JP3454789B2

JP3454789B2 - 生理学的な値を予測するための方法およびデバイス

Info

Publication number: JP3454789B2
Application number: JP2000548725A
Authority: JP
Inventors: ロナルドティー．カーニック，
Original assignee: シグナス，インコーポレイテッド
Priority date: 1998-05-13
Filing date: 1999-05-11
Publication date: 2003-10-06
Anticipated expiration: 2019-05-11
Also published as: DE69910007D1; CA2330629A1; CA2330629C; US6272364B1; WO1999058973A1; ATE246356T1; EP1078258B1; US6546269B1; JP2002514490A; EP1078258A1; DE69910007T2

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の分野）本発明は、一般に、生体系中に存在する標的化学物質分
析物の濃度を測定するための方法およびデバイスに関す
る。より詳細には、本発明は、モニタリングシステムか
ら得られた一連の測定を使用して、分析物の未来または
過去の濃度を予測するための方法およびデバイスに関す
る。本発明の１つの重要な適用は、未来または過去の血
中グルコース濃度を予測することを包含する。

【０００２】（発明の背景）時系列予測のための一般に受け入れられた方法は、Ｄｉ
ｇｇｌｅ，ＴｉｍｅＳｅｒｉｅｓ：ＡＢｉｏｓｔａｔ
ｉｓｔｉｃａｌＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，Ｏｘｆ
ｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ，Ｏｘｆ
ｏｒｄ，（１９９０）によって考察される、線形回帰の
外挿、多項式回帰の外挿、自己回帰移動平均（ＡＲＭ
Ａ）、および指数平滑法である。線形回帰モデルは、分
析されるデータが線形である場合、予測する受容可能な
手段である。問題のデータが非線形である場合、多項式
回帰は、しばしば、データをモデリングするために使用
される。

【０００３】自己回帰（ＡＲＭＡ）法は、基礎をなす現
象が、ランダムホワイトノイズとして表現可能な重ね合
わせた変動を伴って、定常的である（か、または定常的
へと変換され得る）場合、予測において首尾よく使用さ
れてきた。これらの２つの要件は、いくつかの生理学的
変数について適合し得るが、糖尿病患者における血漿グ
ルコースレベルは、一般に、これらの要件に適合しな
い。指数平滑法は、ＡＲＭＡ法の特別な場合である。上
記の方法は、変数の未来の値を、以前の時間点でのその
変数の値に基づいて予測する。時間に関する変数の第１
および第２の導関数に関する情報は、含まれていない。
これらの時間の導関数を含めることは、実質的に、変数
の未来の値がその変化の時間速度に依存する場合、その
予測方法の精度を増大し得る。

【０００４】（発明の要旨）本発明は、生体系に存在する分析物の濃度を継続的にま
たは連続的に測定するための方法およびデバイスを提供
する。その方法は、生体系からの生信号を継続的にまた
は連続的に検出することを包含し、ここで、その生信号
は、その分析物に特異的に関連する。生信号が得られる
場合、較正工程が行われて、生信号を、生体系に存在す
る分析物の濃度を示す測定値と相関させる。検出および
較正のこれらの工程は、選択された時間間隔で、一連の
測定値を得るために使用される。好ましい実施態様で
は、その選択された時間間隔は、一様に間隔を置かれて
いる。一旦、一連の測定値が得られると、本発明の方法
は、１回の時間間隔前か、または１回の時間間隔後のい
ずれかに生じるさらなる時間間隔での測定値の予測を提
供し、その一連の測定値が得られる。

【０００５】生信号は、例えば、検知装置の生体系との
直接的接触に依存する方法；侵襲的な、最小侵襲的な、
および非侵襲的なサンプリング技術によって生体系から
サンプルを抽出する方法であって、ここで、この検知装
置は、その抽出したサンプルと接触している、方法；検
知装置の生体系との間接的接触に依存する方法などを含
む、任意の適切な検知方法論を使用して得られ得る。本
発明の好ましい実施態様において、方法は、最小侵襲的
なまたは非侵襲的なサンプリング技術を使用して、生体
サンプルからサンプルを抽出するために使用される。上
記の任意の方法とともに使用される検知装置は、生信号
（物理的、化学的、電気化学的、光化学的、蛍光分光
的、旋光分析的、比色定量的、放射測定的なエレメント
などを含むが、これらに限定されない）を提供するため
に任意の適切な検知エレメントを利用し得る。本発明の
好ましい実施態様では、電気化学的検知エレメントを包
含するバイオセンサが使用される。

【０００６】本発明の１つの好ましい実施態様におい
て、生信号は、生体系の皮膚または粘膜表面との操作可
能に接触して配置される経皮サンプリングシステムを使
用して得られる。そのサンプリングシステムは、分析物
を、生体系から、任意の適切なサンプリング技術（例え
ば、イオン導入）を使用して、経皮的に抽出する。経皮
サンプリングシステムは、生体系の皮膚または粘膜表面
と、操作可能な接触を維持され、このような継続的なま
たは連続的な分析物の測定を提供する。

【０００７】分析物は、化学的、物理的、酵素的、また
は光学的分析において検出および／または測定されるこ
とが所望される任意の特定の物質または構成要素であり
得る。このような分析物には、疾患状態または症状を示
すアミノ酸、酵素基質または生成物、疾患状態または症
状のその他のマーカー、乱用の薬物、治療剤および／も
しくは薬理学的薬剤、電解質、目的の生理学的分析物
（例えば、カルシウム、カリウム、ナトリウム、塩化
物、二酸化炭素（ＣＯ₂）、グルコース、尿素（血中尿
素窒素）、乳酸、ヘマトクリット、およびヘモグロビ
ン）、脂質などが含まれるが、これらに限定されない。
好ましい実施態様において、その分析物は、目的の生理
学的分析物（例えば、グルコース）、または生理学的作
用を有する化学物質（例えば、薬物もしくは薬理学的薬
剤）である。

【０００８】広範な種々の数学的技術が、さらなる時間
間隔で測定値を予測するために（例えば、未来または過
去の間隔での未測定の値を予測するために）使用され得
る。しかし、本発明の好ましい実施態様では、テイラー
級数指数平滑法（ＴＳＥＳ）関数が、測定値を予測する
ために使用される。ＴＳＥＳ関数は、以下の式によって
表される：

【０００９】

【数７】

【００１０】ここで、αは、最適化可能な変数であり、
これは０と１との間の実数であり、そして、得られる特
定の測定およびその測定と実際の結果との間の関係に基
づいて調節される；ｎは、時間間隔である；そしてｙ
は、分析物の濃度、または分析物の濃度に変換された信
号であり、その信号測定が、求められる結果が適合する
ように（例えば、参照分析物濃度に対応するように）至
適化される。

【００１１】従って、選択された時間間隔で得られた一
連の測定値を得、次いで、一連の測定値が得られた後の
１回の時間間隔後に生じる未来の測定値を予測するため
に、本発明のＴＳＥＳ関数を使用することは本願発明の
目的である。本発明の１つの特定の局面において、予想
された未来の値は、経皮抽出サンプリングシステムに固
有の遅延時間を排除するか、または実質的に減少させる
ために使用される。

【００１２】一様に間隔を置いた時間間隔で一連の測定
値を得、次いで、本発明のＴＳＥＳ関数を使用して、そ
の一連の測定が得られる時間の１回の時間間隔前に生じ
る過去の測定値を予測することもまた、本発明の目的で
ある。本発明の１つの特定の局面において、予測された
過去の値は、サンプリングデバイスを較正するための較
正工程において使用される。

【００１３】本発明のＴＳＥＳ関数を使用して、未来ま
たは過去の血中グルコース値を予測することは、本発明
のなおさらなる目的である。１つの局面において、本発
明の方法は、継続的または連続的血中グルコース測定を
提供するイオン導入サンプリングデバイスと組み合わせ
て使用される。本発明の別の局面において、対象の（ｓ
ｕｂｊｅｃｔ）ＴＳＥＳ関数を使用して得られた予測さ
れた未来の値は、生体系の局面（特に、生理学的効果）
を制御するために使用される。

【００１４】被験体における血中グルコースを測定する
ための方法を提供することは、本発明のなおさらなる目
的である。その方法は、グルコース検知装置を、被験体
に操作可能に接触させ、血中グルコースを検出し、これ
によりその検知装置から生信号を得る工程を包含する。
生信号は、グルコースに特異的に関連し、そして較正工
程を使用して被験体の血中グルコース濃度を示す測定値
に変換される。さらなる生信号が得られ、そして測定値
に変換され、選択された時間間隔で一連の測定値を得、
次いで、その一連の測定値は、さらなる時間間隔でグル
コース測定値を予測するために使用される。本発明の１
つの局面において、検知装置は、近赤外分光器である。

【００１５】生体系に存在する分析物を、継続的にか、
または連続的に測定するためのモニタリングシステムを
提供することもまた、本発明の目的である。そのモニタ
リングシステムは、サンプル手段、検知手段、およびマ
イクロプロセッサー手段（これは、サンプリング手段お
よび検知手段を制御する）の操作可能な組み合わせから
形成される。そのサンプリング手段は、生体系からの、
その生体系の皮膚または粘膜の表面を横切る分析物を、
継続的にか、または連続的に抽出するために使用され
る。その検知手段は、サンプリング手段によって抽出さ
れた分析物と操作可能に接触して配置され、その結果、
その検知手段は、その信号がその分析物に特異的に関連
する抽出された分析物から生信号を得ることができる。
マイクロプロセッサ手段は、サンプリング手段および検
知手段と連絡し、そして、（ａ）そのサンプリング手段
およびその検知手段を制御して、継続的な、または連続
する測定期間の間の選択された時間間隔で一連の生信号
を得るため；（ｂ）その生信号を、生体系中に存在する
分析物の濃度を示す測定された値と相関させるため；お
よび（ｃ）一連の測定値が得られる１回の時間間隔前ま
たは１回の時間間隔後のいずれかに生じるさらなる時間
間隔で、測定値を予測するために、使用される。１つの
局面において、そのモニタリングシステムは、イオン導
入電流を使用して、その生体系からの分析物を抽出す
る。

【００１６】被験体における血中グルコースを測定する
ためのモニタリングシステムを提供することは、本発明
のさらなる局面である。モニタリングシステムは、検知
手段とマイクロプロセッサ手段との操作可能な組み合わ
せから形成される。その検知手段は、被験体、またはそ
の被験体から抽出したグルコース含有サンプルと操作可
能に接触させるために適合され、そして被験体中の血中
グルコースに特異的に関連する生信号を得るために使用
される。マイクロプロセッサ手段は、検知手段と連絡
し、そして（ａ）検知手段を制御して、選択された時間
間隔で、（血中グルコースに特異的に関連する）一連の
生信号を得るため；（ｂ）生信号を、被験体中に存在す
る血中グルコースの濃度を示す測定値と相関させるた
め；および（ｃ）一連の測定値が得られる１回の時間間
隔前、または１回の時間間隔後のいずれかに生じるさら
なる時間間隔で測定値を予測するため、に使用される。
１つの局面において、そのモニタリングシステムは、電
気化学的検知エレメントを有するバイオセンサを包含す
る。別の局面において、そのモニタリングシステムは、
近赤外分光器を包含する。

【００１７】さらなる局面において、本発明の方法およ
びデバイスは、その生体系が、皮膚、または、例えば、
粘膜表面を含む場合、皮膚をマイクロニードルで穿刺す
ることによって皮膚透過性を増強することを含み得る。
このようなマイクロニードルでの穿刺は、生体系からの
目的の分析物の抽出を容易にし得る。

【００１８】本発明のさらなる目的、利点、および新規
の特徴は、以下の説明に部分的に示され、そして部分的
に、以下を検討することによって当業者に明らかとなる
か、または本発明の実施によって学習され得る。

【００１９】（好ましい実施態様の詳細な説明）本発明を詳細に記載する前に、本発明が、特定の組成ま
たは生体系に限定されないことが理解されるべきであ
る。なぜなら、それらは、当然に、多様であり得るから
である。本明細書で使用される用語法は、特定の実施態
様を記載する目的のためのみであり、そして限定的であ
ることを意図されないこともまた理解されるべきであ
る。

【００２０】この明細書および添付の請求の範囲におい
て使用されるように、文脈が明らかに他の様式で示さな
い限り、単数形態である「ａ」、「ａｎ」、および「ｔ
ｈｅ」には、複数の対象が含まれる。従って、例えば、
「分析物」への言及には、分析物の混合物などが含まれ
る。

【００２１】他の様式で定義されない限り、本明細書で
使用される全ての技術的用語および科学的用語は、本発
明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと
同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似ま
たは等価な任意の方法および材料が、本発明の試験のた
めの実施において使用され得るが、好ましい材料および
方法は、本明細書に記載される。

