JP3342492B2 - 口腔衛生組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、特定の多糖類成分を組み合わせて含有する
口腔衛生組成物、ヒトを含む哺乳類における口腔衛生を
改善する方法、および歯科的に活性な口腔衛生組成物の
製造のための多糖類の組み合わせの使用に関する。

本発明は一般的に口腔衛生に関するものであるが、主
に歯周炎、即ち、いわゆる歯のぐらつき、および活動性
の歯垢、即ち歯表面への細菌の付着の低減を目的とした
方法に関連して説明する。

歯周炎は歯の支持組織、歯周靭帯および骨組織の崩壊
をもたらすコラーゲン疾患である。これにより付着器官
の脆弱化が起こり、最終的に歯のぐらつきが起こる。歯
がぐらつく過程は炎症性のものであり、その原因は歯の
表面に蓄積した細菌性の歯垢にあることが解っており、
これに対しては身体の免疫防御は十分な防御機能を発揮
することができない。

歯周炎の症状は一般的に、早期の段階では歯肉、即ち
歯茎の炎症性の変化であり、腫れと赤色化がおこり、消
息子接触により僅かな出血が起こる。歯肉炎から歯周炎
への移行において、後者は疾患の原因の破壊的な部分を
構成し、固定部を包囲するコラーゲン性の繊維、即ち歯
周組織が破壊され、同時に歯垢が疾患の過程で形成され
た歯周ポケットに入り込む。これによりポケットの深遠
化と炎症が起こり、病理学的な歯周ポケットが深くなる
に従って、歯はその固定を更に緩やかにし、移動性が増
大するのである。

疾患の症状の伝統的な治療は、主に、活動性の歯垢、
即ち歯の表面への細菌の付着を対象としている。十分な
口腔衛生の形体での患者の自己管理はこの点において決
定的に重要である。通常は、機械的口腔衛生、歯磨きお
よび糸や楊枝を用いた隙間の衛生がもっとも共通して有
効な方法である。しかしながら、細菌の生育や歯への細
菌の付着に影響したり、予防するための種々の化学的可
能性がある。

存在する歯垢を除去し通常の歯洗浄では到達できない
深い歯周ポケットを洗浄する歯科衛生士および／または
歯科医による専門的歯洗浄は、炎症を低減するか、排除
することができる。このような歯の洗浄を歯周ポケット
の開口部を通じて行った場合に所望の効果が得られない
ような場合、外科的処置を行わなければならない。次に
歯茎を横に折り曲げポケットを完全に解放し、完全な洗
浄ができるようにする。

種々の膜により、組織は治癒の過程中隔離しておくこ
とができ治癒において望まれる組織を優先させることが
できる。この方法は、「ガイド式組織再生（Guided Tis
sue Regeneration）」と呼ばれており、GTRと略記され
る。GTR治療は現在、歯周支持組織の新しい成長を伴う
歯周治癒をもたらす唯一の方法である。治癒過程は、遅
い歯周の靭帯組織を優先させる障壁により制御され、そ
の再生速度を変化させる物質によりこの過程を変化させ
ることも考えられる。

特に齲歯、歯周解離および口臭の治癒のための口腔用
組成物は知られている。例えばGBA出願2132889号はキト
サンを含有するこのような口腔用組成物を開示してい
る。更に、特定のスルフェート化多糖類を含有する歯周
解離および齲歯を抑制または防止するための口腔用組成
物は既にWOA1804453号に記載されている。

特定の負荷電多糖類を用いた歯垢への対抗はまた、例
えばEPA10324720号およびGBA2215730号に既に記載され
ている。

例えばヘパリン、コンドロイチン硫酸およびキトサン
のような１、２または数種類のグリコースアミノグリカ
ン類を含有する非局所用創傷治癒のための特にゲル形態
の医薬組成物はWOA19312801号に既に記載されている。
更に、キトサン、コンドロイチン硫酸およびヘパリンの
ような天然のオリゴ糖または多糖類およびその誘導体を
含有する経口投与のための低血糖性組成物がSTN国際出
願WPIDS、STN受理番号84−198108号JAP 59112922号に既
に記載されている。最後に、ケミカルアブストラクト12
1巻（No.3,1994年６月18日）抄録番号26652,Vopr.Med.K
him.,1994,40（２）,37−39ページには、キトサン硫酸
とヘパリンの組み合わせがリポ蛋白リパーゼの活性に影
響することが記載されている。

