JP3332171B2 - チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JP3332171B2 JP3332171B2 JP15235793A JP15235793A JP3332171B2 JP 3332171 B2 JP3332171 B2 JP 3332171B2 JP 15235793 A JP15235793 A JP 15235793A JP 15235793 A JP15235793 A JP 15235793A JP 3332171 B2 JP3332171 B2 JP 3332171B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- acid
- general formula
- thieno
- following general
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗菌活性または抗高血
圧活性等を有する医薬品として有用なチエノ〔３，２−
ｂ〕ピリジンカルボン酸誘導体またはその中間体である
チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体を製造する方法に
関する。
圧活性等を有する医薬品として有用なチエノ〔３，２−
ｂ〕ピリジンカルボン酸誘導体またはその中間体である
チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体を製造する方法に
関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】下記
一般式（III ）
一般式（III ）
【０００３】
【化３】
【０００４】（上記式中で、Ｒ6 およびＲ7 はそれぞれ
独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキ
ル基等を表し、Ｒ8 は水酸基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシ
基またはアミノ基等を表し、Ｒ9 はＣ1 〜Ｃ6 のアルキ
ル基等を表す）で表されるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジ
ンカルボン酸誘導体は抗菌活性（特開昭５７−４２６９
０号公報）または抗高血圧活性（欧州特許第０２６９２
９５号）を有することが知られている。
独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキ
ル基等を表し、Ｒ8 は水酸基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシ
基またはアミノ基等を表し、Ｒ9 はＣ1 〜Ｃ6 のアルキ
ル基等を表す）で表されるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジ
ンカルボン酸誘導体は抗菌活性（特開昭５７−４２６９
０号公報）または抗高血圧活性（欧州特許第０２６９２
９５号）を有することが知られている。
【０００５】前記一般式（III ）で表されるチエノ
〔３，２−ｂ〕ピリジンカルボン酸誘導体は、下記一般
式（II）で表されるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導
体を一般に知られている方法、例えばＣ1 〜Ｃ6 のアル
コキシカルボニル基またはシアノ基を、酸あるいはアル
カリの存在下に加水分解することにより対応するカルボ
ン酸に誘導する方法、カルボン酸にアンモニア等のアミ
ン類を反応させてカルボキサミドに誘導する方法またＲ
3 が水素原子の場合は、Ｋ2 ＣＯ3 等の塩基の存在下に
ＤＭＦ等の溶媒中で適当なアルキル基を有するハロゲン
化アルキルと反応させることによるピリジン環のＮ−ア
ルキル化体の合成法等を、それぞれ単独または組み合わ
せて用いることにより、合成されてきた（Ｒｉｃｈａｒ
ｄ Ｌ．Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．１４，ｐｐ３２９５
ｔｏ ３３０２，１９８７、欧州特許第０２６９２９
５号、特開昭５７−４２６９０号公報、特開昭５７−１
１６０７７号公報、特開昭５７−１４２９８５号公
報）。
〔３，２−ｂ〕ピリジンカルボン酸誘導体は、下記一般
式（II）で表されるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導
体を一般に知られている方法、例えばＣ1 〜Ｃ6 のアル
コキシカルボニル基またはシアノ基を、酸あるいはアル
カリの存在下に加水分解することにより対応するカルボ
ン酸に誘導する方法、カルボン酸にアンモニア等のアミ
ン類を反応させてカルボキサミドに誘導する方法またＲ
3 が水素原子の場合は、Ｋ2 ＣＯ3 等の塩基の存在下に
ＤＭＦ等の溶媒中で適当なアルキル基を有するハロゲン
化アルキルと反応させることによるピリジン環のＮ−ア
ルキル化体の合成法等を、それぞれ単独または組み合わ
せて用いることにより、合成されてきた（Ｒｉｃｈａｒ
ｄ Ｌ．Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．１４，ｐｐ３２９５
ｔｏ ３３０２，１９８７、欧州特許第０２６９２９
５号、特開昭５７−４２６９０号公報、特開昭５７−１
１６０７７号公報、特開昭５７−１４２９８５号公
報）。
【０００６】即ち下記一般式（II）の化合物は、医薬品
として有用な前記一般式（III ）の化合物、または前記
一般式（III ）の化合物を合成するための有用な合成中
間体である。下記一般式（II）で表されるチエノ〔３，
２−ｂ〕ピリジン誘導体は、下記一般式（Ｉ）で表され
るＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体を、一般にＧ
ｏｕｌｄ−Ｊａｃｏｂｓ法として知られている方法、例
えばＤｏｗｔｈｅｒｍ Ａ、ジフェニルまたはジフェニ
ルエーテル等の高沸点溶媒中、２００〜２６０℃で加熱
する方法（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌ．Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ
ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｖｏｌ．４３，Ｎ
ｏ．１４，ｐｐ３２９５ ｔｏ ３３０２，１９８７）
で合成されることが知られているが、この方法では２０
０〜２６０℃という高温を必要とするため工業的に用い
るには大きな制約を受ける等の問題点がある。
として有用な前記一般式（III ）の化合物、または前記
