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JP3380237B2 - ２のｃｐｉサブユニットを有する新規ｃｃ―１０６５アナログ類 - Google Patents

２のｃｐｉサブユニットを有する新規ｃｃ―１０６５アナログ類

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Publication number
JP3380237B2
JP3380237B2 JP50923689A JP50923689A JP3380237B2 JP 3380237 B2 JP3380237 B2 JP 3380237B2 JP 50923689 A JP50923689 A JP 50923689A JP 50923689 A JP50923689 A JP 50923689A JP 3380237 B2 JP3380237 B2 JP 3380237B2
Authority
JP
Japan
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chloromethyl
dipyrrole
indole
compound
carbonyl
Prior art date
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Application number
JP50923689A
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JPH04500664A (ja
Inventor
ケリー，ロバート・シイ
アリストフ，ポール・エイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Pharmacia and Upjohn Co
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Publication date
Application filed by Pharmacia and Upjohn Co filed Critical Pharmacia and Upjohn Co
Publication of JPH04500664A publication Critical patent/JPH04500664A/ja
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Publication of JP3380237B2 publication Critical patent/JP3380237B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 抗生物質CC−1065、（7bR,8aS）−７−［［1,6−ジヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−７−［（4,5,8,
8a−テトラヒドロ−７−メチル−４−オキソシクロプロ
パ［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドール−２（1H）−イ
ル）カルボニル］ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール
−３（2H）−イル］カルボニル］1,6−ジヒドロ−４−
ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］
ジピロール−３（2H）−カルボキシアミドはエル・ジェ
イ・ハンカら（L.J.Hanka et al）の米国特許第4169888
号に、好気性発酵法による抗生物質CC−1065の製法、お
よびそれからの抗生物質CC−1065の回収法と共に開示さ
れ特許請求されている。
ザ・ジャーナル・オブ・アンティバイオティックス
（The Journal of Antibiotics）,1985,38,746におい
て、デイ・ジイ・マーチンら（D.G.Martin et al）は、
酢酸がCC−1065のスピロシクロプロピルシクロヘキサジ
エニル（SCPCH）系を横切って付加し、フェノール性酢
酸生成物（AAP）、７−［［７−［［１−［（アセチル
オキシ）メチル］−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−
８−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３
（2H）−イル］カルボニル］−1,6−ジヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−５−メトキシベンゾ［1,2−b:4,3−b'］−ジ
ピロール−３（2H）−イル］カルボニル］−1,6−ジヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンゾ［1,2−
b:4,3−b'］ジピロール−３（2H）−カルボキシアミド
が得られることを報告している。AAPをin vitroおよびi
n vivoで試験し、個々のテスト系に応じ、103ないし104
の係数だけ、CC−1065よりも優れないことが報告されて
おり、従って、有用な抗腫瘍剤としての、またはCC−10
65アナログへのプロドラッグとしてのSCPCH系のアダク
トから注意がそらされがちである。
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイェ
ティ（J.Am.Chem.Soc.）,103,18号、1981において、ダ
ブリュー・ウィーレンガ（W.Wierenga）は「抗腫瘍剤CC
−1065の左側セグメントの合成（Synthesis of the Lef
t−Hand Segment of the Antitumor Agent CC−106
5）」を発表している。
欧州特許出願0154445号（85年９月11日公開）は、式E
P−ＩおよびEP−II（欧州特許出願0154445号の一般式チ
ャート参照）［式EP−II中、R1はCH3−、−CH2Ph、CH＝
CHCH2−、−CH2SCH3、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH2OCH3、
−CH2CCl3、−CH2CH2Si（R2）３、またはＨ、ここに、P
hはフェニル;Rはアルキル（C1−C5）、フェニル、また
はH;R2'はC1ないしC5−アルキル、フェニルまたは水素
であって、必ずしも１の化合物におけるＲと同一でな
い;R3はアルキル（C1−C5）、フェニル、またはH;およ
びＸはCl、Br、ＩまたはOSO2R40、ここにR40はC1ないし
C5−アルキル、フェニル、トシル、ブロモフェニル、ニ
トロフェニル、またはトリフルオロメチルを意味する］
で示される化合物を含めた種々の抗生物質CC−1065のア
ナログ類を開示している。式EP−IIのＯ−脱保護化合物
は化学的に安定であり、特別の化学条件下でのみ除去可
能である。しかしながら、式EP−IIの化合物をＯ−脱保
護すると、それらは環化できてEP−Ｉの化合物が得られ
る。
また、欧州特許出願0154445号は−CO−（CH2）n1によ
って結合されたCPIダイマー［式中n1は２〜12］ならび
に連結基−Ｃ（Ｏ）−（−R11−）−Ｃ（Ｏ）−X7−
（−CH2CH2−X7）n4−Ｃ（Ｏ）−（−R11−）−Ｃ
（Ｏ）−［式中、R11＝CH2CH2、CH＝CH;およびX7＝Ｏ、
NH、およびn4は１〜４］によって結合されたCPIダイマ
ーならびにX7＝NHについてはHClおよびMe I塩を開示し
ている。
さらに、−CO−（CH2）n1−CO−［式中、n1は２〜1
2］によって連結したCPIプロドラッグならびに連結基−
Ｃ（Ｏ）（−R11−）−Ｃ（Ｏ）−X7−（−CH2CH2−
X7）n4−Ｃ（Ｏ）−（−R11−）−Ｃ（Ｏ）−［式中、R
11＝CH2CH2、CH＝CH;およびX7＝Ｏ、NH、およびn4＝１
〜４を意味する］によって連結したCPIダイマーおよびX
7＝NHについてのHClおよびMe I塩が1986年12月19日に出
願され、現在は放棄されている米国特許出願944633号お
よび1988年７月14日に公開された1987年12月11日に出願
されたPCT/US出願87/03227号に開示されている。
物質の種々の経口およびポスター提示が1986年12月19
日出願の米国特許出願944633号でなされている。
発明の要約 本発明は紫外線吸収物質として、または化学中間体と
して有用である、後記にて定義する式Ｉ（一般式チャー
ト参照）の新しく合成により得られたいくつかの化合物
を提供する。また、代表的な式Ｉ化合物は標準的な実験
室的動物テストで有用な範囲の抗腫瘍活性を有すること
が示された。本発明の化合物は反応経路１〜６に示した
化学プロセスによって得られ、実施例で詳細に説明す
る。
発明の詳細な記載 更に詳しくは、本発明は一般式Ｉ（一般式シート参
照）： ［式中、CPI1およびCPI2は、同一または異なり、式Ａま
たはＢ（一般式シート参照）から選択され； ここに、ＷはC1−C5アルキル、フェニルまたは水素か
ら選択され； ここに、Ｘはアジド、ハロゲン原子、シアナート、チ
オシアナート、イソシアナート、チオイソシアナート、
リン酸ジエステル（−Ｏ−PO（OR）２）、ホスホニル
（−Ｏ−PO2R）、チオホスホニル（−Ｏ−RSOR）、スル
フィニル（−Ｏ−SOR）またはスルホニル（−Ｏ−SO
2R）； ここに、Ｙは水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−
Ｃ（Ｏ）OR1、−Ｓ（Ｏ）2R1、−Ｃ（Ｏ）NR2R3、−Ｃ
（Ｓ）NR2R3、または−Ｃ（Ｏ）NHSO2R4; ここに、ＺはC1−C5アルキル、フェニルまたは水素よ
りなる群から選択され； ここに、Ｒは、C1−C20アルキル;C2−C6アルケニル;C
2−C6アルキニル；所望により１、２または３個のC1−C
4アルキル、C1−C3アルコキシ、ハロ、C1−C3アルキル
チオ、トリフルオロメチル、C2−C6ジアルキルアミノ、
またはニトロによって置換されていてもよいフェニル；
所望により１個または２個のC1−C4アルキル、C1−C3ア
ルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、C2−C6ジアルキ
ルアミノ、C1−C3アルキルチオまたはニトロによって置
換されていてもよいナフチルよりなる群から選択され； ここに、R1はC1−C20アルキルまたは所望により１、
２または３個のC1−C4アルキル、C1−C3アルコキシ、ハ
ロ、C1−C3アルキルチオ、トリフルオロメチル、C2−C6
ジアルキルアミノ、またはニトロによって置換されてい
てもよいフェニル； ここに、R2およびR3は、同一または異なり、水素、C1
−C20アルキル、または１、２もしくは３個のC1−C4ア
ルキル、C1−C3アルコキシ、ハロ、C1−C3アルキルチ
オ、トリフルオロメチル、C2−C6ジアルキルアミノ、ま
たはニトロによって置換されていてもよいフェニルから
選択され；但し、R2およびR3の両方がフェニルまたは置
換フェニルではあり得ず； ここに、R4はC1−C10アルキル；所望により１、２ま
たは３個のC1−C4アルキル、C1−C3アルコキシ、ハロ、
C1−C3アルキルチオ、トリフルオロメチル、C2−C6ジア
ルキルアミノ、またはニトロによて置換されていてもよ
いフェニル；所望により１個または２個のC1−C4アルキ
ル、C1−C3アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、C2
−C6ジアルキルアミノ、C1−C3アルキルチオまたはニト
ロによって置換されていてもよいナフチル； ここに、Ｔは、 ａ）アミノカルボニル（−NHC（Ｏ）−）； ｂ）カルボニルアミノ（−Ｃ（Ｏ）NH−）； ｃ）カルボニルオキシ（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）； ｄ）オキシカルボニル（−OC（Ｏ）−）； ｅ）式−NR13−T'−NR14−のアミノ−連結基−アミノ （式中、R13およびR14は、同一または異なり、水素、ま
たはC1−C8アルキル、あるいは一緒になる場合は、ｎが
２または３である−（CH2）ｎ−；ここに、T'はカルボ
ニル（−Ｃ（Ｏ）−）、ジカルボニル（−Ｃ（Ｏ）Ｃ
（Ｏ）−）、ｎが１ないし５である（−Ｃ（Ｏ）（C
H2）nC（Ｏ）−）、Phが1,3−または1,4−フェニレンで
ある（−Ｃ（Ｏ）PhC（Ｏ）−）、または−het−が後記
定義に同じである式−Ｃ（Ｏ）−het−Ｃ（Ｏ）−の基
よりなる群から選択される） ｆ）R5およびR'5が共に直接結合である場合、 −Ｃ（Ｏ）−het−Ｃ（Ｏ）− （式中、−het−は、所望により、１個または２個のC1
−C4アルキル、C1−C3アルコキシ、ハロ、C1−C3アルキ
ルチオ、トリフルオロメチル、C2−C6ジアルキルアミ
ノ、またはニトロで置換されていてもよい、酸素、窒素
または硫黄よりなる群から選択される１、２または３個
の異項原子を含有する５ないし12員の縮合したモノ−、
ジ−、またはトリサイクリックヘテロアリールを意味す
る） よりなる群から選択される連結基； ここに、R5およびR'5は、同一または異なり、直接結
合またはチャートＣで定義した式（ii）、（vi）、（vi
ii）、（ｘ）、（xi）、（xvii）、（xvii a）、（xvii
b）、（xviii）、（xix）、（xx）、（xxi）、（xxi
i）、（xxiii）、（xxiv）、（xxv）、（xxvi）の化合
物よりなる群から選択されるカルボニルアシル基であ
り、ここに、該カルボニル炭素に結合した示された遊離
結合手はCPI1またはCPI2における窒素（Ｎ−）の示され
た遊離結合手に結合し、他の示された遊離結合手は連結
基Ｔに結合した結合を表す］ で示される新しい化学化合物を提供する。
CPI1およびCPI2は、同一または異なり、好ましくは、
１−（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−８−メチル−
５−ヒドロキシ−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール
−３（2H）−イルまたは4,5,8,8a−テトラヒドロ−７−
メチル−４−オキソシクロプロパ［ｃ］ピロロ（3,2−
ｅ）インドール−２（1H）−イルである。
Ｗは好ましくはメチルである。
Ｘは好ましくはハロゲン、より好ましくはクロロまた
はブロモである。
Ｙは好ましくは−CORであり、ここに、ＲはC1−C10ア
ルキル；所望により、１、２または３個のC1−C4アルキ
ル、C1−C3アルコキシ、ハロ、C1−C3アルキルチオ、ト
リフルオロメチル、C2−C6ジアルキルアミノ、またはニ
トロによって置換されていてもよいフェニル；−Ｃ
（Ｏ）NHSO2R4;または−Ｃ（Ｏ）NR2R3−から選択され
る。
Ｚは好ましくは水素である。
Ｔは好ましくはアミド（アミノカルボニル）；カルボ
ニルアミノ（−Ｃ（Ｏ）NH−）；または式−NR13−T'−
NR14−［式中、R13およびR14は水素であって、ここに、
T'はカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）または式−Ｃ（Ｏ）−
het−Ｃ（Ｏ）−の基から選択され、ここに、−het−は
補足式チャートより選択されるヘテロアリールであり、
特に好ましいものはピロール−2,5−ジイル、フル−2,5
−ジイル、インドール−2,5−ジイル、ベンゾフラン−
2,5−ジイルまたは3,6−ジヒドロベンゾ［1,2−b:4,3−
b'］ジピロール−2,7−ジイルである］である。−het−
の示した遊離結合手はカルボニル炭素原子に結合する
（−Ｃ（Ｏ）−het−Ｃ（Ｏ）−）。
R5は、好ましくは、２−カルボニルインドール−５−
イル、２−カルボニル−６−ヒドロキシ−７−メチルイ
ンドール−５−イル、２−カルボニル−1,2,3,6−テト
ラヒドロベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−７−イ
ル、２−カルボニル−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−
1,2,3,6−テトラヒドロベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピ
ロール−７−イルである。
ハロゲン原子（ハロ）とは臭素、塩素、ヨウ素または
フッ素原子をいう。
C1−C20アルキルの例は、その異性体形を含めたメチ
ル、エチル、プロピル、ブチルおよびブチル等である。
C1−C3アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシおよびその異性体形である。C2−C6ジアルキルアミ
ノの例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエ
チルアミノ、ジプロピルアミノおよびエチルプロピルア
ミノである。アミノカルボニルアルキル（C1−C10）の
例は、アミノカルボニルペンチル（−NHCOC5H11）およ
びアミノカルボニルメチル（−NHCOCH3）である。
hetの例はフラン−2,4−ジイル、フラン−2,5−ジイ
ル、ピロール−2,4−ジイル、ピロール−2,5−ジイル、
チオフェン−2,4−ジイル、チオフェン−2,5−ジイル、
インドール−2,5−ジイル、ベンゾフラン−2,5−ジイ
ル、ベンゾチオフェン−2,5−ジイル、ピリジン−2,6−
ジイル、ピラジン−2,6−ジイル、ピリミジン−2,6−ジ
イル、キノリン−2,6−ジイル、キノキサリン−2,6−ジ
イル、キナゾリン−2,6−ジイル、ベンゾ［1,2−b:4,3
−b'］−ジピロール−2,7−ジイル、ベンゾ［1,2−b:4,
3−b'］ジフラン−2,7−ジイル、ベンゾオキサゾール−
2,5−ジイルを包含する。
所望により置換されていてもよいhetの例は、3,4−ジ
クロロフラン−2,5−ジイル、3,4−ジメチルフラン−2,
5−ジイル、３−クロロピロール−2,5−ジイル、3,4−
ジクロロピロール−2,5−ジイル、３−メトキシピロー
ル−2,5−ジイル、３−メチル−４−エチル−ピロール
−2,5−ジイル、3,4−ジフルオロピロール−2,5−ジイ
ル、３−ブロモ−チオフェン−2,5−ジイル、４−クロ
ロピリジン−2,6−ジイル、4,5−ジメトキシベンゾ［1,
2−b:4,3−b'］ジピロール−2,7−ジイル、3,5−ジクロ
ロピリジン−2,6−ジイルである。
一般式シートの式Ｂの化合物は一般式シートに示した
番号付与系（B'）の誘導体として命名できる。かかる化
