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JP3452378B2 - Production method of halogenated compounds - Google Patents

Production method of halogenated compounds

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Publication number
JP3452378B2
JP3452378B2 JP11272593A JP11272593A JP3452378B2 JP 3452378 B2 JP3452378 B2 JP 3452378B2 JP 11272593 A JP11272593 A JP 11272593A JP 11272593 A JP11272593 A JP 11272593A JP 3452378 B2 JP3452378 B2 JP 3452378B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carboxylic acid
microorganism
culture
compound
fluorocyclopropane
Prior art date
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Application number
JP11272593A
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Japanese (ja)
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JPH06319572A (en
Inventor
彰彦 宮寺
明弘 井村
Original Assignee
第一製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 第一製薬株式会社 filed Critical 第一製薬株式会社
Priority to JP11272593A priority Critical patent/JP3452378B2/en
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 【0001】 【産業上の利用分野】本発明は、合成抗菌薬(特開平2
−231475号公報)の製造原料として有用な化合物
の製法に関する。 【0002】 【従来の技術】式(2) 【0003】 【化4】 で表される(1S, 2S)-2-フルオロシクロプロパン-1- カ
ルボン酸は、例えば、文献記載の方法(和歌山大学、研
究紀要 33, 33, 1984 )によってラセミ体のシス-2- フ
ルオロシクロプロパン-1- カルボン酸を得た後、光学活
性なアミンとのアミドに導いた後にクロマトグラフィー
により分離する方法、または光学活性な塩基との塩に導
いて分離する方法によって得ていた(特開平2−231
475号、特開平4−149174号公報)。 【0004】また、フッ素原子1個が置換している不斉
炭素を認識する微生物または酵素はこれまで知られてい
なかった。 【0005】 【発明が解決しようとする課題】従来、特定の立体異性
体を得るためには原料化合物を分離に適する誘導体や光
学活性塩等に導き分割を行っていたために工程数が多
く、工業的製法としては煩雑であった。本発明の目的
は、キノロン誘導体の製造原料として有用な化合物の立
体異性体を得る際に、分離のための誘導体や塩への変換
を行うことなく簡便に目的物を得るため、微生物を用い
る新規な不斉水解法に基づく光学分割の方法を提供する
ことにある。 【0006】 【課題を解決するための手段】本発明は、1,2-シス-2-
フルオロシクロプロパン-1- カルボン酸エステルを、シ
ュードモナス属、バチルス属、ブレビバクテリウム属お
よびコリネバクテリウム属からなる微生物の群から選ば
れる微生物、該微生物の培養物、または該微生物の培養
物の抽出分画物の存在下に処理することを特徴とする、
(1S, 2S)-2-フルオロシクロプロパン-1- カルボン酸
または (1R, 2R)-2-フルオロシクロプロパン-1- カルボ
ン酸エステルの製法に関し、そして、エステルが炭素数
1から6のアルキル基のアルキルエステルである上記の
製法に関する。 【0007】さらに本発明は、式(1) 【0008】 【化5】 (式中、Rはアルキル基を表し、フッ素原子とアルコキ
シカルボニル基はシス配置である)で表される化合物
を、シュードモナス属、バチルス属、ブレビバクテリウ
ム属およびコリネバクテリウム属からなる微生物の群か
ら選ばれる微生物、該微生物の培養物、または該微生物
の培養物の抽出分画物の存在下に処理することを特徴と
する、式(2) 【0009】 【化6】 で表される化合物、または式(3) 【0010】 【化7】 (式中、Rはアルキル基を表す。)で表される化合物の
製法に関する。 【0011】本発明に使用される式(1)で表される化
合物(以下化合物(1)という。)においてカルボン酸
部分はアルキルエステルでよく、このアルキル基部分の
炭素数は1から8のアルキル基が好ましい。その中で
は、ブチルエステルおよびペンチルエステルが特に好ま
しい。ラセミ体の化合物(1)は、対応するカルボン酸
化合物を原料として通常のエステル化の方法によって容
易に合成することができる。 【0012】本発明の方法は、β−フルオロカルボン酸
化合物の不斉構造部分を認識して一方の立体異性体のカ
ルボン酸のみに対する不斉加水分解が起こるものであ
る。本発明の方法によって不斉加水分解が可能な基質と
しては、β−クロロまたはβ−ブロモカルボン酸等のβ
−ハロゲノカルボン酸化合物、四員環、五員環、六員環
といったさらに大環状のβ−ハロゲノカルボン酸誘導
