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JP3383668B2 - ５−ｈｔアゴニストまたはアンタゴニストとしての１−アザアダマンタン誘導体 - Google Patents

５−ｈｔアゴニストまたはアンタゴニストとしての１−アザアダマンタン誘導体

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JP3383668B2
JP3383668B2 JP50446094A JP50446094A JP3383668B2 JP 3383668 B2 JP3383668 B2 JP 3383668B2 JP 50446094 A JP50446094 A JP 50446094A JP 50446094 A JP50446094 A JP 50446094A JP 3383668 B2 JP3383668 B2 JP 3383668B2
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amino
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エル． ショーン，ロバート
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ジー．ディー．サール アンド カンパニー
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、哺乳動物において５−HT4アゴニストもし
くはアンタゴニストおよび／または５−HT3アンタゴニ
ストとして働く薬剤（化合物）に関する。これらの化合
物は、５−HT4アゴニストとして、反射性食道炎、軽症
胃アトニー、非潰瘍性消化不良、腸閉塞症、便秘および
過敏性大腸症候群（便秘型）のようなヒトの胃腸（GI）
の運動減退障害の処置に有用な胃腸のプロキネティック
な薬剤である。５−HT4アンタゴニストとして、これら
の化合物は下痢および過敏性大腸症候群（下痢型）のよ
うなGI管の運動性障害の処置に有用である。５−HT3ア
ンタゴニストとして、これらの化合物は結腸における輸
送を遅延させるのに有用であり、したがって、下痢型過
敏性大腸症候群の処置に有用である。５−HT4アゴニス
トもしくはアンタゴニストおよび／または５−HT3アン
タゴニストはまた、セロトニン５−HT4アゴニストもし
くはアンタゴニストおよび／または５−HT3アンタゴニ
ストによる処置が適用症とされる嘔吐、不安症、内臓
痛、薬物濫用（依存または禁断症状のいずれか）、認知
障害、および他のCNS障害の処置にも有用である。
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン;5−HT）
は、哺乳類動物の中枢神経系（CNS）および末梢におい
て神経伝達物質として機能する。セロトニンは同定され
た受容体サブタイプの数では、モノアミン神経伝達物質
中で傑出している。現在までにサブタイプの数は、主要
なサブタイプである５−HT1A、1B、1C、1D、1E、2A、2
B、３（おそらくサブタイプ）、1P、セロトニントラン
スポーター等を含めて十数種に上っている。セロトニン
受容体サブタイプの多様性のために、どのセロトニン受
容体サブタイプが様々な生理学的／薬理学的活性のどれ
に関与しているかの同定は複雑である。
セロトニンはこの数年前から、各種動物モデルでのGI
管の蠕動を促進することが明らかにされている。1980年
代半ばに、５−HT3受容体サブタイプに対する特異的ア
ンタゴニスト数種が独立の研究室で同定された。これら
の５−HT3アンタゴニストは様々な囓歯類モデルでプロ
キネティックであることが明らかにされた。以来、５−
HT3アンタゴニストがGIのプロキネティックな薬剤とし
て多様なヒト運動性低下状態、すなわち、反射性食道
炎、非潰瘍性消化不良、軽症胃アトニー、腸閉塞症、過
敏性大腸症候群の処置に有用とする多くの論文や特許が
発表されている。
Gunning ＆ Naylor（J.Pharm.Parmacol.1985,37,78）
は、メトクロプラミド（５−HT3仲介ベツオルト・ヤリ
ッシュ反射を遮断する５−HT3アンタゴニスト）がモル
モット胃切片において電場刺激による収縮を増強したこ
とを報告した。同時に、Buchheitら（J.Pharm.Parmaco
l.1985,37,664）は、３種の５−HT3アンタゴニスト（メ
トクロプラミド、ICS−205930およびMDL72222）が、い
ずれも、インビトロでモルモットの胃筋肉切片の収縮を
増強し、またインビボで胃内容排出速度の上昇を引き起
こすことを報告している。H.Kimuraら［Jpn.J.Pharmaco
l.49（補遺）、３月25〜28日,1989,196頁）は、選択的
５−HT3アンタゴニストであるSN−307がマウスにおいて
炭末飼料の輸送を促進することを独立に報告している。
J.S.Giddaら（Gastroenterology 1988,95,A867）は数種
の５−HT3アンタゴニスト［ICS−205930、GR38032およ
びザコプリド）が胃内容排出を増進することを報告し
た。これらの報告からセロトニン５−HT3アンタゴニス
トは蠕動の回復と輸送の増進が指示されるヒトGI運動機
能障害の治療的処置に有用な薬剤であることが論理的に
推進された。
さらに最近になって、数報の臨床報告が、５−HT3ア
ンタゴニストはヒトではGI輸送を加速しないことを報告
している。Talleyら（Digestive Diseases and Science
s 1989,34,1511）は、選択的５−HT3アンタゴニストGR3
8032が小腸内走行時間または口−盲腸の輸送時間を変化
させなかったことを報告している。結論は、GR38032は
ヒトのGI走行に大きな作用を示さないということであっ
た。S.Goreらによる別の臨床報告（Aliment.Pharmacol.
