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JP3244672B2 - Pharmaceuticals consisting of isoxazole derivatives - Google Patents

Pharmaceuticals consisting of isoxazole derivatives

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Publication number
JP3244672B2
JP3244672B2 JP28971899A JP28971899A JP3244672B2 JP 3244672 B2 JP3244672 B2 JP 3244672B2 JP 28971899 A JP28971899 A JP 28971899A JP 28971899 A JP28971899 A JP 28971899A JP 3244672 B2 JP3244672 B2 JP 3244672B2
Authority
JP
Japan
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group
ethyl
methyl
isoxazol
biphenyl
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Application number
JP28971899A
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Japanese (ja)
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Inventor
正志 中塚
能秀 上野
真一郎 岡田
文夫 西角
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority to JP28971899A priority Critical patent/JP3244672B2/en
Publication of JP2000186038A publication Critical patent/JP2000186038A/en
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【0001】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は自己免疫疾患、炎症
性疾患等の治療剤等として有用なイソキサゾール誘導体
に関する。
TECHNICAL FIELD The present invention relates to isoxazole derivatives useful as therapeutic agents for autoimmune diseases, inflammatory diseases and the like.

【0002】[0002]

【従来の技術】従来、炎症性疾患の治療薬として酸性非
ステロイド性抗炎症剤、あるいはステロイド剤等が用い
られてきたが、副作用の面から使用が限定されている。
また、これらの治療方法は対症療法に属するものであ
り、疾患の根底に存在する原因を改善する作用は無い。
強い炎症像を呈する慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患
の病因および病態の解明が進むに従い、免疫系の異常が
炎症の発症および慢性化に深く関与していることが示唆
されている。このような点から、金製剤やD−ペニシラ
ミンのような免疫系に作用することで病態を改善する薬
剤が原因療法として注目されてきた。しかしながら、副
作用ならびに効果の持続性が無いこと等から、必ずしも
満足すべき状態にない。一方、様々な生理活性を持った
イソキサゾール誘導体が報告されている。例えば、特開
昭63-152368には自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘
息等の治療剤として、イソキサゾール誘導体を含む、ア
ラルキル−5員環複素環化合物が報告されている。独国
特許第2847792号には、抗炎症、鎮痛、解熱剤として、
イソキサゾール誘導体を含む、キノリルグアニジン誘導
体が報告されている。J. Med. Chem., 21, 773(1978)に
はN−シアノ−N’−イソキサゾリルグアニジン誘導体
が降圧剤としての効果があるとの報告がなされている。
2. Description of the Related Art Conventionally, acidic non-steroidal anti-inflammatory drugs, steroid drugs and the like have been used as therapeutic agents for inflammatory diseases, but their use is limited in terms of side effects.
In addition, these treatment methods belong to symptomatic treatment and have no effect of improving the underlying cause of the disease.
As elucidation of the etiology and pathology of autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis exhibiting a strong inflammation pattern, it is suggested that abnormalities of the immune system are deeply involved in the onset and chronicity of inflammation. From such a point, drugs that improve the disease state by acting on the immune system, such as gold preparations and D-penicillamine, have been attracting attention as causal treatments. However, it is not always in a satisfactory state due to side effects and lack of sustained effect. On the other hand, isoxazole derivatives having various physiological activities have been reported. For example, JP-A-63-152368 reports an aralkyl-5-membered heterocyclic compound containing an isoxazole derivative as a therapeutic agent for autoimmune diseases, inflammation, allergy, asthma and the like. In German Patent No. 2847792, as anti-inflammatory, analgesic, antipyretic,
Quinolylguanidine derivatives, including isoxazole derivatives, have been reported. J. Med. Chem., 21 , 773 (1978) reports that N-cyano-N'-isoxazolylguanidine derivatives are effective as antihypertensive agents.

【0003】[0003]

【発明が解決しようとする課題】自己免疫疾患の治療剤
としては、組織の破壊につながる慢性炎症に対する明確
な効果が必要である。さらに、根本療法として、疾患の
背景に存在する免疫系の異常を抑制する作用を併せ持つ
ことが肝要である。また、これらの疾患の治療薬は長期
間投与を必要とする場合が多いことから、副作用が少な
いことが要求される。本発明は、優れた免疫異常改善作
用と慢性炎症改善作用を有し、副作用が少ない自己免疫
疾患、炎症性疾患等の治療剤あるいは予防剤として有用
な化合物を提供することを目的とする。
A therapeutic agent for an autoimmune disease requires a clear effect on chronic inflammation leading to tissue destruction. Furthermore, it is important that the underlying therapy also has an effect of suppressing abnormalities of the immune system existing in the background of the disease. In addition, since therapeutic agents for these diseases often require long-term administration, they are required to have few side effects. An object of the present invention is to provide a compound which has an excellent immunity-improving activity and a chronic inflammation-improving activity and is useful as a therapeutic or prophylactic agent for autoimmune diseases, inflammatory diseases and the like with few side effects.

【0004】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するために鋭意検討を重ねた結果、イソキサゾール
誘導体が免疫異常改善作用と慢性炎症改善作用に共に強
い効果を示し、なおかつ副作用の少ないことを見出し、
本発明を完成するに至った。即ち、本発明は以下通りで
ある。 [1] 式1:
Means for Solving the Problems As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found that isoxazole derivatives have a strong effect on both immunological amelioration and chronic inflammation ameliorating effects, and also have side effects. Finding less,
The present invention has been completed. That is, the present invention is as follows. [1] Equation 1:

【化9】 [式中、Dは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカ
プト基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換され
てもよいアミノ基、置換されてもよいヒドロキシルアミ
ノ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されても
よいスルファモイル基、スルホ基、−R5、−OR5、−
CO26、−SR7、−(CO)SR7、−(CS)OR
7または−CS27(式中、R5は置換されてもよいアル
キル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されても
よいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル
基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されて
もよいアリール基、置換されてもよい複素環基またはア
シル基を表す。R6は置換されてもよいアルキル基、置
換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキ
ニル基、置換されてもよいアリール基または置換されて
もよい複素環基を表す。R7は置換されてもよいアルキ
ル基または置換されてもよいアリール基を表す。)を表
す。AおよびBは、一方が、式:
[Formula 9] [Wherein D is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, a nitro group, a cyano group, a carboxy group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxylamino group, an optionally substituted carbamoyl group , A sulfamoyl group which may be substituted, a sulfo group, -R 5 , -OR 5 ,-
CO 2 R 6, -SR 7, - (CO) SR 7, - (CS) OR
7 or -CS 2 R 7 (wherein, R 5 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, R 6 represents an optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group or an acyl group, and R 6 represents an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, R 7 represents an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group, and R 7 represents an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aryl group. A and B are one of the formula:

【化10】 (Eは単結合またはアルキレン基を表す。2つの破線
は、一方が実線と共に2重結合を意味し、他方が実線と
共に単結合を意味する。R1は破線が実線と共に単結合
を表す結合に結合する窒素原子に結合する。R1、R2
3およびR4は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原
子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、カル
ボキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよ
いヒドロキシルアミノ基、置換されてもよいカルバモイ
ル基、置換されてもよいスルファモイル基、スルホ基、
NH基の保護基、−R5、−OR5、−CO26、−SR
7、−(CO)SR7、−(CS)OR7または−CS 2
7(式中、R5、R6およびR7は前記と同義である。)を
表す。また、R1、R 2、R3およびR4は、このうちの任
意の2つが結合して一緒になって、窒素原子と共に、置
換されてもよい複素環を形成してもよい。また、式:−
NR34は、式:−N=C(NH2)NR4344で表さ
れる基を表してもよい。R43およびR44は、以下の
(1)または(2)の通りである。 (1)独立して水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、
−(CH2n−COCH 3(nは1〜3の整数を表
す。)、−(CH2n−CO232(nは前記と同義で
ある。R32は炭素数1〜3のアルキル基を表す。)、−
(CH2n−CONR3334(nは前記と同義である。
33およびR34は独立して水素原子または炭素数1〜3
のアルキル基を表す。)、−(CH2m−OR35(mは
2または3を表す。R35は水素原子、炭素数1〜3のア
ルキル基または−(CH2m−OR36(mは前記と同義
である。R36は水素原子または炭素数1〜3のアルキル
基を表す。)を表す。)、−(CH2m−NR37
38(mは前記と同義である。R37およびR38は独立して
水素原子または炭素数1〜3のアルキル基を表すか、ま
たはR37およびR38は一緒になって窒素原子と共に、ピ
ロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリンまたはN
−メチルピペラジン(これらにおいて、ピロリジン、ピ
ペリジン、アゼパン、モルホリンおよびN−メチルピペ
ラジンは、1または2個のメチルで置換されてもよ
い。)を表す。)、フェニル、ピリジル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、ベンジ
ル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピリダジニ
ルメチル、ピラジニルメチル、テトラゾリルメチル、水
酸基、炭素数1〜3のアルコキシ基または−NR3940
(R39およびR40は、独立して水素原子、炭素数1〜3
のアルキル基、フェニルまたはピリジルを表す。)を表
す。 (2)一緒になって窒素原子と共に、5〜7員飽和含窒
素複素環基(5〜7員飽和含窒素複素環基は、アルキル
基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基からな
る群から任意に選ばれる1または2個の置換基で置換さ
れてもよい。)を表す。)で表される基を表す。Aおよ
びBは、他方が、式:−J−G(式中、Gは置換されて
もよいアリール基、もしくは置換されてもよい複素環基
を表す。Jは−C(R89)−または−C(=CR
89)−を表す。R8およびR9は、各々独立して、水素
原子、置換されてもよい低級アルコキシ基、または置換
されてもよい低級アルキル基を表す。また、R8および
9が結合して一緒になって、炭素原子と共に、置換さ
れてもよい炭化水素環、置換されてもよい1,3−ジオ
キサン環または置換されてもよい1,3−ジオキソラン
環を形成してもよい。)で表される基を表す。]で表さ
れるイソキサゾール誘導体またはその薬学上許容される
塩からなる医薬。
[Formula 10](E represents a single bond or an alkylene group.
Means that one means a double bond together with the solid line, and the other
Both mean a single bond. R1Is a single bond with a broken line and a solid line
Bond to the nitrogen atom that bonds to the bond that represents R1, RTwo,
RThreeAnd RFourAre each independently a hydrogen atom, a halogen atom
, Hydroxyl group, mercapto group, nitro group, cyano group,
Boxy group, optionally substituted amino group, optionally substituted
Hydroxylamino group, carbamoy which may be substituted
, A sulfamoyl group which may be substituted, a sulfo group,
NH protecting group, -RFive, -ORFive, -COTwoR6, -SR
7,-(CO) SR7,-(CS) OR7Or -CS TwoR
7(Where RFive, R6And R7Is as defined above. )
Represent. Also, R1, R Two, RThreeAnd RFourIs the role of
Two are bonded together to form a nitrogen atom,
It may form a heterocyclic ring which may be substituted. Also, the formula:
NRThreeRFourHas the formula: -N = C (NHTwo) NR43R44Represented by
May be represented. R43And R44Is the following
(1) or (2). (1) independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
− (CHTwo)n-COCH Three(N represents an integer of 1 to 3
You. ),-(CHTwo)n-COTwoR32(N is as defined above.
is there. R32Represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. ),-
(CHTwo)n-CONR33R34(N is as defined above.
R33And R34Is independently a hydrogen atom or a group having 1 to 3 carbon atoms.
Represents an alkyl group. ),-(CHTwo)m-OR35(M is
Represents 2 or 3. R35Is a hydrogen atom,
Alkyl group or-(CHTwo)m-OR36(M is as defined above
It is. R36Is a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 3 carbon atoms
Represents a group. ). ),-(CHTwo)m-NR37R
38(M is as defined above. R37And R38Independently
Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or
Or R37And R38Together, together with the nitrogen atom,
Loridine, piperidine, azepan, morpholine or N
-Methylpiperazine (in these, pyrrolidine,
Peridine, azepan, morpholine and N-methylpipe
Razine may be substituted with one or two methyls.
No. ). ), Phenyl, pyridyl, pyrimidini
, Pyridazinyl, pyrazinyl, tetrazolyl, benzyl
, Pyridylmethyl, pyrimidinylmethyl, pyridazini
Methyl, pyrazinylmethyl, tetrazolylmethyl, water
An acid group, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or -NR39R40
(R39And R40Independently represent a hydrogen atom, a carbon number of 1 to 3
Represents an alkyl group, phenyl or pyridyl. )
You. (2) 5-7 member saturated nitrogen containing together with nitrogen atom
A heterocyclic group (a 5- to 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group is an alkyl
Group, amino group, hydroxyl group, alkoxy group and oxo group.
Substituted with one or two substituents arbitrarily selected from the group
It may be. ). ). A and
And B are the other of the formula: -JG (where G is substituted
Or an optionally substituted heterocyclic group
Represents J is -C (R8R9)-Or -C (= CR
8R9)-. R8And R9Is each independently hydrogen
Atom, lower alkoxy group which may be substituted, or substituted
Represents a lower alkyl group which may be substituted. Also, R8and
R9Are bonded together and, together with the carbon atom,
Hydrocarbon ring which may be substituted, 1,3-dio which may be substituted
Xan ring or 1,3-dioxolan which may be substituted
A ring may be formed. ). ]
Isoxazole derivative or its pharmaceutically acceptable
Pharmaceutical consisting of salt.

【0005】[2] Eが単結合または低級アルキレン基であ
る[1]記載の医薬。 [3] Dが水素原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ
基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいヒド
ロキシルアミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、
−R5または−CO26 (式中、R5およびR6は前記と
同義である。)である[1]または[2]記載の医薬。 [4] Dが水素原子、カルボキシ基、−R5または−C
26(式中、R5およびR6は前記と同義である。)で
ある[3]記載の医薬。 [5] R1、R2、R3およびR4が、各々独立して、水素
原子、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されて
もよいヒドロキシルアミノ基、置換されてもよいアルコ
キシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよ
いアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換
されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシク
ロアルケニル基、置換されてもよいアリール基、置換さ
れてもよい複素環基またはアシル基を表すか、式:−N
34が、式:−N=C(NH 2)NR4344(R43
よびR44は前記と同義である。)で表される基を表す
か、または、R1、R2、R3およびR4のうちの任意の2
つが結合して一緒になって、窒素原子と共に、置換され
てもよい複素環を形成する[1]から[4]のいずれか記載
の医薬。 [6] R1、R2、R3およびR4が、各々独立して、水素
原子、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されて
もよいヒドロキシルアミノ基、置換されてもよいアルコ
キシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよ
いアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換
されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリ
ール基、置換されてもよい複素環基またはアシル基を表
すか、式:−NR34が、式:−N=C(NH2)NR
4344(R43およびR44は前記と同義である。)で表さ
れる基を表すか、または、R1、R2、R3およびR4のう
ちの任意の2つが結合して一緒になって、窒素原子と共
に、置換されてもよい複素環を形成する[5]記載の医
薬。
[2] E is a single bond or a lower alkylene group
The medicament according to [1]. [3] D is hydrogen atom, nitro group, cyano group, carboxy
Group, optionally substituted amino group, optionally substituted hydrid
Roxylamino group, carbamoyl group which may be substituted,
-RFiveOr -COTwoR6 (Where RFiveAnd R6Is
It is synonymous. ) The pharmaceutical according to [1] or [2], wherein [4] D is a hydrogen atom, a carboxy group, -RFiveOr -C
OTwoR6(Where RFiveAnd R6Is as defined above. )so
The pharmaceutical according to [3]. [5] R1, RTwo, RThreeAnd RFourBut each independently represents hydrogen
Atom, hydroxyl group, amino group which may be substituted, substituted
A hydroxylamino group, an optionally substituted alcohol
An xyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted
Alkenyl group, alkynyl group which may be substituted,
Cycloalkyl group, optionally substituted cycloalkyl group
A loalkenyl group, an optionally substituted aryl group,
Represents an optionally substituted heterocyclic group or an acyl group or has the formula: -N
RThreeRFourHas the formula: -N = C (NH Two) NR43R44(R43You
And R44Is as defined above. Represents a group represented by)
Or R1, RTwo, RThreeAnd RFourAny two of
Are bonded together and, together with the nitrogen atom,
Any one of [1] to [4] which forms a heterocyclic ring which may be
Medicine. [6] R1, RTwo, RThreeAnd RFourBut each independently represents hydrogen
Atom, hydroxyl group, amino group which may be substituted, substituted
A hydroxylamino group, an optionally substituted alcohol
An xyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted
Alkenyl group, alkynyl group which may be substituted,
An optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted ant
Represents an aryl group, an optionally substituted heterocyclic group or an acyl group.
The formula: -NRThreeRFourHas the formula: -N = C (NHTwo) NR
43R44(R43And R44Is as defined above. )
Or a group represented by R1, RTwo, RThreeAnd RFourHorse
Any two of them are bonded together to form a nitrogen atom
Further forms a heterocyclic ring which may be substituted;
medicine.

【0006】[7] Gが置換されてもよいフェニル、置換さ
れてもよいナフチル、置換されてもよいフリル、置換さ
れてもよいチエニル、置換されてもよいインドリル、置
換されてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいベン
ゾチエニル、置換されてもよいイソベンゾフラニル、置
換されてもよいピロリル、置換されてもよいベンゾフリ
ル、置換されてもよいイミダゾリル、置換されてもよい
ピラゾリル、置換されてもよいイソキサゾリル、置換さ
れてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいチアゾリ
ル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよい
ベンズイミダゾリル、置換されてもよいベンゾチアゾリ
ル、置換されてもよいベンズオキサゾリル、置換されて
もよいピリジル、置換されてもよいピラジニル、置換さ
れてもよいピリミジニル、置換されてもよいピリダジニ
ル、置換されてもよいトリアジニル、置換されてもよい
キノリル、置換されてもよいイソキノリル、置換されて
もよいキナゾリニル、置換されてもよいキノキサリニ
ル、置換されてもよい2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,
4]ジオキサニルまたは置換されてもよいカルバゾリル
である[1]から[6]のいずれか記載の医薬。
[7] G is optionally substituted phenyl, optionally substituted naphthyl, optionally substituted furyl, optionally substituted thienyl, optionally substituted indolyl, optionally substituted isothiazolyl, Optionally substituted benzothienyl, optionally substituted isobenzofuranyl, optionally substituted pyrrolyl, optionally substituted benzofuryl, optionally substituted imidazolyl, optionally substituted pyrazolyl, optionally substituted Good isoxazolyl, optionally substituted isothiazolyl, optionally substituted thiazolyl, optionally substituted oxazolyl, optionally substituted benzimidazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzoxazolyl, substituted Optionally substituted pyridyl, optionally substituted pyrazinyl, optionally substituted pyrimidinyl 1, optionally substituted pyridazinyl, optionally substituted triazinyl, optionally substituted quinolyl, optionally substituted isoquinolyl, optionally substituted quinazolinyl, optionally substituted quinoxalinyl, optionally substituted 2 , 3-Dihydro-benzo [1,
4] The medicament according to any one of [1] to [6], which is dioxanyl or carbazolyl which may be substituted.