【００２２】本発明を説明すること、および本発明を請
求することにおいて、以下の用語法が以下に示される定
義に従って使用される。

【００２３】（定義）用語「分析物」および「標的分析物」は、化学的、物理
的、酵素的、または光学的な分析において検出および／
または測定される特定の物質である任意の目的の生理学
的分析物を示すために、本明細書において使用される。
検出可能な信号（例えば、化学信号または電気化学的信
号）は、直接的かまたは間接的にのいずれかで、このよ
うな分析物またはその誘導体から得られ得る。さらに、
用語「分析物」および「物質」は、本明細書中で互換的
に使用され、そして同じ意味を有することが意図され、
従って、目的の任意の物質を含む。好ましい実施態様に
おいて、その分析物は、目的の生理学的分析物（例え
ば、グルコース）、または生理学的作用を有する化学薬
品（例えば、薬物もしくは薬理学的薬剤）である。

【００２４】「サンプリングデバイス」または「サンプ
リングシステム」とは、目的の分析物の濃度を決定する
目的のために、生体系からサンプルを得るための任意の
デバイスをいう。本明細書中で使用される場合、用語
「サンプリング」は、一般的には皮膚または粘膜のよう
な膜を横切る生体系からの物質の侵襲性抽出、最小侵襲
性または非侵襲性抽出、を意味する。膜は、天然または
人工のものであり得、そして植物性または動物性のもの
（例えば、天然もしくは人工の皮膚、血管組織、腸組織
など）であり得る。代表的に、サンプリング手段は、
「リザーバ」または「収集リザーバ」と作動可能に接触
することにある。ここで、サンプリング手段は、生体系
からこのリザーバ中の分析物を得るために、この分析物
をリザーバに抽出するために使用される。「生体系」
は、生きている系および人工的に維持される系の両方を
含む。最小侵襲性および非侵襲性サンプリング技術の例
としては、イオン導入、ソノフォレシス（ｓｏｎｏｐｈ
ｏｒｅｓｉｓ）、吸引、エレクトロポレーション、サー
マルポレーション、受動拡散、ミクロファイン（ｍｉｃ
ｒｏｆｉｎｅ）（ミニチュア）ランスまたはミクロファ
イン（ミニチュア）カニューレ、皮下移植または挿入、
およびレーザーデバイスが挙げられる。ソノフォレシス
は、超音波を使用して皮膚の浸透性を増大させる（例え
ば、Ｍｅｎｏｎら（１９９４）ＳｋｉｎＰａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ７：１３０〜１３９を参照のこと）。適切
なソノフォレシスサンプリングシステムは、１９９１年
９月５日に公開された、国際公開番号ＷＯ９１／１２７
７２に記載される。受動拡散サンプリングデバイスは、
例えば、国際公開番号：ＷＯ９７／３８１２６（１９９
７年１０月１６日に公開された）；ＷＯ９７／４２８８
８、ＷＯ９７／４２８８６、ＷＯ９７／４２８８５、お
よびＷＯ９７／４２８８２（全て１９９７年１１月２０
日に公開された）；ならびにＷＯ９７／４３９６２（１
９９７年１１月２７日に公開された）に記載される。レ
ーザーデバイスは、小さなレーザービームを使用して、
患者の皮膚の上層を通って孔を焼灼させる（例えば、Ｊ
ａｃｑｕｅｓら（１９７８）Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒ
ｍａｔｏｌｏｇｙ８８：８８〜９３を参照のこと）。
侵襲性サンプリング技術の例としては、従来の針および
シリンジまたは真空サンプルチューブデバイスが挙げら
れる。

【００２５】用語「収集リザーバ」は、生体系から抽出
されたサンプルを収容するための、任意の適切な収容手
段を示すのに用いられる。例えば、収集リザーバは、イ
オン伝導性（例えば、イオンを含む水）である材料を含
む容器であり得るか、またはそれは、その場に水を保持
するために使用される、スポンジ様材料もしくは親水性
ポリマーのような材料であり得る。このような収集リザ
ーバは、ヒドロゲルの形態で（例えば、ディスクまたは
パッドの形態で）あり得る。ヒドロゲルは、代表的に
は、「収集挿入体」といわれる。他の適切な収集リザー
バとしては、チューブ、バイアル、キャピラリー収集デ
バイス、カニューレおよびミニチュアエッチングされる
か、除去されるかまたは成形された流路が挙げられる
が、これらに限定されない。

【００２６】サンプリングシステムのための「ハウジン
グ」は、適切な電子部品（例えば、マイクロプロセッサ
ー、記憶装置、表示装置および他の回路構成部品）なら
びに自動様式においてサンプリングシステムを作動する
ための電源を備える。

【００２７】本明細書中で使用される場合、「モニタリ
ングシステム」とは、生体系において存在する生理学的
分析物を継続的にまたは連続的に測定するために有用な
システムをいう。そのようなシステムは、代表的に、サ
ンプリング手段、センサー手段、ならびにサンプリング
手段およびセンサー手段と操作的に連絡するマイクロプ
ロセッサー手段を備えるが、これらに限定されない。

【００２８】本明細書中で使用される場合、用語「人工
（の）」とは、インビボまたはインビトロで増殖または
培養される、単層の層厚もしくはそれより大きい細胞の
凝集体をいう。そしてこれらは、生物の組織として機能
するが、実際には、予め存在する供給源または宿主に由
来せず、あるいは予め存在する供給源または宿主から抽
出されない。

【００２９】用語「被検体」は、任意の温血動物、特に
ヒトおよび非ヒト霊長類（例えば、チンパンジーおよび
他のサル（ａｐｅ）種およびサル（ｍｏｎｋｅｙ）
種）；家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギおよび
ウマ）；家庭用（ｄｏｍｅｓｔｉｃ）哺乳動物（例え
ば、イヌおよびネコ）；研究室の動物（マウス、ラット
およびモルモットなどのような齧歯類を含む）に限定さ
れないようなＭａｍｍａｌｉａ類のメンバーを含む。こ
の用語は、特に年齢または性別を示さない。従って、成
体および新生児の被検体、ならびに胎児が、雄であるか
雌であるかにかかわらずカバーされることを意図する。

【００３０】本明細書中で使用される場合、用語「継続
的な測定」は、特定の生体系から得られる、一連の２つ
以上の測定を意図する。これらの測定は、この一連の測
定が得られる時間にわたって生体系との操作的な接触を
維持させる単一のデバイスを使用して得られる。従っ
て、この用語は、連続的な測定を包含する。

【００３１】本明細書中で使用される場合、用語「経皮
的」は、経皮的技術および経粘膜的（ｔｒａｎｓｍｕｃ
ｏｓａｌ）技術（すなわち、標的分析物の、皮膚組織ま
たは粘膜組織を横切る抽出）の両方を含む。他に特定さ
れない限り、本明細書中に記載される「経皮的」に関連
する本発明の局面は、経皮的技術および経粘膜的技術の
両方に適用されることを意味する。

【００３２】用語「経皮的抽出」または「経皮的に抽出
された（した）」は、任意の非侵襲性、または少なくと
も最小侵襲性のサンプリング方法を意図する。これは、
組織表面の下から皮膚組織もしくは粘膜組織を横切っ
て、分析物を抽出および／または輸送することを伴う。
従って、この用語は、イオン導入（逆イオン導入）、電
気浸透、ソノフォレシス、微小透析（ｍｉｃｒｏｄｉａ
ｌｙｓｉｓ）、吸引、および受動拡散を使用する分析物
の抽出を含む。これらの方法は、当然のことながら、皮
膚刺通エンハンサあるいはテープストリッピング（ｔａ
ｐｅｓｔｒｉｐｐｉｎｇ）または微小針を用いる突刺
（ｐｒｉｃｋｉｎｇ）のような皮膚浸透性のエンハンサ
技術の適用と合わせられ得る。用語「経皮的に抽出され
た（した）」はまた、サーマルポレーション、エレクト
ロポレーション、ミクロファインランス、ミクロファイ
ンカニューレ、皮下移植または挿入などを使用する抽出
技術を包含する。

【００３３】用語「イオン導入」は、組織への電気的エ
ネルギーの適用により、組織を横切って物質を輸送する
ための方法を意図する。従来のイオン導入において、リ
ザーバは、輸送されるべき容器の材料として作用する組
織表面において提供される。イオン導入は、当業者に公
知な標準的な方法を使用して（例えば、アノード「イオ
ン導入電極」とカソード「イオン導入電極」との間を直
流（ＤＣ）を用いて電位を確立すること、アノード「イ
オン導入電極」とカソード「イオン導入電極」との間の
直流を変化させること、またはイオン導入電極間を交番
極性（ＡＰ）を有する電流を適用するなどの、より複雑
な波形を使用する（その結果、各電極は、交互にアノー
ドまたはカソードになる））ことによって実施され得
る。

【００３４】用語「逆イオン導入」は、適用電位または
電流によって、膜を横切る生体流体からの物質の移動を
いう。逆イオン導入において、リザーバは、抽出された
物質を受けるために組織表面において提供される。

【００３５】「電気浸透」は、電界誘導性対流（ｅｌｅ
ｃｔｒｉｃｆｉｅｌｄ−ｉｎｄｕｃｅｄｃｏｎｖｅ
ｃｔｉｖｅｆｌｏｗ）による、膜を通る物質の移動を
いう。用語、イオン導入、逆イオン導入、および電気浸
透は、イオン伝導性媒体を介して膜へ電位を適用するこ
とに際して、任意のイオン的に荷電した物質または荷電
していない物質の、膜（例えば、上皮膜）を横切る移動
をいう。

【００３６】用語「検知デバイス」、「検知手段」、ま
たは「バイオセンサデバイス」は、目的の分析物、また
はその誘導体の濃度を測定するために使用され得る任意
のデバイスを包含する。血液分析物を検出するための好
ましい検知デバイスとしては、一般に、電気化学的デバ
イスおよび化学的デバイスが挙げられる。電気化学的デ
バイスの例としては、Ｃｌａｒｋ電極システム（例え
ば、Ｕｐｄｉｋｅら（１９６７）Ｎａｔｕｒｅ２１
４：９８６〜９８８を参照のこと）、および他の電流測
定デバイス、電量測定デバイス、または電位差電気化学
的（ｐｏｔｅｎｔｉｏｍｅｔｒｉｃｅｌｅｃｔｒｏｃ
ｈｅｍｉｃａｌ）デバイスが挙げられる。化学的デバイ
スの例は、Ｌｉｆｅｓｃａｎ（登録商標）グルコースモ
ニター（ＪｏｈｎｓｏｎａｎｄＪｏｈｎｓｏｎ、Ｎ
ｅｗＢｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）において使用される
ような、従来の酵素ベースの反応を含む（例えば、Ｐｈ
ｉｌｌｉｐｓらの米国特許第４，９３５，３４６号を参
照のこと）。

【００３７】「バイオセンサ」または「バイオセンサデ
バイス」は、「センサエレメント」を含むがこれに限定
されない。「センサエレメント」は、「バイオセンサ電
極」または「検知電極」もしくは「作用電極」を含むが
これらに限定されない。「バイオセンサ電極」または
「検知電極」もしくは「作用電極」は、所定の時間以内
の、または所定の時間を超える時間点における電気的信
号の量を決定するためにモニターされる電極をいう。次
いで、この信号は、化学化合物の濃度に関連する。検知
電極は、分析物またはそれらの誘導体を電気的信号に変
換する反応性の表面を備える。この反応性の表面は、任
意の電気伝導性の材料（例えば、白金族の金属（白金、
パラジウム、ロジウム、ルテニウム、オスミウム、およ
びイリジウムを含む）、ニッケル、銅、銀、および炭
素、ならびにそれらの酸化物、二酸化物、組合せまたは
合金）から構成され得るが、これらに限定されない。電
流測定のバイオセンサの構築に適切な、いくつかの触媒
性材料、膜、および製造技術は、Ｎｅｗｍａｎ，Ｊ．
Ｄ．ら（ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ
６７（２４）、４５９４〜４５９９、１９９５）によっ
て記載された。

【００３８】「センサエレメント」は、バイオセンサ電
極への付加における構成部品を備え得る（例えば、これ
は、「参照電極」および「対向電極」を備え得る）。本
明細書中において、用語「参照電極」は、参照電位を提
供する電極を意味するように使用され、例えば、電位
は、参照電極と作用電極との間で確立され得る。本明細
書中において、用語「対向電極」は、電気化学的回路を
完全にするために電流供給源またはシンク内の電極を意
味するように使用される。参照電極が回路中に備えら
れ、そしてこの電極が対向電極の機能を実行し得る場合
に対向電極が使用されることは必須ではないが、対向電
極と参照電極とを分離させるのが好ましい。なぜなら、
参照電極によって提供される参照電位は、それが平衡で
ある場合に最も安定であるからである。参照電極が対向
電極としてさらに作用することが要求される場合、参照
電極を通る電流は、この平衡を乱し得る。結果的に、対
向電極および参照電極として機能する別個の電極が、最
も好ましい。

