JP3252852B2 - フルオロ−３−キノリンカルボン酸誘導体およびその製造方法 - Google Patents
フルオロ−３−キノリンカルボン酸誘導体およびその製造方法Info
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- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式： ［式中、 Ｒは、水素原子またはアルキル基であり、そして Halは、ハロゲン原子である］ で表される新規なフルオロ−３−キノリンカルボン酸誘
導体、並びにその塩が存在している場合その塩類に関す
る。
導体、並びにその塩が存在している場合その塩類に関す
る。
抗菌活性を示すベンゾ［1,8］ナフチリジン類を製造
するための中間体として有効な、構造： ［ここで、 Halは、フッ素または塩素原子である］ で表される６−フルオロキノリンカルボン酸は、米国特
許第4,970,213号に記述されている。
するための中間体として有効な、構造： ［ここで、 Halは、フッ素または塩素原子である］ で表される６−フルオロキノリンカルボン酸は、米国特
許第4,970,213号に記述されている。
２−アミノ−３−キノリンカルボキサミドを経由して
（或はその相当するエステルまたは酸を経由して）か、
或は別の代替方法に従い、２−クロロ−３−キノリンカ
ルボン酸アルキルを経由して、縮合したピリミジン類を
製造することは、フランス特許出願公開第2,225,166号
に記述されている。
（或はその相当するエステルまたは酸を経由して）か、
或は別の代替方法に従い、２−クロロ−３−キノリンカ
ルボン酸アルキルを経由して、縮合したピリミジン類を
製造することは、フランス特許出願公開第2,225,166号
に記述されている。
アジド基または窒素含有基で置換されておりそしてア
ルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシル、ハロゲンなど
の基で置換されているカルボスチリル誘導体は、ヨーロ
ッパ特許出願公開第236,140号の中に記述されている。
ルキル、アルキルオキシ、ヒドロキシル、ハロゲンなど
の基で置換されているカルボスチリル誘導体は、ヨーロ
ッパ特許出願公開第236,140号の中に記述されている。
本発明に従う新規なキノリンカルボン酸誘導体もま
た、抗菌性を示すベンゾ［1,8］ナフチリジン誘導体の
製造に有用であるが、この場合、改良された収率を得る
ことが可能であり、それによって、不安定な中間体生成
物を伴う方法を用いることが回避される。
た、抗菌性を示すベンゾ［1,8］ナフチリジン誘導体の
製造に有用であるが、この場合、改良された収率を得る
ことが可能であり、それによって、不安定な中間体生成
物を伴う方法を用いることが回避される。
一般式（Ｉ）において、Ｒがアルキル基を表す時、こ
のアルキル基は分枝していないか或は分枝していて１か
ら４個の炭素原子を含んでおり、更に、記号Halは有利
に塩素およびフッ素から選択される。
のアルキル基は分枝していないか或は分枝していて１か
ら４個の炭素原子を含んでおり、更に、記号Halは有利
に塩素およびフッ素から選択される。
本発明に従い、一般式（Ｉ）で表される新規なキノリ
ン誘導体は、一般式： ［式中、 Halは、前と同様に定義され、 R1は、水素原子を表す以外はＲと同様に定義され、そ
して R2は、COOR1として定義されるか或はカルバモイルま
たはシアノ基を表す］ で表されるニトロ誘導体を酸性還元媒体内で環化させ、
そしてＲが水素原子であるキノリンカルボン酸誘導体を
得ることが望まれるならば任意に酸官能を遊離させる
（COOHにする）ことによって製造され得る。
ン誘導体は、一般式： ［式中、 Halは、前と同様に定義され、 R1は、水素原子を表す以外はＲと同様に定義され、そ
して R2は、COOR1として定義されるか或はカルバモイルま
たはシアノ基を表す］ で表されるニトロ誘導体を酸性還元媒体内で環化させ、
そしてＲが水素原子であるキノリンカルボン酸誘導体を
得ることが望まれるならば任意に酸官能を遊離させる
（COOHにする）ことによって製造され得る。
この酸性媒体内の処理は、この分子の残りの部分に悪
影響を与えない何らかの有機もしくは無機酸を用い、鉄
の存在下０から130℃の温度で実施される。例として、
この反応は酢酸または蟻酸を用いて実施されるが、水ア
ルコール系媒体内で希塩酸または希硫酸を用いてこれを
実施することも可能である。勿論、この酸の選択は期待
される生成物に依存していると理解する。一般式（Ｉ）
で表される酸を得ることが望まれている場合、このエス
テルの加水分解が同時に起こる条件下、より強い酸の中
で処理するのが有利であるが、R2がシアノである一般式
（II）で表される生成物を用いてこの反応を実施するの
も有利であり得る。勿論、このエステルが得られており
そしてＲが水素原子である一般式（Ｉ）で表される酸を
得ることが望まれる場合、この分子の残りの部分に影響
を与えることなく、エステルから酸を得るための何らか
の公知方法を用いてその環化反応を行った後、そのエス
テルの加水分解を実施することも可能であると理解す
る。
影響を与えない何らかの有機もしくは無機酸を用い、鉄
の存在下０から130℃の温度で実施される。例として、
この反応は酢酸または蟻酸を用いて実施されるが、水ア
ルコール系媒体内で希塩酸または希硫酸を用いてこれを
実施することも可能である。勿論、この酸の選択は期待
される生成物に依存していると理解する。一般式（Ｉ）
で表される酸を得ることが望まれている場合、このエス
テルの加水分解が同時に起こる条件下、より強い酸の中
で処理するのが有利であるが、R2がシアノである一般式
（II）で表される生成物を用いてこの反応を実施するの
も有利であり得る。勿論、このエステルが得られており
そしてＲが水素原子である一般式（Ｉ）で表される酸を
得ることが望まれる場合、この分子の残りの部分に影響
を与えることなく、エステルから酸を得るための何らか
の公知方法を用いてその環化反応を行った後、そのエス
テルの加水分解を実施することも可能であると理解す
る。
適宜、このエステルの加水分解は酸性媒体内、例えば
塩酸、硫酸またはメタンスルホン酸の存在下で実施され
る。塩基性の水アルコール系媒体（例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなど）内でこれを実施することも
可能である。
塩酸、硫酸またはメタンスルホン酸の存在下で実施され
る。塩基性の水アルコール系媒体（例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなど）内でこれを実施することも
可能である。
一般式（II）で表されるニトロ誘導体は、一般式： R2−CH2−COOR1 （III） ［式中、 R1およびR2は前と同様に定義される］ で表されるマロン酸誘導体を一般式： ［式中、 Halは前と同様に定義される］ で表されるニトロベンズアルデヒド誘導体に作用させる
ことによって製造され得る。
ことによって製造され得る。
この反応は、一般に、０から150℃の温度の塩基性媒
体中［例えばアルカリ金属の重炭酸塩（重炭酸ナトリウ
ム）、水素化物（水素化ナトリウム）またはアルコラー
トなどの存在下］、無水物（例えば無水酢酸）またはア
ミド（例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリ
ドン）などの如き有機溶媒中で実施され、モレキュラー
シーブまたは他の何らかの脱水剤の存在下か、或は別法
として、極性を示す非プロトン溶媒／無水酢酸（例えば
ジメチルホルムアミド／無水酢酸、Ｎ−メチルピロリド
ン／無水酢酸）混合物などの如き溶媒混合物内で処理を
行う。２相媒体内で処理を行うことも可能である。次の
反応で用いる目的で、一般式（II）で表されるニトロ誘
導体を単離することは必須でない。
体中［例えばアルカリ金属の重炭酸塩（重炭酸ナトリウ
ム）、水素化物（水素化ナトリウム）またはアルコラー
トなどの存在下］、無水物（例えば無水酢酸）またはア
ミド（例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリ
ドン）などの如き有機溶媒中で実施され、モレキュラー
シーブまたは他の何らかの脱水剤の存在下か、或は別法
として、極性を示す非プロトン溶媒／無水酢酸（例えば
ジメチルホルムアミド／無水酢酸、Ｎ−メチルピロリド
ン／無水酢酸）混合物などの如き溶媒混合物内で処理を
行う。２相媒体内で処理を行うことも可能である。次の
反応で用いる目的で、一般式（II）で表されるニトロ誘
導体を単離することは必須でない。
一般式（IV）で表されるフルオロニトロベンズアルデ
ヒドは、一般式： ［式中、 Halは前と同様に定義される］ で表されるフルオロベンズアルデヒドのニトロ化で得ら
れる。
ヒドは、一般式： ［式中、 Halは前と同様に定義される］ で表されるフルオロベンズアルデヒドのニトロ化で得ら
れる。
この反応は、有利には、硝酸／硫酸混合物の形態か或
は硝酸／酢酸混合物の形態の濃硝酸を用い、０から90℃
の温度で実施される。
は硝酸／酢酸混合物の形態の濃硝酸を用い、０から90℃
の温度で実施される。
４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒドは、ヨー
ロッパ特許出願公開EP 289,942号の中に記述されてい
る方法に従って製造され得る。
ロッパ特許出願公開EP 289,942号の中に記述されてい
る方法に従って製造され得る。
本発明に従い、一般式（Ｉ）で表される新規なフルオ
ロキノリンカルボン酸誘導体は、一般式： ［式中、 上に述べたアルキルおよびアルカノイル基が分枝して
いないか或は分枝していて１から４個の炭素原子を有す
るとの理解に基づいて、 R3（これはアルキルまたはフルオロアルキル基、３から
６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、或はアルキ
ルオキシまたはアルキルアミノ基を表す）とHet（これ
は窒素複素環基である）は、ヨーロッパ特許出願公開EP
431,991号および米国特許第5,004,745号の中で、位置
１および８における置換基に関して定義されているのと
同様であるか、或はR3は、水素原子またはアルキル、フ
ルオロアルキルまたはカルボキシアルキル基、３から６
個の炭素原子を有するシクロアルキル基、或はフルオロ
フェニル、ジフルオロフェニル、アルキルオキシまたは
アルキルアミノ基であり、そしてHetは、置換されてい
る１−アゼチジニル基である（３位が基R4で置換されて
おり、この基R4は、水素原子またはヒドロキシルもしく
はアミノ基であるか、或はアルキル部分が任意にアミノ
もしくはヒドロキシル基で置換されていてもよいアルキ
ルアミノ基であるか、或はアルキル部分が結合している
窒素原子と一緒になってこれらが任意に窒素、酸素およ
び硫黄から選択される別のヘテロ原子を含んでいてもよ
い５員もしくは６員の複素環を任意に形成していてもよ
いジアルキルアミノ基を表すか、或は（３員から６員の
シクロアルキル）アミノ基またはアルカノイルアミノ、
Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカノイルアミノもしくはアミノ
アルキルフェニルアミノ基を表してもよく、そして位置
２および３が、同一もしくは異なる基R5およびR6で置換
されており、これらのR5およびR6は、水素原子、アルキ
ル基、２から４個の炭素原子を有するアルケニル基、フ
ェニル基を表すか、或はハロゲン原子またはアルキル、
アルキルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロアルキル基で
置換されているフェニル基を表し、或はまた、位置２が
基R5およびR6で置換されており、これらのR5およびR6は
アルキル基を表す）］ で表されるベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン誘導体を
製造するための合成中間体として有用である。
ロキノリンカルボン酸誘導体は、一般式： ［式中、 上に述べたアルキルおよびアルカノイル基が分枝して
いないか或は分枝していて１から４個の炭素原子を有す
るとの理解に基づいて、 R3（これはアルキルまたはフルオロアルキル基、３から
６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、或はアルキ
ルオキシまたはアルキルアミノ基を表す）とHet（これ