一般式（III ）の化合物を合成するための有用な合成中
間体である。下記一般式（II）で表されるチエノ〔３，
２−ｂ〕ピリジン誘導体は、下記一般式（Ｉ）で表され
るＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体を、一般にＧ
ｏｕｌｄ−Ｊａｃｏｂｓ法として知られている方法、例
えばＤｏｗｔｈｅｒｍ Ａ、ジフェニルまたはジフェニ
ルエーテル等の高沸点溶媒中、２００〜２６０℃で加熱
する方法（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌ．Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ
ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｖｏｌ．４３，Ｎ
ｏ．１４，ｐｐ３２９５ ｔｏ ３３０２，１９８７）
で合成されることが知られているが、この方法では２０
０〜２６０℃という高温を必要とするため工業的に用い
るには大きな制約を受ける等の問題点がある。
【０００７】また下記一般式（II）で表されるチエノ
〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体は、下記一般式（Ｉ）で
表されるＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体を、オ
キシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リ
ン、三塩化リン、三臭化リン、チオニルクロライド、チ
オニルブロマイド等の含ハロゲン酸性物質を８０〜１４
０℃で作用させる方法（特開昭５７−４２６９０号公
報）により合成されることが知られているが、下記一般
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ1 が臭素原子、Ｒ
2 およびＲ3 が水素原子に限定された化合物以外例がな
く、また得られる閉環体は７位がハロゲン化されている
上、用いる含ハロゲン酸性物質のハロゲン原子が臭素原
子と一部置換したものとの混合物であるため、その応用
範囲にはおのずと限界がある。
〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体は、下記一般式（Ｉ）で
表されるＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体を、オ
キシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リ
ン、三塩化リン、三臭化リン、チオニルクロライド、チ
オニルブロマイド等の含ハロゲン酸性物質を８０〜１４
０℃で作用させる方法（特開昭５７−４２６９０号公
報）により合成されることが知られているが、下記一般
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ1 が臭素原子、Ｒ
2 およびＲ3 が水素原子に限定された化合物以外例がな
く、また得られる閉環体は７位がハロゲン化されている
上、用いる含ハロゲン酸性物質のハロゲン原子が臭素原
子と一部置換したものとの混合物であるため、その応用
範囲にはおのずと限界がある。
【０００８】また下記一般式（II）で表されるチエノ
〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の合成法として、下記一
般式（Ｉ）で表されるＮ−チエニルアミノメチレン酢酸
誘導体を、ポリリン酸またはポリリン酸エステル中、５
０〜１５０℃（通常は１２０℃前後）で加熱する方法
（Ｇ Ｍａｌｉｃｏｒｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ
Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（１９９１）２６，３−１１、特開昭
５７−１１６０７７号公報）が知られているが、ポリリ
ン酸およびポリリン酸エステルは粘稠性物質であり、工
業的製造において制約を受ける。
〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の合成法として、下記一
般式（Ｉ）で表されるＮ−チエニルアミノメチレン酢酸
誘導体を、ポリリン酸またはポリリン酸エステル中、５
０〜１５０℃（通常は１２０℃前後）で加熱する方法
（Ｇ Ｍａｌｉｃｏｒｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ
Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（１９９１）２６，３−１１、特開昭
５７−１１６０７７号公報）が知られているが、ポリリ
ン酸およびポリリン酸エステルは粘稠性物質であり、工
業的製造において制約を受ける。
【０００９】また、下記の化合物（IV）を、無水酢酸に
加えた後、濃硫酸を加えることによって、ニトロ基の脱
離を伴いながら室温〜７０℃（特に５５〜７０℃）の温
度で閉環し、下記の化合物（Ｖ）に導く方法が知られて
いる（石崎孝義ら、日本化学会誌、１９８５、（１
０）、ｐ．２０５４〜２０５６）が、
加えた後、濃硫酸を加えることによって、ニトロ基の脱
離を伴いながら室温〜７０℃（特に５５〜７０℃）の温
度で閉環し、下記の化合物（Ｖ）に導く方法が知られて
いる（石崎孝義ら、日本化学会誌、１９８５、（１
０）、ｐ．２０５４〜２０５６）が、
【００１０】
【化４】
【００１１】下記一般式（Ｉ）で表されるＮ−チエニル
アミノメチレン酢酸誘導体から下記一般式（II）で表さ
れるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体を５０℃未満
の緩和な条件下で、得る方法についてはこれまで全く知
られていなかった。
アミノメチレン酢酸誘導体から下記一般式（II）で表さ
れるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体を５０℃未満
の緩和な条件下で、得る方法についてはこれまで全く知
られていなかった。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題に鑑み検討を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）で表され
るＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体を、濃硫酸等
の無機酸の存在下、無水酢酸等の有機酸の酸無水物中、
比較的低温度で反応させるという緩和な条件のもとで下
記一般式（II）で表されるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジ
ン誘導体が得られることを見い出し本発明を完成するに
至った。
題に鑑み検討を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）で表され
るＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体を、濃硫酸等
の無機酸の存在下、無水酢酸等の有機酸の酸無水物中、
比較的低温度で反応させるという緩和な条件のもとで下
記一般式（II）で表されるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジ
ン誘導体が得られることを見い出し本発明を完成するに
至った。
【００１３】即ち本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）
【００１４】
【化５】
【００１５】（上記式中で、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ
独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキ
ル基、置換基を有してもよいフェニル基もしくはナフチ
ル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキルスルホニル基またはシアノ
基を表し、Ｒ3 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ6 のアルキル
基を表し、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基を表し、Ｒ 5
はＣ1 〜Ｃ6 のアルコキシカルボニル基またはシアノ基
を表す。）で表されるＮ−チエニルアミノメチレン酢酸
誘導体を無機酸の存在下、有機酸の酸無水物中で反応さ
せることを特徴とする下記一般式（II）
独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキ
ル基、置換基を有してもよいフェニル基もしくはナフチ
ル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキルスルホニル基またはシアノ
基を表し、Ｒ3 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ6 のアルキル
基を表し、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基を表し、Ｒ 5
はＣ1 〜Ｃ6 のアルコキシカルボニル基またはシアノ基
を表す。）で表されるＮ−チエニルアミノメチレン酢酸
誘導体を無機酸の存在下、有機酸の酸無水物中で反応さ
せることを特徴とする下記一般式（II）
【００１６】
【化６】
【００１７】（上記式中で、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ
5 は上記一般式（Ｉ）で定義したとおりである。）で表
されるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法
に存する。以下、本発明について詳細に説明する。前記
一般式（Ｉ）および（II）で表される化合物において、
Ｒ1 およびＲ2 で定義されるハロゲン原子としては塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、Ｃ1 〜Ｃ6
のアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブ
チル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ、置換基を有
してもよいフェニル基としてはフェニル基、パラ−クロ
ロフェニル基、パラ−メチルフェニル基等が挙げられ、
置換基を有していてもよいナフチル基としては１−ナフ
チル基、２−ナフチル基、５−クロロ−１−ナフチル
基、６−メチル−２−ナフチル基等が挙げられ、Ｃ1 〜
Ｃ6 のアルキルスルホニル基としてはメチルスルホニル
基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉｓｏ−プロピルスル
ホニル基等が挙げられる。
5 は上記一般式（Ｉ）で定義したとおりである。）で表
されるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法
に存する。以下、本発明について詳細に説明する。前記
一般式（Ｉ）および（II）で表される化合物において、
Ｒ1 およびＲ2 で定義されるハロゲン原子としては塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、Ｃ1 〜Ｃ6
のアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブ
チル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ、置換基を有
してもよいフェニル基としてはフェニル基、パラ−クロ
ロフェニル基、パラ−メチルフェニル基等が挙げられ、
置換基を有していてもよいナフチル基としては１−ナフ
チル基、２−ナフチル基、５−クロロ−１−ナフチル
基、６−メチル−２−ナフチル基等が挙げられ、Ｃ1 〜
Ｃ6 のアルキルスルホニル基としてはメチルスルホニル
基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉｓｏ−プロピルスル
ホニル基等が挙げられる。
【００１８】前記一般式（Ｉ）および（II）で表される
化合物においてＲ3 で定義されるＣ 1 〜Ｃ6 のアルキル
基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓ
ｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル
基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。前記一般式（Ｉ）
で表される化合物においてＲ4 で定義されるＣ1 〜Ｃ6
のアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブ
チル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
化合物においてＲ3 で定義されるＣ 1 〜Ｃ6 のアルキル
基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓ
ｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル
基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。前記一般式（Ｉ）
で表される化合物においてＲ4 で定義されるＣ1 〜Ｃ6
のアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブ
チル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
【００１９】前記一般式（Ｉ）および（II）で表される
化合物においてＲ5 で定義されるＣ 1 〜Ｃ6 のアルコキ
シカルボニル基としてはメトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉｓｏ
−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル
基、ｉｓｏ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシ
カルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙
げられる。
化合物においてＲ5 で定義されるＣ 1 〜Ｃ6 のアルコキ
シカルボニル基としてはメトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉｓｏ
−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル
基、ｉｓｏ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシ
カルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙
げられる。
【００２０】本発明の製造工程を以下に示す。
【００２１】
【化７】
【００２２】（上記式中で、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 お
よびＲ5 は前記定義と同じ。） まず濃硫酸、過塩素酸等の無機酸、好ましくは濃硫酸
を、酢酸、プロピオン酸等の有機酸の酸無水物、好まし
くは無水酢酸に、−２０〜４０℃、好ましくは０〜３０
℃で加える（工程Ａ）。これに前記一般式（Ｉ）の化合
物を加え、５０℃未満の温度、好ましくは２０〜４０℃
で、反応時間は１時間〜７２時間、好ましくは２時間〜
２４時間で反応させる（工程Ｂ）ことにより、前記一般
式（II）で表される化合物を得ることができる。なお本
工程においては、必要ならばＴＬＣまたはＨＰＬＣ等の
通常の分析方法を用いて工程の分析が可能である。な
お、前記一般式（Ｉ）で表される化合物は試薬として販
売されているものを購入して使用することもできるが、
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４３（１４），３２９５（１
９８７）、特開昭５７−１１６０７７号公報、欧州特許
第０２６９２９５号公報、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉ
ｃ Ｃｈｅｍ．，１４，８０７（１９７７）、特願平５
−１４５０６７号等に記載の方法に従って適宜合成する
こともできる。
よびＲ5 は前記定義と同じ。） まず濃硫酸、過塩素酸等の無機酸、好ましくは濃硫酸
を、酢酸、プロピオン酸等の有機酸の酸無水物、好まし
くは無水酢酸に、−２０〜４０℃、好ましくは０〜３０
℃で加える（工程Ａ）。これに前記一般式（Ｉ）の化合
物を加え、５０℃未満の温度、好ましくは２０〜４０℃
で、反応時間は１時間〜７２時間、好ましくは２時間〜
２４時間で反応させる（工程Ｂ）ことにより、前記一般
式（II）で表される化合物を得ることができる。なお本
工程においては、必要ならばＴＬＣまたはＨＰＬＣ等の
通常の分析方法を用いて工程の分析が可能である。な
お、前記一般式（Ｉ）で表される化合物は試薬として販
売されているものを購入して使用することもできるが、
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４３（１４），３２９５（１
９８７）、特開昭５７−１１６０７７号公報、欧州特許
第０２６９２９５号公報、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉ
ｃ Ｃｈｅｍ．，１４，８０７（１９７７）、特願平５
−１４５０６７号等に記載の方法に従って適宜合成する
こともできる。
【００２３】以上のようにして得られた前記一般式（I
I）で表されるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
は、公知の分離精製手段、例えば濾取、濃縮、抽出、ク
ロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を適宜使用
することによって任意の純度のものとして単離できる。
かくして抗菌剤または抗高血圧剤などの医薬品として有
用な、チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジンカルボン酸誘導体
またはその合成中間体として有用なチエノ〔３，２−
ｂ〕ピリジン誘導体を緩和な反応条件下で得ることが出
来る。
I）で表されるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
は、公知の分離精製手段、例えば濾取、濃縮、抽出、ク
ロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を適宜使用
することによって任意の純度のものとして単離できる。
かくして抗菌剤または抗高血圧剤などの医薬品として有
用な、チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジンカルボン酸誘導体
またはその合成中間体として有用なチエノ〔３，２−
ｂ〕ピリジン誘導体を緩和な反応条件下で得ることが出
来る。
【００２４】
【発明の効果】本発明の方法に従い、緩和な反応条件下
のもとＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体から、抗
菌剤または抗高血圧剤などの医薬品として有用なチエノ
〔３，２−ｂ〕ピリジンカルボン酸誘導体またはその合
成中間体であるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体を
得ることが出来る。
のもとＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体から、抗
菌剤または抗高血圧剤などの医薬品として有用なチエノ
〔３，２−ｂ〕ピリジンカルボン酸誘導体またはその合
成中間体であるチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体を