Therap.1990,4,139）では、GR38032はヒトにおいてGI走
行を加速しないのみでなく、実際には結腸輸送を減速す
ることが証明されている。したがって、５−HT3アンタ
ゴニストは囓歯類種（モルモット、マウス、ラット）に
おいてGI走行を加速するものの、ヒトにおいては、小腸
輸送に影響せず、結腸輸送を増進よりむしろ減退させる
といえる。
GI走行のイヌのモデルはヒトでの結果をもっと正確に
反映するものと思われる。J.M.Van Nuetenら（British
J.Pharmacology,1989,96,331P）は最近、シサプリド
（既報の５−HT3アンタゴニスト）はイヌの十二指腸洞
運動を増進したが、他の強力な５−HT3アンタゴニスト
であるICS−205930は増進しなかったことを報告してい
る。しかもICS−205930は、シサプリドと共投与された
場合、シサプリドの反応に影響しなかった。Nemeth ＆
Gullikson（European J.Pharmacology,1989,166,387）
は、BRL−24924およびシサプリドが腰筋ニューロンを脱
分極する能力はそれらの５−HT3アンタゴニズムの性質
とは無関係であったことを報告した。
シサプリド、BRL−24924、メトクロプラミドおよび他
のセロトニン作１動性薬剤をプロキネティックにする受
容体機序は、５−HT3アンタゴニストの性質とは関係し
ない。それらのプロキネティック活性の原因となる受容
体機構は、セロトニン作動性であるが、現在では５−HT
4と呼ばれるセロトニン受容体サブタイプにおいてであ
る（M.Toniniら、Pharmacological Research,1991,24,
5）。
この解明は、最初に、A.Dumuis,M.Sebben ＆ J.Bocka
ertの研究室でなされた（Naunyn−Schmiedeberg's Arc
h.Pharmacol.1989,340,403）。シサプリドおよびBRL−2
4924を含む各種ベンズアミドのプロキネティック活性
は、マウス胚小丘ニューロンで同定された新規な５−HT
4受容体サブタイプにおけるアゴニスト活性と関連する
ことが見出されたのである。その直後に、D.Craig ＆ C
larkeが５−HT4受容体をモルモット回腸の腰筋神経叢に
同定した（J.Pharmacol.Exp.Therp.,1990,252,1378）。
ごく最近になって、Craig ＆ Clarkeはまたセロトニン
およびベンズアミドBRL−24924（レンザプリド）により
誘発される蠕動反射が５−HT4受容体でのアゴニズムを
介して仲介されることも明らかにした。本発明の化合物
は、インビトロ機能アッセイにおいて、そのエピマーお
よび以前に開示された化合物に比較して、強力な５−HT
4アゴニズム活性を示す。
E.A.Watts（米国特許4,816,453号,1989）は、胃およ
び腸疾患の処置にまた５−HT3アンタゴニストとして有
用なベンズアミドのＮ−異項環誘導体を開示している。
これらは、以下Ｂ−＃１およびＢ−＃２と呼ぶ下記の化
合物を包含する。
本明細書に記載の５−HT4アゴニスズムアッセイから明
らかなように、本発明の化合物はＢ−＃１およびＢ−＃
２よりも優れた５−HT4アゴニスト活性を示す。
セロトニン調節の領域においては幅広い臨床的有用性
をもつ薬剤の要求がある。セロトニンはその生理学的重
要性が認知されるべき比較的新しい神経伝達物質であ
り、５−HT受容体と相互作用する薬剤は最近、多くの研
究の焦点となっている［P.Bonate,Clinical Neuropharm
acology,14巻,1号,1−16頁（1991）参照］。
したがって、本発明の目的は、哺乳類において５−HT
4アゴニストもしくはアンタゴニストおよび／または５
−HT3アンタゴニスト活性を示す薬剤として用いられる
化合物を製造することにある。本発明の化合物は、哺乳
類にこれらの化合物の治療有効量を投与することにより
５−HT4アゴニストもしくはアンタゴニストおよび／ま
たは５−HT3アンタゴニストによって影響される状態の
処置に、幅広い臨床的有用性をもつ薬剤の要求に合致す
るものである。
発明の要約 本発明は式Ｉ の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。式
中、Ｚは からなる群より選ばれ、 R1は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシであり、 R2、R3、R4およびR5は互いに同種または異種であっ
て、水素、ハロゲン、CF3、ヒドロキシ、１〜６個の炭
素原子を有するアルコキシ、２〜７個の炭素原子を有す
るアシル、アミノ、１〜６個の炭素を有するアルキル基
１または２個で置換されたアミノ、C2〜C7アシルアミ