【００３９】１つの実施態様において、「センサーエレ
メント」の「対向電極」は、「２モード電極」を備え
る。本明細書中で使用される場合、用語「２モード電
極」は、通常では、例えば、（「センサーエレメント」
の）対向電極および（「サンプリング手段」の）イオン
導入電極として、同時には機能し得ない電極をいう。

【００４０】用語「反応表面」および「反応面」は、本
明細書中において互換的に使用され、以下の検知電極の
表面を意味する：（１）電解質含有材料（例えば、ゲ
ル）の表面と接触する検知電極であり、その電解質含有
材料は、分析物を含むか、または分析物もしくはその誘
導体を通過してその供給源から流れる；（２）触媒材料
（例えば、炭素、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニ
ウム、もしくはニッケルおよび／またはそれらのオキシ
ド、ジオキシドならびに、組み合せあるいは合金）また
は部位に電気化学的反応を提供する材料から構成される
検知電極；（３）化学信号（例えば、過酸化水素）を、
電気的信号（例えば、電流）に変換する検知電極；なら
びに（４）反応材料を有するとき、電解質中に存在する
分析物の量と相関し得る、検出可能な、再現的に測定可
能な電気的信号を発生させるのに十分な速度での電気化
学的反応を駆動するのに十分である電極表面積を規定す
る検知電極。

【００４１】用語「収集リザーバ」および「収集挿入
体」は、生物系から抽出されたサンプルを収容するため
の、任意の適切な収容手段を示すのに用いられる。収集
リザーバは、イオン伝導性（例えば、イオンを含む水）
である材料を含み得、ここで、スポンジ様材料もしくは
親水性ポリマーのような別の材料が、その場に水を保持
するために使用される。このような収集リザーバは、ヒ
ドロゲルの形態で（例えば、ディスクまたはパッドの形
態で）あり得る。他の適切な収集リザーバとしては、チ
ューブ、バイアル、キャピラリー収集デバイス、カニュ
ーレおよびミニチュアエッチングされるか、除去される
かまたは成形された流路が挙げられるが、これらに限定
されない。

【００４２】「イオン伝導性材料」とは、イオン伝導性
を提供し、そして電気化学的活性種が拡散し得る任意の
材料をいう。イオン伝導性材料は、例えば、電解質を含
む固体、液体または半固体（例えば、ゲルの形態）材料
であり得、これは、主に水およびイオン（例えば、塩化
ナトリウム）より構成され、そして一般的に重量の５０
％以上の水を含む。この材料は、ゲル、スポンジまたは
パッド（例えば、電解質溶液に浸った）形態であり得る
か、あるいは電解質を含み、そして電気化学的活性種、
特に目的の分析物を通過し得る任意の他の材料であり得
る。

【００４３】用語「生理学的効果」は、意図した治療目
的を達成する被験体において生じる効果を含む。好まし
い実施態様において、生理学的効果とは、処置される被
験体の症状を予防または緩和することを意味する。例え
ば、生理学的効果とは、患者の生存の延長をもたらすと
いった効果である。

【００４４】本明細書中で使用される場合、「積層板」
とは、少なくとも２つの結合された層を含む構造をい
う。この層は、溶接によるかまたは接着剤の使用により
結合され得る。溶接の例としては、以下が挙げられる
が、これらに限定されない：超音波溶接、熱結合、およ
び誘導的結合局在化加熱続いて局所フロー。共通の接着
剤の例としては、感圧接着剤、熱硬化性接着剤、シアノ
クリレート接着剤、エポキシ、接触接着剤、および感熱
接着剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【００４５】本明細書中で使用される場合、「収集アセ
ンブリ」とは、このアセンブリが、少なくとも１つの収
集挿入体（例えば、ヒドロゲル）を含む、いくつかの層
からなる構造をいう。本発明の収集アセンブリの例は、
マスク層、収集挿入体、および保持層であり、ここで、
それらの層は、互いに適切な、機能的関係において保持
されるが、積層板である必要はない。すなわち、これら
の層は、互いに結合されなくても良い。例えば、これら
の層は、相互連結形状または摩擦により共に保持され得
る。

【００４６】本明細書中で使用される場合、「自動セン
サーアセンブリ」とは、一般的には、マスク層、収集挿
入体、保持層、電極アセンブリ、および支持トレーを備
える構造をいう。自動センサーアセンブリはまた、ライ
ナーを含み得る。この自動センサーアセンブリは、互い
に適切な、機能的関係において保有される。

【００４７】マスク層および保持層は、好ましくは、検
出される分析物（化学信号）（例えば、グルコース）に
対して実質的に不透過性である材料からなる；しかし、
この材料は、他の物質に対しては透過性であり得る。
「実質的に不透過性」とは、その材料が化学信号の輸送
（例えば、拡散による）を減少させるかまたは排除する
ことを意味する。この材料は、低レベルの化学信号の輸
送が可能であるが、ただし、材料を通過する化学信号
は、検知電極での有意なエッジ効果をもたらさない。

【００４８】本明細書中で使用される「実質的平面」
は、例えば、被験体の前腕または上腕の湾曲に従ってわ
ずかに曲った表面を含む。例えば、「実質的平面」な表
面とは、皮膚が適合する形状、すなわち、皮膚と表面と
の間が接触するように作製される表面である。

【００４９】本明細書中で使用される場合、用語「プリ
ントされた」とは、基板（すなわち、ベース支持体）の
１表面上での電極の実質的に均一な堆積の処方を意味す
る。基質上に実質的に均一な物質の堆積を与えるため
に、種々の技術が使用され得る（例えば、グラビアタイ
ププリンティング、押出しコーティング、スクリーンコ
ーティング、噴霧法、ペインティングなど）ことは、当
業者に理解される。

【００５０】用語「テイラー級数指数平滑化関数（Ｔａ
ｙｌｏｒＳｅｒｉｅｓＥｘｐｏｎｅｎｔｉａｌＳ
ｍｏｏｔｈｉｎｇＦｕｎｃｔｉｏｎ）（「ＴＳＥ
Ｓ」」は、異なる時間における変数（傾きの因子および
傾きの変化の割合）の挙動を予測するための数学的関数
（アルゴニズム）を包含する。本発明と関連して有用な
ＴＳＥＳ関数は、以下：

【００５１】

【数８】

【００５２】によって表されるＴＳＥＳ関数である。こ
こで、αは０と１との間の実数である最適化可能な変数
であり、得られる特定の測定およびそれらの測定と実測
値との間の関係に基づいて調整される；ｎは均等にあい
た時間間隔である；そしてｙは分析物濃度であるか、ま
たは分析物濃度に変換された信号であり、信号測定は、
例えば、一致することが求められる結果を参照分析物濃
度と適合させるために最適化される。

【００５３】「未来の時間点」とは、目的の分析物の濃
度が予測される未来の時間点をいう。好ましい実施態様
において、この用語は、ある時間間隔前である時間点を
いい、ここで、時間間隔は、サンプリング事象と検出事
象との間の時間の量である。

【００５４】（一般的方法）本発明は、生体系に存在する標的分析物の濃度を測定す
るための検出デバイスの使用に関する。好ましい実施態
様において、検出デバイスはバイオセンサを備える。他
の好ましい実施態様において、サンプリングデバイス
は、生体系から少量の標的分析物を抽出するために使用
され、次いで、この標的分析物の濃度を検出および／ま
たは定量する。このバイオセンサを用いる測定および／
またはこのサンプリングデバイスを用いるサンプリング
は、継続的な様式において実行され得る。継続的な測定
によって、標的分析物濃度の変動のより緻密なモニタリ
ングを可能にする。

【００５５】分析物は、化学的、物理的、酵素的、また
は光学的分析物において検出および／または測定を望ま
れる、任意の特定の物質または成分であり得る。このよ
うな分析物としては、以下が挙げられるがこれらに限定
されない：アミノ酸、疾患状態または病状を示す酵素基
質または生成物、疾患状態または病状の他のマーカー、
乱用の薬物、治療的および／または薬理的薬剤（例え
ば、テオフィリン、抗ＨＩＶ薬物、リチウム、抗てんか
ん薬物、シクロスポリン、化学療法剤、電解質、目的の
生理学的分析物（例えば、尿酸塩／尿酸、炭酸塩、カル
シウム、カリウム、ナトリウム、塩化物、重炭酸塩（Ｃ
Ｏ₂）、グルコース、尿素（血液尿素窒素）、乳酸塩／
乳酸、ヒドロキシブチレート、コレステロール、トリグ
リセリド、クレアチン、クレアチニン、インスリン、ヘ
マトクリット、およびヘモグロビン）、血液ガス（二酸
化炭素、酸素、ｐＨ）、脂質、重金属（例えば、鉛、
銅）など。好ましい実施態様において、この分析物は、
目的の生理学的分析物（例えば、グルコース、または生
理学的作用を有する化学物質（例えば、薬物または薬学
的薬剤））である。

【００５６】分析物の検出を容易にするために、酵素は
収集リザーバ中に配置され得るか、あるいはいくつかの
収集リザーバが使用される場合は、酵素は、いくつかま
たは全てのリザーバ中に配置され得る。選択される酵素
は、この反応の生成物が検出され得る（例えば、電流が
検出可能でありかつ反応される分析物の濃度または量に
比例する電流の生成から電気化学的に検出され得る）範
囲で、抽出される分析物（この場合、グルコース）との
反応を触媒し得る。適切な酵素は、グルコースオキシダ
ーゼであり、これは、グルコースをグルコン酸および過
酸化水素に酸化する。適切なバイオセンサ電極上の過酸
化水素の引き続く検出は、電流を生成する過酸化水素１
分子あたり２つの電子を生じ、これによって、デバイス
に進入するグルコースの量を検出し得、そして関連し得
る。グルコースオキシダーゼ（ＧＯｘ）は、容易に商業
的に利用可能であり、そして周知の触媒的特徴を有す
る。しかし、他の酵素もまた、それらが目的の分析物ま
たは物質との反応を特異的に触媒して反応される分析物
の量に比例する検出可能な生成物を生じる限り、使用さ
れ得る。

【００５７】同様の様式において、多くの他の分析物特
異的酵素系は、本発明において使用され得る。この酵素
系は、多くの同じ一般的技術に対して操作する。例え
ば、過酸化水素を検出するバイオセンサ電極は、アルコ
ールオキシダーゼ酵素系を用いてエタノールを検出する
ためにか、または同様に尿酸オキシダーゼ系を用いて尿
酸を検出するため、ウレアーゼ系を用いて尿素を検出す
るため、コレステロールオキシダーゼ系を用いてコレス
テロールを検出するため、およびキサンチンオキシダー
ゼを用いてテオフィリンを検出するために使用され得
る。

【００５８】さらに、オキシダーゼ酵素（過酸化水素ベ
ースの検出のために使用される）は、別のレドックス系
（例えば、デヒドロゲナーゼ−酵素ＮＡＤ−ＮＡＤ
Ｈ）と置き換えられ得る。これは、さらなる分析物を検
出するための別々の経路を付与する。デヒドロゲナーゼ
ベースのセンサは、金または炭素から作製される作用電
極を使用し得る（化学的作用を介して）。このタイプの
モニタリングのために適切な分析物の例としては、以下
が挙げられるがこれらに限定されない：コレステロー
ル、エタノール、ヒドロキシブチレート、フェニルアラ
ニン、トリグリセリド、および尿素。さらに、酵素は除
去され得、そして検出は、分析物の電気化学的検出また
は電位差検出に直接依存し得る。このような分析物とし
ては、限定することなく以下が挙げられる：重金属（例
えば、コバルト、鉄、鉛、ニッケル、亜鉛）、酸素、炭
酸塩／二酸化炭素、塩化物、フッ化物、リチウム、ｐ
Ｈ、カリウム、ナトリウム、および尿素。また、本明細
書中に記載されるサンプリングシステムは、治療的薬物
モニタリング（例えば、抗てんかん薬物（例えば、フェ
ニトイン（ｐｈｅｎｙｔｉｏｎ））、化学療法（例え
ば、アドリアマイシン）、機能亢進（例えば、リタリン
（ｒｉｔａｌｉｎ））、および抗器官拒絶（例えば、シ
クロスポリン）のモニタリングのために使用され得る。