は窒素複素環基である）は、ヨーロッパ特許出願公開EP
431,991号および米国特許第5,004,745号の中で、位置
１および８における置換基に関して定義されているのと
同様であるか、或はR3は、水素原子またはアルキル、フ
ルオロアルキルまたはカルボキシアルキル基、３から６
個の炭素原子を有するシクロアルキル基、或はフルオロ
フェニル、ジフルオロフェニル、アルキルオキシまたは
アルキルアミノ基であり、そしてHetは、置換されてい
る１−アゼチジニル基である（３位が基R4で置換されて
おり、この基R4は、水素原子またはヒドロキシルもしく
はアミノ基であるか、或はアルキル部分が任意にアミノ
もしくはヒドロキシル基で置換されていてもよいアルキ
ルアミノ基であるか、或はアルキル部分が結合している
窒素原子と一緒になってこれらが任意に窒素、酸素およ
び硫黄から選択される別のヘテロ原子を含んでいてもよ
い５員もしくは６員の複素環を任意に形成していてもよ
いジアルキルアミノ基を表すか、或は（３員から６員の
シクロアルキル）アミノ基またはアルカノイルアミノ、
Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカノイルアミノもしくはアミノ
アルキルフェニルアミノ基を表してもよく、そして位置
２および３が、同一もしくは異なる基R5およびR6で置換
されており、これらのR5およびR6は、水素原子、アルキ
ル基、２から４個の炭素原子を有するアルケニル基、フ
ェニル基を表すか、或はハロゲン原子またはアルキル、
アルキルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロアルキル基で
置換されているフェニル基を表し、或はまた、位置２が
基R5およびR6で置換されており、これらのR5およびR6は
アルキル基を表す）］ で表されるベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン誘導体を
製造するための合成中間体として有用である。
これらのベンゾナフチリジン誘導体は抗菌剤として有
用である。
用である。
本発明に従うキノリン誘導体はまた、一般式（VI）で
表されるベンゾナフチリジン誘導体の前駆体である、以
下に定義する一般式（XI）で表される中間体の製造にも
有用である。
表されるベンゾナフチリジン誘導体の前駆体である、以
下に定義する一般式（XI）で表される中間体の製造にも
有用である。
本発明に従い、一般式（VI）で表されるベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジン類は、以下に示す方法で処理する
ことにより、本発明に従う生成物（Ｉ）から得ることが
できる。
［1,8］ナフチリジン類は、以下に示す方法で処理する
ことにより、本発明に従う生成物（Ｉ）から得ることが
できる。
一般式： ［式中、 HalおよびＲは前と同様に定義される］ で表されるクロロフルオロエステルは、酸官能を適宜予
め保護した（Ｒが水素原子の時）一般式（Ｉ）で表され
るフルオロキノリンカルボン酸誘導体の塩素化により製
造される。
め保護した（Ｒが水素原子の時）一般式（Ｉ）で表され
るフルオロキノリンカルボン酸誘導体の塩素化により製
造される。
この塩素化は、この分子の残りの部分に悪影響を与え
ない公知の塩素化剤を用いて実施される。特に、この塩
素化は、ホスホリルクロライド、スルフリルクロライド
または五塩化燐を０から150℃の温度で作用させること
によって実施される。
ない公知の塩素化剤を用いて実施される。特に、この塩
素化は、ホスホリルクロライド、スルフリルクロライド
または五塩化燐を０から150℃の温度で作用させること
によって実施される。
Ｒが水素原子である一般式（VII）で表される酸を得
ることが望まれる場合、その得られたエステルの加水分
解を、この分子の残りの部分に悪影響を与えない何らか
の公知方法を用いて実施する。この保護基の保護および
除去は、その使用および除去がその分子の残りの部分に
悪影響を与えない、何らかの適合した基を用いて実施さ
れ得る。特に、これらの用いる方法は、T.W.GREENE著
「有機合成における保護基」（Protective Groups in
Organic Synthesis）、A.Wiley Interscience Pub
lication（1981）またはMcOMIE著「有機化学における保
護基」（Protective Groups in Organic Chemistr
y）、Plenum Press（1973）に記述されている方法であ
る。
ることが望まれる場合、その得られたエステルの加水分
解を、この分子の残りの部分に悪影響を与えない何らか
の公知方法を用いて実施する。この保護基の保護および
除去は、その使用および除去がその分子の残りの部分に
悪影響を与えない、何らかの適合した基を用いて実施さ
れ得る。特に、これらの用いる方法は、T.W.GREENE著
「有機合成における保護基」（Protective Groups in
Organic Synthesis）、A.Wiley Interscience Pub
lication（1981）またはMcOMIE著「有機化学における保
護基」（Protective Groups in Organic Chemistr
y）、Plenum Press（1973）に記述されている方法であ
る。
一般式（VI）で表されるベンゾナフチリジン誘導体
は、ヨーロッパ特許出願公開EP 431,991号および米国
特許第5,004,745号または米国特許第4,970,213号の中に
記述されている方法に従うか、或はそれに類似した方法
を用いることで、Ｒが水素原子である一般式（VII）で
表されるクロロフルオロキノリンカルボン酸から得るこ
とができる。
は、ヨーロッパ特許出願公開EP 431,991号および米国
特許第5,004,745号または米国特許第4,970,213号の中に
記述されている方法に従うか、或はそれに類似した方法
を用いることで、Ｒが水素原子である一般式（VII）で
表されるクロロフルオロキノリンカルボン酸から得るこ
とができる。
一般式（VI）で表されるベンゾナフチリジン誘導体は
また、下記の如く処理することによって、一般式（VI
I）で表されるエステルからも得ることができる。
また、下記の如く処理することによって、一般式（VI
I）で表されるエステルからも得ることができる。
一般式： R3−NH−CH2−CH2R7 （VIII） ［式中、 R3は前記と同様に定義され、そして R7は、アルキルオキシカルボニル、シアノ、カルバモ
イル、アルキルカルバモイル、ベンジルカルバモイルま
たはヒドロキシエチルカルバモイル基であるか、或はジ
アルキルアミノエチルカルバモイルまたはジアルキルカ
ルバモイル基であり、ここで、これらのアルキル部分
は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任
意に酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原
子を含んでいてもよくそして任意にその窒素がアルキル
基（このアルキル基は分枝していないか或は分枝してい
て１から４個の炭素原子を有している）で置換されてい
てもよい５員または６員の複素環を任意に形成していて
もよい］ で表されるアミンと、Ｒがアルキル基である一般式（VI
I）で表されるクロロフルオロキノリンとの縮合を行う
結果として、一般式： ［式中、 Hal、Ｒ、R3およびR7は前と同様に定義される］ で表されるフルオロエステルが得られる。
イル、アルキルカルバモイル、ベンジルカルバモイルま
たはヒドロキシエチルカルバモイル基であるか、或はジ
アルキルアミノエチルカルバモイルまたはジアルキルカ
ルバモイル基であり、ここで、これらのアルキル部分
は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、任
意に酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテロ原
子を含んでいてもよくそして任意にその窒素がアルキル
基（このアルキル基は分枝していないか或は分枝してい
て１から４個の炭素原子を有している）で置換されてい
てもよい５員または６員の複素環を任意に形成していて
もよい］ で表されるアミンと、Ｒがアルキル基である一般式（VI
I）で表されるクロロフルオロキノリンとの縮合を行う
結果として、一般式： ［式中、 Hal、Ｒ、R3およびR7は前と同様に定義される］ で表されるフルオロエステルが得られる。
この縮合は、−10から120℃の温度の、芳香族炭化水
素（例えばトルエン）、アミド（例えばジメチルホルム
アミド、Ｎ−メチルピロリドン）、エーテル（例えばテ
トラヒドロフラン）、スルホキサイド（例えばジメチル
スルホキサイド）、塩素化溶媒（例えばジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロベンゼン）またはアルコー
ルなどの有機溶媒中の塩基性媒体内で実施される。
素（例えばトルエン）、アミド（例えばジメチルホルム
アミド、Ｎ−メチルピロリドン）、エーテル（例えばテ
トラヒドロフラン）、スルホキサイド（例えばジメチル
スルホキサイド）、塩素化溶媒（例えばジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロベンゼン）またはアルコー
ルなどの有機溶媒中の塩基性媒体内で実施される。
例として、用いられる塩基は、アルカリ金属の炭素塩
（炭酸ナトリウムまたはカリウム）、アルコラートおよ
びアルカリ金属の水素化物（水素化ナトリウム）から選
択され得る。
（炭酸ナトリウムまたはカリウム）、アルコラートおよ
びアルカリ金属の水素化物（水素化ナトリウム）から選
択され得る。
記号R3がカルボキシアルキル基を表す選択では、この
カルボキシアルキル基をその反応を行うに先立って保護
するものと理解する。この保護基の除去は、好適には、
以下に記述する一般式（XI）で表されるベンゾナフチリ
ジン誘導体に対する酸化反応を行った後実施される。こ
の酸官能の保護および遊離は、この分子の残りの部分に
悪影響を与えない通常の方法、特に上に述べた方法に従
って実施される。
カルボキシアルキル基をその反応を行うに先立って保護
するものと理解する。この保護基の除去は、好適には、
以下に記述する一般式（XI）で表されるベンゾナフチリ
ジン誘導体に対する酸化反応を行った後実施される。こ
の酸官能の保護および遊離は、この分子の残りの部分に
悪影響を与えない通常の方法、特に上に述べた方法に従
って実施される。
一般式（IX）で表されるフルオロキノリンエステルを
塩基性媒体の中で環化させることにより、一般式： ［式中、 Hal、R3およびR7は前と同様に定義される］ で表される1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］
ナフチリジンを製造する。
塩基性媒体の中で環化させることにより、一般式： ［式中、 Hal、R3およびR7は前と同様に定義される］ で表される1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］
ナフチリジンを製造する。
この反応は、アルコラート（例えばナトリウムエチラ
ート、ナトリウムメチラート、カリウムｔ−ブチラー
ト）、アルカリ金属の水素化物（例えば水素化ナトリウ
ム）またはアルカリ金属の水酸化物などの如き塩基の存
在下−70から120℃の温度で実施され、相移動条件下で
処理を行う。極性を示す非プロトン溶媒（例えばジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン）またはアルコー
ル（例えばエタノール、メタノール）中か、或はグライ
ムまたはグルコール（例えばエチレングリコール）の中
で処理を行うのが有利である。この反応を相移動条件下
で実施する場合、塩化メチレンの如き塩素化溶媒内で処
理を行うのが有利であり、ここでは、その塩基をその水
相の中に溶解させる。
ート、ナトリウムメチラート、カリウムｔ−ブチラー
ト）、アルカリ金属の水素化物（例えば水素化ナトリウ
ム）またはアルカリ金属の水酸化物などの如き塩基の存
在下−70から120℃の温度で実施され、相移動条件下で
処理を行う。極性を示す非プロトン溶媒（例えばジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン）またはアルコー
ル（例えばエタノール、メタノール）中か、或はグライ
ムまたはグルコール（例えばエチレングリコール）の中