ノ、アミノカルボニル、１〜６個の炭素原子を有するア
ルキル基１もしくは２個で置換されていてもよいアミノ
スルホン、C1〜C6アルキルスルホンおよびニトロからな
る群より選択され、 ｍは１または２であり、 ＸはＯまたはNR7であり、 R7は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキル
である。
本発明はまた、治療有効量の式Ｉの化合物を医薬的に
許容される担体と配合してなる医薬組成物、および５−
HT4アゴニストもしくはアンタゴニストおよび／または
５−HT3アンタゴニスト組成物に応答する状態の処置方
法を提供するものである。
発明の詳細な説明 本発明は上述の式Ｉの化合物を包含するものである。
式Ｉで定義された化合物のクラス中には、式II によって表される好ましい化合物またはそれらの医薬的
に許容される塩のサブクラスがある。
式中、R1は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシで
あり、 R2、R3、R4およびR5は互いに同種または異種であっ
て、水素、ハロゲン、CF3、ヒドロキシ、１〜６個の炭
素原子を有するアルコキシ、２〜７個の炭素原子を有す
るアシル、アミノ、１〜６個の炭素を有するアルキル基
１または２個で置換されたアミノ、C2〜C7アシルアミ
ノ、アミノカルボニル、１〜６個の炭素原子を有するア
ルキル基１もしくは２個で置換されていてもよいアミノ
スルホン、C1〜C6アルキルスルホンおよびニトロからな
る群より選択され、 ｍは１または２であり、 ＸはNR7であり、 R7は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキル
である。
式IIの好ましいサブクラスの化合物には、 が包含される。
式ＩおよびIIに含まれるクラスおよびサブクラスの化
合物には、それらの化合物の医薬的に許容される塩が包
含される。
本明細書に示した構造中、環内の結合と交差して引か
れた結合は、その結合が環構造の利用可能な任意の原子
に対するものであることを指示する。
本明細書で用いられる「医薬的に許容される塩」の語
は、本技術分野における通常の技術を有する者によく知
られている方法によって製造される一般に受け入れられ
ている医薬用の塩を意味する［たとえば、S.M.Berge
ら，“Pharmaceutical Salts,"J.Pharm.Sci.,66:1−19
（1977）参照］。
本明細書で用いられる「組成物」の語は、２種類以上
の要素または成分の混合または配合により得られる生成
物を意味する。
本明細書で用いられる「医薬的に許容される担体」の
語は、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒
またはカプセル化材料のような、化学剤のある臓器また
は生体部分から他の臓器または生体部分への運搬または
移送に関与する医薬的に許容される材料、組成物または
ビヒクルを意味する。
本明細書で用いられる「治療的有効量」の語は、研究
者または臨床医学者から求められている組織、系または
動物の生物学的または医学的応答を誘発する薬物または
医薬の量を意味する。
本明細書で用いられる「アルキル」の語は、１〜12個
さらに好ましくは１〜６個の炭素原子を有し、直鎖状ま
たは分岐状の飽和炭化水素から１個の水素原子を除去し
て誘導された１価の炭化水素基を意味する。これらの基
の代表としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、ter
t−ブチル、ｎ−オクチル、2,4−ジメチルフェニル等を
挙げることができる。
本明細書で用いられる「アルコキシ」の語は、上に定
義したアルキル基に１個または２個以上の酸素原子が結
合した基を意味する。代表的なアルコキシ基にはメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシ等が含まれ
る。
本明細書で用いられる「ハロゲン」の語は、フルオ
ロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。
本明細書で用いられる「アミノ」の語は、基−NR8R9
（式中、R8およびR9は独立に水素または前述のアルキル
基である）によって表される。
本明細書で用いられる「アシルアミノ」の語は、基R
10−Ｃ（＝Ｏ）−NH−（式中、R10は前述のアルキル基
である）によって表される。
本明細書で用いられる「アミノスルホン」の語は、基
R4−SO2−NH−（式中R4は上に定義したアルキル基であ
る）によって表される。
本明細書で用いられる「アミノカルボニル」の語は、
基NH2−Ｃ（＝Ｏ）−によって表される。