【００５９】本発明の一般的方法において、生（ｒａ
ｗ）信号は、検出デバイスから獲得され得る。この信号
は、この生体系に存在する標的分析物に関連する。この
生信号は、任意の適切な検出方法論（例えば、この生体
系と検出装置との直接接触に依存する方法；侵襲的、最
小侵襲的、および非侵襲的サンプリング技術によってこ
の生体系からサンプルを抽出する方法（ここで、この検
出装置は、抽出されるサンプルと接触される）；この生
体系と検出装置との間接的な接触に依存する方法；など
を使用して獲得され得る。本発明の好ましい実施態様に
おいて、方法は、最小侵襲的または非侵襲的なサンプリ
ング技術を使用して、生体サンプルからサンプルを抽出
するために使用される。上記の任意の方法を用いて使用
される検出装置は、任意の適切な検出エレメントを使用
して信号（物理的、化学的、電気化学的、光化学的、分
光測光的、旋光分析的、比色定量的、放射線分析的（ｒ
ａｄｉｏｍｅｔｒｉｃ）などのエレメントを含むがこれ
らに限定されない）を提供し得る。本発明の好ましい実
施態様において、電気化学的検出エレメントを備えるバ
イオセンサが、使用される。

【００６０】本発明の別の実施態様において、近赤外グ
ルコース検出装置は、被験体における血中グルコースを
検出するために使用され、従って、生信号を生じる。本
方法における使用のために適切な多くの近赤外グルコー
ス検出デバイスは当該分野で周知であり、そして容易に
利用可能である。例えば、近赤外放射拡散反射レーザー
分光学的デバイスは、Ｙａｎｇらの米国特許第５，２６
７，１５２号に記載される。同様の近赤外分光デバイス
はまた、Ｒｏｓｅｎｔｈａｌらの米国特許第５，０８
６，２２９号およびＲｏｂｉｎｓｏｎらの米国特許第
４，９７５，５８１号に記載される。これらの近赤外デ
バイスは、１つ以上のグルコース特異的波長での吸光度
を測定するために、反射的または透過的近赤外部（近赤
外）分析の伝統的な方法を使用し、そして生信号を獲得
するために指先、皮膚のひだ、眼瞼、または前腕表面の
ような適切な位置で被験体と接触され得る。

【００６１】次いで、上記の任意の方法論を使用して獲
得される生信号は、公知の単位の分析物特異的な値に変
換されて、検出デバイスから獲得される信号の解釈を提
供する。この解釈は、この検出デバイスにおいて測定さ
れる応答と対応する分析物特異的な値との間の関係をモ
デリングするための数学的変換を使用する。従って、較
正工程は本明細書中で使用されて、例えば、電気化学的
信号（バイオセンサによって検出される）、または近赤
外吸収スペクトル（近赤外検出器によって検出される）
を、生体系における標的分析物の濃度と関連させる。

【００６２】次いで、分析物特異的な値は、生体系にお
ける標的分析物濃度の、未来（予測する時間）または過
去（較正）の測定を予測するために使用される。より詳
細には、一連の分析物特異的な値が獲得されて、次いで
この測定のシリーズは、種々の時間点（例えば、未来ま
たは過去の時間点）での測定されていない分析物の値を
予測するために使用される。この様式において、特定の
サンプリングおよび／または検出技術における固有の遅
延時間は、リアルタイム測定予測を提供するために無視
され得る。

【００６３】予測される分析物の値は、必要に応じて、
生体系の局面を制御するために、引き続く工程において
使用され得る。１つの実施態様において、予測される分
析物の値は、いつ、および、どのレベルで、成分が、生
体系の局面を制御するためにこの生体系に添加されるべ
きであるかを決定するために使用される。好ましい実施
多様において、分析物の値は、生体系における生理学的
効果を制御するためのフィードバック制御ループにおい
て使用され得る。

【００６４】当然のことながら、上記の一般的方法は、
広範な種々の生体系、標的分析物、および／または検出
技術を用いて使用され得る。特に適切な組合せの決定
は、本開示によって指向される場合、当業者内にある。
これらの方法は生体系において任意の化学分析物および
／または物質の測定のために広範に適用可能であるが、
本発明は、非侵襲的な、経皮的サンプリングシステムに
おける使用のために明白に例示される。これは、グルコ
ースまたはグルコース代謝物を定量または定性するため
に電気化学的バイオセンサを使用する。

【００６５】（生信号の獲得）生信号は、任意の検出デバイスを使用して獲得され得
る。この検出デバイスは、生体系と作動可能に接触され
る。このような検出デバイスは、物理的、化学的、電気
化学的、分光学的、旋光分析的、比色定量的、放射線分
析的などの測定技術を使用し得る。さらに、この検出デ
バイスは、この生体系と直接的または間接的に接触し得
るか、あるいは侵襲的、最小侵襲的または非侵襲的サン
プリング技術を使用して生体系からサンプルを抽出する
サンプリングデバイスとともに使用され得る。好ましい
実施態様において、最小侵襲的または非侵襲的サンプリ
ングデバイスが、生体系からサンプルを獲得するために
使用され、そして検出デバイスは、電気化学的検出エレ
メントを有するバイオセンサを備える。特定の好ましい
実施態様において、サンプリングデバイスは、生体系か
ら経皮的または経粘膜的サンプルを継続的に獲得するた
めに使用され、そして目的の分析物はグルコースであ
る。

【００６６】より詳細には、非侵襲的グルコースモニタ
リングデバイスは、広範囲のグルコース濃度にわたって
動物被験体におけるグルコースレベルにおける変化を測
定するために使用される。サンプリング方法は、経皮的
グルコース抽出に基づき、そして検出方法は、電気化学
的検出技術に基づく。このデバイスは、連続的に生体系
と接触され得、そしてこのデバイスは、予めプログラム
された間隔でグルコース濃度を測定するためにグルコー
スサンプルを自動的に獲得する。

【００６７】サンプリングは、イオン導入電流を使用し
て患者の皮膚を通じてグルコースを非侵襲的に抽出する
ことによって連続的に実行される。より詳細には、イオ
ン導入電流は、被験体の皮膚の表面に適用される。この
電流が適用される場合、イオンまたは荷電分子は、皮膚
の表面上に配置される収集リザーバヘ引き込まれたグル
コースのような他の非荷電分子または粒子に沿って進
む。この収集リザーバは、任意のイオン伝導性材料を含
み得、そして好ましくは、親水性材料、水および電解質
から構成されるヒドロゲルの形態である。この収集リザ
ーバは、グルコースと酸素との間の反応を触媒する酵素
をさらに含む。この酵素は、好ましくは、グルコースオ
キシダーゼ（ＧＯｘ）であり、これは、グルコースと酸
素との間の反応を触媒し、そして過酸化水素の生成物を
生じる。過酸化水素は、バイオセンサ電極の触媒表面で
反応して、検出可能なバイオセンサ電流（生信号）を作
製する電子の生成を生じる。所定の時間にわたって作製
されるバイオセンサ電流の量に基づいて、測定は、測定
が所定の時間にわたって収集リザーバへ引き込まれるグ
ルコースの量に関連するように行われる。この反応の好
ましい実施態様において、収集リザーバ中の実質的に全
てのグルコースが反応に供されるまでこの反応が続くこ
とを可能にし、従って、もはや検出可能であり、そして
生成した全バイオセンサ電流は、被検体のグルコースの
濃度に関連する。

【００６８】反応が完了すると、この処理は繰り返さ
れ、そして引き続く測定が獲得される。より詳細には、
イオン導入電流が再び印加され、グルコースが皮膚表面
を通じて収集リザーバへ引き込まれ、そしてこの反応が
バイオセンサを作製するために触媒される。これらのサ
ンプリング（抽出）および検出操作は、皮膚表面直下の
間質液からのグルコースが、それがＧＯｘ酵素と接触す
るヒドロゲル収集パッドへ抽出されるように一体化され
る。ＧＯｘ酵素は、ヒドロゲル中のグルコースおよび酸
素を、過酸化水素に変換する。これは、Ｐｔベースのセ
ンサに拡散し、そしてセンサと反応して酸素を再生成
し、そして電子を形成する。この電子は、電気的信号を
生成し、これは、測定、分析され得、そして血中グルコ
ースと相関され得る。

【００６９】生理学的分析物の継続的なモニタリングの
ための総括された方法は、１９９７年７月１０日に公開
された国際公開第ＷＯ９７／２４０５９号に開示され
る。この刊行物に示されるように、分析物は、ヒドロゲ
ルを含むリザーバへ抽出される。このヒドロゲルは、好
ましくは１９９７年１月３０日に公開された国際公開第
ＷＯ９７／０２８１１号に記載されるタイプの親水性材
料から成る。適切なヒドロゲル材料としては、水性ゲル
を形成するために水と組み合わせたポリエチレンオキシ
ドポリアクリル酸、ポリビニルアルコールおよび関連す
る親水性ポリマー材料が挙げられる。

【００７０】上記の非侵襲的グルコースモニタリングデ
バイスにおいて、バイオセンサ電極は、皮膚を接触する
表面の反対側のヒドロゲルの表面上に位置する。検出電
極は、レドックス反応において過酸化水素によって生成
される電流を検出する検出器として作用するか、または
より詳細には、電極の白金表面によって触媒されるレド
ックス反応により生成される電子によって生成される電
流を検出する。グルコースのイオン導入抽出のためのこ
のような電極アセンブリおよびデバイスの詳細として
は、以下が挙げられる：１９９６年１月４日に公開され
た国際公開第ＷＯ９６／００１１０号、および１９９７
年３月２日に公開された国際公開第ＷＯ９７／１０４９
９号。

【００７１】ここで、図１Ａおよび１Ｂに言及すると、
経皮的検出デバイスにおける使用のためのイオン導入収
集リザーバおよび電極アセンブリは、一般に２で示され
る。このアセンブリは、２つのイオン導入収集リザーバ
４および６を備え、この各々は、そこでそれぞれ配置さ
れる伝導性媒体８および１０（好ましくは、円筒形のヒ
ドロゲルパッド）を有する。第１（１２）および第２
（１４）の環状イオン導入電極は、それぞれ伝導性媒体
８および１０と接触される。第１のイオン導入電極１２
は、３つのバイオセンサ電極を囲む。これはまた、導電
性媒体８、作用電極１６、参照電極１８、およびカウン
ター電極２０と接触する。ガード環２２は、イオン導入
回路からノイズを最小化するためにイオン導入電極１２
からバイオセンサ電極を分離する。導電的接触は、電極
および関連する電源と、以下で詳細に記載されるような
制御手段との間の連絡を提供する。同様のバイオセンサ
電極配置は、導電性媒体１０と接触し得、またはこの媒
体は、ここで接触されるセンサ手段を有し得ない。

【００７２】図２に言及すると、図１Ａおよび１Ｂのイ
オン導入収集リザーバおよび電極アセンブリ２は、適切
なイオン導入サンプリングデバイスハウジング３２と組
み合わせて、分解組み立て図において示される。このハ
ウジングは、プラスチックケースまたは他の適切な構造
であり得、好ましくは、腕時計に類似の様式において、
被験体の腕に装着されるように形成される。理解され得
るように、導電性媒体８および１０（ヒドロゲルパッ
ド）は、アセンブリ１２から分離される；しかし、アセ
ンブリ２およびハウジング３２は、操作的なイオン導入
サンプリングデバイス３０を提供するために構築される
場合、媒体は、そこで電気的接触を提供するために電極
と接触される。

【００７３】ここで、図７に言及すると、イオン導入サ
ンプリングシステムの実施態様からの重要な構成要素の
分解組み立て図が、提示される。このサンプリングシス
テム構成要素は、２つのバイオセンサ／イオン導入電極
アセンブリ７０４および７０６を備え、これらの各々
は、環状のイオン導入電極を有し、７０８および７１０
（これらは、バイオセンサ７１２および７１４を取り囲
む）でそれぞれ示される。電極アセンブリ７０４および
７０６は、センサトレイ７１８に維持されるポリマー性
基板７１６上で印刷される。収集リザーバアセンブリ７
２０は、電極アセンブリ上に配置される。ここで、この
収集リザーバセンブリは、ゲル保持層７２６およびマス
ク層７２８によって保持される、２つのヒドロゲル挿入
体７２２および７２４を含む。

【００７４】１つの実施態様において、電極アセンブリ
は、図８に記載し、そして以下に記載する２モード電極
を備え得る。

【００７５】図７の分解組立図に示す構成要素は、通常
の腕時計として身に着けるように設計される自動サンプ
リングデバイス中での使用が意図される。国際公開公報
第ＷＯ９６／００１１０（１９９６年１月４日公開）
に記載されるように、腕時計のハウジング（示さず）
は、イオン導入電極およびバイオセンサー電極と連絡す
る伝導性リード線を備え、サイクリングを制御し、そし
てイオン導入電極に電力を提供し、そしてバイオセンサ
ー電極表面に生じる電気化学的信号を検出する。腕時計
ハウジングは、適切な電子機器（例えば、マイクロプロ
セッサー、メモリー、ディスプレイおよび他の回路部
品）および自動サンプリングシステムを作動する電源
を、さらに備え得る。