合物は1,2,3,6−テトラヒドロ−８−Ｗ−５−Ｙ−ベン
ゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−１−［Ｚ−CH（Ｘ）
−］−構造を持つ。
式Ｉの化合物はラセミ混合物として描き、ラセミ混合
物から分割できおよび／または天然の、すなわち１
（Ｓ）−コンフィギュレーションの出発物質から調製で
きる式I'aの天然異性体を包含する。
本発明の式Ｉ化合物の例は： ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−6,6'−［カルボニルビス（イ
ミノ−1H−インドール−5,2−ジカルボニル）］ビス
［８−クロロメチル）−3,6,7,8−テトラヒドロ−１−
メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−４−オ
ール（化合物１）； ［7bR−［２（7'bR＊,8'aS＊）,7bR＊,8aS＊］］−2,
2'−［カルボニルビス（イミノ−1H−インドール−5,2
−ジカルボニル）］ビス［1,2,8,8a−テトラヒドロ−７
−メチル−シクロプロパ（ｃ）ピロロ［3,2−ｅ］イン
ドール−４（5H）−オン（化合物２）； （Ｒ＊,S＊）−N,N'−ビス［２−［［１−（クロロメ
チル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチル
ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３（2H）−イ
ル］カルボニル］−1H−インドール−５−イル］−エタ
ンジアミド（化合物３）； ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−6,6'−（1H−ピロール−2,5
−ジイルジカルボニル）ビス［８−（クロロメチル）−
3,6,7,8−テトラヒドロ−１−メチル−ベンゾ［1,2−b:
4,3−b'］ジピーロール４−オール（化合物４）； ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−6,6'−（2,5−フランジイル
ジカルボニル）ビス［８−（クロロメチル）−3,6,7,8
−テトラヒドロ−１−メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3−
b'］ジピロール−４−オール（化合物５）； ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−N,N'−ビス［２−［［１−
（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−
８−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３
（2H）−イル］カルボニル］−1H−インドール−５−イ
ル］−2,5−フランジカルボキシアミド（化合物６）； ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−N,N'−ビス］２−［［１−
（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−
８−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３
（2H）−イル］カルボニル］−1H−インドール−５−イ
ル］−1H−ピロール−2,5−ジカルボキシアミド（化合
物７）； ［Ｒ−（Ｒ＊,S＊）］−N,N'−ビス［２−［［１−
（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−
８−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３
（2H）−イル］カルボニル］−1H−インドール−５−イ
ル］−プロパンジアミド（化合物８）； ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−6,6'−［カルボニルビス（イ
ミノ−1H−インドール−5,2−ジイルカルボニル）−ビ
ス［８−（クロロメチル）−3,6,7,8−テトラヒドロ−
１−メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−４
−オール・ジアセテート（化合物９）； ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−6,6'−（1H−インドール−2,
5−ジイルジカルボニル）ビス［８−（クロロメチル）
−3,6,7,8−テトラヒドロ−１−メチル−ベンゾ［1,2−
b:4,3−b'］ジピロール−４−オール（化合物10）； ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−N,N'−ビス［２−［［１−
（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−
８−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３
（2H）−イル］カルボニル］−1H−インドール−５−イ
ル］−1H−インドール−2,5−ジカルボキシアミド（化
合物11）； ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−２−［［１−（クロロメチ
ル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベ
ンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３（2H）−イル］
カルボニル］−Ｎ−［３−［［１−（クロロメチル）−
1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−ベンゾ
［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３（2H）−イル］カル
ボニル］−1H−インドール−６−イル］−1H−インドー
ル−５−カルボキシアミド（化合物12）； ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−５−［［１−（クロロメチ
ル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベ
ンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３（2H）−イル］
−カルボニル）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメチル）
−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ
［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３（2H）−イル］カル
ボニル）−1H−インドール−５−イル］−1H−インドー
ル−２−カルボキシアミド（化合物13）； ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−カルボニルビス［イミノ−1H
−インドール−5,2−ジイルカルボニル［１−（クロロ
メチル）−1,6−ジヒドロ−８−メチルベンゾ［1,2−b:
4,3−b'］ジピロール−3,5（2H）−ジイル］］エステ
ル、2,2−ジメチルプロパン酸（化合物14）； ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−カルボニルビス［イミノ−1H
−インドール−5,2−ジイルカルボニル［１−（クロロ
メチル）−1,6−ジヒドロ−８−メチルベンゾ［1,2−b:
4,3−b'］ジピロール−3,5（2H）−ジイル］］エステ
ル、デカン酸（化合物15）； ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−6,6'−［カルボニルビス
［（7,8−ジヒドロベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロー
ル−6,2（3H）−ジイル）カルボニル］］ビス［８−
（クロロメチル）−3,6,7,8−テトラヒドロ−１−メチ
ル−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−４−オール
（化合物16）； を包含する。
式Ｉの化合物は、以下の反応条件を用い、反応経路
１、２、2a、３、４、５および６に示すごとく、適当な
4,5,8,8a−テトラヒドロ−４−オキソシクロプロパン
（ｃ）ピロロ（3,2−ｅ）−インドールアナログ（式
Ｂ）をビスカルボン酸、ビスイソジアナート、ビス−ア
ミノカルボキシレートまたはオキシカルボキシレート剤
と反応させ、次いで、他の適当な4,5,8,8a−テトラヒド
ロ−４−オキソシクロプロパン（ｃ）ピロロ（3,2−
ｅ）インドールアナログ（式Ｂ）と反応させることによ
って容易に調製される。
工程１および4:1〜5MのHCl、またはHBrのごときガス
状酸あるいはCF3CO3Hのごとき強酸を含む酢酸エチル、
塩化メチレンまたは1,2−ジクロロメタンのような溶媒
中1mg〜100mg/mの溶液で行う。反応は０゜〜50℃で行
う。アミン塩としての生成物を溶媒および酸の蒸発によ
って単離する。反応は10分〜48時間行うことができる。
工程2:反応はDMF、DMA、またはTHFのごとき極性溶媒
中、−10゜〜50℃で行う。CPI部位：ビスカルボン酸：
脱水剤の比は好ましくは2:1:2である。脱水剤またはカ
ップリング剤はジシクロヘキシルカルボジイミド（DC
C）またはエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミ
ド（EDC）のごときカルボジイミドあるいは当該分野で
公知の他のアミド脱水剤であり得る。反応は10分〜72時
間行うことができる。
工程５および7:工程２に同じであめが、CPI部位：
酸：脱水剤の比は好ましくは1:1:1である。
工程３、８、９、11、14、15および17:反応は水性有
機塩基中で行う。好ましい条件は1:1:1の比のアセトニ
トリル：水：トリエチルアミンである。これらの剤の比
は1:2:2〜5:1:1まで変化させることができる。また、溶
媒は、アセトニトリルの代わりにDMF、DMA、Ｎ−メチル
ピロリドン、THF等を用いることができる。また、有機
塩基は、1,5ジアザ−ビシクロ［3.3.3］オクタン（DABC
O）、またはエチルジイソプロピルアミンのごとき他の
第三級有機アミンに変更することができる。通常、温度
は０℃ないし50℃であり、通常、反応は５分〜10時間行
う。
工程6:脱保護は保護基Ｒに依存する。それがｔ−ブチ
ルである場合、該基は工程１と同様の酸処理によって除
去することができる。Ｒ＝ベンジルである場合、それは
酢酸エチルまたはTHF中のPd触媒での水素化分解によっ
て、例えば、ギ酸アンモニウム、メタノール、水および
Pd/Cによって除去することができる。
Ｒ＝SiR3である場合、それは酸またはフッ化物イオンに
よって除去することができる。これらの方法は当該分野
でよく知られている。
工程5aおよび7a:反応は非プロトン性極性溶媒中で行
うことができる。好ましいものはピリジン、DMF、DMA、
THF、または塩化メチレンである。溶媒がピリジン以外
である場合、トリエチルアミンのごとき塩基を添加する
ことができる。反応はCPI部位対活性化カルボニル化合
物の比が約1:1で行うことができる。反応は−50℃〜100
℃にて、５分〜72時間行うことができる。
工程10および16:試薬はCPI部位対活性カルボニルの比
が約2:1で合することができる。反応はTHF、DMF、DMA、
ピリジン、アセトニトリル等のごとき極性非プロトン性
溶媒中で行うことができる。反応は−50℃〜100℃に
て、10分〜数週間行うことができる。
工程12、13、18および19:CPI部位対活性カルボニル部
位の比は約1:1である。他は工程10のごとく行う。
以下の実施例において、NMRスペクトルデータは、特
に断りのない限り、DMSO−d6中で記録した。IRスペクト
ルはヌジョールマルから記録した。UVスペルトル用の溶
媒は、特に断りのない限り、固体をDMFまたはジメチル
アセトアミド（DMA）の数滴に溶解し、95％エタノール
またはメタノールで希釈することによって調製した。TL
CデータはシリカゲルGFのアナルテヒ（Analtech）ユニ
プレート（Uniplate）にて与える。
実施例１ ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−6,6'−［カルボニル
ビス（イミノ−1H−インドール−5,2−ジカルボニ
ル）］ビス［８−クロロメチル）−3,6,7,8−テトラヒ
ドロ−１−メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロー
ル−４−オール（化合物） パートA;5,5'−（カルボニルジイミノ）ビス−1H−イン
ドール−２−カルボン酸ジエチルエステルの調製 THF80mLに溶解した５−アミノインドール−２−カル
ボン酸エチルエステル6.82g（33.4mM）および４−ジメ
チルアミノピリジン19mg（0.15mM）の溶液を凍結メタノ
ール浴中、−98℃まで冷却する。これに、ジイソプロピ
ルエチルアミン7mL（40.2mM）、続いてトルエン8.5mL
（16.4mM）中の1.93Mホスゲンを添加した。反応物を−9
8℃で１時間撹拌し、次いで−78℃で１時間撹拌した。
次いで、−13℃で一晩貯蔵した。次いで、反応物を水で
クエンチし、水および酢酸エチルで希釈した。水性層を
分離し、酢酸エチルで２回再抽出した。合した酢酸エチ
ル層をＮ HClで洗浄して混合物を得、これを濾過によ
って分離した。濾過した固体は純粋な生成物5,5'−（カ
ルボニルジイミノ）ビス−1H−インドール−２−カルボ
ン酸ジエチルエステル6.38g（88％）であることが判明
する。濾液を乾燥し、濃縮して暗色固体1.49gを得る。
この物質を、トルエン中の10％DMFで溶出させるシリカ
ゲル100g上のクロマトグラフィーに付す。生成物はTLC
によると画分23〜50に見い出される。これらの画分を高
真空下で濃縮して残渣を得、これをDMF−メタノールか
ら晶出させる。かくして、生成物がさらに0.80g得られ
る。
NMR:δ1.36（t,6H）;4.35（q,4H）;7.10（s,2H）;7.2
6（d,2H,J＝9Hz）;7.39（d,2H,J＝9Hz）;7.88（s,2H）;
8.25（s,2H）;11.77（bs,2H） IR:3330、3260、1705、1695、1645、1250cm-1 UV:λmax（THF）＝338nm（ε＝7000）:301nm（ε＝28
000）;292nm（ε＝26000）;250nm（ε＝31000） MS（FAB）m/z435（Ｍ＋Ｈ）,406,362,253,204,159,13
2 TLC:（10−90）DMF−トルエンにてRf＝0.30 パートB;5,5'−（カルボニルジイミノ）ビス−1H−イン
ドール−２−カルボン酸の調製 インドールダイマージエステル、5,5'−（カルボニル
ジイミノ）ビス−1H−インドール−２−カルボン酸ジエ
チルエステル7.16g（16.5mM）をピリジン300mおよび
Ｎ NaOH60mで処理する。得られた混合物を25℃で24
時間、50〜60℃で７時間、さらに25℃で48時間撹拌し、
その時点でTLCは反応が完了したことを示す。反応物を
真空下、25℃で濃縮してほとんど乾燥状態とする。残渣
を3N HClで酸性化し、得られた固体を濾過によって収集
する。濾過した固体をDMF100mに約100℃で溶解させ
る。次いで、溶液をメタノール400mおよび水10mで
希釈する。溶液を冷却し、結晶性生成物5,5'−（カルボ
ニルジイミノ）ビス−1H−インドール−２−カルボン酸
を濾過によって収集する（5.11g、82％）。
NMR:δ7.07（d,2H,J＝2Hz）;7.28（dd,2H,J＝1.8Hz,J
＝9Hz）;7.40（d,2H,J＝9Hz）;7.89（d,2H,J＝1.8Hz）;
8.59（bs,2H）;11.65（d,2H,J＝1.5Hz） IR:3400〜2300,1680,1530,1225cm-1 UV;λmax＝294nm（ε＝23000） MS（FAB）:m/z379（Ｍ＋Ｈ）,362,331,253,176,158,1
32 TLC:（40−60−２）DMF−トルエン−酢酸にてRf＝0.3
3 パートC;（Ｓ）−１−（クロロメチル）−1,6−ジヒド
ロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3
−b'］ジピロール−３（2H）−カルボン酸・1,1−ジメ
チルエステル［（Boc）CPIフェノールクロライド］と塩
化水素との反応、続いての5,5'−（カルボニルジイミ
ノ）ビス−1H−インドール−２−カルボン酸との縮合 （Ｓ）−１−（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５
−ヒドロキシ−８−メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］
ジピロール−３（2H）−カルボン酸・1,1−ジメチルエ
ステル［（Boc）CPIフェノールクロライド］128mg（0.3
8mM）を酢酸エチル6mに溶解し、溶液を新たに調製し
た酢酸エチル6m中の飽和HClの溶液で処理する。反応
物を１時間撹拌し、その時点でTLCは出発物質の完全な
消失を示す。反応溶液を真空下で濃縮し、窒素下で大気
圧に戻す。得られた残渣を塩化メチレンから２度再蒸発
させて（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ
−８−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ベンゾ［1,2−
b:4,3−b'］ジピロール塩酸塩（CPIフェノールクロライ
ド塩酸塩）を得る。この出発物質を二酸5,5'−（カルボ
ニルジイミノ）ビス−1H−インドール−２−カルボン酸
78mg（0.21mM）の乾燥ジメチルアセトアミド4m中溶液
で処理する。次いで、１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（EDC、68mg、
0.08mM）を固体として添加する。45分後、EDCの第２の
量を添加する（68mg）。撹拌を50分間継続する。反応物
を水で沈澱させ、固体を遠心する。それを0.1N HCl、0.