本発明の化合物は、５−HT4アゴニズムもしくはアン
タゴニズムおよび／または５−HT3アンタゴニズムを示
す。本発明の化合物の有する５−HT3活性は、本明細書
に記載する放射性リガンド受容体結合アッセイによって
測定された。５−HT4アゴニスト活性は本明細書に記載
するインビトロラット筋層粘膜（TMM）アッセイによっ
て測定した（Baxterら、Naunyn Schmied Arch.Pharmaco
l,1991,343,439）。本技術分野における通常の技術を有
する者には、本明細書に記載したこれらのアッセイ方法
を用いて煩雑な実験をすることなく本発明化合物の活性
を測定することが可能である。
５−HT4アゴニストまたはアンタゴニストおよび／ま
たは５−HT3アンタゴニストとしてのそれらの活性によ
り、式ＩおよびIIの化合物は胃腸運動障害、嘔吐、不
安、認知障害および他のCNS障害のような状態の処置に
有用である。本明細書において用いられる５−HT4アゴ
ニスト処置に応答する胃腸運動障害には、反射性食道
炎、非潰瘍性消化不良、軽症胃アトニー、腸閉塞症、過
敏性大腸症候群（便秘型）、便秘等をが包含される。本
明細書において用いられる５−HT4アンタゴニスト処置
に応答する胃腸運動障害には、下痢および過敏性大腸症
候症（下痢型）等が包含される。本明細書において用い
られる５−HT3アンタゴニストに応答する疾患には癌化
学療法または術後のいずれかによる嘔吐、不安症、認知
障害、薬物濫用（依存または禁断症状のいずれか）、過
敏性大腸症候群（下痢型）等が包含される。通常技術を
有する医師または獣医師は、対象が５−HT3アンタゴニ
ストまたは５−HT4アゴニストによる処置可能な状態を
呈しているかどうかは容易に決定することができる。
本発明の化合物は、経口投与用の剤形たとえば、錠
剤、カプセル剤、ソフトゲル、丸剤、散剤、顆粒剤、エ
リキシールまたはシロップとして投与することができ
る。化合物はまた血管内、腹腔内、皮下、筋肉内、また
は製薬学の分野で知られている形態を用いて局所的に投
与することができる。一般的に好ましい投与形態は経口
投与である。
本発明の経口投与用医薬組成物および方法では、前述
の活性成分が通常、適当な医薬用希釈剤、賦形剤または
担体（以下一括して「担体」材料という）と混合して投
与されることになる。このような担体材料は意図される
投与形態に関連して、また慣用の医薬実務に適合させて
適宜選択される。
たとえば、錠剤またはカプセルの剤形での経口投与用
には、本発明の化合物１種もしくは２種以上の治療的有
効量を、任意の経口投与用医薬に許容される不活性担
体、たとえばラクトース、デンプン、スクロース、セル
ロース、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム等
またはそれらの各種混合物と混合することができる。液
体剤形たとえばソフトゲル、エリキシール、シロップ等
での経口投与用には、治療有効量の活性薬剤成分を、経
口投与用医薬に許容される任意の不活性担体、たとえば
水、エタノール、ポリエチレングリコール、植物油、プ
ロピレングリコール、ベンジルアルコール等またはそれ
らの各種組合せと混合することができる。
所望によりまたは必要に応じて、適当な結合剤、滑沢
剤、崩壊剤、防腐剤、および着色剤または香味剤を混合
物に添加することもできる。適当な結合剤には、デンプ
ン、ゼラチン、天然の糖、コーンスイートナー、天然も
しくは合成のゴムおよびワックス等、またはそれらの混
合物が包含される。滑沢剤にはホウ酸、安息香酸ナトリ
ウム、酢酸ナトリウム、食塩等、またはそれらの混合物
が包含される。崩壊剤としては、それらに限定されるも
のではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベ
ントナイト、グアールゴム等、またはそれらの混合物が
包含される。
血管内、腹腔内、皮下または筋肉内投与用には、本発
明の化合物１種または２種以上を、適当な担体たとえば
水、食塩水、デキストロス水溶液等と混合することがで
きる。局所投与用には、本発明の化合物１種もしくは２
種以上の治療有効量を医薬的に許容されるクリーム、油
脂、ワックス、ゲル等と混合することができる。
選択された投与経路にかかわらず、本発明の化合物の
治療有効量は、本技術分野における熟練者には既知の慣
用方法によって、医薬的に許容される剤形に製剤化され
る。本発明の化合物の５−HT4アゴニストもしくはアン
タゴニストおよび／または５−HT3アンタゴニストによ
って仲介される、症状の予防または治療のための投与量
は、患者の種類、年齢、体重、性別および医学的状態、
状態の重篤度、投与経路ならびに処置に選択された特定
の化合物を含む多様な因子により決定される。通常の技
術を有する医師および獣医師は、状態の予防または進行
の停止に要する薬剤の有効量を容易に決定し処方するこ
とができる。この場合、医師または獣医師は、最初は比
較的低用量を用い、ついで最高の応答が得られるまで用
量を増大させていくことができる。本発明の化合物の１
日用量は、通常約１〜1000mgの範囲であるが、約10〜50
0mgの範囲がさらに好ましい。
本発明の化合物は通常下記の反応式Ｉ〜IIに従って製
造される。
反応式Ｉでは既知の化合物である１−アザアダマンタ
ン−４−オン１（R.M.Black,Synthesis 1981,829）をカ
リウムｔ−ブトキシドの存在下にトシルメチルイソシア
ニド（TosMic）と反応させると、エキソ−およびエンド
−１−アザアダマンタン−４−ニトリル２および３が生
成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー［４％MeOH
（NH3）／クロロホルム］によって分離する。これらの
ニトリルを別々に、テトラヒドロフラン中水素化リチウ
ムアルミニウム（LAH）によって還元すると（室温で還
流）、それぞれエキソ−およびエンド−１−アザアダマ
ンタン−４−メチルアミン４および５が得られる。これ
らのアミンをついでテトラヒドロフランまたはジメチル
ホルムアミド中、カップリング剤カルボニルジイミダゾ
ール（CDI）の存在下に５−クロロ−４−アミノ−２−
メトキシ安息香酸６と縮合させると、例１および３の所
望のベンズアミドが得られる。
反応式IIでは、ニトリル２および３をエタノール性塩
化水素で処理すると、相当するエステルが得られ、これ
をついでテトラヒドロフラン中で水素化リチウムアルミ
ニウム（LAH）により還元すると、アルコール７および
８が得られる。これらのアルコールを、たとえば、テト
ラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中、カルボ
ニルジイミダゾール（CDI）を用いて置換された安息香
酸6'とカップリングさせ、ついでカルボベンジルオキシ
保護基を除去すると、所望のエステル化合物Ｉ−Ｃおよ
びＩ−Ｄが得られる。
以下の実施例は本発明の化合物の製造に用いられる方
法を例示するものである。これらの実施例は単に例示の
目的で提供されるものであり、この開示から、本技術分
野の通常の技術を有する者には材料および方法に多くの
改変が自明であるように、これらを本発明の精神および
範囲の限定と解するべきではない。
例Ａ エキソおよびエンド−４−シアノ−１−アザアダマンタ
ン 乾燥ジメトキシエタン21mlおよび無水エタノール0.62
ml中、１−アザアダマンタン−４−オン923mg（6.1ミル
モル）およびトシルメチルイソシアニド1.542g（7.9ミ
ルモル）の溶液を−10℃（氷−メタノール）に冷却し
た。カリウムｔ−ブトキシド1.63g（14.5ミルモル）を
固体で５回に分けて15分を要して添加した。反応混合物
を室温まで加温し、２時間撹拌し、40℃に15分間加温し
た。反応混合物をろ過して沈澱した固体を除去し、ろ液
を濃縮すると油状物が得られた。この油状物を7mlの水
に溶解し、食塩で飽和し、エーテル15mlずつで５回抽出
した。エーテル抽出液を硫酸マグネシウム（MgSO4）上
で乾燥し、ろ過し、エーテルを蒸発させると、1.01gの
粗製のニトリルが得られた。シリカゲル上低圧クロマト
グラフィー（４％MeOH/NH3−CHCl3）によって精製する
と、非極性異性体、エキソ−４−シアノ−１−アザアダ
マンタン0.38g（38％）および極性異性体エンド−４−
シアノ−１−アザアダマンタン0.41gが得られた。
例Ｂ エンド−４−アミノメチル−１−アザアダマンタン THF中1.0M水素化リチウムアルミニウム溶液3.8mlを氷
／メタノール浴で冷却した。ついで、THF6ml中エンド−
４−シアノ−１−アザアダマンタン0.41g（2.53ミルモ
ル）を添加し、混合物を放置して温度を室温まで上昇さ
せ、ついで２時間還流した。冷却したのちTHF2ml中水14
4μｌ、15％水酸化ナトリウム溶液144μｌおよび水433
μｌを添加してアルミニウム塩を沈澱させた。顆粒状の
アルミニウム塩をろ過して除去し、ろ液を濃縮すると淡
黄色油状物として粗製のアミン382mg（91％）が得られ
た。1H NMRδ2.83（d,2H）および2.88（d,2H）、環外
アミノメチルCH2、４−アミノメチル−１−アザアダマ
ンタンのエンド／エキソ混合物に相当する比85/15。
例Ｃ エキソ−４−アミノメチル−１−アザアダマンタン THF8ml中0.38g（2.34ミルモル）のエキソ−４−シア
ノ−１−アザアダマンタン溶液を室温で、THF中1.0Mの
水素化リチウムアルミニウム溶液4ml（４ミルモル）に
撹拌しながら迅速に添加した。得られた混合物を２時間
還流し、一夜冷却し、水0.152ml、15％水酸化ナトリウ
ム溶液0.152mlおよび水0.456mlを添加して反応を停止さ
せた。顆粒状アルミニウム塩をろ過により除去し、THF
を蒸発させると、アミン351mg（90％）が油状物として
得られた。1H NMR:δ2.88（d,2H）、４−アミノメチル
CH2。13C NMR:δ26.3（Ｃ−７）、28.2（Ｃ−3,5）、3
6.9（Ｃ−6,10）、42.8（Ｃ−11）、46.2（Ｃ−４）、5
2.0（Ｃ−2,9）、58.3（Ｃ−８）。
例１ エンド−４−アミノ−Ｎ−（１−アザシクロ［3.3.1.1
3,7］デカン−４−イルメチル）−５−クロロ−２−メ
トキシベンズアミド ジメチルホルムアミド2.9ml中２−メトキシ−４−ア
ミノ−５−クロロ安息香酸464mg（2.3ミルモル）の溶液
を373mg（2.3ミルモル）のカルボニルジイミダゾールで
処理し、１時間撹拌した。ジメチルホルムアミド0.5ml
中４−アミノメチル−１−アザアダマンタン85/15エン
ド／エキソ混合物382mg（2.3ミルモル）の溶液を添加し
混合物を一夜撹拌した。DMFを減圧下に蒸発させて除去
し、残留物をクロロホルム100mlに溶解し、NaHCO3の希
溶液25mlおよび食塩水25mlで洗浄し、乾燥させた（MgSO
4）。CHCl3を蒸発させると粗製の黄色油状物879mgが得
られ、これをシリカゲル上15％メタノール（NH3）／ク
ロロホルムで溶出して精製すると0.25CHCl3溶媒和化合
物のガラス状物質として、エンドベンズアミド310mg（3
9％）が得られた。1H NMR:δ1.63（m,8H）、2.07−2.2
0（m,3H）、3.05−3.03（m,6H）、3.62（dd,2H）、3.90
（s,3H）、4.42（bs,2H）、6.30（s,1H）、7.67（bt,1
H）、8.12（s,1H）。HPLC:エンドアミド96.9％、エキソ
アミド1.6％および不純物1.5％。
例２ エンド−４−アミノ−Ｎ−（１−アザシクロ［3.3.1.1
3,7］デカン−４−イルメチル）−５−クロロ−２−メ
トキシベンズアミド塩酸塩 メタノール7ml中エンドベンズアミド225mg（0.593ミ
ルモル）の溶液を氷／メタノール浴で冷却し、塩化アセ
チル46.6mg（0.593ミルモル）もしくは42.1μｌで処理
した。室温に加温したのち、メタノールを窒素気流下で
除去し、残留物をエーテル15mlとともに激しく撹拌し
た。エーテルを蒸発させるとベンズアミド塩酸塩水和物
218mg（92％）が黄色粉末として得られた。元素分析:C
18H24N3O2Cl/HCl/0.75H2O（399.84）として計算値C,54.
07;H,6.68;N,10.51;Cl,17.73、分析値:C,54.02;H,6.45;
N,10.38;Cl,17.87。1H NMR（CD3OD）、1.84−2.37（m,
8H）、3.45−3.68（m,8H）、3.91（s,3H）、6.52（s,1
H）、7.79（s,1H）。
例３ エキソ−４−アミノ−Ｎ−（１−アザシクロ［3.3.1.1
3,7］デカン−４−イルメチル）−５−クロロ−２−メ
トキシベンズアミド カルボニルジイミダゾール350mg（2.16ミルモル）を
ジメチルホルムアミド（DMF）2.7ml中２−メトキシ−４
−アミノ−５−クロロ安息香酸436mg（2.16ミルモル）
の溶液に添加し、混合液を１時間撹拌した。0.5mlのDMF
中エキソ−４−アミノメチル−１−アザアダマンタン35
1mg（2.16ミルモル）の溶液を添加し、混合液を一夜撹
拌した。DMFを減圧下で蒸発させ、残留物をクロロホル
ム100mlに溶解させ、クロロホルム層を希NaHCO3 25ml、
食塩水25mlで洗浄し、乾燥した（MgSO4）。クロロホル
ムを蒸発させると、粗製の蝋状固体が得られ、これをシ
リカゲル上、20％メタノール（NH3）／クロロホルムで
溶出して精製すると白色固体470mg（62％）が得られ
た。元素分析:C18H24N3O2Cl（349.86）として計算値、
C,61.80;H,6.91;N,12.01;Cl,10.13。分析値:C,61.60;H,
6.86;N,11.80;Cl,10.79。m/e＝349。1H NMR:δ1.59（b
s,2H）、1.71（bs,1H）、1.88−2.18（m,5H）、2.97
（d,2H）、3.13（s,2H）、3.37（d,2H）、3.65（dd,2
H）、3.89（s,3H）、4.38（bs,2H）、6.30（s,1H）、7.
69（bt,1H）、8.13（s,1H）。HPLC:99.2％エキソベンズ
アミド、0.8％エンドベンズアミド。
例４ エキソ−４−アミノ−Ｎ−（１−アザシクロ［3.3.1.1
3,7］デカン−４−イルメチル）−５−クロロ−２−メ
トキシベンズアミド塩酸塩 メタノール5ml中エキソベンズアミド333mg（0.953ミ
ルモル）の溶液を氷／メタノール浴で冷却し、塩化アセ
チル74.8mg（0.953ミリモル）もしくは67.8μｌを滴下
して加えた。添加後、混合物を室温に加温し、窒素気流
中でメタノールを蒸発させた。残留した固体をエーテル
15mlと１時間急速に撹拌し、エーテルを蒸発させて除去
すると塩酸塩368mg（93％）がバニラ色の粉末として得
られた。元素分析:C18H24N3O2Cl/HCl/0.4H2O（393.53）
として計算値C,54.94;H,6.61;N,10.68;Cl,18.02。分析
値:C,54.93;H,6.51;N,10.50;Cl,18.31。HPLC:エキソベ
ンズアミド塩酸塩99.1％、不純物0.9％。
例５ フタルイミジンの製法 一般式Ａの化合物［式中、Q1およびQ2は独立に離脱基
（たとえばハロゲン）であるかまたは両者で酸素を表
し、ｐは１または２であり、R5およびR6は上に定義した
通りである］をトルエン、テトラヒドロフランまたはジ
メチルホルムアミドのような不活性溶媒中、所望により
炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基の存在下
に、例ＢおよびＣのアミンと反応させると、所望のフタ
ルイミジンが得られる。
A.セロトニン５−HT4アゴニズムのインビトロ機能アッ
セイ：ラットTMM セロトニン５−HT4アゴニズムはBaxterら（Naunyn.Sc
hmied.Arch.Pharmacol.1991,343,439）の報告に従い、
インビトロプレパレーションのラット食道において測定
した。アゴニスト活性は、カルバーコール収縮ラット筋
層粘膜の弛緩を用いて測定した。横隔膜に近接する胸内
食道の2cmセグメントを体重約300gの雄ラットから摘出
し、その外側筋肉層を除去した。内部筋層粘膜を、37℃
の酸素飽和タイロード液を含む組織浴中、0.2〜0.3gの
張力下に張り付けた。セロトニンの取り込みを防止する
ために酢酸コルチコステロン（30μＭ）およびフルオキ
セチン（１μＭ）を、またモノアミンオキシダーゼを阻
害するためにパルギリン（10μＭ）を緩衝液中に含有さ
せた。30分間の平衡期間を置いたのち、組織をカルバコ
ール（３μＭ）で等尺性に収縮させて、持続性収縮を起
こさせた。試験化合物を累積的に添加して筋肉切片を弛
緩させると20分以内に安定したプラトーが得られた。５
匹のラットからの組織で各アゴニストからEC50値を得
た。この５−HT4受容体におけるアゴニストのEC50値を
表Ｉに示す。
B.インビボモデルにおけるイヌの胃内容排出 無麻酔イヌにおける固形食の胃内容排出に対する試験
化合物の作用の測定は、Gullicksonら、J.Pharmacol.Ex
p.Ther.,258:103−110（1991）およびGulliksonら、Gas
trointest.Liver Physiol.,261（1991）に記載されたよ
うに軽症胃アトニ−のα２−アドレナリン作動性モデル
を用い、別個の実験で行った。
体重15〜25kgのイヌをパブロフのスリングを装着させ
ても３〜４時間静かに立っているように訓練し、試験化
合物を用いた胃内容排出実験前に、一定の対照胃内容排
出応答を得た。
固形食は、２個の卵をスクランブルに調理して1cmサ
イズの小片に切り分け、これをビーフシチューと混合し
たものとした。1mCiのTc−99m硫黄コロイドを調理前の
卵に添加した。イヌは実験前少なくとも24時間絶食さ
せ、固形食を胃内チューブで摂食させた。正常の胃内容
排出を遅延させるために、式 のα２−アドレナリン作動性アゴニスト0.030mg/kgを食
餌直後に投与した。試験化合物はカプセルで食餌の45分
前に与えた。
胃内容排出試験中には、高分解低エネルギーコリメー
ターを装着したシーメンス370ZLCガンマーカメラを使用
して左側像を撮影した。撮影時間は180分間の固体排出
期に３分／フレームとした。関心胃領域からの内容物の
消失を時間に対してプロットして排出曲線を得た。各実
験の終了時における胃内の固形食残存量および分画固体
排出速度（％排出／分）を固体の排出を記述する線形回
帰式から計算した。
各薬剤処置についての反復実験から得られた排出測定
値を、固体排出試験におけるα２−アドレナリン作動性
アゴニストに対する少なくとも３回の応答の平均値と比
較した。例４の化合物およびシサプリドについて得られ
た結果を表Ｉに示す。
膜懸濁液の調整 NG108−15神経芽細胞腫細胞を密閉培養フラスコ中37
℃で３〜４日またはコンフルーエントになるまで培養し
た（６〜16×106細胞／フラスコ）。細胞を、冷却した1
54mM NaCl含有20mMトリス緩衝液（25℃においてpH＝7.
4）で２回（10ml）表面をすすぎ、ついで収穫した。細
胞を４℃で５分間、900×ｇにて遠心分離した。この時
点で、細胞は凍結できた。各フラスコからのペレット
（凍結もしくは新たに調製）を4mlの緩衝液中に懸濁
し、上述のようにして２度目のホモジナイズを行った。
得られた上澄液を放射性リガンド結合試験に使用した。
結合アッセイ マイクロタイタープレートのウエルそれぞれに、100
μｌの組織、50μｌの［3H］GR65630（4nM保存液、SA＝
64Ci/ミリモル、デュポン/NEN）および薬剤50μｌを添
加した。非特異的結合を10μＭのザコプリドの存在下に
測定した。反応液は25℃で45〜60分間インキュベート
し、ついで減圧下にGF/B型フィルターを用い、ブランデ
ルまたはスカトロンのマクロハーベスターを助剤として
ろ過した。フィルターを氷冷緩衝液で洗浄し（ポリエチ
レンイミンに予め浸漬したフィルターを用いスカルトン
ハーベスター上で６秒間１回洗浄）、特異的結合をパッ
カードCA1900あるいはLKBベータープレートカウンター
で測定した。これらの条件下、［3H］GR65630について
のKdは1.5nM、Bmaxは195fmol/mg蛋白質であった。1nMに
おける総結合対非特異的結合の比は、6:1のオーダー
で、総結合は約800CPMであった。試験化合物についてIC
50値を測定し、Ki値を式： 見掛けのKi＝IC50/（１＋＊L/Kd＊） から計算した。式中、＊Ｌは使用した放射性リガンドの
濃度（1nM）、＊Kdは放射性リガンドの解離定数（1.5n
M）である。
本発明を以上、特定の実施態様に関して説明したが、
これらの実施態様の詳細は限定として解すべきものでは
ない。様々な均等、改変および修飾が本発明の精神およ
び範囲からから逸脱することなく可能であり、このよう
な均等な実施態様は本発明の一部であることを理解すべ
きである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/28 25/28 (72)発明者 ショーン，ロバート エル. アメリカ合衆国 60067 イリノイ州パ ラティン，ジョアン ドライブ 1441 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/18 A61K 31/435 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (24)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 （式中、Ｚは からなる群より選ばれ、 R1は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシであり、 R2、R3、R4およびR5は同一または異なり、水素、ハロゲ
    ン、CF3、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有するア
    ルコキシ、２〜７個の炭素原子を有するアシル、アミ
    ノ、１〜６個の炭素を有するアルキル基１または２個で
    置換されたアミノ、C2〜C7アシルアミノ、アミノカルボ
    ニル、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基１もしく
    は２個で置換されていてもよいアミノスルホン、C1〜C6
    アルキルスルホンおよびニトロからなる群より選択さ
    れ、 ｍは１または２であり、 ＸはＯまたはNR7であり、 R7は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルで
    ある）の化合物またはそれらの医薬として許容される
    塩。
  2. 【請求項２】Ｚは である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】ＸはNHである請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1はメトキシである請求項３に記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】R2はアミノである請求項４に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】R3はハロゲンである請求項５に記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】R1はメトキシであり、R2はアミノであり、
    R3はハロゲンである請求項３に記載の化合物。
  8. 【請求項８】化合物は式 の化合物である請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】式： （式中、Ｚは からなる群より選ばれ、 R1は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシであり、 R2、R3、R4およびR5は同一または異なり、水素、ハロゲ
    ン、CF3、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有するア
    ルコキシ、２〜７個の炭素原子を有するアシル、アミ
    ノ、１〜６個の炭素を有するアルキル基１または２個で
    置換されたアミノ、C2〜C7アシルアミノ、アミノカルボ
    ニル、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基１もしく
    は２個で置換されていてもよいアミノスルホン、C1〜C6
    アルキルスルホンおよびニトロからなる群より選択さ
    れ、 ｍは１または２であり、 ＸはＯまたはNR7であり、 R7は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルで
    ある）の化合物またはそれらの医薬として許容される塩
    を包含する、哺乳動物において５−HT4アゴニストに応
    答する疾患の治療用医薬組成物。
  10. 【請求項１０】Ｚは である請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】ＸはNHである請求項10に記載の医薬組成
    物。
  12. 【請求項１２】R1はメトキシである請求項11に記載の医
    薬組成物。
  13. 【請求項１３】R2はアミノである請求項12に記載の医薬
    組成物。
  14. 【請求項１４】R3はハロゲンである請求項13に記載の医
    薬組成物。
  15. 【請求項１５】R1はメトキシであり、R2はアミノであ
    り、R3はハロゲンである請求項11に記載の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】化合物は式 の化合物である請求項15に記載の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】式： （式中、Ｚは からなる群より選ばれ、 R1は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシであり、 R2、R3、R4およびR5は同一または異なり、水素、ハロゲ
    ン、CF3、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有するア
    ルコキシ、２〜７個の炭素原子を有するアシル、アミ
    ノ、１〜６個の炭素を有するアルキル基１または２個で
    置換されたアミノ、C2〜C7アシルアミノ、アミノカルボ
    ニル、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基１もしく
    は２個で置換されていてもよいアミノスルホン、C1〜C6
    アルキルスルホンおよびニトロからなる群より選択さ
    れ、 ｍは１または２であり、 ＸはＯまたはNR7であり、 R7は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルで
    ある）の化合物またはそれらの医薬として許容される塩
    を包含する、哺乳動物において５−HT3アンタゴニスト
    に応答する疾患の治療用医薬組成物。
  18. 【請求項１８】Ｚは である請求項17に記載の医薬組成物。
  19. 【請求項１９】ＸはNHである請求項18に記載の医薬組成
    物。
  20. 【請求項２０】R1はメトキシである請求項19に記載の医
    薬組成物。
  21. 【請求項２１】R2はアミノである請求項20に記載の医薬
    組成物。
  22. 【請求項２２】R3はハロゲンである請求項21に記載の医
    薬組成物。
  23. 【請求項２３】R1はメトキシであり、R2はアミノであ
    り、R3はハロゲンである請求項19に記載の医薬組成物。
  24. 【請求項２４】化合物は式 の化合物である請求項23に記載の医薬組成物。
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