【００７６】図７の実施態様の変更および追加は、本明
細書の教示を考慮すると、当業者にとって明らかであ
る。

【００７７】電源（例えば、１つ以上の充電可能バッテ
リーまたは充電不可能バッテリー）を、ハウジング３２
内、またはデバイスを被験体の皮膚表面または粘膜表面
と接触させるように保持するストラップ３４内に配置し
得る。使用において、電位（直流またはより複雑な波形
のいずれか）を、２つのイオン導入電極１２と１４との
間に適用し、その結果、電流は、第１のイオン導入電極
１２から、第１の伝導性媒体８を通って、皮膚表面また
は粘膜表面に流れ、次に第２の伝導性媒体１０を通っ
て、第２のイオン導入電極１４に戻る。電流は、目的の
分析物を含む物質を、その皮膚から収集リザーバ４およ
び６の１つまたは両方の中へ抽出するのに十分である。
電位は、任意の適切な技術（例えば、約０．０１〜０．
５ｍＡ／ｃｍ²の範囲であり得る適用された電流密度）
を使用して適用され得る。好ましい実施態様において、
デバイスを、連続的なモニタリングのために使用し、そ
してイオン導入電極１２および１４の極性を、１０秒毎
に約１回のスイッチの速度から、１時間毎に約１回のス
イッチまで変化させ、その結果各電極は、交互にアノー
ドまたはカソードである。ハウジング３２は、必要に応
じて、収集リザーバの温度をモニターする温度検知エレ
メント（例えば、サーミスター、サーモメーター、また
は熱伝対デバイス）をさらに備え得、センサー信号の温
度補正をし得る。このハウジングはまた、必要に応じ
て、皮膚表面または粘膜表面の伝導性をモニターする伝
導性検知エレメント（例えば、電極の一体化された対）
を備え得、データのスクリーニング補正またはセンサー
信号の無効化を可能とし得る。

【００７８】さらなる局面において、サンプリングデバ
イスは、第１および第２の２モード電極（図９、９０お
よび９１）および２つの収集リザーバ（図９、９７およ
び９８）を使用する交番極性モードにおいて操作し得
る。各２モード電極（図８、８０；図９、９０および９
１）は、操作の相に依存して２つの機能に役立つ：
（１）分析物を、供給源から引いて水と電解質を含有す
る収集リザーバ中、および電極アセンブリの領域へ排出
するために使用される電気−浸透電極（またはイオン導
入電極）；ならびに（２）化合物が検知電極表面で触媒
的に転換されて電気的信号を生じる第１の検知電極に対
するカウンター電極として。

【００７９】参照電極（図９、９４および９５；図８、
８２）および検知電極（図９、９２および９３；図８、
８１）、ならびに２モード電極（図９、９０および９
１；図８、８０）は、検知の間に標準的なポテンシオス
タット回路と連結される。一般に、このシステムの実際
の制限は、２モード電極が、カウンター電極およびイオ
ン導入電極の両方として同時には作用しないことを必要
とする。

【００８０】この実施態様のイオン導入サンプリングシ
ステムの一般的な操作は、２つの相のサイクルでの繰り
返しである：（１）逆イオン導入相、その後の（２）検
知相。逆イオン導入相の間に、第１の２モード電極（図
９、９０）は、イオン導入カソードとして作用し、第２
の２モード電極（図９、９１）は、回路を完結するイオ
ン導入アノードとして作用する。分析物は、リザーバ
（例えば、ヒドロゲル（図９、９７および９８））中に
収集される。リザーブイオン導入相の終期において、イ
オン導入電流をオフにする。検知相の間に、グルコース
の場合、参照電極（図９、９４）と検知電極（図９、９
２）の間に電位を適用する。化学的信号は、電流を生じ
る第１の検知電極（図９、９２）の触媒表面で、触媒的
に反応し、その一方で、第１の２モード電極（図９、９
０）が、カウンター電極として作用して、電気回路を完
結する。

【００８１】記載される電極は、収集したグルコース
と、ヒドロゲルマトリックス中に存在する酵素グルコー
スオキシダーゼとの反応を介して、被験体中のグルコー
スレベルをモニターするためのヒドロゲル収集リザーバ
システムと連結する使用に、特に適応する。

【００８２】２モード電極は、好ましくはＡｇ／ＡｇＣ
ｌから構成される。この電極の表面で生じる電気化学的
反応は、電流の容易な供給源またはシンクとして機能す
る。この性質は、電極のイオン導入機能にとって、特に
重要である。この反応を欠く場合、イオン導入電流は、
イオン導入電極での水の加水分解を生じさせ、ｐＨ変化
を生じ、そしてガスの泡を形成する可能性がある。ｐＨ
の酸性または塩基性への変化は、皮膚の痛み（ｉｒｒｉ
ｔａｔｉｏｎｏｒｂｕｒｎｓ）を生じる。Ａｇ／Ａ
ｇＣｌ電極がシンク電流の供給源として容易に作用する
能力はまた、そのカウンター電極機能にとって有利であ
る。３電極電気化学的セルが適切に機能するためには、
カウンター電極の電流生成能力は、検知電極の反応速度
を制限するべきではない。大きな検知電極の場合、カウ
ンター電極は、比例した大きな電流を供給すべきであ
る。

【００８３】サンプリングシステムの設計は、以前に設
計されたものよりも、大きな検知電極を考慮に入れる
（例えば、図８を参照のこと）。結果として、２モード
電極の大きさは、検知電極に対するカウンター電極とし
て作用する場合、カウンター電極が検知電極の触媒表面
における触媒反応の速度を制限するようにならないため
に十分であるべきである。

【００８４】カウンター電極が検知電極での電流を制限
しないことを確実にする２つの方法が存在する：（１）
２モード電極を検知電極よりかなり大きく作製するか、
または（２）容易な反対の反応を提供する。

【００８５】逆イオン導入相の間に、電源は、第１の２
モード電極に電流を供給し、化学信号のリザーバへの抽
出を促進する。検知相の間に、電源を使用して、第１の
検知電極に対して電圧を提供し、検知電極の触媒表面に
おいて、リザーバ中に保持される化学信号の電気的信号
への変換を駆動する。電源はまた、電極での固定電位を
維持する。この電極では、例えば、過酸化水素が分子酸
素、水素イオン、および電子に転換され、この電極は、
検知相の間に、参照電極の電位と比較される。１つの検
知電極は、検知モードにおいて操作されるが、検知電極
は、検知電極において生成される電子が消費されるカウ
ンター電極として作用する隣接する２モード電極と、電
気的に連結される。

【００８６】電極サブアセンブリは、各電極が適切な検
知電極および参照電極とともにイオン導入電極およびカ
ウンター電極の両方として機能し得るように、２モード
電極と電気的に連結されることによって作動し得、標準
的なポテンシオスタット回路を作製する。

【００８７】ポテンシオスタット装置は、３電極電気化
学セル中で電気化学的測定において使用される電気回路
である。電位を、参照電極と検知電極との間に適用す
る。検知電極で生じる電流は、回路を通じて、カウンタ
ー電極にまで流れる（すなわち、電流は、参照電極を通
ってその平衡電位を変化するようには、流れない）。２
つの独立したポテンシオスタット回路を使用して、２つ
のバイオセンサーを作動し得る。本サンプリングシステ
ムの目的のために、検知電極サブアセンブリにおいて測
定される電流は、化学的信号の量と相関する電流であ
る。

【００８８】延長された期間の連続操作に関して、望ま
れない電気化学的副反応（水加水分解に起因する、ｐＨ
の変化、ならびに水素および酸素の遊離を引き起こし得
る）をともなわずに作動する、反復して可逆的な一組を
形成し得るＡｇ／ＡｇＣｌ電極が本明細書において提供
される。従って、本サンプリングシステムのＡｇ／Ａｇ
Ｃｌ電極は、１ｃｍ²電極面積あたり約０．０１〜１．
０ｍＡの範囲の電流の通過の繰り返しサイクルに耐える
ように処方される。高度な電気化学的純度に関して、Ａ
ｇ／ＡｇＣｌ成分は、適切なポリマー結合剤中に分散さ
れ、収集リザーバ（例えば、ヒドロゲル組成物）中の成
分による攻撃（例えば、可塑化）の影響を受けない電極
組成物を提供する。電極組成物はまた、分析等級または
電子工学等級の試薬および溶媒を使用して処方され、ポ
リマー結合剤組成物は、バイオセンサーに分散してバッ
クグラウンド電流を生じる電気化学的に活性な夾雑物を
含まないように選択される。

【００８９】Ａｇ／ＡｇＣｌイオン導入電極は、延長さ
れた期間にわたる連続サイクルが可能でなければならな
いので、電極中で利用可能なＡｇおよびＡｇＣｌの絶対
量、および全体としてのＡｇ／ＡｇＣｌ利用可能比は、
調節され、大量の電荷の通過を提供し得る。本明細書に
記載されるサンプリングシステムを限定しないが、Ａｇ
／ＡｇＣｌ比は、単一に近づき得る。０．１〜３ｃｍ²
の幾何学的面積を有するバイオセンサーを使用する好ま
しいシステム内において、操作するために、イオン導入
電極は、約０．３〜１．０ｃｍ²の電極面積、好ましく
は約０．８５ｃｍ²の電極面積を提供するように設計さ
れる。これらの電極は、１ｃｍ²の電極面積あたり約
０．０１〜１．０ｍＡの範囲の電流密度での電荷の通過
の、再現性のある反復サイクルを提供する。さらに特
に、上記の処方パラメーターに従って構築され、そして
約０．８５ｃｍ²の電極面積を有する電極は、再現可能
な、２７０ｍＣの総電荷通過（アノード方向およびカソ
ード方向の両方で）を、約０．３ｍＡの電流（０．３５
ｍＡ／ｃｍ²の電流密度）について４８サイクル、２４
時間の期間について可能とする。

【００９０】いったん処方されると、Ａｇ／ＡｇＣｌ電
極組成は、バイオセンサー電極組成物に関して上記に記
載されるような、適切である剛性または可塑性の非伝導
性表面に付着される。銀（Ａｇ）下層は、均一な伝導性
を提供するために、表面に最初に適用される。次に、Ａ
ｇ／ＡｇＣｌ電極組成物は、任意の適切なパターンまた
は幾何学において、種々の薄膜技術（例えば、スパッタ
リング、エバポレーション、気相沈着など）を使用する
か、または厚膜技術（例えば、フィルム積層法、電気メ
ッキなど）を使用して、Ａｇ下層の上に適用される。あ
るいは、Ａｇ／ＡｇＣｌ組成物を、スクリーン印刷法、
パッド（ｐａｄ）印刷法、インクジェット法、トランス
ファーロール（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｏｌｌ）印刷法、
または類似の技術を使用して適用し得る。好ましくは、
Ａｇ下層およびＡｇ／ＡｇＣｌ電極の両方は、低温スク
リーン印刷法を使用してポリマー基材上に適用される。
この低温スクリーン印刷法は、約１２５〜１６０℃にお
いて行われ、スクリーニングは、適切なメッシュ（約１
００〜４００メッシュの範囲）を使用して行われ得る。

【００９１】適切なイオン導入抽出期間の後、検知電極
の組の１つまたは両方が、目的の分析物を含む抽出物質
を検出するために、印加され得る。イオン導入サンプリ
ングデバイス３０の操作は、コントローラー３６（例え
ば、マイクロプロセッサー）によって制御され得る。コ
ントローラー３６は、イオン導入電極、検知電極、電
源、必要に応じて温度および／または伝導性検知エレメ
ント、ディスプレイおよび他の電子機器をインターフェ
ースする。例えば、コントローラー３６は、イオン導入
電極を駆動するための、プログラム可能な制御された回
路供給源／シンクドライブを備え得る。電源および参照
電圧を、検知電極に提供し、信号増幅装置を使用して、
作動している電極（単数または複数）からの信号を処理
し得る。一般に、コントローラーは、検知相の間に、イ
オン導入電流の駆動を中止する。センサーの信頼度ルー
プは、適切な操作を保証するための、サンプリングシス
テムの連続したモニタリングのために提供され得る。

【００９２】ユーザコントロールは、ハウジング３２上
に位置する押しボタンを使用して行われ得、そして必要
に応じて液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）が、可視的なプロ
ンプト、読み出しおよび可視的警告表示を提供し得る。
マイクロプロセッサーは、一般に一連のプログラムシー
ケンスを使用し、サンプリングデバイスの操作を制御す
る。このプログラムシーケンスは、マイクロプロセッサ
ーのリードオンリーメモリー（ＲＯＭ）中に格納され得
る。埋め込まれたソフトウェア（ファームウェア）は、
測定の開始およびディスプレイ操作、分析物読み取りの
較正、高分析物値および低分析物の警告の設定および表
示、時間および日付機能のディスプレイおよび設定、警
告時間、ならびに格納された読み取りのディスプレイを
制御する。検知電極より得られたセンサー信号は、１つ
以上の信号処理機能または埋め込まれたソフトウェア中
に格納されるアルゴリズムによって、格納前に処理さ
れ、そしてディスプレイされる。マイクロプロセッサー
はまた、較正パラメーター、ユーザー設定および全ての
ダウンロード可能なシーケンスの格納のために、電子的
に消去可能な、プログラム可能な、リードオンリーメモ
リー（ＥＥＰＲＯＭ）を備え得る。シリアルコミュニケ
ーションポートは、デバイスが関連する電子機器と連絡
することを可能にする（例えば、デバイスがフィードバ
ックコントロール適用において使用され、医薬の送達の
ためにポンプを制御する場合）。