5％NaHCO3および水で洗浄し、各回、遠心し、水性物を
捨てる。残渣を20トール未満の真空中で２日間にわたっ
て蒸発させる。粗生成物をDMFからセライトに吸着さ
せ、トルエン中の30％DMFで溶出させるシリカゲルカラ
ム15g上のクロマトグラフィーに付す。10mずつの画分
を収集する。［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−6,6'−［カルボニ
ルビス（イミノ−1H−インドール−5,2−ジカルボニ
ル）］ビス［８−クロロメチル）−3,6,7,8−テトラヒ
ドロ−１−メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロー
ル−４−オールは画分４〜16に見い出される（115.1mg
固体、BocCPIに基づき74％収率）。NMR、IR、UV、FAB NMR:δ2.356（s,6H）;3.582（m,2H）;3.92（m,2H）;
4.03（m,2H）;4.548（m,2H）;4.67（m,2H）;7.044（s,4
H）;7.26（d,2H）;7.42（d,2H）;7.64（bs,2H）;7.849
（s,2H）;8.466（bs,2H）;9.767（bs,2H）;10.704（bs,
2H）;11.531（bs,2H） IR:3260,1580,1195cm-1 UV:λmax＝348nm（ε＝25000）;295nm（ε＝31000） MS（FAB）:m/z815（Ｍ＋Ｈ）,779,579,236,187,159 DNA結合： Δ▲［Φ］24h λ▼〜Ｏ TLC:（30−70）DMF−トルエンにてRf＝0.44 実施例２ ［7bR−［２（7'bR＊,8'aS＊）,7bR＊,8aS
＊］］−2,2'−［カルボニルビス（イミノ−1H−インド
ール−5,2−ジカルボニル）］ビス［1,2,8,8a−テトラ
ヒドロ−７−メチル−シクロプロパ（ｃ）ピロロ［3,2
−ｅ］インドール−４（5H）−オン（化合物２）の調製 ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−6,6'−［カルボニルビス（イ
ミノ−1H−インドール−5,2−ジカルボニル）］−ビス
［８−クロロメチル）−3,6,7,8−テトラヒドロ−１−
メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−４−オ
ール80mg（0.1mM）をアセトニトリル10mL、水3mLおよび
トリエチルアミン3mLで処理する。反応物を室温にて窒
素下で撹拌する。40分後、沈澱した生成物を濾過によっ
て収集する。濾液を水および酢酸エチルで希釈し、生成
物の第２収量を濾過によって収集する。固体を合して、
［7bR−［２（7'bR＊,8'aS＊）,7bR＊,8aS＊］］−2,2'
−［カルボニルビス（イミノ−1H−インドール−5,2−
ジカルボニル）］ビス［1,2,8,8a−テトラヒドロ−７−
メチル−シクロプロパン（ｃ）ピロロ［3,2−ｅ］イン
ドール−４（5H）−オン38mg（52％）を得る。
NMR:δ1.394（m,2H）;2.008（ｓ＋m,8H）;3.169（m,2
H）;4.44（m,2H）;4.522（m,2H）;6.693（s,2H）;6.881
（s,2H）;7.120（s,2H）;7.266（d,2H）;7.402（d,2
H）;7.872（s,2H）;8.512（bs,2H）;11.536（bs,2H）;1
1.675（bs,2H） IR:3250,1560,1375,1255cm-1 UV;λmax＝365nm（ε＝36000）;316nm（ε＝31000） MS（FAB）:C43H35N8O5として 計算値743.2730;実測
値743.2737 m/z543、368、201にてイオン DNA結合： Δ▲［Φ］24h λ▼〜Ｏ TLC:（30−70）DMF−トルエンにてRf＝0.43 実施例３ （Ｒ＊,S＊）−N,N'−ビス［２−［［１−
（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−
８−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３
（2H）−イル］カルボニル］−1H−インドール−５−イ
ル］エタンジアミド（化合物３）の調製 パートA;5,5'−［（12,2−ジオキソ−1,2−エタンジイ
ル）ジイミノ］ビス−1H−インドール−２−カルボン酸
ジエチルエステルの調製 ５−アミノインドール−２−カルボン酸エチルエステ
ル190.4mg（0.93mM）を窒素雰囲気下にて蒸留THF15m
に溶解し、溶液を−78℃まで冷却する。ジイソプロピル
エチルアミン175μ（1.00mM）、続いて塩化オキサリ
ル41μ（0.47mM）をシリンジで入れる。反応物を−78
℃で１時間撹拌する。反応物を真空中で蒸発させて半分
の容量とし、次いで、水で処理する。生成物5,5'−
［（1,2−ジオキソ−1,2−エタンジイル）ジイミノ］ビ
ス−1H−インドール−２−カルボン酸ジエチルエステル
が白色固体として沈澱し、これを遠心によって収集し、
20トール未満で72時間乾燥する（232mg）。
NMR:δ1.348（t,6H）;4.35（q,4H）;7.16（s,2H）;7.
45（d,2H）;7.68（d,2H）;8.224（s,2H）;10.732（bs,2
H）;11.92（bs,2H） IR:3360,3320,1690,1670,1525,1255,1215cm-1 UV:λmax＝330nm（ε＝5000）;299nm（ε＝10000）； MS（EI）:m/z462（Ｍ＋）,417,230,204,158 パートB;5,5'−［（1,2−ジオキソ−1,2−エタンジイ
ル）ジイミノ］ビス−1H−インドール−２−カルボン酸
の調製 5,5'−［（1,2−ジオキソ−1,2−エチンジイル）ジイ
ミノ］ビス−1H−インドール−２−カルボン酸ジエチル
エステル220mg（0.48mM）をピリジン9mLに懸濁し、1N N
aOH1.5mLで処理する。ミルク状混合物を窒素下で60℃ま
で加熱する。24時間後、N NaOHを再度添加し（1mL）、
反応物をさらに３時間加熱する。次いで、反応物を1N H
Clの添加（2.5mL）によって中和し、20トール未満で1/2
の容量まで濃縮する。次いで、残渣を1N HCl50mLで処理
し、遠心して残存するわずかにピンク色の固体を得る。
これを水で洗浄し、遠心し、真空オーブン中で乾燥して
生成物5,5'−［（1,2−ジオキソ−1,2−エタンジイル）
ジイミノ］ビス−1H−インドール−２−カルボン酸148m
gを得る。
NMR:δ7.098（s,2H）;7.42（d,2H,J＝9Hz）;7.66（d,
2H,J＝9Hz）;8.201（s,2H）;10.709（bs,2H）;11.80（b
s,2H） IR:3420,3310,1660,1510,1220cm-1 MS（FAB）:m/z407（Ｍ＋Ｈ）,385,331,253,177 TLC:（40−60−２）DMF−トルエン−酢酸にてRf＝0.3
1 パートC;5,5'−［（1,2−ジオキソ−1,2−エタンジイ
ル）ジイミノ］ビス−1H−インドール−２−カルボン酸
と（Ｓ）−１−（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５
−ヒドロキシ−８−メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］
ジピロール−３（2H）−カルボン酸・1,1−ジメチルエ
ステル［（Boc）CPIフェノールクロライド］との反応 暗所にて、窒素雰囲気下、（Ｓ）−１−（クロロメチ
ル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−
ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３（2H）−カル
ボン酸・1,1−ジメチルエステル［（Boc）CPIフェノー
ルクロライド］42.5mg（0.13mM）を酢酸エチル15mLに溶
解する。反応物をHClで飽和した酢酸エチル3mLで処理す
る。反応物を１時間撹拌し、真空中で蒸発させる。真空
を解放するときは、窒素を導入する。CH2Cl2での２回の
再蒸発により、（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒ
ドロキシ−８−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ベン
ゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール塩酸塩（CPIフェノー
ルクロライド塩酸塩）を固体として得る。5,5'−［（1,
2−ジオキソ−1,2−エタンジイル）ジイミノ］ビス−1H
−インドール−２−カルボン酸28.4mg（0.06mM）のジメ
チルアセトアミド2m中懸濁液を反応物に添加する。ED
Cを固体として添加する（43.4mg、0.23mM）。反応物を
室温、窒素下、暗所にて100分間撹拌する。水を添加し
て生成物を沈澱させる。遠心によって単離した固体を５
％NaHCO3で２回、次いで0.1N HClおよび水で洗浄する。
固体を真空下で乾燥する。固体をDMFからシリカゲルに
吸着させ、トルエン中の20％〜30％DMFを用いるシリカ
ゲルカラム3g上のクロマトグラフィーに付す。１〜2m
ずつの画分を収集する。（Ｒ＊,S＊）−N,N'−ビス［２
−［［１−（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒ
ドロキシ−８−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロ
ール−３（2H）−イル］カルボニル］−1H−インドール
−５−イル］−エタンジアミドが画分15〜22で見い出さ
れる（24.6mg、45％収率）。
NMR:（DMF−d7）δ2.216（s,6H）;3.47（m,2H）;3.77
（m,2H）;3.918（d,2H）;4.51（m,4H）;6.95（s,2H）;
7.03（s,2H）;7.40（d,2H）;7.62（d,2H）;8.22）（s,2
H） UV:λmax＝341nm（ε＝38000）;293nm（ε＝52000） TLC:（30−70）DMF−トルエンにてRf＝0.58 実施例４ ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−6,6'−（1H−ピロー
ル−2,5−ジイルジカルボニル）ビス［８−（クロロメ
チル）−3,6,7,8−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロー
ル−４−オール（化合物４）の調製 （Ｓ）−１−（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５
−ヒドロキシ−８−メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］
ジピロール−３（2H）−カルボン酸・1,1−ジメチルエ
ステル［（Boc）CPIフェノールクロライド］40mg（0.12
nM）を窒素雰囲気下で酢酸エチル1mLに溶解する。反応
物を、新たにHClで飽和させた酢酸エチル3mLで処理し、
得られ溶液を室温で１時間撹拌する。溶媒を真空中で除
去し、紫色がかった残存固体としての（Ｓ）−１−（ク
ロロメチル）−５−ヒドロキシ−８−メチル−1,2,3,6
−テトラヒドロ−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール
塩酸塩（CPIフェノールクロライド塩酸塩）をCH2Cl2と
共に２回再蒸発させ、蒸発と蒸留の間に窒素でフラッシ
ュする。これを乾燥ジメチルアセトアミド1mLおよびEDC
24mg（0.125mM）中のピロール−2,5−ジカルボン酸8.9m
g（0.057mM）で処理し、得られた溶液を25℃で撹拌す
る。50分後、EDC24mg（0.125mM）をさらに添加する。さ
らに55分後、反応物を水5mLおよび飽和水性塩化ナトリ
ウム溶液5mLで希釈し、酢酸エチルで４回抽出する。合
した有機層を乾燥し（Na2SO4）、蒸発させる。粗製残渣
を酢酸エチル−アセトンからシリカゲル5gに吸着させ、
10％DMF−トルエン、続いて15％DMF−トルエンを用いる
シリカゲルカラム6g上のクロマトグラフィーに付す。３
〜4mずつの画分を収集する。［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−
6,6'−（1H−ピロール−2,5−ジイルジカルボニル）ビ
ス［８−（クロロメチル）−3,6,7,8−ベンゾ［1,2−b:
4,3−b'］ジピロール−４−オールが画分23〜37に見い
出される（25mg）。
NMR:δ2.349（s,6H）;3.59（m,2H）;3.90（m,2H）;4.
01（m,2H）;4.40（m,2H）;4.55（m,2H）;6.850（s,2
H）;7.039（m,2H）;7.60（m,2H）;9.77（s,2H）;10.71
（bs,2H）;11.36（bs,1H） UV;λmax＝356nm（ε＝16000）;290nm（ε＝21000） TLC:（20−80）DMF−トルエンにてRf＝0.47 実施例５ ［Ｓ−（Ｒ＊.R＊）］−6,6'−（2,5−フラ
ンジイルジカルボニル）ビス［８−（クロロメチル）−
3,6,7,8−テトラヒドロ−１−メチル−ベンゾ［1,2−b:
4,3−b'］ジピロール−４−オール（化合物５）の調製 （Ｓ）−１−（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５
−ヒドロキシ−８−メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］
ジピロール−３（2H）−カルボン酸・1,1−ジメチルエ
ステル［（Boc）CPIフェノールクロライド］40.6mg（0.
12mM）を酢酸エチル1mLに溶解し、窒素下に置き、HCl−
飽和酢酸エチル3mLで処理する。50分後、反応物を真空
中で蒸発させ、窒素下で大気圧に戻す。CH2Cl2から再蒸
発させて（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキ
シ−８−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ベンゾ［1,2
−b:4,3−b'］ジピロール塩酸塩（CPIフェノールクロラ
イド塩酸塩）を固体として得る。固体をフラン−2,5−
ジカルボン酸9.7mg（0.062mM）の乾燥ジメチルアセトア
ミド1mL中溶液で処理する。EDC43.1mg（0.22mM）を２回
の等量で45分離して添加する。酢酸エチルおよび水を添
加することによって、第２の添加の170分後、反応を停
止させる。該水を酢酸エチルで再抽出する。合した有機
層を0.5N HCl、１％NaCO3、および水で洗浄する。乾燥
（Na2SO4）および濃縮により黄色固体55.2mgを得る。固
体をDMF−アセトンからシリカゲル0.7gに吸着させる。
これを、トルエン中の10％〜15％DMFで溶出するシリカ
ゲルカラム7g上のクロマトグラフィーに付す。３〜4m
ずつの画分を収集する。画分23〜31を濃縮することによ
って、［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−6,6'−（2,5−フランジ
イルジカルボニル）ビス［８−（クロロメチル）−3,6,
7,8−テトラヒドロ−１−メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3
−b'］ジピロール−４−オールを鮮やかな黄色固体とし
て単離する（22.3mg、63％収率）。
NMR:δ2.344（s,6H）;3.63（m,2H）;3.89（m,2H）;4.