で処理を行うのが有利である。この反応を相移動条件下
で実施する場合、塩化メチレンの如き塩素化溶媒内で処
理を行うのが有利であり、ここでは、その塩基をその水
相の中に溶解させる。
一般式（Ｘ）で表される1,2,3,4−テトラヒドロベン
ゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンの酸化を行うことで、一
般式： ［式中、 Hal、R3およびR7は前と同様に定義される］ で表されるベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンを製造す
る。
ゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンの酸化を行うことで、一
般式： ［式中、 Hal、R3およびR7は前と同様に定義される］ で表されるベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンを製造す
る。
この酸化は、０から120℃の温度のアルコール（例え
ばエタノール）などの如き有機溶媒中、任意にヨウ化カ
リウムの存在下、過酸化水素を用いて実施される。水／
塩素化溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタンなど）混
合物内の２相媒体の中で処理することも可能である。
ばエタノール）などの如き有機溶媒中、任意にヨウ化カ
リウムの存在下、過酸化水素を用いて実施される。水／
塩素化溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタンなど）混
合物内の２相媒体の中で処理することも可能である。
この複素環Hetと、一般式（XI）で表されるベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジンまたはその相当する酸との
縮合を行うことにより、一般式（VI）で表されるベンゾ
ナフチリジン誘導体を調製し、ヨーロッパ特許出願公開
EP 431,991号および米国特許第5,004,745号の中に記述
されている方法に従うか、或はそれに類似した方法を用
いて処理した後、適宜、その得られるエステル、アミド
またはニトリルを一般式（VI）で表される酸に変換す
る。一般式（VI）で表されるベンゾナフチリジン誘導体
は抗菌剤であり、これらの活性は、上に引用したヨーロ
ッパ特許出願公開および米国特許の中に記述されてい
る。Hetがアゼチジニル基である一般式（VI）で表され
るベンゾナフチリジン誘導体もまた抗菌特性を示す。こ
れらはグラム陽性微生物およびまたグラム陰性微生物に
対してインビトロ（試験管内）およびインビボ（生体
内）で例外的な活性を示す。インビトロにおいて、これ
らは、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）IP
8203に対して0.06から４μg/ccの濃度で活性を示し、そ
して大腸菌株NIHJ JC2に対して0.25から20μg/ccの濃
度で活性を示す。インビボにおいて、これらは、実験的
なマウスの黄色ブドウ球菌IP 8203感染に対して10から
200mg/kgの経口投与で活性を示す。
［ｂ］［1,8］ナフチリジンまたはその相当する酸との
縮合を行うことにより、一般式（VI）で表されるベンゾ
ナフチリジン誘導体を調製し、ヨーロッパ特許出願公開
EP 431,991号および米国特許第5,004,745号の中に記述
されている方法に従うか、或はそれに類似した方法を用
いて処理した後、適宜、その得られるエステル、アミド
またはニトリルを一般式（VI）で表される酸に変換す
る。一般式（VI）で表されるベンゾナフチリジン誘導体
は抗菌剤であり、これらの活性は、上に引用したヨーロ
ッパ特許出願公開および米国特許の中に記述されてい
る。Hetがアゼチジニル基である一般式（VI）で表され
るベンゾナフチリジン誘導体もまた抗菌特性を示す。こ
れらはグラム陽性微生物およびまたグラム陰性微生物に
対してインビトロ（試験管内）およびインビボ（生体
内）で例外的な活性を示す。インビトロにおいて、これ
らは、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）IP
8203に対して0.06から４μg/ccの濃度で活性を示し、そ
して大腸菌株NIHJ JC2に対して0.25から20μg/ccの濃
度で活性を示す。インビボにおいて、これらは、実験的
なマウスの黄色ブドウ球菌IP 8203感染に対して10から
200mg/kgの経口投与で活性を示す。
本発明に従う新規な化合物（Ｉ）、並びにこれらがも
たらす生成物は、晶析またはクロマトグラフィーの如き
物理的方法で任意に精製され得る。
たらす生成物は、晶析またはクロマトグラフィーの如き
物理的方法で任意に精製され得る。
本質的に知られている方法に従って、Ｒが水素原子で
ある一般式（Ｉ）で表される新規な中間体を金属塩また
は窒素塩基との付加塩に変換することができる。これら
の塩は、アルコール、エーテルまたは水などの如き適切
な溶媒の中で、金属含有塩基（例えばアルカリまたはア
ルカリ土類金属を含んでいる）、アンモニアまたはアミ
ンを本発明に従う生成物に作用させることによって入手
可能であるか、或は有機酸塩との交換反応で入手可能で
ある。生成した塩は、適宜その溶液を濃縮した後、沈澱
するが、これを濾過、デカンテーションまたは凍結乾燥
で分離する。
ある一般式（Ｉ）で表される新規な中間体を金属塩また
は窒素塩基との付加塩に変換することができる。これら
の塩は、アルコール、エーテルまたは水などの如き適切
な溶媒の中で、金属含有塩基（例えばアルカリまたはア
ルカリ土類金属を含んでいる）、アンモニアまたはアミ
ンを本発明に従う生成物に作用させることによって入手
可能であるか、或は有機酸塩との交換反応で入手可能で
ある。生成した塩は、適宜その溶液を濃縮した後、沈澱
するが、これを濾過、デカンテーションまたは凍結乾燥
で分離する。
塩の例として、アルカリ金属（ナトリウム、カリウ
ム、リチウム）との塩類、アルカリ土類金属（マグネシ
ウム、カルシウム）との塩類、アンモニウム塩、窒素塩
基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピル
アミン、ジイソプロピルアミン、N,N−ジメチルエタノ
ールアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、N,N′−ジベンジ
ルエチレンジアミン、ジフェニレンジアミン、ベンズヒ
ドリルアミン、キニン、コリン、アルギニン、リジン、
ロイシン、ジベンジルアミン）の塩類、並びに無機酸と
の付加塩類（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、
燐酸塩）、或は有機酸との付加塩類（こはく酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、イセチオン酸塩）が挙げられ得る。
ム、リチウム）との塩類、アルカリ土類金属（マグネシ
ウム、カルシウム）との塩類、アンモニウム塩、窒素塩
基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピル
アミン、ジイソプロピルアミン、N,N−ジメチルエタノ
ールアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、N,N′−ジベンジ
ルエチレンジアミン、ジフェニレンジアミン、ベンズヒ
ドリルアミン、キニン、コリン、アルギニン、リジン、
ロイシン、ジベンジルアミン）の塩類、並びに無機酸と
の付加塩類（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、
燐酸塩）、或は有機酸との付加塩類（こはく酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、イセチオン酸塩）が挙げられ得る。
以下に示す実施例は、制限を意味することなく与える
ものであり、本発明を説明するものである。
ものであり、本発明を説明するものである。
実施例 92cm3の無水酢酸の中に56.5gの3,4−ジフルオロ−６
−ニトロベンズアルデヒドが入っている溶液に62.8gの
マロン酸エチルと51gの重炭酸ナトリウムを10分かけて
撹拌しながら加える。この懸濁液を約20℃に１時間維持
した後、約75℃の温度に３時間加熱する。この温度で、
400cm3の氷酢酸、続いて65cm3の水を30分かけて導入す
る。この温度を約50℃で安定させ、そしてこの混合物を
この温度で更に30分間撹拌する。この反応混合物に39g
の鉄粉を２時間かけて分割して加える。温度が約85℃に
まで上昇し、そしてこの懸濁液をこの温度で更に１時間
維持する。生成した鉄塩を約80℃で排出した後、150cm3
の氷酢酸で２回洗浄する。この濾液と酸洗浄相を一緒に
して700cm3の水で処理する。得られた沈澱物を約20℃で
排出した後、500cm3の水で３回洗浄する。この得られる
湿った生成物を減圧（20kPa）下約50℃で乾燥する。融
点が242℃のクリーム色をした固体形態で３−エトキシ
カルボニル−6,7−ジフルオロカルボスチリルが53.5g得
られる。
−ニトロベンズアルデヒドが入っている溶液に62.8gの
マロン酸エチルと51gの重炭酸ナトリウムを10分かけて
撹拌しながら加える。この懸濁液を約20℃に１時間維持
した後、約75℃の温度に３時間加熱する。この温度で、
400cm3の氷酢酸、続いて65cm3の水を30分かけて導入す
る。この温度を約50℃で安定させ、そしてこの混合物を
この温度で更に30分間撹拌する。この反応混合物に39g
の鉄粉を２時間かけて分割して加える。温度が約85℃に
まで上昇し、そしてこの懸濁液をこの温度で更に１時間
維持する。生成した鉄塩を約80℃で排出した後、150cm3
の氷酢酸で２回洗浄する。この濾液と酸洗浄相を一緒に
して700cm3の水で処理する。得られた沈澱物を約20℃で
排出した後、500cm3の水で３回洗浄する。この得られる
湿った生成物を減圧（20kPa）下約50℃で乾燥する。融
点が242℃のクリーム色をした固体形態で３−エトキシ
カルボニル−6,7−ジフルオロカルボスチリルが53.5g得
られる。
3,4−ジフルオロ−６−ニトロベンズアルデヒドを下
記の方法で調製する。
記の方法で調製する。
撹拌している０℃に冷却した520cm3の硫酸に60cm3の
発煙硝酸を30分かけて加える。この得られる溶液に100g
の3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを約０℃で30分か
けて加える。この温度を約20℃にまで上昇させた後、こ
の混合物をこの温度で更に３時間撹拌する。約５℃にま
で冷却した後、この反応混合物を1,200gの砕氷の中に激
し撹拌しながら30分かけて導入する。この温度を約20℃
にまで上昇させた後、この混合物を600cm3のトルエンで
２回抽出する。この有機抽出液を一緒にして、1,000cm3
の３回洗浄した後、減圧（20kPa）下50℃に至るまで濃
縮する。褐色油状物の形態で3,4−ジフルオロ−６−ニ
トロベンズアルデヒドが113g得られ、これを、さらなる
処理を行うことなく次の合成で用いる。3,4−ジフルオ
ロ−６−ニトロベンズアルデヒドの精製サンプルは下記
の特徴を示す。
発煙硝酸を30分かけて加える。この得られる溶液に100g
の3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを約０℃で30分か
けて加える。この温度を約20℃にまで上昇させた後、こ
の混合物をこの温度で更に３時間撹拌する。約５℃にま
で冷却した後、この反応混合物を1,200gの砕氷の中に激
し撹拌しながら30分かけて導入する。この温度を約20℃
にまで上昇させた後、この混合物を600cm3のトルエンで
２回抽出する。この有機抽出液を一緒にして、1,000cm3
の３回洗浄した後、減圧（20kPa）下50℃に至るまで濃
縮する。褐色油状物の形態で3,4−ジフルオロ−６−ニ
トロベンズアルデヒドが113g得られ、これを、さらなる
処理を行うことなく次の合成で用いる。3,4−ジフルオ
ロ−６−ニトロベンズアルデヒドの精製サンプルは下記
の特徴を示す。
沸点（6.66kPa）＝46℃。
NMRスペクトル（400MHz,DMSO、Ｔ＝298゜CK）10.20ppm
（1H、1s）;8.5ppm（1H、1q）;8.05ppm（1H、1q）。
（1H、1s）;8.5ppm（1H、1q）;8.05ppm（1H、1q）。