本発明の目的は口腔衛生を改善するための新しい方法
を提供することである。本発明の別の目的は歯周炎にお
ける炎症過程を軽減するために症状を実質的に改善する
新しい口腔衛生組成物を提供し、そして歯の固定を再構
築することである。

本発明の更に別の目的は、歯の表面上の活動性の歯垢
の形成を低減する口腔衛生組成物を提供することであ
る。

更に別の本発明の目的はヒトを含む哺乳類の口腔衛生
を改善する方法を提供することである。

更に別の本発明の目的は、歯科的に活性な口腔衛生組
成物の製造のための特定の多糖類の組み合わせの使用を
提示することである。

これらおよび以下の開示から明らかになる他の目的の
ために、本発明により、キトサンおよび負に荷電した硫
酸化多糖類の生物学的活性量を組み合わせて含有する口
腔衛生組成物が提供される。

本発明の組成物において、キトサン：硫酸化多糖類の
重量比は、約6:4〜95.5:0.5の範囲にある。

本発明の口腔衛生組成物における有用な多糖類として
は、ヘパリン、スクラルファート、コンドロイチン−６
−または−４−硫酸、デルマタン硫酸、硫酸ケラタンお
よびペントサン硫酸が挙げられる。

本発明の口腔衛生組成物においては、ヘパリンと組み
合わせてキトサンを用いることが特に好ましく、これら
２成分の重量比は好ましくは約10:1〜99.5:0.5の範囲に
ある。

本発明の口腔衛生組成物は、適宜、キトサンおよび硫
酸化された多糖類を歯科的に許容される担体と組み合わ
せて含有する。口腔衛生組成物は歯用クリーム、練歯磨
きまたは粉歯磨きの形態で存在することができる。マウ
スウオッシュまたはマウススプレーの形態で存在しても
よい。最後に、本発明の口腔衛生組成物は崩壊性フィル
ム、ゲル、パールまたは粉末の形態で存在することもで
きる。

本発明の組成物は好ましくは本発明の１つの特徴にし
たがって、歯用クリーム、練歯磨きまたは粉歯磨きの形
態で存在する。あるいは、組成物はまたチューインガ
ム、錠剤、トローチ等のような形態で存在できる。これ
らの種類の組成物は、キトサンと負に荷電した硫酸化多
糖類の特殊な組み合わせの他に、従来の方法に相当する
組成を有する。本発明のキトサンと硫酸化多糖類の特殊
な組み合わせは、組成物中に、適当な少量、好ましく
は、組成物全体を基にして、約１〜約25重量％、特に約
５〜約15重量％の量で存在する。

組成物が練り歯磨きのような歯用治療剤の形態で存在
する場合は、従来の技術に従って研磨剤も含有してよ
い。このような研磨剤は伝統的な歯科薬剤技術から得る
ことができ、例えばシリカ、アルミナ、ヒドロキシアパ
タイト、プラスチック粒子またはこれらの混合物から構
成される。研磨剤は組成物中、少量、好ましくは５〜25
重量％の範囲で存在する。

本発明の組成物は場合により更に抗齲歯作用を得るた
めに、フッ素化合物を含有してよい。このようなフッ素
含有化合物はイオン型のものが適しており、アルカリ金
属フッ化物のようなフッ化物塩から構成されることがで
きる。好ましいフッ化物としては、フッ化ナトリウムが
挙げられるが、相当するカリウムまたはリチウム塩も使
用できる。

従来の方法では、組成物は更に、従来の方法にしたが
って種々のホスフェート類を含有してよい。更に、本発
明の組成物は、他の賦形剤、例えば界面活性剤、ゲル化
剤および他の成分、例えばフレーバー剤、甘味料および
着色剤を含有してよい。更に、本発明の組成物は、練り
歯磨きの形態で存在する場合、天然または合成の物質の
ゲル化剤も含有してよい。このような物質としては、天
然ガム、例えばローカストビーンガム、グアガム、キサ
ンタンガムなどが挙げられる。このような非イオン性の
ガムが好ましいが、他の物質、例えば、トラガントガ
ム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ（ビ
ニルピロリドン）、澱粉なども用いてよい。このような
ゲル化剤は、組成物中比較的少量、例えば組成物の重量
を基にして約0.01〜３重量％の量で含有される。

マウスウオッシュの形態の本発明の口腔衛生組成物
は、従来のうがい薬として存在でき、また口腔スプレー
装置として設計された容器の形態で存在することもでき
る。

更に、本発明の組成物は、甘味料、例えばサッカリ
ン、フレーバー油、例えばペパーミントオイル、メント
ール、そして着色剤または白色顔料、例えば二酸化チタ
ン、保存剤、例えば安息香酸エステル、抗菌性物質、例
えばクロロヘキシジンを含有することができる。