体、そして直鎖状のβ−ハロゲノカルボン酸誘導体でも
同様の不斉認識が期待され、不斉加水分解が期待され
る。 【0013】従って、本発明は、カルボキシル基が結合
する炭素原子に結合する炭素原子が不斉炭素原子であっ
て、該不斉炭素原子が1個のハロゲン原子によって置換
されているエステル化合物を、シュードモナス属、バチ
ルス属、ブレビバクテリウム属およびコリネバクテリウ
ム属からなる微生物の群から選ばれる微生物、該微生物
の培養物、または該微生物の培養物の抽出分画物の存在
下に処理し、単一の立体配置のカルボン酸化合物に変換
する方法、および該方法によって得られるカルボン酸化
合物に関し、さらに、本発明は、カルボキシル基が結合
する炭素原子に結合する炭素原子が不斉炭素原子であっ
て、該不斉炭素原子が1個のフッ素原子によって置換さ
れているエステル化合物を、シュードモナス属、バチル
ス属、ブレビバクテリウム属およびコリネバクテリウム
属からなる微生物の群から選ばれる微生物、該微生物の
培養物、または該微生物の培養物の抽出分画物の存在下
に処理した後に、生成するカルボン酸化合物を分離して
エステル化合物を得る方法および該方法によって得られ
るエステル化合物をも含んでいる。 【0014】本発明の方法においては、シュードモナス
属、バチルス属、ブレビバクテリウム属およびコリネバ
クテリウム属からなる群の微生物から選ばれる微生物を
使用すればよい。さらに具体的には、シュードモナス
属、バチルス属、ブレビバクテリウム属およびコリネバ
クテリウム属からなる群の微生物から選ばれる微生物の
菌体、該微生物菌体の培養物または該微生物の培養物の
抽出分画物の存在下において化合物(1)が処理され
る。 【0015】この微生物菌体の培養物とは、シュードモ
ナス属、バチルス属、ブレビバクテリウム属、コリネバ
クテリウム属からなる群の微生物から選ばれる微生物の
菌体を適当な培地において培養したものである。 【0016】また、上記微生物菌体の培養物の分画物と
は、菌体または該菌体の培養物を水または適当な緩衝液
で希釈したもの、あるいは培養物の濾液を、限外濾過、
クロマトグラフィー等の手段を用いて分画し、処理に必
要な成分を分離したものである。なお、この分画物に含
まれる処理に必要な成分は完全に純粋な状態でなく、多
少の他の成分を含んでいてもよい。 【0017】本発明の方法は以下の如くにして実施され
る。まず、化合物(1)を適当な溶媒または緩衝液に溶
解または懸濁し、次いでシュードモナス属、バチルス
属、ブレビバクテリウム属およびコリネバクテリウム属
からなる群の微生物から選ばれる微生物の菌体または、
該菌体の培養物もしくはまたは該培養物の分画物を加え
必要に応じて撹拌して処理し、反応させればよい。 【0018】処理温度は、通常は5℃から60℃の範囲で
行えばよいが、好ましくは20℃から40℃の範囲である。
また処理液の pH は4から9の範囲でよいが、好ましく
は6から8の範囲である。 【0019】反応時間は10時間から7日間の範囲で行な
えばよいが、通常は20から50時間の範囲でよい。 【0020】反応開始時における、処理液中の化合物
(1)の濃度は、通常は重量割合で1〜5%の間であれ
ばよいが、特に好ましくは1〜2%の範囲である。 【0021】上記酵素、菌体、培養物、分画物の使用量
は特に限定されないが、化合物(1)に対して重量比で
0.1 - 1倍が適当である。 【0022】処理終了後、処理液を濾過、分液、減圧濃
縮等の通常の操作を用いることにより目的化合物を単離
することができる。 【0023】 【発明の効果】本発明の方法は、緩和な条件下の反応で
あり、しかも副反応がほとんど生じないため、高純度の
目的化合物を高い収率で、かつ簡便な操作法によって得
ることができる工業的にも優れた方法である。 【0024】 【実施例】以下に、本発明を実施例により具体的に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 【0025】[実施例1] シス-2- フルオロシクロプ
ロパン-1- カルボン酸ブチルエステルの製造 シス-2- フルオロシクロプロパン-1- カルボン酸 4.2 g
を二塩化エチレン 30mlに溶解し、さらにブタノール 6
g、濃硫酸 0.2 gを加え6時間加熱還流した。反応液に
二塩化エチレン 200 ml を加え希釈し、水 100 ml で2
回、飽和食塩水100 mlで1回洗浄した。有機層を無水硫
酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下で留去すること
により標記の化合物 6.0 gを得た。 【0026】1H-NMR(CDCl3) δ:0.94(3H, t, J = 7 H
z), 1.01 - 1.21(1H, m), 1.32 - 1.96(6H, m),4.15(2
H, t, J = 7Hz), 4.77(1H, dm, J = 65 Hz) 【0027】[実施例2] シス-2- フルオロシクロプ
ロパン-1- カルボン酸エチルエステルの製造 シス-2- フルオロシクロプロパン-1- カルボン酸 2.1 g
をエタノール 20 mlに溶解し、濃硫酸 0.1 gを加え4時
間加熱還流した。反応液に酢酸エチル 100 mlを加え希
釈し、水 50 mlで2回、飽和食塩水 50 mlで1回洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減
圧下で留去することにより標記の化合物2.5 g を得た。 【0028】[参考例1]肉エキス 1 %、ペプトン 1
%、食塩 0.5 %からなる液体培地(pH 7.2)を坂口フラ
スコに 100 ml ずつ分注し、オートクレーブにて加熱滅
菌した。各フラスコの培地にシュードモナス属、バチル
ス属、ブレビバクテリウム属またはコリネバクテリウム
属の種菌を接種し、30℃で14時間振とう培養した。培養
後、遠心分離により菌体を取得して生理食塩水で洗浄