【００９３】（分析物特異的値への変換）１つの実施態様において、１つ以上のさらなる「活性」
な収集リザーバ（例えば、各々は、ＧＯｘ酵素を含む）
を使用して、測定値（生信号を含む）を得ることが可能
である。１つの実施態様において、２つの活性な収集リ
ザーバを使用して、各測定時間点についてのリザーバか
らの信号の間の平均を得る。複数の信号を得て、次に、
各信号からの読み取りを平均化し、そうでなければデー
タスクリーニング技術によって検出され得なかった、セ
ンサーからの異常なデータ点の信号平滑化をさせる。さ
らに、皮膚部位の変化を検出し得、そして、抽出された
グルコース変化と比較した血中グルコース変化における
「遅延」および／または「進み」の差異を、軽減し得
る。別の実施態様において、ブランク（例えば、ＧＯｘ
酵素を含有しない）として作用する第２の収集リザーバ
が、提供され得る。この第２のリザーバは、検知電極に
ついての内部参照（ブランク）として作用し得、ここで
バイオセンサーを使用して、「ブランク」の信号を、参
照リザーバから測定し、次にその信号を以下に記載する
ようにブランク差し引き工程において使用する。

【００９４】生理学的分析物の継続的なモニタリングの
ための一般化された方法は、１９９７年７月１０日に公
開された国際公開公報ＷＯ９７／２４０５９号に開示さ
れる。

【００９５】次に、生信号を、検知デバイスから得られ
た信号と生体系中に存在する分析物の濃度と相関させる
較正工程を使用する分析物特異的な値に変換する。広範
に種々の較正技術を使用して、そのような信号を変換し
得る。これらの較正技術は、化学的分析物の信号処理の
問題に対して、数学的技術、統計学的技術および／また
はパターン認識技術（例えば、ニューラルネットワー
ク、遺伝的アルゴリズム信号処理、線形回帰、多重線形
回帰または統計学的（試験）測定の原理的な成分分析を
使用する）を適用する。

【００９６】較正の１つの方法は、予測技術を含む。予
測技術を使用する装置をキャリブレートするために、較
正のセット（例えば、参照セット）として照会される既
知の濃度を用いる例示的な測定のセットを有することが
必要である。このセットは、ｍサンプル（各々がｍ×ｎ
マトリックス（Ｘ）において含まれる、ｎ装置変数を有
する）および濃度を含むｍ×１ベクトル（ｙ）からな
る。演繹的な情報が、測定と濃度との間の関係が直線で
あることを示す場合、較正は、ｎ×１変換または写像
（ｍａｐｐｉｎｇ）（ｂ）を決定することを試み、その
結果ｙ＝Ｘｂが、予め規定された判定基準に従う、ｙの最適の予測で
ある。本発明の実施において有用な多数の適切な予測技
術が、当該分野において公知である。これらの技術を使
用して、相関因子（例えば、定数）を提供し、次に、相
関因子を数学的変換に使用して、測定の時点での生体系
中に存在する分析物の濃度の指標となる測定値を得る。

【００９７】１つの特定の実施形態において、較正工程
は人工のニューラルネットワークまたは遺伝的アルゴリ
ズムを使用して実行し得る。本発明の実施において使用
される特定のニューラルネットワークアルゴリズムの構
造は、広く変化し得るが、このネットワークは入力層、
１つ以上の隠された層、および１つの出力層を含むべき
である。このようなネットワークは、テストデータセッ
ト上で訓練され得、次いで集団に適用される。無限の数
の適切なネットワークタイプ、伝達関数、訓練基準、試
験方法および適用方法があり、これらは本明細書を当業
者が読むと想到するものである。

【００９８】本発明の特定の実施形態において、検出さ
れた電流は、被験体の血中グルコース濃度（マイクロプ
ロセッサに関連した統計的アルゴリズムを代表的には使
用して）と相関付けられ得、その結果システムコントロ
ーラがサンプリングシステムにより測定された被験体の
実際の血中グルコース濃度を表示し得る。例えば、この
システムは標準的なグルコース負荷試験中に被験体の血
液をサンプリングし、標準的な血中グルコースモニタお
よび本発明のサンプリングシステムの両方を使用して血
中グルコースを分析することにより、被験体の実際の血
中グルコース濃度に較正され得る。さらにまたはあるい
は、このサンプリングシステムは所定の較正時点で較正
され得、この時点においてこのサンプリングシステムか
ら得られる信号が、直接血液検査（例えば、グルコース
濃度はＨｅｍｏＣｕｅ（登録商標）医療分析器（Ｈｅｍ
ｏＣｕｅＡＢ，Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して決定され得
る。）により決定されるその時点における血中グルコー
ス濃度と相関付けられる。このように、このサンプリン
グシステムにより得られる測定値は、公知の統計学的技
術を使用して実際の値と相関付けられ得る。このような
統計学的技術は、アルゴリズムとして定式化され得、そ
してこのサンプリングシステムに伴うマイクロプロセッ
サに取り込まれ得る。

【００９９】本明細書上記に記載したイオン導入グルコ
ースサンプリングデバイスの状況において、好ましいニ
ューラルネットワークアルゴリズムは、例えば、血中グ
ルコース測定値を提供するための次の入力を使用し得
る：時間；活性リザーバからの信号／ブランクリザーバ
からの信号；２つの活性リザーバからの信号（平均化し
たまたは累積的）；較正時間；皮膚温度；電圧；皮膚伝
導度；および訓練モードで操作中のときの、測定された
グルコース。

【０１００】例えば汗はグルコースを含み、そして迅速
にそして充分な量で発生する汗は、バイオセンサ測定の
前または最中のいずれかの検出された信号に影響する。
従って、センサを用いて所定の測定サイクルの間、イオ
ン導入の前、最中、および／または後の時点で、ならび
にグルコース検知の前、最中、および／または後に発汗
レベルをモニタし得る。多くの異なる機構が使用され得
るが、皮膚伝導度は、皮膚と接触したデバイスを用いて
容易に測定され得る。皮膚伝導度は汗に関連する。

【０１０１】同様の様式でセンサを用いて、所定の測定
サイクルの間、皮膚温度をイオン導入の前、最中、およ
び／または後の時点において、ならびにグルコース検知
の前、最中、および／または後の時点において測定し得
る。

【０１０２】さらに、このサンプリングシステムは、指
定された時間においてその信号測定の実行（または他の
機能）を始めるよう予めプログラムされ得る。この特徴
の１つの応用は、このサンプリングシステムを被験体に
接触させ、そしてこのサンプリングシステムに、夜間に
シーケンス実行を始めるようにプログラムすることであ
り、こうすることにより起床に際して直ちに較正が可能
となる。この特徴の１つの長所は、較正の前にこのサン
プリングシステムをウォームアップするのを待つ必要を
除くことである。

【０１０３】（未来または過去測定値の予測）上述の技術を使用して得られる分析物特定値は、本明細
書中で生体系における未来（例えば時間予測）または過
去（例えば較正）の標的分析物濃度を予測するために使
用される。１つの適切な実施形態において、一連の分析
物の値が得られ、次いでこれらの測定値が、未来または
過去の異なる時点における測定されていない分析物の値
を予測するために使用される。

【０１０４】より詳細には、上述のイオン導入サンプリ
ング方法は、標的分析物の３つ以上の測定値を得るため
に実行される。これらの測定値を使用して、追加の測定
値が計算され得る。この追加の測定値は好ましくは、以
下により詳細に述べられる一連の関数を使用して計算さ
れる。

【０１０５】血中グルコースモニタリングに関連して、
被験体における実際の（リアルタイムの）グルコースレ
ベルは、イオン導入を使用してその被験体からグルコー
スを抽出するサンプリングデバイスを使用して得られた
測定されたグルコースレベルと異なることがわかった。
この違いは部分的には、グルコース分析物を抽出するこ
とと、抽出されたグルコースから測定値を得ることとの
間の遅延時間に起因する。この遅延時間は、そのデバイ
スを使用する特定の被験体、グルコースが抽出される皮
膚の特定領域、使用される収集リザーバのタイプ、適用
される電流の量などの要因により変化し得る。この固有
の遅延時間を補償するために、本発明は以前の測定値か
ら得られるデータおよび数学関数を利用して、未来の分
析物濃度がどうなるか予測する。この場合、予測された
未来の読みは、分析物レベルの「リアルタイム値」とし
て使用され得る。

【０１０６】別の実施形態において、本発明の方法は、
較正に関連するなどの、過去の測定値を予測するために
使用され得る。より詳細には、上述の経皮サンプリング
デバイスを使用して得られた測定値は、従来の（血液抽
出)方法により得られた１つ以上の参照測定値に対して
較正され得る。このような較正方法において、実際の血
中グルコースレベルは従来の方法（例えば比色法、分光
測定法など）を使用して決定され、抽出された血液サン
プルを分析する。次いでこれらの実際の測定値は、経皮
サンプリングデバイスを使用して得られる対応する測定
値と比較され、次いで変換係数が決定される。通常の操
作において、経皮サンプリングデバイスは一般に、起床
に際して最初に生体系に接触される（被験体の皮膚の表
面に配置される）。このデバイスが適所に置かれた後、
そのデバイスが正常な操作パラメータを得ることを可能
にするために一定時間待つことが好ましく、その後デバ
イスは較正され得る。しかし、もし血液サンプルが、こ
のデバイスが最初に適用されるときに抽出される（これ
は通常最も好都合である）と、抽出された血液サンプル
から得られるこの参照値と比較し得る経皮サンプリング
システムからの対応するグルコースの読みが無いことも
ある。本発明の方法は、このデバイスが最初に適用され
るとき（血液サンプル抽出を介して）通常のグルコース
試験を行うことを可能とし、次いで後の時間にこのデバ
イスを較正することにより、この問題を克服する。

【０１０７】未来または過去の測定値を予測するための
多数の数学的方法が、本発明の実施において使用され得
る。例えば、線形回帰分析もしくは多項回帰分析、時系
列分析、またはニューラルネットワークを使用してこの
ような測定値を予測し得る。しかし、指数平滑法および
テイラー級数解析の新規な組み合わせが本明細書におい
て使用されて、未来または過去の測定値を予測すること
が好ましい。この組み合わせはテイラー級数指数平滑化
（ＴＳＥＳ）関数と呼ばれる。

【０１０８】本発明のＴＳＥＳ関数は、指数平滑化関数
から誘導された。指数平滑化法は、時間（ｎ＋１）にお
ける変数（ｙ）の予測された値を、現在時間（ｎ）なら
びに２つの以前の時間（ｎ−１）および（ｎ−２）にお
けるその変数の関数として計算する。代表的に、等間隔
時間点について使用される指数平滑化式は、以下の式
（１）において示され、ｙ_n+1＋βｙ_n＋β（１−β）ｙ
_n-1＋β（１−β）²ｙ_n-2 （１）ここで、変数
（β）は実験データから得られる経験的パラメータであ
り、そして代表的には０と１との間である。変数βの値
における調整は、実験結果の回帰および式（１）を使用
することにより、なされ得る。次いで、式（１）への改
良は、次のようになされた。式（１）と次の従来のテイ
ラー級数展開関数（式（２）をと呼ぶ）との間に類似性
があることから、

【０１０９】

【数９】

【０１１０】式（１）における変数（ｙ_n-1）は、時間
に関するｙ_nにおける一次導関数である変数（ｙ’_n）に
置換された。そして変数（ｙ_n-2）は、時間に関するｙ_n
における二次導関数である変数（ｙ”_n／２）に置換さ
れた。この結果は以下の式（３）となり、

【０１１１】

【数１０】

【０１１２】ここでこれらの微分は、式（４）および
（５）により以下のように計算され：

【０１１３】

【数１１】

【０１１４】そして（Δｔ）が等間隔時間間隔である。

【０１１５】式（３）と式（２）のテイラー級数展開関
数との間の類似性が、さらに、式（３）の右辺側をβに
よって割ることにより改善されて式（６）を得、ここで
定義α＝１−βが使用された。