得ることが出来る。
【００２５】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、
本発明は、これら実施例により何ら限定されるものでは
ない。 合成例１ ３−（２，２−ジエトキシカルボニルエテニル）アミノ
チオフェン（前記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ
3 が水素原子、Ｒ5 がエトキシカルボニル基、Ｒ4 がエ
チル基で表される化合物）の合成 水酸化ナトリウム１１．２ｇ（２８２．７ミリモル）
を、水３４０ｍｌに溶解し、これに３−アミノチオフェ
ン−２−カルボン酸メチルエステル４０．４ｇ（２５７
ミリモル）を加え、３０分間加熱還流した。反応液を、
室温まで冷却した後エタノール４００ｍｌを加え、更に
酢酸１７．７ｍｌ（３０８．４ミリモル）を１時間かけ
て滴下した。滴下終了後更に１時間撹拌してＨＰＬＣ分
析（カラム：Ｎｏｖａｐａｋ ＯＤＳ、移動相：水／メ
タノール／トリエチルアミン＝２０／８０／０．４、流
速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ）にて脱アルコキシカルボニル
体（３−アミノチオフェン）の生成を確認し、これにエ
トキシメチレンマロン酸ジエチルエステル６１ｇ（２８
２．７ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌した。反応
液に水６００ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した後に析
出した結晶を濾取し、目的化合物３−（２，２−ジエト
キシカルボニルエテニル）アミノチオフェン６１．３ｇ
（収率８９．０％）を得た。
本発明は、これら実施例により何ら限定されるものでは
ない。 合成例１ ３−（２，２−ジエトキシカルボニルエテニル）アミノ
チオフェン（前記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ
3 が水素原子、Ｒ5 がエトキシカルボニル基、Ｒ4 がエ
チル基で表される化合物）の合成 水酸化ナトリウム１１．２ｇ（２８２．７ミリモル）
を、水３４０ｍｌに溶解し、これに３−アミノチオフェ
ン−２−カルボン酸メチルエステル４０．４ｇ（２５７
ミリモル）を加え、３０分間加熱還流した。反応液を、
室温まで冷却した後エタノール４００ｍｌを加え、更に
酢酸１７．７ｍｌ（３０８．４ミリモル）を１時間かけ
て滴下した。滴下終了後更に１時間撹拌してＨＰＬＣ分
析（カラム：Ｎｏｖａｐａｋ ＯＤＳ、移動相：水／メ
タノール／トリエチルアミン＝２０／８０／０．４、流
速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ）にて脱アルコキシカルボニル
体（３−アミノチオフェン）の生成を確認し、これにエ
トキシメチレンマロン酸ジエチルエステル６１ｇ（２８
２．７ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌した。反応
液に水６００ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した後に析
出した結晶を濾取し、目的化合物３−（２，２−ジエト
キシカルボニルエテニル）アミノチオフェン６１．３ｇ
（収率８９．０％）を得た。
【００２６】ｍ．ｐ． ：８０−８２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1 ：３４４３、１６８４、１６３
６、１６０３、１２６７、１２３８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２６〜１．４１（６Ｈ，
ｍ）、４．１８〜４．３５（４Ｈ，ｍ）、６．８６（１
Ｈ，ｄ）、６．９９（１Ｈ，ｄ）、７．３３（１Ｈ，ｄ
ｄ）、８．３９（１Ｈ，ｄ）、１１．０３（１Ｈ，ｄ）
６、１６０３、１２６７、１２３８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２６〜１．４１（６Ｈ，
ｍ）、４．１８〜４．３５（４Ｈ，ｍ）、６．８６（１
Ｈ，ｄ）、６．９９（１Ｈ，ｄ）、７．３３（１Ｈ，ｄ
ｄ）、８．３９（１Ｈ，ｄ）、１１．０３（１Ｈ，ｄ）
【００２７】実施例１ ７−ヒドロキシチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸エチルエステル（前記一般式（II）において、
Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は水素原子およびＲ5 はエトキシ
カルボニル基で表される化合物）の合成 濃硫酸６８７ｍｇ（７．０ミリモル）を無水酢酸９．２
ｍｌに０〜３０℃で滴下する。これに２０℃で３−
（２，２−ジエトキシカルボニルエテニル）アミノチオ
フェン１．０ｇ（３．７ミリモル）を加え、２０℃で１
５時間撹拌した。反応液を氷１２０ｇに注ぎ込み、撹拌
下炭酸カリウム１４．７ｇを少しずつ加えた後、クロロ
ホルムにて３回抽出した。クロロホルム層を合わせて、
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣にジエチルエーテル１０ｍｌを加え撹
拌して、析出した結晶を濾取し、目的化合物である７−
ヒドロキシチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸エチルエステル３１６ｍｇ（収率３８．３％）を得
た。
ルボン酸エチルエステル（前記一般式（II）において、
Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は水素原子およびＲ5 はエトキシ
カルボニル基で表される化合物）の合成 濃硫酸６８７ｍｇ（７．０ミリモル）を無水酢酸９．２
ｍｌに０〜３０℃で滴下する。これに２０℃で３−
（２，２−ジエトキシカルボニルエテニル）アミノチオ
フェン１．０ｇ（３．７ミリモル）を加え、２０℃で１
５時間撹拌した。反応液を氷１２０ｇに注ぎ込み、撹拌
下炭酸カリウム１４．７ｇを少しずつ加えた後、クロロ
ホルムにて３回抽出した。クロロホルム層を合わせて、
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣にジエチルエーテル１０ｍｌを加え撹
拌して、析出した結晶を濾取し、目的化合物である７−
ヒドロキシチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カルボ
ン酸エチルエステル３１６ｍｇ（収率３８．３％）を得
た。