後、凍結乾燥によって凍結乾燥菌体を得た。 【0029】[実施例3] (1S, 2S)-2- フルオロシク
ロプロパン-1- カルボン酸および (1R, 2R)-2-フルオロ
シクロプロパン−1−カルボン酸ブチルエステルの製造 シス-2- フルオロシクロプロパン-1- カルボン酸ブチル
エステル 2.0 gを 0.1M リン酸緩衝液(pH 7.5) 200 m
l に懸濁し、次いでシュードモナス プチダ(IAM 150
6)の凍結乾燥菌体 1.0 gを加え、30℃で48時間撹拌し
た(加水分解率は48%であった)。反応液にクロロホル
ム 100 ml を加えて30分間撹拌後、セライト濾過により
菌体を除いた。更に水層をクロロホルム 100 ml で2回
抽出した。有機層は飽和食塩水で2回洗浄後、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥後減圧下で溶媒を留去し、 (1R, 2
R)-2-フルオロシクロプロパン-1- カルボン酸ブチルエ
ステル830 mg(41.5%, 98%ee )を得た。 【0030】1H-NMR(CDCl3) δ:0.94(3H, t, J= 7 H
z), 1.01 - 1.21(1H, m), 1.32 - 1.96(6H, m),4.15(2
H, t, J= 6 Hz), 4.77(1H, dm, J = 65 Hz) 【0031】また、クロロホルム抽出後の水層を pH 2
とした後、クロロホルム 100 ml で3回抽出し、上記と
同様に処理することにより、(1S, 2S)-2- フルオロシク
ロプロパン-1- カルボン酸 510 mg(39.2%, 92%ee) を得
た。 【0032】1H-NMR(CDCl3) δ:1.01 - 1.42(1H, m),
1.56 - 1.98(2H, m), 4.76(1H, dm, J = 66 Hz),11.32
(1H, s) 【0033】なお、光学異性体の分析はガスクロマトグ
ラフィーを用いて行った。 ・使用カラム:CP cyclodex β-236M(GLサイエンス
社製) 【0034】[実施例4] (1S, 2S)-2- フルオロシク
ロプロパン-1- カルボン酸および (1R, 2R)-2-フルオロ
シクロプロパン-1- カルボン酸エチルエステルの製造 シス-2- フルオロシクロプロパン-1- カルボン酸エチル
エステル 1.0 gを 0.1M リン酸緩衝液(pH 7.5) 100 m
l に懸濁し、次いでシュードモナス プチダ(IAM 150
6)の凍結乾燥菌体 1.0 gを加え、30℃で48時間撹拌し
た(加水分解率は52%であった)。反応液にクロロホル
ム 40 mlを加え30分間撹拌後、セライト濾過により菌体
を除いた。更に水層をクロロホルム 40 mlで2回抽出し
た。有機層は飽和食塩水で2回洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、(1R, 2R)-2-
フルオロシクロプロパン-1- カルボン酸エチルエステル
405mg(40.5%, 96%ee)を得た。 【0035】また、クロロホルム抽出後の水層を pH 2
とした後にクロロホルム 40 mlで3回抽出し、上記と同
様に処理した後溶媒を留去することにより、(1S, 2S)-2
- フルオロシクロプロパン-1- カルボン酸 300 mg(38.0
%, 90%ee) を得た。 【0036】[実施例5ー8](1S, 2S)-2- フルオロシ
クロプロパン-1- カルボン酸の製造 シス-2- フルオロシクロプロパン-1- カルボン酸ブチル
エステル 500 mg を、0.1 M リン酸緩衝液(pH 7.5) 5
0 mlに懸濁し、次いで表1に示される菌株の凍結菌体 5
00 mg を加え30℃で48時間撹拌した。以下、実施例4と
同様の操作を行い目的物を得た。結果を表1に示す。 【0037】 【表1】
Description: BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a synthetic antibacterial
No. 231475). 2. Description of the Related Art Formula (2) The (1S, 2S) -2-fluorocyclopropane-1-carboxylic acid represented by the following formula can be obtained by, for example, a method described in the literature (Wakayama University, Research Bulletin 33, 33, 1984). After obtaining propane-1-carboxylic acid, it is obtained by a method of leading to an amide with an optically active amine and then separating it by chromatography, or a method of leading to a salt with an optically active base and separating it (Japanese Patent Laid-Open No. 2-231