【０１１６】

【数１２】

【０１１７】最後に式（４）および（５）を式（６）に
代入することにより、最終的なＴＳＥＳ関数の表現が得
られた：

【０１１８】

【数１３】

【０１１９】式（７）のＴＳＥＳ関数は本質的には、テ
イラー級数の最初の２項を使用した指数平滑化移動平均
テイラー級数展開である。この関数は時間ｎ＋１におけ
る変数ｙの測定されていない値（例えば血中グルコース
濃度）であるｙ_n+1を予測するのに使用され得る。この
予測は、ｙについての一連の３つの測定値、ｙ_n、
ｙ_n-1、およびｙ_n-2（これらは好ましくは等しい時間間
隔を空けられた間隔Δｔで取られた）に基づく。ＴＳＥ
Ｓ関数において使用される、この一連の測定値は、任意
の選択された時間間隔で取られ得、そして等しく間隔を
空けた間隔である必要はない。この関数は、当然なが
ら、テイラー級数のさらなる項を使用することによっ
て、より大きい一連の測定値を用いて使用され得る。イ
オン導入サンプリングデバイスを使用した血中グルコー
スモニタリングの状況において、このＴＳＥＳ関数は、
未来の（例えば「リアルタイム」の）グルコース濃度の
正確な予測を可能にする。この点において、代表的なイ
オン導入測定サイクル中で、分析物のイオン導入抽出が
適切な時間の間、例えば約１から３０分実行され、その
時間の後、この抽出された分析物は適切な量の時間の
間、例えば約１から３０分検出される。これらの抽出お
よび検出の時間は、その分析物が最初に抽出される時間
と、生信号が生成されそしてその生体系における分析物
濃度と相関づけられる時間との間で約２から６０分の固
有の遅延時間を生じる。

【０１２０】この固有の遅延時間は次のように克服され
得る。例示のイオン導入測定サイクルにおいて、イオン
導入が皮膚を通してグルコース分析物を抽出するために
５分の間隔にわたり実行され、次いで１０分間隔でバイ
オセンサによるグルコースの電気化学的検出を行って、
生信号を得る。この結果は１５分の遅延時間をもたら
す。しかし、一連のこれらの１５分測定サイクルを実行
すること、次いで式（７）のＴＳＥＳ関数をこの一連の
測定に適用することにより、本発明の方法は、時間ｎ＋
１におけるｙについての未来の測定されていない値（ｙ
_n+1）の正確な予測を可能にし、このようなイオン導入
測定時間における固有の遅延時間を（この未来予測値
を、現在の、リアルタイム値として使用することによ
り）実質的に減少させるかまたは除去さえする。本発明
の好ましい適用において、データサンプリング間隔（上
記例においては１５分）は、ｙの値（例えば血中グルコ
ース濃度）の大きな変化が生じると予測される時間より
も短いべきであり、そしてこのデータは、一次微分およ
び、二次微分が有意に計算され得るように充分に滑らか
であるべきである。

【０１２１】類似の数学的技術を使用して、式（７）の
ＴＳＥＳ関数が使用されて一連の均等に間隔を空けられ
た測定値に基づいて、過去の測定されていない値を予測
し得る。上述のイオン導入サンプリングデバイスを使用
した血中グルコースモニタリングにおいて、血液サンプ
ルは都合よく、そのデバイスが最初に被験体の皮膚に接
触すると同時に、すなわち時間ゼロで、得られ得る。一
連の３つの測定値（３測定サイクルに対応して）がイオ
ン導入デバイスを使用して取られた後、ＴＳＥＳ関数が
過去の測定されていない値ｙ_n+1（この場合、時間ゼロ
測定）について、ｙ_n、ｙ_n-1およびｙ_n-2について測定
された値（一連の３つの測定値）を等式（７）に挿入す
ることにより、解かれ得る。次いで時間ゼロにおける
（抽出された血液サンプルから得られた）実際の血中グ
ルコース濃度は、較正参照値として使用され得、そして
予測された時間ゼロ測定値に対して比較される。図３を
参照して、時間は過去値（ｙ_n+1）を予測するために式
（７）のＴＳＥＳ関数の逆方向において使用される。こ
れにより、測定値および予測された時間ゼロ値を使用し
てサンプリングデバイスの正確でかつ信頼できる較正を
可能にする。

【０１２２】多くの他の生理学的変数が、上記関数を使
用して予測され得る。例えば、本発明のＴＳＥＳ関数
は、リアルタイムで測定され得ない生理学的変数、また
はそのデータにおいて継続的な変動を示す生理学的変数
などを、時間予測するために使用され得る。それらを特
徴づける、生理学的関数および変数の例には、限定され
ないが以下が挙げられる：血液粘度ならびに血流におけ
る血漿タンパクおよび凝固因子の濃度に関連する（卒中
患者の処置における）大脳血流（Ｈａｃｈｉｎｓｋｉ，
Ｖ．およびＮｏｒｒｉｓ，Ｊ．Ｗ．，「ＴｈｅＡｃｕ
ｔｅＳｔｒｏｋｅ」Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＦＡ
Ｄａｖｉｓ，１９８５）；異なる呼吸期における肺容
量により測定される（喘息患者における）肺機能（Ｔｈ
ｕｒｌｂｅｃｋ，Ｗ．Ｍ．（１９９０）Ｃｌｉｎ．Ｃｈ
ｅｓｔＭｅｄ．１１：３８９）；および心臓の電気的
活動により測定される（再発性心停止における）心臓活
動（Ｍａｒｒｉｏｔｔ，ＨＪＬ，「Ｐｒａｃｔｉｃａｌ
Ｅｌｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ」，第８
版，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉ
ｌｋｉｎｓ，１９８３）。本発明の方法を使用して予測
され得る生理学的変数の他の例には、以下が挙げられ
る：腎透析（ここで尿素および血液ガスの血中濃度が追
跡される）（Ｗａｒｎｏｃｋ，Ｄ．Ｇ．（１９８８）Ｋ
ｉｄｎｅｙＩｎｔ．３４：２７８）；および麻酔処置
（ここで多様なパラメータ（例えば心拍数、血圧、麻酔
の血中濃度）がモニターされて、いつその麻酔が機能を
停止するかを決定する）（ＢａｒａｓｈらによるＣｌｉ
ｎｉｃａｌＡｎｅｓｔｈｅｓｉａ、第３版におけるＶ
ｅｎｄｅｒ，Ｊ．Ｓ．，およびＧｉｌｂｅｒｔ，Ｈ．
Ｃ．，「ＭｏｎｉｔｏｒｉｎｇｔｈｅＡｎｅｓｔｈ
ｅｔｉｚｅｄＰａｔｉｅｎｔ」，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ
ｔ−ＲａｖｅｎＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｐｈｉｌａｄ
ｅｌｐｈｉａ，１９９６）。

【０１２３】（生理学的効果の制御）上記の技術を使用して得られた予測された分析物の値は
また、生体系の局面（例えば生理的効果）を制御するた
めに使用され得る。１つの実施形態において、予測され
た分析物の値は、いつ、どのレベルで、成分が標的分析
物の濃度を制御するために生体系に加えられるべきかを
決定するために使用される。

【０１２４】より詳細には、血中グルコースモニタリン
グの状況において、式（７）のＴＳＥＳ関数の使用は、
リアルタイムまたは未来の血中グルコース値のいずれか
の正確な予測を可能にする。これは糖尿病性ショック、
または昏睡にさえ至り得る低血糖症を予測する際に、特
に価値がある。一連の測定値が連続的イオン導入サンプ
リングデバイスから得られていること、および式（７）
を使用した未来値を予測する能力は、被験体が、低血糖
症または高血糖症のエピソードの指標である血中グルコ
ースの揺れ動きまたは傾向をそれらが重大なレベルに達
する前に検出し、そしてそれを運動、食事療法またはイ
ンスリン投与により、補償することを可能にする。

【０１２５】本発明のフィードバック制御適用は、等式
（７）のＴＳＥＳ関数を使用してリアルタイム血中グル
コースレベル、または未来の血中グルコースレベルの測
定値を予測し、次いでこれらの予測された信号を使用し
て、高血糖を処置するためのインスリン送達のためのポ
ンプを制御することを包含する。

【０１２６】(実施例) 次の実施例は当業者に、本発明の装置の作製方法および
使用方法、方法の作成方法および使用方法、ならびに式
の作成方法および使用方法の完全な開示および説明を提
供するために呈示され、そして発明者が自らの発明とみ
なす範囲を限定する意図はない。使用された数値（例え
ば量、温度など）に対して正確度を確実にするために努
力がなされたが、しかし幾許かの実験的誤差および偏差
は説明されるはずである。他に表示されなければ、部は
重量による部であり、分子量は、重量平均分子量であ
り、温度はセ氏温度であり、そして圧力は大気圧または
大気圧付近である。

【０１２７】（実施例１）（測定値の予測）グルコースのイオン導入性抽出を、低レベルイオン導入
電流を使用して行って、患者の皮膚を通してグルコース
を抽出し、そして電気化学バイオセンサを使用してこの
抽出されたグルコースを検出した。イオン導入を５分間
隔で実施しそして電気化学検出を１０分間隔で実施し
て、１５分測定サイクルとした。

【０１２８】このように得られたイオン導入性フラック
ス（ｆｌｕｘ）データを図４〜６に示す。これらの測定
されたデータを、（黒四角）データ点により表す。これ
らの図に、時間ｎ＋１における予測されたイオン導入性
フラックスを重ね合わせ、（白四角）データ点で表す、
ここで予測された値は式（７）のＴＳＥＳ関数を使用し
て得られた。式（１）の指数平滑化関数を使用して得ら
れた予測された値もまた示され、（Ｘ）データ点により
表される。ＴＳＥＳ関数予測において使用されたαの値
は、α＝０．５であり、そして指数平滑化関数において
使用された値βは、β＝０．８であった。式（７）のＴ
ＳＥＳ関数を使用して得られた予測されたフラックスデ
ータと実際のフラックスデータとの間の平均ＲＭＳ誤差
は、１０．２％であることがわかった。一方、式（１）
の平滑化関数を使用して得られた予測されたフラックス
データと、実際のフラックスデータとの間の平均ＲＭＳ
誤差は、１２．３％であることがわかった。これらの結
果は、本発明のＴＳＥＳ関数が、従来の指数平滑化技術
と比較して予測された分析物の値の正確度において２０
％の改善を提供することを示す。［図面の簡単な説明］

【図１Ａ】図１Ａは、本発明に従って構築された経皮サ
ンプリングデバイスにおける使用のためのイオン導入収
集リザーバおよび電極アセンブリの上平面図を示す。

【図１Ｂ】図１Ｂは、図１Ａに示すイオン導入収集リザ
ーバおよび電極アセンブリの側面図を示す。

【図２】図２は、図１Ａおよび１Ｂのイオン導入収集リ
ザーバおよび電極アセンブリを含むイオン導入サンプリ
ングデバイスの図表現である。

【図３】図３は、時系列（時間ｔ₁、ｔ₂、ｔ₃、および
ｔ₄）、およびこの時系列において得られた２つの対応
する一連の測定（ｙ_n-2、ｙ_n-1、およびｙ_n）および
（ｙ_n、ｙ_n-1、およびｙ_n-2）を示し、これらは、本発
明の方法を使用して、それぞれ時間ｎ＋１での変数ｙの
未来または過去の測定を示すように使用される。

【図４】図４は、本発明の方法を使用して得られる予想
される値と比較した、実験的イオン導入フラックスデー
タを示す。

【図５】図５は、本発明の方法を使用して得られる予想
される値と比較した、実験的イオン導入フラックスデー
タを示す。

【図６】図６は、本発明の方法を使用して得られる予想
される値と比較した、実験的イオン導入フラックスデー
タを示す。

【図７】図７は、本発明の実施における使用のための自
動サンプリングシステムの１実施態様を含む構成要素の
拡大された図表現である。

【図８】図８は、２モード電極設計の１つの実施態様の
表現である。この図は、電極アセンブリ８３の上面およ
び模式図を示す。この図において、２モード電極は、８
０に示され、そして例えば、Ａｇ／ＡｇＣｌイオン導入
／カウンター電極であり得る。その検知または作用電極
（例えば、白金から作製された）を、８１に示す。その
参照電極は、８２に示され、そして例えば、Ａｇ／Ａｇ
Ｃｌ電極であり得る。その構成要素は、非伝導性の基板
８４（例えば、プラスチックまたはセラミック）上に取
り付けられる。連結パッド８５に接続される伝導性リー
ド８７は、類似の材料または異なる材料の第２の非伝導
性要素８６によって被覆される。このような電極のこの
例において、その作用電極領域は、約１．３５ｃｍ²で
ある。図８中の破線は、図９に表される断面模式図の平
面を表す。

【図９】図９は、２モード電極の断面模式図（それら
が、参照電極およびヒドロゲルパッドと組み合わせて使
用され得る）の描写である。この図において、その構成
要素は、以下の通りである：２モード電極９０および９
１；検知電極９２および９３；参照電極９４および９
５；基板９６；ならびにヒドロゲルパッド９７および９
８。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開平３−122535（ＪＰ，Ａ) 特開平９−168517（ＪＰ，Ａ) 特表平10−506293（ＪＰ，Ａ) 国際公開96／000110（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61B 5/145