【0007】[8] 式:[8] Equation:

【化11】 [式中、G1は、フェニル、ビフェニル−4−イル、3
−ベンゾイルフェニル、4−ベンゾイルフェニル、1H
−インドール−2−イル、1H−インドール−3−イ
ル、1−メチル−1H−インドール−2−イル、1−メ
チル−1H−インドール−3−イル、2,3−ジヒドロ
−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、1−ベンゾ
フラン−5−イル、1−ベンゾフラン−6−イル、キノ
リル、イソキノリル、フェニルピリジル、フェニルピリ
ミジニル、フェニルピリダジニルまたはフェニルピラジ
ニル(これらにおいて、フェニル、ビフェニル−4−イ
ル、3−ベンゾイルフェニル、4−ベンゾイルフェニ
ル、1H−インドール−2−イル、1H−インドール−
3−イル、1−メチル−1H−インドール−2−イル、
1−メチル−1H−インドール−3−イル、2,3−ジ
ヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、1−
ベンゾフラン−5−イル、1−ベンゾフラン−6−イ
ル、キノリル、イソキノリル、フェニルピリジル、フェ
ニルピリミジニル、フェニルピリダジニルおよびフェニ
ルピラジニルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ア
セチル、シアノ、−CO229(R29は炭素数1〜3の
アルキル基を表す。)および−CONR3031(R30
よびR31は、独立して水素原子または炭素数1〜3のア
ルキル基を表す。)からなる群から任意に選ばれる1ま
たは2個の基で置換されてもよい。)を表す。R23およ
びR24は、独立して水素原子、炭素数1〜4のアルキル
基、メトキシまたはエトキシを表すか、または一緒にな
ってメチレンを表す。 式:=C(NR2526)NR2728は、以下の(1)、
(2)または(3)の通りである。 (1)R25およびR26は、以下の(a)または(b)の
通りであり、R27およびR28は、以下の(c)または
(d)の通りである。 (a)独立して水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、
−(CH2n−COCH3(nは前記と同義であ
る。)、−(CH2n−CO232(nおよびR32は前
記と同義である。)、−(CH2n−CONR33
34(n、R33およびR34は前記と同義である。)、−
(CH2m−OR35(mおよびR35は前記と同義であ
る。)、−(CH2m−NR3738(m、R37およびR
38は前記と同義である。)、フェニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、
ベンジル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピリ
ダジニルメチル、ピラジニルメチル、テトラゾリルメチ
ル、水酸基、炭素数1〜3のアルコキシ基または−NR
3940(R39およびR40は前記と同義である。)を表
す。 (b)一緒になって窒素原子と共に、5〜7員飽和含窒
素複素環基(5〜7員飽和含窒素複素環基は、アルキル
基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基からな
る群から任意に選ばれる1または2個の置換基で置換さ
れてもよい。)を表す。 (c)独立して水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、
−(CH2n−COCH3(nは前記と同義であ
る。)、−(CH2n−CO232(nおよびR32は前
記と同義である。)、−(CH2n−CONR33
34(n、R33およびR34は前記と同義である。)、−
(CH2m−OR35(mおよびR35は前記と同義であ
る。)、−(CH2m−NR3738(m、R37およびR
38は前記と同義である。)、フェニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、
ベンジル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピリ
ダジニルメチル、ピラジニルメチル、テトラゾリルメチ
ル、水酸基、炭素数1〜3のアルコキシ基または−NR
3940(R39およびR40は前記と同義である。)を表
す。 (d)一緒になって窒素原子と共に、5〜7員飽和含窒
素複素環基(5〜7員飽和含窒素複素環基は、アルキル
基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基からな
る群から任意に選ばれる1または2個の置換基で置換さ
れてもよい。)を表す。
[Formula 11] Wherein G 1 is phenyl, biphenyl-4-yl, 3
-Benzoylphenyl, 4-benzoylphenyl, 1H
-Indol-2-yl, 1H-indol-3-yl, 1-methyl-1H-indol-2-yl, 1-methyl-1H-indol-3-yl, 2,3-dihydro-benzo [1,4 Dioxin-6-yl, 1-benzofuran-5-yl, 1-benzofuran-6-yl, quinolyl, isoquinolyl, phenylpyridyl, phenylpyrimidinyl, phenylpyridazinyl or phenylpyrazinyl (wherein phenyl, biphenyl -4-yl, 3-benzoylphenyl, 4-benzoylphenyl, 1H-indol-2-yl, 1H-indole-
3-yl, 1-methyl-1H-indol-2-yl,
1-methyl-1H-indol-3-yl, 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl, 1-
Benzofuran-5-yl, 1-benzofuran-6-yl, quinolyl, isoquinolyl, phenylpyridyl, phenylpyrimidinyl, phenylpyridazinyl and phenylpyrazinyl represent a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, acetyl, cyano,- CO 2 R 29 (R 29 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms) and —CONR 30 R 31 (R 30 and R 31 independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms) ) May be substituted with one or two groups arbitrarily selected from the group consisting of: ). R 23 and R 24 independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, methoxy or ethoxy, or together represent methylene. Formula: = C (NR 25 R 26 ) NR 27 R 28 is represented by the following (1):
(2) or (3). (1) R 25 and R 26 are as shown in the following (a) or (b), and R 27 and R 28 are as shown in the following (c) or (d). (A) independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
— (CH 2 ) n —COCH 3 (n is as defined above), — (CH 2 ) n —CO 2 R 32 (n and R 32 are as defined above), and — (CH 2 ) n- CONR 33 R
34 (n, R 33 and R 34 are as defined above),-
(CH 2 ) m —OR 35 (m and R 35 are as defined above), — (CH 2 ) m —NR 37 R 38 (m, R 37 and R
38 is as defined above. ), Phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, tetrazolyl,
Benzyl, pyridylmethyl, pyrimidinylmethyl, pyridazinylmethyl, pyrazinylmethyl, tetrazolylmethyl, hydroxyl group, alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or -NR
39 R 40 (R 39 and R 40 are as defined above). (B) a 5- to 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group together with a nitrogen atom (the 5- to 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group is a group consisting of an alkyl group, an amino group, a hydroxyl group, an alkoxy group, and an oxo group; And may be substituted with one or two substituents arbitrarily selected from. (C) independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
— (CH 2 ) n —COCH 3 (n is as defined above), — (CH 2 ) n —CO 2 R 32 (n and R 32 are as defined above), and — (CH 2 ) n- CONR 33 R
34 (n, R 33 and R 34 are as defined above),-
(CH 2 ) m —OR 35 (m and R 35 are as defined above), — (CH 2 ) m —NR 37 R 38 (m, R 37 and R
38 is as defined above. ), Phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, tetrazolyl,
Benzyl, pyridylmethyl, pyrimidinylmethyl, pyridazinylmethyl, pyrazinylmethyl, tetrazolylmethyl, hydroxyl group, alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or -NR
39 R 40 (R 39 and R 40 are as defined above). (D) a 5- to 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group together with a nitrogen atom (a 5- to 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group is a group consisting of an alkyl group, an amino group, a hydroxyl group, an alkoxy group, and an oxo group; And may be substituted with one or two substituents arbitrarily selected from.

【0008】(2)R26およびR27は、一緒になって2つの
窒素原子、炭素原子と共に、5〜7員飽和含窒素複素環
基(ここで、5〜7員飽和含窒素複素環基は、アルキル
基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基からな
る群から任意に選ばれる1または2個の置換基で置換さ
れてもよい。)を表す。R25およびR28は、独立して水
素原子、炭素数1〜3のアルキル基、アセチルまたは−
(CH2m−OR36(mおよびR36は前記と同義であ
る。)を表す。 (3)式:=C(NR2526)NR2728が、式:=C
(NR4142)N=C(NH2)NR4344を表す。R
41およびR42は、以下の(a1)または(b1)の通りで
あり、R43およびR 44は、以下の(c1)または(d1
の通りである。 (a1)独立して水素原子、炭素数1〜4のアルキル
基、−(CH2n−COCH3(nは前記と同義であ
る。)、−(CH2n−CO232(nおよびR32は前
記と同義である。)、−(CH2n−CONR33
34(n、R33およびR34は前記と同義である。)、−
(CH2m−OR35(mおよびR35は前記と同義であ
る。)、−(CH2m−NR3738(m、R37およびR
38は前記と同義である。)、フェニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、
ベンジル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピリ
ダジニルメチル、ピラジニルメチル、テトラゾリルメチ
ル、水酸基、炭素数1〜3のアルコキシ基または−NR
3940(R39およびR40は前記と同義である。)を表
す。 (b1)一緒になって窒素原子と共に、5〜7員飽和含
窒素複素環基(5〜7員飽和含窒素複素環基は、アルキ
ル基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基から
なる群から任意に選ばれる1または2個の置換基で置換
されてもよい。)を表す。 (c1)独立して水素原子、炭素数1〜4のアルキル
基、−(CH2n−COCH3(nは前記と同義であ
る。)、−(CH2n−CO232(nおよびR32は前
記と同義である。)、−(CH2n−CONR33
34(n、R33およびR34は前記と同義である。)、−
(CH2m−OR35(mおよびR35は前記と同義であ
る。)、−(CH2m−NR3738(m、R37およびR
38は前記と同義である。)、フェニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、
ベンジル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピリ
ダジニルメチル、ピラジニルメチル、テトラゾリルメチ
ル、水酸基、炭素数1〜3のアルコキシ基または−NR
3940(R39およびR40は前記と同義である。)を表
す。 (d1)一緒になって窒素原子と共に、5〜7員飽和含
窒素複素環基(5〜7員飽和含窒素複素環基は、アルキ
ル基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基から
なる群から任意に選ばれる1または2個の置換基で置換
されてもよい。)を表す。]
[0008] (2) R26And R27Are two together
5-7 membered saturated nitrogen-containing heterocycle with nitrogen and carbon atoms
Group (where the 5- to 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group is an alkyl
Group, amino group, hydroxyl group, alkoxy group and oxo group.
Substituted with one or two substituents arbitrarily selected from the group
It may be. ). Rtwenty fiveAnd R28Is independently water
An element atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, acetyl or-
(CHTwo)m-OR36(M and R36Is as defined above
You. ). Formula (3): = C (NRtwenty fiveR26) NR27R28Is the formula: = C
(NR41R42) N = C (NHTwo) NR43R44Represents R
41And R42Is the following (a1) Or (b)1) On the street
Yes, R43And R 44Is the following (c1) Or (d1)
It is as follows. (A1) Independently a hydrogen atom, an alkyl having 1 to 4 carbon atoms
Group,-(CHTwo)n-COCHThree(N is as defined above.
You. ),-(CHTwo)n-COTwoR32(N and R32Is before
Synonymous with ),-(CHTwo)n-CONR33R
34(N, R33And R34Is as defined above. ),-
(CHTwo)m-OR35(M and R35Is as defined above
You. ),-(CHTwo)m-NR37R38(M, R37And R
38Is as defined above. ), Phenyl, pyridyl, pyri
Midinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, tetrazolyl,
Benzyl, pyridylmethyl, pyrimidinylmethyl, pyri
Dazinylmethyl, pyrazinylmethyl, tetrazolylmethyl
, A hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or -NR
39R40(R39And R40Is as defined above. )
You. (B15) together with the nitrogen atom,
A nitrogen heterocyclic group (a 5- to 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group is
Group, amino group, hydroxyl group, alkoxy group, oxo group
Substituted with one or two substituents arbitrarily selected from the group consisting of
May be done. ). (C1) Independently a hydrogen atom, an alkyl having 1 to 4 carbon atoms
Group,-(CHTwo)n-COCHThree(N is as defined above.
You. ),-(CHTwo)n-COTwoR32(N and R32Is before
Synonymous with ),-(CHTwo)n-CONR33R
34(N, R33And R34Is as defined above. ),-
(CHTwo)m-OR35(M and R35Is as defined above
You. ),-(CHTwo)m-NR37R38(M, R37And R
38Is as defined above. ), Phenyl, pyridyl, pyri
Midinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, tetrazolyl,
Benzyl, pyridylmethyl, pyrimidinylmethyl, pyri
Dazinylmethyl, pyrazinylmethyl, tetrazolylmethyl
, A hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or -NR
39R40(R39And R40Is as defined above. )
You. (D15) together with the nitrogen atom,
A nitrogen heterocyclic group (a 5- to 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group is
Group, amino group, hydroxyl group, alkoxy group, oxo group
Substituted with one or two substituents arbitrarily selected from the group consisting of
May be done. ). ]

【0009】または、式:Or the formula:

【化12】 [式中、G1、R23およびR24は前記と同義である。 式:−N(R45)C(NR4647)=NR48は、以下の
(11)または(21)の通りである。 (11)R45は、炭素数1〜3のアルキル基またはアセ
チルを表す。R48は、水素原子、炭素数1〜3のアルキ
ル基またはアセチルを表す。R46およびR47は、以下の
(a2)または(b2)の通りである。 (a2)独立して水素原子、炭素数1〜4のアルキル
基、−(CH2n−COCH3(nは前記と同義であ
る。)、−(CH2n−CO232(nおよびR32は前
記と同義である。)、−(CH2n−CONR33
34(n、R33およびR34は前記と同義である。)、−
(CH2m−OR35(mおよびR35は前記と同義であ
る。)、−(CH2m−NR3738(m、R37およびR
38は前記と同義である。)、フェニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、
ベンジル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピリ
ダジニルメチル、ピラジニルメチル、テトラゾリルメチ
ル、水酸基、炭素数1〜3のアルコキシ基または−NR
3940(R39およびR40は前記と同義である。)を表
す。 (b2)一緒になって窒素原子と共に、5〜7員飽和含
窒素複素環基(5〜7員飽和含窒素複素環基は、アルキ
ル基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基から
なる群から任意に選ばれる1または2個の置換基で置換
されてもよい。)を表す。 (21)R45およびR46は、一緒になって窒素原子と共
に、5〜7員飽和含窒素複素環基(ここで、5〜7員飽
和含窒素複素環基は、アルキル基、アミノ基、水酸基、
アルコキシ基、オキソ基からなる群から任意に選ばれる
1または2個の置換基で置換されてもよい。)を表す。
47およびR48は、独立して水素原子、炭素数1〜3の
アルキル基、アセチルまたは−(CH2m−OR36(m
およびR36は前記と同義である。)を表す。]で表され
るイソキサゾール誘導体またはその薬学上許容される塩
からなる[1]記載の医薬。
Embedded image [Wherein, G 1 , R 23 and R 24 are as defined above. Formula: -N (R 45) C ( NR 46 R 47) = NR 48 is shown in the following (1 1) or (2 1). (1 1) R 45 represents an alkyl group or an acetyl having 1 to 3 carbon atoms. R 48 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or acetyl. R 46 and R 47 are as follows (a 2 ) or (b 2 ). (A 2) independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, - (CH 2) n -COCH 3 (n is as defined above.), - (CH 2) n -CO 2 R 32 (N and R 32 are as defined above),-(CH 2 ) n -CONR 33 R
34 (n, R 33 and R 34 are as defined above),-
(CH 2 ) m —OR 35 (m and R 35 are as defined above), — (CH 2 ) m —NR 37 R 38 (m, R 37 and R
38 is as defined above. ), Phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, tetrazolyl,
Benzyl, pyridylmethyl, pyrimidinylmethyl, pyridazinylmethyl, pyrazinylmethyl, tetrazolylmethyl, hydroxyl group, alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or -NR
39 R 40 (R 39 and R 40 are as defined above). (B 2 ) a 5- to 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group together with a nitrogen atom (the 5- to 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group comprises an alkyl group, an amino group, a hydroxyl group, an alkoxy group, and an oxo group; And may be substituted with one or two substituents arbitrarily selected from the group). (2 1) R 45 and R 46, together with the nitrogen atom taken together with 5- to 7-membered saturated nitrogen-containing Hajime Tamaki (wherein 5-7 membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, an alkyl group, an amino group , Hydroxyl,
It may be substituted with one or two substituents arbitrarily selected from the group consisting of an alkoxy group and an oxo group. ).
R 47 and R 48 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, acetyl or — (CH 2 ) m —OR 36 (m
And R 36 are as defined above. ). ] The medicament according to [1], comprising the isoxazole derivative represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【0010】[9] 式:[9] Equation:

【化13】 [式中、G2は、2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル、2’−フルオロ−ビフェニル−4−イルまたは3−
ベンゾイルフェニルを表す。R49は、メチルを表す。R
50は、水素原子、メチル、メトキシまたはエトキシを表
す。 式:=C(NR5152)NR5354は、以下の
(12)、(22)または(32)の通りである。 (12)R51およびR52は、以下の(a3)、(b3)ま
たは(c3)の通りであり、R53およびR54は、以下の
(d3)、(e3)または(f3)の通りである。 (a3)独立して水素原子または炭素数1〜4のアルキ
ル基を表す。 (b3)一方が水素原子を表し、他方が−(CH2n
COCH3(nは前記と同義である。)、−(CH2n
−CO232(nおよびR32は前記と同義である。)、
−(CH2n−CONR3334(nは前記と同義であ
る。R33およびR34は、独立して水素原子または炭素数
1〜3のアルキル基を表す。)、−(CH2m−OR35
(mおよびR35は前記と同義である。)または−(CH
2m−NR3 738(m、R37およびR38は前記と同義で
ある。)を表す。 (c3)一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ア
ゼパン、モルホリン、チアゾリン、ピペリジン−2−オ
ン、ピペリジン−4−オン、チアモルホリン、炭素数1
〜3のアルキル基で4位が置換されてもよいピペラジ
ン、炭素数1〜3のアルコキシ基で4位が置換されても
よいピペリジン、4−ヒドロキシピペリジン、または1
もしくは2個の炭素数1〜3のアルキル基で置換されて
もよいアミノ基で4位が置換されたピペリジン(これら
において、ピロリジン、アゼパン、モルホリン、チアゾ
リン、ピペリジン−2−オン、ピペリジン−4−オン、
チアモルホリン、炭素数1〜3のアルキル基で4位が置
換されてもよいピペラジン、炭素数1〜3のアルコキシ
基で4位が置換されてもよいピペリジン、4−ヒドロキ
シピペリジン、および1または2個の炭素数1〜3のア
ルキル基で置換されてもよいアミノ基で4位が置換され
たピペリジンは、1または2個のメチルで置換されても
よい。)を表す。
Embedded image Wherein G 2 is 2-fluoro-biphenyl-4-yl, 2′-fluoro-biphenyl-4-yl or 3-
Represents benzoylphenyl. R 49 represents methyl. R
50 represents a hydrogen atom, methyl, methoxy or ethoxy. Formula: = C (NR 51 R 52 ) NR 53 R 54 , the following (1 2), is as (2 2) or (3 2). (1 2 ) R 51 and R 52 are the following (a 3 ), (b 3 ) or (c 3 ), and R 53 and R 54 are the following (d 3 ), (e 3 ) Or (f 3 ). (A 3 ) independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. (B 3 ) one represents a hydrogen atom and the other is — (CH 2 ) n
COCH 3 (n is as defined above.), - (CH 2) n
—CO 2 R 32 (n and R 32 are as defined above),
— (CH 2 ) n —CONR 33 R 34 (n is as defined above. R 33 and R 34 independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms), and — (CH 2 ) m -OR 35
(M and R 35 are as defined above) or-(CH
2) m -NR 3 7 R 38 (m, R 37 and R 38 represent the same as defined above.). (C 3 ) together with a nitrogen atom, pyrrolidine, azepane, morpholine, thiazoline, piperidin-2-one, piperidin-4-one, thiamorpholine, carbon number 1
Piperazine which may be substituted at the 4-position with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, piperidine which may be substituted at the 4-position with an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, 4-hydroxypiperidine, or 1
Alternatively, piperidine substituted at the 4-position with an amino group which may be substituted with two alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms (in these, pyrrolidine, azepane, morpholine, thiazoline, piperidin-2-one, piperidine-4-one) on,
Thiamorpholine, piperazine optionally substituted at the 4-position with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, piperidine optionally substituted at the 4-position with an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, 4-hydroxypiperidine, and 1 or 2 The piperidine substituted at the 4-position with an amino group optionally substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms may be substituted with 1 or 2 methyl. ).

【0011】(d3)独立して水素原子または炭素数1〜4
のアルキル基を表す。 (e3)一方が水素原子を表し、他方が−(CH2n
COCH3(nは前記と同義である。)、−(CH2n
−CO232(nおよびR32は前記と同義である。)、
−(CH2n−CONR3334(n、R33およびR34
前記と同義である。)、−(CH2m−OR35(mおよ
びR35は前記と同義である。)または−(CH2m−N
3738(m、R37およびR38は前記と同義である。)
を表す。 (f3)一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ア
ゼパン、モルホリン、チアゾリン、ピペリジン−2−オ
ン、ピペリジン−4−オン、チアモルホリン、炭素数1
〜3のアルキル基で4位が置換されてもよいピペラジ
ン、炭素数1〜3のアルコキシ基で4位が置換されても
よいピペリジン、4−ヒドロキシピペリジン、または1
もしくは2個の炭素数1〜3のアルキル基で置換されて
もよいアミノ基で4位が置換されたピペリジン(これら
において、ピロリジン、アゼパン、モルホリン、チアゾ
リン、ピペリジン−2−オン、ピペリジン−4−オン、
チアモルホリン、炭素数1〜3のアルキル基で4位が置
換されてもよいピペラジン、炭素数1〜3のアルコキシ
基で4位が置換されてもよいピペリジン、4−ヒドロキ
シピペリジン、および1または2個の炭素数1〜3のア
ルキル基で置換されてもよいアミノ基で4位が置換され
たピペリジンは、1または2個のメチルで置換されても
よい。)を表す。 (22)式:=C(NR5152)NR5354が、式:
(D 3 ) Independently hydrogen or C 1-4
Represents an alkyl group. (E 3 ) one represents a hydrogen atom and the other is — (CH 2 ) n
COCH 3 (n is as defined above.), - (CH 2) n
—CO 2 R 32 (n and R 32 are as defined above),
— (CH 2 ) n —CONR 33 R 34 (n, R 33 and R 34 are as defined above), and — (CH 2 ) m —OR 35 (m and R 35 are as defined above) or - (CH 2) m -N
R 37 R 38 (m, R 37 and R 38 are as defined above)
Represents (F 3 ) together with a nitrogen atom, pyrrolidine, azepane, morpholine, thiazoline, piperidin-2-one, piperidin-4-one, thiamorpholine, carbon number 1
Piperazine which may be substituted at the 4-position with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, piperidine which may be substituted at the 4-position with an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, 4-hydroxypiperidine, or 1
Alternatively, piperidine substituted at the 4-position with an amino group which may be substituted with two alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms (in these, pyrrolidine, azepane, morpholine, thiazoline, piperidin-2-one, piperidine-4-one) on,
Thiamorpholine, piperazine optionally substituted at the 4-position with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, piperidine optionally substituted at the 4-position with an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, 4-hydroxypiperidine, and 1 or 2 The piperidine substituted at the 4-position with an amino group optionally substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms may be substituted with 1 or 2 methyl. ). (2 2): = C (NR 51 R 52 ) NR 53 R 54 has the formula:

【化14】 (式中、R55は、炭素数1〜3のアルキル基、アセチル
または−(CH2m−OR56(mは前記と同義である。
56は水素原子または炭素数1〜3のアルキル基を表
す。)を表す。)で表される基を表す。 (32)式:=C(NR5152)NR5354が、式:=
C(NR5758)N=C(NH2)NR5960を表す。
57およびR58は、以下の(a4)、(b4)または(c
4)の通りであり、R5 9およびR60は、以下の(d4)、
(e4)または(f4)の通りである。 (a4)独立して水素原子または炭素数1〜4のアルキ
ル基を表す。 (b4)一方が水素原子を表し、他方が−(CH2n
COCH3(nは前記と同義である。)、−(CH2n
−CO232(nおよびR32は前記と同義である。)、
−(CH2n−CONR3334(n、R33およびR34
前記と同義である。)、−(CH2m−OR35(mおよ
びR35は前記と同義である。)または−(CH2m−N
3738(m、R37およびR38は前記と同義である。)
を表す。 (c4)一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ア
ゼパン、モルホリン、チアゾリン、ピペリジン−2−オ
ン、ピペリジン−4−オン、チアモルホリン、炭素数1
〜3のアルキル基で4位が置換されてもよいピペラジ
ン、炭素数1〜3のアルコキシ基で4位が置換されても
よいピペリジン、4−ヒドロキシピペリジン、または1
もしくは2個の炭素数1〜3のアルキル基で置換されて
もよいアミノ基で4位が置換されたピペリジン(これら
において、ピロリジン、アゼパン、モルホリン、チアゾ
リン、ピペリジン−2−オン、ピペリジン−4−オン、
チアモルホリン、炭素数1〜3のアルキル基で4位が置
換されてもよいピペラジン、炭素数1〜3のアルコキシ
基で4位が置換されてもよいピペリジン、4−ヒドロキ
シピペリジン、および1または2個の炭素数1〜3のア
ルキル基で置換されてもよいアミノ基で4位が置換され
たピペリジンは、1または2個のメチルで置換されても
よい。)を表す。 (d4)独立して水素原子または炭素数1〜4のアルキ
ル基を表す。 (e4)一方が水素原子を表し、他方が−(CH2n
COCH3(nは前記と同義である。)、−(CH2n
−CO232(nおよびR32は前記と同義である。)、
−(CH2n−CONR3334(n、R33およびR34
前記と同義である。)、−(CH2m−OR35(mおよ
びR35は前記と同義である。)または−(CH2m−N
3738(m、R37およびR38は前記と同義である。)
を表す。 (f4)一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ア
ゼパン、モルホリン、チアゾリン、ピペリジン−2−オ
ン、ピペリジン−4−オン、チアモルホリン、炭素数1
〜3のアルキル基で4位が置換されてもよいピペラジ
ン、炭素数1〜3のアルコキシ基で4位が置換されても
よいピペリジン、4−ヒドロキシピペリジン、または1
もしくは2個の炭素数1〜3のアルキル基で置換されて
もよいアミノ基で4位が置換されたピペリジン(これら
において、ピロリジン、アゼパン、モルホリン、チアゾ
リン、ピペリジン−2−オン、ピペリジン−4−オン、
チアモルホリン、炭素数1〜3のアルキル基で4位が置
換されてもよいピペラジン、炭素数1〜3のアルコキシ
基で4位が置換されてもよいピペリジン、4−ヒドロキ
シピペリジン、および1または2個の炭素数1〜3のア
ルキル基で置換されてもよいアミノ基で4位が置換され
たピペリジンは、1または2個のメチルで置換されても
よい。)を表す。]で表されるイソキサゾール誘導体ま
たはその薬学上許容される塩からなる[1]記載の医
薬。
Embedded image (Wherein, R 55 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, acetyl or — (CH 2 ) m —OR 56 (m is as defined above).
R 56 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. ). ) Represents a group represented by (3 2): = C (NR 51 R 52 ) NR 53 R 54 has the formula: =
Represents a C (NR 57 R 58) N = C (NH 2) NR 59 R 60.
R 57 and R 58 represent the following (a 4 ), (b 4 ) or (c
4) as, R 5 9 and R 60 are the following (d 4),
(E 4 ) or (f 4 ). (A 4 ) independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. (B 4 ) one represents a hydrogen atom and the other is — (CH 2 ) n
COCH 3 (n is as defined above.), - (CH 2) n
—CO 2 R 32 (n and R 32 are as defined above),
— (CH 2 ) n —CONR 33 R 34 (n, R 33 and R 34 are as defined above), and — (CH 2 ) m —OR 35 (m and R 35 are as defined above) or - (CH 2) m -N
R 37 R 38 (m, R 37 and R 38 are as defined above)
Represents (C 4 ) together with a nitrogen atom, pyrrolidine, azepane, morpholine, thiazoline, piperidin-2-one, piperidin-4-one, thiamorpholine, carbon number 1
Piperazine which may be substituted at the 4-position with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, piperidine which may be substituted at the 4-position with an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, 4-hydroxypiperidine, or 1
Alternatively, piperidine substituted at the 4-position with an amino group which may be substituted with two alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms (in these, pyrrolidine, azepane, morpholine, thiazoline, piperidin-2-one, piperidine-4-one) on,
Thiamorpholine, piperazine optionally substituted at the 4-position with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, piperidine optionally substituted at the 4-position with an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, 4-hydroxypiperidine, and 1 or 2 The piperidine substituted at the 4-position with an amino group optionally substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms may be substituted with 1 or 2 methyl. ). (D 4 ) independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. (E 4 ) one represents a hydrogen atom and the other is — (CH 2 ) n
COCH 3 (n is as defined above.), - (CH 2) n
—CO 2 R 32 (n and R 32 are as defined above),
— (CH 2 ) n —CONR 33 R 34 (n, R 33 and R 34 are as defined above), and — (CH 2 ) m —OR 35 (m and R 35 are as defined above) or - (CH 2) m -N
R 37 R 38 (m, R 37 and R 38 are as defined above)
Represents (F 4 ) together with a nitrogen atom, pyrrolidine, azepane, morpholine, thiazoline, piperidin-2-one, piperidin-4-one, thiamorpholine, carbon number 1
Piperazine which may be substituted at the 4-position with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, piperidine which may be substituted at the 4-position with an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, 4-hydroxypiperidine, or 1
Alternatively, piperidine substituted at the 4-position with an amino group which may be substituted with two alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms (in these, pyrrolidine, azepane, morpholine, thiazoline, piperidin-2-one, piperidine-4-one) on,
Thiamorpholine, piperazine optionally substituted at the 4-position with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, piperidine optionally substituted at the 4-position with an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, 4-hydroxypiperidine, and 1 or 2 The piperidine substituted at the 4-position with an amino group optionally substituted with an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms may be substituted with 1 or 2 methyl. ). ] The medicament according to [1], comprising the isoxazole derivative represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【0012】[10] 式:[10] Equation:

【化15】 [式中、G2、R49およびR50は前記と同義である。 式:=C(NR6162)NR6364は、以下の
(13)、(23)または(33)の通りである。 (13)R63およびR64は、共に水素原子を表す。R61
およびR62は、以下の(a5)、(b5)または(c5
の通りである。 (a5)独立して水素原子または炭素数1〜3のアルキ
ル基を表す。 (b5)一方が水素原子を表し、他方が−(CH2n
CO232(nおよびR 32は前記と同義である。)、−
(CH2m−OR65(mは前記と同義である。R 65は、
水素原子、炭素数1〜3のアルキル基、2−ヒドロキシ
エチルまたは3−ヒドロキシプロピルを表す。)または
−(CH2m−NR6667(mは前記と同義である。R
66およびR67は、独立して水素原子または炭素数1〜3
のアルキル基を表すか、またはR66およびR67は一緒に
なって窒素原子と共に、ピロリジン、ピペリジン、モル
ホリンまたはN−メチルピペラジン(これらにおいて、
ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびN−メチル
ピペラジンは、1または2個のメチルで置換されてもよ
い。)を表す。)を表す。 (c5)一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ピ
ペリジン、モルホリンまたはN−メチルピペラジン(こ
れらにおいて、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンお
よびN−メチルピペラジンは、1または2個のメチルで
置換されてもよい。)を表す。 (23)式:=C(NR6162)NR6364が、式:
Embedded image[Where GTwo, R49And R50Is as defined above. Formula: = C (NR61R62) NR63R64Is the following
(1Three), (2Three) Or (3)ThreeA). (1Three) R63And R64Both represent a hydrogen atom. R61
And R62Is the following (aFive), (B)Five) Or (c)Five)
It is as follows. (AFive) Independently a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 3 carbon atoms
Represents a hydroxyl group. (BFiveOne represents a hydrogen atom and the other represents-(CHTwo)n
COTwoR32(N and R 32Is as defined above. ),-
(CHTwo)m-OR65(M is as defined above. R 65Is
Hydrogen atom, alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, 2-hydroxy
Represents ethyl or 3-hydroxypropyl. ) Or
− (CHTwo)m-NR66R67(M is as defined above. R
66And R67Is independently a hydrogen atom or a group having 1 to 3 carbon atoms.
Represents an alkyl group of66And R67Together
Together with the nitrogen atom, pyrrolidine, piperidine,
Holin or N-methylpiperazine (in these,
Pyrrolidine, piperidine, morpholine and N-methyl
Piperazine may be substituted with one or two methyls.
No. ). ). (CFive) Together with the nitrogen atom, pyrrolidine,
Peridine, morpholine or N-methylpiperazine (this
In these, pyrrolidine, piperidine, morpholine and
And N-methylpiperazine are one or two methyl
It may be replaced. ). (2ThreeFormula: = C (NR61R62) NR63R64But the formula:

【化16】 (R68は、炭素数1〜3のアルキル基、2−ヒドロキシ
エチルまたは3−ヒドロキシプロピルを表す。)で表さ
れる基を表す。 (33)R61およびR62は、一緒になって窒素原子と共
に、モルホリンを表し、R63およびR64は、一緒になっ
て、アミノ−モルホリン−4−イル−メチレンを表
す。]で表されるイソキサゾール誘導体またはその薬学
上許容される塩からなる[1]記載の医薬。
Embedded image (R 68 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, 2-hydroxyethyl or 3-hydroxypropyl). (3 3) R 61 and R 62, together with the nitrogen atom together represent morpholine, R 63 and R 64, taken together, amino - represents a methylene - morpholin-4-yl. ] The medicament according to [1], comprising the isoxazole derivative represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【0013】[11] 以下の化合物から選ばれるイソキサ
ゾール誘導体またはその薬学上許容される塩からなる
[1]記載の医薬。 ({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
モルホリン−4−イル−メチル)−アミン [{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチル]−ア
ミン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
(2−モルホリン −4−イル−エチル)−グアニジン ({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン [{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−
メチル]−アミン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−N’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−
グアニジン ({3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
モルホリン−4−イル−メチル)−アミン [{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチル]−ア
ミン N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’
−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−グアニジン ({3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン [{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−
メチル]−アミン N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−
イル}−N’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)
−グアニジン (3−{1−[5−(アミノ−モルホリン−4−イル−
メチレンアミノ)−イソキサゾール−3−イル]−エチ
ル}−フェニル)−フェニル−メタノン [3−(1−{5−[アミノ−(4−メチル−ピペラジ
ン−1−イル)−メチレンアミノ]−イソキサゾール−
3−イル}−エチル)−フェニル]−フェニル−メタノ
ン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−(2−モル
ホリン−4−イル−エチル)−グアニジン (3−{1−[5−(アミノ−モルホリン−4−イル−
メチレンアミノ)−イソキサゾール−3−イル]−1−
メチル−エチル}−フェニル)−フェニル−メタノン [3−(1−{5−[アミノ−(4−メチル−ピペラジ
ン−1−イル)−メチレンアミノ]−イソキサゾール−
3−イル}−1−メチル−エチル)−フェニル]−フェ
ニル−メタノン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−1−
メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’
−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−グアニジン
[11] The medicament according to [1], comprising an isoxazole derivative selected from the following compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof. ({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
Morpholin-4-yl-methyl) -amine [{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
(4-Methyl-piperazin-1-yl) -methyl] -amine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
(2-morpholin-4-yl-ethyl) -guanidine ({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -morpholine-4- Yl-methyl) -amine [{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl) −
Methyl] -amine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '-(2-morpholin-4-yl- Ethyl)-
Guanidine ({3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
Morpholin-4-yl-methyl) -amine [{3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
(4-Methyl-piperazin-1-yl) -methyl] -amine N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl {-N '
-(2-morpholin-4-yl-ethyl) -guanidine ({3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -morpholine- 4-yl-methyl) -amine [{3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazine-1 -Il)-
Methyl] -amine N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-5
Yl @ -N '-(2-morpholin-4-yl-ethyl)
-Guanidine (3- {1- [5- (amino-morpholin-4-yl-
Methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -ethyl} -phenyl) -phenyl-methanone [3- (1- {5- [amino- (4-methyl-piperazin-1-yl) -methyleneamino] -isoxazole-
3-yl {-ethyl) -phenyl] -phenyl-methanone N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '-(2-morpholin-4- Yl-ethyl) -guanidine (3- {1- [5- (amino-morpholin-4-yl-
Methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -1-
Methyl-ethyl} -phenyl) -phenyl-methanone [3- (1- {5- [amino- (4-methyl-piperazin-1-yl) -methyleneamino] -isoxazole-
3-yl} -1-methyl-ethyl) -phenyl] -phenyl-methanone N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-]
Methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl {-N ′
-(2-morpholin-4-yl-ethyl) -guanidine

【0014】[12] 自己免疫疾患の治療剤あるいは予防
剤である[1]〜[11]のいずれか記載の医薬。 [13] 炎症性疾患の治療剤あるいは予防剤である
[1]〜[11]のいずれか記載の医薬。 [14] 抗リウマチ剤である[1]〜[11]のいず
れか記載の医薬。 [15] 抗炎症剤である[1]〜[11]のいずれか
記載の医薬。
[12] The medicament according to any one of [1] to [11], which is a therapeutic or prophylactic agent for an autoimmune disease. [13] The medicament according to any one of [1] to [11], which is a therapeutic or prophylactic agent for an inflammatory disease. [14] The medicament according to any one of [1] to [11], which is an antirheumatic agent. [15] The medicament according to any one of [1] to [11], which is an anti-inflammatory agent.

【0015】アリール基としては、例えば炭素数6〜14の
アリール基が挙げられ、具体的には、フェニル、1−ナ
フチル、2−ナフチル、フェナントリル、アントリル等
が挙げられる。好ましくは、フェニル、1−ナフチル、
2−ナフチルが挙げられる。複素環基としては、例えば
1〜6個の窒素原子、酸素原子および/または硫黄原子
を含有する1〜3環の5〜7員環の飽和複素環基または
不飽和複素環基が挙げられる。かかる飽和複素環基とし
ては、具体的にはテトラヒドロフリル、ピロリジニル、
ピラゾリジニル、イミダゾリジニル等の1〜3環の5員
環飽和複素環基、ピペリジル、モルホリニル、チアモル
ホリニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−ピリミジニル
等の1〜3環の6員環飽和複素環基、アゼパニル等の1
〜3環の7員環飽和複素環基等が挙げられる。かかる不
飽和複素環基としては、具体的にはフリル、チエニル、
インドリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、イソベ
ンゾフラニル、ピロリル、ベンゾフリル、イミダゾリ
ル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾリル、ピラゾリ
ル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オ
キサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、
ベンズオキサゾリル、カルバゾリル等の1〜3環の5員
環不飽和複素環基、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジニル、
3,6−ジヒドロ−2H−[1,3,5]オキサジアジ
ニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリル、イソキ
ノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、クロメニル、
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキサニル等の
1〜3環の6員環不飽和複素環基、4,5,6,7−テ
トラヒドロ−1H−[1,3]ジアゼピニル等の1〜3
環の7員環不飽和複素環基等が挙げられる。
Examples of the aryl group include an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, and specific examples include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, phenanthryl, anthryl and the like. Preferably, phenyl, 1-naphthyl,
2-naphthyl is exemplified. Examples of the heterocyclic group include a 1 to 3 5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocyclic group containing 1 to 6 nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms. As such a saturated heterocyclic group, specifically, tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl,
One to three-membered 5-membered saturated heterocyclic group such as pyrazolidinyl and imidazolidinyl; and one to three-membered 6-membered saturated heterocyclic group such as piperidyl, morpholinyl, thiamorpholinyl, piperazinyl and hexahydro-pyrimidinyl;
And 3 to 7-membered saturated heterocyclic groups. As such unsaturated heterocyclic groups, specifically, furyl, thienyl,
Indolyl, isothiazolyl, benzothienyl, isobenzofuranyl, pyrrolyl, benzofuryl, imidazolyl, 4,5-dihydro-1H-imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, oxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl,
1-3-membered 5-membered unsaturated heterocyclic group such as benzoxazolyl and carbazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, 1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidinyl,
3,6-dihydro-2H- [1,3,5] oxadiazinyl, pyridazinyl, triazinyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, chromenyl,
1-3 ring 6-membered unsaturated heterocyclic group such as 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxanyl, and 1 such as 4,5,6,7-tetrahydro-1H- [1,3] diazepinyl ~ 3
And a 7-membered unsaturated heterocyclic group of a ring.

【0016】置換アリール基および置換複素環基における置
換基としては、例えば下記のa)からg)の各群に含ま
れる任意の基が挙げられ、これらが任意に1または複数
個置換してよい。 a): ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アジド
基、メルカプト基、置換されてもよいアミノ基、置換さ
れてもよいヒドロキシルアミノ基、置換されてもよい低
級アルコキシアミノ基、水酸基、アシル基、アシルオキ
シ基、カルボキシル基、置換されてもよいカルバモイル
基、置換されてもよいカルバモイルオキシ基、スルホ
基、置換されてもよいスルファモイル基 b): −R10、−OR10、−CO210、−SO
310、−SR10、−OCH 210、−SCH210、−
C(=NOH)R10 [式中、R10は、フェニル基または単環の複素環基を表
す。フェニル基または単環の複素環基は、例えばハロゲ
ン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、シアノ
基、ニトロ基、アジド基、水酸基、低級アルコキシ基、
低級ハロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置
換されてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、低級ア
ルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低
級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基および
低級アルキルスルホニル基等の群から任意に選ばれる1
または複数の基で置換されてもよい。]
[0016] Substitution in substituted aryl group and substituted heterocyclic group
Examples of the substituent include each of the following groups a) to g):
And any one or more of these
May be replaced. a): halogen atom, nitro group, cyano group, azide
Group, mercapto group, amino group which may be substituted,
An optionally substituted hydroxylamino group, an optionally substituted low
Secondary alkoxyamino group, hydroxyl group, acyl group, acyloxy
Si group, carboxyl group, carbamoyl which may be substituted
Group, carbamoyloxy group which may be substituted, sulfo
Group, a sulfamoyl group which may be substituted b): -RTen, -ORTen, -COTwoRTen, -SO
ThreeRTen, -SRTen, -OCH TwoRTen, -SCHTwoRTen, −
C (= NOH) RTen  [Wherein, RTenRepresents a phenyl group or a monocyclic heterocyclic group.
You. A phenyl group or a monocyclic heterocyclic group is, for example, halogen
Atom, lower alkyl group, lower haloalkyl group, cyano
Group, nitro group, azide group, hydroxyl group, lower alkoxy group,
Lower haloalkoxy group, optionally substituted amino group,
A carbamoyl group, a carboxy group, a lower
Alkylcarbonyl group, lower alkoxycarbonyl group, low
Lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group and
Any one selected from the group consisting of a lower alkylsulfonyl group and the like;
Alternatively, it may be substituted with a plurality of groups. ]

【0017】c): アルキル基、アルコキシ基、アルコキ
シカルボニル基、アルコキシ(チオカルボニル)基、ア
ルキルチオ基、(アルキルチオ)チオカルボニル基、
(アルキルチオ)カルボニル基、アルキルカルボニル
基、アルキルチオイル基、アルキルスルフィニル基、ア
ルキルスルホニル基、アルキルカルボニルオキシ基、ア
ルキルチオイルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基 [この群の各基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換さ
れてもよいアミノ基、水酸基、アシル基、アシルオキシ
基、カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、
置換されてもよいカルバモイルオキシ基、スルホ基、置
換されてもよいスルファモイル基、−R10、−OR10
−SR10、−OCH210、−SCH210(式中、R10
は前記と同義である。)、低級シクロアルキル基(低級
シクロアルキル基は、例えばハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級ハロアルキル基、置換されてもよいアミノ
基、水酸基、低級アルコキシ基および低級ハロアルコキ
シ基等の群から任意に選ばれる1または複数の基で置換
されてもよい。)、低級アルコキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基および低級アルキルチオ基(低級アルコキ
シ基、低級アルコキシカルボニル基および低級アルキル
チオ基は、例えばハロゲン原子、低級シクロアルキル
基、単環の複素環基、フェニル基、シアノ基、ニトロ
基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ
基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいカル
バモイル基、カルボキシ基、低級アルキルカルボニル
基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ
基、低級アルキルスルフィニル基および低級アルキルス
ルホニル基等の群から任意に選ばれる1または複数の基
で置換されてもよい。)等の群から任意に選ばれる1ま
たは複数の基で置換されてもよい。] d): アルケニル基 [アルケニル基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換さ
れてもよいアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級
ハロアルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級
アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキ
シ基、置換されてもよいカルバモイル基、−R10、−O
10、−SR10、−OCH210および−SCH2
10(式中、R10は前記と同義である。)等の群から任意
に選ばれる1または複数の基で置換されてもよい。]
C): an alkyl group, an alkoxy group, an alkoxycarbonyl group, an alkoxy (thiocarbonyl) group, an alkylthio group, a (alkylthio) thiocarbonyl group,
(Alkylthio) carbonyl group, alkylcarbonyl group, alkylthioyl group, alkylsulfinyl group, alkylsulfonyl group, alkylcarbonyloxy group, alkylthioyloxy group, alkylsulfonyloxy group [each group in this group is, for example, a halogen atom, a nitro group. , Cyano group, mercapto group, oxo group, thioxo group, optionally substituted amino group, hydroxyl group, acyl group, acyloxy group, carboxy group, optionally substituted carbamoyl group,
Optionally substituted carbamoyloxy group, a sulfo group, an optionally substituted sulfamoyl group, -R 10, -OR 10,
-SR 10, -OCH 2 R 10, -SCH 2 R 10 ( wherein, R 10
Is as defined above. ), Lower cycloalkyl group (lower cycloalkyl group is arbitrarily selected from the group of halogen atom, lower alkyl group, lower haloalkyl group, optionally substituted amino group, hydroxyl group, lower alkoxy group, lower haloalkoxy group, etc.) Lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group and lower alkylthio group (lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group and lower alkylthio group include, for example, halogen atom, lower cycloalkyl group , A monocyclic heterocyclic group, a phenyl group, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower haloalkoxy group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted carbamoyl group, a carboxy group, and a lower alkylcarbonyl Group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkylthio group Group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, etc., may be substituted with one or more groups arbitrarily selected from the group consisting of Good. D): alkenyl group [alkenyl group includes, for example, halogen atom, nitro group, cyano group, mercapto group, oxo group, thioxo group, amino group which may be substituted, hydroxyl group, lower alkoxy group, lower haloalkoxy group, lower Alkoxycarbonyl group, lower alkylthio group, acyl group, acyloxy group, carboxy group, carbamoyl group which may be substituted, -R 10 , -O
R 10, -SR 10, -OCH 2 R 10 and -SCH 2 R
10 (wherein, R 10 has the same meaning as described above) and the like. ]