029（m,2H）;4.51（m,2H）;4.60（m,2H）;7.048（s,2
H）;7.37（s,2H）;7.64（m,2H）;9.82（s,2H）;10.75
（bs,2H） UV:λmax＝360nm（ε＝20000）;295nm（ε＝24000） TLC:（20−80）DMF−トルエンにてRf＝0.47 実施例６ ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）−N,N'−ビス［２−
［［１−（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒド
ロキシ−８−メチルベンゾ［1,2−b;4,3−b'］ジピロー
ル−３（2H）−イル］カルボニル］−1H−インドール−
５−イル］−2,5−フランジカルボキシアミド（化合物
６）の調製 パートA;5,5'−［2,5−フランジイルビス（カルボニル
イミノ）］−ビス−1H−インドール−２−カルボン酸ジ
エチルエステルの調製 フラン−2,5−ジカルボン酸50mg（0.32mM、エイ・ゾ
ストおよびビイ・トレンス（A.Sohst and B.Tollen
s）、ユースティッヒ・リービッヒス・アナーレン・デ
ル・ヘミー（Justig Liebigs Ann.Chem.），245,1（188
8））および５−アミノ−インドール−２−カルボン酸
エチルエステル130mg（0.64mM）をジメチルアセトアミ
ド2mLに溶解し、溶液をEDC132mg（0.69mM）で処理す
る。20時間後、反応物を水20mLで希釈し、酢酸エチルで
２回抽出する。合した酢酸エチル溶液をN HClおよびN N
aOHで洗浄し、乾燥する（MgSO4）。真空中での酢酸エチ
ルの濃縮により、残渣154mgを得る。これを、ヘキサン
中の50％〜60％酢酸エチル、続いてトルエン中の50％酢
酸エチルで溶出するシリカゲル10g上のクロマトグラフ
ィーに付す。4mLずつの画分を収集する。画分22〜50を
蒸発させて、5,5'−［2,5−フランジイルビス（カルボ
ニルイミノ）］ビス−1H−インドール−２−カルボン酸
ジエチルエステル107mgを得る。
NMR:δ1.413（t,6H）;4.38（g,4H）;7.137（s,2H）;
7.51（d,2H）;7.58（d,2H）;8.021（s,2H）;8.097（bs,
2H）;10.146（bs,2H）;11.742（bs,2H） TLC:（60−40）酢酸エチル−ヘキサンにてRf＝0.38 パートB;5,5'−［2,5−フランジイルビス（カルボニル
イミノ）］−ビス−1H−インドール−２−カルボン酸の
調製 5,5'−［2,5−フランジイルビス（カルボニルアミ
ノ）］ビス−1H−インドール−２−カルボン酸ジエチル
エステル60mg（0.11mM）をメタノール0.4mLに懸濁さ
せ、N NaOH0.25mLで処理する。５日後、反応物を真空中
で蒸発させ、残渣を水に溶解させ、溶液をN HClでpH2に
酸性化する。この溶液を凍結乾燥して5,5'−［2,5−フ
ランジイルビス（カルボニルイミノ）］ビス−1H−イン
ドール−２−カルボン酸22mgを得る。
パートC;5,5'−［2,5−フランジイルビス（カルボニル
イミノ）］ビス−1H−インドール−２−カルボン酸と
（Boc）CPIフェノールクロライドとの反応 （Ｓ）−（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒ
ドロキシ−８−メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピ
ロール−３（2H）−カルボン酸・1,1−ジメチルエステ
ル［（Boc）CPIフェノールクロライド］33mg（0.098m
M）を酢酸エチル1mLに溶解し、得られた溶液をアルゴン
雰囲気下で撹拌し、新たに調製した酢酸エチル中の飽和
HCl溶液3mLで処理する。45分後、混合物を真空中で蒸発
させ、得られた（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒ
ドロキシ−８−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ベン
ゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール塩酸塩（CPIフェノー
ルクロライド塩酸塩）をCH2Cl2で２回処理し、再蒸発さ
せる。これを5,5'−［2,5−フランジイルビス（カルボ
ニルイミノ）ビス−1H−インドール−２−カルボン酸22
mg（0.047mg）を含有するジメチルアセトアミド1mLで処
理する。得られた溶液をEDC40mg（0.21mM）で約50分間
離して２回処理する。50分後、反応物を水で希釈し、混
合物をTHF−酢酸エチルで抽出する。合した有機層をMgS
O4上で乾燥し、真空中で濃縮して固体15mgを得る。この
物質をトルエン中の20％〜30％DMFで溶出するシリカゲ
ル5g上のクロマトグラフィーに付す。3mLずつの画分を
収集する。画分16〜28の蒸発によって、［Ｓ−（Ｒ＊,R
＊）−N,N'−ビス［２−［［１−（クロロメチル）−1,
6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［1,2
−b:4,3−b'］ジピロール−３（2H）−イル］−カルボ
ニル］−1H−インドール−５−イル］−2,5−フランジ
カルボキシアミド5mgを得る。
NMR:δ2.363（s,6H）;3.60（m,2H）;3.90（m,2H）;4.
03（m,2H）;4.56（m,2H）;4.68（m,2H）;6.616（s,1
H）;7.05（s,2H）;7.16（m,2H）;7.41（s,2H）;7.53
（s,4H）;7.64（m,1H）;8.16（s,2H）;9.79（s,2H）;1
0.29（bs,2H）;10.73（bs,2H）;11.73（bs,2H） UV:λmax（MeOH）＝350nm（ε＝41000）;283nm（ε＝
50500） MS（FAB）:m/z911（Ｍ＋Ｈ）,909（Ｍ＋Ｈ）,412,39
5,335,300,253,210 TLC:Rf＝（20−80）DMF−トルエンにてRf＝0.217 実施例７ ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−N,N'−ビス［２
［［１−（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒド
ロキシ−８−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロー
ル−３（2H）−イル］カルボニル］−1H−インドール−
５−イル］−1H−ピロール−2,5−ジカルボキシアミド
（化合物７）の調製 パートA;ピロール−2,5−ジカルボン酸の５−アミノ−
インドール−２−カルボン酸エチルエステルへのカップ
リング ピロール−2,5−ジカルボン酸50mg（0.32mM、キュー
ン・アールおよびドゥリィ・ケイ（Kuhn,R.and Dury,
K.）、ユスタス・リービッヒス・アナーレン・デル・ヘ
ミー（Justus Liebigs Ann.Chem.）,571,44（1951））
および５−アミノ−インドール−２−カルボン酸エチル
エステル130mg（0.64mM）をジメチルアセトアミド2mLに
溶解し、溶液をEDC129mg（0.67mM）で処理する。22時間
後、混合物を氷水20mLで処理し、沈澱した固体を濾過す
る。この物質をトルエン中の10％〜15％DMFで溶出する
シリカゲル10g上のクロマトグラフィーに付す。4mLずつ
の画分を収集する。生成物72mgを含有する残渣を画分22
〜42の蒸発によって得る。この残渣を酢酸エチルでトリ
チュレートし、乾燥して5,5'−［1H−ピロール−2,5−
ジイルビス（カルボニルイミノ）−ビス−1H−インドー
ル−２−カルボン酸ジエチルエステル42mgを得る。
NMR:δ1.413（t,6H）;4.38（q,4H）;7.137（s,2H）;
7.51（d,2H）;7.58（d,2H）;8.021（s,2H）;8.097（bs,
2H）;10.146（bs,2H）;11.742（bs,2H） TLC:（60−40）酢酸エチル−ヘキサンにてRf＝0.38 パートB;5,5'−［1H−ピロール−2,5−ジイルビス（カ
ルボニルイミノ）−ビス−1H−インドール−２−カルボ
ン酸の調製 5,5'−［1H−ピロール−2,5−ジイルビス（カルボニ
ルイミノ）−ビス−1H−インドール−２−カルボン酸ジ
エチルエステル42mg（.08mM）をピリジン1mLに溶解し、
溶液をN NaOH0.2mLで処理する。24時間後、反応物をさ
らにN NaOH0.4mLで処理する。さらに96時間後、反応物
を真空中で蒸発させ、残渣を水5mLに溶解させる。水性
溶液をN HClでpH2に酸性化し、次いで、凍結乾燥して、
5,5'−［1H−ピロール−2,5−ジイルビス（カルボニル
イミノ）−ビス−1H−インドール−２−カルボン酸を得
る。
TLC:（２−15−85）酢酸−DMF−トルエンにてRf＝0.1
8 パートC;5,5'−［1H−ピロール−2,5−ジイルビス（カ
ルボニルイミノ）−ビス−1H−インドール−２−カルボ
ン酸と（Ｓ）−１−（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ
−５−ヒドロキシ−８−メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3−
b'］ジピロール−３（2H）−カルボン酸1,1−ジメチル
エステル［（Boc）CPIフェノールクロライド］とのカッ
プリング （Ｓ）−１−（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５
−ヒドロキシ−８−メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］
ジピロール−３（2H）−カルボン酸1,1−ジメチルエス
テル［（Boc）CPIフェノールクロライド］40mg（0.12n
M）を窒素雰囲気下で酢酸エチル1mLに溶解する。新たに
HClで飽和させた酢酸エチル3mLで反応物を処理し、得ら
れた溶液を室温で45分間撹拌する。真空中で溶媒を除去
し、残渣を窒素で大気圧に戻す。残渣をCH2Cl2と共に２
回再蒸発させて、（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−
ヒドロキシ−８−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ベ
ンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール塩酸塩（CPIフェノ
ールクロライド塩酸塩）を得る。この物質をジメチルア
セトアミド1mLに溶解し、溶液を5,5'−［1H−ピロール
−2,5−ジイルビス（カルボニルイミノ）−ビス−1H−
インドール−２−カルボン酸28mgで、およびEDC25mg
（0.13mM）で処理する。50分後、反応物をさらにEDC25m
gで処理する。さらに50分後、反応物を水で希釈し、沈
殿した固体をTHF−酢酸エチルに分配する。合した有機
層を乾燥し（MgSO4）、真空中で濃縮して固体80mgを得
る。この物質をトルエン中の20％DMFで溶出させるシリ
カゲル10g上のクロマトグラフィーに付す。3mLずつの画
分を収集する。画分26〜45の蒸発により、［Ｓ−（Ｒ
＊,R＊）］−N,N'−ビス［２［［１−（クロロメチル）
−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ
［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３（2H）−イル］カル
ボニル］−1H−インドール−５−イル］−1H−ピロール
−2,5−ジカルボキシアミド11mgを得る。
NMR:δ2.363（s,6H）;3.60（m,2H）;3.91（m,2H）;4.
032（m,2H）;4.54（m,2H）;4.68（m,2H）;6.625（s,1
H）;7.05（s,2H）;7.09（s,2H）;7.13（s,2H）;7.49
（m,4H）;7.64（m,1H）;8.18（s,2H）;9.78（s,2H）;1
0.09（bs,2H）;10.72（bs,2H）;11.67（bs,2H）;12.22
（bs,1H） UV:λmax（メタノール）＝344nm（ε＝58600）;296nm
（ε＝68000） MS（FAB）:C48H39Cl2N9O6として 計算値;908.2478
実測値908.2496 m/z543、368、201にてイオン TLC:（20−80）DMF−トルエンにてRf＝0.21 実施例８ ［Ｒ−（Ｒ＊,S＊）］−N,N'−ビス［２−
［［１−（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒド
ロキシ−８−メチルベンゾ［1,2−ｂ 4,3−b'］ジピロ
ール−３（2H）−イル］カルボニル］−1H−インドール
−５−イル］−プロパンジアミド（化合物８）の調製 パートA;5−アミノインドール−２−カルボン酸エチル
エステルとマロニルジクロライドとの反応 ５−アミノインドール−２−カルボン酸エチルエステ
ル196mg（0.93mM）の乾燥蒸留THF15m中溶液を、窒素
下、氷浴中で冷却する。N,N−ジイソプロピルエチルア
ミン350μ（2.01mM）およびマロニルジクロライド80
μ（0.82mM）をシリンジで添加する。１時間後、溶媒
を部分的に除去し、5,5'−［（1,3−ジオキソ−1,3−プ
ロパンジイル）−ジイミノ］ビス−1H−インドール−２
−カルボン酸ジエチルエステルを水で沈殿させる。混合
物を遠心し、液体層を捨てる。固体を真空下で乾燥す
る。残渣を、トルエン中の25％アセトン、トルエン中の
40％アセトン、トルエン中の60％アセトン、トルエン中
の80％アセトンおよびアセトンで溶出するシリカゲル2g
上のクロマトグラフィーに付す。15mLずつの画分を収集
する。生成物5,5'−［（1,3−ジオキソ−1,3−プロパン
ジイル）−ジイミノ］ビス−1H−インドール−２−カル
ボン酸ジエチルエステルは画分９〜13中に見い出される
（77mg）。
NMR:（アセトン−d6）δ1.37（t,6H）;3.571（s,2
H）;4.36（q,4H）;7.16（s,2H）;7.48（m,4H）;8.17
（s,2H）;9.71（bs,2H）;10.92（bs,2H） IR:3300,1650,1200cm-1 UV:λmax＝340nm（ε＝5400）;297nm（ε＝28000） MS（EI）:m/z476（Ｍ＋）,340,272,226,204,158 TLC:（40−60）アセトン−ヘキサンにてRf＝0.21 パートB;5,5'−［（1,3−ジオキソ−1,3−プロパンジイ
ル）−ジイミノ］ビス−1H−インドール−２−カルボン
酸の調製 パートＡのジエステル0.16mMをピリジン3mおよび1N
水酸化ナトリウム0.53mに溶解する。反応混合物を窒
素下、50℃にて約２時間撹拌し、次いで室温で４時間撹
拌する。反応混合物を1N HClで処理し、蒸発乾固す
る。生成物を水で沈殿させ、遠心によって単離し、水で
洗浄し、5,5'−［（1,3−ジオキソ−1,3−プロパンジイ
ル）−ジイミノ］ビス−1H−インドール−２−カルボン
酸を得る。
NMR:δ3.47（s,2H）;7.04（s,2H）;7.36（m,4H）;8.0
3（s,2H）;10.09（bs,2H）;11.68（bs,2H） UV:λmax＝294nm（ε＝13000） パートC;5,5'−［（1,3−ジオキソ−1,3−プロパンジイ
ル）ジイミノ］−ビス−1H−インドール−２−カルボン
酸および（Ｓ）−１−（クロロメチル）−1,6−ジヒド
ロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3
−b'］ジピロール−３（2H）−カルボン酸1,1−ジメチ
ルエステル［（Boc）CPIフェノールクロライド］のカッ
プリング （Ｓ）−１−（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５
−ヒドロキシ−８−メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］
ジピロール−３（2H）−カルボン酸1,1−ジメチルエス
テル［（Boc）CPIフェノールクロライド］67.8mg（0.11
mM）を窒素雰囲気下で酢酸エチル0.5mLに溶解する。溶
液をHCl−飽和酢酸エチル3mLで１時間処理する。反応物
を蒸発させ、窒素で真空を解放する。得られた（Ｓ）−
１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−８−メチル−
1,2,3,6−テトラヒドロ−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジ
ピロール塩酸塩（CPIフェノールクロライド塩酸塩）をC
H2Cl2と共に２回再蒸発させる。この物質を乾燥ジメチ
ルアセトアミド1mL中の5,5'−［（1,3−ジオキソ−1,3
−プロパンジイル）ジイミノ］ビス−1H−インドール−
２−カルボン酸24.3mg（0.058mM）で処理する。EDC49mg
（0.156mM）を秤量し、約半分を反応物に添加する。混
合物を室温で45分間撹拌する。次いで、EDCの残りを添
加し、撹拌を40分間継続する。反応物を酢酸エチルおよ
び水で希釈する。不溶性物質を濾過によって除去し、溜
める。濾液を層分離し、水性層を酢酸エチルで再抽出す
る。合した有機層を乾燥し（Na2SO4）、真空中で濃縮す
る。残渣を前記からの濾過固体と合し、シリカゲル0.4g
に吸収させ、シリカゲルカラム5gの頂部に添加する。該
カラムをトルエン中の22％〜28％DMFで溶出させ、2mLず
つの画分を収集する。生成物5,5'−［（1,3−ジオキソ
−1,3−プロパンジイル）ジイミノ］ビス−1H−インド
ール−２−カルボン酸を画分14〜28から単離する（36m
g）。
NMR:δ2.354（s,6H）;3.51（m,2H）;3.60（m,2H）;3.
91（m,2H）;4.03（m,2H）;4.52（m,2H）;4.67（m,2H）;
7.05（s,2H）;7.10（s,2H）;7.38（d,2H）;7.46（d,2
H）;7.64（m,2H）;8.10（s,2H）;9.78（s,2H）;10.13
（bs,2H）;10.72（bs2H）;11.64（bs,2H） UV:λmax＝336nm（ε＝35000）;294nm（ε＝44000） TLC:（30−70）DMF−トルエンにてRf＝0.46 実施例９ ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−6,6'−［カルボニル
ビス（イミノ−1H−インドール−5,2−ジイルカルボニ
ル）］ビス［８−（クロロメチル）−3,6,7,8−テトラ
ヒドロ−１−メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロ
ール−４−オール・ジアセテート（化合物９）の調製 ［7bR−［２（7'bR＊,8'aS＊）,7bR＊,8aS＊］］−2,
2'−［カルボニルビス（イミノ−1H−インドール−5,2
−ジカルボニル）］ビス［1,2,8,8a−テトラヒドロ−７
−メチル−シクロプロパ（ｃ）ピロロ［3,2−ｅ］イン
ドール−４（5H）−オン5mg（0.007mM）をDMF200μお
よびアセトン0.5mに溶解し、溶液をピリジン塩酸塩8.
3mg（0.07mM）で処理する。反応物を室温にて暗所で110
分間撹拌し、次いで濃縮して小容量とし、水で処理す
る。混合物を遠心し、液体を除去して［Ｓ−（Ｒ＊,R
＊）］−6,6'−［カルボニルビス（イミノ−1H−インド
ール−5,2−ジカルボニル）］ビス［８−クロロメチ
ル）−3,6,7,8−テトラヒドロ−１−メチル−ベンゾ
［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−４−オールを固体とし
て得る。該固体をピリジン100μＬに溶解し、無水酢酸
６μＬ（0.06mM）で処理する。反応物を室温、暗所にて
85分間撹拌し、水でクエンチし、濃縮乾固する。残渣を
水で処理し、遠心する。液体を除去し、固体を真空下で
乾燥する。固体をDMFからシリカゲル0.07gに吸着させ
る。吸着された化合物を含むシリカをシリカゲルカラム
1g上に乗せ、トルエン中の10％〜40％DMFで溶出させ
る。1/2mずつの画分を採る。［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−
6,6'−［カルボニルビス（イミノ−1H−インドール−5,
2−ジイルカルボニル）］ビス［８−（クロロメチル）
−3,6,7,8−テトラヒドロ−１−メチル−ベンゾ［1,2−
ｂ 4,3−b'］ジピロール−４−オール・ジアセテート
は画分38〜47に溶出する（3.4mg）。
NMR（DMSO−d6,TMS）：δ2.37（s,6H）;2.40（s,6
H）;3.72（m,2H）;3.99（m,2H）;4.19（m,2H）;4.61
（m,2H）;4.74（m,2H）;7.09（s,2H）;7.24（m,4H）;7.
43（m,2H）;7.83（bs,2H）;7.87（m,2H）;8.50（bs,2
H）;11.12（bs,2H）;11.56（bs,2H） UV（DMA＋MeOH）；λmax＝325nm（ε＝43,800）;294n
m（ε＝43,800） 実施例10 ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−6,6'−（1H−インド
ール−2,5−ジイルジカルボニル）ビス［８−（クロロ
メチル）−3,6,7,8−テトラヒドロ−１−メチル−ベン
ゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−４−オール（化合物
10）の調製 （Ｓ）−１−（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５
−ヒドロキシ−８−メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］
ジピロール−３（2H）−カルボン酸・1,1−ジメチルエ
ステル［（Boc）CPIフェノールクロライド］49mg（0.14
6mM）を窒素下、酢酸エチル0.6mL中、室温にて撹拌す
る。ガス状HCl 3mLで飽和した酢酸エチルを添加し、反
応をTLCで追跡し、約45分以内に完結する。反応物を蒸
発させ、窒素で真空を破る。得られた（Ｓ）−１−（ク
ロロメチル）−５−ヒドロキシ−８−メチル−1,2,3,6
−テトラヒドロ−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール
塩酸塩（CPIフェノールクロライド塩酸塩）をCH2Cl2と
共に２回再蒸発させる。残存するCPIフェノールクロラ
テド塩酸塩を乾燥ジメチルアセトアミド1mLに溶解し、
窒素下、室温にて撹拌する。インドール−2,5−ジカル
ボン酸15mg（0.073mM）、続いてEDC40mg（0.21mM）を添
加する。45分後、さらにEDC23mg（0.12mM）を反応混合
物に添加し、次いで１時間反応させる。反応混合物を遠
心管に移し、DMF0.5mLで反応物をすすぎ、水で希釈して
生成物を沈澱させ、それを遠心し、デカンテーションす
る。粗生成物をアセトンを含む丸底フラスコに移し、得
られた溶液を真空下で蒸発させる。粗生成物をシリカゲ
ル0.5g上に被覆し、トルエン中の20％DMF中で作成した
シリカゲルカラム6g上のクロマトグラフィーに付し、同
溶媒で溶出させ、1mずつの画分を収集する。［Ｓ−
（Ｒ＊,R＊）］−6,6'−（1H−インドール−2,5−ジイ
ルジカルボニル）ビス［８−（クロロメチル）−3,6,7,
8−テトラヒドロ−１−メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3−
b'］ジピロール−４−オールは画分22〜47に収集され、
蒸発乾固により得る（31mg）。
NMR（d6−DMSO,TMS）：δ2.33（s,3H）;2.36（s,3
H）;3.54〜3.68（t,2H）;3.79〜3.96（m,3H）;3.98〜4.
11（t,2H）;4.23〜4.44（bs,1H）;4.50〜4.60（d,1H）;
4.62〜4.75（t,1H）;7.02（s,1H）;7.05（s,1H）;7.22
（s,1H）;7.44〜7.53（d,1H）;7.53〜7.62（d,1H）;7.6
2〜7.23（bs,1H）;7.95（s,1H）;7.98（s,1H）;9.60〜
9.75（bs,1H）;9.80（s,1H）;10.66（s,1H）;10.73（s,
1H）;11.93（s,1H） 実施例11 ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−N,N'−ビス［２−
［［１−（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒド
ロキシ−８−メチルベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロー
ル−３（2H）−イル］カルボニル］−1H−インドール−
５−イル］−1H−インドール−2,5−ジカルボキシアミ
ド（化合物11）の調製 パートA;5,5'−［1H−インドール−2,5−ジイルビス
（カルボニルイミノ）ビス−1H−インドール−２−カル
ボン酸ジエチルエステルの調製 インドール−2,5−ジカルボン酸200mg（0.49mM）を窒
素下、室温にて、乾燥DMF4mL中で撹拌する。これに、５
−アミノ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
400mg（1.96mM）およびEDC200mg（1.05mM）を添加す
る。３日後、反応混合物を遠心管に移し、水で希釈す
る。沈澱した固体を遠心し、上澄み液体をデカンテーシ
ョンする。残渣をアセトンで洗浄して、5,5'−［1H−イ
ンドール−2,5−ジイル−ビス（カルボニルイミノ）ビ
ス−1H−インドール−２−カルボン酸ジエチルエステル
78mgを得る。濃縮乾固およびトルエン中の10％〜20％DM
Fで溶出させるシリカゲル40g上のクロマトグラフィーに
よって、さらに5,5'−［1H−インドール−2,5−ジイル
ビス（カルボニルイミノ）ビス−1H−インドール−２−
カルボン酸ジエチルエステルを前記アセトン洗液から得
る。15mLずつの画分を収集し、画分35〜40の蒸発乾固に
より5,5'−［1H−インドール−2,5−ジイルビス（カル
ボニルイミノ）ビス−1H−インドール−２−カルボン酸
ジエチルエステル83mgを得る。
パートB;5,5'−［1H−インドール−2,5−ジイルビス
（カルボニルイミノ）］ビス−1H−インドール−２−カ
ルボン酸の調製 5,5'−［1H−インドール−2,5−ジイルビス（カルボ
ニルイミノ）ビス−1H−インドール−２−カルボン酸ジ
エチルエステル161mg（0.28mM）を窒素下、室温にて撹
拌しつつピリジン5mLおよび無水エタノール5mLに溶解す
る。得られた溶液をＮ NaOH1mLを添加し、これを５時
間放置する。次いで、溶媒を真空下でほとんど蒸発さ
せ、水を添加し、反応混合物を凍結乾燥する。得られた
粗生成物をセライト（Celite）1.5g上に被覆し、Ｃ−18
逆相シリカゲルカラム15gの頂部に添加する。該カラム
を以下の：水中の50％DMF（200mL）；水中の60％DMF（1
00mL）；水中の70％DMF〜30％（100mL）;80％DMF〜20％
水（300m）で溶出させる。5mずつの画分を収集し、
TLCによってそれを分析する。5,5'−［1H−インドール
−2,5−ジイルビス（カルボニルイミノ）］ビス−1H−
インドール−２−カルボン酸46mgは画分７〜21に見い出
される。
パートC;5,5'−［1H−インドール−2,5−ジイルビス
（カルボニルイミノ）］ビス−1H−インドール−２−カ
ルボン酸と（Boc）CPIフェノールクロライドとの反応 室温、暗所にて、（Ｓ）−１−（クロロメチル）−1,
6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−ベンゾ
［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３（2H）−カルボン酸
1,1−ジメチルエステル［（Boc）CPIフェノールクロラ
イド］59mg（0.176mM）を窒素下、酢酸エチル1mLおよび
ガス状HClで飽和した酢酸エチル4mL中で45分間撹拌す
る。30分後、TLCは反応が完了したことを示す。反応混
合物を真空下で蒸発させ、CH2Cl2と共に２回再蒸発さ
せ、各回窒素を導入し、（Ｓ）−１−（クロロメチル）
−５−ヒドロキシ−８−メチル−1,2,3,6−テトラヒド
ロ−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール塩酸塩（CPI
フェノールクロライド塩酸塩）を得る。該CPIフェノー
ルクロライド塩酸塩を窒素下で撹拌しつつ、暗所にて乾
燥DMA 1mLに溶解する。溶液を5,5'−［1H−インドール
−2,5−ジイルビス（カルボニルイミノ）］ビス−1H−
インドール−２−カルボン酸46mg（0.088mM）およびEDC
50mg（0.26mM）で処理する。30分後、さらにEDC26mg
（0.13mM）を添加する。反応物をさらに１時間放置し、
次いで、遠心管に移し、DMF1mLで洗浄する。水を添加し
て生成物を沈澱させ、次いで、これを遠心によって収集
する。固体をアセトンを含むRBフラスコ中に洗い入れ、
真空下で蒸発させる。残渣をシリカゲル1g上に被覆し、
シリカゲル9g上のクロマトグラフィーに付す。該カラム
をトルエン中の25％DMF、続いてトルエン中の30％〜40
％DMFで溶出させる。2mずつの画分を収集し、TLCによ
って分析する。［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−N,N'−ビス［２
−［［１−（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒ
ドロキシ−８−メチルベンゾ−［1,2−b:4,3−b'］ジピ
ロール−３（2H）−イル］カルボニル］−1H−インドー
ル−５−イル］−1H−インドール−2,5−ジカルボキシ
アミドは画分30〜80に見い出される。不純な生成物は画
分８〜30に見い出される。トルエン中の20％DMF〜トル
エン中の30％で溶出するシリカゲルカラム4.5g上のクロ
マトグラフィーにこれらを再度付す。［Ｓ−（Ｒ＊,R
＊）］−N,N'−ビス［２−［［１−（クロロメチル）−
1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ
［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３（2H）−イル］カル
ボニル］−1H−インドール−５−イル］−1H−2,5−ジ
カルボキシアミドは画分25〜75中に見い出される。２回
のクロマトグラフィーからの物質を合して、［Ｓ−（Ｒ
＊,R＊）］−N,N'−ビス［２−［［１−（クロロメチ
ル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベ
ンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３（2H）−イル］
カルボニル］−1H−インドール−５−イル］−1H−イン
ドール−2,5−ジカルボキシアミド47mgを得る。
NMR（d6−DMSO,TMS）：δ2.37（s,6H）;3.55〜3.68
（t,2H）;3.87〜3.97（d,2H）;3.97〜4.10（t,2H）;4.5
1〜4.61（d,2H）;4.61〜4.77（t,2H）;7.07（s,2H）;7.
14（s,1H）;7.17（s,1H）;7.45〜7.75（m,8H）;7.96
（s,1H）;8.23（s,2H）;8.26（s,1H）;8.46（s,1H）;9.
82（s,2H）;10.18（s,1H）;10.33（s,1H）;10.75（s,2
H）;11.66（s,1H）;11.71（s,1H）;12.09（s,1H） UV（DMA＋MeOH）：λmax＝328nm（ε＝33,560）;281n
m（ε＝38,350） 実施例12 ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−２−［［１−（クロ
ロメチル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メ
チル−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３（2H）
−イル］−カルボニル］−Ｎ−［３−［［１−（クロロ
メチル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチ
ルベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３（2H）−イ
ル］カルボニル］−1H−インドール−６−イル］−1H−
インドール−５−カルボキシアミド（化合物12）の調
製； パートA;5−［［（２−カルボキシ−1H−インドール−
５−イル）アミノ］カルボニル］−1H−インドール−２
−カルボン酸の調製 インドール−2,5−ジカルボン酸98mg（0.42ミリモ
ル）および５−アミノインドール−２−カルボン酸エチ
ルエステル86mg（0.42mM）を、乾燥DMF2mL中、窒素下、
室温にて撹拌する。EDC90mg（0.47mM）を添加し、25時
間反応させる。反応混合物を水で希釈し、遠心し、上澄
みをデカンテーションする。残存する固体をアセトンに
溶解し、次いで再蒸発させ、次いで、ヘキサン中の50％
酢酸エチル〜ヘキサン中の30％アセトンで溶出させるシ
リカゲル20g上のクロマトグラフィーに付す。15mずつ
の画分を収集し、TLCによって分析する。５−［［（２
−カルボキシ−1H−インドール−５−イル）アミノ］カ
ルボニル］−1H−インドール−２−カルボン酸ジエチル
エステルは画分８〜86中に見い出される（137mg,78％収
率）。
パートB;5−［［（２−カルボキシ−1H−インドール−
５−イル）アミノ］カルボニル］−1H−インドール−２
−カルボン酸の調製 ５−［［（２−カルボキシ−1H−インドール−５−イ
ル）アミノ］カルボニル］−1H−インドール−２−カル
ボン酸ジエチルエステル137mg（0.33mM）を室温で撹拌
しつつピリジン3mLおよび無水エタノール3mLに溶解させ
る。1N NaOH1mLを添加し、29時間反応させ、その間に
沈澱が形成される。1N HCl1mLを添加し、反応混合物を
ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣に水を添加
し、濁った溶液が形成される。溶液を凍結乾燥する。残
渣をセライト1g上に被覆し、次いで、Ｃ−18逆相シリカ
ゲルカラム10gの頂部に添加する。該カラムを40％DMF水
〜80％DMF水にて各100mLにつき10％増加させつつ溶出さ
せる。5mLずつの画分を収集する。５−［［（２−カル
ボキシ−1H−インドール−５−イル）アミノ］カルボニ
ル］−1H−インドール−２−カルボン酸は画分30〜70に
見い出される（40mg）。
パートC;5−［［（２−カルボキシ−1H−インドール−
５−イル）アミノ］カルボニル］−1H−インドール−２
−カルボン酸と（Boc）CPIフェノールクロライドとの反
応 暗所にて、窒素下、酢酸エチル1mLおよびガス状HClで
飽和した酢酸エチル5mL中、室温にて（Ｓ）−１−（ク
ロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−
メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３（2
H）−カルボン酸・1,1−ジメチルエステル［（Boc）CPI
フェノールクロライド］74mg（0.22mM）を45分間撹拌す
る。真空下で反応混合物を蒸発させ、CH2Cl2と共に２回
再蒸発させ、各回窒素を導入し、（Ｓ）−１−（クロロ
メチル）−５−ヒドロキシ−８−メチル−1,2,3,6−テ
トラヒドロ−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール塩酸
塩（CPIフェノールクロライド塩酸塩）を得る。暗所に
て、窒素下、該CPIフェノールクロライド塩酸塩を撹拌
しつつ乾燥DMF1mLに溶解する。５−［［（２−カルボキ
シ−1H−インドール−５−イル）アミノ］カルボニル］
−1H−インドール−２−カルボン酸40mg（0.11mM）およ
びEDC75mg（0.39mM）を反応物に添加し、30分間反応さ
せ、さらにEDC20mg（0.10mM）を添加し、さらに１時間
反応させる。溶液を遠心管に移し、DMF1mLで洗浄し、水
で希釈して沈澱を生成させ、遠心する。上澄みをデカン
テーションする。固体をアセトンでRBフラスコに洗い入
れ、真空下で再度蒸発させる。
粗生成物をシリカゲル1g上に被覆し、20％DMF−80％
トルエン中で作成したシリカゲルカラム9gの頂部に乗せ
る。該カラムをトルエン中の20％DMF、続いてトルエン
中の30％DMFで溶出させる。2mずつの画分を収集す
る。画分21〜78を収集し、蒸発させ、トルエン中の20％
DMFで溶出させるシリカゲルカラム5g上のクロマトグラ
フィーに残渣を付す。1mLずつの画分を収集する。［Ｓ
−（Ｒ＊,R＊）］−２−［［１−（クロロメチル）−1,
6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−ベンゾ
［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３（2H）−イル］−カ
ルボニル］−Ｎ−［３−［［１−（クロロメチル）−1,
6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［1,2
−b:4,3−b'］ジピロール−３（2H）−イル］カルボニ
ル］−1H−インドール−６−イル］−1H−インドール−
５−カルボキシアミドは画分20〜45中に見い出される
（49mg、56％）。
NMR（d6−DMSO,TMS）：δ2.37（s,6H）;3.54〜3.68
（t,2H）;3.87〜3.97（d,2H）;3.98〜4.10（t,2H）;4.5
0〜4.60（d,2H）;4.61〜4.77（q,2H）;7.07（s,2H）;7.
13（s,1H）;7.29（s,1H）;7.45〜7.52（d,1H）;7.55〜
7.73（m,4H）;7.91（s,1H）;8.23（s,1H）;8.45（s,1
H）;9.82（s,1H）;9.84（s,1H）;10.18（s,1H）;10.75
（s,1H）;10.76（s,1H）;11.65（s,1H）;12.00（s,1H） UV（DMA＋MeOH）：λmax＝328nm（ε＝36,830）;292n
m sh（ε＝43,800） 実施例13 ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−５−［［１−（クロ
ロメチル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メ
チルベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３（2H）−
イル］−カルボニル）−Ｎ−［２−［［１−（クロロメ
チル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチル
ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３（2H）−イ
ル］カルボニル）−1H−インドール−５−イル］−1H−
インドール−２−カルボキシアミド（化合物13）の調製 パートA;5−［［（５−カルボキシ−1H−インドール−
２−イル）カルボニル］−アミノ］−1H−インドール−
２−カルボン酸ジエチルエステルの調製 インドール−2,5−ジカルボン酸５−エチルエステル6
5mg（0.28mM）を窒素下、室温にて乾燥DMF1mL中で撹拌
する。５−アミノ−インドール−２−カルボン酸57mg
（0.28mM）およびEDC60mg（31mM）を添加する。24時間
後、反応物を水で希釈し、固体を濾過によって収集す
る。残存する固体をアセトンに溶解し、蒸発させてシリ
カゲル2gに付着させる。この物質をシリカゲルカラム18
gの頂部に添加し、トルエン中の10％DMFで溶出させる。
５−［［（５−カルボキシ−1H−インドール−２−イ
ル）カルボニル］−アミノ］−1H−インドール−２−カ
ルボン酸ジエチルエステルは画分中に見い出される（75
mg、64％収率）。
パートB;5−［［（５−カルボキシ−1H−インドール−
２−イル）カルボニル］アミノ］−1H−インドール−２
−カルボン酸の調製 窒素下室温にて、５−［［（５−カルボキシ−1H−イ
ンドール−２−イル）カルボニル］−アミノ］−1H−イ
ンドール−２−カルボン酸ジエチルエステル75mg（0.18
mM）をピリジン2mL、無水エタノール2mL中で撹拌し、25
℃にて1N NaOH600μ中で120時間撹拌する。次いで、
さらに1N NaOH1mLを添加し、反応物を50℃にて20時間
加熱する。次いで、1N HCl1.6mLを添加し、反応物を真
空下で蒸発させる。残渣をセライト（Celite）1g上に被
覆し、Ｃ−18シリカゲルカラム10gに乗せる。水中の50
％DMF〜水中の80％DMF（10％増加毎に100m）で該カラ
ムを溶出させる。5mずつの画分を収集し、TLCによっ
て分析する。５−［［（５−カルボキシ−1H−インドー
ル−２−イル）カルボニル］アミノ］−1H−インドール
−２−カルボン酸は画分５〜77に見い出される。
パートC;5−［［（５−カルボキシ−1H−インドール−
２−イル）カルボニル］アミノ］−1H−インドール−２
−カルボン酸と（Boc）CPIフェノールクロライドとの反
応 暗所にて、窒素下、（Ｓ）−１−（クロロメチル）−
1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−ベンゾ
［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３（2H）−カルボン酸
・1,1−ジメチルエステル［（Boc）CPIフェノールクロ
ライド］121mg（0.36mM）を室温にて酢酸エチル2mLおよ
びガス状HClで飽和した酢酸エチル8mL中で30分間撹拌す
る。30分後、TLCは反応が完了したことを示す。反応物
を真空下で蒸発させ、CH2Cl2と共に２回再蒸発させ、各
回窒素を導入して、（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５
−ヒドロキシ−８−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロベ
ンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール塩酸塩（CPIフェノ
ールクロライド塩酸塩）を得る。暗所中、窒素下で撹拌
しつつ、該CPIフェノールクロライド塩酸塩を乾燥DMF1.
5mL中で撹拌する。５−［［（５−カルボキシ−1H−イ
ンドール−２−イル）カルボニル］アミノ］−1H−イン
ドール−２−カルボン酸65mg（0.18mM）およびEDC110mg
（0.57mM）を得られた溶液に添加する。30分後、反応物
をさらにEDC45mg（0.23mM）で処理し、さらに1.5時間反
応させる。反応溶液を遠心管に移し、DMF1mL中で洗浄
し、水で希釈して沈澱を生成させ、遠心する。上澄みを
デカンテーションする。固体をアセトンでRBフラスコ中
に洗い入れ、真空下で再度蒸発させる。粗生成物をシリ
カゲル1g上に被覆し、20％DMF〜80％DMFトルエン中で作
成したシリカゲルカラム10gの頂部に乗せる。該カラム
をトルエン中の20％DMF、続いてトルエン中の35％DMFで
溶出させる。［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−５−［［１−（ク
ロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−
メチルベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３（2H）
−イル］−カルボニル）−Ｎ−［２−［［１−（クロロ
メチル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチ
ルベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３（2H）−イ
ル］カルボニル）−1H−インドール−５−イル］−1H−
インドール−２−カルボキシアミド43mgを画分25〜47か
ら単離する。
NMR（d6−DMSO,TMS）：δ2.33（s,3H）;2.37（s,3
H）;3.50〜3.70（t,2H）;3.78〜3.97（m,3H）;3.97〜4.
14（t,2H）;4.24〜4.43（bs,1H）;4.48〜4.62（d,1H）;
4.62〜4.75（t,1H）;7.04（s,1H）;7.06（s,1H）;7.16
（s,1H）;7.40〜7.72（m,7H）;8.00（s,1H）;8.25（s,1
H）;9.64〜9.80（bs,1H）;9.81（s,1H）;10.30（s,1
H）;10.68（s,1H）;10.75（s,1H）;11.70（s,1H）;12.0
3（s,1H） UV（DMA＋MeOH）：λmax＝316nm sh（ε＝36,830）;
295nm（ε＝40,030） 実施例14 ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−カルボニルビス［イ
ミノ−1H−インドール−5,2−ジイルカルボニル［１−
（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−８−メチルベンゾ
［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−3,5（2H）−ジイ
ル］］−エステル,2,2−ジメチルプロパン酸（化合物1
4）の調製 ［7bR−［２（7'bR＊,8'aS＊）,7bR＊,8aS＊］］−2,
2'−［カルボニルビス（イミノ−1H−インドール−5,2
−ジカルボニル）］ビス［1,2,8,8a−テトラヒドロ−７
−メチル−シクロプロパ（ｃ）ピロロ［3,2−ｅ］イン
ドール−４（5H）−オン5.4mg（7.3μＭ）をピリジン20
0μＬに溶解し、０℃にて溶液を2,2−ジメチル−プロピ
オン酸クロライド24μＬ（192μＭ）で処理する。10分
後、反応物を25℃まで加温し、室温で20分間撹拌する。
次いで、反応物を水0.1mLでクエンチし、濃縮乾固す
る。残渣をDMFに溶解し、真空下、蒸発させてシリカゲ
ル0.1gに付着させる。この物質をシリカゲルカラム1gの
頂部に添加し、トルエン中の10％〜30％DMFで溶出させ
る。0.2mLずつの画分を収集する。画分17〜50を蒸発乾
固し、残渣をアセトンで洗浄する。次いで、アセトン洗
液からの残渣を、トルエン中の10％〜12％DMFで溶出す
るシリカゲルカラム0.3g上のクロマトグラフィーに付
す。0.2mLずつの画分を収集する。画分９〜23の蒸発に
より［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−カルボニルビス［イミノ−
1H−インドール−5,2−ジイルカルボニル［１−（クロ
ロメチル）−1,6−ジヒドロ−８−メチルベンゾ［1,2−
b:4,3−b'］ジピロール−3,5（2H）−ジイル］］−エス
テル,2,2−ジメチルプロパン酸1.1mgを得る。
NMR（d6−DMSO,TMS）：δ1.39（s,18H）;2.41（s,6
H）;3.73（m,2H）;4.00（m,2H）;4.21（m,2H）;4.60
（m,2H）;4.73（m,2H）;7.09（s,2H）;7.25（m,4H）;7.
42（m,2H）;7.80（bs,2H）;7.88（s,2H）;8.55（bs,2
H）;10.87（bs,2H）;11.54（bs,2H） UV（DMA＋MeOH）：λmax＝324nm（ε＝40,000）;294n
m（ε＝40,000） 実施例15 ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−カルボニルビス［イ
ミノ−1H−インドール−5,2−ジイルカルボニル［１−
（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−８−メチルベンゾ
［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−3,5（2H）−ジイ
ル］］−エステル，デカン酸（化合物15）の調製 ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−6,6'−［カルボニルビス（イ
ミノ−1H−インドール−5,2−ジカルボニル）］−ビス
［８−クロロメチル）−3,6,7,8−テトラヒドロ−１−
メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−４−オ
ール10mg（0.012mM）をピリジン0.2mLおよびDMF0.01mL
に溶解する。溶液を無水デカン酸75mg（0.23mM）で処理
し、反応物を暗所中24時間撹拌する。次いで、反応物を
水0.05mLでクエンチし、蒸発乾固する。残渣を水および
トルエンで洗浄し、各不溶物を遠心によって収集する。
トルエン中の５％、６％、７％、および10％DMFで溶出
させるシリカゲルカラム1.2g上のクロマトグラフィーに
得られた残渣を付す。0.3mLずつの画分を収集する。
［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−カルボニルビス［イミノ−1H−
インドール−5,2−ジイルカルボニル［１−（クロロメ
チル）−1,6−ジヒドロ−８−メチルベンゾ［1,2−b:4,
3−b'］ジピロール−3,5（2H）−ジイル］］−エステ
ル，デカン酸1.3mgを画分18〜60の蒸発により得る。
NMR（d6−DMSO,TMS）：δ0.86（ｔ）;1.24（ｍ）;1.4
5（ｍ）;2.18（ｔ）;2.40（ｓ）;3.70（ｍ）;3.98
（ｍ）;4.15（ｍ）;4.59（ｍ）;4.71（ｍ）;7.08
（ｓ）;7.27（ｍ）;7.42（ｍ）;7.80（ｍ）;7.88
（ｓ）;8.59（bs）;11.05（bs）;11.53（bs） UV（DMA＋MeOH）：λmax＝324nm（ε＝40,000）;294n
m（ε＝40,000） 実施例16 ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−6,6'−［カルボニル
ビス［（7,8−ジヒドロベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピ
ロール−6,2（3H）−ジイル）カルボニル］］ビス［８
−（クロロメチル）−3,6,7,8−テトラヒドロ−１−メ
チル−ベンゾ［1,2−b;4,3−b'］ジピロール−４−オー
ル（化合物16）の調製 パートA;6,6'−カルボニルビス［3,6,7,8−テトラヒド
ロベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−２−カルボン
酸エチルエステルはエム・エイ・ワルペホカキィ（M.A.
Warpehoski），ブイ・エス・ブラッドフォード（V.S.Br
adford），テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Le
tt.）,1986,27,2735に記載されている。
NMR:δ1.35（t,6H）,3.285（t,4H）;4.123（t,4H）;
4.34（q,4H）;7.06（s,2H）;7.22（d,2H）;7.32（d,2
H）;11.845（s,2H） MS（El）:m/z586（Ｍ＋）,257,230,184,156 TLC:（25−75）アセトン−ヘキサンにてRf＝0.14 パートB;6,6'−カルボニルビス［3,6,7,8−テトラヒド
ロベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−２−カルボン
酸ジエチルエステルの調製 6,6'−カルボニルビス［3,6,7,8−テトラヒドロベン
ゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−２−カルボン酸エチ
ルエステル30mg（0.13mM）を乾燥THF0.5mLに溶解し、溶
液を４−ジメチルアミノピリジン1mgで処理する。窒素
下、この溶液を液体窒素凍結メタノール浴中、−98℃ま
で冷却する。ジイソプロピルエチルアミン25μ（0.14
mM）、続いてトルエン中の1.93Mホスゲン25μ（0.067
mM）を添加する。反応物を−98℃で３時間撹拌する。次
いで、−65℃フリーザー中で一晩貯蔵する。室温で90分
間反応物を撹拌する。それを水および酢酸エチルで希釈
する。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発さ
せる。粗製残渣47.9mgを蒸留THFからシリカゲル0.5gに
吸着させる。得られた固体をシリカカラム0.5gの頂部に
添加し、トルエン中の５％〜15％アセトンで溶出させ
る。3mLずつの画分を収集する。6,6'−カルボニルビス
［3,6,7,8−テトラヒドロベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジ
ピロール−２−カルボン酸ジエチルエステル5.6mgは画
分５〜９に見い出される。
パートC;6,6'−カルボニルビス［3,6,7,8−テトラヒド
ロベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−２−カルボン
酸ジエチルエステル7mg（0.014mM）をピリジンに溶解
し、溶液を1N NaOH0.05mLで処理する。次いで、反応物
を50℃まで６時間加熱する。反応物を1N HCl0.2mLで酸
性化し、固体として沈澱した6,6'−カルボニル［3,6,7,
8−テトラヒドロベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール
−２−カルボン酸ジエチルエステルを遠心によって収集
し、真空下で乾燥する。
パートD;［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−6,6'−［カルボニルビ
ス［（7,8−ジヒドロベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロ
ール−6,2（3H）−ジイル）カルボニル］］ビス［８−
（クロロメチル）−3,6,7,8−テトラヒドロ−１−メチ
ル−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−４−オール
（化合物16）の調製 （Ｓ）−１−（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５
−ヒドロキシ−８−メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］
ジピロール−３（2H）−カルボン酸1,1−ジメチルエス
テル［（Boc）CPIフェノールクロライド］11mg（0.033m
M）を酢酸エチル0.2mLおよびHCl−飽和酢酸エチル0.7mL
に溶解する。窒素下、混合物を室温で１時間撹拌する。
窒素気流下でそれを蒸発させる。CH2Cl2を添加し、残存
する（Ｓ）−１−（クロロメチル）−５−ヒドロキシ−
８−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロベンゾ［1,2−b:4,
3−b'］ジピロール塩酸塩（CPIフェノールクロライド塩
酸塩）を窒素気流下で２回再蒸発させる。6,6'−カルボ
ニルビス［3,6,7,8−テトラヒドロベンゾ［1,2−b:4,3
−b'］ジピロール−２−カルボン酸ジエチルエステル6m
g（0.014mM）をDMA0.3mLに溶解し、CPIフェノールクロ
ライド塩酸塩に添加する。次いで、混合物をEDC6.4mg
（0.034mM）で処理する。反応物を室温にて窒素下で50
分間撹拌する。さらにEDC6.4mg（0.034mM）を添加し、
撹拌を65分間継続する。水を徐々に添加することによっ
て生成物を沈澱させる。遠心によって固体28mgを収集
し、真空下で乾燥させる。この粗生成物をDMFからシリ
カゲル0.3gに吸着させる。それをシリカゲルカラム3g上
に乗せ、10,12,14,16および20％DMF−トルエンで溶出さ
せる。1mLずつの画分を収集する。［Ｓ−（Ｒ＊,R
＊）］−6,6'−［カルボニルビス［（7,8−ジヒドロベ
ンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−6,2（3H）−ジイ
ル）カルボニル］］ビス［８−（クロロメチル）−3,6,
7,8−テトラヒドロ−１−メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3
−b'］ジピロール−４−オール6mgを画分40〜62の濃縮
により得る。
NMR:δ2.36（s,6H）;3.3（t,4H）;3.61（m,2H）;3.92
（m,2H）;4.03（m,2H）;4.16（t,4H）;4.55（m,2H）;4.
69（m,2H）;7.01（s,2H）;7.05（s,2H）;7.27（m,4H）;
7.66（m,2H）;9.79（s,2H）;10.74（bs,2H）;11.62（b
s,2H） UV:λmax−353nm（ε＝28000）;286nm（ε＝45000） TLC:（20−80）DMF−トルエンにてRf＝0.29 出発物質は公知であるか、または公知の方法によって
容易に調製することができる。エム・エイ・ワルペホス
キィ（M.A.Warpehoski）、テトラヘドロン・レターズ
（Tet.Lett.）,27,4103（1986）；ダブリュー・ダブリ
ュー・ウィーレンガ（W.W.Wierenga），ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカルソサイェティ（J.Am.Chem.So
c.）,103,18号,1981;デイ・ジイ・マーチン（D.J.Marti
n），ジャーナル・オブ・アンティバイオティックス
（J.Antibiotics）,1985,38,746;およびエム・エイ・ワ
ルペホスキィ（M.A.Warpehoski）、アイ・ゲハールト
（I.Gehhart）、アール・シイ・ケリー（R.C.Kelly）、
ダブリュー・シイ・クルーゲル（W.C.Krueger）、エル
・エイチ・リー（L.H.Li）、ジェイ・ピイ・マクゴブレ
ン（J.P.McGovren）、エム・デイ・プライリー（M.D.Pr
airie）、エヌ・ウィクニーニスキィ（N.Wicnienski）
およびダブリュー・ウィーレンガ（W.Wierenga）、ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Ch
em.）,1988,31頁,590〜603参照。
CPI（Boc）HClはアール・シイ・ケリー（R.C.Kelle
y）、アイ・ゲハールド（I.Gehhard）、エヌ・ウィック
ニーンスキィ（N.Wicnienski）、ピイ・エイ・アリスト
ッフ（P.A.Aristoff）、ピイ・デイ・ジョンソン（P.D.
Johnson）、デイ・ジイ・マーチン（D.G.Martin）、ジ
ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイェティ
（J.Am.Chem.Soc.）,1987,109 6837に記載されている。
式Ａのスピロシクロプロピルシクロヘキサジエニル化
合物および１−（ハロメチル）−1,6−ヒドロ−５−ヒ
ドロキシ−８−メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピ
ロール−３（2H）−イル５−エステルまたはウレタン
（式Ｂ）もまた1986年８月７日出願の米国特許出願8943
14号（現在は放棄）および1987年12月11日出願のPCT/87
/03227号特許出願に開示されている手法および方法によ
って調製できる。共にここに参照のために挙げる。ま
た、EP出願0154445号（1985年11月９日公開）参照。
本発明のすべての化合物は200nm〜380nmに紫外線吸収
を有する。かくして、本発明の化合物は以下の技術およ
び産業分野で紫外線吸収に有用である。
（ａ）繊維材料、例えば、羊毛、絹、綿、麻、亜麻、ン
ネン等 （ｂ）天然または合成樹脂 処理すべき材料の性質に基づき、活性および持続性の
程度に関する要件および他の因子、該材料中に入れるべ
き光スクリーニング（screening）剤の割合は、広範囲
限界内で、例えば紫外線の作用から直接に保護されるべ
き材料の重量の約0.01％〜約10％、有利には0.1％〜２
％で変化する。
式Ｉの化合物は、特に抗腫瘍剤として有用である。実
施例の式Ｉ化合物はP388白血病マウスにおいて抗腫瘍活
性を示し、また、L1210白血病およびB16メラノーマ・マ
ウス・テスト系で有意な活性を示す。これらのマウス・
テスト系は臨床的に有用なヒト抗腫瘍剤について予測し
（例えば、エイ・ゲルディンら（A.Geldin et al），ユ
ーロピーアン・ジャーナル・オブ・キャンサー（Europe
an J.Cancer）,17巻,129〜142頁,1981;ジェイ・エム・
ベンデッティ（J.M.Vendetti），キャンサー・トリート
メント・レポーツ（Cancer Treatment Reports）,67巻,
767〜772頁,1983;およびジェイ・エム・ベンデッティ
（J.M.Vendetti），アドバーンシズ・イン・ファルマコ
ロジー・アンド・ケモセラピー（Advances in Pharmaco
logy and Chemotherapy）,20巻,1〜20頁,1984参照）、
従って、本発明の化合物（式Ｉ）は、正確な用量は患者
の年令、体重、および症状、ならびに投与頻度に依存す
るが、例えば、１日当たり0.001μg/kg〜約10mg/kg体重
で静脈内投与した場合に、ヒトにおいて、罹患白血病を
含めた腫瘍性（癌）病気の制御および治療で有用であ
る。
式Ｉの化合物は、ボーラス注射または注入によって流
動体溶液にて静脈内投与（IV）した場合に効果的であ
る。好ましい用量はボーラス注射で0.01μg/kg〜1000μ
g/kg、および注入で0.0002〜20μg/kg/分である。正確
な用量は個々の化合物ならびに患者の年令、体重、投与
経路、および身体の状態、ならびに投与頻度に応じ変化
する。
式Ｉの化合物についてのin vivoおよびin vitroL1210
テストデータの例は第１表および第２表に掲げる。第３
表は、化合物を共投与した場合の、［Ｓ−（Ｒ＊,R
＊）］−6,6'−［カルボニルビス（イミノ−1H−インド
ール−5,2−ジカルボニル）］ビス［８−クロロメチ
ル）−3,6,7,8−テトラヒドロ−１−メチル−ベンゾ
［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−４−オール（化合物
１）と（7bR）−Ｎ−［２−［（4,5,8,8a−テトラヒド
ロ−７−メチル−４−オキソシクロプロパ−［ｃ」ピロ
ロ［3,2−ｅ］−インドール−２（1H）−イル）ガルボ
ニル］−1H−インドール−５−イル］−２−ベンゾフラ
ンカルボキシアミド（Ｕ−73975）を比較したデータを
示す。化合物Ｉはすべての系で化合物Ｕ−73975と少な
くとも同等に活性であり、皮下L1210アッセイにおける
ごとくある場合には、ある用量範囲にわたって優れた活
性を示す。さらに、Ｕ−73975と同様に化合物Ｉは死の
遅延を引き起こさないことが判明した。
in vivoL1210生物学的データは［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］
−6,6'−［カルボニルビス（イミノ−1H−インドール−
5,2−ジカルボニル）］ビス［８−クロロメチル）−3,
6,7,8−テトラヒドロ−１−メチル−ベンゾ［1,2−b:4,
3−b'］ジピロール−４−オール（化合物１）が、15μg
/kgで高度に治癒力がある最も活性なアナログであるこ
とを示す。第１表および第４表に掲げた結果は標準的で
よく知られた公知の手法（In vivoキャンサー・モデ
ル、NIH公表No.84〜2635,1984）を用いて得られた。
T/Cとは処理マウスのメジアン寿命を対照マウスのメ
ジアン寿命で割って100を掛けたものをいう。
式Ｉの化合物は抗菌剤として有用である。これらの化
合物は、標準的な微生物学技術を用いる種々の環境にお
いて罹患微生物の増殖を制御するのに有用である。かか
る環境は、式Ｉ化合物約１〜10％（w/v）を含有する処
方で浄化できるスタフィロコッカス・アウレウス（S.au
reus）で汚染した歯科用具等、および微生物学研究所に
おける実験ベンチを含む。
一般式チャート 一般式チャート（つづき） 一般式チャート（つづき） 一般式チャート（つづき） 一般式チャート（つづき） 一般式チャート（つづき） 一般式チャート（つづき） 補足式チャート −het−は以下の群から選択される。
（式中、X12およびX13は、同一または異なり、Ｈ、ハロ
ゲン、C1−C5アルキル、またはNO2） （式中、X12およびX13は前記定義に同じであって、R
1は、C1−C5アルキル） （式中、X12およびX13は前記定義に同じ） 補足式チャート（つづき） （式中、X12およびR1は前記定義に同じ） （式中、X12は前記定義に同じであって、X8は−Ｏ−、
−Ｓ−、−NH−） （式中、X8は前記定義に同じであって、X9は−CH＝また
は−Ｎ＝） 補足式チャート（つづき） （式中、X9、X12およびX13は前記定義に同じ） （式中、X12およびX13は前記定義に同じであって、X9お
よびX10が同一または異なる場合、−CH＝または−Ｎ＝
から選択される） （式中、X9、X10、X12およびX13は前記定義に同じ） （式中、X9、X10、X12およびX13は前記定義に同じ） 補足式チャート（つづき） （式中、X8、X9、X12およびX13は前記定義に同じ） チャートＣ （式中、X1はＨ、CH3、OH、OCH3、NO2、NH2、（NHNHA
c）NHNH（Ｏ）CH3、（NHBz）NHC（Ｏ）C6H5、またはハ
ロゲン） （式中、X3はＨ、OHまたはOCH3） （式中、R8はＨ、CH3またはC2H5） チャートＣ（つづき） （式中、R'はＨまたはCH3S−） （式中、X8は−Ｏ−、−Ｓ−、NH;X9は−CH＝または−
Ｎ＝） チャートＣ（つづき） （式中、X9およびX8は前記定義の意味を有し;Y1はＨ、
ハロ、C1−C4アルキル、C1−C3アルコキシ、C2−C6ジア
ルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル（C1−
C10）、ヒドロキシ、アミノ（−NH2）、−NHCONH2、−N
HAc（NHCOCH3）または−NHBz（NHC（Ｏ）−C6H5）） （式中、X8およびY1は前記定義の意味を有する） チャートＣ（つづき） （式中、X10は−CH＝または−Ｎ＝） （式中、X10は前記定義の意味を有する） （式中、R8は前記定義の意味を有する） チャートＣ（つづき） （式中、Y1、Y2およびX8は前記定義の意味を有する） （式中、Y1、Y2、X8およびX9は前記定義の意味を有す
る） （式中、X10は−CH＝または−Ｎ＝、Y1およびY2は前記
定義の意味を有する） チャートＣ（つづき） （式中、Y1およびY2は前記定義の意味を有する）
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｄ０１Ｆ 1/10 Ｄ０１Ｆ 1/10 (56)参考文献 特開 昭60−193989（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−181253（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−27198（ＪＰ，Ａ) 国際公開88／4659（ＷＯ，Ａ２) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 519/00 C07D 487/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式I: CPI1−R5−Ｔ−R'5−CPI2 ［式中、CPI1およびCPI2は、同一または異なり、式Ａま
    たはB: から選択され、 ここに、ＷはC1−C5アルキル、フェニルまたは水素から
    選択され； ここに、Ｘはアジド、ハロゲン原子、シアナート、チオ
    シアナート、イソシアナート、チオイソチオシアナー
    ト、リン酸ジエステル（−PO（OR）２）、ホスホニル
    （−Ｏ−PO2R）、チオホスホニル（−Ｏ−RSOR）、スル