本発明に従う生成物を下記の方法で用いることができ
る。
る。
応用実施例１ 200cm3のホスホリルクロライドに50gの３−エトキシ
カルボニル−6,7−ジフルオロカルボスチリルを20℃で
撹拌しながら10分かけて加える。この懸濁液を約70℃の
温度にまで加熱した後、この温度で３時間維持する。約
10℃にまで冷却した後、得られた溶液を、1,000cm3の水
と1,000gの砕氷から成る混合物の中に撹拌しながら注ぎ
込む。この温度を約20℃にまで上昇させた後、500cm3の
ジクロロメタンで２回抽出する。この有機抽出液を一緒
にして、1,000cm3の水、そして重炭酸ナトリウムを加え
てpHを７にした1,000cm3の水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過した後、減圧（20kPa）下約40℃で濃
縮乾固する。融点が108℃のベージュ色の固体形態で２
−クロロ−３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロ
キノリンが45.6g得られ、これを、さらなる精製を行う
ことなく次の段階で用いる。通常方法に従って、２−ク
ロロ−３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロキノ
リンを２−クロロ−6,7−ジフルオロ−３−キノリンル
ボン酸に変換し、そしてこれは、米国特許第4,970,213
号に記述されているベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン
誘導体に導くことができる。
カルボニル−6,7−ジフルオロカルボスチリルを20℃で
撹拌しながら10分かけて加える。この懸濁液を約70℃の
温度にまで加熱した後、この温度で３時間維持する。約
10℃にまで冷却した後、得られた溶液を、1,000cm3の水
と1,000gの砕氷から成る混合物の中に撹拌しながら注ぎ
込む。この温度を約20℃にまで上昇させた後、500cm3の
ジクロロメタンで２回抽出する。この有機抽出液を一緒
にして、1,000cm3の水、そして重炭酸ナトリウムを加え
てpHを７にした1,000cm3の水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過した後、減圧（20kPa）下約40℃で濃
縮乾固する。融点が108℃のベージュ色の固体形態で２
−クロロ−３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロ
キノリンが45.6g得られ、これを、さらなる精製を行う
ことなく次の段階で用いる。通常方法に従って、２−ク
ロロ−３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロキノ
リンを２−クロロ−6,7−ジフルオロ−３−キノリンル
ボン酸に変換し、そしてこれは、米国特許第4,970,213
号に記述されているベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン
誘導体に導くことができる。
応用実施例２ ３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ
−メチル−Ｎ−（ｂ−エトキシカルボニルエチル）アミ
ノ］キノリンの製造： 750cm3のトルエンの中に応用実施例１に記述した如く
調製した72gの２−クロロ−３−エトキシカルボニル−
6,7−ジフルオロキノリンと45.1gのＮ−メチル−Ｎ−
（ｂ−エトキシカルボニルエチル）アミンが入っている
溶液に、56.2gの炭酸ナトリウムを加える。得られた懸
濁液を約90℃にまで加熱した後、この温度で４時間撹拌
する。次に、この反応混合物を約20℃にまで冷却した
後、400cm3の水で３回洗浄する。この有機相を減圧（20
kPa）下約50℃で濃縮乾燥する。油状物の形態で３−エ
トキシ−カルボニル−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ−メ
チル−Ｎ−（ｂ−エトキシカルボニルエチル）アミノ］
キノリンが94g得られ、これを、さらなる精製を行うこ
となく次の段階で用いる。
−メチル−Ｎ−（ｂ−エトキシカルボニルエチル）アミ
ノ］キノリンの製造： 750cm3のトルエンの中に応用実施例１に記述した如く
調製した72gの２−クロロ−３−エトキシカルボニル−
6,7−ジフルオロキノリンと45.1gのＮ−メチル−Ｎ−
（ｂ−エトキシカルボニルエチル）アミンが入っている
溶液に、56.2gの炭酸ナトリウムを加える。得られた懸
濁液を約90℃にまで加熱した後、この温度で４時間撹拌
する。次に、この反応混合物を約20℃にまで冷却した
後、400cm3の水で３回洗浄する。この有機相を減圧（20
kPa）下約50℃で濃縮乾燥する。油状物の形態で３−エ
トキシ−カルボニル−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ−メ
チル−Ｎ−（ｂ−エトキシカルボニルエチル）アミノ］
キノリンが94g得られ、これを、さらなる精製を行うこ
となく次の段階で用いる。
３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−メチ
ル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジンの製造： 900cm3の無水エタノールの中に26.6gのナトリウムエ
チラートが入っている溶液を還流させ、これに、300cm3
の無水エタノールの中に94gの３−エトキシ−カルボニ
ル−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｂ−
エトキシカルボニルエチル）アミノ］キノリンが入って
いる溶液を80分かけて加える。まだ還流している得られ
た懸濁液を更に15分間撹拌する。次に、38cm3の氷酢酸
を30分かけて導入する。この反応混合物を更に15分間撹
拌し、そしてこの混合物を更に還流させながら、500cm3
の水を45分かけて導入する。得られた懸濁液を約20℃に
まで冷却する。この沈澱物を約20℃で排出させた後、30
0cm3の水で２回洗浄する。この湿った生成物を減圧（20
kPa）下約60℃で乾燥する。融点が188℃の黄色固体形態
で３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジンが71.5g得られる。
ル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジンの製造： 900cm3の無水エタノールの中に26.6gのナトリウムエ
チラートが入っている溶液を還流させ、これに、300cm3
の無水エタノールの中に94gの３−エトキシ−カルボニ
ル−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｂ−
エトキシカルボニルエチル）アミノ］キノリンが入って
いる溶液を80分かけて加える。まだ還流している得られ
た懸濁液を更に15分間撹拌する。次に、38cm3の氷酢酸
を30分かけて導入する。この反応混合物を更に15分間撹
拌し、そしてこの混合物を更に還流させながら、500cm3
の水を45分かけて導入する。得られた懸濁液を約20℃に
まで冷却する。この沈澱物を約20℃で排出させた後、30
0cm3の水で２回洗浄する。この湿った生成物を減圧（20
kPa）下約60℃で乾燥する。融点が188℃の黄色固体形態
で３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジンが71.5g得られる。
３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−メチ
ル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジンの製造： 1,000cm3のエタノールの中に71gの３−エトキシカル
ボニル−7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−
1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジ
ンが入っている懸濁液に、20cm3の水の中に3.78gのヨウ
化カリウムが入っている溶液を約20℃で撹拌しながら加
える。この懸濁液を77℃にまで加熱し、そしてこの温度
で33重量％過酸化水素30cm3を60分かけて加える。この
反応混合物を更に30分間還流させたままにした後、約20
℃にまで冷却する。この温度で、50cm3の水の中に11.4g
のチオ硫酸ナトリウムが入っている溶液を５分かけて導
入する。得られた沈澱物を約20℃で排出した後、300cm3
の水で２回洗浄する。得られた湿った生成物を減圧（20
kPa）下約60℃で乾燥する。融点が270℃以上の白色固体
形態で３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１
−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジンが73g単離される。
ル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジンの製造： 1,000cm3のエタノールの中に71gの３−エトキシカル
ボニル−7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−
1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジ
ンが入っている懸濁液に、20cm3の水の中に3.78gのヨウ
化カリウムが入っている溶液を約20℃で撹拌しながら加
える。この懸濁液を77℃にまで加熱し、そしてこの温度
で33重量％過酸化水素30cm3を60分かけて加える。この
反応混合物を更に30分間還流させたままにした後、約20
℃にまで冷却する。この温度で、50cm3の水の中に11.4g
のチオ硫酸ナトリウムが入っている溶液を５分かけて導
入する。得られた沈澱物を約20℃で排出した後、300cm3
の水で２回洗浄する。得られた湿った生成物を減圧（20
kPa）下約60℃で乾燥する。融点が270℃以上の白色固体
形態で３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１
−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジンが73g単離される。
応用実施例３ ３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ
−エチル−Ｎ−（ｂ−エトキシカルボニルエチル）アミ
ノ］キノリンの製造： 120cm3のトルエンの中に応用実施例１に記述した如く
調製した10gの２−クロロ−３−エトキシカルボニル−
6,7−ジフルオロキノリンと9.7gのＮ−エチル−Ｎ−
（ｂ−エトキシカルボニルエチル）アミンが入っている
溶液に、7.8gの炭酸ナオリウムを加える。得られた懸濁
液を約90℃にまで加熱した後、この温度で４時間撹拌す
る。次に、この反応混合物を約20℃にまで冷却した後、
100cm3の水で３回洗浄する。この有機相を減圧（20kP
a）下約50℃で濃縮乾燥する。油状物の形態で３−エト
キシカルボニル−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ−エチル
−Ｎ−（ｂ−エトキシカルボニルエチル）アミノ］キノ
リンが13g得られ、これを、さらなる精製を行うことな
く次の段階で用いる。
−エチル−Ｎ−（ｂ−エトキシカルボニルエチル）アミ
ノ］キノリンの製造： 120cm3のトルエンの中に応用実施例１に記述した如く
調製した10gの２−クロロ−３−エトキシカルボニル−
6,7−ジフルオロキノリンと9.7gのＮ−エチル−Ｎ−
（ｂ−エトキシカルボニルエチル）アミンが入っている
溶液に、7.8gの炭酸ナオリウムを加える。得られた懸濁
液を約90℃にまで加熱した後、この温度で４時間撹拌す
る。次に、この反応混合物を約20℃にまで冷却した後、
100cm3の水で３回洗浄する。この有機相を減圧（20kP
a）下約50℃で濃縮乾燥する。油状物の形態で３−エト
キシカルボニル−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ−エチル
−Ｎ−（ｂ−エトキシカルボニルエチル）アミノ］キノ
リンが13g得られ、これを、さらなる精製を行うことな
く次の段階で用いる。
３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−エチ
ル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジンの製造： 600cm3の無水エタノールの中に16.1gのナトリウムエ
チラートが入っている溶液を還流させ、これに、200cm3
の無水エタノールの中に68gの３−エトキシカルボニル
−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｂ−エ
トキシカルボニルエチル）アミノ］キノリンが入ってい
る溶液を60分かけて導入する。まだ還流している得られ
た懸濁液を更に60分間撹拌する。次に、20cm3の氷酢酸
を30分かけて導入する。この反応混合物を更に15分間撹
拌し、そしてこの混合物を更に還流させながら、400cm3
の水を45分かけて導入する。得られた懸濁液を約20℃に
まで冷却する。得られた沈澱物を約20℃で排出した後、
200cm3の水で２回洗浄する。この湿った生成物を減圧
（20kPa）下約50℃で乾燥する。融点が152℃の黄金色固
体形態で３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−
１−エチル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが52.4g単離される。
ル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジンの製造： 600cm3の無水エタノールの中に16.1gのナトリウムエ
チラートが入っている溶液を還流させ、これに、200cm3
の無水エタノールの中に68gの３−エトキシカルボニル
−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｂ−エ
トキシカルボニルエチル）アミノ］キノリンが入ってい
る溶液を60分かけて導入する。まだ還流している得られ
た懸濁液を更に60分間撹拌する。次に、20cm3の氷酢酸
を30分かけて導入する。この反応混合物を更に15分間撹
拌し、そしてこの混合物を更に還流させながら、400cm3
の水を45分かけて導入する。得られた懸濁液を約20℃に
まで冷却する。得られた沈澱物を約20℃で排出した後、
200cm3の水で２回洗浄する。この湿った生成物を減圧
（20kPa）下約50℃で乾燥する。融点が152℃の黄金色固
体形態で３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−
１−エチル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが52.4g単離される。
３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−エチ
ル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジンの製造： 1,000cm3のエタノールの中に33gの３−エトキシカル
ボニル−7,8−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−
1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジ
ンが入っている懸濁液に、1.0cm3の水の中に1.7gのヨウ
化カリウムが入っている溶液を約20℃で撹拌しながら加
える。この懸濁液を77℃にまで加熱し、そしてこの温度
で33重量％過酸化水素の12.7cm3を30分かけて導入す
る。この反応混合物を更に30分間還流させたままにした
後、約20℃にまで冷却する。この温度で、20cm3の水の
中に6gのチオ硫酸ナトリウムが入っている溶液を５分か
けて導入する。得られた沈澱物を約20℃で排出させた
後、150cm3の水で２回洗浄する。得られた湿った生成物
を減圧（20kPa）下約50℃で乾燥する。融点が270℃の明
黄色固体形態で３−エトキシカルボニル−7,8−ジフル
オロ−１−エチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが28.7g単離される。
ル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナ
フチリジンの製造： 1,000cm3のエタノールの中に33gの３−エトキシカル
ボニル−7,8−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−
1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジ
ンが入っている懸濁液に、1.0cm3の水の中に1.7gのヨウ
化カリウムが入っている溶液を約20℃で撹拌しながら加
える。この懸濁液を77℃にまで加熱し、そしてこの温度
で33重量％過酸化水素の12.7cm3を30分かけて導入す
る。この反応混合物を更に30分間還流させたままにした
後、約20℃にまで冷却する。この温度で、20cm3の水の
中に6gのチオ硫酸ナトリウムが入っている溶液を５分か
けて導入する。得られた沈澱物を約20℃で排出させた
後、150cm3の水で２回洗浄する。得られた湿った生成物
を減圧（20kPa）下約50℃で乾燥する。融点が270℃の明
黄色固体形態で３−エトキシカルボニル−7,8−ジフル
オロ−１−エチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが28.7g単離される。
応用実施例４ ３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ
−シクロプロピル−Ｎ−（ｂ−エトキシカルボニルエチ
ル）アミノ］キノリンの製造： 10cm3のトルエンの中に応用実施例１に記述した如く
調製した3.48gの２−クロロ−３−エトキシカルボニル
−6,7−ジフルオロキノリンと3gのＮ−シクロプロピル
−Ｎ−（ｂ−エトキシカルボニルエチル）アミノが入っ
ている溶液に、3gの炭酸ナトリウムを加える。この得ら
れる懸濁液を加熱し還流した後、この温度で15時間撹拌
する。次に、この反応混合物を約20℃にまで冷却した
後、30cm3の水と4.5cm3の酢酸を加える。沈降が起った
後、この反応混合物を分離し、そして10cm3の水で２回
洗浄する。この有機相を減圧（20kPa）下約50℃で濃縮
乾燥する。油状物の形態で粗３−エトキシカルボニル−
6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−
（ｂ−エトキシカルボチルエチル）アミノ］キノリンが
3.3g得られ、これを、さらなる精製を行うことなく次の
段階で用いる。
−シクロプロピル−Ｎ−（ｂ−エトキシカルボニルエチ
ル）アミノ］キノリンの製造： 10cm3のトルエンの中に応用実施例１に記述した如く
調製した3.48gの２−クロロ−３−エトキシカルボニル
−6,7−ジフルオロキノリンと3gのＮ−シクロプロピル
−Ｎ−（ｂ−エトキシカルボニルエチル）アミノが入っ
ている溶液に、3gの炭酸ナトリウムを加える。この得ら
れる懸濁液を加熱し還流した後、この温度で15時間撹拌
する。次に、この反応混合物を約20℃にまで冷却した
後、30cm3の水と4.5cm3の酢酸を加える。沈降が起った
後、この反応混合物を分離し、そして10cm3の水で２回
洗浄する。この有機相を減圧（20kPa）下約50℃で濃縮
乾燥する。油状物の形態で粗３−エトキシカルボニル−
6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−
（ｂ−エトキシカルボチルエチル）アミノ］キノリンが
3.3g得られ、これを、さらなる精製を行うことなく次の
段階で用いる。
３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−シク
ロプロピル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロベン
ゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンの製造： 40cm3の無水エタノールの中に1.6gのナトリウムエチ
ラートが入っている溶液を還流させ、これに、20cm3の
無水エタノールの中に20cm3の３−エトキシカルボニル
−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−
（ｂ−エトキシカルボニルエチル）アミノ］キノリンが
入っている溶液を60分かけて加える。得られた溶液を還
流下で更に60分間撹拌する。次に、2.6cm3の氷酢酸を10
分かけて導入する。この反応混合物を更に15分間撹拌
し、そしてこの混合物をまだ還流させながら、26cm3の
水を５分かけて導入する。得られた懸濁液を約20℃にま
で冷却する。この沈澱物を約20℃で排出させた後、10cm
3の水で２回洗浄する。この湿った生成物を減圧（20kP
a）下約60℃で乾燥する。融点が172℃の黄色固体形態で
粗３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−シ
クロプロピル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが1.25g単離される。
ロプロピル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロベン
ゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンの製造： 40cm3の無水エタノールの中に1.6gのナトリウムエチ
ラートが入っている溶液を還流させ、これに、20cm3の
無水エタノールの中に20cm3の３−エトキシカルボニル
−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−
（ｂ−エトキシカルボニルエチル）アミノ］キノリンが
入っている溶液を60分かけて加える。得られた溶液を還
流下で更に60分間撹拌する。次に、2.6cm3の氷酢酸を10
分かけて導入する。この反応混合物を更に15分間撹拌
し、そしてこの混合物をまだ還流させながら、26cm3の
水を５分かけて導入する。得られた懸濁液を約20℃にま
で冷却する。この沈澱物を約20℃で排出させた後、10cm
3の水で２回洗浄する。この湿った生成物を減圧（20kP
a）下約60℃で乾燥する。融点が172℃の黄色固体形態で
粗３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−シ
クロプロピル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが1.25g単離される。
３−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−シク
ロプロピル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジンの製造： 14cm3のエタノールの中に1gの３−エトキシカルボニ
ル−7,8−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４−オキ
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチ
リジンが入っている懸濁液に、0.5cm3の水の中に0.053g
のヨウ化カリウムが入っている溶液を約20℃で撹拌しな
がら加える。この懸濁液を77℃にまで加熱し、そしてこ
の温度で33重量％過酸化水素の0.5cm3を５分かけて導入
する。この反応混合物を更に60分間還流させたままにし
た後、約20℃にまで冷却する。この温度で、1.06cm3の1
Nチオ硫酸ナトリウム溶液を５分かけて導入する。得ら
れた沈澱物を約20℃で排出させた後、10cm3の水で２回
洗浄する。得られた湿った生成物を減圧（20kPa）下約6
0℃で乾燥する。融点が210℃の黄白色固体形態で粗３−
エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−シクロプ
ロピル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジンが0.7g単離される。