【0018】e): アルキニル基 [アルキニル基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換さ
れてもよいアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級
ハロアルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級
アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキ
シ基、置換されてもよいカルバモイル基、−R10、−O
10、−SR10、−OCH210および−SCH2
10(式中、R10は前記と同義である。)等の群から任意
に選ばれる1または複数の基で置換されてもよい。] f): アルケニルオキシ基、アルケニルオキシカルボ
ニル基、アルケニルカルボニル基、アルケニルカルボニ
ルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキニルオキシカ
ルボニル基 [この群の各基は、例えばハロゲン原子、オキソ基、置
換されてもよいアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、
低級ハロアルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、低
級アルキルチオ基、カルボキシ基、置換されてもよいカ
ルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基およびフェ
ニル基等の群から任意に選ばれる1または複数の基で置
換されてもよい。] g): 低級シクロアルキル基、低級シクロアルキルオ
キシ基、低級シクロアルキルカルボニル基、低級シクロ
アルキルカルボニルオキシ基、低級シクロアルキルオキ
シカルボニル基、低級シクロアルケニル基、低級シクロ
アルケニルオキシ基、低級シクロアルケニルカルボニル
基、低級シクロアルケニルカルボニルオキシ基、低級シ
クロアルケニルオキシカルボニル基 [この群の各基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、低級ア
ルキル基、低級ハロアルキル基、置換されてもよいアミ
ノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ
基、アシル基、アシルオキシ基、低級アルキルチオ基、
カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル基および
低級アルコキシカルボニル基等の群から任意に選ばれる
1または複数の基で置換されてもよい。]
E): Alkynyl group [Alkynyl group is, for example, halogen atom, nitro group, cyano group, mercapto group, oxo group, thioxo group, optionally substituted amino group, hydroxyl group, lower alkoxy group, lower haloalkoxy group A lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylthio group, an acyl group, an acyloxy group, a carboxy group, an optionally substituted carbamoyl group, -R 10 , -O
R 10, -SR 10, -OCH 2 R 10 and -SCH 2 R
10 (wherein, R 10 has the same meaning as described above) and the like. F): alkenyloxy group, alkenyloxycarbonyl group, alkenylcarbonyl group, alkenylcarbonyloxy group, alkynyloxy group, alkynyloxycarbonyl group [each group in this group is, for example, a halogen atom, an oxo group, or may be substituted; Amino group, hydroxyl group, lower alkoxy group,
Lower haloalkoxy group, acyl group, acyloxy group, lower alkylthio group, carboxy group, carbamoyl group which may be substituted, lower alkoxycarbonyl group and phenyl group; Is also good. G): lower cycloalkyl group, lower cycloalkyloxy group, lower cycloalkylcarbonyl group, lower cycloalkylcarbonyloxy group, lower cycloalkyloxycarbonyl group, lower cycloalkenyl group, lower cycloalkenyloxy group, lower cycloalkenylcarbonyl Group, lower cycloalkenylcarbonyloxy group, lower cycloalkenyloxycarbonyl group [each group in this group is, for example, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a mercapto group, an oxo group, a thioxo group, a lower alkyl group, a lower haloalkyl group, Optionally substituted amino group, hydroxyl group, lower alkoxy group, lower haloalkoxy group, acyl group, acyloxy group, lower alkylthio group,
It may be substituted with one or more groups arbitrarily selected from a group such as a carboxy group, a carbamoyl group which may be substituted, and a lower alkoxycarbonyl group. ]

【0019】置換アリール基および置換複素環基の置換基と
しては、具体的にはメチル、2−メチル−1−プロピ
ル、ヘキシル、2−メチル−2−プロピル、2−プロピ
ル、フェニル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリ
フルオロエチル、1,1,2,2,2−ペンタフルオロ
エチル、6,6,6−トリフルオロヘキシル、ヒドロキ
シメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、ヘキシ
ルオキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、アセ
トキシメチル、N,N−ジメチルカルバモイルオキシメ
チル、メタンスルホニルオキシメチル、N,N−ジメチ
ルスルファモイルオキシメチル、2−(1−ピロリジニ
ル)エトキシメチル、2−メトキシエチル、カルボキシ
メチル、メトキシカルボニルメチル、カルバモイルメチ
ル、アミジノメチル、メチルチオメチル、シアノメチ
ル、アミノメチル、アミノエチル、N−アセチルアミノ
メチル、エテニル、2−プロペニル、エチニル、2−プ
ロピニル、2−メトキシカルボニルエテニル、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ア
ミノ、N,N−ジメチルアミノ、メルカプト、スルホ、
カルボキシ、アミジノ、メトキシ、シクロプロピルメト
キシ、2−(1−ピロリジニル)エトキシ、メトキシカ
ルボニルメトキシ、2−アセトキシエトキシ、2−ヒド
ロキシエトキシ、2−メトキシエトキシ、4,4,5,
5,5−ペンタフルオロペントキシ、2−メタンスルフ
ィニルエトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、4−メ
トキシベンジルオキシ、メトキシカルボニルオキシ、1
−ピロリジニル、3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル、
アセチルアミノ、N−アセチル−N−メチルアミノ、N
−メタンスルホニルアミノ、N−メタンスルホニル−N
−メチルアミノ、メトキシカルボニル、2−メチル−2
−プロピルオキシカルボニル、2,2,2−トリフルオ
ロエトキシカルボニル、カルバモイル、N,N−ジメチ
ルカルバモイル、2−チアゾリジニル、2−オキサゾリ
ジニル、5−テトラゾリル、メタンスルフィニル、スル
ファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、アセチ
ル、ベンゾイル、ピバロイル、トリフルオロアセチル、
ホルミル、エチレンジオキシメチル、イミノ、メトキシ
イミノ等が挙げられる。
Specific examples of the substituent of the substituted aryl group and the substituted heterocyclic group include methyl, 2-methyl-1-propyl, hexyl, 2-methyl-2-propyl, 2-propyl, phenyl, and trifluoromethyl. , 2,2,2-trifluoroethyl, 1,1,2,2,2-pentafluoroethyl, 6,6,6-trifluorohexyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, methoxymethyl, hexyloxymethyl, cyclopropyl Methoxymethyl, acetoxymethyl, N, N-dimethylcarbamoyloxymethyl, methanesulfonyloxymethyl, N, N-dimethylsulfamoyloxymethyl, 2- (1-pyrrolidinyl) ethoxymethyl, 2-methoxyethyl, carboxymethyl, methoxy Carbonylmethyl, carbamoylmethyl, amidinomethyl, Methylthiomethyl, cyanomethyl, aminomethyl, aminoethyl, N-acetylaminomethyl, ethenyl, 2-propenyl, ethynyl, 2-propynyl, 2-methoxycarbonylethenyl, fluoro, chloro, bromo, nitro, cyano, hydroxy, amino, N, N-dimethylamino, mercapto, sulfo,
Carboxy, amidino, methoxy, cyclopropylmethoxy, 2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy, methoxycarbonylmethoxy, 2-acetoxyethoxy, 2-hydroxyethoxy, 2-methoxyethoxy, 4,4,5
5,5-pentafluoropentoxy, 2-methanesulfinylethoxy, phenoxy, benzyloxy, 4-methoxybenzyloxy, methoxycarbonyloxy,
-Pyrrolidinyl, 3-hydroxy-1-pyrrolidinyl,
Acetylamino, N-acetyl-N-methylamino, N
-Methanesulfonylamino, N-methanesulfonyl-N
-Methylamino, methoxycarbonyl, 2-methyl-2
-Propyloxycarbonyl, 2,2,2-trifluoroethoxycarbonyl, carbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, 2-thiazolidinyl, 2-oxazolidinyl, 5-tetrazolyl, methanesulfinyl, sulfamoyl, N, N-dimethylsulfamoyl , Acetyl, benzoyl, pivaloyl, trifluoroacetyl,
Formyl, ethylenedioxymethyl, imino, methoxyimino and the like can be mentioned.

【0020】かかる置換基において好ましい置換基として
は、具体的にはメチル、2−メチル−1−プロピル、ヘ
キシル、2−メチル−2−プロピル、2−プロピル、フ
ェニル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオ
ロエチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メト
キシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、アセトキ
シメチル、N,N−ジメチルカルバモイルオキシメチ
ル、メタンスルホニルオキシメチル、N,N−ジメチル
スルファモイルオキシメチル、2−(1−ピロリジニ
ル)エトキシメチル、2−メトキシエチル、カルボキシ
メチル、メトキシカルボニルメチル、カルバモイルメチ
ル、アミジノメチル、メチルチオメチル、シアノメチ
ル、アミノメチル、アミノエチル、N−アセチルアミノ
メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、シアノ、
ヒドロキシ、アミノ、N,N−ジメチルアミノ、メトキ
シ、2−(1−ピロリジニル)エトキシ、メトキシカル
ボニルメトキシ、2−アセトキシエトキシ、2−ヒドロ
キシエトキシ、2−メトキシエトキシ、2−メタンスル
フィニルエトキシ、1−ピロリジニル、3−ヒドロキシ
−1−ピロリジニル、アセチルアミノ、N−アセチル−
N−メチルアミノ、N−メタンスルホニルアミノ、N−
メタンスルホニル−N−メチルアミノ、メトキシカルボ
ニル、2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル、
2,2,2−トリフルオロエトキシカルボニル、カルバ
モイル、N,N−ジメチルカルバモイル、メタンスルフ
ィニル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、トリフル
オロアセチル等が挙げられる。アリール基および複素環
基における好ましい置換基数は、1、2または3が挙げ
られる。また、アリール基および複素環基は、無置換で
あっても好ましい。
Preferred examples of the substituent include methyl, 2-methyl-1-propyl, hexyl, 2-methyl-2-propyl, 2-propyl, phenyl, trifluoromethyl, 2,2 , 2-trifluoroethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, methoxymethyl, cyclopropylmethoxymethyl, acetoxymethyl, N, N-dimethylcarbamoyloxymethyl, methanesulfonyloxymethyl, N, N-dimethylsulfamoyloxymethyl, -(1-pyrrolidinyl) ethoxymethyl, 2-methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, carbamoylmethyl, amidinomethyl, methylthiomethyl, cyanomethyl, aminomethyl, aminoethyl, N-acetylaminomethyl, fluoro, chloro, Bromo, nitro, cyano,
Hydroxy, amino, N, N-dimethylamino, methoxy, 2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy, methoxycarbonylmethoxy, 2-acetoxyethoxy, 2-hydroxyethoxy, 2-methoxyethoxy, 2-methanesulfinylethoxy, 1-pyrrolidinyl , 3-hydroxy-1-pyrrolidinyl, acetylamino, N-acetyl-
N-methylamino, N-methanesulfonylamino, N-
Methanesulfonyl-N-methylamino, methoxycarbonyl, 2-methyl-2-propyloxycarbonyl,
Examples include 2,2,2-trifluoroethoxycarbonyl, carbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, methanesulfinyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, trifluoroacetyl and the like. The preferred number of substituents in the aryl group and the heterocyclic group is 1, 2 or 3. Further, the aryl group and the heterocyclic group are preferably unsubstituted.

【0021】アルキル基としては、例えば直鎖または分枝し
た炭素数1〜10のアルキル基が挙げられ、具体的に
は、メチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブ
チル、1−メチルプロピル、2−メチル−1−プロピ
ル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、1,1−ジメ
チルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−メチル
ブチル、3−メチルブチル、ヘキシル、2−メチルペン
チル、3,3−ジメチルブチル、ヘプチル、1−エチル
ペンチル、5−メチルヘキシル、オクチル、1,5−ジ
メチルヘキシル、2−エチルヘキシル、ノニル、デシル
等が挙げられる。低級アルキル基としては、炭素数1〜
6のアルキル基が挙げられる。
Examples of the alkyl group include a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms. Specifically, methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methyl-1-propyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-methylbutyl, 3-methylbutyl, hexyl, 2-methylpentyl, 3,3- Examples include dimethylbutyl, heptyl, 1-ethylpentyl, 5-methylhexyl, octyl, 1,5-dimethylhexyl, 2-ethylhexyl, nonyl, decyl and the like. As the lower alkyl group, one having 1 to carbon atoms
And 6 alkyl groups.

【0022】置換アルキル基における置換基としては、例え
ば下記のa)からd)の各群に含まれる任意の基が挙げ
られ、これらが任意に1または複数個置換してよい。 a): ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メルカプ
ト基、オキソ基、チオキソ基、置換されてよいアミノ
基、置換されてもよいヒドロキシルアミノ基、置換され
てもよい低級アルコキシアミノ基、水酸基、アシル基、
アシルオキシ基、カルボキシ基、置換されてもよいカル
バモイル基、置換されてもよいカルバモイルオキシ基、
スルホ基、置換されてもよいスルファモイル基 b): 低級シクロアルキル基、低級シクロアルキルオ
キシ基、低級シクロアルキルカルボニル基、低級シクロ
アルキルカルボニルオキシ基、低級シクロアルキルオキ
シカルボニル基、低級シクロアルケニル基、低級シクロ
アルケニルオキシ基、低級シクロアルケニルカルボニル
基、低級シクロアルケニルカルボニルオキシ基、低級シ
クロアルケニルオキシカルボニル基 [この群の各基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、低級ア
ルキル基、低級ハロアルキル基、置換されてもよいアミ
ノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ
基、アシル基、アシルオキシ基、低級アルキルチオ基、
カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル基および
低級アルコキシカルボニル基等の群から任意に選ばれる
1または複数の基で置換されてもよい。]
Examples of the substituent in the substituted alkyl group include, for example, any of the following groups a) to d), and these groups may be arbitrarily substituted one or more times. a): halogen atom, nitro group, cyano group, mercapto group, oxo group, thioxo group, optionally substituted amino group, optionally substituted hydroxylamino group, optionally substituted lower alkoxyamino group, hydroxyl group, acyl Group,
Acyloxy group, carboxy group, carbamoyl group which may be substituted, carbamoyloxy group which may be substituted,
Sulfo group, sulfamoyl group which may be substituted b): lower cycloalkyl group, lower cycloalkyloxy group, lower cycloalkylcarbonyl group, lower cycloalkylcarbonyloxy group, lower cycloalkyloxycarbonyl group, lower cycloalkenyl group, lower Cycloalkenyloxy group, lower cycloalkenylcarbonyl group, lower cycloalkenylcarbonyloxy group, lower cycloalkenyloxycarbonyl group [each group in this group includes, for example, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a mercapto group, an oxo group, a thioxo group; A lower alkyl group, a lower haloalkyl group, an amino group which may be substituted, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower haloalkoxy group, an acyl group, an acyloxy group, a lower alkylthio group,
It may be substituted with one or more groups arbitrarily selected from a group such as a carboxy group, a carbamoyl group which may be substituted, and a lower alkoxycarbonyl group. ]

【0023】c): アルコキシ基、アルコキシカルボニル
基、アルコキシ(チオカルボニル)基、アルキルチオ
基、(アルキルチオ)チオカルボニル基、(アルキルチ
オ)カルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルチ
オイル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニ
ル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルチオイル
オキシ基、アルキルスルホニルオキシ基 [この群の各基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換さ
れてもよいアミノ基、水酸基、アシル基、アシルオキシ
基、カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、
置換されてもよいカルバモイルオキシ基、スルホ基、置
換されてもよいスルファモイル基、−R10、−OR10
−SR10、−OCH210、−SCH210(式中、R10
は前記と同義である。)、低級シクロアルキル基(低級
シクロアルキル基は、例えばハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級ハロアルキル基、置換されてもよいアミノ
基、水酸基、低級アルコキシ基および低級ハロアルコキ
シ基等の群から任意に選ばれる1または複数の基で置換
されてもよい。)、低級アルコキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基および低級アルキルチオ基(低級アルコキ
シ基、低級アルコキシカルボニル基および低級アルキル
チオ基は、例えばハロゲン原子、低級シクロアルキル
基、単環の複素環基、フェニル基、シアノ基、ニトロ
基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ
基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいカル
バモイル基、カルボキシ基、低級アルキルカルボニル
基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ
基、低級アルキルスルフィニル基および低級アルキルス
ルホニル基等の群から任意に選ばれる1または複数の基
で置換されてもよい。)等の群から任意に選ばれる1ま
たは複数の基で置換されてもよい。] d): −R10、−OR10、−SR10、−OCH
210、−SCH210(式中、R10は前記と同義であ
る。)
C): alkoxy, alkoxycarbonyl, alkoxy (thiocarbonyl), alkylthio, (alkylthio) thiocarbonyl, (alkylthio) carbonyl, alkylcarbonyl, alkylthioyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl Group, alkylcarbonyloxy group, alkylthioyloxy group, alkylsulfonyloxy group [each group in this group is, for example, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a mercapto group, an oxo group, a thioxo group, an optionally substituted amino group; A hydroxyl group, an acyl group, an acyloxy group, a carboxy group, a carbamoyl group which may be substituted,
Optionally substituted carbamoyloxy group, a sulfo group, an optionally substituted sulfamoyl group, -R 10, -OR 10,
-SR 10, -OCH 2 R 10, -SCH 2 R 10 ( wherein, R 10
Is as defined above. ), Lower cycloalkyl group (lower cycloalkyl group is arbitrarily selected from the group of halogen atom, lower alkyl group, lower haloalkyl group, optionally substituted amino group, hydroxyl group, lower alkoxy group, lower haloalkoxy group, etc.) Lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group and lower alkylthio group (lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl group and lower alkylthio group include, for example, halogen atom, lower cycloalkyl group , A monocyclic heterocyclic group, a phenyl group, a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower haloalkoxy group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted carbamoyl group, a carboxy group, and a lower alkylcarbonyl Group, lower alkoxycarbonyl group, lower alkylthio group Group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfonyl group, etc., may be substituted with one or more groups arbitrarily selected from the group consisting of Good. ] D): -R 10, -OR 10, -SR 10, -OCH
2 R 10, -SCH 2 R 10 ( wherein, R 10 is as defined above.)

【0024】置換アルキル基としては、具体的にはトリフル
オロメチル、2−ニトロエチル、2−シアノプロピル、
4−メルカプトブチル、3−オキソブチル、2−ピペリ
ジノエチル、2−ヒドロキシエチル、3−メトキシプロ
ピル、エトキシカルボニルメチル、シクロプロピルメチ
ル、シクロヘキシルメチル、6−シクロヘキシルヘキシ
ル、3−シクロヘキセニルブチル、2−フェニルブチ
ル、ベンジル、2−ナフチルメチル、フェネチル、2−
ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメ
チル、2−キノリルメチル、3−キノリルメチル、3−
チエニルプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチ
ル、アミノメチル、アミノエチル、カルボキシメチル、
エトキシカルボニルメチル、カルバモイルメチル等が挙
げられる。なお、低級ハロアルキル基とは、1〜5個の
ハロゲン原子が置換した低級アルキル基をいう。
As the substituted alkyl group, specifically, trifluoromethyl, 2-nitroethyl, 2-cyanopropyl,
4-mercaptobutyl, 3-oxobutyl, 2-piperidinoethyl, 2-hydroxyethyl, 3-methoxypropyl, ethoxycarbonylmethyl, cyclopropylmethyl, cyclohexylmethyl, 6-cyclohexylhexyl, 3-cyclohexenylbutyl, 2-phenylbutyl, Benzyl, 2-naphthylmethyl, phenethyl, 2-
Pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-quinolylmethyl, 3-quinolylmethyl, 3-
Thienylpropyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, aminomethyl, aminoethyl, carboxymethyl,
Ethoxycarbonylmethyl, carbamoylmethyl and the like. In addition, a lower haloalkyl group refers to a lower alkyl group substituted with 1 to 5 halogen atoms.

【0025】アルコキシ基とは、アルキル基が結合したオキ
シ基をいう。具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、2−プロポキシ、ブトキシ、1,1−ジメチルエ
トキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられる。置換
アルコキシ基の置換基は、置換アルキル基の置換基と同
じものが挙げられる。置換アルコキシ基としては、具体
的には、シクロプロピルメトキシ、トリフルオロメトキ
シ、2−ピロリジノエトキシ、ベンジルオキシ、2−ピ
リジルメトキシ等が挙げられる。なお、ハロアルコキシ
基とは、1〜5個のハロゲン原子で置換されたアルコキ
シ基をいう。アルコキシカルボニル基とは、アルコキシ
基が結合したカルボニル基をいう。具体的には、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、2−プロポキシカルボニル等が挙げられる。置換
アルコキシカルボニル基における置換基としては、置換
アルキル基における置換基と同じものが挙げられる。
[0025] The alkoxy group refers to an oxy group to which an alkyl group is bonded. Specific examples include methoxy, ethoxy, propoxy, 2-propoxy, butoxy, 1,1-dimethylethoxy, pentoxy, hexoxy and the like. Examples of the substituent of the substituted alkoxy group include the same as the substituent of the substituted alkyl group. Specific examples of the substituted alkoxy group include cyclopropylmethoxy, trifluoromethoxy, 2-pyrrolidinoethoxy, benzyloxy, 2-pyridylmethoxy and the like. In addition, the haloalkoxy group refers to an alkoxy group substituted with 1 to 5 halogen atoms. An alkoxycarbonyl group refers to a carbonyl group to which an alkoxy group is bonded. Specific examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, 2-propoxycarbonyl and the like. Examples of the substituent in the substituted alkoxycarbonyl group include the same substituents as those in the substituted alkyl group.

【0026】アルケニル基としては、1〜3個の2重結合を
有する炭素数2〜10の直鎖または分岐鎖のアルケニル
基が挙げられる。具体的には、エテニル、1−プロペニ
ル、2−プロペニル、1−メチルエテニル、1−ブテニ
ル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチル−2−プ
ロペニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、4−ペン
テニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ヘキセニル、
2−ヘキセニル、1−ヘプテニル、2−ヘプテニル、1
−オクテニル、2−オクテニル、1,3−オクタジエニ
ル、2−ノネニル、1,3−ノナジエニル、2−デセニ
ル等が挙げられる。好ましいアルケニル基としては、例
えばエテニル、1−プロペニル、1−ブテニル基が挙げ
られる。低級アルケニル基としては、炭素数2〜6のア
ルケニル基が挙げられる。置換アルケニル基の置換基と
しては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メ
ルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換されてよいア
ミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキ
シ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ
基、アシル基、アシルオキシ基、カルボキシ基、置換さ
れてよいカルバモイル基、−R10、−OR10、−S
10、−OCH210、−SCH210(式中、R10は前
記と同義である。)等が挙げられる。また、アルケニル
オキシ基とは、アルケニル基が結合したオキシ基をい
う。
Examples of the alkenyl group include a linear or branched alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms and having 1 to 3 double bonds. Specifically, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methylethenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 4-pentenyl , 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl,
2-hexenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 1
-Octenyl, 2-octenyl, 1,3-octadienyl, 2-nonenyl, 1,3-nonadienyl, 2-decenyl and the like. Preferred alkenyl groups include, for example, ethenyl, 1-propenyl and 1-butenyl groups. Examples of the lower alkenyl group include alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms. Examples of the substituent of the substituted alkenyl group include a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a mercapto group, an oxo group, a thioxo group, an amino group which may be substituted, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower haloalkoxy group, and a lower alkoxycarbonyl group. , lower alkylthio group, an acyl group, an acyloxy group, a carboxy group, which may be substituted carbamoyl groups, -R 10, -OR 10, -S
R 10, -OCH 2 R 10, -SCH 2 R 10 ( wherein, R 10 is as defined above.), And the like. Further, an alkenyloxy group refers to an oxy group to which an alkenyl group is bonded.

【0027】アルキニル基としては、1〜3個の3重結合を
有する炭素数2〜10の直鎖または分岐鎖のアルキニル
基が挙げられる。具体的にはエチニル、1−プロピニ
ル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3
−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、4−ペ
ンチニル、1−オクチニル、6−メチル−1−ヘプチニ
ル、2−デシニル等が挙げられる。好ましいアルキニル
基としては、例えば1−プロピニル、1−ブチニル基等
が挙げられる。低級アルキニル基としては、炭素数2〜
6のアルキニル基が挙げられる。置換アルキニル基の置
換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ
基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換されて
よいアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロア
ルコキシ基、アシル基、アシルオキシ基、低級アルキル
チオ基、カルボキシ基、置換されてよいカルバモイル
基、低級アルコキシカルボニル基、−R10、−OR10
−SR10、−OCH210、−SCH210(式中、R10
は前記と同義である。)等が挙げられる。また、アルキ
ニルオキシ基とは、アルキニル基が結合したオキシ基を
いう。
Examples of the alkynyl group include linear or branched alkynyl groups having 2 to 10 carbon atoms and having 1 to 3 triple bonds. Specifically, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3
-Butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 4-pentynyl, 1-octynyl, 6-methyl-1-heptynyl, 2-decynyl and the like. Preferred alkynyl groups include, for example, 1-propynyl, 1-butynyl and the like. The lower alkynyl group has 2 to 2 carbon atoms.
And 6 alkynyl groups. Examples of the substituent of the substituted alkynyl group include a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a mercapto group, an oxo group, a thioxo group, an amino group which may be substituted, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower haloalkoxy group, an acyl group, and an acyloxy group. group, a lower alkylthio group, a carboxy group, which may be substituted carbamoyl groups, lower alkoxycarbonyl groups, -R 10, -OR 10,
-SR 10, -OCH 2 R 10, -SCH 2 R 10 ( wherein, R 10
Is as defined above. ) And the like. Further, an alkynyloxy group refers to an oxy group to which an alkynyl group is bonded.

【0028】シクロアルキル基としては、例えば炭素数3〜
10のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル等が挙げられる。低級シクロア
ルキル基としては、炭素数3〜6のシクロアルキル基が
挙げられる。また、シクロアルキルオキシ基とは、シク
ロアルキル基が結合したオキシ基をいう。シクロアルケ
ニル基としては、例えば炭素数3〜10のものが挙げら
れ、具体的にはシクロヘキセニル等が挙げられる。低級
シクロアルケニル基としては、炭素数3〜6のシクロア
ルケニル基が挙げられる。また、シクロアルケニルオキ
シ基とは、シクロアルケニル基が結合したオキシ基をい
う。置換シクロアルキル基および置換シクロアルケニル
基の置換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、
シアノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、低級
アルキル基、低級ハロアルキル基、置換されてよいアミ
ノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ
基、アシル基、アシルオキシ基、低級アルキルチオ基、
カルボキシ基、置換されてよいカルバモイル基、低級ア
ルコキシカルボニル基等が挙げられる。
Examples of the cycloalkyl group include, for example, those having 3 to 3 carbon atoms.
And 10 cycloalkyl groups, specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like. Examples of the lower cycloalkyl group include a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms. Further, a cycloalkyloxy group refers to an oxy group to which a cycloalkyl group is bonded. Examples of the cycloalkenyl group include those having 3 to 10 carbon atoms, and specific examples include cyclohexenyl. Examples of the lower cycloalkenyl group include cycloalkenyl groups having 3 to 6 carbon atoms. Further, a cycloalkenyloxy group refers to an oxy group to which a cycloalkenyl group is bonded. Examples of the substituent of the substituted cycloalkyl group and the substituted cycloalkenyl group include a halogen atom, a nitro group,
Cyano group, mercapto group, oxo group, thioxo group, lower alkyl group, lower haloalkyl group, optionally substituted amino group, hydroxyl group, lower alkoxy group, lower haloalkoxy group, acyl group, acyloxy group, lower alkylthio group,
Examples thereof include a carboxy group, a carbamoyl group which may be substituted, and a lower alkoxycarbonyl group.

【0029】アシル基としては、例えば、式−Z−R11(式
中、Zは−CO−、−CS−、−SO−または−SO2
−を表し、R11は置換されてもよいアルキル基、置換さ
れてもよいアリール基または置換されてもよい複素環基
を表す。)で表されるアシル基等が挙げられる。アシル
基としては、具体的にはホルミル、アセチル、プロパノ
イル、2−プロパノイル、ピバロイル、バレリル、ピバ
ロイル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ナフトイ
ル、ニコチノイル、メタンスルホニル、トリフルオロメ
タンスルホニル、p−トルエンスルホニル等が挙げられ
る。好ましいアシル基としては、アセチル基等が挙げら
れる。また、アシルオキシ基とは、アシル基が結合した
オキシ基をいう。
As the acyl group, for example, a group represented by the formula -ZR 11 (where Z is -CO-, -CS-, -SO- or -SO 2
And R 11 represents an alkyl group which may be substituted, an aryl group which may be substituted, or a heterocyclic group which may be substituted. And the like. Specific examples of the acyl group include formyl, acetyl, propanoyl, 2-propanoyl, pivaloyl, valeryl, pivaloyl, trifluoroacetyl, benzoyl, naphthoyl, nicotinoyl, methanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyl, and p-toluenesulfonyl. . Preferred acyl groups include an acetyl group. An acyloxy group refers to an oxy group to which an acyl group is bonded.

【0030】置換カルバモイル基における置換基としては、
例えばアリール基もしくは複素環基で置換されてもよい
アルキル基、およびアリール基、複素環基等が挙げら
れ、同一または異なった複数のものが独立して置換して
もよい。置換カルバモイル基としては、具体的にはエチ
ルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、フェニルカル
バモイル、2−ピリジルカルバモイル、ベンジルカルバ
モイル、(3−ピリジルメチル)カルバモイル等が挙げ
られる。置換スルファモイル基における置換基として
は、例えばアルキル基、アリール基、複素環基等が挙げ
られ、同一または異なった複数のものが独立して置換し
てもよい。置換スルファモイル基としては、具体的には
エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、フェ
ニルスルファモイル、2−ピリジルスルファモイル等が
挙げられる。置換アミノ基における置換基としては、例
えばアシル基、アルキル基等が挙げられ、同一または異
なった複数のものが独立して置換してもよい。具体的な
置換アミノ基としては、アセトアミド、プロピオンアミ
ド、ブチルアミド、2−ブチルアミド、メチルアミノ、
2−メチル−1−プロピルアミノ、ジエチルアミノ等が
挙げられる。置換ヒドロキシルアミノ基における置換基
は、窒素原子、酸素原子のいずれの原子に置換してもよ
く、その置換基としては、置換アミノ基における置換基
と同じものが挙げられる。ハロゲン原子としては、例え
ば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が
挙げられる。
[0030] The substituent in the substituted carbamoyl group includes
Examples thereof include an alkyl group which may be substituted with an aryl group or a heterocyclic group, and an aryl group, a heterocyclic group, and the like, or a plurality of identical or different groups may be independently substituted. Specific examples of the substituted carbamoyl group include ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, 2-pyridylcarbamoyl, benzylcarbamoyl, (3-pyridylmethyl) carbamoyl, and the like. Examples of the substituent in the substituted sulfamoyl group include an alkyl group, an aryl group, and a heterocyclic group. A plurality of the same or different substituents may be independently substituted. Specific examples of the substituted sulfamoyl group include ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, phenylsulfamoyl, 2-pyridylsulfamoyl and the like. Examples of the substituent in the substituted amino group include an acyl group and an alkyl group, and a plurality of the same or different substituents may be independently substituted. Specific substituted amino groups include acetamido, propionamido, butylamido, 2-butylamido, methylamino,
2-methyl-1-propylamino, diethylamino and the like. The substituent in the substituted hydroxylamino group may be substituted with any of a nitrogen atom and an oxygen atom, and examples of the substituent include the same substituents as those in the substituted amino group. Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like.

【0031】アルキレン基としては、例えば炭素数1〜10
の直鎖または分枝したアルキレン基が挙げられる。具体
的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチ
レン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、
メチルメチレン、エチルメチレン、ジメチルメチレン、
1,1−ジメチルエチレン、1,2−ジメチルエチレ
ン、1−メチルトリメチレン、2−メチルトリメチレ
ン、1,1−ジメチルトリメチレン、1,2−ジメチル
トリメチレン、1,3−ジメチルトリメチレン、2,2
−ジメチルトリメチレン、1−エチルトリメチレン、2
−エチルトリメチレン、1,1−ジエチルトリメチレ
ン、1,2−ジエチルトリメチレン、1,3−ジエチル
トリメチレン、2,2−ジエチルトリメチレン等が挙げ
られる。低級アルキレン基としては、例えば炭素数1〜
6の直鎖または分枝したアルキレン基が挙げられる。N
H基の保護基としては、通常用いられる各種の保護基が
可能であるが、好適には例えば、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル等のカルバメート型の保護
基、アセチル、ベンゾイル等のアミド型の保護基、ベン
ジル、ニトロ、p−トルエンスルホニル、メタンスルホ
ニル等が挙げられる。
Examples of the alkylene group include, for example, those having 1 to 10 carbon atoms.
Or a linear or branched alkylene group. Specifically, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, nonamethylene, decamethylene,
Methyl methylene, ethyl methylene, dimethyl methylene,
1,1-dimethylethylene, 1,2-dimethylethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 1,2-dimethyltrimethylene, 1,3-dimethyltrimethylene, 2,2
-Dimethyltrimethylene, 1-ethyltrimethylene, 2
-Ethyltrimethylene, 1,1-diethyltrimethylene, 1,2-diethyltrimethylene, 1,3-diethyltrimethylene, 2,2-diethyltrimethylene and the like. As the lower alkylene group, for example, having 1 to 1 carbon atoms
And 6 straight-chain or branched alkylene groups. N
As the protecting group for the H group, various types of protecting groups that are commonly used are possible, and preferably, for example, methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl,
Carbamate-type protecting groups such as benzyloxycarbonyl; amide-type protecting groups such as acetyl and benzoyl; benzyl, nitro, p-toluenesulfonyl, methanesulfonyl and the like.

【0032】R1、R2、R3およびR4のうちの任意の2つが
結合して一緒になって窒素原子と共に形成される置換さ
れてもよい複素環における複素環としては、例えば1〜
6個の窒素原子、酸素原子および/または硫黄原子を含
有する(窒素原子を少なくとも1つ含む)5〜7員環の
単環もしくは2環の飽和複素環または不飽和複素環が挙
げられる。具体的には、ピロリジン、イミダゾリジン、
4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、ピペリジン、
ピペリジン−4−オン、ピペラジン、モルホリン、チア
モルホリン、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジ
ン、ヘキサヒドロ−ピリミジン、3,6−ジヒドロ−2
H−[1,3,5]オキサジアジン等が挙げられる。置
換複素環における置換基としては、置換複素環基におけ
る置換基と同じものが挙げられる。R8およびR9が結合
して一緒になって炭素原子と共に形成される置換されて
もよい炭化水素環としては、例えば置換されてもよい炭
素数3〜8のシクロアルカン環または置換されてもよい
炭素数3〜8のシクロアルケン環等が挙げられる。かか
るシクロアルカン環またはシクロアルケン環としては、
具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペ
ンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロプロ
ペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセ
ン、シクロヘプテン等が挙げられる。置換炭化水素環に
おける置換基としては、置換シクロアルキル基における
置換基と同じものが挙げられる。
Examples of the heterocyclic ring in the optionally substituted heterocyclic ring formed by bonding any two of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 together with a nitrogen atom include, for example,
A 5- to 7-membered monocyclic or bicyclic saturated or unsaturated heterocyclic ring containing 6 nitrogen atoms, oxygen atoms and / or sulfur atoms (including at least one nitrogen atom) is exemplified. Specifically, pyrrolidine, imidazolidine,
4,5-dihydro-1H-imidazole, piperidine,
Piperidin-4-one, piperazine, morpholine, thiamorpholine, 1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidine, hexahydro-pyrimidine, 3,6-dihydro-2
H- [1,3,5] oxadiazine and the like can be mentioned. Examples of the substituent in the substituted heterocyclic ring include the same substituents as those in the substituted heterocyclic ring. Examples of the optionally substituted hydrocarbon ring in which R 8 and R 9 are bonded together to form a carbon atom include, for example, an optionally substituted cycloalkane ring having 3 to 8 carbon atoms or an optionally substituted cycloalkane ring. Examples thereof include a cycloalkene ring having 3 to 8 carbon atoms. As such a cycloalkane ring or a cycloalkene ring,
Specific examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, and the like. Examples of the substituent in the substituted hydrocarbon ring include the same substituents as those in the substituted cycloalkyl group.

【0033】式1のイソキサゾール誘導体においてイソキサ
ゾール環に極性を有する官能基を導入した化合物は、特
に、体内動態が改善され、副作用も少なく、長期間投与
が可能である。本発明は、式1のイソキサゾール誘導体
のあらゆる立体異性体、光学活性体および互変異性体等
を包含している。また、本発明は、式1のイソキサゾー
ル誘導体またはその薬学上許容される塩に関する水和物
等の溶媒和物およびあらゆる態様の結晶形のものも包含
している。
The compound in which a polar functional group is introduced into the isoxazole ring in the isoxazole derivative of the formula 1 is particularly improved in pharmacokinetics, has few side effects, and can be administered for a long period of time. The present invention includes all stereoisomers, optically active forms and tautomers of the isoxazole derivative of the formula 1. The present invention also encompasses solvates such as hydrates of the isoxazole derivative of the formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and all forms of the crystalline form.

【0034】式1のイソキサゾール誘導体の薬学上許容され
る塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられ
る。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸
塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピ
オン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、アスパラギン酸塩、グル
タミン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、カンファー−スルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ
る。塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無
機塩基塩、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノール
アンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアン
モニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられる。
The pharmaceutically acceptable salts of the isoxazole derivatives of the formula 1 include acid addition salts and base addition salts. Examples of acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide,
Inorganic acid salts such as sulfate, hydroiodide, nitrate and phosphate, citrate, oxalate, acetate, formate, propionate, benzoate, trifluoroacetate, fumarate , Maleate, tartrate, aspartate, glutamate, methanesulfonate, benzenesulfonate, camphor-sulfonate, and other organic acid salts. Base addition salts include sodium salts, potassium salts,
Inorganic base salts such as calcium salts, magnesium salts, and ammonium salts; and organic base salts such as triethylammonium salts, triethanolammonium salts, pyridinium salts, and diisopropylammonium salts.

【0035】式1のイソキサゾール誘導体は、例えば、以下
の5種の方法によって製造することができる。ただし、
以下に示す反応式では式1におけるAとBが一方の定義
であるもののみで説明するが、他方の定義である誘導体
も同様に製造することができる。方法1
The isoxazole derivative of the formula 1 can be produced, for example, by the following five methods. However,
In the reaction formulas shown below, only the case where A and B in Formula 1 have one definition will be described, but the derivative having the other definition can be similarly produced. Method 1

【化17】 [式中、D、E、J、G、R1、R2、R3、R4および破
線は、前記と同義である。] 本発明のイソキサゾール誘導体(1a)は、式2aの化
合物と式3のグアニジン誘導体とを、トリアルキルホス
フィンとアゾジカルボン酸エステルを用いる光延反応の
条件(Chem. Lett., 1994, 539; Tetrahedron Lett., 3
5, 977(1994))下で、不活性溶媒中、反応温度0〜25
℃で反応させることにより製造することができる。トリ
アルキルホスフィンとしては、例えばトリフェニルホス
フィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。アゾジ
カルボン酸エステルとしては、例えばアゾジカルボン酸
ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、1, 1'-
(アゾジカルボニル)ジピペリジン、N,N,N',N'-テト
ラメチルアゾジカルボキサミド、N,N,N',N'-テトラ
イソプロピルアゾジカルボキサミド等が挙げられる。好
ましい溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ベン
ゼン、トルエン等が挙げられる。式1aの化合物におい
て、R1、R2、R3またはR4がNH基の保護基である場
合には、所望により脱保護を行うこともできる。この脱
保護は一般的な方法に従って行うことができ、例えば P
rotective Groups in Organic Synthesis, 2nd Editio
n, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, John Wiley and Sons,
inc., New York(1991), p 315-362に記載の方法が挙げ
られる。NH基の保護基としては、通常用いられる各種
の保護基が可能であるが、好適には例えば、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のカルバメート
型の保護基、N−アセチル、N−ベンゾイル等のアミド
型の保護基、ベンジル、ニトロ、p−トルエンスルホニ
ル、メタンスルホニル等が挙げられる。
Embedded image[Where D, E, J, G, R1, RTwo, RThree, RFourAnd break
The lines are as defined above. The isoxazole derivative (1a) of the present invention is a compound of the formula 2a
Compound and a guanidine derivative of formula 3
Of Mitsunobu reaction using fin and azodicarboxylic acid ester
Conditions (Chem. Lett., 1994, 539; Tetrahedron Lett.,Three
Five977 (1994)) in an inert solvent at a reaction temperature of 0 to 25.
It can be produced by reacting at ℃. bird
As the alkylphosphine, for example, triphenylphosphine
Fin, tributylphosphine and the like. Azodi
As the carboxylic acid ester, for example, azodicarboxylic acid
Diethyl, diisopropyl azodicarboxylate, 1, 1'-
(Azodicarbonyl) dipiperidine, N, N, N ', N'-tetra
Lamethylazodicarboxamide, N, N, N ', N'-tetra
Isopropyl azodicarboxamide and the like. Good
Preferred solvents include, for example, tetrahydrofuran,
Zen, toluene and the like. Smell of the compound of formula 1a
And R1, RTwo, RThreeOr RFourIs a protecting group for the NH group
In such a case, deprotection can be performed if desired. This pro
Protection can be performed according to common methods, for example P
rotective Groups in Organic Synthesis, 2nd Editio
n, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, John Wiley and Sons,
 inc., New York (1991), p 315-362.
Can be As the protecting group for the NH group, various types commonly used
Although a protecting group of
Rubonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxyca
Carbamates such as rubonyl and benzyloxycarbonyl
Type protecting groups, amides such as N-acetyl, N-benzoyl
Type of protecting group, benzyl, nitro, p-toluenesulfoni
And methanesulfonyl.

【0036】1)Eがアルキレンである式2aの化合物(式
2a1の化合物)の製法
[0036] 1) Preparation of E is a compound of formula 2a is an alkylene (a compound of formula 2a 1)

【化18】 [式中、D、JおよびGは前記と同義である。E1は単
結合またはアルキレン基を表す。R12は低級アルキル基
を表す。] 一般的なイソキサゾール合成法(例えば、A. R. Katrit
zky et al., Comprehensive Heteocyclic Chemistry, V
ol.6, Pergamon Press Ltd., New York(1984),p 61)に
従い、式4のβ−ジケトンのエステル誘導体に、ヒドロ
キシアミンもしくはヒドロキシルアミン塩酸塩を不活性
溶媒中、作用させることで、式5aの化合物を製造する
ことができる。その際、式5bの化合物も生成する場合
があるが、反応条件を制御することで式5aの化合物ま
たは式5bの化合物の片方のみを製造することもできる
(例えば、F. Lepage et al., Eur. J. Med. Chem., 2
7, 581(1992);前出のA. R. Katritzky et al., Compre
hensive Heteocyclic Chemistry, Vol.6, Pergamon Pre
ss Ltd., New York(1984), p 62)。式5aの化合物を
不活性溶媒中、還元剤で処理することによって、式2a
1の化合物を製造することができる。還元剤としては、
例えば水素化リチウムアルミニウム等が挙げられ、溶媒
としてはテトラヒドロフラン等が挙げられ、反応温度は
0℃前後が好ましい。
Embedded image[Wherein, D, J and G are as defined above. E1Is simply
Represents a bond or an alkylene group. R12Is a lower alkyl group
Represents General isoxazole synthesis methods (eg, A. R. Katrit
zky et al., Comprehensive Heteocyclic Chemistry, V
ol.6, Pergamon Press Ltd., New York (1984), p. 61)
Accordingly, the ester derivative of β-diketone of formula 4
Inactivates xyamine or hydroxylamine hydrochloride
Acting in a solvent to produce a compound of formula 5a
be able to. In that case, a compound of the formula 5b is also formed
However, by controlling the reaction conditions, the compound of formula 5a
Alternatively, only one of the compounds of formula 5b may be prepared.
(For example, F. Lepage et al., Eur. J. Med. Chem.,Two
7A. R. Katritzky et al., Compre, supra.
hensive Heteocyclic Chemistry, Vol. 6, Pergamon Pre
ss Ltd., New York (1984), p 62). Compound of formula 5a
By treatment with a reducing agent in an inert solvent, the compound of formula 2a
1Can be produced. As a reducing agent,
For example, lithium aluminum hydride and the like, and a solvent
Examples thereof include tetrahydrofuran and the like, and the reaction temperature is
A temperature around 0 ° C. is preferred.

【0037】2)Eが単結合である式2aの化合物(式2a
2の化合物)の製法
2) a compound of formula 2a wherein E is a single bond (formula 2a
Of compound 2 )

【化19】 [式中、D、J、およびGは前記と同義である。] 公知の方法(例えば、特開昭63-152368)に従い、式6
のアシルニトリルをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応さ
せることによって、式7aのアミンを製造することがで
きる。つづいて、公知の方法(例えば、特開昭62-8406
4)に従い、式7aのアミンを酸加水分解することによ
って、式2a2の化合物を製造することができる。ま
た、式2a2の化合物は、公知の方法(例えば、特開昭5
2-106466)に従い、式8のメルドラム酸誘導体にヒドロ
キシルアミン塩酸塩を反応させることによっても製造す
ることができる。
Embedded image [Wherein, D, J and G are as defined above. According to a known method (for example, JP-A-63-152368), formula 6
The amine of formula 7a can be prepared by reacting an acyl nitrile of formula 1 with hydroxylamine hydrochloride. Subsequently, a known method (for example, JP-A-62-8406)
According 4) by acid hydrolysis of the amine of the formula 7a, it is possible to produce a compound of formula 2a 2. The compounds of formula 2a 2 a known method (e.g., JP-5
According to 2-106466), it can also be produced by reacting a Meldrum acid derivative of the formula 8 with hydroxylamine hydrochloride.

【0038】3)Eが単結合である式2bの化合物(式2b
2の化合物)の製法
3) A compound of formula 2b wherein E is a single bond (formula 2b
Of compound 2 )

【化20】 [式中、D、J、GおよびR12は前記と同義である。] 公知の方法(例えば、特開昭54-3062)に従い、式6の
アシルニトリルをメタノール中、塩酸ガスで処理した
後、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによっ
て、式7bのアミンを製造することができる。式7bの
アミンを用いて、式7aのアミンから式2a2の化合物
の製造方法と同様にして、式2b2の化合物を製造する
ことができる。また、式2b2の化合物は、公知の方法
(例えば、N. Jacobsen et al., Can.J. Chem., 62, 19
40(1984))に従い、式9のβ−ケトエステルをヒドロキ
シルアミン塩酸塩と反応させることによっても製造する
ことができる。
Embedded image [Wherein, D, J, G and R 12 are as defined above. According to a known method (for example, JP-A-54-3062), an amine of the formula 7b is produced by treating an acylnitrile of the formula 6 with hydrochloric acid gas in methanol and then reacting with hydroxylamine hydrochloride. Can be. Using an amine of the formula 7b, and an amine of the formula 7a in the same manner as in the preparation of compounds of formula 2a 2, it is possible to produce a compound of formula 2b 2. The compounds of the formula 2b 2 a known method (for example, N. Jacobsen et al., Can.J. Chem., 62, 19
40 (1984)), by reacting a β-ketoester of formula 9 with hydroxylamine hydrochloride.

【0039】方法2 Method 2

【化21】 [式中、D、E、J、Gおよび破線は前記と同義であ
る。R13、R14、R15およびR16は、各々独立して、水
素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ
基、シアノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアミノ
基、置換されてもよいヒドロキシルアミノ基、置換され
てもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモ
イル基、スルホ基、NH基の保護基、−R5、−OR5
−CO26、−SR7、−(CO)SR7、−(CS)O
7または−CS27(式中、R5、R 6およびR7は前記
と同義である。)を表す。] 式10aのシュードチオウレア誘導体と式11のアミン
とを、必要ならば添加物の存在下、必要ならば不活性溶
媒中において、反応温度20〜140℃で反応させるこ
とにより、式1a1の化合物を製造することができる。
例えば、添加物としては酢酸アンモニウム、酢酸ナトリ
ウム、酢酸、シュウ酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、1,8-ジアザビシクロ[5.4.
0]ウンデセ-7-エン、トリエチルアミン、またはこれら
の混合物等が挙げられ、好ましい溶媒としては、例え
ば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、
アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ピリジン、トル
エン、クロロホルム、塩化メチレン、またはこれらの混
合溶媒等が挙げられる。また、添加物として硝酸銀を用
いる、ウェブらの方法(J. Org. Chem., 56, 3009(199
1))に従い、式10aの化合物と式11のアミンとを、
硝酸銀および塩基の存在下、不活性溶媒中、反応温度−
10〜50℃で反応させることにより式1a1の化合物
を製造することもできる。塩基としては、例えばトリエ
チルアミン等が挙げられ、好ましい溶媒としては、例え
ばアセトニトリル等が挙げられる。式1a1の化合物に
おいて、R13、R14、R15またはR16がNH基の保護基
である場合には、前記と同様にして、所望により脱保護
を行うこともできる。
Embedded image[Wherein, D, E, J, G and the dashed line are as defined above.
You. R13, R14, RFifteenAnd R16Are each independently water
Elemental atom, halogen atom, hydroxyl group, mercapto group, nitro
Group, cyano group, carboxy group, optionally substituted amino
Group, an optionally substituted hydroxylamino group, substituted
Carbamoyl group, sulfamo which may be substituted
Yl group, sulfo group, protecting group for NH group, -RFive, -ORFive,
-COTwoR6, -SR7,-(CO) SR7,-(CS) O
R7Or -CSTwoR7(Where RFive, R 6And R7Is
Is synonymous with ). Pseudothiourea derivative of formula 10a and amine of formula 11
And if necessary, in the presence of additives, if necessary, inert solution
Reaction at a reaction temperature of 20 to 140 ° C in a medium.
Equation 1a1Can be produced.
For example, additives such as ammonium acetate and sodium acetate
Sodium, acetic acid, oxalic acid, sodium hydroxide, sodium carbonate
, Sodium bicarbonate, 1,8-diazabicyclo [5.4.
0] undec-7-ene, triethylamine, or these
And the like, and preferred solvents include, for example,
For example, water, methanol, ethanol, isopropanol,
Acetonitrile, N, N-dimethylformamide, tet
Lahydrofuran, 1,4-dioxane, pyridine, tolu
En, chloroform, methylene chloride, or a mixture thereof
Solvents and the like can be mentioned. In addition, silver nitrate is used as an additive.
The method of Web et al. (J. Org. Chem.,56, 3009 (199
According to 1)), a compound of formula 10a and an amine of formula 11 are
Reaction temperature in an inert solvent in the presence of silver nitrate and a base
By reacting at 10 to 50 ° C., formula 1a1Compound of
Can also be manufactured. As the base, for example, trie
Tilamine and the like, and preferred solvents include, for example,
For example, acetonitrile and the like can be mentioned. Equation 1a1To the compound
Where R13, R14, RFifteenOr R16Is a protecting group for an NH group
In the case where
Can also be performed.

【0040】上記製法における原料化合物はそれ自体公知化
合物であるか、もしくは公知の合成法により製造できる
化合物である。例えば、式10aの化合物は、下記の方
法により製造することができる。
The starting compound in the above-mentioned production method is a compound known per se or a compound which can be produced by a known synthesis method. For example, the compound of formula 10a can be produced by the following method.

【化22】 [式中、D、E、J、G、R13、R14および破線は前記
と同義である。R17およびR18は、一方が水素原子であ
り、他方が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカプ
ト基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換されて
もよいアミノ基、置換されてもよいヒドロキシルアミノ
基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよ
いスルファモイル基、スルホ基、NH基の保護基、−R
5、−OR5、−CO26、−SR7、−(CO)SR7
−(CS)OR7または−CS27(式中、R5、R6
よびR7は前記と同義である。)を表す。] 公知であるかまたは公知の合成法(例えば、特開昭63-1
52368)により製造できる式12aのチオウレア誘導体
を不活性溶媒中、塩基の存在下、ハロゲン化メチルと、
反応温度40〜80℃で反応することによって、式10
aの化合物を製造することができる。ハロゲン化メチル
としては、例えばヨウ化メチル等が挙げられ、塩基とし
ては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カ
リウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液等が挙げられ、
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、テトラ
ヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチル
ホルムアミド等が挙げられる。
Embedded image [Wherein, D, E, J, G, R 13 , R 14 and the broken line are as defined above. One of R 17 and R 18 is a hydrogen atom, and the other is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, a nitro group, a cyano group, a carboxy group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxyl group. An amino group, an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, a sulfo group, a protecting group for an NH group, -R
5, -OR 5, -CO 2 R 6, -SR 7, - (CO) SR 7,
— (CS) OR 7 or —CS 2 R 7 (wherein, R 5 , R 6 and R 7 are as defined above). A known method or a known synthesis method (for example, JP-A-63-1
52368) can be prepared by reacting a thiourea derivative of formula 12a with a methyl halide in an inert solvent in the presence of a base,
By reacting at a reaction temperature of 40 to 80 ° C.,
The compound of a can be prepared. Examples of the methyl halide include, for example, methyl iodide, and examples of the base include, for example, potassium carbonate, sodium carbonate, an aqueous solution of potassium hydroxide, and an aqueous solution of sodium hydroxide.
Examples of the solvent include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide and the like.

【0041】方法3 Method 3

【化23】 [式中、D、E、J、G、R13、R14、R15およびR16
は前記と同義である。] 式13aの化合物と式14のシュードチオウレア誘導体
とを塩基の存在下、不活性溶媒中、反応温度20〜10
0℃で反応させることにより、式1a2の化合物を製造
することができる。塩基としては、例えば1,8-ジアザビ
シクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン、トリエチルアミン等が
挙げられ、好ましい溶媒としては、例えばピリジン、ア
セトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等が挙げ
られる。また、硝酸銀を用いる、前出のウェブらの方法
(J.Org.Chem., 56, 3009(1991))に従い、硝酸銀および
塩基の存在下、不活性溶媒中、反応温度−10〜50℃
で反応させることにより式1a2の化合物を製造するこ
ともできる。塩基としては、例えばトリエチルアミン等
が挙げられ、好ましい溶媒としては、例えばアセトニト
リル等が挙げられる。式1a2の化合物において、
13、R14、R15またはR16がNH基の保護基である場
合には、前記と同様にして、所望により脱保護を行うこ
とができる。式13aの化合物は、例えば、式2aの化
合物をハロゲン化、アジド化等を行うことにより製造す
ることができる(例えばペイらの方法(Y. Pei, et al.,
Tetrahedron Lett., 34, 7509(1993)))。また、必要
に応じて、さらにアミノ基に置換基を導入することもで
きる(例えば、R. C. Larock, Comprehensive Organic
Transformations, VCH Publishers, Inc., New York(19
89), p 397)。
Embedded image Wherein D, E, J, G, R 13 , R 14 , R 15 and R 16
Is as defined above. Reaction of the compound of formula 13a with the pseudothiourea derivative of formula 14 in an inert solvent in the presence of a base at a reaction temperature of 20 to 10
By reacting at 0 ° C., it can be prepared a compound of formula 1a 2. Examples of the base include 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, triethylamine and the like, and examples of preferable solvents include pyridine, acetonitrile, N, N-dimethylformamide and the like. Also, the method of the above-mentioned webs using silver nitrate
(J. Org. Chem., 56 , 3009 (1991)), in the presence of silver nitrate and a base, in an inert solvent, at a reaction temperature of -10 to 50 ° C.
It is also possible to produce a compound of formula 1a 2 by in reacting. The base includes, for example, triethylamine and the like, and the preferred solvent includes, for example, acetonitrile and the like. In the compounds of formula 1a 2,
When R 13 , R 14 , R 15 or R 16 is a protecting group for an NH group, deprotection can be carried out if desired in the same manner as described above. The compound of the formula 13a can be produced, for example, by subjecting the compound of the formula 2a to halogenation, azidation and the like (for example, the method of Pey et al. (Y. Pei, et al.,
Tetrahedron Lett., 34 , 7509 (1993)). If necessary, a substituent may be further introduced into the amino group (for example, RC Larock, Comprehensive Organic
Transformations, VCH Publishers, Inc., New York (19
89), p 397).

【0042】方法4 Method 4

【化24】 [式中、D、E、J、G、R13、R15およびR16は前記
と同義である。R19は置換されてもよいアルキル基、置
換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキ
ニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換され
てもよいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリー
ル基または置換されてもよい複素環基を表す。L1、L2
は各々独立してハロゲン原子またはメチルチオを表
す。] 式13aの化合物と式15のメチレンスルホンアミド誘
導体(例えば、Chem.Ber., 99, 2900(1966))とを、不
活性溶媒中、反応温度−20〜80℃で反応させ、つづ
いて式11のアミンを作用させることにより、式1a3
の化合物を得ることができる。好ましい溶媒としては、
例えばアセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、1,4−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、
塩化メチレン、四塩化炭素等が挙げられる。Eが単結合
の場合、式15の化合物としては、L1およびL2が共に
塩素原子である化合物が好ましい。式1a3の化合物に
おいて、R13、R15またはR16がNH基の保護基である
場合には、前記と同様にして、所望により脱保護を行う
こともできる。また、前記と同様にして、所望により−
SO219で表される基の脱離を行うこともできる。
Embedded image [Wherein, D, E, J, G, R 13 , R 15 and R 16 are as defined above. R 19 is an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted Represents an aryl group or an optionally substituted heterocyclic group. L 1 , L 2
Each independently represents a halogen atom or methylthio. The compound of the formula 13a is reacted with a methylene sulfonamide derivative of the formula 15 (for example, Chem. Ber., 99 , 2900 (1966)) in an inert solvent at a reaction temperature of -20 to 80 ° C. By reacting the amine of formula 11, the compound of formula 1a 3
Can be obtained. Preferred solvents include
For example, acetonitrile, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, benzene, toluene,
Examples include methylene chloride and carbon tetrachloride. When E is a single bond, the compound of the formula 15 is preferably a compound in which both L 1 and L 2 are chlorine atoms. In the compounds of formula 1a 3, if R 13, R 15 or R 16 is a protecting group for NH group, the same manner as described above, it may be deprotected if desired. Further, in the same manner as described above, if desired,
Elimination of the group represented by SO 2 R 19 can also be performed.

【0043】方法5 Method 5

【化25】 [式中、D、E、J、G、R13、R15およびR16は前記
と同義である。] 式13aの化合物と式16のシアノアミド誘導体(例え
ば、市販のシアノモルホリン)とを、塩基の存在下、不
活性溶媒中、反応温度20〜130℃で反応させること
により、式1a4の化合物を製造することができる。塩
基としては、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、
ナトリウムアミド、リチウムアミド等が挙げら、好まし
い溶媒としては、例えばN,N−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、
tert−ブタノール等が挙げられる。式1a4の化合
物において、R13、R15またはR16がNH基の保護基で
ある場合には、前記と同様にして、所望により脱保護を
行うこともできる。
Embedded image [Wherein, D, E, J, G, R 13 , R 15 and R 16 are as defined above. ] Compound and cyanoamide derivative of formula 16 of 13a (e.g., commercially available cyano morpholine) and the presence of a base, in an inert solvent, by reacting at a reaction temperature 20 to 130 ° C., the compound of formula 1a 4 to Can be manufactured. As the base, for example, sodium hydride, potassium carbonate,
Preferred solvents include, for example, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene, acetonitrile, and the like.
tert-butanol and the like. In the compounds of formula 1a 4, when R 13, R 15 or R 16 is a protecting group for NH group, the same manner as described above, may be deprotected if desired.

【0044】上記方法の原料化合物となる式20aの化合物
は、以下のようにして製造することもできる。
The compound of the formula 20a, which is used as a starting compound in the above method, can also be produced as follows.

【化26】 [式中、GおよびJは前記と同義である。R20は−CO
221または−SO221を表す(R21は低級アルキル基
またはアリール基を表す。)。] 式17の化合物のカルボキシル基を活性化させ、必要に
応じて塩基で処理した式18の化合物を、不活性溶媒
中、反応温度−78〜30℃で反応させ、続いてR20
表される基を脱離させることにより式19の化合物を得
ることができる。不活性溶媒の好ましい例としては、例
えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエン等が
挙げられる。カルボキシル基の活性化方法としては、必
要に応じて添加剤の存在下、不活性溶媒中で反応させる
ことで実施できる。活性化剤、添加剤および反応条件に
ついては通常用いられるものが使用可能であり、例え
ば、Reactivity and StructureConcepts in Organic Ch
emistry Vol. 21: The Practice of Peptide Synthesi
s, M. Bodanszky and A. Bodanszky, Springer-Verlag,
Berlin(1984), p.87-150に記載のものが挙げられる。
好ましい活性化剤としては例えば1,1’-カルボニルジイ
ミダゾール、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸n−ブ
チル等が挙げられる。好ましい添加剤としては例えばト
リエチルアミン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、N-
メチルモルホリン等が挙げられる。好ましい溶媒として
は例えばN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、塩化メチレン、トルエン等が挙げられる。式18
の化合物の好ましい例としては、例えばシアノ酢酸イソ
プロピル、シアノ酢酸tert-ブチル、メチルスルホ
ニルアセトニトリル、フェニルスルホニルアセトニトリ
ル等が挙げられる。式18の化合物に必要に応じて処理
する塩基の好ましい例としては、例えば4-(ジメチルア
ミノ)ピリジン、リチウムジイソプロピルアミド、マグ
ネシウムエトキシド等が挙げられ、さらに好ましくは水
素化ナトリウム、リチウムアミド等が挙げられる。R20
で表される基を脱離させる方法としては、通常の方法を
使うことができる。R20が−CO221である場合は、
例えば、不活性溶媒中、反応温度0〜100℃で酸処理
することで実施できる。好ましい酸としては、例えば塩
酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。不活性溶
媒の好ましい例としては、例えばテトラヒドロフラン、
塩化メチレン、トルエン等が挙げられる。R20が−SO
22 1である場合は、公知の方法(例えば、K. C. Santh
osh et al., J. Chem. Soc.,Chem. Commun., 1992, 22
4; R. Giovannini et al., Synlett, 1995, 973)に従
って、実施できる。式19の化合物は公知の方法(例え
ば、特開昭63-152368)に従い、ヒドロキシルアミンと
反応させることによって式20aのアミンを製造するこ
とができる。式19の化合物を単離せずに、式17の化
合物から直接、式20aの化合物を製造することもでき
る。すなわち、生成した式19の化合物を、そのまま、
水溶性溶媒中、必要に応じて水または緩衝液を加え、ヒ
ドロキシルアミンと、反応温度20〜100℃で反応さ
せることで、式17の化合物から、直接、式20aのア
ミンを製造することができる。好ましい水溶性溶媒とし
ては例えばエタノール、イソプロパノール、tert-
ブタノール、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ
る。好ましい緩衝液としては例えばリン酸緩衝液、酢酸
緩衝液等が挙げられる。この方法によれば、Jの位置に
不斉炭素がある場合、その光学純度を保ったまま式20
aのアミンを製造することができる。
Embedded image [Wherein, G and J are as defined above. R 20 is -CO
It represents a 2 R 21 or -SO 2 R 21 (R 21 represents a lower alkyl group or an aryl group.). Activating the carboxyl group of the compound of formula 17 and, if necessary, treating the compound of formula 18 with a base in an inert solvent at a reaction temperature of −78 to 30 ° C., followed by R 20 The compound of formula 19 can be obtained by removing a group represented by the formula: Preferred examples of the inert solvent include, for example, tetrahydrofuran, methylene chloride, toluene and the like. The carboxyl group can be activated by reacting in an inert solvent in the presence of an additive, if necessary. As the activator, additives and reaction conditions, those commonly used can be used. For example, Reactivity and Structure Concepts in Organic Chlorine
emistry Vol. 21: The Practice of Peptide Synthesi
s, M. Bodanszky and A. Bodanszky, Springer-Verlag,
Berlin (1984), pp. 87-150.
Preferred activators include, for example, 1,1'-carbonyldiimidazole, isobutyl chloroformate, n-butyl chloroformate and the like. Preferred additives include, for example, triethylamine, 4- (dimethylamino) pyridine, N-
And methyl morpholine. Preferred solvents include, for example, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, methylene chloride, toluene and the like. Equation 18
Preferred examples of the compound include isopropyl cyanoacetate, tert-butyl cyanoacetate, methylsulfonylacetonitrile, phenylsulfonylacetonitrile and the like. Preferred examples of the base optionally treated with the compound of the formula 18 include, for example, 4- (dimethylamino) pyridine, lithium diisopropylamide, magnesium ethoxide and the like, and more preferably sodium hydride, lithium amide and the like. No. R 20
As a method for removing the group represented by the general method can be used. When R 20 is —CO 2 R 21 ,
For example, it can be carried out by acid treatment in an inert solvent at a reaction temperature of 0 to 100 ° C. Preferred acids include, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid and the like. Preferred examples of the inert solvent include, for example, tetrahydrofuran,
Examples include methylene chloride and toluene. R 20 is -SO
If it is 2 R 2 1 a known method (for example, KC Santh
osh et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1992, 22
4; R. Giovannini et al., Synlett, 1995, 973). The amine of the formula 20a can be produced by reacting the compound of the formula 19 with hydroxylamine according to a known method (for example, JP-A-63-152368). The compound of formula 20a can also be prepared directly from the compound of formula 17 without isolating the compound of formula 19. That is, the resulting compound of formula 19 is directly used as
By adding water or a buffer as necessary in an aqueous solvent and reacting with hydroxylamine at a reaction temperature of 20 to 100 ° C., an amine of the formula 20a can be produced directly from a compound of the formula 17 . Preferred water-soluble solvents include, for example, ethanol, isopropanol, tert-
Butanol, N, N-dimethylformamide and the like. Preferred buffers include, for example, phosphate buffer, acetate buffer and the like. According to this method, when there is an asymmetric carbon at the position of J, the formula 20 is maintained while maintaining its optical purity.
The amine of a can be prepared.

【0045】置換基R1、R2、R3およびR4において任意の
2つが結合して一緒になって窒素原子と共に複素環を形
成している式1のイソキサゾール誘導体の製法として
は、上記方法1〜5に従って、原料に当該環構造を有す
るものを用いる方法の他、上記製造工程の途中もしくは
最終段階で置換基を閉環させる方法(例えば、カルボキ
シル基とNH基との縮合反応(例えば、J. Gen. Chem.
U.S.S.R., 18, 2023(1948))、および以下に記載の反応
試薬を用いた閉環反応等)等がある。この閉環反応に用
いる反応試剤としては、1,3−ジブロモプロパン(J.
Chem. Soc.Chem. Commun., 1992, 507)、1,4−ジ
アミノブタン(J. Am. Chem. Soc., 70, 430(1948))、
ビス−クロロメチル−メチル−アミン(欧州特許第4289
41号)、パラホルムアルデヒド(欧州特許第580553
号)、ブチルアミンとホルムアルデヒド(J. Org. Che
m., 25, 147(1960))、グリオキザール(Tetrahedron L
ett.,32, 5325(1991))、アクリル酸エステル(Heteroc
ycles, 20, 1769(1983))、ベンジリデンアセトン(J.
Heterocycl. Chem., 21, 65(1984))、エピブロモヒド
リン(Can. J. Chem., 53, 894(1975))等が挙げられ
る。置換基Jが−C(=CR89)−である式1のイソ
キサゾール誘導体(R8およびR9は前記と同義であ
る。)の製法としては、例えばJが−C(R8a9a)−
である式1のイソキサゾール誘導体(R8aが低級アルコ
キシ基を表し、R9aが低級アルキル基等を表す。)を、
塩化メチレン等の不活性溶媒中、トリフルオロ酢酸等の
酸で処理する方法等が挙げられる。置換基R8およびR9
において、R8およびR9が共に置換されてもよい低級ア
ルコキシ基である式1のイソキサゾール誘導体、およ
び、R8およびR9が結合して、一緒になって、炭素原子
と共に置換されてもよい1.3−ジオキサン環または置
換されてもよい1.3−ジオキソラン環を形成している
式1のイソキサゾール誘導体の製法としては、2−ケト
アルカン酸エステルを、酸存在下、アルコール類、オル
トギ酸トリアルキル類、エチレングリコール類または
1,3−プロパンジオール類等と反応(例えば、Protec
tive Groups in Organic Synthesis, 2ndEdition, T.W.
Greene and P.G.M.Wuts, John Wiley and Sons, inc.,
New York(1991), p.185-195)させ、続いて公知の方法
(例えば、特開昭63-152368等)によって式6の化合物
等とし、方法1または方法2に従って製造する方法等が
挙げられる。
The method for producing the isoxazole derivative of the formula 1 wherein any two of the substituents R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are bonded together to form a heterocyclic ring together with a nitrogen atom is as described above. According to 1 to 5, in addition to a method using a material having the ring structure as a raw material, a method of closing a substituent during the above-mentioned production process or at the final stage (for example, a condensation reaction between a carboxyl group and an NH group (for example, J . Gen. Chem.
USSR, 18 , 2023 (1948)), and ring closure reactions using the following reaction reagents). As a reaction reagent used for this ring closure reaction, 1,3-dibromopropane (J.
Chem. Soc. Chem. Commun., 1992 , 507), 1,4-diaminobutane (J. Am. Chem. Soc., 70 , 430 (1948)),
Bis-chloromethyl-methyl-amine (EP 4289)
No. 41), paraformaldehyde (European Patent No. 580553)
No.), butylamine and formaldehyde (J. Org. Che
m., 25 , 147 (1960)), glyoxal (Tetrahedron L
ett., 32 , 5325 (1991)), acrylic acid esters (Heteroc
ycles, 20 , 1769 (1983)), benzylideneacetone (J.
Heterocycl. Chem., 21 , 65 (1984)) and epibromohydrin (Can. J. Chem., 53 , 894 (1975)). As a method for producing an isoxazole derivative of the formula 1 in which the substituent J is -C (= CR 8 R 9 )-(R 8 and R 9 are as defined above), for example, J is -C (R 8a R 9a). )-
(Wherein R 8a represents a lower alkoxy group and R 9a represents a lower alkyl group, etc.)
A method of treating with an acid such as trifluoroacetic acid in an inert solvent such as methylene chloride is exemplified. Substituents R 8 and R 9
Wherein R 8 and R 9 are a lower alkoxy group which may be both substituted with an isoxazole derivative of the formula 1, and R 8 and R 9 may be bonded together and substituted with a carbon atom As a method for producing an isoxazole derivative of the formula 1 forming a 1.3-dioxane ring or a 1.3-dioxolane ring which may be substituted, a 2-ketoalkanoic acid ester is prepared by reacting an alcohol, a tri-orthoformate in the presence of an acid. Reaction with alkyls, ethylene glycols or 1,3-propanediols (for example, Protec
tive Groups in Organic Synthesis, 2ndEdition, TW
Greene and PGMWuts, John Wiley and Sons, inc.,
New York (1991), pp. 185-195), followed by a known method (for example, JP-A-63-152368) to obtain a compound of the formula 6 or the like, followed by a method of producing the compound according to Method 1 or Method 2. Can be

【0046】式1のイソキサゾール誘導体において、Dがア
ルコキシカルボニル基等である場合は、加水分解し、脱
炭酸反応をすることで、Dが水素原子である式1のイソ
キサゾール誘導体に変換することもできる。式1のイソ
キサゾール誘導体において、1つ以上の不斉点がある場
合は、通常の方法に従って、その不斉点を有する原料を
用いるか、または途中の反応段階で導入することで、製
造することができる。例えば、光学異性体の場合、光学
活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分
割等を行うことで得ることができる。
In the isoxazole derivative of the formula 1, when D is an alkoxycarbonyl group or the like, it can be converted to an isoxazole derivative of the formula 1 in which D is a hydrogen atom by hydrolysis and decarboxylation. . In the case where the isoxazole derivative of the formula 1 has one or more asymmetric points, it can be produced by using a raw material having the asymmetric point or by introducing it at an intermediate reaction step according to a usual method. it can. For example, in the case of an optical isomer, it can be obtained by using an optically active raw material or performing optical resolution or the like at an appropriate stage of the production process.

【0047】本発明のイソキサゾール誘導体またはその医薬
上許容される塩は、これを医薬として用いるにあたり、
経口的または非経口的(例えば、静脈内、皮下、もしく
は筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、または経鼻
的)に投与することができる。経口投与のための形体と
しては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散
剤、液剤、シロップ剤または懸濁剤などが挙げられ、非
経口投与のための形体としては、例えば、注射用水性剤
もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、
エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これら
の製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、許容され
る通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤等を含有するこ
とができる。また、注射剤形で用いる場合には許容され
る緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもでき
る。本発明のイソキサゾール誘導体またはその医薬上許
容される塩の投与量、投与回数は、症状、年令、体重、
投与形態によって異なるが、通常は成人に対して本発明
化合物の有効成分量として、1日あたり約1〜2000
mg、好ましくは10〜500mgを1回または数回に
分けて投与することができる。
The isoxazole derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as a medicament when
It can be administered orally or parenterally (eg, intravenous, subcutaneous, or intramuscular injection, topical, rectal, transdermal, or nasal). Forms for oral administration include, for example, tablets, capsules, pills, granules, powders, solutions, syrups and suspensions, and forms for parenteral administration include, for example, injection Aqueous or oily agents, ointments, creams, lotions,
Aerosols, suppositories, patches and the like can be mentioned. These preparations are prepared using a conventionally known technique, and can contain an acceptable usual carrier, excipient, binder, stabilizer and the like. When the composition is used in the form of an injection, an acceptable buffer, solubilizing agent, isotonic agent and the like can be added. The dose of the isoxazole derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the number of administrations, symptoms, age, body weight,
Although it depends on the administration form, it is usually about 1 to 2000 per day as an active ingredient of the compound of the present invention for an adult.
mg, preferably 10 to 500 mg, can be administered once or in several divided doses.

【0048】本発明に包含される化合物の具体例としては、
以下に示す化合物が挙げられる。ただし、これらの化合
物は、例示のためのものであって、本発明はこれらのみ
に限定されるものではない。
Specific examples of the compounds included in the present invention include:
The following compounds are exemplified. However, these compounds are for the purpose of illustration, and the present invention is not limited thereto.

【0049】N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル
メチル}−N,N−ジメチル−グアニジン N’−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−N,
N−ジメチル−グアニジン N’−(2−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}
−エチル)−N,N−ジメチル−グアニジン N’−(3−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}
−プロピル)−N,N−ジメチル−グアニジン
N '-{3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl} -N, N-dimethyl-guanidine N'-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl} -N,
N-dimethyl-guanidine N '-(2- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl}
-Ethyl) -N, N-dimethyl-guanidine N '-(3- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl}
-Propyl) -N, N-dimethyl-guanidine

【0050】N’−(2−{5−[1−(2−フルオロ−ビ
フェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3
−イル}−エチル)−N,N−ジメチル−グアニジン N’−(3−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}
−プロピル)−N,N−ジメチル−グアニジン N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−4−メチル−イソキサゾール−5−
イル}−N,N−ジメチル−グアニジン N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−4−メチル−イソキサゾール−5−
イルメチル}−N,N−ジメチル−グアニジン N’−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−4−メチル−イソキサゾール−3−
イル}−N,N−ジメチル−グアニジン N’−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−4−メチル−イソキサゾール−3−
イルメチル}−N,N−ジメチル−グアニジン
N '-(2- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-3
-Yl {-ethyl) -N, N-dimethyl-guanidine N '-(3- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl}
-Propyl) -N, N-dimethyl-guanidine N '-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -ethyl] -4-methyl-isoxazole-5-
Yl} -N, N-dimethyl-guanidine N '-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -ethyl] -4-methyl-isoxazole-5-
Ilmethyl {-N, N-dimethyl-guanidine N '-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -ethyl] -4-methyl-isoxazole-3-
Ill} -N, N-dimethyl-guanidine N '-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -ethyl] -4-methyl-isoxazole-3-
Ilmethyl} -N, N-dimethyl-guanidine

【0051】5−(N’,N’−ジメチル−グアニジノ)−
3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−
エチル]−イソキサゾール−4−カルボン酸 5−(N’,N’−ジメチル−グアニジノメチル)−3
−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エ
チル]−イソキサゾール−4−カルボン酸 3−(N’,N’−ジメチル−グアニジノ)−5−[1
−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]
−イソキサゾール−4−カルボン酸 3−(N’,N’−ジメチル−グアニジノメチル)−5
−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エ
チル]−イソキサゾール−4−カルボン酸 {5−(N’,N’−ジメチル−グアニジノ)−3−
[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチ
ル]−イソキサゾール−4−イル}−酢酸 {5−(N’,N’−ジメチル−グアニジノメチル)−
3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−
エチル]−イソキサゾール−4−イル}−酢酸 {3−(N’,N’−ジメチル−グアニジノ)−5−
[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチ
ル]−イソキサゾール−4−イル}−酢酸 {3−(N’,N’−ジメチル−グアニジノメチル)−
5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−
エチル]−イソキサゾール−4−イル}−酢酸
5- (N ', N'-dimethyl-guanidino)-
3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)-
Ethyl] -isoxazole-4-carboxylic acid 5- (N ′, N′-dimethyl-guanidinomethyl) -3
-[1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-4-carboxylic acid 3- (N ′, N′-dimethyl-guanidino) -5- [1
-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]
-Isoxazole-4-carboxylic acid 3- (N ', N'-dimethyl-guanidinomethyl) -5
-[1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-4-carboxylic acid {5- (N ', N'-dimethyl-guanidino) -3-
[1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-4-yl} -acetic acid {5- (N ′, N′-dimethyl-guanidinomethyl)-
3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)-
Ethyl] -isoxazol-4-yl} -acetic acid {3- (N ′, N′-dimethyl-guanidino) -5
[1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-4-yl} -acetic acid {3- (N ′, N′-dimethyl-guanidinomethyl)-
5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)-
Ethyl] -isoxazol-4-yl} -acetic acid

【0052】N’−{3−{1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−4−ヒドロキシメチル−イ
ソキサゾール−5−イル}−N,N−ジメチル−グアニ
ジン N’−{3−{1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−4−ヒドロキシメチル−イソキサゾ
ール−5−イルメチル}−N,N−ジメチル−グアニジ
ン N’−{5−{1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−4−ヒドロキシメチル−イソキサゾ
ール−3−イル}−N,N−ジメチル−グアニジン N’−{5−{1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−4−ヒドロキシメチル−イソキサゾ
ール−3−イルメチル}−N,N−ジメチル−グアニジ
N '-{3- {1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -4-hydroxymethyl-isoxazol-5-yl} -N, N-dimethyl-guanidine N'-} 3- {1- (2-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -ethyl] -4-hydroxymethyl-isoxazol-5-ylmethyl} -N, N-dimethyl-guanidine N ′-{5-} 1- (2-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -ethyl] -4-hydroxymethyl-isoxazol-3-yl} -N, N-dimethyl-guanidine N ′-{5-} 1- (2-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -ethyl] -4-hydroxymethyl-isoxazol-3-ylmethyl} -N, N-dimethyl-guanidine

【0053】N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾー
ル−5−イル}−N,N−ジメチル−グアニジン N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−
イルメチル}−N,N−ジメチル−グアニジン N’−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−3−
イル}−N,N−ジメチル−グアニジン N’−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−3−
イルメチル}−N,N−ジメチル−グアニジン N’−[3−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イルメ
チル)−イソキサゾール−5−イル]−N,N−ジメチ
ル−グアニジン
N '-{3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N, N-dimethyl-guanidine N'-{3 -[1- (2-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-5
Ilmethyl {-N, N-dimethyl-guanidine N '-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-3-
Ill} -N, N-dimethyl-guanidine N '-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-3-
Ylmethyl} -N, N-dimethyl-guanidine N ′-[3- (2-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -isoxazol-5-yl] -N, N-dimethyl-guanidine

【0054】N’−[3−(2−フルオロ−ビフェニル−4
−イルメチル)−イソキサゾール−5−イルメチル]−
N,N−ジメチル−グアニジン N’−[5−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イルメ
チル)−イソキサゾール−3−イル]−N,N−ジメチ
ル−グアニジン N’−[5−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イルメ
チル)−イソキサゾール−3−イルメチル]−N,N−
ジメチル−グアニジン N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−シクロプロピル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−N,N−ジメチル−グアニジン N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−シクロプロピル]−イソキサゾール−5−イル
メチル}−N,N−ジメチル−グアニジン N’−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−シクロプロピル]−イソキサゾール−3−イ
ル}−N,N−ジメチル−グアニジン N’−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−シクロプロピル]−イソキサゾール−3−イル
メチル}−N,N−ジメチル−グアニジン
N '-[3- (2-fluoro-biphenyl-4
-Ylmethyl) -isoxazol-5-ylmethyl]-
N, N-dimethyl-guanidine N '-[5- (2-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -isoxazol-3-yl] -N, N-dimethyl-guanidine N'-[5- (2-fluoro- Biphenyl-4-ylmethyl) -isoxazol-3-ylmethyl] -N, N-
Dimethyl-guanidine N '-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -cyclopropyl] -isoxazol-5-yl} -N, N-dimethyl-guanidine N ′-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -cyclopropyl] -isoxazol-5-ylmethyl} -N, N-dimethyl-guanidine N ′-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -cyclopropyl] -isoxazol-3-yl} -N, N-dimethyl-guanidine N ′-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -cyclopropyl] -isoxazol-3-ylmethyl} -N, N-dimethyl-guanidine

【0055】N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−ビニル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−N,N−ジメチル−グアニジン N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−ビニル]−イソキサゾール−5−イルメチル}
−N,N−ジメチル−グアニジン N’−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−ビニル]−イソキサゾール−3−イル}−N,
N−ジメチル−グアニジン N’−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−ビニル]−イソキサゾール−3−イルメチル}
−N,N−ジメチル−グアニジン N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−2−メチル−プロペニル]−イソキサゾール−
5−イル}−N,N−ジメチル−グアニジン N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−2−メチル−プロペニル]−イソキサゾール−
5−イルメチル}−N,N−ジメチル−グアニジン N’−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−2−メチル−プロペニル]−イソキサゾール−
3−イル}−N,N−ジメチル−グアニジン
N '-{3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -vinyl] -isoxazol-5-yl} -N, N-dimethyl-guanidine N'-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -vinyl] -isoxazol-5-ylmethyl}
-N, N-dimethyl-guanidine N '-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -vinyl] -isoxazol-3-yl} -N,
N-dimethyl-guanidine N '-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -vinyl] -isoxazol-3-ylmethyl}
-N, N-dimethyl-guanidine N '-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -2-methyl-propenyl] -isoxazole-
5-yl} -N, N-dimethyl-guanidine N ′-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -2-methyl-propenyl] -isoxazole-
5-ylmethyl} -N, N-dimethyl-guanidine N ′-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -2-methyl-propenyl] -isoxazole-
3-yl} -N, N-dimethyl-guanidine

【0056】N’−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−2−メチル−プロペニル]−イソキサ
ゾール−3−イルメチル}−N,N−ジメチル−グアニ
ジン N’−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−エ
チル]−イソキサゾール−5−イル}−N,N−ジメチ
ル−グアニジン N’−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−エ
チル]−イソキサゾール−5−イルメチル}−N,N−
ジメチル−グアニジン N’−{5−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−エ
チル]−イソキサゾール−3−イル}−N,N−ジメチ
ル−グアニジン N’−{5−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−エ
チル]−イソキサゾール−3−イルメチル}−N,N−
ジメチル−グアニジン N’−{3−[1−(4−イソブチル−フェニル)−エ
チル]−イソキサゾール−5−イル}−N,N−ジメチ
ル−グアニジン N’−{3−[1−(4−イソブチル−フェニル)−エ
チル]−イソキサゾール−5−イルメチル}−N,N−
ジメチル−グアニジン
N '-{5- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -2-methyl-propenyl] -isoxazol-3-ylmethyl} -N, N-dimethyl-guanidine N'-{3 -[1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N, N-dimethyl-guanidine N '-{3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazole -5-ylmethyl} -N, N-
Dimethyl-guanidine N '-{5- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-3-yl} -N, N-dimethyl-guanidine N'-{5- [1- (3-benzoyl) -Phenyl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl} -N, N-
Dimethyl-guanidine N '-{3- [1- (4-isobutyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N, N-dimethyl-guanidine N'-{3- [1- (4-isobutyl -Phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl} -N, N-
Dimethyl-guanidine

【0057】N’−{5−[1−(4−イソブチル−フェニ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−N,N
−ジメチル−グアニジン N’−{5−[1−(4−イソブチル−フェニル)−エ
チル]−イソキサゾール−3−イルメチル}−N,N−
ジメチル−グアニジン N’−{3−[1−(6−メトキシ−ナフタレン−2−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N,
N−ジメチル−グアニジン N’−{3−[1−(6−メトキシ−ナフタレン−2−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチル}
−N,N−ジメチル−グアニジン N’−{5−[1−(6−メトキシ−ナフタレン−2−
イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−N,
N−ジメチル−グアニジン N’−{5−[1−(6−メトキシ−ナフタレン−2−
イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチル}
−N,N−ジメチル−グアニジン ({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチルイミ
ノ}−ピペリジン−1−イル−メチル)−アミン ({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルイミノ}−
ピペリジン−1−イル−メチル)−アミン
N '-{5- [1- (4-isobutyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-3-yl} -N, N
-Dimethyl-guanidine N '-{5- [1- (4-isobutyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl} -N, N-
Dimethyl-guanidine N '-{3- [1- (6-methoxy-naphthalene-2-)
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N,
N-dimethyl-guanidine N '-{3- [1- (6-methoxy-naphthalene-2-
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl}
-N, N-dimethyl-guanidine N '-{5- [1- (6-methoxy-naphthalene-2-
Yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl} -N,
N-dimethyl-guanidine N '-{5- [1- (6-methoxy-naphthalene-2-
Yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl}
-N, N-dimethyl-guanidine ({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethylimino} -piperidin-1-yl-methyl) -amine ( {5- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylimino}-
Piperidin-1-yl-methyl) -amine