475, JP-A-4-149174). [0004] Microorganisms or enzymes that recognize an asymmetric carbon substituted by one fluorine atom have not been known so far. [0005] Conventionally, in order to obtain a specific stereoisomer, a raw material compound is led to a derivative or an optically active salt suitable for separation, and separation is performed. The production process was complicated. An object of the present invention is to provide a novel stereoisomer of a compound useful as a raw material for producing a quinolone derivative by using a microorganism in order to easily obtain the desired product without conversion to a derivative or salt for separation. Another object of the present invention is to provide a method for optical resolution based on a simple asymmetric water solution method. [0006] The present invention provides 1,2-cis-2-
Extracting a fluorocyclopropane-1-carboxylic acid ester from a microorganism selected from the group of microorganisms consisting of Pseudomonas, Bacillus, Brevibacterium and Corynebacterium, a culture of the microorganism, or a culture of the microorganism Characterized in that it is processed in the presence of a fraction,
(1S, 2S) -2-fluorocyclopropane-1-carboxylic acid or (1R, 2R) -2-fluorocyclopropane-1-carboxylic acid ester production method, wherein the ester is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms And the alkyl ester of the above. Further, the present invention provides a compound represented by the formula (1): (Wherein R represents an alkyl group, and a fluorine atom and an alkoxycarbonyl group have a cis configuration), a group of microorganisms consisting of the genera Pseudomonas, Bacillus, Brevibacterium and Corynebacterium. Wherein the treatment is carried out in the presence of a microorganism selected from the group consisting of a microorganism, a culture of the microorganism, and an extract of the culture of the microorganism. Or a compound represented by the formula (3): (Wherein, R represents an alkyl group). In the compound represented by formula (1) (hereinafter referred to as compound (1)) used in the present invention, the carboxylic acid moiety may be an alkyl ester, and the alkyl group moiety has 1 to 8 carbon atoms. Groups are preferred. Among them, butyl esters and pentyl esters are particularly preferred. The racemic compound (1) can be easily synthesized by a usual esterification method using a corresponding carboxylic acid compound as a raw material. In the method of the present invention, the asymmetric structure of the β-fluorocarboxylic acid compound is recognized, and asymmetric hydrolysis of one stereoisomer to carboxylic acid alone occurs. Substrates capable of asymmetric hydrolysis by the method of the present invention include β-chloro or β-bromocarboxylic acid or other β-chlorocarboxylic acid.