本発明の別の特徴によれば、ヒトを含む哺乳類におけ
る口腔衛生改善のための方法が提供され、そしてこの方
法においては、上記した口腔衛生組成物の生物学的活性
量を治療の必要な哺乳類に経口投与する。

本発明の方法は歯周炎、歯垢および／または齲歯の治
療に適している。

本発明の更に別の特徴は、上記した歯科的な活性な口
腔衛生組成物の製造のための負に荷電した硫酸化多糖類
と組み合わせたキトサンの使用である。この使用におい
て、キトサンがヘパリンと組み合わせて存在することが
特に好ましい。

存在する成分の間の比率に関連して本文中で用いた
「少量」という表現は、組成物全体を基にして約50重量
％より少ない量を指す。

本発明を以下の非限定的実施例により更に説明する
が、特段の記載がない限り、パーセントまたは比率は重
量によるものである。

使用材料 キトサン キトサンは遊離およびＮ−アセチル化されたβ−Ｄ−
グルコサミン単位から形成された直鎖1,4−結合多糖類
である。これは特に昆虫やカニの殻を形成する重合体で
あるキチンのＮ−脱アセチル化により製造される。脱ア
セチル化の程度は、アルカリを用いた加水分解により制
御できる。今回の例では、キトサンは約20％、50％およ
び85％のＮ−脱アセチル化の市販塩酸塩の形態で使用す
る。

硫酸化多糖類 好ましい多糖類はプロテオグリカンヘパリン（ブタ粘
膜、Kabi Vitrum）であり、使用する他の多糖類は市販
品とする。

実施例 １ キトサン−ヘパリンフィルム 50％脱アセチル化（Pronova Biopolymers,Seacure C1
411）または85％アセチル化（Pronova Biopolymers,Se
acure C1 313）のキトサンの塩酸塩5gを蒸留水（0.5L、
１％w/v）に溶解した。フィルムは表面積54cm²のペトリ
皿中で調製した。溶液20mをボウルに注ぎこみ、次に
フィルムを16時間70℃で乾燥キャビネット中乾燥させ
た。次にフィルムをリン酸ナトリウム緩衝液0.2M、pH9
を用いて中和し、室温でペトリ皿に入れた。フィルムを
３〜４時間緩衝液中に放置し、次に蒸留水50mで３〜
４回洗浄し、室温で乾燥させた。

ヘパリン溶液は下記の通り調製した。

0.15M塩化ナトリウム100mに、25mgの亜硝酸分解ヘ
パリン（ブタ粘膜、Kabi Vitrum）を添加した。0.1M塩
酸でpHを3.9とし、ナトリウムシアノボロハイドライド5
mgを溶液に添加した。キトサンフィルムを一夜振とうし
ながらこの溶液中に放置した。次にフィルムを蒸留水50
mで３〜４回洗浄した。

実施例 ２ キトサン−ヘパリンのゲルパール 85％脱アセチル化キトサンの溶液（２％w/v）（Prono
va Biopolymers,Seacure C1 313）をリン酸ナトリウム
緩衝液0.1M、pH7、250m中にキャピラリ（内径0.8mm）
を通じて滴下送液した。直径約1.2mmのキトサンのゲル
パールが形成された。

ガラスフィルターで濾過し、乾燥した後、ボールの直
径は約0.8mmまで減少していた。使用した緩衝液にヘパ
リンを1g/L混合してイオン結合させることによりボール
にヘパリンを結合させた。

実施例 ３ キトサン−メチルセルロース−ヘパリンのゲル ヘパリン100mgを蒸留水100mに混合しながら添加し
た。得られた溶液に撹拌しながらメチルセルロース水溶
液（２％w/v）50mを添加した。次に、得られた水溶液
に撹拌しながらキトサン（２％w/v、50％アセチル化）5
0mを添加した。更に10分間撹拌を継続し、凝集性のゲ
ルを得た。

実施例 ４ 共有結合したキトサン−ヘパリンのフィルム 実施例１に記載の通り作製した中和キトサンフィルム
を20m溶液に浸漬し、24時間そのまま維持した。溶液
は水0.5L中の塩化ナトリウム4.4gおよび過ヨウ素酸塩酸
化ヘパリン125mgからなる。0.5M塩酸でpHを3.9に調整
し、次にナトリウムシアノボロハイドライド15mgを添加
した。このように処理したフィルムを次に水で３〜４回
洗浄し、乾燥させた。