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】生体系において存在する分析物を測定す
るためのモニタリングシステムであって、該システムは
以下：（ａ）該生体系から該分析物を抽出するためのサンプリ
ング手段であって、該サンプリング手段は、該生体系の
皮膚または粘膜表面を横切って該分析物を抽出するため
に適合されている、サンプリング手段；（ｂ）該抽出された分析物から生信号を得るための検知
手段であって、該生信号が、該分析物に特異的に関連す
る、検知手段；ならびに（ｃ）該サンプリング手段および該検知手段と作動可能
に連通し得るマイクロプロセッサ手段であって、ここ
で、該マイクロプロセッサ手段は、（ｉ）該サンプリング手段および該検知手段を制御して
測定時間の間の選択された時間間隔にて一連の生信号を
得るために使用され、（ｉｉ）該生信号を、該生体系に存在する分析物の量ま
たは濃度の指標となる測定値と相関付けて、一連の測定
値を得、そして（ｉｉｉ）該一連の測定値が得られる１つの時間間隔前
にてまたは１つの時間間隔後にてのいずれかにて生ずる
さらなる時間間隔にて測定値を予測する、手段、を備える、モニタリングシステム。
【請求項２】前記サンプリング手段が、前記抽出され
た分析物を含むための１以上の収集リザーバを備える、
請求項１に記載のモニタリングシステム。
【請求項３】前記サンプリング手段が、前記生体系か
ら前記分析物を抽出するために、イオン導入電流を含
む、請求項１に記載のモニタリングシステム。
【請求項４】前記前記収集リザーバが、前記抽出され
た分析物と反応して電気化学的に検出可能な信号を生成
する酵素を備える、請求項３に記載のモニタリングシス
テム。
【請求項５】前記分析物がグルコースを含み、そして
該酵素は、グルコースオキシダーゼを含む、請求項４に
記載のモニタリングシステム
【請求項６】前記選択された時間間隔が均一に間隔が
空けられている、請求項１に記載のモニタリングシステ
ム。
【請求項７】前記一連の測定値が、３つ以上の異なる
値から構成される、請求項１に記載のモニタリングシス
テム。
【請求項８】前記分析物が、グルコースを含む、請求
項１に記載のモニタリングシステム。
【請求項９】前記一連の測定値が、３つ以上の異なる
血中グルコース値から構成される、請求項８に記載のモ
ニタリングシステム。
【請求項１０】前記さらなる時間間隔が、前記一連の
測定値の後の１つの時間間隔にて生じる、請求項７また
は９に記載のモニタリングシステム。
【請求項１１】前記さらなる時間間隔が、前記一連の
測定値の１つの時間間隔前にて生じる、請求項７または
９に記載のモニタリングシステム。
【請求項１２】前記さらなる時間間隔における測定値
の予測が、以下：【数４】によって表される一連の関数において前記３つ以上の測
定値を用いて行われ、ここで、ｙは、前記分析物の測定値であり、ｎは複数の測定値の
間の時間間隔であり、そしてαは０と１との間の実数で
ある、請求項７または９に記載のモニタリングシステム。
【請求項１３】前記一連の関数が、前記ｙ_ｎ＋１の値
を予測するために使用され、そして前記時間間隔ｎ＋１
は、前記一連の測定値の１つの時間間隔後にて生じる、
請求項１２に記載のモニタリングシステム。
【請求項１４】前記ｙ_ｎ＋１の予測値が、関連するポ
ンプから前記生体系への医薬の投与を制御するために使
用される、請求項１３に記載のモニタリングシステム。
【請求項１５】前記分析物がグルコースを含み、そし
て前記ｙ_ｎ＋１の予測値を使用して、関連するインスリ
ンポンプからの前記生体系へのインスリンの投与を制御
する、請求項１３に記載のモニタリングシステム。
【請求項１６】前記一連の関数を使用して、前記ｙ
_ｎ＋１の値を予測し、そして前記時間間隔ｎ＋１が、前
記一連の測定値が得られる１つの時間間隔前にて生じ
る、請求項１２に記載のモニタリングシステム。
【請求項１７】前記生体系からの参照分析物測定が、
前記時間間隔ｎ＋１について提供される、請求項１６に
記載のモニタリングシステム。
【請求項１８】前記参照分析物測定が、前記ｙ_ｎ＋１
の予測値に対して比較され、そして前記モニタリングシ
ステムを較正するために使用される、請求項１７に記載
のシステム。
【請求項１９】前記分析物がグルコースを含み、前記
生体系からの参照血中グルコース測定値が前記時間間隔
ｎ＋１について提供される、請求項１６に記載のシステ
ム。
【請求項２０】前記参照血中グルコース測定が、前記
ｙ_ｎ＋１の予測値に対して比較され、そして前記モニタ
リングシステムを較正するために使用される、請求項１
９に記載のシステム。
【請求項２１】被験体における血中グルコースを測定
するためのモニタリングシステムであって、該システム
は、（ａ）該被験体における血中グルコースに特異的に関連
する生信号を得るための検知手段；および（ｂ）該検知手段と作動可能に連通し得るマイクロプロ
セッサ手段であって、該マイクロプロセッサ手段は、（ｉ）該検知手段を制御して選択された時間間隔にて一
連の生信号を得るために使用され、（ｉｉ）該生信号を、該被験体に存在する血中グルコー
スの量または濃度の指標となる測定値と相関付けて、一
連の測定値を得、そして（ｉｉｉ）該一連の測定値が得られる１つの時間間隔前
にてまたは１つの時間間隔後にてのいずれかにて生ずる
さらなる時間間隔にて測定値を予測する、手段、を備える、モニタリングシステム。
【請求項２２】前記検知手段が、電気化学的検知要素
を有するバイオセンサを備える、請求項２１に記載のモ
ニタリングシステム。
【請求項２３】前記検知手段が、近赤外線分光計を備
える、請求項２１に記載のモニタリングシステム。
【請求項２４】前記選択された時間間隔が均一に間隔
を空けている、請求項２１に記載のモニタリングシステ
ム。
【請求項２５】前記一連の測定値が、３つ以上の異な
る値から構成される、請求項２１に記載のモニタリング
システム。
【請求項２６】前記分析物がグルコースを含む、請求
項２１に記載のモニタリングシステム。
【請求項２７】前記一連の測定値が、３つ以上の異な
る血中グルコース値をからなる、請求項２６に記載のモ
ニタリングシステム。
【請求項２８】前記さらなる時間間隔が、前記一連の
測定値の１つの時間間隔後にて生じる、請求項２５また
は２７に記載のモニタリングシステム。
【請求項２９】前記さらなる時間間隔が、前記一連の
測定値の１つの時間間隔前にて生じる、請求項２５また
は２７に記載のモニタリングシステム。
【請求項３０】前記さらなる時間間隔における測定値
の予測が、以下：【数５】によって表される一連の関数において前記３つ以上の測
定値を用いて行われ、ここで、ｙは、前記分析物の測定値であり、ｎは測定値と測定値
との間の時間間隔であり、そしてαは０と１との間の実
数である、請求項２５または２７に記載のモニタリングシステム。
【請求項３１】前記一連の関数が、ｙ_ｎ＋１の値を予
測するために使用され、そして前記時間間隔ｎ＋１は、
前記一連の測定値が得られる１つの時間間隔後にて生じ
る、請求項３０に記載のモニタリングシステム。
【請求項３２】前記ｙ_ｎ＋１の予測値が、関連するポ
ンプから前記生体系への医薬の投与を制御するために使
用される、請求項３１に記載のモニタリングシステム。
【請求項３３】前記分析物がグルコースを含み、そし
て前記ｙ_ｎ＋１の予測値を使用して、関連するインスリ
ンポンプからの前記生体系へのインスリンの投与を制御
する、請求項３１に記載のモニタリングシステム。
【請求項３４】前記一連の関数を使用して、前記ｙ
_ｎ＋１の値を予測し、そして前記時間間隔ｎ＋１が、前
記一連の測定値が得られる１つの時間間隔前にて生じ
る、請求項３０に記載のモニタリングシステム。
【請求項３５】前記生体系からの参照分析物測定が、
前記時間間隔ｎ＋１について提供される、請求項３４に
記載のモニタリングシステム。
【請求項３６】前記参照分析物測定が、前記ｙ_ｎ＋１
の予測値に対して比較され、そして前記モニタリングシ
ステムを較正するために使用される、請求項３５に記載
のモニタリングシステム。
【請求項３７】前記分析物がグルコースを含み、前記
生体系からの参照血中グルコース測定値が前記時間間隔
ｎ＋１について提供される、請求項３４に記載のモニタ
リングシステム。
【請求項３８】前記参照血中グルコース測定が、前記
ｙ_ｎ＋１の予測値に対して比較され、そして前記モニタ
リングシステムを較正するために使用される、請求項３
７に記載のモニタリングシステム。
【請求項３９】生体系から一連の分析物測定値を得る
ためのモニタリングシステムにおいて使用するためのマ
イクロプロセッサであって、該モニタリングシステム
は、サンプリング手段および検知手段を備え、そして該
マイクロプロセッサは、該サンプリング手段および該検
知手段と作動可能に連通し得るマイクロプロセッサ手段
を含み、ここで、該マイクロプロセッサ手段は、（ｉ）該サンプリング手段および該検知手段を制御して
継続的または連続的な測定時間の間の選択された時間間
隔にて一連の生信号を得るために使用され、（ｉｉ）該生信号を、該生体系に存在する分析物の濃度
の指標となる測定値と相関付け、そして（ｉｉｉ）該一連の測定値が得られる１つの時間間隔前
にてまたは１つの時間間隔後にてのいずれかにて生ずる
さらなる時間間隔にて測定値を予測する、手段である、マイクロプロセッサ。
【請求項４０】前記選択された時間間隔が均一に間隔
が空けられている、請求項３９に記載のマイクロプロセ
ッサ。
【請求項４１】前記一連の測定値が、３つ以上の異な
る値から構成される、請求項３９に記載のマイクロプロ
セッサ。
【請求項４２】前記分析物が、グルコースを含む、請
求項３９に記載のマイクロプロセッサ。
【請求項４３】前記一連の測定値が、３つ以上の異な
る血中グルコース値から構成される、請求項４２に記載
のマイクロプロセッサ。
【請求項４４】前記さらなる時間間隔が、前記一連の
測定値の後の１つの時間間隔にて生じる、請求項４１ま
たは４３に記載のマイクロプロセッサ。
【請求項４５】前記さらなる時間間隔が、前記一連の
測定値の１つの時間間隔前にて生じる、請求項４１また
は４３に記載のマイクロプロセッサ。
【請求項４６】前記さらなる時間間隔における測定値
の予測が、以下：【数６】によって表される一連の関数において前記３つ以上の測
定値を用いて行われ、ここで、ｙは、前記分析物の測定値であり、ｎは測定値と測定値
との間の時間間隔であり、そしてαは０と１との間の実
数である、請求項４１または４３に記載のマイクロプロセッサ。
【請求項４７】前記一連の関数が、前記ｙ_ｎ＋１の値
を予測するために使用され、そして前記時間間隔ｎ＋１
は、前記一連の測定値が得られる１つの時間間隔後にて
生じる、請求項４６に記載のマイクロプロセッサ。
【請求項４８】前記ｙ_ｎ＋１の予測値が、関連するポ
ンプから前記生体系への医薬の投与を制御するために使
用される、請求項４７に記載のマイクロプロセッサ。
【請求項４９】前記分析物がグルコースを含み、そし
て前記ｙ_ｎ＋１の予測値を使用して、関連するインスリ
ンポンプからの前記生体系へのインスリンの投与を制御
する、請求項４７に記載のマイクロプロセッサ。
【請求項５０】前記一連の関数を使用して、前記ｙ
_ｎ＋１の値を予測し、そして前記時間間隔ｎ＋１が、前
記一連の測定値が得られる１つの時間間隔前にて生じ
る、請求項４６に記載のマイクロプロセッサ。
【請求項５１】前記生体系からの参照分析物測定が、
前記時間間隔ｎ＋１について提供される、請求項５０に
記載のマイクロプロセッサ。
【請求項５２】前記参照分析物測定が、前記ｙ_ｎ＋１
の予測値に対して比較され、そして前記モニタリングシ
ステムを較正するために使用される、請求項５１に記載
のマイクロプロセッサ。
【請求項５３】前記分析物がグルコースを含み、そし
て前記生体系からの参照血中グルコース測定値が時間間
隔ｎ＋１で提供される、請求項５０に記載のマイクロプ
ロセッサ。
【請求項５４】前記参照血中グルコース測定値が、前
記ｙ_ｎ＋１の予測値に対して比較され、そして前記モニ
タリングシステムを較正するために使用される、請求項
５３に記載のマイクロプロセッサ。