-Halogenocarboxylic acid compounds, four-membered rings, five-membered rings, even more macrocyclic β-halogenocarboxylic acid derivatives such as six-membered rings, and linear β-halogenocarboxylic acid derivatives are expected to have similar asymmetric recognition, Asymmetric hydrolysis is expected. Accordingly, the present invention provides an ester compound wherein the carbon atom bonded to the carbon atom to which the carboxyl group is bonded is an asymmetric carbon atom, and the asymmetric carbon atom is substituted by one halogen atom. Treating in the presence of a microorganism selected from the group of microorganisms consisting of the genus Pseudomonas, Bacillus, Brevibacterium and Corynebacterium, a culture of the microorganism, or an extract of the culture of the microorganism; The present invention relates to a method for converting into a carboxylic acid compound having one configuration, and a carboxylic acid compound obtained by the method. An ester compound in which the asymmetric carbon atom is substituted by one fluorine atom, by using Pseudomonas sp., Bacillus sp., Brevibac. After treating in the presence of a microorganism selected from the group of microorganisms comprising the genera Lium and Corynebacterium, a culture of the microorganism, or an extract of the culture of the microorganism, the carboxylic acid compound produced is separated. And an ester compound obtained by the method. In the method of the present invention, a microorganism selected from the group consisting of Pseudomonas, Bacillus, Brevibacterium and Corynebacterium may be used. More specifically, cells of a microorganism selected from the group consisting of Pseudomonas, Bacillus, Brevibacterium and Corynebacterium, a culture of the microorganism, or an extract of a culture of the microorganism. Compound (1) is treated in the presence of the fraction. The culture of microbial cells is obtained by culturing cells of a microorganism selected from the group consisting of Pseudomonas, Bacillus, Brevibacterium and Corynebacterium in an appropriate medium. . [0016] The above-mentioned fraction of the culture of the microbial cells is a cell or a culture of the cells diluted with water or a suitable buffer, or the filtrate of the culture is subjected to ultrafiltration. ,
It is obtained by fractionating using a means such as chromatography and separating components necessary for the treatment. In addition, the components required for the processing contained in this fraction are not completely pure and may contain some other components. The method of the present invention is carried out as follows. First, the compound (1) is dissolved or suspended in a suitable solvent or buffer, and then the cells of a microorganism selected from the group consisting of Pseudomonas, Bacillus, Brevibacterium and Corynebacterium, or
A culture of the cell or a fraction of the culture may be added, and the mixture may be stirred and treated as necessary to react. The treatment temperature is usually in the range of 5 ° C. to 60 ° C., but is preferably in the range of 20 ° C. to 40 ° C.
The pH of the treatment solution may be in the range of 4 to 9, but is preferably in the range of 6 to 8. The reaction time may be in the range of 10 hours to 7 days, but is usually in the range of 20 to 50 hours. At the start of the reaction, the concentration of compound (1) in the treatment solution may be usually between 1 and 5% by weight, particularly preferably between 1 and 2%. The amounts of the enzymes, cells, cultures and fractions to be used are not particularly limited.