【００２８】 ｍ．ｐ． ：２０５−２０８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1 ：３０６１、１６９７、１６４
０、１６０６、１２８１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ）、４．
２２（２Ｈ，ｑ）、７．３１（１Ｈ，ｄ）、８．０５
（１Ｈ，ｄ）、８．５０（１Ｈ，ｓ）、１２．８０（１
Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）
０、１６０６、１２８１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ）、４．
２２（２Ｈ，ｑ）、７．３１（１Ｈ，ｄ）、８．０５
（１Ｈ，ｄ）、８．５０（１Ｈ，ｓ）、１２．８０（１
Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）
【００２９】実施例２ ７−ヒドロキシチエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カ
ルボン酸エチルエステル（前記一般式（II）において、
Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は水素原子およびＲ5 はエトキシ
カルボニル基で表される化合物）の合成 濃硫酸２９．１ｇ（２９６．５ミリモル）を無水酢酸１
２０．０ｍｌに０〜３０℃で滴下する。これに１０℃で
３−（２，２−ジエトキシカルボニルエテニル）アミノ
チオフェン２０．０ｇ（７４．０ミリモル）を加え、４
０℃で２．５時間撹拌した。反応液を水２０００ｍｌに
注ぎ込み、２時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、さ
らに、濾液をクロロホルムにて２回抽出した。抽出した
クロロホルム層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣にエタノ
ール６０ｍｌを加え撹拌して、析出した結晶を濾取し、
先の結晶と合わせて目的化合物である７−ヒドロキシチ
エノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カルボン酸エチルエ
ステル８．７０ｇ（収率５２．７％）を得た。
ルボン酸エチルエステル（前記一般式（II）において、
Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は水素原子およびＲ5 はエトキシ
カルボニル基で表される化合物）の合成 濃硫酸２９．１ｇ（２９６．５ミリモル）を無水酢酸１
２０．０ｍｌに０〜３０℃で滴下する。これに１０℃で
３−（２，２−ジエトキシカルボニルエテニル）アミノ
チオフェン２０．０ｇ（７４．０ミリモル）を加え、４
０℃で２．５時間撹拌した。反応液を水２０００ｍｌに
注ぎ込み、２時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、さ
らに、濾液をクロロホルムにて２回抽出した。抽出した
クロロホルム層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣にエタノ
ール６０ｍｌを加え撹拌して、析出した結晶を濾取し、
先の結晶と合わせて目的化合物である７−ヒドロキシチ
エノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−６−カルボン酸エチルエ
ステル８．７０ｇ（収率５２．７％）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭57−116077（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−42690（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−219288（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−141984（ＪＰ，Ａ) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，1987年，Ｖ ｏｌ．43，Ｎｏ．14，Ｐ．3295−3302 Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ｍ），1982年，Ｐ．1726−1746 Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ （Ｍ），1978年，Ｐ．4701−4712 Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．, 1991年，Ｖｏｌ．26，Ｎｏ．１，Ｐ．３ −11 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 495/04 105 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （上記式中で、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ独立して水素
原子、ハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基、置換基
を有してもよいフェニル基もしくはナフチル基、Ｃ1 〜
Ｃ6 のアルキルスルホニル基またはシアノ基を表し、Ｒ
3 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基を表し、Ｒ
4 はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基を表し、Ｒ 5 はＣ1 〜Ｃ6
のアルコキシカルボニル基またはシアノ基を表す。）で
表されるＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体を無機
酸の存在下、有機酸の酸無水物中で反応させることを特
徴とする下記一般式（II） 【化２】 （上記式中で、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 およびＲ5 は上記一般
式（Ｉ）で定義したとおりである。）で表されるチエノ
〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15235793A JP3332171B2 (ja) | 1993-06-23 | 1993-06-23 | チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15235793A JP3332171B2 (ja) | 1993-06-23 | 1993-06-23 | チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0710880A JPH0710880A (ja) | 1995-01-13 |
