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JP3447267B2 - シタロプラムの製造方法 - Google Patents

シタロプラムの製造方法

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JP3447267B2
JP3447267B2 JP2000568457A JP2000568457A JP3447267B2 JP 3447267 B2 JP3447267 B2 JP 3447267B2 JP 2000568457 A JP2000568457 A JP 2000568457A JP 2000568457 A JP2000568457 A JP 2000568457A JP 3447267 B2 JP3447267 B2 JP 3447267B2
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citalopram
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palladium catalyst
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ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプ
ラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジメチルアミノ) プロ
ピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソ
ベンゾフランカルボニトリルの製造方法に関する。 発明の背景 シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で
入手されてきており、次式Iの構造を有する:
【0002】
【化4】
【0003】これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢
活性なセロトニン (5-ヒドロキシトリプタミン; 5-HT)
再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、
いくつかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Ps
ychopharmacol. &Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295
及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75,478
-486 に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及
び脳血管障害の治療に効果を示すことがヨーロッパ特許
公開(EP-A)第474,580 号公報に開示されている。
【0004】シタロプラムは最初ドイツ特許第2,657,27
1 号明細書 (米国特許第4,136,193号明細書に対応) に
開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタ
ロプラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造
に使用される別の方法の概要が述べられている。
【0005】これに記載された方法によれば、対応する
1-(4- フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベンゾ
フランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィ
ニルメチドの存在下に3-( N, N- ジメチルアミノ) プ
ロピル- クロライドと反応させる。出発化合物を、シア
ン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体か
ら製造する。
【0006】一般的にしか概要が述べられていない方法
によれば、シタロプラムは下記式IIで表わされる化合
物:
【0007】
【化5】
【0008】を脱水剤の存在下に閉環し、次いで5-ブロ
モ基をシアン化第一銅を用いて交換することによって得
られる。式IIで表される出発化合物は、2つの連続グリ
ニャール反応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネ
シウムクロライド及びN,N-ジメチルアミノプロピル
マグネシウムクロライドとの反応によって5-ブロモフタ
リドから得られる。
【0009】シタロプラムの新規で、驚くべき製造方法
及びシクロプラムの製造に使用される中間体は、米国特
許第4,650,884 号明細書に記載されている。その方法に
よれば、式III
【0010】
【化6】
【0011】で表される中間体を、シタロプラムを得る
ために強硫酸で脱水することによって閉環反応させる。
式III で表される中間体は、2つの連続グリニャール反
応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムハロ
ゲニド及びN,N-ジメチルアミノプロピルマグネシウムハ
ロゲニドとの反応によって5-シアノフタリドから製造さ
れる。
【0012】別の処理は国際特許出願公開第(WO)9
8019511号、第(WO)98019512号及び
第(WO)98019513号明細書に記載されてい
る。国際特許出願公開第(WO)98019512号及
び第(WO)98019513号明細書に記載された発
明は、5−アミノ−、5−カルボキシ−、5−(s−ア
ミノカルボニル)フタリドを2つの連続グリニヤール反
応させて、得られた1,3−ジヒドロイソベンゾフラン
誘導体を閉環して、対応する5−シアノ化合物、すなわ
ちシタロプラムに変える方法に関する。国際特許出願公