0.1-1 times is appropriate. After completion of the treatment, the target compound can be isolated by using a usual operation such as filtration, liquid separation, and concentration under reduced pressure. The method of the present invention is a reaction under mild conditions, and hardly produces any side reaction, so that a high-purity target compound can be obtained in a high yield and by a simple operation method. It is an industrially superior method that can be used. EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. Example 1 Preparation of butyl cis-2-fluorocyclopropane-1-carboxylate 4.2 g of cis-2-fluorocyclopropane-1-carboxylic acid
Was dissolved in 30 ml of ethylene dichloride, and
g and concentrated sulfuric acid (0.2 g), and the mixture was heated under reflux for 6 hours. The reaction mixture was diluted with 200 ml of ethylene dichloride, and diluted with 100 ml of water.
It was washed once with 100 ml of a saturated saline solution. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (6.0 g). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.94 (3H, t, J = 7H
z), 1.01-1.21 (1H, m), 1.32-1.96 (6H, m), 4.15 (2
H, t, J = 7 Hz), 4.77 (1 H, dm, J = 65 Hz) [Example 2] Preparation of ethyl cis-2-fluorocyclopropane-1-carboxylate cis-2-fluorocyclo Propane-1-carboxylic acid 2.1 g
Was dissolved in 20 ml of ethanol, 0.1 g of concentrated sulfuric acid was added, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. The reaction mixture was diluted with 100 ml of ethyl acetate and washed twice with 50 ml of water and once with 50 ml of saturated saline. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2.5 g of the title compound. [Reference Example 1] 1% meat extract, 1 peptone
A 100% liquid medium (pH 7.2) containing 0.5% sodium chloride and 0.5% sodium chloride was dispensed into Sakaguchi flasks and sterilized by heating in an autoclave. The medium of each flask was inoculated with a seed of Pseudomonas, Bacillus, Brevibacterium or Corynebacterium, and cultured with shaking at 30 ° C. for 14 hours. After the culture, the cells were obtained by centrifugation, washed with physiological saline, and freeze-dried to obtain freeze-dried cells. Example 3 Preparation of (1S, 2S) -2-fluorocyclopropane-1-carboxylic acid and (1R, 2R) -2-fluorocyclopropane-1-carboxylic acid butyl ester cis-2-fluoro 2.0 g of cyclopropane-1-carboxylic acid butyl ester in 0.1 M phosphate buffer (pH 7.5) 200 m
l, then Pseudomonas putida (IAM 150
1.0 g of the freeze-dried cells of 6) was added, and the mixture was stirred at 30 ° C. for 48 hours (the hydrolysis rate was 48%). After adding 100 ml of chloroform to the reaction solution and stirring for 30 minutes, the cells were removed by filtration through Celite. Further, the aqueous layer was extracted twice with 100 ml of chloroform. The organic layer was washed twice with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
R) -2-fluorocyclopropane-1-carboxylic acid butyl ester 830 mg (41.5%, 98% ee) was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.94 (3H, t, J = 7H
z), 1.01-1.21 (1H, m), 1.32-1.96 (6H, m), 4.15 (2
H, t, J = 6 Hz), 4.77 (1H, dm, J = 65 Hz) Also, the aqueous layer after chloroform extraction was adjusted to pH 2
Then, the mixture was extracted three times with 100 ml of chloroform and treated in the same manner as above to obtain 510 mg (39.2%, 92% ee) of (1S, 2S) -2-fluorocyclopropane-1-carboxylic acid. Was. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.01 to 1.42 (1H, m),
1.56-1.98 (2H, m), 4.76 (1H, dm, J = 66 Hz), 11.32
(1H, s) The analysis of the optical isomers was carried out by gas chromatography. Column used: CP cyclodex β-236M (GL Science) [Example 4] (1S, 2S) -2-fluorocyclopropane-1-carboxylic acid and (1R, 2R) -2-fluorocyclo Preparation of propane-1-carboxylic acid ethyl ester 1.0 g of cis-2-fluorocyclopropane-1-carboxylic acid ethyl ester was added to 0.1 M phosphate buffer (pH 7.5) 100 m
l, then Pseudomonas putida (IAM 150
1.0 g of the freeze-dried cells of 6) was added, and the mixture was stirred at 30 ° C. for 48 hours (the hydrolysis rate was 52%). After adding 40 ml of chloroform to the reaction solution and stirring for 30 minutes, the cells were removed by filtration through Celite. Further, the aqueous layer was extracted twice with 40 ml of chloroform. The organic layer was washed twice with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give (1R, 2R) -2-
Fluorocyclopropane-1-carboxylic acid ethyl ester
405 mg (40.5%, 96% ee) were obtained. The aqueous layer after chloroform extraction was adjusted to pH 2
Then, the mixture was extracted three times with 40 ml of chloroform, treated in the same manner as above, and the solvent was distilled off to obtain (1S, 2S) -2.