ロプロピル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジンの製造： 14cm3のエタノールの中に1gの３−エトキシカルボニ
ル−7,8−ジフルオロ−１−シクロプロピル−４−オキ
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチ
リジンが入っている懸濁液に、0.5cm3の水の中に0.053g
のヨウ化カリウムが入っている溶液を約20℃で撹拌しな
がら加える。この懸濁液を77℃にまで加熱し、そしてこ
の温度で33重量％過酸化水素の0.5cm3を５分かけて導入
する。この反応混合物を更に60分間還流させたままにし
た後、約20℃にまで冷却する。この温度で、1.06cm3の1
Nチオ硫酸ナトリウム溶液を５分かけて導入する。得ら
れた沈澱物を約20℃で排出させた後、10cm3の水で２回
洗浄する。得られた湿った生成物を減圧（20kPa）下約6
0℃で乾燥する。融点が210℃の黄白色固体形態で粗３−
エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−１−シクロプ
ロピル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジンが0.7g単離される。
応用実施例５ ３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ
−メチル−Ｎ−（ｂ−シアノエチル）アミノ］キノリン
を下記の様式で製造する： 160cm3のトルエンの中に応用実施例１に記述した如く
調製した16.3gの２−クロロ−３−エトキシカルボニル
−6,7−ジフルオロキノリンと10gのＮ−メチル−Ｎ−
（ｂ−シアノエチル）アミンが入っている溶液に、19.0
8gの炭酸ナトリウムを加える。得られた懸濁液を加熱し
て還流させた後、この温度で４時間撹拌する。次に、こ
の反応混合物を約20℃にまで冷却した後、350cm3の水で
３回洗浄する。この有機相を減圧（20kPa）下約50℃で
濃縮乾燥する。油状物の形態で３−エトキシカルボニル
−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｂ−シ
アノエチル）アミノ］キノリンが19.17g得られ、これ
を、さらなる精製を行うことなく次の段階で用いる。
−メチル−Ｎ−（ｂ−シアノエチル）アミノ］キノリン
を下記の様式で製造する： 160cm3のトルエンの中に応用実施例１に記述した如く
調製した16.3gの２−クロロ−３−エトキシカルボニル
−6,7−ジフルオロキノリンと10gのＮ−メチル−Ｎ−
（ｂ−シアノエチル）アミンが入っている溶液に、19.0
8gの炭酸ナトリウムを加える。得られた懸濁液を加熱し
て還流させた後、この温度で４時間撹拌する。次に、こ
の反応混合物を約20℃にまで冷却した後、350cm3の水で
３回洗浄する。この有機相を減圧（20kPa）下約50℃で
濃縮乾燥する。油状物の形態で３−エトキシカルボニル
−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｂ−シ
アノエチル）アミノ］キノリンが19.17g得られ、これ
を、さらなる精製を行うことなく次の段階で用いる。
３−シアノ−7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチ
リジンを下記の様式で製造する： 200cm3のテトラヒドロフランの中に8.74gのカリウム
ｔ−ブチラートが入っている溶液を−10℃にまで冷却
し、これに、50cm3のテトラヒドロフランの中に19.17g
の３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロ−２−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｂ−シアノエチル）アミノ］キノ
リンが入っている溶液を60分かけて加える。得られた懸
濁液を−10℃のまま更に30分間撹拌する。次に4cm3の氷
酢酸を導入する。テトラヒドロフランを減圧（20kPa）
下で蒸発除去する。この粗反応混合物を200cm3の水アル
コール系エタノール／水（70/30体積／体積）混合物で
処理する。得られた沈澱物を濾別し、50cm3の水で２回
洗浄した後、減圧（20kPa）下で乾燥する。融点が144℃
の黄金色固体形態で３−シアノ−7,8−ジフルオロ−１
−メチル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジンが16.1g単離される。
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチ
リジンを下記の様式で製造する： 200cm3のテトラヒドロフランの中に8.74gのカリウム
ｔ−ブチラートが入っている溶液を−10℃にまで冷却
し、これに、50cm3のテトラヒドロフランの中に19.17g
の３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロ−２−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｂ−シアノエチル）アミノ］キノ
リンが入っている溶液を60分かけて加える。得られた懸
濁液を−10℃のまま更に30分間撹拌する。次に4cm3の氷
酢酸を導入する。テトラヒドロフランを減圧（20kPa）
下で蒸発除去する。この粗反応混合物を200cm3の水アル
コール系エタノール／水（70/30体積／体積）混合物で
処理する。得られた沈澱物を濾別し、50cm3の水で２回
洗浄した後、減圧（20kPa）下で乾燥する。融点が144℃
の黄金色固体形態で３−シアノ−7,8−ジフルオロ−１
−メチル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジンが16.1g単離される。
３−シアノ−7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンを
下記の様式で製造する： 350cm3のエタノールの中に8.6gの３−シアノ−7,8−
ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが入ってい
る懸濁液に、5cm3の水の中に0.47gのヨウ化カリウムが
入っている溶液を約20℃で撹拌しながら加える。この懸
濁液を77℃にまで加熱し、そしてこの温度で33重量％過
酸化水素の4cm3を10分かけて加える。この反応混合物を
更に30分間還流させたままにした後、約20℃にまで冷却
する。この温度で、10cm3の1Nチオ硫酸ナトリウム溶液
を５分かけて加える。得られた沈澱物を約20℃で排出さ
せた後、20cm3の水で２回洗浄する。得られた湿った生
成物を減圧（20kPa）下約50℃で乾燥する。融点が380℃
の明黄色固体形態で３−シアノ−7,8−ジフルオロ−１
−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジンが8gが得られる。
ソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンを
下記の様式で製造する： 350cm3のエタノールの中に8.6gの３−シアノ−7,8−
ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが入ってい
る懸濁液に、5cm3の水の中に0.47gのヨウ化カリウムが
入っている溶液を約20℃で撹拌しながら加える。この懸
濁液を77℃にまで加熱し、そしてこの温度で33重量％過
酸化水素の4cm3を10分かけて加える。この反応混合物を
更に30分間還流させたままにした後、約20℃にまで冷却
する。この温度で、10cm3の1Nチオ硫酸ナトリウム溶液
を５分かけて加える。得られた沈澱物を約20℃で排出さ
せた後、20cm3の水で２回洗浄する。得られた湿った生
成物を減圧（20kPa）下約50℃で乾燥する。融点が380℃
の明黄色固体形態で３−シアノ−7,8−ジフルオロ−１
−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジンが8gが得られる。
３−シアノ−７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンを下記の様式で製
造する： 100cm3のジメチルスルホキサイドの中に2.1gの３−シ
アノ−7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,4
−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが入って
いる懸濁液を、2cm3のＮ−メチルピペラジンの存在下で
80℃にまで加熱する。この反応混合物をこの温度で８時
間維持する。この得られる溶液を室温にまで冷却し、そ
してこの温度で15分間撹拌する。生成する沈澱物を濾別
し、20cm3の水で３回洗浄した後、真空（20kPa）下50℃
で乾燥する。融点が335℃の黄色沈澱物の形態で３−シ
アノ−７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロベン
ゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが2.6g得られる。７−フ
ルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン−３−カルボン酸を下記の様式で製造
する： 40cm3の12N塩酸の中に2gの３−シアノ−７−フルオロ
−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフ
チリジンが入っている懸濁液を還流にまで加熱する。こ
の反応混合物をこの温度で15時間維持する。得られた溶
液を室温にまで冷却する。結晶化して来る生成物を濾別
し、中性になるまで水で洗浄した後、減圧（20kPa）下5
0℃で乾燥する。融点が290℃（分解）の黄色結晶の形態
で７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸の一塩酸
塩が1.5g得られる。
チル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンを下記の様式で製
造する： 100cm3のジメチルスルホキサイドの中に2.1gの３−シ
アノ−7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,4
−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが入って
いる懸濁液を、2cm3のＮ−メチルピペラジンの存在下で
80℃にまで加熱する。この反応混合物をこの温度で８時
間維持する。この得られる溶液を室温にまで冷却し、そ
してこの温度で15分間撹拌する。生成する沈澱物を濾別
し、20cm3の水で３回洗浄した後、真空（20kPa）下50℃
で乾燥する。融点が335℃の黄色沈澱物の形態で３−シ
アノ−７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロベン
ゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが2.6g得られる。７−フ
ルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン−３−カルボン酸を下記の様式で製造
する： 40cm3の12N塩酸の中に2gの３−シアノ−７−フルオロ
−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフ
チリジンが入っている懸濁液を還流にまで加熱する。こ
の反応混合物をこの温度で15時間維持する。得られた溶
液を室温にまで冷却する。結晶化して来る生成物を濾別
し、中性になるまで水で洗浄した後、減圧（20kPa）下5
0℃で乾燥する。融点が290℃（分解）の黄色結晶の形態
で７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ
［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸の一塩酸
塩が1.5g得られる。
応用実施例６ ３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロ−２−｛Ｎ
−メチル−Ｎ−（ｂ−（Ｎ′,N′−ジメチルアミノカル
ボニル）エチル］アミノ｝キノリンを下記の様式で製造
する： 300cm3のトルエンの中に応用実施例１に記述した如く
調製した26gの２−クロロ−３−エトキシカルボニル−
6,7−ジフルオロキノリンと25gのＮ−メチル−Ｎ−［ｂ
−（Ｎ′,N′−ジメチルアミノカルボニル）エチル］ア
ミンが入っている溶液に、31gの炭酸ナトリウムを加え
る。得られた懸濁液を加熱して還流した後、この温度で
２時間30分撹拌する。次に、この反応混合物を約20℃に
まで冷却した後、100cm3の水で３回洗浄する。この有機
相を減圧（20kPa）下約50℃で濃縮乾燥する。油状物の
形態で３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロ−２
−｛Ｎ−メチル−Ｎ−（ｂ−（Ｎ′,N′−ジメチルアミ
ノカルボニル）エチル］アミノ｝キノリンが35g得ら
れ、これを、さらなる精製を行うことなく次の段階で用
いる。
−メチル−Ｎ−（ｂ−（Ｎ′,N′−ジメチルアミノカル
ボニル）エチル］アミノ｝キノリンを下記の様式で製造
する： 300cm3のトルエンの中に応用実施例１に記述した如く
調製した26gの２−クロロ−３−エトキシカルボニル−
6,7−ジフルオロキノリンと25gのＮ−メチル−Ｎ−［ｂ
−（Ｎ′,N′−ジメチルアミノカルボニル）エチル］ア
ミンが入っている溶液に、31gの炭酸ナトリウムを加え
る。得られた懸濁液を加熱して還流した後、この温度で
２時間30分撹拌する。次に、この反応混合物を約20℃に
まで冷却した後、100cm3の水で３回洗浄する。この有機
相を減圧（20kPa）下約50℃で濃縮乾燥する。油状物の
形態で３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロ−２
−｛Ｎ−メチル−Ｎ−（ｂ−（Ｎ′,N′−ジメチルアミ
ノカルボニル）エチル］アミノ｝キノリンが35g得ら
れ、これを、さらなる精製を行うことなく次の段階で用
いる。
N,N−ジメチル−7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフ
チリジン−３−カルボキサミドを下記の様式で製造す
る： 150cm3のテトラヒドロフランの中に15.7gのカリウム
ｔ−ブチラートが入っている溶液を０℃にまで冷却し、
これに、150cm3のテトラヒドロフランの中に35gの３−
エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロ−２−｛Ｎ−メ
チル−Ｎ−［ｂ−（Ｎ′,N′−ジメチルアミノカルボニ
ル）エチル］アミノ｝キノリンが入っている溶液を75分
かけて加える。次に、得られた懸濁液を０℃で更に30分
間撹拌した後、8cm3の氷酢酸を加える。テトラヒドロフ
ランを減圧（20kPa）下で蒸発除去する。この粗反応混
合物を200cm3の水アルコール系エタノール／水（70:30
体積／体積）混合物で取り上げる。得られた沈澱物を濾
別し、100cm3の水で３回洗浄した後、真空（20kPa）下
で乾燥する。融点が206℃のレモン黄色固体形態でN,N−
ジメチル−7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリ
ジン−３−カルボキサミドが25g単離される。
キソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフ
チリジン−３−カルボキサミドを下記の様式で製造す
る： 150cm3のテトラヒドロフランの中に15.7gのカリウム
ｔ−ブチラートが入っている溶液を０℃にまで冷却し、
これに、150cm3のテトラヒドロフランの中に35gの３−
エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロ−２−｛Ｎ−メ
チル−Ｎ−［ｂ−（Ｎ′,N′−ジメチルアミノカルボニ
ル）エチル］アミノ｝キノリンが入っている溶液を75分
かけて加える。次に、得られた懸濁液を０℃で更に30分
間撹拌した後、8cm3の氷酢酸を加える。テトラヒドロフ
ランを減圧（20kPa）下で蒸発除去する。この粗反応混
合物を200cm3の水アルコール系エタノール／水（70:30
体積／体積）混合物で取り上げる。得られた沈澱物を濾
別し、100cm3の水で３回洗浄した後、真空（20kPa）下
で乾燥する。融点が206℃のレモン黄色固体形態でN,N−
ジメチル−7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリ
ジン−３−カルボキサミドが25g単離される。
N,N−ジメチル−7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン
−３−カルボキサミドを下記の様式で製造する： 1,000cm3のエタノールの中に25gの7.8−ジフルオロ−
1,N,N−トリメチル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒド
ロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボキサ
ミドが入っている懸濁液に、10cm3の水の中に1.35gのヨ
ウ化カリウムが入っている溶液を約20℃で撹拌しながら
加える。この懸濁液を77℃にまで加熱し、そしてこの温
度で33重量％過酸化水素の25cm3を20分かけて導入す
る。この反応混合物を更に１時間30分還流させたままに
した後、約20℃にまで冷却する。この温度で、30cm3の1
Nチオ硫酸ナトリウム溶液を５分かけて導入する。得ら
れた沈澱物を約20℃で排出させた後、60cm3の水で２回
洗浄する。得られた湿った生成物を減圧（20kPa）下約5
0℃で乾燥する。融点が324℃の明黄色固体形態でN,N−
ジメチル−7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボキサミドが19.5g得られる。
キソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン
−３−カルボキサミドを下記の様式で製造する： 1,000cm3のエタノールの中に25gの7.8−ジフルオロ−
1,N,N−トリメチル−４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒド
ロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボキサ
ミドが入っている懸濁液に、10cm3の水の中に1.35gのヨ
ウ化カリウムが入っている溶液を約20℃で撹拌しながら
加える。この懸濁液を77℃にまで加熱し、そしてこの温
度で33重量％過酸化水素の25cm3を20分かけて導入す
る。この反応混合物を更に１時間30分還流させたままに
した後、約20℃にまで冷却する。この温度で、30cm3の1
Nチオ硫酸ナトリウム溶液を５分かけて導入する。得ら
れた沈澱物を約20℃で排出させた後、60cm3の水で２回
洗浄する。得られた湿った生成物を減圧（20kPa）下約5
0℃で乾燥する。融点が324℃の明黄色固体形態でN,N−
ジメチル−7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボキサミドが19.5g得られる。
100cm3のジメチルスルホキサイドの中に2.96gの7.8−
ジフルオロ−N,N−ジメチル−４−オキソ−１−メチル
−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボキサミドと1.12gの１−メチルピペラジンと1.5
5gの炭酸カリウムが入っている懸濁液を、約80℃で５時
間撹拌しながら加熱する。約20℃にまで冷却した後、こ
の反応混合物を100cm3の水で処理し、そして不溶物を排
出させた後、30cm3の水で２回そして30cm3のエタノール
で２回洗浄する。
ジフルオロ−N,N−ジメチル−４−オキソ−１−メチル
−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３
−カルボキサミドと1.12gの１−メチルピペラジンと1.5
5gの炭酸カリウムが入っている懸濁液を、約80℃で５時
間撹拌しながら加熱する。約20℃にまで冷却した後、こ
の反応混合物を100cm3の水で処理し、そして不溶物を排
出させた後、30cm3の水で２回そして30cm3のエタノール
で２回洗浄する。
275℃で分解する黄色固体の形態でN,N−ジメチル−７
−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジン−３−カルボキサミドが2.3g得ら
れる。
−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］
［1,8］ナフチリジン−３−カルボキサミドが2.3g得ら
れる。
10cm3の6N塩酸水の中に0.5gのN,N−ジメチル−７−フ
ルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン−３−カルボキサミドが入っている溶
液を撹拌しながら約95℃に５時間加熱する。約20℃にま
で冷却した後、不溶物を排出させ、そして20cm3の水で
３回そして10cm3のエタノールで２回洗浄する。
ルオロ−１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン−３−カルボキサミドが入っている溶
液を撹拌しながら約95℃に５時間加熱する。約20℃にま
で冷却した後、不溶物を排出させ、そして20cm3の水で
３回そして10cm3のエタノールで２回洗浄する。
得られた生成物を30cm3の水の中に懸濁させ、そして
0.6cm3の1N水酸化カリウム水溶液を加えた後、この混合
物を約20℃で１時間撹拌する。不溶物を排出させた後、
20cm3の水で２回そして10cm3のエタノールで２回洗浄す
る。15cm3のジメチルホルムアミドの中で再結晶させた
後、354℃で分解する黄色固体の形態で７−フルオロ−
１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチ
リジン−３−カルボン酸が0.15g得られる。
0.6cm3の1N水酸化カリウム水溶液を加えた後、この混合
物を約20℃で１時間撹拌する。不溶物を排出させた後、
20cm3の水で２回そして10cm3のエタノールで２回洗浄す
る。15cm3のジメチルホルムアミドの中で再結晶させた
後、354℃で分解する黄色固体の形態で７−フルオロ−
１−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチ
リジン−３−カルボン酸が0.15g得られる。
応用実施例７ ３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ
−メチル−Ｎ−（ｂ−アミノカルボニルエチル］アミ
ノ］キノリンを下記の様式で製造する： 40cm3のトルエンの中に応用実施例１に記述した如く
調製した4gの２−クロロ−３−エトキシカルボニル−6,
7−ジフルオロキノリンと3gのＮ−メチル−Ｎ−（ｂ−
アミノカルボニルエチル）アミンが入っている溶液に、
4.4gの炭酸ナトリウムを加える。得られた懸濁液を還流
にまで加熱した後、この温度で２時間30分撹拌する。次
に、この反応混合物を約20℃にまで冷却した後、25cm3
の水で３回洗浄する。この有機相を減圧（20kPa）下約5
0℃で濃縮乾燥する。油状物の形態で３−エトキシカル
ボニル−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−
（ｂ−アミノカルボニルエチル）アミノ］キノリンが4.
7g得られ、これを、さらなる精製を行うことなく次の段
階で用いる。
−メチル−Ｎ−（ｂ−アミノカルボニルエチル］アミ
ノ］キノリンを下記の様式で製造する： 40cm3のトルエンの中に応用実施例１に記述した如く
調製した4gの２−クロロ−３−エトキシカルボニル−6,
7−ジフルオロキノリンと3gのＮ−メチル−Ｎ−（ｂ−
アミノカルボニルエチル）アミンが入っている溶液に、
4.4gの炭酸ナトリウムを加える。得られた懸濁液を還流
にまで加熱した後、この温度で２時間30分撹拌する。次
に、この反応混合物を約20℃にまで冷却した後、25cm3
の水で３回洗浄する。この有機相を減圧（20kPa）下約5
0℃で濃縮乾燥する。油状物の形態で３−エトキシカル
ボニル−6,7−ジフルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−
（ｂ−アミノカルボニルエチル）アミノ］キノリンが4.
7g得られ、これを、さらなる精製を行うことなく次の段
階で用いる。
３−カルボキサミド−7,8−ジフルオロ−１−メチル−
４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジンを下記の様式で製造する： 50cm3のテトラヒドロフランの中に1.8gのカリウムｔ
−ブチラートが入っている溶液を０℃に冷却し、これ
に、20cm3のテトラヒドロフランの中に4.23gの6,7−ジ
フルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｂ−アミノカルボ
ニルエチル）アミノ］キノリンが入っている溶液を30分
かけて加える。次に、得られた懸濁液を０℃で更に30分
間撹拌した後、2cm3の氷酢酸を導入する。テトラヒドロ
フランを減圧（20kPa）下で蒸発除去する。この粗反応
混合物を10cm3の水アルコール系エタノール／水（70:30
体積／体積）混合物で取り上げる。得られた沈澱物を濾
別し、10cm3の水で３回洗浄した後、減圧（20kPa）下で
乾燥する。融点が182℃の黄色固体形態で３−カルボキ
サミド−7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−
1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジ
ンが1.6g得られる。
４−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジンを下記の様式で製造する： 50cm3のテトラヒドロフランの中に1.8gのカリウムｔ
−ブチラートが入っている溶液を０℃に冷却し、これ
に、20cm3のテトラヒドロフランの中に4.23gの6,7−ジ
フルオロ−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｂ−アミノカルボ
ニルエチル）アミノ］キノリンが入っている溶液を30分
かけて加える。次に、得られた懸濁液を０℃で更に30分
間撹拌した後、2cm3の氷酢酸を導入する。テトラヒドロ
フランを減圧（20kPa）下で蒸発除去する。この粗反応
混合物を10cm3の水アルコール系エタノール／水（70:30
体積／体積）混合物で取り上げる。得られた沈澱物を濾
別し、10cm3の水で３回洗浄した後、減圧（20kPa）下で
乾燥する。融点が182℃の黄色固体形態で３−カルボキ
サミド−7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−
1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジ
ンが1.6g得られる。
３−カルボキサミド−7,8−ジフルオロ−１−メチル−
４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチ
リジンを下記の様式で製造する： 25cm3のエタノールの中に1.3gの３−カルボキサミド
−7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが入
っている懸濁液に、1cm3の水の中に0.1gのヨウ化カリウ
ムが入っている溶液を約20℃で撹拌しながら加える。こ
の懸濁液を77℃にまで加熱し、そしてこの温度で33重量
％過酸化水素の1.5cm3を５分かけて加える。この反応混
合物を更に１時間30分還流させたままにした後、約20℃
にまで冷却する。この温度で、1cm3の1Nチオ硫酸ナトリ
ウム溶液を加える。得られた沈澱物を約20℃で排出させ
た後、5cm3の水で２回洗浄する。得られた湿った生成物
を減圧（20kPa）下約50℃で乾燥する。融点が318℃のオ
レンジ色した固体形態で３−カルボキサミド−7,8−ジ
フルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン1.1g単離される。
４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチ
リジンを下記の様式で製造する： 25cm3のエタノールの中に1.3gの３−カルボキサミド
−7,8−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジンが入
っている懸濁液に、1cm3の水の中に0.1gのヨウ化カリウ
ムが入っている溶液を約20℃で撹拌しながら加える。こ
の懸濁液を77℃にまで加熱し、そしてこの温度で33重量
％過酸化水素の1.5cm3を５分かけて加える。この反応混
合物を更に１時間30分還流させたままにした後、約20℃
にまで冷却する。この温度で、1cm3の1Nチオ硫酸ナトリ
ウム溶液を加える。得られた沈澱物を約20℃で排出させ
た後、5cm3の水で２回洗浄する。得られた湿った生成物
を減圧（20kPa）下約50℃で乾燥する。融点が318℃のオ
レンジ色した固体形態で３−カルボキサミド−7,8−ジ
フルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン1.1g単離される。
25cm3のジメチルスルホキサイドの中に1.3gの7,8−ジ
フルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボキサミド
と0.54gの１−メチルピペラジンと0.75gの炭酸カリウム
が入っている懸濁液を、約80℃に６時間加熱する。約20
℃の温度にまで冷却した後、この反応混合物を100cm3の
水で処理する。不溶物を排出させた後、20cm3の水で２
回そして20cm3のエタノールで２回洗浄する。
フルオロ−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボキサミド
と0.54gの１−メチルピペラジンと0.75gの炭酸カリウム
が入っている懸濁液を、約80℃に６時間加熱する。約20
℃の温度にまで冷却した後、この反応混合物を100cm3の
水で処理する。不溶物を排出させた後、20cm3の水で２
回そして20cm3のエタノールで２回洗浄する。
得られた生成物を、メタノールが10％入っているジク
ロロメタン混合物の中に懸濁させた20gのシリカゲル
（0.063−0.200mm）を用いたクロマトグラフィーにかけ
る。この溶媒混合物の500cm3を用いて溶離させることで
反応不純物を除去する。次に、同じ溶媒混合物を500cm3
用いて、その期待される生成物を溶離させる。減圧（20
kPa）下約40℃で濃縮乾固した後、この固体状残渣を25c
m3のジメチルホルムアミドの中で再結晶させ、排出させ
た後、約70℃のエタノールを30cm3用いて２回洗浄す
る。
ロロメタン混合物の中に懸濁させた20gのシリカゲル
（0.063−0.200mm）を用いたクロマトグラフィーにかけ
る。この溶媒混合物の500cm3を用いて溶離させることで
反応不純物を除去する。次に、同じ溶媒混合物を500cm3
用いて、その期待される生成物を溶離させる。減圧（20
kPa）下約40℃で濃縮乾固した後、この固体状残渣を25c
m3のジメチルホルムアミドの中で再結晶させ、排出させ
た後、約70℃のエタノールを30cm3用いて２回洗浄す
る。
265℃で分解する黄色固体の形態で７−フルオロ−１
−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジン）−４−
オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジ
ン−３−カルボキサミドが0.6g得られる。
−メチル−８−（４−メチル−１−ピペラジン）−４−
オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジ
ン−３−カルボキサミドが0.6g得られる。
0.3gの７−フルオロ−１−メチル−８−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボキサミド
を用いて始める以外は応用実施例２の条件下で、７−フ
ルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−
メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン−３−カルボン酸を製造する。約20℃
に冷却した後、この反応混合物を50cm3の水で処理し、
そして不溶物を排出させた後、10cm3の水で２回洗浄す
る。
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロベ
ンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カルボキサミド
を用いて始める以外は応用実施例２の条件下で、７−フ
ルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１−
メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,
8］ナフチリジン−３−カルボン酸を製造する。約20℃
に冷却した後、この反応混合物を50cm3の水で処理し、
そして不溶物を排出させた後、10cm3の水で２回洗浄す
る。
得られた生成物を20cm3の水の中に懸濁させ、0.4cm3
の1N水酸化カリウム水溶液で処理した後、約20℃で１時
間撹拌する。不溶物を排出させた後、10cm3の水で３回
そして10cm3のエタノールで２回洗浄し、そして20cm3の
ジメチルホルムアミドの中で再結晶を行う。
の1N水酸化カリウム水溶液で処理した後、約20℃で１時
間撹拌する。不溶物を排出させた後、10cm3の水で３回
そして10cm3のエタノールで２回洗浄し、そして20cm3の
ジメチルホルムアミドの中で再結晶を行う。
354℃で分解する黄色固体の形態で７−フルオロ−１
−メチル−８−（４−メチル−ピペラジニル）−1,4−
ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カル
ボン酸が0.17g得られる。
−メチル−８−（４−メチル−ピペラジニル）−1,4−
ジヒドロベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン−３−カル
ボン酸が0.17g得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ペンバートン，クライブ イギリス国エセツクス アールエム３ ０エツクスビー・ロン フオールド・ハ ロルプウツド・サンフラワーウエイ16 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/04 114 C07D 215/54 A01N 43/42 101 A61K 31/4745 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】一般式： ［式中、 Ｒは、水素原子またはアルキル基であり、そして Halは、ハロゲン原子である］ で表されるフルオロ−３−キノリンカルボン酸誘導体、
並びにその塩が存在している場合その金属塩類または窒
素塩基との付加塩類。 - 【請求項２】前記Halが塩素またはフッ素であることを
特徴とする請求の範囲１記載のフルオロ−３−キノリン
カルボン酸誘導体。 - 【請求項３】３−エトキシカルボニル−6,7−ジフルオ
ロカルボスチリル。 - 【請求項４】一般式： ［式中、 Halは、請求の範囲１と同様に定義され、 R1は、水素原子を表す以外は請求の範囲１中のＲと同様
に定義され、そして R2は、COOR1として定義されるか或はカルバモイルまた
はシアノ基を表す］ で表されるニトロ誘導体を酸媒体内で環化させ、そして
望まれるならば任意に酸官能を遊離させることで、Ｒが
水素原子であるキノリン誘導体を生じさせ、そして任意
に、その得られる生成物を塩に変換することを特徴とす
る、請求の範囲１記載キノリン誘導体の製造方法。 - 【請求項５】3,4−ジフルオロ−６−ニトロベンズアル
デヒド。 - 【請求項６】請求の範囲１記載のフルオロ−３−キノリ
ンカルボン酸誘導体を原料とする、一般式： ［式中、 R3が、アルキルまたはフルオロアルキル基、３から６個
の炭素原子を有するシクロアルキル基、或はアルキルオ
キシまたはアルキルアミノ基であり、そしてHetが、窒
素複素環基であるか、或はR3が、水素原子またはアルキ
ル、フルオロアルキルまたはカルボキシアルキル基、３
から６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、或はフ
ルオロフェニル、ジフルオロフェニル、アルキルオキシ
またはアルキルアミノ基であり、そしてHetが、置換さ
れている１−アゼチジニル基である（３位が基R4で置換
されており、この基R4は、水素原子またはヒドロキシル
もしくはアミノ基であるか、或はアルキル部分が任意に
アミノもしくはヒドロキシル基で置換されていてもよい
アルキルアミノ基であるか、或はアルキル部分が結合し
ている窒素原子と一緒になってこれらが任意に窒素、酸
素および硫黄から選択される別のヘテロ原子を含んでい
てもよい５員もしくは６員の複素環を任意に形成してい
てもよいジアルキルアミノ基を表すか、或は（３員から
６員のシクロアルキル）アミノ基またはアルカノイルア
ミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカノイルアミノもしくは
アミノアルキルフェニルアミノ基を表してもよく、そし
て位置２および３が、同一もしくは異なる基R5およびR6
で置換されており、これらのR5およびR6は、水素原子、
アルキル基、２から４個の炭素原子を有するアルケニル
基、フェニル基を表すか、或はハロゲン原子またはアル
キル、アルキルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロアル
キル基で置換されているフェニル基を表し、或はまた、
位置２が基R5およびR6で置換されており、これらのR5お
よびR6はアルキル基を表す）、ここで、上述したアルキ
ルおよびアルカノイル基は、分枝していないか或は分枝
していて１から４個の炭素原子を有する］ で表されるベンゾ［ｂ］［1,8］ナフチリジン誘導体の
製造方法。 - 【請求項７】請求の範囲１記載のフルオロ−３−キノリ
ンカルボン酸誘導体を原料とする、一般式： ［式中、 Halは、請求の範囲１と同様に定義され、 R3は、水素原子、アルキル、フルオロアルキルまたはカ
ルボキシアルキル基を表すか、３から６個の炭素原子を
有するシクロアルキル基を表すか、或はフルオロフェニ
ル、ジフルオロフェニル、アルコキシまたはアルキルア
ミノ基を表し、そして R7は、アルキルオキシカルボニル、シアノ、カルバモイ
ル、アルキルカルバモイル、ベンジルカルバモイルまた
はヒドロキシエチルカルバモイル基であるか、或はアル
キル部分が結合している窒素原子と一緒になってこれら
が任意に酸素、硫黄および窒素から選択される別のヘテ
ロ原子を含んでいてもよくそしてその窒素がアルキル基
で任意に置換されていてもよい５員もしくは６員の複素
環を任意に形成していてもよいジアルキルアミノエチル
カルバモイルまたはジアルキルカルバモイル基であり、
ここで、これらのアルキル基は、分枝していないか或は
分枝していて１から４個の炭素原子を有する］ で表されるベンゾナフチリジン誘導体の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR91/12480 | 1991-10-10 | ||
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