| JP3332171B2 true JP3332171B2 (ja) | 2002-10-07 |
Family
ID=15538780
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15235793A Expired - Fee Related JP3332171B2 (ja) | 1993-06-23 | 1993-06-23 | チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3332171B2 (ja) |
-
1993
- 1993-06-23 JP JP15235793A patent/JP3332171B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１年，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．１，Ｐ．３−１１ |
| Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｍ），１９７８年，Ｐ．４７０１−４７１２ |
| Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｍ），１９８２年，Ｐ．１７２６−１７４６ |
| Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８７年，Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．１４，Ｐ．３２９５−３３０２ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0710880A (ja) | 1995-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20000295A2 (en) | Process for the preparation of a new finasteride | |
| JP2002338516A (ja) | ２−ハロゲン化安息香酸類の製造方法 | |
| JPS5834474B2 (ja) | チアゾリジン誘導体の製造法 | |
| JP2008174547A (ja) | アセナピン合成中間体の製造方法 | |
| WO2006021974A1 (en) | A process for synthesizing diol (viii)-an intermediate of montelukast sodium | |
| JPH05246980A (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| US20050245750A1 (en) | Process for preparing 1,3-benzodioxole-2-spirocycloalkane derivative | |
| JPH0583550B2 (ja) | ||
| JP3332171B2 (ja) | チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法 | |
| NO179517B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 8-klorkinolonderivater | |
| JP3251713B2 (ja) | Ｎ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体の製造方法 | |
| JP2831000B2 (ja) | （２−アミノベンゾイル）酢酸エステル誘導体 | |
| JPS5821626B2 (ja) | チカンサクサンユウドウタイ ノ セイゾウホウ | |
| JP3020040B2 (ja) | ２−オキソ−５−ヒドロキシクロマンの製造方法 | |
| JP2004231521A (ja) | ３−クロロ−５−ニトロトルエンの合成方法 | |
| JPH0812658A (ja) | シドノン類の製造法 | |
| JP3523874B2 (ja) | 中間体としてのキノロン二硫化物 | |
| JP2816778B2 (ja) | キナゾリノン誘導体の製造方法 | |
| US4156728A (en) | 3-Substituted-2(1H)pyridone-6-carboxylic acids | |
| JPS5852995B2 (ja) | フルフラ−ル誘導体の製造法 | |
| JPH0681744B2 (ja) | ２，４−ジオキシキノリン誘導体の製造方法 | |
| JPS5951534B2 (ja) | ２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン誘導体の製造法 | |
| JP2640622B2 (ja) | プログルメタシンの製造方法 | |
| JPS58192874A (ja) | 新規スピロイソキサゾリン誘導体 | |
| JP4449211B2 (ja) | ６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドン及びその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090726 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090726 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100726 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100726 Year of fee payment: 8 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100726 Year of fee payment: 8 |
|
| R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100726 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110726 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120726 Year of fee payment: 10 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |