JP3385031B2 - 低コレステロール血症剤として有用な糖−置換２−アゼチジノン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、アテローム性動脈硬化症の処置および予防
において低コレステロール血症剤として有用な糖−置換
（sugar−substituted）２−アゼチジノン、ならびにア
テローム性動脈硬化症の処置および予防のための本発明
の糖−置換２−アゼチジノンとコレステロール生合成イ
ンヒビターとの組み合わせに関する。

アテローム性動脈硬化症による心臓冠疾患は、西洋で
は死亡および心臓血管の病的状態の主要な原因を代表す
る。アテローム性動脈硬化症による心臓冠状動脈疾患の
危険因子には、高血圧、真性糖尿病（diabetes mellitu
s）、家族歴、男性、喫煙および血清コレステロールが
含まれる。全コレステロールレベルが225−250mg/dlを
越える場合、危険性の顕著な増加を伴う。

コレステリルエステルは、アテローム性動脈硬化症病
巣（lesion）の主要な成分であり、そして動脈壁細胞に
おけるコレステロールの主要な貯蔵形態である。コレス
テリルエステルの形成はまた、食物性コレステロールの
腸管吸収におけるキーステップでもある。食餌性コレス
テロールの制御（regulation）に加えて、ヒトおよび動
物における全身のコレステロール恒常性の制御は、コレ
ステロールの生合成、胆汁酸の生合成、およびコレステ
ロール含有血漿リポタンパク質の異化の調節（modulati
on）を含む。肝臓は、コレステロールの生合成および異
化を担う主要な器官であり、この理由により、肝臓は、
血漿のコレステロールレベルの決定の主要な決定因子で
ある。肝臓は、超低密度のリポタンパク質（VLDL）の合
成および分泌の部位であり、VLDLはその後、循環におい
て低密度リポタンパク質（LDL）に代謝される。LDLは、
血漿中の有力なコレステロール−運搬リポタンパク質で
あり、その濃度の増加は、アテローム性動脈硬化症の増
加と相関付けられる。

腸管でのコレステロール吸収が何らかの原因により減
少した場合、より少ない量のコレステロールが肝臓に運
搬される。この作用の結果、肝臓のリポタンパク質（VL
DL）の産生は減少し、そして血漿コレステロールの、主
としてLDLとしての肝臓のクリアランスが増加する。従
って、腸管のコレステロール吸収阻害の正味の効果は、
血漿中のコレステロールレベルの減少である。

いくつかの２−アゼチジノン化合物は、コレステロー
ルを低下させること、および／または哺乳類の動脈壁の
コレステロール含有障害（lesion）の形成を阻害するこ
とに有用であることが報告されている:WO 93/02048は、
２−アゼチジノン化合物を記載し、ここで３−位の置換
基はアリールアルキレン、アリールアルケニレン、ある
いはアルキレン、アルケニレンまたはアルキレン部分が
ヘテロ原子、フェニレンまたはシクロアルキレンによっ
て割り込まれているアリールアルキレンである;WO 94/1
7038は、２−アゼチジノン化合物を記載し、ここで３−
位の置換基はアリールアルキルスピロ環基である;WO 95
/08532は、２−アゼチジノン化合物を記載し、ここで３
−位の置換基は、アルキレン部分においてヒドロキシ基
によって置換されているアリールアルキレン基である;P
CT/LS95/03196（1995年３月22日出願）は、３−位の置
換基が、アルキレン部分においてヒドロキシ基によって
置換されているアリール（オキソもしくはチオ）アルキ
レン基である化合物を記載する；そして米国特許出願番
号第08/463,619号（1995年６月５日出願）は、３−位の
置換基が、アルキレン部分においてヒドロキシ基により
置換されたアリールアルキレン基である化合物の調製を
記載し、ここでアルキレン基は、−Ｓ（Ｏ）_０〜２−基
によりアゼチジノン環に付着する。引用した特許出願
は、本明細書中において参考として援用する。

また、欧州特許第199,630号および欧州特許出願第33
7,549号では、種々の疾患状態（例えば、アテローム性
動脈硬化症）に関連する組織破壊を引き起こす炎症状態
の処置に有用であると言われるエラスターゼ阻害の置換
アゼチジノンが開示されている。

他の公知の低コレステロール血症剤は、植物抽出物
（例えば、サポゲニン、時にチゴゲニンおよびジオスゲ
ニン）を含む。チゴゲニンおよび／またはジオスゲニン
のグリコシド誘導体は、PCT国際公開公報WO 94/00480お
よびWO 95/18143に開示される。

コレステロール生合成の３−ヒドロキシ−３−メチル
グルタリルコエンザイムＡレダクターゼ（EC1.1.1.34）
インヒビターによる阻害は、血漿コレステロールを減少
させること（Witzum、Circulation、80、５（1989）、1
101〜1114頁）、およびアテローム性動脈硬化症を減少
させることに有効な方法であることが示されている。HM
G CoAレダクターゼインヒビターおよび胆汁酸金属イオ
ン封鎖剤の組み合わせ治療は、ヒト高脂血症患者におい
て、いずれの単独治療（monotherapy）よりも、有効で
あることが実証されている（Illingworth、Drugs、36
（Suppl.3）（1988）、63〜71頁）。

発明の要旨 本発明は、糖−置換２−アゼチジノン、とりわけ、ア
リールもしくは置換アリール基を置換基として１−位に
有し、そしてヒドロキシ置換フェンル基（とりわけ４−
ヒドロキシフェニル基）を４−位に有するコレステロー
ル低下２−アゼチジノンのグルコース誘導結合体に関す
る。

本発明の化合物は式Ｉで示されるか、またはその薬学
的に受容可能な塩である： ここで： R²⁶は、ＨまたはOG¹であり； ＧおよびG¹は、独立して以下の群から選択され； ただし、R²⁶がＨまたはOHのとき、ＧはＨではなく； Ｒ、R^aおよびR^bは、独立して、Ｈ、−OH、ハロゲノ、
−NH₂、アジド、（C₁〜C₆）アルコキシ（C₁〜C₆）アル
コキシ、または−Ｗ−R³⁰からなる群から選択され； Ｗは、独立して、−NH−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（R³¹）−、−NH−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ（R³¹）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（R³¹）−からな
る群から選択され； R²およびR⁶は、独立して、Ｈ、（C₁〜C₆）アルキル、
アリール、およびアリール（C₁〜C₆）アルキルからなる
群から選択され； R³、R⁴、R⁵、R⁷、R^3aおよびR^4aは、独立して、Ｈ、
（C₁〜C₆）アルキル、アリール（C₁〜C₆）アルキル、−
Ｃ（Ｏ）（C₁〜C₆）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）アリー
ルからなる群から選択され； R³⁰は、独立して、R³²−置換Ｔ、R³²−置換Ｔ−（C₁
〜C₆）アルキル、R³²−置換（C₂〜C₄）アルケニル、R³²
−置換（C₁〜C₆）アルキル、R³²−置換（C₃〜C₇）シク
ロアルキル、およびR³²−置換（C₃〜C7）シクロアルキ
ル（C₁〜C₆）アルキルからなる群から選択され； R³¹は、独立して、Ｈおよび（C₁〜C₄）アルキルから
なる群から選択され； Ｔは、独立して、フェニル、フリル、チエニル、ピロ
リル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル（iosthiazolyl）、ベンゾチアゾリル、チ
アジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジ
ルからなる群から選択され； R³²は、ハロゲノ、（C₁〜C₄）アルキル、−OH、フェ
ノキシ、−CF₃、−NO₂、（C₁〜C₄）アルコキシ、メチレ
ンジオキシ、オキソ、（C₁〜C₄）アルキルスルファニ
ル、（C₁〜C₄）アルキルスルフィニル、（C₁〜C₄）アル
キルスルニル、−Ｎ（CH₃）_２、−Ｃ（Ｏ）−NH（C₁〜C
₄）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（C₁〜C₄）アルキル）
_２、−Ｃ（Ｏ）−（C₁〜C₄）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−
（C₁〜C₄）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルか
らなる群から独立して選択される１〜３の置換基から選
択され；あるいはR³²は、共有結合であり、そしてR³¹、
それが結合する窒素、およびR³²が、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニル
もしくはモルホリニル基、または（C₁〜C₄）アルコキシ
カルボニル−置換ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メ
チルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基
を形成し； Ar¹は、アリールまたはR¹⁰−置換アリールであり； Ar²は、アリールまたはR¹¹−置換アリールであり； Ｑは、結合または、アゼチジノンの環の３−位の炭素
とともに以下のスピロ基を形成し、 R¹は、以下からなる群から選択される、 −（CH₂）_ｑ−、ここでｑは２〜６であり、ただし、
Ｑがスピロ環を形成するとき、ｑは０または１であり得
るもの； −（CH₂）_ｅ−Ｅ−（CH₂）_ｒ−、ここでＥは−Ｏ−、
−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−NR²²−、または−Ｓ
（Ｏ）_０〜２−であり、ｅは０〜５であり、そしてｒは
０〜５であり、ただし、ｅおよびｒの和が１〜６である
もの； −（C₂〜C₆）アルケニレン−；および −（CH₂）_ｆ−Ｖ−（CH₂）_ｇ−、ここでＶは、C₃〜C₆
シクロアルキレンであり、ｆは１〜５であり、そしてｇ
は０〜５であり、ただし、ｆとｇとの和は、１から６で
あるもの； R¹²は、 であり； R¹³およびR¹⁴は、独立して、−CH₂−、−CH（C₁〜C₆
アルキル）−、−Ｃ（ジ（C₁〜C₆アルキル）−、−CH＝
CH−および−Ｃ（C₁〜C₆アルキル）＝CH−からなる群か
ら選択され；あるいはR¹²は隣接するR¹³と一緒になっ
て、またはR¹²は隣接するR¹⁴と一緒になって、−CH＝CH
−または−CH＝Ｃ（C₁〜C₆アルキル）−基を形成し； ａおよびｂは、独立して、０、１、２、または３であ
り、ただし両方とも０であることはなく；ただしR¹³が
−CH＝CH−または−Ｃ（C₁〜C₆アルキル）＝CH−のと
き、ａは１であり；ただしR¹⁴が−CH＝CH−または−Ｃ
（C₁〜C₆アルキル）＝CH−のとき、ｂは１であり；ただ
しａが２または３のとき、R¹³は、同じであってもよ
く、または違ってもよく；そしてただしｂが２または３
のとき、R¹⁴は、同じであってもよく、または違っても
よい； そしてＱが結合であるとき、R¹は、以下であってもよ
い： Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ
（Ｏ）_２−であり； Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、−CH₂−、−CH（C₁〜C
₆アルキル）−、および−Ｃ（ジ−（C₁〜C₆）アルキ
ル）−からなる群より選択され； R¹⁰およびR¹¹は、（C₁〜C₆）アルキル、−OR¹⁹、−Ｏ
（CO）R¹⁹、−Ｏ（CO）OR²¹、−Ｃ（CH₂）_１〜５OR¹⁹、
−Ｏ（CO）NR¹⁹R²⁰、−NR¹⁹R²⁰、−NR¹⁹（CO）R²⁰、−N
R¹⁹（CO）OR²¹、−NR¹⁹（CO）NR²⁰R²⁵、−NR¹⁹SO₂R²¹、
−COOR¹⁹、−CONR¹⁹R²⁰、−COR¹⁹、−SO₂NR¹⁹R²⁰、Ｓ
（Ｏ）_０〜２−R²¹、−Ｏ（CH₂）_１〜10−COOR¹⁹、−Ｏ
（CH₂）_１〜10CONR¹⁹R²⁰、−（C₁〜C₆アルキレン）−CO
OR¹⁹、−CH＝CH−COOR¹⁹、−CF₃、−CN、−NO₂、および
ハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３の置
換基からなる群から独立して選択され； R¹⁵およびR¹⁷は、−OR¹⁹、−Ｏ（CO）R¹⁹、−Ｏ（C
O）OR²¹、および−Ｏ（CO）NR¹⁹R²⁰からなる群から独立
して選択され;R¹⁶およびR¹⁸は、Ｈ、（C₁〜C₆）アルキ
ルおよびアリールからなる群から独立して選択され；あ
るいはR¹⁵およびR¹⁶は、一緒になって＝Ｏであり、また
はR¹⁷およびR¹⁸は、一緒になって＝Ｏであり； ｄは１、２、または３であり； ｈは０、１、２、３または４であり； ｓは、０または１であり;tは、０または１であり;m、
ｎおよびｐは、独立して０〜４であり；ただし、ｓおよ
びｔのうち少なくとも１つは１であり、そしてｍ、ｎ、
ｐ、ｓ、およびｔの和は１〜６であり；ただしｐが０で
ありそしてｔが１のとき、ｍ、ｓ、およびｎの和は１〜
５であり；そしてただしｐが０でありそしてｓが１のと
き、ｍ、ｔ、およびｎの和は１〜５であり； ｖは、０または１であり； ｊおよびｋは、独立して１〜５であり、ただし、ｊ、
ｋおよびｖの和は１〜５であり； そしてＱが結合でありそしてR¹が であるとき、Ar¹はまた、ピリジル、イソキサゾリル、
フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、または
ピリダジニルであってもよく； R¹⁹およびR²⁰は、Ｈ、（C₁〜C₆）アルキル、アリー
ル、およびアリール−置換（C₁〜C₆）アルキルからなる
群から独立して選択され； R²¹は、（C₁〜C₆）アルキル、アリール、またはR²⁴−
置換アリールであり； R²²は、Ｈ、（C₁〜C₆）アルキル、アリール（C₁〜
C₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）R¹⁹または−COOR¹⁹であり； R²³およびR²⁴は、独立して、Ｈ、（C₁〜C₆）アルキ
ル、（C₁〜C₆）アルコキシ、−COOH、NO₂、−NR¹⁹R²⁰、
−OH、およびハロゲノからなる群から独立して選択され
る、１〜３の基であり；そして R²⁵は、Ｈ、−OHまたは（C₁〜C₆）アルコキシであ
る。

Ar²は、好ましくはフェニルまたはR¹¹−フェニル、特
に（４−R¹¹）−置換フェニルである。R¹¹の好ましい定
義は、低級アルコキシ、特にメトキシ、およびハロゲ
ノ、特にフルオロである。

Ar¹は、好ましくは、フェニルまたはR¹⁰−置換フェニ
ル、特に（４−R¹⁰）−置換フェニルである。好ましいR
¹⁰の定義は、ハロゲノ、特にフルオロである。

−R¹−Ｑ−の変数の組み合わせについて、いくつかの
好ましい定義がある： Ｑが結合でありそしてR¹が低級アルキレンであり、好
ましくはプロピレンである； Ｑが上記で定義されたようなスピロ基であり、ここで
好ましくは、R¹³およびR¹⁴がそれぞれエチレンであり、
そしてR¹²が、 であり、そしてR¹が−（CH₂）_ｑであり、ここでｑは０
〜６である； Ｑが結合であり、R¹が であり、ここで変数は、R¹が−Ｏ−CH₂−CH（OH）−と
なるように選択される； Ｑが結合であり、R¹が であり、ここで変数は、R¹が−CH（OH）−（CH₂）_２−
となるように選択される；および Ｑが結合であり、R¹が であり、ここで変数は、R¹が−CH（OH）−CH₂−Ｓ
（Ｏ）_０〜２−となるように選択される。

従って、式Ｉの好ましい化合物は、ＧおよびG¹が上記
で定義された通りあり、そしてここで残りの変数が以下
の定義を有する化合物である： Ar¹がフェニルまたはR¹⁰−置換フェニルであり、ここ
でR¹⁰はハロゲノである； Ar²がフェニルまたはR¹¹−フェニルであり、ここでR
¹¹は、C₁〜C₆アルコキシおよびハロゲノからなる群から
独立して選択される１〜３の置換基である； Ｑが結合であり、そしてR¹が低級アルキレンである;Q
が、アゼチジノンの環の３−位の炭素とともに以下の基
を形成し、 ここで好ましくは、R¹³およびR¹⁴はそれぞれエチレンで
ありそしてａおよびｂは、それぞれ１であり、そしてこ
こでR¹²は、 である;Qが結合でありそしてR¹は、−Ｏ−CH₂−CH（O
H）−である;Qが結合でありそしてR¹は、−CH（OH）−
（CH₂）_２−である；あるいはＱが結合でありそしてR¹
は、−CH（OH）−CH₂−Ｓ（Ｏ）_０〜２−である。

以下の式 のＧおよびG¹基についての好ましい変数は、以下の通り
である： R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶およびR⁷は、独立して、Ｈ、（C₁
〜C₆）アルキル、ベンジル、およびアセチルからなる群
から選択される。

以下の式 のＧまたはG¹基についての好ましい変数は、以下の通り
である： R³、R^3a、R⁴、およびR^4aは、Ｈ、（C₁〜C₆）アルキ
ル、ベンジル、およびアセチルからなる群から選択さ
れ； Ｒ、R^aおよびR^bは、独立して、Ｈ、−OH、ハロゲノ、
−NH₂、アジド、（C₁〜C₆）アルコキシ（C₁〜C₆）アル
コキシ、および−Ｗ−R³⁰からなる群から選択され、こ
こでＷは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−NR
³¹−であり、R³¹はＨでありそしてR³⁰は（C₁〜C₆）アル
キル、−Ｃ（Ｏ）−（C₁〜C₄）アルコキシ（C₁〜C₆）ア
ルキル、Ｔ、Ｔ−（C₁〜C₆）アルキル、あるいはＴまた
はＴ−（C₁〜C₆）アルキル（ここでＴは、１つまたは２
つのハロゲノまたは（C₁〜C₆）アルキル基により置換さ
れる）である。

好ましいR³⁰置換基は、２−フルオロフェニル、2,4−
ジフルオロフェニル、2,6−ジクロロフエニル、２−メ
チルフェニル、２−チエニルメチル、２−メトキシカル
ボニルエチル、チアゾール−２−イル−メチル、２−フ
リル、２−メトキシカルボニルブチルおよびフェニルで
ある。Ｒ、R^aおよびR^bの好ましい組み合わせは、以下の
通りである:1）Ｒ、R^aおよびR^bは、独立して−OHまたは
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−NH−R³⁰であり、特にここでR^aが−OH
であり、ＲおよびR^bが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−NH−R³であっ
て、そしてR³⁰が上記に規定（identify）した好ましい
置換基から選択され、あるいはここでＲおよびR^aが−OH
であり、そしてR^bが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−NH−R³⁰であっ
て、ここでR³⁰が２−フルオロフェニル、2,4−ジフルオ
ロフェニル、2,6−ジクロロフェニルであるもの;2）R^a
が−OH、ハロゲノ、アジドまたは（C₁〜C₆）アルコキシ
（C₁〜C₆）アルコキシであり、R^bがＨ、ハロゲノ、アジ
ドまたは（C₁〜C₆）アルコキシ（C₁〜C₆）アルコキシで
あり、そしてＲが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−NH−R³⁰であるもの
であって、特に、R^aが−OHであり、R^bがＨであり、そし
てR³⁰が２−フルオロフェニルである化合物;3）Ｒ、R^a
およびR^bが独立して、−OHまたは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−R³⁰
でありそしてR³⁰は、（C₁〜C₆）アルキル、Ｔあるいは
１つまたは２つのハロゲノまたは（C₁〜C₆）アルキル基
で置換されたＴであるものであり、特に、Ｒが−OHであ
りそしてR^aおよびR^bが−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−R³⁰でありここ
でR³⁰が２−フリルである化合物；および４）Ｒ、R^aお
よびR^bが独立して、−OHまたはハロゲノであるもの。好
ましい化合物のさらなる３つのクラスは、Ｃ^1'アノマー
由来のオキシがβであり、ここでＣ^2'アノマー由来のオ
キシがβであり、そしてここでＲ基がアルファである。

ＧおよびG¹は、好ましくは以下から選択される： ここでAcはアセチルであり、Phはフェニルである。好ま
しくは、R²⁶は、ＨまたはOHであり、より好ましくはＨ
である。−Ｏ−Ｇ置換基は、好ましくは、それが結合す
るフェニル環の４−位にある。

本発明はまた、糖−置換２−アゼチジノン、特に式Ｉ
のもの、の低コレステロール血症剤としての、そのよう
な処置を必要とする哺乳動物における使用に関する。

別の局面において、本発明は、糖−置換２−アゼチジ
ノン、特に式Ｉのものを薬学的に受容可能なキャリア中
に含む薬学的組成物に関する。

本発明はまた、肝臓コレステロールエステルレベルを
減少させる方法、血漿コレステロールレベルを減少させ
る方法、およびアテローム性動脈硬化症の処置または予
防方法に関し、このような処置を必要とする哺乳動物
に、本発明の糖−置換２−アゼチジノン（特に式Ｉのも
の）と、コレステロール生合成インヒビターとの組み合
わせの有効量を投与する工程を包含する。すなわち、本
発明は、アテローム性動脈硬化症を処置または予防する
ために、あるいは血漿コレステロールレベルを減少させ
るために、コレステロール生合成インヒビターと組み合
わせて使用するための糖−置換２−アゼチジノンの使用
（および、同様に、糖−置換２−アゼチジノンと組み合
わせて使用するためのコレステロール生合成インヒビタ
ーの使用）に関する。

さらに別の局面において、本発明は、糖−置換２−ア
ゼチジノン、コレステロール生合成インヒビター、およ
び薬学的に受容可能なキャリアの有効量を含む薬学的組
成物に関する。最後の局面において、本発明は、１つの
容器に、薬学的に受容可能なキャリア中の糖−置換２−
アゼチジノンの有効量を含み、そして別の容器に、薬学
的に受容可能なキャリア中のコレステロール生合成イン
ヒビターの有効量を含むキットに関する。

詳細な説明 本明細書で使用される用語「アルキル」または「低級
アルキル」は、１個〜６個の炭素原子の直鎖状または分
枝状のアルキル鎖を意味し、そして「アルコキシ」は、
同様に、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を
意味する。

「アルケニル」は、共役または非共役の１つまたはそ
れより多くの２重結合を鎖内に有する直鎖状または分枝
状の炭素鎖を意味する。同様に、「アルキニル」は、１
つまたはそれより多くの３重結合を鎖内に有する直鎖状
または分枝状の炭素鎖を意味する。ここでアルキル、ア
ルケニルまたはアルキニル鎖は、他の２つの基（変数、
variables）と一緒になって、そしてそれゆえに２価に
なる場合、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニ
レンとの用語が用いられる。

「シクロアルキル」は、３個〜６個の炭素原子の飽和
炭素環を意味し、ここで「シクロアルキレン」は、対応
する２価の環をいい、ここで、他の基に結合する点は、
すべての位置異性体を含む。

「ハロゲノ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の
ラジカル（基）をいう。

「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、
テトラヒドロナフチルまたはインダニルを意味する。
「フェニレン」は、２価のフェニル基を意味し、オル
ト、メタ、およびパラ−置換を含む。R²⁴−ベンジルお
よびR²⁴−ベンジルオキシは、フェニル環上で置換され
るベンジルおよびベンジルオキシラジカル（基）をい
う。

ここで、例えば、R¹⁹、R²⁰およびR²⁵が、独立して置
換基の群より選択されると言われる、上記の記述は、R
¹⁹、R²⁰およびR²⁵が独立して選択されるが、また変数R
¹⁹、R²⁰またはR²⁵が１分子中に１回より多く存在する場
合、それらの存在が独立して選択される（例えば、R¹⁰
が−OR¹⁹（ここで、R¹⁹は水素である）である場合、R¹¹
は−OR¹⁹（ここで、R¹⁹は低級アルキルである）であり
得る）ことを意味する。当業者は、置換基のサイズおよ
び性質が、存在し得る置換基の数に影響することを認識
する。

本発明の化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を
有し、それゆえ、ジアステレオマーおよび回転異性体を
含むすべての異性体は、本発明の一部であることが意図
される。本発明は、ｄおよびｌ異性体を、両者の純粋な
形態で、および混合物（ラセミ混合物を含む）で、含
む。異性体は、光学的に純粋または光学的に豊富な出発
物質を反応させるか、あるいは式Ｉの化合物の異性体を
分離するかのいずれかにより、通常の技術を用いて調製
され得る。

当業者は、式Ｉのいくつかの化合物について、一方の
異性体が他方の異性体よりも大きな薬理的活性を示すこ
とを認識する。

アミノ基を有する本発明の化合物は、有機および無機
酸と共に薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成に
適切な酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、ク
エン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、
フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メ
タンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸および
カルボン酸がある。塩は、遊離塩基体（form）と、塩を
生成するに充分量の所望の酸とを接触させることにより
調製される。遊離塩基体は、適切な希釈塩基水溶液（例
えば、希釈した重炭酸ナトリウム水溶液）で塩を処理す
ることにより再生し得る。遊離塩基体は、特定の物理的
性質（例えば、極性溶媒における溶解度）においてその
各塩形態とは若干異なるが、それ以外の点で、塩は本発
明の目的においてその各遊離塩基体と等価である。

本発明の特定の化合物は酸性である（例えば、カルボ
キシル基を有する化合物）。これらの化合物は、無機お
よび有機塩基と共に薬学的に受容可能な塩を形成する。
このような塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、アルミニウム、金および銀の塩がある。さら
に、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキル
アミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの薬学的に受容可能
なアミンと共に形成される塩が挙げられる。

本発明の組み合わせに使用するためのコレステロール
生合成インヒビターは、以下を含む:HMG CoAレダクター
ゼインヒビター（例えば、ロバスタチン、プラバスタチ
ン、フルバスタチン、シンバスタチンおよびCI−981）;
HMG CoAシンセターゼインヒビター（例えば、Ｌ−659,6
99（（E,E−11−［3'R−（ヒドロキシ−メチル）−4'−
オキソ−2'R−オキセタニル］−3,5,7R−トリメチル−
2,4−ウンデカジエン酸））；スクアレン合成インヒビ
ター（例えば、スクアレスタチン１）；およびスクアレ
ンエポキシダーゼインヒビター（例えば、NB−598
（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（6,6−ジメチル−２−ヘ
プテン−４−イニル）３−［（3,3'−ビチオフェン−５
−イル）メトイシ］ベンゼン−メタンアミン塩酸
塩））。好ましいHMG CoAレダクターゼインヒビター
は、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンお
よびシンバスタチンである。

式Ｉの化合物のコレステロール低下２−アゼチジノン
部分は、公知の方法により調製され得る。例えば、WO 9
3/02048は、−R¹−Ｑ−が、アルキレン、アルケニレ
ン、あるいはヘテロ原子、フェニレンまたはシクロアル
キレンで割り込まれたアルキレンである化合物の調製を
記載する。WO 94/17038は、Ｑが、スピロ環基である化
合物を記載する。WO 95/08532は、−R¹−Ｑ−が、ヒド
ロキシ−置換アルキレン基である化合物の調製を記載す
る。PCT/US95/03196は、−R¹−Ｑ−が、−Ｏ−または−
Ｓ（Ｏ）_０〜２−基を介してAr¹部分に結合したヒドロ
キシ−置換アルキレンである化合物を記載する。そして
米国特許出願08/463,619（1995年６月５日出願）は、−
R¹−Ｑ−が、−Ｓ（Ｏ）_０〜２−基によりアゼチジノン
環に結合したヒドロイシ−置換アルキレン基である化合
物の調製を記載する。

本発明の化合物は、一般的に、４−（ヒドロキシまた
はジヒドロキシ）−フェニル−２−アゼチジノンを糖誘
導体と反応させることにより調製される。例えば、式II
のアゼチジノン（ここでR^26AはＨまたはOHである）を、
式IIIの糖誘導体の等価物の１つと反応させる： ここでR³⁰は水素または−CNHCCl₃であり、そして残りの
変数は上記で、式I Aの化合物を得るために定義した通
りであり、ここでR^26AはＨまたはOHである。R²⁶がOG¹で
あり、ここでG¹がＨでなく、そしてＧがＨである式I B
の化合物を調製するために、式II Aのアゼチジノン（こ
こでR²⁶はOHであり、そしてR²⁷は適切なヒドロキシ保護
基である）を、式III Aの糖誘導体と反応させ（ここでR
³⁰は上記で定義した通りである）、その後R²⁷保護基を
除去する： G¹およびＧが同じであり、しかしＨではない式I Cの
化合物を調製するために、式II Cのジヒドロキシ化合物
を、過剰のＧ−OR³⁰と反応させる： ＧおよびG¹が両方ともＨでなく、そして同じ糖誘導体
ではない式I Dの化合物を調製するために、式I Aの化合
物（ここでR^26AはOHである）を、式G¹−OR³⁰の糖と反応
させることができる。あるいは、式II Cの化合物のフェ
ニルの４位でのヒドロキシ置換基のうちの１つを、糖誘
導体（これは、保護されないヒドロキシ基に結合する）
との反応の前に、保護し、第１の糖誘導体との反応後、
ヒドロキシ保護基を除去し、そして第２の糖誘導体を、
以前に保護したヒドロキシ基と反応させる。例えば： Ｇ−OR³⁰およびG¹OR³⁰で定義される糖およびその誘導
体は、当該分野で公知であり、そして公知の方法により
容易に調製される。

好ましくは、上記の反応は、水素以外の、R²、R³、R
^3a、R⁴、R^4a、R⁵、およびR⁷について上記で定義されて
いる適切な保護基（好ましくは低級アルキル、アセチル
またはベンジル）（これらの基は、糖結合体を提供する
ための反応の後に除去し得る）により非反応性ヒドロキ
シ基が保護されている糖誘導体を含む。２−アゼチジノ
ンの１−および３−位の側鎖が、使用される条件下で反
応性である置換基を含むとき、当該反応性基は、適切な
保護基により、糖またはその誘導体との反応の前に保護
され、そして保護基はその後除去される。保護基の性質
に依存して、糖部分およびアゼチジノンの１−および３
−位の側鎖の保護基が連続的にまたは同時に除去され得
る。

例えば、Ar¹−R¹−Ｑ−がAr¹−CH（OH）−（CH₂）_２
−である式Ｉの化合物、すなわち式I aおよびI bの化合
物は、以下の反応スキームに従って調製され得る。ここ
で式II aのアゼチジノンは式Ｇ−OCNHCCl₃の糖誘導体と
反応する。R²⁶がである化合物および具体的なＧ−OCNHC
Cl₃基について示すスキームが例示される。しかし、類
似の手順が、R²⁶が−OG¹である化合物を調製するために
使用され得、そして他のＧ−OCNHCCl₃基について使用さ
れ得る： 第１のステップにおいて、式II aのアゼチジノンは、
カップリング剤（例えば、BF₃エーテレート）の存在下
で、不活性溶媒（例えば、CH₂Cl₂）中で、式III aの糖
誘導体と反応する。反応は、−20〜−25℃の温度におい
て、約２時間の時間で行われる。第２のステップにおい
ては、式IVの糖−置換アゼチジノンは、溶媒（例えば、
メタノールおよび水）中において、塩基（例えば、トリ
エチルアミン）により処理されて、アセチルおよびアル
キル保護基を除去して、式I aの化合物を得るか、ある
いは、式IVの糖−置換アゼチジノンは、溶媒（例えばメ
タノール）中において、試薬（例えば、KCN）により処
理されて、アセチル保護基を除去して、しかしアルキル
保護基を残して、式I bの化合物を得るか、のいずれか
である。式I bの化合物は、試薬（例えば、LiOH）によ
りさらに還元され得て、式I aの化合物を得ることがで
きる。

Ar¹−R¹−Ｑ−がAr¹−（CH₂）_３−である式Ｉの化合
物、すなわち式I cの化合物は、以下の反応スキームに
従って調製され得る。ここで式II bのアゼチジノンは式
Ｇ−OHの糖誘導体と反応する。R²⁶が水素である化合物
について、そして具体的なＧ−OH基についてのスキーム
が例示される。しかし、類似の手順が、R²⁶−OG¹である
化合物を調製するために使用され得、そして他のＧ−OH
基について使用され得る： 第１のステップにおいて、式II bのアゼチジノンは、
ｎ−トリブチルホスフィンおよび1,1'−（アゾジカルボ
ニル）ジピペリジンの存在下で、不活性溶媒（例えば、
テトラヒドロフラン）中で、式III bの糖誘導体と反応
する。得られる糖−置換アゼチジンは、試薬（例えば、
Pd（OH）₂/C）により、アルコール性溶媒中で、H₂ガス
下で還元されて、ベンジル保護基を除去して式Ｉの化合
物を得る。

式II bの出発物質は公知である。式II aの化合物は、
対応する（３−ヒドロキシ−３−Ar¹−プロピル−）−
２−アゼチジノンから、無水酢酸およびジメチルアミノ
ピリジン（DMAP）での処理により、不活性溶媒（例え
ば、CH₂Cl₂）中において調製され得、対応するジ−アセ
チル化合物を得ることができ、その後、グアニジンでの
処理により４−ヒドロキシフェニル化合物を得ることが
できる。Ar¹−R¹−Ｑ−が、式Ｉについて上記で定義さ
れる通りである式IIの出発物質は、同様の方法によりま
たは他の当該分野で周知の方法により調製され得る。

式III bの出発物質は、当該分野において公知である
か、または周知の方法により調製され得る。式III aの
化合物は、式III bの対応する化合物を、不活性溶媒
（例えば、CH₂Cl₂）中において、Cs₂CO₃の存在下で、ト
リクロロアセトニトリルで処理することにより調製され
る。

上記のプロセスに関与しない反応性基は、反応後標準
的な手順により除去し得る通常の保護基を用いて反応中
保護され得る。以下の表１に、いくつかの代表的な保護
基を示す。

本発明者らは、本発明の化合物が血漿脂質レベルおよ
び肝臓コレステロールエステルレベルを低下させること
を見出した。本発明の化合物は、コレステロールの腸管
吸収を阻害することおよび動物モデルにおける肝臓での
コレステリルエステルの形成を著しく減少させることが
見出されている。このように、本発明の化合物は、コレ
ステロールのエステル化および／または腸管吸収を阻害
する能力の効力による低コレステロール血症剤であり；
それゆえ、それらは、哺乳動物、特にヒトのアテローム
性動脈硬化症の処置および予防に有用である。

糖−置換されていない２−アゼチジノンコレステロー
ル低下剤に比較して、本発明の化合物は、いくつかの薬
理学的および物理学的な利点を有する。この化合物は、
より遅い速度で吸収され、より低い血漿レベルおよびよ
り高い腸管レベルを与える。以前のテストは、糖置換基
がない２−アゼチジノン化合物の活性のありそうな部位
として、腸を示した。E.J.Sybertzら、SCH 48461、a No
vel Inhibitor of Cholesterol Absorption、」Athersc
lerosis X、F.P.Woodwardら編（Elsevier、1995）、311
〜315頁；およびB.G.Salisburyら、「Hypercholesterol
emic Activity of a Novel Inhibitor of Cholesterol
Absorption」Athersclerosis、115（1995）、45〜63頁
を参照のこと。ここで請求の範囲に記載した化合物（こ
れは、胆汁中に分泌される）は、全身への曝露を最小に
しながら、所望の部位への化合物の十分な送達を提供
し、それにより潜在的な毒性の問題を減少させる。

化合物の局面に加えて、本発明はまた、血漿コレステ
ロールレベルを低下させる方法に関し、この方法は、式
Ｉの本発明の化合物の低コレステロール血症有効量を、
そのような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を
包含する。この化合物は、好ましくは、経口投与に適切
な、薬学的に受容可能なキャリア中で投与される。

本発明はまた、本発明の式Ｉの化合物および薬学的に
受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。式Ｉ
の化合物は、任意の通常の経口投薬形態（例えば、カプ
セル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤または水剤）で
投与され得る。処方物および薬学的組成物は、従来の薬
学的に受容可能な賦形剤および添加物ならびに従来の技
術を用いて調製され得る。このような薬学的に受容可能
な賦形剤および添加物は、毒性がなく適合可能な充填
剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、滑沢
剤、芳香剤、増粘剤、着色剤、乳化剤などを含む。

式Ｉの化合物の１日当たりの低コレステロール血症用
量は、１日当たり約0.001から約30mg/kg体重、好ましく
は約0.001から約1mg/kgである。70kgの平均体重に対し
ては、従って、用量レベルは、１日当たり約0.1mgから
約100mgの薬物であり、それらは単回または２−４回の
分割投与で与えられる。しかし、正確な用量は、担当の
臨床医により決定され、そして投与される化合物の効
力、患者の年齢、体重、状態および応答に依存する。

本発明の組合わせ（ここで、置換アゼチジノンは、コ
レステロール生合成インヒビターと組合わせて投与され
る）では、コレステロール生合成インヒビターの典型的
な１日量は、単回または分割投与（通常１日当たり１回
または２回）で投与され、１日当たり0.1から80mg/kg哺
乳動物重量である：例えば、HMG CoAレダクターゼイン
ヒビターでは、１投与当たり約10mgから約40mgを、１日
当たり１回〜２回与え（１日につき約10mgから80mgの１
日量を与える）、そして他のコレステロール生合成イン
ヒビターでは、１投与当たり約1mgから1000mgを、１日
当たり１回〜２回与える（１日につき約1mgから約2gの
１日量を与える）。投与される組合わせの任意の成分の
正確な用量は、担当の臨床医により決定され、そして投
与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および
応答に依存する。

組合わせの成分を別個に投与する場合、１日当たり与
えられる各成分の投薬の数は、必ずしも同一でなくても
よく（例えば、ある成分が活性の長い持続期間を有し得
る場合）、そしてそれ故に、より少ない頻度での投与を
必要とし得る。

本発明は、活性成分（ここで、当該活性成分は別個に
投与され得る）の組合わせを用いる処置による血漿コレ
ステロールレベルの減少に関し、本発明はまた、キット
形態で別個の薬学的組成物を組合わせることに関する。
すなわち、キットは、２つの分かれたユニットを組合わ
せることを意図する：コレステロール生合成インヒビタ
ーの薬学的組成物および糖−置換２−アゼチジノン吸収
インヒビターの薬学的組成物。キットは、好ましくは個
々の成分の投与に対する指示を包含する。キット形態
は、別々の成分が異なる投薬形態（例えば、経口的およ
び非経口的）で投与されなければならないか、または異
なる投薬間隔で投与される場合、特に有利である。

以下は、式Ｉの化合物の調製実施例である。一覧され
た立体化学は、他に記されないかぎり、相対的立体化学
である。用語「シス」および「トランス」は、β−ラク
タムの３−位および４−位での相対的な向きを意味す
る。

調製Ａ １−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）
−アセチルオキシ−３−（４−フルオロフェニル）−プ
ロピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシオキシフェニ
ル）−２−アゼチジノン 工程1:1−（４−フルオロフェニル−３（Ｒ）−［３
（Ｓ）−アセチルオキシ−３−（４−フルオロフェニ
ル）プロピル）］−４（Ｓ）−（４−アセチルオキシフ
ェニル）−２−アゼチジノン 無水酢酸（1.03mL,10.96mmol）を、１−（４−フルオ
ロフェニル−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−３−
（４−フルオロフェニル）プロピル）］−４（Ｓ）−
（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノン（2.04
g,4.98mmol）とジメチルアミノピリジン（DMAP）（1.46
g,11.96mmol）とのテトラヒドロフラン（THF）（15mL）
中の室温の溶液に添加する。TLC（５％CH₃OH/トルエ
ン）が出発物質の消費を示した後（10分間）、この混合
物をエーテル（Et₂O）で希釈し、1M HClとブラインとで
洗浄し、無水Na₂SO₄上で乾燥し、透明な発泡体2.47g（1
00％）に濃縮し、そしてさらに精製をせず使用する。NM
R（400MHz,CDCl₃）:7.33（2H,d,J＝8.6Hz）,7.27（2H,
m）,7.21（2H,m）,7.11（2H,d,J＝8.5Hz）,7.02（2H,t,
J＝8.6Hz）,6.94（2H,d,J＝8.5Hz）,5.70（1H,t,J＝7H
z）,4.60（1H,d,J＝2.4Hz）,3.06（1H,dt,J＝7.9,2.4H
z）,2.31（3H,s）,2.06（3H,s）,2.03（1H,m）,1.86（2
H,M）。HRMS（FAB）:M＋H:C₂₈H₂₅NO₅F₂について計算値4
93.1701;実測値493.1695。

工程2:ナトリウムエトキシド（0.338g,4.97mmol）を、
グアナジン塩酸塩（0.499g,5.22mmol）のCH₃OH（15mL）
中の室温の溶液に添加する。10分後、生成した溶液をCH
₃OH（15mL）中で、工程１の生成物（2.45g,4.97mmol）
の溶液にピペットを用いてゆっくりと添加する。その反
応をTLC（15％EtOAc/トルエン）でモニターし、そして
出発物質の消費をモニターし（約１時間）、真空（vacu
o）において室温でこの混合物を濃縮する。生成した残
渣を酢酸エチル（EtOAc）中に再び溶解し、そして自由
に流動する粉末を得るのに十分なシリカ上に濃縮する。
15％EtOAc/トルエンを詰めたクロマトグラフィーカラム
上に、生成した粉末を入れる。同様の溶媒で溶出し、ガ
ラスのような表題の化合物1.31g（95％）を得る。HRMS
（FAB）:M＋H:C₂₆H₂₄NO₄F₂について計算値452.1673;実
測値452.1661。

調製A2 トランス−（3R,4S）−１−（４−（ベンゾイル）フェ
ニル）−３−（３−フェニル）プロピル）−４−（４−
ヒドロキシ）フェニル−２−アゼチジノン 工程1:4−ニトロベンゾフェノン（20.94g,92.2mmol）、
エチレングリコール（25.6mL,461mmol）、ｐ−トルエン
スルホン酸（0.87g,4.61mmol）およびトルエン（125m
L）の混合物を一晩、還流し、Dean−Starkトラップによ
り水を共沸除去する。この混合物を室温まで放冷し、Et
₂Oで希釈し、1N NaOH、水およびブラインで洗浄し、無
水Na₂SO₄上で乾燥し、そして濃縮することで白色固体2
4.81g（99％）を得る。NMR（400MHz,CDCl₃）:8.18（2H,
d,J＝9.0Hz）,7.12（2H,d,J＝9.0Hz）,7.50（2H,d,J＝
8.0Hz,）,7.34（3H,m）,4.09（4H,m）。

工程2:工程１の生成物（24.8g,92mmol）をEtOAc（75m
L）中に溶解し、エタノール（75mL）で希釈し、そしてN
₂でパージする。ラネーニッケル（約40g）をエタノール
で３回洗浄し、そして反応フラスコに移す。TLC（30％E
tOAc/ヘキサン）が（２時間未満で）出発物質の消費を
示すまで、60psiで、Parr shakerで生成混合物を水素化
する。N₂ブランケットの下、セリットを通してこの混合
物を濾過する。濾過ケーキを50％EtOAc/エタノールで洗
浄し、そして濾液を濃縮することで、固体21.6g（97
％）を得る。NMR（400MHz,CDCl₃）:7.50（2H,d,J＝8.0H
z）,7.30（5H,m）,6.66（2H,d,J＝8.6Hz）,4.03（4H,
m）。

工程3:工程２の生成物（8.49g,35.2mmol）と４−（ベン
ジルオキシ）ベンズアルデヒド（7.47g,35.2mmol）と
を、加熱したイソプロパノール（150ml）中に溶解す
る。混合物を加熱し、還流し、そして75mLの容量を得る
まで、イソプロパノールを逃がす。生成した溶液をヘキ
サン（200mL）で希釈し、そして一晩、放置する。生成
した結晶を回収し、ヘキサンで洗浄し、そして真空状態
で乾燥することで白色結晶を14.4g（95％）得る。NMR
（400MHz,CDCl₃）:8.36（1H,s）,7.54（4H,m）,7.37（8
H,m）,7.08（2H,m）,5.15（2H,s）,4.08（4H,s）,MS（C
l）436（Ｍ＋H,78）,358（39）,149（100）。

工程4:5−フェニルバレリルクロライド（10.7mL,53.1mm
ol）を、工程３の生成物（15.4g,35.4mmol）とｎ−トリ
ブチルアミン（25.3mL,106.3mmol）とのトルエン（350m
L）中の還流溶液に添加し、そして一晩、還流する。そ
の混合物を室温で放冷し、1M HClでクエンチし、EtOAc
で希釈し、1M HCl,NaHCO₃（sat）、水、およびブライン
で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、自由に流動する粉末
が生成するのに十分なシリカゲル上に濃縮する。20％Et
OAc/ヘキサンをあらかじめ詰めたクロマトグラフィーカ
ラムに、この粉末を入れ、そして同様の溶媒で溶出する
ことで固体14gを得る。EtOAc/ヘキサンから再結晶して
8.54g（40％）の白色結晶を得る。NMR（400MHz,CDC
l₃）:7.30（21H,m）,6.94（2H,d,J＝8.6Hz）,5.03（2H,
s）,4.54（1H,d,J＝2.4Hz）,4.01（4H,s）,3.07（1H,
s）,2.63（2H,t,J＝7.0Hz）,1.92（1H,m）,1.81（3H,
m）。

工程5:6N HCl（30mL）を、工程４の生成物（4.4g,7.4mm
ol）とTHF（120mL）中の溶液に添加する。７時間後、Et
OAcで希釈し、NaHCO₃（sat）とブラインで洗浄し、無水
Na₂SO₄で乾燥させ、そして濃縮することで白色ガラス4.
11g（100％）を得る。NMR（400MHz,CDCl₃）:7.72（4H,
m）,7.55（1H,m）,7.40（8H,m）,7.27（3H,m）,7.18（3
H,m）,6.98（2H,d,J＝8.8Hz）,5.05（2H,s）,4.65（1H,
d,J＝2.44Hz）,3.16（1H,m）,2.65（2H,t,7.6Hz）,1.98
（1H,m）,1.85（3H,m）。HRMS（FAB）Ｍ＋H,C₃₈H₃₄NO₃
について計算値552.2539,実測値552.2541。

工程6:3塩化ホウ素−ジメチルスルフィド（14mL,28.3mm
ol,CH₂Cl₂中2M）を、工程５の生成物（1.56g,2.83mmo
l）のCH₂Cl₂（30mL）中の室温の溶液に添加する。TLC
（20％EtOAc/ヘキサン）が出発物質の消費を示すとき、
NaHCO₃（sat）を添加することで反応をクエンチする。
この生成混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO₃（sat）とブラ
インとで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、そして自由に
流動する粉末が生成するのに十分なシリカゲル上に濃縮
する。33％EtOAc/ヘキサンをあらかじめ詰めたクロマト
グラフィーカラム上に、この粉末を入れ、そして同様の
溶媒で溶出することで白色ガラス1.02g（78％）を得
る。NMR（400MHz,CDCl₃）:7.73（4H,m）,7.56（1H,t,7.
6Hz）,7.45（2H,t,J＝7.6Hz）,7.34（2H,d,J＝8.6Hz）,
7.28（3H,m）,7.2（2H,m）,7.16（2H,d,J＝7.3Hz）,6.8
5（2H,d,J＝8.3Hz）,4.65（1H,d,J＝2.4Hz）,3.15（1H,
m）,2.65（2H,t,J＝7.6Hz）,1.98（1H,m）,1.85（3H,
m）。

工程7:無水酢酸（0.43mL,4.51mmol）を、工程６の生成
物（1.61g,3.75mmol）とN,N−ジメチルアミノピリジン
（0.69g,5.64mmol）とのCH₂Cl₂（20mL）中の室温の溶液
に添加する。TLC（30％EtOAc/ヘキサン）が出発物質の
消費を示すとき、EtOAcで希釈し、1M HCl、水、および
ブラインとで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、そして自
由に流動する粉末が生成するのに十分なシリカゲル上に
濃縮する。30％EtOAc/ヘキサンをあらかじめ詰めたクロ
マトグラフィーカラム上に、この粉末を入れ、そして同
様の溶媒で溶出することで白色ガラス1.64g（78％）を
得る。キラルの分離用のHPLC（Chiracel ODカラム、20
％EtOH/ヘキサン、65mL/分）は、エナンチオマーA0.55g
とエナンチオマーB0.93gとを提供した。NMR（400MHz,CD
Cl₃）:7.73（4H,m）,7.56（1H,t,J＝7.2Hz）,7.46（2H,
t,J＝7.7Hz）,7.32（6H,m）,7.19（3H,m）,7.12（2H,d,
J＝8.4Hz）,4.70（1H,d,J＝2.44Hz）,3.17（1H,m）,2.6
7（2H,t,J＝7.6Hz）,2.31（3H,s）,1.97（1H,m）,1.86
（3H,m）。MS（Cl）504（Ｍ＋H,100）,224（100）。分
析的なHPLC（Chiracel ODカラム、20％EtOAH/ヘキサ
ン、1.0mL/分）では、エナンチオマーＡはRt＝16.83
分、エナンチオマーＢはRt＝23.83分である。

工程8:水中（2.5mL）にLiOH（0.098g,2.35mmol）を溶
解し、そして工程７の生成物、エナンチオマーＢ（0.91
g,1.8mmol）のTHF（7.5mL）中の溶液に添加する。TLC
（30％EtOAc/ヘキサン）が開始物質の消費を示すまで、
一晩、撹拌する。1M HClで反応をクエンチし、EtOAcで
希釈し、1M HCl、水、およびブラインで洗浄し、無水Na
₂SO₄で乾燥させ、そして自由に流動する粉末が生成する
のに十分なシラカゲル上に濃縮する。30％EtOAc/ヘキサ
ンをあらかじめ詰めたクロマトグラフィーカラム上に、
この粉末を入れ、そして同様の溶媒で溶出することで白
色ガラス0.36g（46％）を得る。分析的なHPLC（Chirace
l ASカラム、20％EtOH/ヘキサン、0.5mL/分）は、Rt＝2
6.81分である。NMR（400MHz,CDCl₃）:7.77（4H,m）,7.5
6（1H,t,J＝7.6Hz）,7.45（2H,t,J＝7.6Hz）,7.34（2H,
d,J＝8.6Hz）,7.28（2H,m）,7.21（3H,m）,7.16（2H,d,
J＝7Hz）,6.85（2H,d,J＝8.4Hz）,4.65（1H,d,J＝2.4H
z）,3.15（1H,m）,2.65（2H,t,J＝7.4Hz）,1.98（1H,
m）,1.85（3H,m）。

調製Ｂ メチル（2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコピラ
ノシル（pyransyl））ウロネート１−（2,2,2−トリク
ロロアセトイミデート） Cs₂CO₃（0.49g,1.5mmol）を、メチル2,3,4−トリ−Ｏ
−アセチル−Ｄ−グルコピランウロネート（5.0g,15mmo
l）とトリクロロアセトニトリル（3.75mL,37.4mmol）と
のCH₂Cl₂（45mL）中の室温の溶液に添加し、そして一
晩、撹拌する。生成した褐色の溶液を綿栓を通して濾過
し、水でこの濾液を洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、そ
して濃縮する。EtOAc中に残渣を溶解し、そして自由に
流動する粉末を得るのに十分なシリカゲル上に濃縮す
る。30％EtOAc/ヘキサンを詰めたクロマトグラフィーカ
ラム上に、この生成した粉末を入れる。同様の溶媒で溶
出し、そして最も純粋なフラクションのみを採取し、ガ
ラスのようなこの表題の化合物4.35g（61％）を得る。N
MR（400MHz,CDCl₃）:8.74（1H,s）,6.65（1H,d,J＝3.7H
z）,5.64（1H,t,J＝9.8Hz）,5.27（1H,t,J＝9.5Hz）,5.
15（1H,dd,J＝3.6,10Hz）,4.50（1H,d,J＝10.1Hz）,3.7
6（3H,s）,2.06（6H,s）,2.02（3H,s）。

同様の方法で以下を調製する： 調製B2 2,3,6−トリ−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−（2,3,4,6−テト
ラ−Ｏ−アセチル−Ｂ−Ｄ−グルコピラノシル）−α−
Ｄ−グルコプラノシル１−（2,2,2−トリクロロアセト
イミデート） NMR（400MHz,CDCl₃）:8.66（1H,s）,6.49（1H,d,J＝3.7
Hz）,5.53（1H,t,J＝10Hz）,5.12（3H,m）,4.94（1H,t,
J＝8.2Hz）,4.53（2H,m）,4.40（1H,dd,J＝4.2,12.6H
z）,4.12（2H,m）,4.05（1H,dd,J＝2.1,12.5Hz）,3.85
（1H,t,J＝9.4Hz）,3.67（1H,m）,2.12（3H,s）,2.10
（3H,s）,2.05（3H,s）,2.04（3H,s）,2.02（3H,s）,2.
01（3H,s）,2.00（3H,s）。

調製B3 2,3,4,6−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラ
ノシル１−（2,2,2,−トリクロロアセトイミデート） NMR（400MHz,CDCl₃）:8.70（1H,s）,6.57（1H,d,J＝3.8
Hz）,5.57（1H,t,J＝9.8Hz）,5.19（1H,t,J＝9.8Hz）,
5.14（1H,dd,J＝3.7,10.2Hz）,4.29（1H,dd,J＝4,12.2H
z）,4.22（1H,m）,4.13（1H,m）,2.09（3H,s）,2.06（3
H,s）,2.04（3H,s）,2.03（3H,s）。MS（エレクトロス
プレー）:509（Ｍ＋NH₄）。

実施例１ １−Ｏ−［４−［トランス−（3R,4S）−１−（４−フ
ルオロフェニル）−２−オキソ−３−［３−［（Ｓ）−
ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）プロピル］］−４
−アゼチジニル］フェニル］−β−Ｄ−グルクロン酸 工程1:2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−［４−
［トランス−（3R,4S）−３−［３−［（Ｓ）−アセチ
ルオキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル−１
−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−アゼチ
ジニル］フェニル］−β−Ｄ−グルコピラヌロン酸メチ
ルエステル 三フッ化ホウ素エーテレート（0.091mL,0.74mmol）
を、調製Ａの生成物（3.33g,7.38mmol）と調製Ｂの生成
物（4.24g,8.86mmol）とのCH₂Cl₂（74mL）中の−25℃の
溶液に添加し、そして−20℃で２時間反応を維持させ
る。反応物を10℃で２時間以上加温する。この混合物を
飽和NH₄Clでクエンチし、EtOAcで希釈し、飽和NH₄Cl、
水、およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、
そして自由に流動する粉末を得るのに十分なシリカゲル
上に濃縮する。40％EtOAc/ヘキサンを詰めたクロマトグ
ラフィーカラム上に、この生成した粉末を入れる。同様
の溶媒で溶出することで発泡体として5.39g（95％）を
得る。NMR（400MHz,CDCl₃）:7.26（4H,m）,7.21（2H,
m）,7.01（4H,m）,6.93（2H,t,J＝8.4Hz）,5.69（1H,t,
J＝6.7Hz）,5.34（2H,m）,5.29（1H,m）,5.15（1H,d,J
＝7.2Hz）,4.56（1H,d,J＝2.1Hz）,4.17（1H,m）,3.73
（3H,s）,3.02（1H,dt,J＝7.6,2.3Hz）,2.07（14H,m）,
1.85（2H,m），。HRMS（FAB）:M＋H:C₃₉H₄₀NO₁₃F₂につ
いて計算値768.2468;実測値768.2460。

工程2:工程１の生成物（5.08g,6.98mmol）を、CH₃OH（1
27mL）とトリエチルアミン（Et₃N）（127mL）との混合
物に室温で溶解させる。均一な溶液を維持するために、
水（445mL）は添加用漏斗を用いて10分以上かけてゆっ
くりと添加し、次いで生成する透明な黄色の溶液を一
晩、撹拌する。反応の混合物の少しのアリコートを、1M
HClとEtOAcとを含むガラス瓶中でクエンチし、そしてE
tOAc層のTLC（５％酢酸（HOAc）/20％CH₃OH/75％CH₂C
l₂）で出発物質の消費をモニターする。ロータリーエバ
ポレーターでCH₃OHおよびEt₃Nを除去し、残留溶液を1M
HClを用いて酸性化し、EtOAcで希釈し、そしてEtOAcで
抽出する。抽出液を合わせ、1M HCl、水、およびブライ
ンで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、白色固体3.82g（9
3％）に濃縮する。CH₂Cl₂中にこの固体を溶解させ、そ
して自由に流動する粉末を得るのに十分なシリカゲル上
に濃縮する。シリカと15％CH₃OH/CH₂Cl₂とを詰めたクロ
マトグラフィーカラム上に、この生成した粉末を入れ
る。５％HOAc/15％CH₃OH/80％CH₂Cl₂で溶出する。表題
の化合物を含むフラクションを濃縮する。トルエン（3
X）で共沸させ、次いでCH₃OH（5X）で共沸させる。この
生成した固体を真空条件下で60℃に加熱し、残留溶媒を
除去し、そして白色固体2.6g（64％）として表題の化合
物を得る。NMR（400MHz,CD₃OD）:7.29（6H,m）,7.09（1
H,d,J＝8.6Hz）,6.70（4H,m）,4.96（1H,m）,4.80（1H,
d,J＝2.0Hz）,4.59（1H,m）,3.97（1H,d,J＝9.6Hz）,3.
59（1H,m）,3.49（2H,m）,3.09（1H,m）,1.86（4H,
m）。HRMS（FAB）:M＋H:C₃₀H₃₀NO₉F₂について計算値58
6.1889;実測値586.1883。

実施例1A １−Ｏ−［４−［トランス−（3R,4S）−１−（４−ヨ
ードフェニル）−２−オキソ−３−［３−［（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−４−フルオロフェニル）プロピル］］−４−
アゼチジニル］フェニル］−β−Ｄ−グルクロン酸 １−（４−ヨードフェニル−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−
アセチルオキシ−３−（４−フルオロフェニル）−プロ
ピル）］−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシオキシフェニ
ル）−２−アゼチジノンと調製Ｂの生成物とを、実施例
１に記述の手順に従って処理し、表題の化合物を得る。
融点135℃−137℃;FAB MS C₃₀H₂₉FINO₉ NaClについて計
算値m/z＝751.05,実測値m/z＝751.2。

実施例２ １−Ｏ−［４−［トランス−（3R,4S）−１−（４−フ
ルオロフェニル）−２−オキソ−３−［３−［（Ｓ）−
ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）プロピル］］−４
−アゼチジニル］フェニル］−３−Ｏ−（β−Ｄ−グル
コ（gluc）ピラノシル）−β−Ｄ−グリコピラノース 工程1:2,3,6−トリ−Ｏ−アセチル−４−Ｏ−［2,3,4,6
−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｂ−Ｄ−グルコ−ピラノシ
ル）−１−Ｏ−［４−［トランス−（3R,4S）−３−
［３（Ｓ）−アセチルオキシ−３−（４−フルオロフェ
ニル）−プロピル−１−（４−フルオロフェニル）−２
−オキソ−４−アゼチジニル］フェニル］−β−Ｄ−グ
ルコピラン 実施例１、工程１に記述されている手順に類似の手順
を用いて、調製Ａおよび調製B2の生成物を結合させるこ
とで工程１の表題の化合物を得る。NMR（400MHz,CDC
l₃）:7.23（6H,m）,6.97（6H,m）,5.69（1H,t,6.6Hz）,
5.26（1H,t,J＝9.1Hz）,5.11（4H,m）,4.95（1H,t,J＝
8.2Hz）,4.54（3H,m）,4.39（1H,dd,J＝4.3,12.5Hz）,
4.06（2H,m）,3.87（1H,t,J＝9.5Hz）,3.75（1H,m）,3.
68（1H,m）,3.02（1H,dt,J＝2.1,7.6Hz）,2.05（26H,
m）,1.85（2H,m）,HRMS（FAB）:M＋Na:C₅₂H₅₇NO₂₁F₂Na
について計算値1092.3289;実測値1092.3308。

工程2:実施例１、工程２に記述の手順に類似の手順を用
いて、上述の工程１の生成物を処理することで、実施例
２の表題の化合物を得る。NMR（400MHz,CD₃OD）:7.29
（6H,m）,7.10（2H,d,J＝8.7Hz）,7.01（4H,m）,4.96
（1H,CD₃OD下）,4.81（1H,d,J＝2.2Hz）,4.60（1H,m）,
4.43（1H,d,J＝7.9Hz）,3.88（3H,m）,3.62（4H,m）,3.
51（1H,d,J＝8.9Hz）,3.34（2H,m）,3.24（1H,t,J＝8.8
Hz）,3.08（1H,m）,1.88（7H,m）。MS（FAB）:756（Ｍ
＋Na,70）,734（Ｍ＋,100）,716（716,20）。

実施例３ １−Ｏ−［４−［トランス−（3R,4S）−３−［３
（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プ
ロピル−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−
４−アゼチジニル］フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノ
ース 工程1:2,3,4,5−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−［４
−［トランス−（3R,4S）−３−［３（Ｓ）−アセチル
オキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル−１−
（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−アゼチジ
ニル］フェニル］−β−Ｄ−グルコピラン 実施例１、工程１に記述の手順に類似の手順を用い
て、調製Ａの生成物と調製B3の生成物とを結合させるこ
とで、工程１の表題の化合物を得る。NMR（400MHz,CDCl
₃）:7.26（4H,）m,7.20（2H,m）,7.01（4H,m）,6.93（2
H,t,J＝8.5Hz）,5.69（1H,t,J＝6.5Hz）,5.29（2H,m）,
5.18（1H,t,J＝9.7Hz）,5.09（1H,d,J＝7.3Hz）,4.56
（1H,d,J＝2.2Hz）,4.29（1H,dd,J＝5.2,12.2Hz）,4.17
（1H,dd,J＝2.2Hz,12.2Hz）,3.85（1H,m）,3.03（1H,d
t,J＝2.1,7.5Hz）,2.06（17H,m）,1.85（2H,m）。HRMS
（FAB）:M＋Na:C₄₀H₄₁NO₁₃F₂Naについて計算値804.244
4,実測値804.2432。

工程2:実式例１、工程２に記述の手順に類似の手順を用
いて、上述の工程１の生成物を処理することで、実施例
３の表題の化合物を得る。NMR（400MHz,CD₃OD）:7.29
（6H,m）,7.11（2H,d,J＝8.8Hz）,6.98（4H,m）,4.89
（1H,CD₃OD下）,4.80（1H,d,J＝2.2Hz）,4.60（1H,m）,
3.88（1H,dd,J＝2.0,12.0Hz）,3.68（1H,dd,J＝5.4,12.
0Hz）,3.41（3H,m）,3.08（1H,m）,1.86（4H,m）。MS
（FAB）:572（Ｍ＋H:40）,392（100）。

実施例４ １−Ｏ−［４−［トランス−（3R,4S）−１−（４−フ
ルオロフェニル）−２−オキソ−３−［３−［（Ｓ）−
ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）プロピル］］−４
−アゼチジニル］フェニル］−β−Ｄ−グルクロン酸メ
チルエステル KCN（0.028g,0.43mmol）を、実施例１、工程１の生成
物のCH₃OH（5mL）中の室温の溶液（0.312g,0.43mmol）
に添加し、そしてこの混合物を一晩、撹拌する。TLC（1
0％CH₃OH/CH₂Cl₂）によってモニターし；この混合物を4
0℃で2.5時間加熱する。この混合物を室温に冷却し、自
由に流動する粉末を得るのに十分なシリカゲル上に濃縮
する。シリカと５％CH₃OH/CH₂Cl₂とを詰めたクロマトグ
ラフィーカラム上に、この生成した粉末を入れる。５％
CH₃OH/CH₂Cl₂で溶出し、そして最も純粋なフラクション
を回収し、表題の化合物0.116gを得る。NMR（400MHz,CD
Cl₃/CD₃OD）:7.16（6H,m）,6.95（4H,m）,6.86（2H,t,J
＝8.6Hz）,4.83（1H,d,J＝7.6Hz）,4.56（1H,t,J＝6.3H
z）,4.55（1H,d,J＝2.1Hz）,3.90（1H,d,J＝9.8Hz）,3.
73（3H,s）,3.67（1H,t,J＝9.1Hz）,3.51（1H,m）,3.46
（1H,t,J＝9.2Hz）,3.30（1H,s）,2.98（1H,m）,1.80
（4H,m）。HRMS（FAB）:M＋H:C₃₁H₃₂NO₉F₂について計算
値600.2045;実測値600.2049。

実施例５ １−Ｏ−［４−［トランス−（3R,4S）−１−（４−メ
トキシフェニル）−２−オキソ−３−（３−フェニル）
プロピル］−４−アゼチジニル］フェニル］−β−Ｄ−
グルクロン酸メチルエステル 工程1:2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−［４−
［トランス−（3R,4S）−３−［３−［（Ｓ）−アセチ
ルオキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル−１
−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−４−アゼチ
ジニル］フェニル］−β−Ｄ−グルコピラヌロン酸メチ
ルエステル THF（3mL）中の1,1'−（アゾジカルボニル）ジピペリ
ジン（dipiperdine）（0.18g、0.72mmol）の溶液（０
℃）に、トリフェニルホスフィン（0.19g、0.72mmol）
を添加する。10分後、（3R,4S）−４−（４−ヒドロキ
シフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−
（３−フェニルプロピル）−２−アゼチジノン（0.2g、
0.52mmol）を添加し、次いで2,3,4−トリ−Ｏ−アセチ
ル−Ｄ−グルコピラヌロン酸メチル（0.21g、0.62mmo
l）を添加する。混合物を一晩室温まで加温する。遊離
した粉末を得るのに十分なシリカ上で混合物を濃縮す
る。生じた粉末をシリカおよび30％EtOAc/ヘキサンで充
填したクロマトグラフィーカラムにロードする。30〜50
％EtOAc/ヘキサンで溶出し、0.198gの物質を得、これ
を、20％CH₃OH/CH₂Cl₂で溶出するシリカゲルクロマトグ
ラフィーによりさらに精製し、0.074gの工程１の表題化
合物を得る。NMR（400MHz,CDCl₃）:7.27（4H,m）,7.17
（5H,m）,6.98（2H,J＝8.5Hz）,6.77（2H,m）,5.30（3
H,m）,5.13（1H,d,J＝7.3Hz）,4.56（1H,d,J＝1.9Hz）,
4.17（1H,m）,3.74（3H,s）,3.73（3H,s）,3.04（1H,
m）,2.64（2H,t,J＝7.6Hz）,2.05（9H,m）,1.97（1H,
m）,1.82（3H,m）。HRMS（FAB）:M＋Ｈの計算値:C₃₈H₄₂
NO₁₂,704.2707;実測値:704.2696。

工程2:実施例４と同様の手順を用いて、工程１の生成物
を処理して表題化合物を得る。NMR（400MHz,CDCl₃）:7.
27（4H,m）,7.17（5H,m）,7.04（2H,J＝8.6Hz）,6.75
（2H,J＝9.1Hz）,4.90（1H,d,J＝7.0Hz）,4.55（1H,d,J
＝1.8Hz）,3.98（1H,d,J＝9.7Hz）,3.88（1H,t,J＝8.6H
z）,3.76（8H,m）,3.03（1H,m）,2.63（2H,t,J＝6.7H
z）,1.95（1H,m）,1.81（3H,m）。HRMS（FAB）:M＋Ｈの
計算値:C₃₂H₃₆NO₉,578.2390;実測値:578.2379。

実施例６ １−Ｏ−［４−［トランス−（3R,4S）−１−（４−
（ベンゾイル）フェニル）−２−オキソ−３−（３−フ
ェニル）プロピル］−４−アゼチジニル］フェニル］−
β−Ｄ−グルクロン酸メチルエステル 工程1:2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−［４−
［トランス−（3R,4S）−１−（４−（ベンゾイル）フ
ェニル）−２−オキソ−３−（３−フェニル）プロピ
ル］−４−アゼチジニル］フェニル］−β−Ｄ−グルク
ロン酸メチルエステル 実施例５の工程１と同様の方法で、（3R,4S）−１−
（４−ベンゾイルフェニル）−４−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−２−アゼチ
ジノンおよび2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコ
ピラヌロン酸メチルを処理し、工程１の表題化合物を得
る。NMR（400MHz,CDCl₃）:7.73（4H,m）,7.57（1H,t,J
＝7.0Hz）,7.46（2H,t,J＝8.0Hz）,7.30（6H,m）,7.21
（1H,d,J＝7.1Hz）,7.16（2H,d,J＝8.0Hz）,7.01（2H,
d,J＝8.5Hz）,5.31（3H,m）,5.15（1H,d,J＝7.3Hz）,4.
67（1H,d,J＝2.2Hz）,4.17（1H,dd,J＝2.7,6.7Hz）,3.7
3（3H,s）,3.14（1H,m）,2.66（2H,t,J＝7.4Hz）,2.06
（9H,m）,1.98（1H,m）,1.85（3H,m）。HRMS（FAB）:M
＋Ｈの計算値:C₄₄H₄₄NO₁₂,778.2864;実測値:778.2849。

工程2:実施例４と同様の手順を用いて、工程１の生成物
を処理して表題化合物を得る。NMR（400MHz,CDCl₃）:7.
72（2H,重なっているd,J＝8.6,7.6Hz）,7.56（1H,t,J＝
7.6Hz）,7.45（2H,t,J＝7.7Hz）,7.30（6H,m）,7.20（1
H,d,J＝7.0Hz）,7.16（2H,d,J＝7.6Hz）,7.08（2H,d,J
＝8.6Hz）,4.93（1H,d,J＝7.0Hz）,4.67（1H,dd,J＝2.1
Hz）,3.99（1H,d,J＝9.8Hz）,3.88（1H,t,J＝8.6Hz）,
3.81（3H,s）,3.73（2H,m）,3.14（1H,m）,2.65（2H,t,
J＝7.6Hz）,1.98（1H,m）,1.84（3H,m）。HRMS（FAB）:
M＋Ｈの計算値:C₃₈H₃₈NO₉,652.2547;実測値:652.2528。

実施例７ １−Ｏ−［４−［トランス−（3R,4S）−１−（４−メ
トキシフェニル）−２−オキソ−３−（３−フェニルプ
ロピル）−４−アゼチジニル］フェニル］−β−Ｄ−グ
ルコピラノース 工程1:1−Ｏ−［４−［トランス−（3R,4S）−１−（４
−メトキシフェニル）−２−オキソ−３−（３−フェニ
ルプロピル）−４−アゼチジニル］フェニル］−2,3,4,
6−テトラ−Ｏ−（フェニルメチル）−β−Ｄ−グルコ
ピラノース THF（30mL）中の1,1'−アゾジカルボニル）ジピペリ
ジン（piperdine）（1.47g,5.81mmol）の溶液（０℃）
に、ｎ−トリブチルホスフィン（1.45mL,5.81mmol）を
添加する。５分後、（3R,4S）−４−（４−ヒドロキシ
フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−３−
（３−フェニルプロピル）−２−アゼチジノン（1.5g,
3.87mmol）、次に2,3,4,6−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ
−グルコピラノース（2.72g,5.03mmol）を添加する。反
応物は非常に粘調になり、次いで撹拌を容易にするため
にさらなるTHF（30mL）を添加する；混合物を一晩室温
まで加温する。セライトに通して混合物をろ過し、ろ過
ケーキをEtOAcで洗浄し、次いで遊離した粉末が得られ
るように十分なシリカ上にろ液を濃縮する。生じた粉末
をシリカおよび５％EtOAc/トルエンで充填したクロマト
グラフィーカラムにロードする。同じ溶媒で溶出し、3.
57g（約100％）の工程１の表題化合物を粘調なシロップ
として得る。NMR（400MHz,CDCl₃）:7.16（19H,m）,7.19
（10H,m）,7.04（2H,d,J＝8.7Hz）,6.76（2H,d,J＝9.2H
z）,4.98（3H,m）,4.83（3H,m）,4.55（4H,m）,3.70（9
H,m）,3.05（1H,m）,2.65（2H,t,J＝7.3Hz）,1.96（1H,
m）,1.83（3H,m）。MS（FAB）:910（Ｍ＋,55）,568（4
0）,478（100）,386（55）。

工程2:工程１の生成物（0.20g,0.35mmol）をCH₃OH（4.5
mL）に溶解し、EtOAc（4.5mL）で希釈して、窒素でパー
ジする。炭素上の20％Pd（OH）_２（0.35g）を添加し、
生じた混合物を水素でパージし（３×）、次いで水素バ
ルーン下で一晩撹拌する。混合物をセライトを通してろ
過し、ろ過ケーキをEtOAc、次いでCH₃OHで洗浄する。0.
161gの透明な気泡（83％粗製）になるまで、ろ液を濃縮
する。気泡を、５％CH₃OH/EtOAcで溶出するシリカクロ
マトグラフィーによってさらに精製し、白い粉末として
0.127g（66％）の表題化合物を得る。NMR（400MHz,CD₃O
D）:7.18（11H,m）,6.78（2H,d,J＝8.9Hz）,4.88（1H,C
D₃ODにより部分的に不明瞭）,4.72（1H,d,J＝1.2Hz）,
3.88（1H,d,J＝11.7Hz）,3.70（4H,m）,3.41（4H,m）,
3.03（1H,m）,2.60（2H,t,J＝7.0Hz）,1.79（4H,m）。H
RMS（FAB）:M＋Ｈの計算値:C₃₁H₃₆NO₈,550.2441;実測
値:500.2424。

実施例８ １−Ｏ−［４−［トランス−（3R,4S）−１−（４−メ
トキシフェニル）−２−オキソ−３−（３−フェニルプ
ロピル）−４−アゼチジニル］フェニル］−β−Ｄ−グ
ルクロン酸 工程1:2,3,4−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−［４−
［トランス−（3R,4S）−１−（４−フルオロフェニ
ル）−２−オキソ−３−［３−［（Ｓ）−ヒドロキシ−
４−フルオロフェニル）プロピル］］−４−アゼチジニ
ル］フェニル］−β−Ｄ−グルクロン酸ベンジルエステ
ル 実施例７の工程１に記載したものと同様の手順で、
（3R,4S）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−
（４−メトキシ−フェニル）−３−（３−フェニルプロ
ピル）−２−アゼチジノンおよび2,3,4−トリ−Ｏ−ベ
ンジル−Ｄ−グルコプラヌロン酸ベンジルを使用し、工
程１の表題化合物を得る。NMR（400MHz,CDCl₃）:7.22
（29H,m）,7.01（2H,d,J＝8.7Hz）,6.77（2H,d,J＝9.1H
z）,5.15（2H,app.d,J＝3.8Hz）,5.01（1H,d,J＝7.2H
z）,4.97（1H,d,J＝11Hz）,4.90（1H,d,J＝11Hz）,4.80
（2H,d,J＝11Hz）,4.74（1H,d,J＝10.7Hz）,4.56（1H,
d,J＝2.2Hz）,4.50（1H,d,J＝10.7Hz）,4.04（1H,d,J＝
9.6Hz）,3.93（1H,t,J＝8.6Hz）,3.73（5H,m）,3.05（1
H,m）,2.65（2H,t,J＝7.6Hz）,1.96（1H,m）,1.83（3H,
m）。HRMS（FAB）:M＋Ｈの計算値:C₅₉H₅₈NO₉,924.4112;
実測値:924.4119。

工程2:実施例７の工程２と同様の手順を用いて工程１の
生成物を処理し、実施例８の表題化合物を得る。NMR（4
00MHz,CD₃OD）:7.31（2H,d,J＝8.9Hz）,7.21（7H,m）,
7.09（2H,d,J＝8.7Hz）,7.81（2H,d,J＝8.9Hz）,4.97
（1H,dd,J＝1.9,5.5Hz）,4.76（1H,d,J＝2.0Hz）,3.97
（1H,d,J＝9.7Hz）,3.72（3H,s）,3.60（1H,m）,3.49
（2H,m）,3.08（1H,m）,2.64（2H,t,J＝7.2Hz）,1.83
（4H,m）。HRMS（FAB）:M＋Ｈの計算値:C₃₁H₃₄NO₉,564.
2234;実測値:564.2242。

実施例９ １−メチル−６−Ｏ−［４−［トランス−（3R,4S）−
１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−３−（３
−フェニルプロピル）−４−アゼチジニル］フェニル］
−α−Ｄ−グルコピラノシド 工程1:1−メチル−2,3,4−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ
−［４−［トランス−（3R,4S）−１−（４−メトキシ
フェニル）−２−オキソ−３−（３−フェニルプロピ
ル）−４−アゼチジニル］フェニル］−α−Ｄ−グルコ
ピラノシド 実施例７の工程１に記載したものと同じ手順で、（3
R,4S）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（４−
メトキシ−フェニル）−３−（３−フェニルプロピル）
−２−アゼチジノンおよびメチル2,3,4−トリ−Ｏ−ベ
ンジル−Ｄ−グルコピラノシドを用い、工程１の表題化
合物を得る。NMR（400MHz,CDCl₃）:7.26（24H,m）,6.85
（2H,d,J＝8.6Hz）,6.74（2H,d,J＝9Hz）,5.01（1H,d,J
＝10.7Hz）,4.86（1H,d,J＝11.0Hz）,4.85（1H,d,J＝1
0.7Hz）,4.82（1H,d,J＝12.1Hz）,4.69（1H,d,J＝12.1H
z）,4.63（1H,d,J＝3.6Hz）,4.54（1H,d,J＝2.3Hz）,4.
51（1H,d,J＝11.0Hz）,4.09（2H,d,J＝2.8Hz）,4.03（1
H,t,J＝9.6Hz）,3.90（1H,d,J＝10.1）,3.72（3H,s）,
3.60（1H,dd,J＝3.6,9.6Hz）,3.38（3H,s）,3.06（1H,
m）,2.64（2H,t,J＝7.6Hz）,1.97（1H,m）,1.83（3H,
m）。

工程2:実施例７の工程２と同様の手順を用いて、工程１
の生成物を処理し、実施例９の表題化合物を得る。NMR
（400MHz,CDCl₃）:7.22（9H,m）,6.94（2H,d,J＝8.6H
z）,6.76（2H,d,J＝8.9Hz）,4.81（1H,d,J＝3.9Hz）,4.
54（1H,d,J＝2.2Hz）,4.22（2H,m）,3.97（1H,m）,3.71
（5H,m）,3.56（1H,dd,J＝3.9,9.1Hz）,3.44（3H,s）,
3.06（1H,m）,2.64（2H,d,J＝7.4Hz）,1.91（1H,m）,1.
82（3H,m）。HRMS（FAB）:M＋Ｈの計算値:C₃₂H₃₈NO₈,56
4.2597;実測値:564.2578。

実施例10 １−Ｏ−［４−［トランス−（3R,4S）−１−（４−
（ベンゾイル）フェニル）−２−オキソ−３−（３−フ
ェニル）プロピル］−４−アゼチジニル］フェニル］−
β−Ｄ−グルクロン酸 THF（2mL）中の実施例６の生成物（0.064g,0.1mmol）
の溶液（室温）にLiOH（0.6mL,0.6mmol,1M）を添加す
る。50分後、EtOAcで混合液を希釈し、HCl（1M）でクエ
ンチし、HCl（1M）およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO
₄で乾燥させ、そして0.60g（97％）の白い気泡になるま
で濃縮する。NMR（400MHz,CD₃OD）:7.67（4H,m）,7.60
（1H,m）,7.48（3H,m）,7.36（2H,d,J＝8.8Hz）,7.34
（2H,d,J＝8.8Hz）,7.23（2H,m）,7.14（2H,d,J＝7.5H
z）,7.10（2H,d,J＝8.7Hz）,4.97（1H,m）,4.87（1H,d,
J＝2.2Hz）,3.97（1H,d,J＝9.7Hz）,3.60（1H,m）,3.49
（2H,m）,3.17（1H,m）,2.63（2H,t,J＝7.4Hz）,1.89
（1H,m）,1.81（3H,m）。HRMS（FAB）:M＋Ｈの計算値:C
₃₇H₃₆NO₉,638.2390;実測値:638.2377。

実施例11 １−Ｏ−［４−［トランス−（3R,4S）−１−（４−フ
ルオロフェニル）−２−オキソ−３−［３−［（Ｓ）−
ヒドロキシ−４−ヨードフェニル）プロピル］］−４−
アゼチジニル］フェニル］−β−Ｄ−グルクロン酸 工程1:実施例１に記載した手順に従って、１−（４−フ
ルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３−（Ｓ）−アセチル
オキシ−３−（４−ブロモ−フェニル）プロピル）］−
４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジ
ノンおよび調製Ｂの生成物と三フッ化ホウ素エーテル錯
体とを縮合する。０℃に冷却したCH₃OH（2mL）中の、生
じたテトラアセテート（250mg,0.30mmol）の溶液に、KC
N（10mg,0.15mmol）を加えて室温で２時間撹拌し、次い
で4.5時間45℃で加熱する。混合物を室温まで冷却し、
そして水（20mL）とEtOAc（30mL）との間に分配する。E
tOAc層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）
し、そして減圧濃縮する。その残渣（230mg）をSiO₂に
吸収させ、次いでSiO₂（25g）のクロマトグラフに供
し、２％CH₃OH（CH₂Cl₂中）溶液から10％CH₃OH（CH₂Cl₂
中）まで進める溶媒を用いて溶出し、濃縮後、固体とし
て84mg（43％）のアリールブロマイドを得る。

工程2:脱気したDMF（0.4mL）中の溶解した工程１の生成
物（25mg,0.038mmol）に、ヘキサブチル二スズ（220mg,
38mmol）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラ
ジウム（4.4mg,0.0038mmol）を添加し、次いで混合物を
アルゴン雰囲気下で５時間95℃に加熱する。反応溶媒を
冷却し、減圧濃縮して、次いで生じた残渣を直接SiO₂に
吸着させる。SiO₂（4g）のクロマトグラフに供し、CH₂C
l₂から10％CH₃OH（CH₂Cl₂中）まで進める溶媒を用いて
溶出させる。上記の所望の画分を再度クロマトグラフに
供し、そして濃縮後、ロウのような固体として7.4mg（2
2％）の所望のアリールスタンナンを得る。

工程3:pH5.8のリン酸塩緩衝液（0.3mL）を含むCH₃OH（2
mL）に溶解した工程２の生成物（11.8mg,0.0135mmol）
に1MのNa I水溶液（14mL,0.014mmol）を添加する。この
混合物に68のヨードビース（iodobeads）（約37mmo
l）を添加し、そして生じる混合物を室温で1.5時間穏や
かに振とうする。ヨードビースをろ過し、次いでEtOHお
よび少量のエーテルで洗浄する。ろ液を濃縮し、次いで
残渣をEtOAcと10％Na₂SO₃水溶液との間に分配し、EtOAc
層を乾燥し（MgSO₄）、そして減圧濃縮する。残渣をSiO
₂に吸着させ、次いでSiO₂（2g）のクロマトグラフに供
し、CH₂Cl₂から６％CH₃OH（CH₂Cl₂中）まで進める溶媒
を用いて溶出させる。この適切な画分を濃縮し、固体と
して表題化合物の6.1mg（64％）のメチルエステルを得
る。

工程4:水（0.7mL）、トリエチルアミン（0.2mL）および
CH₃OH（0.1mL）のの混合物中の、工程３の生成物（6.1m
g,8.6mmol）の溶液を、室温で30分間撹拌する。この混
合物を減圧濃縮し、固体として5mg（83％）の表題化合
物を得る。融点157〜159℃、FAB MS C₃₀H₃₀FINO₉の計算
値m/z＝694.1、実測値m/z＝694.1。

以下の処方物は本発明はいくつかの投薬形態を例証す
る。それぞれにおいて、用語「活性化合物」は式Ｉの化
合物を示す。

製造方法 適切なミキサーで項目番号１および２を10〜15分間混
合する。項目番号３との混合物を造粒する。必要であれ
ば、粗いふるい（例えば、1/4インチ、0.63cm）にかけ
て湿顆粒を製粉する。湿顆粒を乾燥させる。必要であれ
ば、乾燥した顆粒をふるいにかけ、そして項目番号４と
混合し、10〜15分間混合する。項目番号５を加えて、１
〜３分間混合する。この混合物を適切な錠剤機で適切な
サイズおよび重量に打錠する。

製造方法 項目番号１、２および３を適切なブレンダーで10〜15
分間混合する。項目番号４を添加し、１〜３分間混合す
る。この混合物を、適切なカプセル化機で適切な二つの
部分からなる硬いゼラチンカプセル中に充填する。

コレステロール生合成インヒビターを含む代表的な処
方は当該分野において周知である。二つの活性成分を単
一の組成物として投与する場合、置換アゼチジノン化合
物による上記の投薬形態は当業者の知識を用いて容易に
改変され得ることが意図される。

式Ｉの化合物のインビボの活性は、以下の手順で決定
され得る。

高脂血症ハムスターを用いた高脂血症剤のインビボアッ
セイ ハムスターを６グループに分け、管理したコレステロ
ール食餌（0.5％のコレステロールを含むPurina Chow
＃5001）を７日間与える。試験化合物の存在で食餌消費
をモニターして、食餌摂取コレステロールの曝露量を決
定する。食餌の開始とともに１日に一度、動物に試験化
合物が投与される。投与は、コーン油のみ（コントロー
ル群）またはコーン油中の試験化合物の溶液（または懸
濁液）（0.2mL）の経口強制飼養で行う。瀕死の状態ま
たは貧弱な健康状態の動物はすべて安楽死させる。７日
後、動物をケタミンの筋肉内注射により麻酔にかけ、断
首により屠殺する。血液を、血漿総コレステロールおよ
び中性脂肪の分析のために、EDTAを含むVacutainer^TMチ
ューブに集め、そして遊離およびエステル化されたコレ
ステロールならびに中性脂肪組織の分析のために肝臓を
切除する。データは、コントロール水準に対する血漿コ
レステロールおよび肝臓コレステロールのパーセント減
少で報告される。

以上に記載した試験手順を用いて、以下のインビボの
データを式Ｉの化合物について得た。データはコントロ
ールに対するパーセント変換（すなわち、血漿コレステ
ロールエステルおよび肝臓コレステロールエステルのパ
ーセント減少）で報告され、したがって、正のコレステ
ロール低減効果を負の数で示す。式Ｉのラセミ化合物あ
るいは式Ｉの化合物の活性ジアステレオマーまたは活性
エナンチオマーについて、３〜10mg/kgの投薬量で化合
物を投与した場合は、肝臓コレステロールエステルにつ
いて０から−98％までの範囲の減少を示すが、一方0.01
〜1mg/kgの投薬量で化合物を投与した場合は、肝臓コル
ステロールエステルについて−19から−94％までの範囲
の減少を示す。化合物は、好ましくは0.01〜1mg/kgの範
囲の投薬量で肝臓コレステロールエステルについて−50
から−98％までの範囲の減少を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ユミベ，ナザン ピー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07621，バーゲンフィールド，サウス デマレスト アベニュー 23 (72)発明者 アルトン，ケビン ビー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07927，セダー ノールズ，サミット アベニュー 70 (72)発明者 バン ヒーク，マーガレット アメリカ合衆国 ニュージャージー 07076，スコッチ プレインズ，ラリタ ン ロード 1851 (72)発明者 デイビス，ハリー アール. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07922，バークレイ ハイツ，リバー ベンド ロード 64 (72)発明者 バッカロ，ウェイン ディー. アメリカ合衆国 ペンシルバニア 19067，ヤードレイ，ウェストオーバー ロード 1706 合議体 審判長 田中 倫子 審判官 小柳 正之 審判官 深津 弘 (56)参考文献 国際公開95／8532（ＷＯ，Ａ１) 国際公開94／17038（ＷＯ，Ａ１) 国際公開96／16037（ＷＯ，Ａ１) 国際公開95／26334（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07H 15/203 A61K 31/70 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】以下からなる群より選択される化合物： 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−［４−［トラン
   ス−（3R、4S）−３−［３−［（Ｓ）−アセチルオキシ
   −３−（４−フルオロフェニル）プロピル−１−（４−
   フルオロフェニル）−２−オキソ−４−アゼチジニル］
   フェニル］−β−Ｄ−グルコピラヌロン酸メチルエステ
   ル； １−Ｏ−［４−［トランス−（3R、4S）−１−（４−フ
   ルオロフェニル）−２−オキソ−３−［３−［（Ｓ）−
   ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）プロピル］］−４
   −アゼチジニル］フェニル］−β−Ｄ−グルクロン酸；
   または １−Ｏ−［４−［トランス−（3R、4S）−１−（４−フ
   ルオロフェニル）−２−オキソ−３−［３−［（Ｓ）−
   ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）プロピル］］−４
   −アゼチジニル］フェニル］−３−Ｏ−（β−Ｄ−グル
   コピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノース。
2. 【請求項２】アテローム性動脈硬化症を処置または予防
   するか、あるいはコレステロールレベルを減少させるた
   めの薬学的組成物であって、以下の化合物もしくはその
   薬学的に受容可能な塩を単独でまたはコレステロール生
   合成インヒビターと組み合わせて、および薬学的に受容
   可能なキャリアを含む、薬学的組成物： 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−［４−［トラン
   ス−（3R,4S）−３−［３−［（Ｓ）−アセチルオキシ
   −３−（４−フルオロフェニル）プロピル−１−（４−
   フルオロフェニル）−２−オキソ−４−アゼチジニル］
   フェニル］−β−Ｄ−グルコピラヌロン酸メチルエステ
   ル； １−Ｏ−［４−［トランス−（3R,4S）−１−（４−フ
   ルオロフェニル）−２−オキソ−３−［３−［（Ｓ）−
   ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）プロピル］］−４
   −アゼチジニル］フェニル］−β−Ｄ−グルクロン酸；
   または １−Ｏ−［４−［トランス−（3R,4S）−１−（４−フ
   ルオロフェニル）−２−オキソ−３−［３−［（Ｓ）−
   ヒドロキシ−４−フルオロフェニル）プロピル］］−４
   −アゼチジニル］フェニル］−３−Ｏ−（β−Ｄ−グル
   コピラノシル）−β−Ｄ−グルコピラノース。