開第(WO)98019511号明細書には、(4−置
換された−2−ヒドロキシメチルフェニル−(4−フル
オロフェニル)メタノール化合物を閉環させ、得られた
5−置換された1−(4−フルオロフェニル)−1,3
−ジヒドロイソベンゾフランを対応する5−シアノ誘導
体に変え、ついでシタロプラムを得るために(3−ジメ
チルアミノ)プロピルハロゲニドでアルキル化すること
を特徴とする、シタロプラムの製造方法が開示されてい
る。
【0013】最後に、シタロプラムの個々の対掌体を製
造する方法は、米国特許第4,943,590 号明細書に記載さ
れ、この特許から、式III で表される中間体の閉環が塩
基を用いて不安定なエステルを介して行われることも明
らかである。
【0014】シタロプラムの上記製造方法に関していえ
ば、5−ブロモ基をシアノ基と交換することからなる方
法は商業的規模であまり有利ではないことが証明され
た。というのは収率がかなり低く、生成物が純粋でな
く、そして特に対応する5−ブロモ化合物から生じるシ
タロプラムを分離するのが困難であるからである。
【0015】本発明者は、5−シアノ基を1-〔3-( ジメ
チルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-
ジヒドロ-5- イソベンゾフラン中の5−ハロゲン基又は
5−トリフラート基と交換する新規接触処理法によれ
ば、従来のシアニド交換法の広範な処理を回避すること
ができ、これによって極めて純粋な生成物としてシタロ
プラムを高収率で得られることができることを見出し
た。
【0016】発明の要旨 したがって、本発明は、式IV
【0017】
【化7】
【0018】[式中、Rはヨウ素、臭素、塩素又はCF
3 −(CF2 )n−SO2 −O−(式中 、nは0〜8
の範囲の整数である。)である。]で表わされる化合物
をパラジウム触媒及び触媒量のCu+ 又はZn2+の存在
下にシアニド供給源、たとえばKCN、NaCN又は
(R'4N)CN(式中、R'4は同一か又は異なっていて
よく、水素及び直鎖状又は分枝状C1-6 アルキルから選
ばれた4つの基を示す)と反応させるか又はパラジウム
触媒の存在下にZn(CN)2 と反応させ、ついで式I
【0019】
【化8】
【0020】で表わされる対応する5−シアノ化合物、
すなわちシタロプラムをその塩基又はその薬学的に容認
された塩として単離することを特徴とする、上記シタロ
プラムの新規製造方法に関する。
【0021】もう一つの観点において、本発明は式IV
で表される新規中間体[RはCF3−(CF2 )n−S
2 −O−(式中、nは0〜8の範囲の整数である。)
又はRはヨウ素である。]を提供する。
【0022】他の観点において、本発明は式IVで表わ
される化合物がS−対掌体の形である上記方法に関す
る。
【0023】またもう一つの観点において、本発明は本
発明の方法によって製造されたシタロプラムを含有する
抗うつ性薬学的調合物に関する。
【0024】本発明の方法によれば、シタロプラムは高
収率で純粋な生成物として得られ、それによって精製工
程を費用の面で減少させる。さらに、反応を公知のシア
ノ交換法に比べて低い温度でかつ小過剰のCN- でさら
に慣用な溶剤中で実施することができる。この方法は少
量の重金属しか使用しない点で環境上有利である。最後
に、この方法は所望の塩に容易に変換することができる
改良された結晶性生成物を生じる。 式I Vで表される
中間体[式中、RはCF3 −(CF2 )n−SO2 −O
(式中、nは0〜8の範囲の整数である。)であるか
又はRはヨウ素である。]が薬理学的活性、すなわち5
−HT再取り込み阻害効果を示すことが見出され、した
がってこれは抗うつ剤として有用である。
【0025】使用されるシアニド供給源はすべての有用
な供給源であってよい。好ましい供給源はKCN、Na
CN又は(R'4N)CN(式中、R'4は上述の意味を有
する。)である。シアニド供給源は化学量論量で又は過
剰で使用され、好ましくは式IVで表わされる出発化合
物1当量に対して1−2当量が使用される。R'4+
通常(Bu)4 + であってよい。シアニド化合物はN
aCN又はKCN又はZn(CN)2 であるのが好まし
い。
【0026】パラジウム触媒はすべての適当なPd
(O)又はPd(II)含有触媒、たとえばPd(PP
3 4 、Pd2 (dba)3 又はPd(PPh)2
2 等であることができる。Pd触媒を1〜10、好ま
しくは2〜6、最も好ましくは約4〜5モル%の量で使
用するのが有利である。
【0027】触媒量のCu+ 及びZn2+、それぞれは
当量(substoichiometric amounts)、たとえば0.1〜
5、好ましくは1〜3当量%を意味する。Pd1当量あ
たり約1/2当量を使用するのが有利である。Cu+
びZn2+のすべての慣用の供給源を使用することができ
る。Cu+ を好ましくはCuIの形で使用するのが好ま
しく、そしてZn2+をZn(CN)2 塩として使用する
のが有利である。
【0028】好ましい実施態様において、RはCF3
(CF2 )n−SO2 −O−(式中、nは0〜8の範囲
の整数である。)であるか又はRは臭素又はヨウ素であ
り、最も好ましくはCF3 −(CF2 8 −SO2 −O
、CF3 −SO2 −O−、臭素又はヨウ素、特に臭素
である。
【0029】その他の特に好ましい実施態様において、
式IVで表わされる化合物をパラジウム触媒、好ましく
はPd(PPh3 4 (テトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム)の存在下にZn(CN) 2 と反応
させる。
【0030】式IVで表わされる中間体(式中、Rは臭
素又は塩素である。)をブロモフタリド及びクロロフタ
リドそれぞれから、ドイツ特許第2,657、271号
明細書及び対応する米国特許第4,136,193号明
細書に記載されているように製造することができる。ヨ
ウ素を対応するフタリド誘導体から同様に製造すること