-Fluorocyclopropane-1-carboxylic acid 300 mg (38.0
%, 90% ee). Example 5-8 Preparation of (1S, 2S) -2-fluorocyclopropane-1-carboxylic acid 500 mg of cis-2-fluorocyclopropane-1-carboxylic acid butyl ester was added to 0.1 M phosphoric acid Buffer solution (pH 7.5) 5
0 ml, then freeze the cells of the strains shown in Table 1.
After adding 00 mg, the mixture was stirred at 30 ° C for 48 hours. Thereafter, the same operation as in Example 4 was performed to obtain the target product. Table 1 shows the results. [Table 1]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI //(C12P 7/40 C12R 1:40 C12R 1:40) 1:07 (C12P 7/40 C12R 1:13 C12R 1:07) 1:15 (C12P 7/40 C12R 1:11 C12R 1:13) 1:38 (C12P 7/40 C12R 1:15) (C12P 7/40 C12R 1:11) (C12P 7/62 C12R 1:38) (56)参考文献 特開 平4−149174(JP,A) 特開 平2−231475(JP,A) 特開 平5−163244(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C12P 7/00 CA(STN) REGISTRY(STN) BIOSIS/MEDLINE/WPID S(STN)──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI // (C12P 7/40 C12R 1:40 C12R 1:40) 1:07 (C12P 7/40 C12R 1:13 C12R 1:07 ) 1:15 (C12P 7/40 C12R 1:11) 1:38 (C12P 7/40 C12R 1:15) (C12P 7/40 C12R 1:11) (C12P 7/62 C12R 1:38) (56) References JP-A-4-149174 (JP, A) JP-A-2-231475 (JP, A) JP-A-5-163244 (JP, A) (58) Fields investigated (Int. 7 , DB name) C12P 7/00 CA (STN) REGISTRY (STN) BIOSIS / MEDLINE / WPID S (STN)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】 【請求項1】 式(1) 【化1】 (式中、Rは炭素数1から6のアルキル基を表し、フッ
素原子とアルコキシカルボニル基はシス配置である)で
表される化合物を、シュードモナス属、バチルス属、ブ
レビバクテリウム属およびコリネバクテリウム属からな
る微生物の群から選ばれる微生物、該微生物の培養物、
または該微生物の培養物の抽出分画物の存在下に処理す
ることを特徴とする、式(2) 【化2】 で表される化合物、または式(3) 【化3】 (式中、Rは炭素数1から6のアルキル基を表す。)で
表される化合物の製法。
(57) [Claims] [Claim 1] Formula (1) (Wherein, R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and the fluorine atom and the alkoxycarbonyl group are in a cis configuration) by converting Pseudomonas, Bacillus, Brevibacterium and Corynebacterium A microorganism selected from the group of microorganisms consisting of the genus, a culture of the microorganism,
Alternatively, the treatment is carried out in the presence of an extract of a culture of the microorganism. Or a compound represented by the formula (3): (Wherein, R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms).
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