実施例 ５ イオン結合したキトサン−ヘパリンのフィルム 実施例１に記載の通り作製した中和キトサンフィルム
に塩化ナトリウム4.4gを含有する水0.5L中に溶解したヘ
パリン125mgを含有する溶液20mを添加し、0.5M塩酸を
用いてpHを3.9に調整した。フィルムと溶液を14時間室
温で放置した。次に得られたフィルムを水で３〜４回洗
浄し、乾燥させた。

実施例 ６ 練り歯磨き 練り歯磨きを下記の通り調整した。 成 分 パーセント 糖溶液 （ソルビトール50％溶液、サッカリン） 25 グリセロール 8 二酸化チタン 1.5 粘稠化剤、シリカ 5 研磨剤、アルミニウム 12 界面活性剤 1 フレーバー 0.5 実施例３のゲル 10 水 37 100 上記成分を適切な装置中従来の方法で混合し、その後
必要に応じて、pHをほぼ中性とした。

実施例 ７ 粉歯磨き 微粉形態のヘパリン（ブタ粘膜）をキトサン（50％脱
アセチル化、Pronova Biopolymers,Seacure C1 411）と
混合し、口腔衛生組成物として有用な微細粒乾燥粉末を
形成した。

実施例 ８ マウスウォッシュ 成 分 パーセント エタノール 8 グリセロール 4 フレーバー 0.1 実施例３のゲル 5 水 82.9 100 成分を記載した比率で混合し、僅かに白濁したマウス
ウオッシュを形成した。

実施例 ９ 粉歯磨きの臨床試験 一般的な歯の状態および被験者の歯周ポケットの状態
に対する影響を調べるために、２ケ月間毎日歯磨き操作
において実施例７の粉歯磨きを使用した、２ケ月間の歯
磨きの後の結果は歯科専門家による評価によれば以下の
とおりであった。歯周ポケット ポケット深長 10ポケット 1mm深長化 31ポケット 不変 45ポケット 1mm減少 ６ポケット 2mm減少 ４ポケット 3mm減少 ３ポケット 4mm減少 更に、目視可能な炎症は観察されず、また被験者の前
歯のＸ線写真によれば歯の周囲に新しい組織が形成され
ていた。従来法によれば通常は歯周ポケットの深長化の
進行は遅延できるとしても逆転させることは殆どできな
かったことから、上記結果は予測できなかったものであ
り、本質的なものであった。

実施例 10 練歯磨きを用いた臨床試験 今回は実施例６で製造した練歯磨きを用いて実施例９
の試験を反復した。得られた結果は実施例９の場合と同
様であった。更に、歯磨き方法の変更の結果として、通
常の練歯磨きを用いた通常の歯磨き操作と比較して明ら
かな歯垢減少作用が得られた。この歯垢の減少により、
歯肉の炎症は明らかに減少し、明らかなぐらつきの減少
も認められた。

実施例 11 フィルムを用いた臨床試験 実際の歯周ポケットに対して、外科的切開を行ない、
対象患部領域の歯の外部に添った歯肉と歯の内部を麻酔
後にメスで切開した。歯肉を歯から外側に折り曲げ、歯
垢の付着した歯の根部の表面を露出させた。根部表面を
歯垢除去装置で清浄化し、清浄化と滅菌液清浄の後、実
施例１に添って作製したキトサン−ヘパリンフィルムを
局所に適用し、次に歯肉を縫合して歯表面に戻した。

治癒においては、炎症の減少、病理学的ポケット深長
の減少、ぐらつきの減少および固定の改善がＸ線検査に
より認められた。

実施例 12 ゲルパールを用いた臨床試験 この例では実施例２に従って作成したキトサン−ヘパ
リンのゲルパールを用いて実施例11の操作を反復した。
同様の結果が得られた。

実施例 13 ゲルを用いた臨床試験 この例では実施例３に従って作成したキトサン−メチ
ルセルロース−ヘパリンのゲルを用いて実施例11の操作
を反復した。実施例11と同様の結果が観察された。

実施例 14 マウスウオッシュ ヘパリンの代わりに硫酸化多糖類としてデルマタン硫
酸を用いて実施例８を反復した。

実施例 15 粉歯磨きを用いた臨床試験 この例ではヘパリンをコンドロイチン−６−硫酸と置
き換えて実施例７の粉歯磨きを用いて実施例９を反復し
た。

実施例 16〜20 溶液を用いた抗菌活性に関する試験 以下の溶液を調製した。

１） 硫酸デキストラン（Pharmacia,1g）を蒸留水200m
に溶解した。撹拌溶液に、メチルセルロース水溶液
（２％w/v）50mおよびキトサン（２％w/v、脱アセチ
ル化度59％）250mを添加した。

２） 水200mにメチルセルロース水溶液（２％w/v）5
0mおよびキトサン（２％w/v、脱アセチル化度59％）2
50mを添加した。

３） ヘパリン（1g）を蒸留水200mに溶解した。撹拌
溶液に、メチルセルロース水溶液（２％w/v）50mおよ
びキトサン（２％w/v、脱アセチル化度59％）250mを
添加した。

４） ヘパリン（ブタ粘膜、Kabivitrum、1g）を蒸留水
450mに溶解した。撹拌溶液に、メチルセルロース水溶
液（２％w/v）50mを添加した。

５） 硫酸デキストラン（Pharmacia,1g）を蒸留水450m
に溶解した。撹拌溶液に、メチルセルロース水溶液
（２％w/v）50mを添加した。

溶液の抗菌活性を1:10希釈唾液でコーティングされ使
用前30分間インキュベーター中で乾燥した血液ボウル内
で試験した。エナメル質およびセメント質を露出させた
歯の縦方向の研磨断面を37℃で５分間各試験溶液に浸漬
し、次に、滅菌生理食塩水に移して３時間まで保持し
た。０分、15分、30分、１時間、２時間、３時間の時点
で、各試験群から研磨断面１個を取り出し、２つのコー
ティングされた血液ボウルに入れた。陰性対照は各ボウ
ルの中央に置いた。

各溶液の抗菌活性は０〜３の評点で評価した。それぞ
れ実施例16、17および18の溶液１、２および３は30分の
濯ぎ後も選択的抗菌活性を示し３時間の試験時間中その
抗菌活性を保持した。結果を以下の表にまとめる。

表 実施例 溶液 評価 16 １ ３ 17 ２ ２ 18 ３ ３ 19 ４ ０ 20 ５ ０ 上記表によれば、メチルセルロースの他にヘパリンま
たは硫酸デキストランのみを含有する溶液を用いた場
合、観察可能な抗菌活性は現れなかったのに対し、キト
サンと硫酸デキストランまたはキトサンとヘパリンのい
ずれかの組み合わせによる溶液は最高評点を示した。メ
チルセルロースの他にキトサンのみを用いた場合、評点
は低値であったことから、試験結果はキトサンと負に荷
電した硫酸化多糖類の組み合わせによる相乗効果を示し
ているといえる。

実施した臨床試験から明らかなとおり、本発明の方法
を使用することにより歯周炎、歯垢形成および他の炎症
性症状に伴う口腔の問題に関連して治癒の過程に関る本
質的で予測できない改善が得られる。本発明は特定の科
学的理論や作用機序に限定されるものとは見なされない
が、口腔衛生組成物中に存在する主要構成成分であるキ
トサンおよび負に荷電した硫酸化多糖類は、口腔内の細
菌叢に対する作用を有するか、または、種々の治癒過程
が実質的に促進され加速されるような成長因子の増強を
もたらすと考えられる。本発明は例示した好ましい実施
態様に限定されるものではなく、本発明の範囲は添付の
請求の範囲によってのみ特定される。

フロントページの続き (56)参考文献 特開 平６−80546（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−213222（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−253018（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−201825（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−142923（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−503280（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 7/00 - 7/50 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】キトサンおよび負に荷電した硫酸化多糖類
   の生物学的活性量を組み合わせて含有する歯周炎、歯垢
   および／または齲歯の治療のための口腔用組成物。
2. 【請求項２】キトサン−多糖類の重量比が6:4〜99.5:0.
   5の範囲に有る請求項１記載の口腔用組成物。
3. 【請求項３】多糖類がヘパリン、スクラルファート、コ
   ンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、硫酸ケラタンおよ
   びペントサン硫酸から選択される請求項１または２記載
   の口腔用組成物。
4. 【請求項４】キトサンおよび多糖類および歯科的に許容
   される担体を含有する請求項１〜３の何れかに記載の口
   腔用組成物。
5. 【請求項５】歯用クリーム、練歯磨きまたは粉歯磨きの
   形態の請求項４記載の口腔用組成物。
6. 【請求項６】マウスウオッシュまたはマウススプレーの
   形態の請求項４記載の口腔用組成物。
7. 【請求項７】崩壊性フィルムの形態、ゲルの形態、パー
   ルの形態または粉末形態の請求項１〜３の何れかに記載
   の口腔用組成物。