ができ、そして化合物(RはCF3 −(CF2 )n−S
2 −O−である。)を対応するヒドロキシ化合物から
通常のトリフラーション反応によって製造することがで
きる。
【0031】反応をすべての慣用の溶剤、好ましくはア
セトニトリル、プロピオニトリル、THF及び酢酸エチ
ル中で実施することができる。
【0032】その他の反応条件、溶剤等はこのような反
応にとって通常の条件であり、当業者によって容易に決
定することができる。
【0033】一般式Iの化合物は、その遊離塩基として
又はその薬学的に容認された酸付加塩として使用するこ
とができる。このような酸付加塩として有機酸又は無機
酸で生じる塩を使用することができる。この様な有機塩
の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビ
ン酸、コハク酸、シュウ酸、ビスメチレンサリチル酸、
メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピ
オン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、
乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン
酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イ
タコン酸、グリコール酸、p- アミノ- 安息香酸、グル
タミン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、
並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ- テオフ
イリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との
塩である。
【0034】この化合物の酸付加塩は当該技術において
公知の方法で製造することができる。その塩基を水と混
和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計
算量の酸と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単
離させるか又は水と混和し得ない溶剤、たとえばエチル
エーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の酸
と反応させ、塩を自発的に単離させる。
【0035】本発明の薬学的調製物は、すべての適する
方法で及びすべての適する形で、たとえば錠剤、カプセ
ル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌
溶液の形で腸管外に投与することができる。
【0036】本発明の薬学的調製物を、当該技術におい
て慣用の方法によって製造することができる。たとえば
錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び(又は)
希釈剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で
圧縮することによって製造することができる。佐剤又は
希釈剤の例として次のものがあげられる:コーンスター
チ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、ゼラチン、乳糖、ゴム等々。他のすべての佐剤
又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤等々をこ
れらが有効成分と相容であるならば使用してもよい。
【0037】注射用溶液は、有効成分と使用可能な添加
物とを一部の注射用溶剤、好ましくは滅菌水に溶解し、
この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適
当なアンプル又は小瓶に詰めることによって、製造する
ことができる。当該技術において通常使用されるすべて
の適当な添加物を、たとえば張度剤(tonicity agent)
、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。
【0038】実施例 更に、本発明を次の例によって説明する。
【0039】例1 シタロプラムシュウ酸塩 方法1 DMF(40ml)中にZn(CN)2 (1.2g、
0.01モル)及び1-(4'-フルオロフエニル)-1-(3-ジ
メチルアミノプロピル〕-5- ブロモフタラアン(6.0
g、0.016モル)を有する混合物をアルゴン雰囲気
下で室温で30分間攪拌する。溶解された酸素を10分
間反応混合物を通してアルゴンを発砲させて除去し、つ
いで(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム)(0)(0.8g、0.0007モル、4.3モル
%)を添加する。ついで反応混合物を75℃で3時間加
熱し、水(200ml)に注ぎ、ジエチルエーテル(2
×100ml)で抽出し、乾燥(MgSO4 )し、濾過
し、減圧下に濃縮する。残留物をアセトン(10ml)
に溶解し、アセトン(10ml)中にシュウ酸(0.1
45g、0.016モル)を有する溶液を攪拌しながら
添加する。シタロプラムシュウ酸塩を濾過して単離し、
冷ジエチルエーテルで洗浄し、ついで減圧乾燥して、純
粋なシタロプラムシュウ酸塩(6.1g、92%)が生
じる。
【0040】方法2 THF(40ml)中に1-(4'-フルオロフエニル)-1-
(3-ジメチルアミノプロピル〕-5- ブロモフタラアン
(2.5g、0.007モル)、NaCN(0.68
g、0.014モル)及びZn(CN)2 (0.014
g、0.00012モル)を有する混合物をアルゴン雰
囲気下で室温で30分間攪拌する。ついで(テトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム)(0)(0.
3g、0.0003モル、3.7モル%)を添加する
前、溶解された酸素を反応混合物を通してアルゴンを発
砲させて除去する。ついで反応混合物を一晩還流加熱
し、冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、ついでセライ
トで濾過する。濾液をブラインで洗浄し、乾燥(MgS
4 )し、減圧下に濃縮する。残留物をアセトン(51
0ml)に溶解し、アセトン(10ml)中にシュウ酸
(0.63g、0.007モル)を有する溶液を攪拌し
ながら添加する。シタロプラムシュウ酸塩を濾過して単
離し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、ついで減圧乾燥し
て、純粋なシタロプラムシュウ酸塩(2.4g、82
%)が生じる。
【0041】例2 1-(4'-フルオロフエニル)-1-(3-ジメチルアミノプロピ
ル〕-5- ヨードフタラアン、シュウ酸塩 乾燥THF中(100ml)で4-フルオロブロモベンゼ
ン(19.3g、0.11モル)及びマグネシウム削り
くず(2.92g、0.12モル)から製造された4-フ
ルオロフエニルマグネシウムブロマイドを有する溶液
を、乾燥THF(100ml)中に5−ヨードフタリド
(26.0g、0.1モル)を有する懸濁液に滴加す
る。温度を0℃以下に保つ。添加が終了した後、反応混
合物を3時間、0℃で攪拌する。
【0042】乾燥THF(100ml)中で3−ジメチ
ルアミノプロピルクロライド(14.6g、0.12モ
ル)及びマグネシウム削りくず(3.2g、0.13モ
ル)から製造された第二グリニヤー溶液を反応混合物に
添加する。温度を添加の間0℃以下い保つ。添加が終了
した後、冷却剤を除き、反応混合物を更に2時間、環境
温度で攪拌する。
【0043】ついで反応混合物を氷水(200ml)及
び飽和NH4 Cl溶液(100ml)の混合物に注ぐ。
THFを減圧で蒸発させる。トルエン(200ml)を
添加し、有機相を分離し、1M HCl(1×100m
l)で抽出する。ついで水相のpHを25%NH4 OH
(15ml)の添加によって9に調整し、トルエン(1
00ml)を添加する。反応を室温で一晩放置する。
【0044】有機相を分離し、70%硫酸(10ml)
を室温で添加する。反応混合物を室温で2時間攪拌し、
閉環を完了する。25%NH4 OH(20ml)を添加
し、有機相を分離し、濾過し、減圧で蒸発させ、粗製目
的化合物がその遊離塩基として生じる。粗製化合物のサ
ンプル(5.0g、11.3mmol)を酢酸エチルに
溶解し、シリカを通して濾過する。溶離1:廃棄された
酢酸エチル。溶離2:酢酸エチル:トリエチルアミン、
95:5を集め、減圧で蒸発させ、目的化合物(3.5
g、8.2mmol)がその遊離塩基として生じる。
【0045】シュウ酸塩をアセトンから沈殿させる。
【0046】DSC開始:82℃及び195℃。
【0047】
【外1】
【0048】例3 1-(3-ジメチルアミノ-1- プロピル)-1-(4-フルオロフ
エニル)-5-ヒドロキシ-1,3- ジヒドロキシイソベンゾフ
ラン、シュウ酸塩 乾燥THF中(80ml)で4-フルオロブロモベンゼン