    フィニル（−Ｏ−SOR）またはスルホニル（−Ｏ−SO
    2R）； ここに、Ｙは水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｓ
    （Ｏ）OR1、−Ｓ（Ｏ）2R1、−Ｃ（Ｏ）NR2R3、−Ｃ
    （Ｓ）NR2R3、または−Ｃ（Ｏ）NHSO2R4; ここに、ＺはC1−C5アルキル、フェニルまたは水素より
    なる群から選択され； ここに、Ｒは、C1−C20アルキル;C2−C6アルケニル;C2
    −C6アルキニル;1、２または３個のC1−C4アルキル、C1
    −C3アルコキシ、ハロ、C1−C3アルキルチオ、トリフル
    オロメチル、C2−C6ジアルキルアミノ、またはニトロに
    よって置換されているかまたは置換されていないフェニ
    ル;1個または２個のC1−C4アルキル、C1−C3アルコキ
    シ、ハロ、トリフルオロメチル、C2−C6ジアルキルアミ
    ノ、C1−C3アルキルチオまたはニトロによって置換され
    ているかまたは置換されていないナフチルよりなる群か
    ら選択され； ここに、R1は、C1−C20アルキルあるいは１、２または
    ３個のC1−C4アルキル、C1−C3アルコキシ、ハロ、C1−
    C3アルキルチオ、トリフルオロメチル、C2−C6ジアルキ
    ルアミノ、またはニトロによって置換されているかまた
    は置換されていないフェニルから選択され； ここに、R2およびR3は、同一または異なり、水素、C1−
    C20アルキル、または１、２または３個のC1−C4アルキ
    ル、C1−C3アルコキシ、ハロ、C1−C3アルキルチオ、ト
    リフルオロメチル、C2−C6ジアルキルアミノ、またはニ
    トロによって置換されているかまたは置換されていない
    フェニルから選択され；但し、R2およびR3は共にはフェ
    ニルまたは置換フェニルではあり得ず； ここに、R4は、C1−C10アルキル;1、２または３個のC1
    −C4アルキル、C1−C3アルコキシ、ハロ、C1−C3アルキ
    ルチオ、トリフルオロメチル、C2−C6ジアルキルアミ
    ノ、またはニトロによって置換されているかまたは置換
    されていないフェニル;1個または２個のC1−C4アルキ
    ル、C1−C3アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、C2
    −C6ジアルキルアミノ、C1−C3アルキルチオまたはニト
    ロによって置換されているかまたは置換されていないナ
    フチルから選択され； ここに、R5およびR'5は、同一または異なり、直接結合
    または （式中、X1はＨ、CH3、OH、OCH3、NO2、NH2、−NHNHC
    （Ｏ）CH3、−NHC（Ｏ）C6H5、またはハロゲン）； （式中、X3はＨ、OHまたはOCH3）； （式中、R8はＨ、CH3またはC2H5）； （式中、R'はＨまたはCH3S−）； （式中、X8は−Ｏ−、−Ｓ−、NH;X9は−CH＝または−
    Ｎ＝）； （式中、X9およびX8は前記定義の意味を有し；およびY1
    はＨ、ハロ、C1−C4アルキル、C1−C3−アルコキシ、C2
    −C6−ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノ−カルボニル
    アルキル（C1−C10）、ヒドロキシ、アミノ（−NH2）、
    −NHCONH2、−NHCOCH3または−NHC（Ｏ）−C6H5）； （式中、X8およびY1は前記定義の意味を有する）； （式中、X10は−CH＝または−Ｎ＝）； （式中、X10は前記定義の意味を有する）； （式中、R8は前記定義の意味を有する）； （式中、Y1およびX8は前記定義の意味を有する）； （式中、Y1、X8およびX9は前記定義の意味を有する）； （式中、X10は−CH＝または−Ｎ＝、Y1は前記定義の意
    味を有する）； （式中、Y1は前記定義の意味を有する）； よりなる群から選択されるカルボニルアシル基から選択
    され； ここに、Ｔは、 ａ）アミノカルボニル（−NHC（Ｏ）−）； ｂ）カルボニルアミノ（−Ｃ（Ｏ）NH−）； ｃ）カルボニルオキシ（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）； ｄ）オキシカルボニル（−OC（Ｏ）−）； ｅ）式−NR13−T'−NR14−のアミノ−連結基−アミノ （式中、R13およびR14は、同一または異なり、水素、ま
    たはC1−C8アルキル、あるいは一緒になる場合はｎが２
    または３である−（CH2）ｎ−； ここに、T'はカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）、ジカルボニ
    ル（−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−）;nが１〜５である（−Ｃ
    （Ｏ）（CH2）nC（Ｏ）−）、Phが1,3−または1,4−フ
    ェニレンである（−Ｃ（Ｏ）PhC（Ｏ）−）、または式
    −Ｃ（Ｏ）−het−Ｃ（Ｏ）−の基よりなる群から選択
    される）； ｆ）R5およびR'5が共に直接結合である場合、 −Ｃ（Ｏ）−het−Ｃ（Ｏ）− （式中、−het−は、１個または２個のC1−C4アルキ
    ル、C1−C3アルコキシ、ハロ、C1−C3アルキルチオ、ト
    リフルオロメチル、C2−C6ジアルキルアミノ、またはニ
    トロで置換されているかまたは置換されていない、酸
    素、窒素または硫黄よりなる群から選択される１、２ま
    たは３個の異項原子を含有する５〜12員の縮合したモノ
    −、ジ−、またはトリサイクリックヘテロアリールを意
    味する）； よりなる群から選択される］ で示される化合物。
  2. 【請求項２】Ｗがメチルである請求の範囲第１項記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】Ｘがハロゲンである請求の範囲第１項記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】Ｙが水素または−CORよりなる群から選択
    され、ここにＲはC1−C10アルキルから選択される請求
    の範囲第１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｚが水素である請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】Ｔがアミド（アミノカルボニル）；カルボ
    ニルアミノ（−Ｃ（Ｏ）NH−）；または式−NR13−T'−
    NR14−（式中、R13およびR14は水素であって、ここに、
    T'はカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）または式−Ｃ（Ｏ）−
    het−Ｃ（Ｏ）−の基から選択される）のアミノ−連結
    基−アミノよりなる群から選択される請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｔが式−NR13−T'−NR14−のアミノ−連結
    基−アミノよりなる群から選択され、ここに、R13およ
    びR14が水素であって、T'がカルボニル（−Ｃ（Ｏ）
    −）であるかまたは式−Ｃ（Ｏ）−het−Ｃ（Ｏ）−の
    基から選択され、ここに、−het−がピロール−2,5−ジ
    イル、フラン−2,5−ジイル、インドール−2,5−ジイ
    ル、ベンゾフラン−2,5−ジイルまたは3,6−ジヒドロベ
    ンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−2,7−ジイルから
    選択されるヘテロアリールである請求の範囲第１項記載
    の化合物。
  8. 【請求項８】R5およびR'5が２−カルボニルインドール
    −５−イル、２−カルボニル−６−ヒドロキシ−７−メ
    トキシインドール−５−イル、２−カルボニル−1,2,3,
    6−テトラヒドロベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール
    −７−イル、２−カルボニル−４−ヒドロキシ−５−メ
    トキシ−1,2,3,6−テトラヒドロベンゾ［1,2−b:4,3−
    b'］ジピロール−７−イルよりなる群から選択される請
    求の範囲第１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】CPI1およびCPI2が、同一または異なり、１
    −（クロロメチル）−1,6−ジヒドロ−８−メチル−５
    −ヒドロキシ−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−
    ３（2H）−イルおよび4,5,8,8a−テトラヒドロ−７−メ
    チル−４−オキソシクロプロパ［ｃ］ピロロ（3,2−
    ｅ）インドール−２（1H）−イルである請求の範囲第１
    項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−6,6'−［カルボ
    ニルビス（イミノ−1H−インドール−5,2−ジカルボニ
    ル）］ビス［８−（クロロメチル）−3,6,7,8−テトラ
    ヒドロ−１−メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロ
    ール−４−オール］（化合物１）； ［7bR−［２（7'bR＊,8'aS＊）,7bR＊,8aS＊］］−2,2'
    −［カルボニルビス（イミノ−1H−インドール−5,2−
    ジカルボニル）］ビス［1,2,8,8a−テトラヒドロ−７−
    メチル−シクロプロパ（ｃ）ピロロ［3,2−ｅ］インド
    ール−４（5H）−オン］（化合物２）； （Ｒ＊,S＊）−N,N'−ビス［２−［［１−（クロロメチ
    ル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベ
    ンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３（2H）−イル］
    カルボニル］−1H−インドール−５−イル］−エタンジ
    アミド（化合物３）； ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−6,6'−（1H−ピロール−2,5−
    ジイルジカルボニル）ビス［８−（クロロメチル）−3,
    6,7,8−テトラヒドロ−１−メチル−ベンゾ［1,2−b:4,
    3−b'］ジピロール−４−オール］（化合物４）； ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−6,6'−（2,5−フランジイルジ
    カルボニル）ビス［８−（クロロメチル）−3,6,7,8−
    テトラヒドロ−１−メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］
    ジピロール−４−オール］（化合物５）； ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−N,N'−ビス［２−［［１−（ク
    ロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−
    メチルベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３（2H）
    −イル］カルボニル］−1H−インドール−５−イル］−
    2,5−フランジカルボキシアミド（化合物６）； ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−N,N'−ビス［２−［［１−（ク
    ロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−
    メチルベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３（2H）
    −イル］カルボニル］−1H−インドール−５−イル］−
    1H−ピロール−2,5−ジカルボキシアミド（化合物
    ７）； ［Ｒ−（Ｒ＊,S＊）］−N,N'−ビス［２−［［１−（ク
    ロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−
    メチルベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３（2H）
    −イル］カルボニル］−1H−インドール−５−イル］−
    プロパンジアミド（化合物８）； ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−6,6'−［カルボニルビス（イミ
    ノ−1H−インドール−5,2−ジイルカルボニル）］ビス
    ［８−（クロロメチル）−3,6,7,8−テトラヒドロ−１
    −メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−４−
    オール・ジアセテート］（化合物９）； ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−6,6'−（1H−インドール−2,5
    −ジイルジカルボニル）ビス［８−（クロロメチル）−
    3,6,7,8−テトラヒドロ−１−メチル−ベンゾ［1,2−b:
    4,3−b'］ジピロール−４−オール］（化合物10）； ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−N,N'−ビス［２−［［１−（ク
    ロロメチル）−1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−
    メチルベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３（2H）
    −イル］カルボニル］−1H−インドール−５−イル］−
    1H−インドール−2,5−ジカルボキシアミド（化合物1
    1）； ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−２−［［１−（クロロメチル）
    −1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ
    ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３（2H）−イル］カル
    ボニル］−Ｎ−［３−［［１−（クロロメチル）−1,6
    −ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［1,2
    −b:4,3−b'］ジピロール−３（2H）−イル］カルボニ
    ル］−1H−インドール−６−イル］−1H−インドール−
    ５−カルボキシアミド（化合物12）； ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−５−［［１−（クロロメチル）
    −1,6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ
    ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−３（2H）−イル］−カ
    ルボニル］−Ｎ−［２−［［１−（クロロメチル）−1,
    6−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチルベンゾ［1,2
    −b:4,3−b'］ジピロール−３（2H）−イル］カルボニ
    ル］−1H−インドール−５−イル］−1H−インドール−
    ２−カルボキシアミド（化合物13）； ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−カルボニルビス［イミノ−1H−
    インドール−5,2−ジイルカルボニル［１−（クロロメ
    チル）−1,6−ジヒドロ−８−メチルベンゾ［1,2−b:4,
    3−b'］ジピロール−3,5（2H）−ジイル］］エステル、
    2,2−ジメチルプロパン酸（化合物14）； ［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−カルボニルビス［イミノ−1H−
    インドール−5,2−ジイルカルボニル［１−（クロロメ
    チル）−1,6−ジヒドロ−８−メチルベンゾ［1,2−b:4,
    3−b'］ジピロール−3,5（2H）−ジイル］］エステル、
    デカン酸（化合物15） よりなる群から選択される請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】［Ｓ−（Ｒ＊,R＊）］−6,6'−［カルボ
    ニルビス［（7,8−ジヒドロベンゾ［1,2−b:4,3−b'］
    ジピロール−6,2（3H）−ジイル）カルボニル］］ビス
    ［８−（クロロメチル）−3,6,7,8−テトラヒドロ−１
    −メチル−ベンゾ［1,2−b:4,3−b'］ジピロール−４−
    オール］（化合物16）。
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