(24.0g、0.14モル)及びマグネシウム削りく
ず(4.38g、0.17モル)から製造された4-フル
オロフエニルマグネシウムブロマイドを有する溶液を、
乾燥THF(100ml)中に5−ヒドロキシフタリド
(10.0g、0.07モル)を有する懸濁液に8℃以
下の温度で滴加する。添加が終了した後、反応混合物を
一晩室温で攪拌する。
【0049】乾燥THF(40ml)中で3−ジメチル
アミノプロピルクロライド(8.50g、0.07モ
ル)及びマグネシウム削りくず(1.93g、0.07
モル)から製造された第二グリニヤー溶液を、温度を1
0℃以下に保ちながら、反応混合物に添加する。反応を
一晩攪拌して保つ。
【0050】反応混合物を氷水(200ml)に注ぎ、
pHを塩化アンモニウム水(300ml)で7に調整し
て、2相の分離を生じさせる。水相を酢酸エチル(30
0ml)で抽出し、ついで25%(w/v)水酸化アン
モニウムでpH8〜9の塩基性にする。水相をトルエン
/酢酸エチル(3:2、3×100ml)で抽出する。
トルエン抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、木炭と
共に攪拌する。濾過後、溶剤を減圧で蒸発させ、目的化
合物が油状物として得られる(10.2g、48%)。
【0051】得られた油状物5.1g(16mmol)
をアセトン(25ml)に溶解し、無水シュウ酸(1.
46g、0.016mmol)で処理する。混合物を一
晩フリーザー中に放置する。沈殿したシュウ酸塩を濾過
する。収量4.77g。
【0052】DSC開始:168℃。
【0053】
【外2】
【0054】C21241 1 6 に関する分析計算
値:C,62.20;H,5.98:N,3.46 。測定値:C,62.02;H,5.9
7:N,3.42 。
【0055】例4 1-(3-ジメチルアミノ-1- プロピル)-1-(4-フルオロフ
エニル)-5-[(トリフルオロメチル)スルホニル- オキ
シ]-1,3- ジヒドロキシイソベンゾフラン、シュウ酸塩 1-(3-ジメチルアミノ-1- プロピル)-1-(4-フルオロフ
エニル)-5-ヒドロキシ-1,3- ジヒドロキシイソベンゾフ
ラン(1.79g、5.7モル)をジクロロメタン(3
5ml)に溶解し、氷/水浴中で冷却する。窒素下で、
トリフルオロルメタンスルホン酸クロライド(0.73
ml、6.8mmol)を5℃以下の温度を保ちながら
滴加する。反応混合物を室温に一晩で温める。水(40
ml)及びトリエチルアミン(1ml)を添加し、相を
分離する。水相をジクロロメタン(25ml)で抽出す
る。一緒にされた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶剤を減圧で蒸発させる。残留物(その遊離塩基として
目的化合物2.09g)をアセトン(10ml)に溶解
し、無水シュウ酸(0.51g、5.7mmol)で処
理する。室温で一晩攪拌後、沈殿を濾過する。収量0.
84g、33%。
【0056】DSC開始:144℃。
【0057】
【外3】
【0058】C22231 4 8 1 に関する分析計
算値:C,49.16;H,4.32:N,2.61 。測定値:C,49.43;H,4.
36:N,2.57 。
【0059】例5 シタロプラム、シュウ酸塩、方法3 1-(3-ジメチルアミノ-1- プロピル)-1-(4-フルオロフ
エニル)-5-[(トリフルオロメチル)スルホニル- オキ
シ]-1,3- ジヒドロキシイソベンゾフラン(1.02
g、2.3mmol)、シアン化ナトリウム(0.22
g、4.6mmol)、ヨウ化銅(0.05g、0.3
mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(0)(0.125g、0.1mmol)を
アセトニトリルに懸濁させる。懸濁液を5時間還流加熱
し、ついで激しく攪拌しながら一晩室温に冷却する。酢
酸エチル(30ml)を添加し、混合物をセライトを通
して濾過する。濾液をブライン(60ml)で洗浄し、
溶剤を減圧で除去する前に、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。粗製生成物をシリカ上で溶離する(溶離剤:酢酸
エチル、エタノール、トリエチルアミン75:25:
4)。収量:0.22g、30%。シュウ酸塩をアセト
ンから沈殿させる。
フロントページの続き (72)発明者 スヴァーネ・ヘンリク デンマーク国、ヴィルム、スコットスボ ルグベイ、12 (56)参考文献 特開 昭52−105162(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 307/87 A61K 31/343 C07B 61/00 300 CA(STN) REGISTRY(STN)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】式IV 【化1】 [式中、Rはハロゲン又はCF3 −(CF2 )n−SO
    2 −O−(式中、nは0〜8の範囲の整数である。)で
    ある。] で表わされる化合物をパラジウム触媒及び触媒量のCu
    + 又はZn2+の存在下にシアニド供給源と反応させるか
    又はパラジウム触媒の存在下にZn(CN)2 と反応さ
    せ、ついで式I 【化2】 で表わされる対応する5−シアノ化合物、すなわちシタ
    ロプラムをその塩基又はその薬学的に容認された塩とし
    て単離することを特徴とする、上記シタロプラムの製造
    方法。
  2. 【請求項2】シアニド供給源がKCN、NaCN又は
    (R'4N)CN(式中、R'4は同一か又は異なっていて
    よく、水素及び直鎖状又は分枝状C1-6 アルキルから選
    ばれた4つの基を示す)である、請求項1記載の方法。
  3. 【請求項3】RがCF 3 −(CF 2 )n−SO 2 −O−
    (式中、nは0〜8の範囲の整数である。)である、請
    求項1又は2記載の方法。
  4. 【請求項4】RがCF 3 −SO 2 −O−である、請求項
    3記載の方法。
  5. 【請求項5】Rが臭素又はヨウ素である、請求項1〜4
    のいずれかに記載の方法。
  6. 【請求項6】式IVで表される化合物をパラジウム触媒
    の存在下にZn(CN)2 と反応させる、請求項1〜5
    のいずれかに記載の方法。
  7. 【請求項7】パラジウム触媒がPd(PPh3 4 であ
    る、請求項6記載の方法。
  8. 【請求項8】シアニド供給源がNaCN、KCN又はZ
    n(CN)2 である、請求項1、3、4又は5のいずれ
    かに記載の方法。
  9. 【請求項9】パラジウム触媒がPd(PPh3 4 、P
    2 (dba)3 又はPd(PPh)2 Cl2 である、
    請求項1〜6又は8のいずれかに記載の方法。
  10. 【請求項10】パラジウム触媒がPd(PPh3 4
    ある、請求項9記載の方法。
  11. 【請求項11】反応を触媒量のCu+ の存在下に実施す
    る、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
  12. 【請求項12】Cu+ がCuIの形である、請求項11
    記載の方法。
  13. 【請求項13】反応を触媒量のZn2+の存在下に実施す
    る、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
  14. 【請求項14】Zn2+がZn(CN)2 の形である、請
    求項13記載の方法。
  15. 【請求項15】 式I V 【化3】 [式中、RはCF3 −(CF2 )n−SO2 −O−(式
    中、nは0〜8の範囲の整数である。)であるか又はR
    はヨウ素である。] で表わされる化合物。
  16. 【請求項16】式I Vで表わされる化合物がS−対掌体
    である、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
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