【0058】[(2−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェ
ニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−エチルイミノ)−ピペリジン−1−イル−メチ
ル]−アミン [(3−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4
−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−プ
ロピルイミノ)−ピペリジン−1−イル−メチル]−ア
ミン [(2−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4
−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−エ
チルイミノ)−ピペリジン−1−イル−メチル]−アミ
ン [(3−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4
−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−プ
ロピルイミノ)−ピペリジン−1−イル−メチル]−ア
ミン ({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−4−メチル−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−ピペリジン−1−イル−メチル)−アミン
[(2- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -ethylimino) -piperidin-1-yl-methyl] -amine [( 3- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4)
-Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -propylimino) -piperidin-1-yl-methyl] -amine [(2- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4)
-Yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl} -ethylimino) -piperidin-1-yl-methyl] -amine [(3- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4)
-Yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl} -propylimino) -piperidin-1-yl-methyl] -amine ({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]- 4-methyl-isoxazol-5-ylimino} -piperidin-1-yl-methyl) -amine

【0059】({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−4−メチル−イソキサゾール−
5−イルメチルイミノ}−ピペリジン−1−イル−メチ
ル)−アミン ({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−4−メチル−イソキサゾール−3−イ
ルイミノ}−ピペリジン−1−イル−メチル)−アミン ({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−4−メチル−イソキサゾール−3−イ
ルメチルイミノ}−ピペリジン−1−イル−メチル)−
アミン 5−(アミノ−ピペリジン−1−イル−メチレンアミ
ノ)−3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−4−カルボン酸 5−(アミノ−ピペリジン−1−イル−メチレンアミノ
−メチル)−3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−イソキサゾール−4−カルボン
({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-
4-yl) -ethyl] -4-methyl-isoxazole-
5-ylmethylimino {-piperidin-1-yl-methyl) -amine ({5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -4-methyl-isoxazol-3-ylimino}- Piperidin-1-yl-methyl) -amine ({5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -4-methyl-isoxazol-3-ylmethylimino} -piperidin-1-yl -Methyl)-
Amine 5- (amino-piperidin-1-yl-methyleneamino) -3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-4-carboxylic acid 5- (amino-piperidin-1 -Yl-methyleneamino-methyl) -3- [1- (2-fluoro-biphenyl-
4-yl) -ethyl] -isoxazole-4-carboxylic acid

【0060】3−(アミノ−ピペリジン−1−イル−メチレ
ンアミノ)−5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−イソキサゾール−4−カルボン
酸 3−(アミノ−ピペリジン−1−イル−メチレンアミノ
−メチル)−5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−イソキサゾール−4−カルボン
酸 {5−(アミノ−ピペリジン−1−イル−メチレンアミ
ノ)−3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−4−イル}−酢酸 {5−(アミノ−ピペリジン−1−イル−メチレンアミ
ノ−メチル)−3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−4−イル}
−酢酸 {3−(アミノ−ピペリジン−1−イル−メチレンアミ
ノ)−5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−4−イル}−酢酸
3- (amino-piperidin-1-yl-methyleneamino) -5- [1- (2-fluoro-biphenyl-
4-yl) -Ethyl] -isoxazole-4-carboxylic acid 3- (amino-piperidin-1-yl-methyleneamino-methyl) -5- [1- (2-fluoro-biphenyl-
4-yl) -ethyl] -isoxazole-4-carboxylic acid {5- (amino-piperidin-1-yl-methyleneamino) -3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]- Isoxazol-4-yl} -acetic acid {5- (amino-piperidin-1-yl-methyleneamino-methyl) -3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-4- Il
-Acetic acid {3- (amino-piperidin-1-yl-methyleneamino) -5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-4-yl} -acetic acid

【0061】{3−(アミノ−ピペリジン−1−イル−メチ
レンアミノ−メチル)−5−[1−(2−フルオロ−ビ
フェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−4
−イル}−酢酸 {5−(アミノ−ピペリジン−1−イル−メチレンアミ
ノ)−3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−4−イル}−メタノ
ール {5−(アミノ−ピペリジン−1−イル−メチレンアミ
ノ−メチル)−3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−4−イル}
−メタノール {3−(アミノ−ピペリジン−1−イル−メチレンアミ
ノ)−5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−4−イル}−メタノ
ール {3−(アミノ−ピペリジン−1−イル−メチレンアミ
ノ−メチル)−5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−4−イル}
−メタノール
{3- (amino-piperidin-1-yl-methyleneamino-methyl) -5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-4
-Yl} -acetic acid {5- (amino-piperidin-1-yl-methyleneamino) -3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-4-yl} -methanol 5- (amino-piperidin-1-yl-methyleneamino-methyl) -3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-4-yl}
-Methanol {3- (amino-piperidin-1-yl-methyleneamino) -5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-4-yl} -methanol {3- ( Amino-piperidin-1-yl-methyleneamino-methyl) -5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-4-yl}
-Methanol

【0062】({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−
5−イルイミノ}−ピペリジン−1−イル−メチル)−
アミン ({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルメチルイミノ}−ピペリジン−1−イル−メチル)−
アミン ({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−3−イ
ルイミノ}−ピペリジン−1−イル−メチル)−アミン ({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−3−イ
ルメチルイミノ}−ピペリジン−1−イル−メチル)−
アミン {[3−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチ
ル)−イソキサゾール−5−イルイミノ]−ピペリジン
−1−イル−メチル}−アミン {[3−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチ
ル)−イソキサゾール−5−イルメチルイミノ]−ピペ
リジン−1−イル−メチル}−アミン
({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-
4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-
5-ylimino} -piperidin-1-yl-methyl)-
Amine ({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylmethylimino} -piperidin-1-yl-methyl)-
Amine ({5- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-3-ylimino} -piperidin-1-yl-methyl) -amine ({5- [1 -(2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-3-ylmethylimino} -piperidin-1-yl-methyl)-
Amine {[3- (2-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -isoxazol-5-ylimino] -piperidin-1-yl-methyl} -amine {[3- (2-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl)- Isoxazol-5-ylmethylimino] -piperidin-1-yl-methyl} -amine

【0063】{[5−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ルメチル)−イソキサゾール−3−イルイミノ]−ピペ
リジン−1−イル−メチル}−アミン {[5−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチ
ル)−イソキサゾール−3−イルメチルイミノ]−ピペ
リジン−1−イル−メチル}−アミン ({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−シクロプロピル]−イソキサゾール−5−イルイ
ミノ}−ピペリジン−1−イル−メチル)−アミン ({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−シクロプロピル]−イソキサゾール−5−イルメ
チルイミノ}−ピペリジン−1−イル−メチル)−アミ
ン ({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−シクロプロピル]−イソキサゾール−3−イルイ
ミノ}−ピペリジン−1−イル−メチル)−アミン ({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−シクロプロピル]−イソキサゾール−3−イルメ
チルイミノ}−ピペリジン−1−イル−メチル)−アミ
{[5- (2-Fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -isoxazol-3-ylimino] -piperidin-1-yl-methyl} -amine {[5- (2-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -amine} ) -Isoxazol-3-ylmethylimino] -piperidin-1-yl-methyl} -amine ({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -cyclopropyl] -isoxazol-5-ylimino} -Piperidin-1-yl-methyl) -amine ({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -cyclopropyl] -isoxazol-5-ylmethylimino} -piperidin-1-yl-methyl ) -Amine ({5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -cyclopropyl] -isoxazol-3-ylimino} Piperidin-1-yl-methyl) -amine ({5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -cyclopropyl] -isoxazol-3-ylmethylimino} -piperidin-1-yl-methyl) -Amine

【0064】({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−ビニル]−イソキサゾール−5−イルイミ
ノ}−ピペリジン−1−イル−メチル)−アミン ({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−ビニル]−イソキサゾール−5−イルメチルイミ
ノ}−ピペリジン−1−イル−メチル)−アミン ({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−ビニル]−イソキサゾール−3−イルイミノ}−
ピペリジン−1−イル−メチル)−アミン ({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−ビニル]−イソキサゾール−3−イルメチルイミ
ノ}−ピペリジン−1−イル−メチル)−アミン ({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−2−メチル−プロペニル]−イソキサゾール−5
−イルイミノ}−ピペリジン−1−イル−メチル)−ア
ミン ({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−2−メチル−プロペニル]−イソキサゾール−5
−イルメチルイミノ}−ピペリジン−1−イル−メチ
ル)−アミン ({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−2−メチル−プロペニル]−イソキサゾール−3
−イルイミノ}−ピペリジン−1−イル−メチル)−ア
ミン
({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-
4-yl) -Vinyl] -isoxazol-5-ylimino} -piperidin-1-yl-methyl) -amine ({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -vinyl] -isoxazole-5 -Ylmethylimino} -piperidin-1-yl-methyl) -amine ({5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -vinyl] -isoxazol-3-ylimino}-
Piperidin-1-yl-methyl) -amine ({5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -vinyl] -isoxazol-3-ylmethylimino} -piperidin-1-yl-methyl)- Amine ({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -2-methyl-propenyl] -isoxazole-5
-Ilimino} -piperidin-1-yl-methyl) -amine ({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -2-methyl-propenyl] -isoxazole-5
-Ylmethylimino} -piperidin-1-yl-methyl) -amine ({5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -2-methyl-propenyl] -isoxazole-3
-Ilimino} -piperidin-1-yl-methyl) -amine

【0065】({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−2−メチル−プロペニル]−イソキサゾー
ル−3−イルメチルイミノ}−ピペリジン−1−イル−
メチル)−アミン (3−{1−[5−(アミノ−ピペリジン−1−イル−
メチレンアミノ)−イソキサゾール−3−イル]−エチ
ル}−フェニル)−フェニル−メタノン (3−{1−[5−(アミノ−ピペリジン−1−イル−
メチレンアミノ−メチル)−イソキサゾール−3−イ
ル]−エチル}−フェニル)−フェニル−メタノン (3−{1−[3−(アミノ−ピペリジン−1−イル−
メチレンアミノ)−イソキサゾール−5−イル]−エチ
ル}−フェニル)−フェニル−メタノン (3−{1−[3−(アミノ−ピペリジン−1−イル−
メチレンアミノ−メチル)−イソキサゾール−5−イ
ル]−エチル}−フェニル)−フェニル−メタノン ({3−[1−(4−イソブチル−フェニル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−ピペリジン
−1−イル−メチル)−アミン ({3−[1−(4−イソブチル−フェニル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イルメチルイミノ}−ピペ
リジン−1−イル−メチル)−アミン
({5- [1- (2-fluoro-biphenyl-
4-yl) -2-methyl-propenyl] -isoxazol-3-ylmethylimino} -piperidin-1-yl-
Methyl) -amine (3- {1- [5- (amino-piperidin-1-yl-
Methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -ethyl} -phenyl) -phenyl-methanone (3- {1- [5- (amino-piperidin-1-yl-
Methyleneamino-methyl) -isoxazol-3-yl] -ethyl} -phenyl) -phenyl-methanone (3- {1- [3- (amino-piperidin-1-yl-
Methyleneamino) -isoxazol-5-yl] -ethyl} -phenyl) -phenyl-methanone (3- {1- [3- (amino-piperidin-1-yl-
Methyleneamino-methyl) -isoxazol-5-yl] -ethyl} -phenyl) -phenyl-methanone ({3- [1- (4-isobutyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -piperidine-1 -Yl-methyl) -amine ({3- [1- (4-isobutyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethylimino} -piperidin-1-yl-methyl) -amine

【0066】({5−[1−(4−イソブチル−フェニル)
−エチル]−イソキサゾール−3−イルイミノ}−ピペ
リジン−1−イル−メチル)−アミン ({5−[1−(4−イソブチル−フェニル)−エチ
ル]−イソキサゾール−3−イルメチルイミノ}−ピペ
リジン−1−イル−メチル)−アミン ({3−[1−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
ピペリジン−1−イル−メチル)−アミン ({3−[1−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチルイミ
ノ}−ピペリジン−1−イル−メチル)−アミン ({5−[1−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルイミノ}−
ピペリジン−1−イル−メチル)−アミン ({5−[1−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチルイミ
ノ}−ピペリジン−1−イル−メチル)−アミン ({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチルイミ
ノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン ({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルイミノ}−
モルホリン−4−イル−メチル)−アミン
({5- [1- (4-isobutyl-phenyl)
-Ethyl] -isoxazol-3-ylimino} -piperidin-1-yl-methyl) -amine ({5- [1- (4-isobutyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethylimino} -piperidine- 1-yl-methyl) -amine ({3- [1- (6-methoxy-naphthalen-2-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
Piperidin-1-yl-methyl) -amine ({3- [1- (6-methoxy-naphthalen-2-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethylimino} -piperidin-1-yl-methyl)- Amine ({5- [1- (6-methoxy-naphthalen-2-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylimino}-
Piperidin-1-yl-methyl) -amine ({5- [1- (6-methoxy-naphthalen-2-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethylimino} -piperidin-1-yl-methyl)- Amine ({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethylimino} -morpholin-4-yl-methyl) -amine ({5- [1- ( 2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylimino}-
Morpholin-4-yl-methyl) -amine

【0067】[(2−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェ
ニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−エチルイミノ)−モルホリン−4−イル−メチ
ル]−アミン [(3−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4
−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−プ
ロピルイミノ)−モルホリン−4−イル−メチル]−ア
ミン [(2−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4
−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−エ
チルイミノ)−モルホリン−4−イル−メチル]−アミ
ン [(3−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4
−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−プ
ロピルイミノ)−モルホリン−4−イル−メチル]−ア
ミン ({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−4−メチル−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン ({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−4−メチル−イソキサゾール−5−イ
ルメチルイミノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−
アミン
[(2- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -ethylimino) -morpholin-4-yl-methyl] -amine [( 3- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4)
-Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -propylimino) -morpholin-4-yl-methyl] -amine [(2- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4)
-Yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl} -ethylimino) -morpholin-4-yl-methyl] -amine [(3- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4)
-Yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl} -propylimino) -morpholin-4-yl-methyl] -amine ({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]- 4-methyl-isoxazol-5-ylimino} -morpholin-4-yl-methyl) -amine ({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -4-methyl-isoxazole-5 -Ylmethylimino} -morpholin-4-yl-methyl)-
Amine

【0068】({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−4−メチル−イソキサゾール−
3−イルイミノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−
アミン ({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−4−メチル−イソキサゾール−3−イ
ルメチルイミノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−
アミン 5−(アミノ−モルホリン−4−イル−メチレンアミ
ノ)−3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−4−カルボン酸 5−(アミノ−モルホリン−4−イル−メチレンアミノ
−メチル)−3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−イソキサゾール−4−カルボン
酸 3−(アミノ−モルホリン−4−イル−メチレンアミ
ノ)−5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−4−カルボン酸 3−(アミノ−モルホリン−4−イル−メチレンアミノ
−メチル)−5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−イソキサゾール−4−カルボン
({5- [1- (2-fluoro-biphenyl-
4-yl) -ethyl] -4-methyl-isoxazole-
3-ylimino} -morpholin-4-yl-methyl)-
Amine ({5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -4-methyl-isoxazol-3-ylmethylimino} -morpholin-4-yl-methyl)-
Amine 5- (amino-morpholin-4-yl-methyleneamino) -3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-4-carboxylic acid 5- (amino-morpholine-4 -Yl-methyleneamino-methyl) -3- [1- (2-fluoro-biphenyl-
4-yl) -ethyl] -isoxazole-4-carboxylic acid 3- (amino-morpholin-4-yl-methyleneamino) -5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole 4-Carboxylic acid 3- (amino-morpholin-4-yl-methyleneamino-methyl) -5- [1- (2-fluoro-biphenyl-
4-yl) -ethyl] -isoxazole-4-carboxylic acid

【0069】{5−(アミノ−モルホリン−4−イル−メチ
レンアミノ)−3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−4−イル}
−酢酸 {5−(アミノ−モルホリン−4−イル−メチレンアミ
ノ−メチル)−3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−4−イル}
−酢酸 {3−(アミノ−モルホリン−4−イル−メチレンアミ
ノ)−5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−4−イル}−酢酸 {3−(アミノ−モルホリン−4−イル−メチレンアミ
ノ−メチル)−5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−4−イル}
−酢酸 {5−(アミノ−モルホリン−4−イル−メチレンアミ
ノ)−3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−4−イル}−メタノ
ール {5−(アミノ−モルホリン−4−イル−メチレンアミ
ノ−メチル)−3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−4−イル}
−メタノール
{5- (amino-morpholin-4-yl-methyleneamino) -3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-4-yl}
-Acetic acid {5- (amino-morpholin-4-yl-methyleneamino-methyl) -3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-4-yl}
-Acetic acid {3- (amino-morpholin-4-yl-methyleneamino) -5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-4-yl} -acetic acid {3- ( Amino-morpholin-4-yl-methyleneamino-methyl) -5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-4-yl}
-Acetic acid {5- (amino-morpholin-4-yl-methyleneamino) -3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-4-yl} -methanol {5- ( Amino-morpholin-4-yl-methyleneamino-methyl) -3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-4-yl}
-Methanol

【0070】{3−(アミノ−モルホリン−4−イル−メチ
レンアミノ)−5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−4−イル}
−メタノール {3−(アミノ−モルホリン−4−イル−メチレンアミ
ノ−メチル)−5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−4−イル}
−メタノール ({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルメチルイミノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−
アミン ({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−3−イ
ルイミノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン ({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−3−イ
ルメチルイミノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−
アミン
{3- (amino-morpholin-4-yl-methyleneamino) -5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-4-yl}
-Methanol {3- (amino-morpholin-4-yl-methyleneamino-methyl) -5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-4-yl}
-Methanol ({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylmethylimino} -morpholin-4-yl-methyl)-
The amine ({5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-3-ylimino} -morpholin-4-yl-methyl) -amine ({5- [1 -(2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-3-ylmethylimino} -morpholin-4-yl-methyl)-
Amine

【0071】{[3−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ルメチル)−イソキサゾール−5−イルメチルイミノ]
−モルホリン−4−イル−メチル}−アミン {[5−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチ
ル)−イソキサゾール−3−イルイミノ]−モルホリン
−4−イル−メチル}−アミン {[5−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチ
ル)−イソキサゾール−3−イルメチルイミノ]−モル
ホリン−4−イル−メチル}−アミン ({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−シクロプロピル]−イソキサゾール−5−イルメ
チルイミノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミ
ン ({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−シクロプロピル]−イソキサゾール−3−イルイ
ミノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン
[3- (2-Fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -isoxazol-5-ylmethylimino]
-Morpholin-4-yl-methyl} -amine {[5- (2-fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -isoxazol-3-ylimino] -morpholin-4-yl-methyl} -amine {[5- (2 -Fluoro-biphenyl-4-ylmethyl) -isoxazol-3-ylmethylimino] -morpholin-4-yl-methyl} -amine ({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -cyclopropyl ] -Isoxazol-5-ylmethylimino {-morpholin-4-yl-methyl) -amine ({5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -cyclopropyl] -isoxazol-3-ylimino} -Morpholin-4-yl-methyl) -amine

【0072】({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−シクロプロピル]−イソキサゾール−3−
イルメチルイミノ}−モルホリン−4−イル−メチル)
−アミン ({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−ビニル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
モルホリン−4−イル−メチル)−アミン ({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−ビニル]−イソキサゾール−5−イルメチルイミ
ノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン ({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−ビニル]−イソキサゾール−3−イルイミノ}−
モルホリン−4−イル−メチル)−アミン ({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−ビニル]−イソキサゾール−3−イルメチルイミ
ノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン ({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−2−メチル−プロペニル]−イソキサゾール−5
−イルイミノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−ア
ミン ({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−2−メチル−プロペニル]−イソキサゾール−5
−イルメチルイミノ}−モルホリン−4−イル−メチ
ル)−アミン
({5- [1- (2-fluoro-biphenyl-
4-yl) -cyclopropyl] -isoxazole-3-
Ylmethylimino} -morpholin-4-yl-methyl
-Amine ({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -vinyl] -isoxazol-5-ylimino}-
Morpholin-4-yl-methyl) -amine ({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -vinyl] -isoxazol-5-ylmethylimino} -morpholin-4-yl-methyl)- Amine ({5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -vinyl] -isoxazol-3-ylimino}-
Morpholin-4-yl-methyl) -amine ({5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -vinyl] -isoxazol-3-ylmethylimino} -morpholin-4-yl-methyl)- Amine ({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -2-methyl-propenyl] -isoxazole-5
-Ilimino} -morpholin-4-yl-methyl) -amine ({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -2-methyl-propenyl] -isoxazole-5
-Ylmethylimino} -morpholin-4-yl-methyl) -amine

【0073】({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−2−メチル−プロペニル]−イソキサゾー
ル−3−イルイミノ}−モルホリン−4−イル−メチ
ル)−アミン ({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−2−メチル−プロペニル]−イソキサゾール−3
−イルメチルイミノ}−モルホリン−4−イル−メチ
ル)−アミン (3−{1−[5−(アミノ−モルホリン−4−イル−
メチレンアミノ−メチル)−イソキサゾール−3−イ
ル]−エチル}−フェニル)−フェニル−メタノン (3−{1−[3−(アミノ−モルホリン−4−イル−
メチレンアミノ)−イソキサゾール−5−イル]−エチ
ル}−フェニル)−フェニル−メタノン (3−{1−[3−(アミノ−モルホリン−4−イル−
メチレンアミノ−メチル)−イソキサゾール−5−イ
ル]−エチル}−フェニル)−フェニル−メタノン
({5- [1- (2-fluoro-biphenyl-
4-yl) -2-methyl-propenyl] -isoxazol-3-ylimino} -morpholin-4-yl-methyl) -amine ({5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -2-) Methyl-propenyl] -isoxazole-3
-Ylmethylimino} -morpholin-4-yl-methyl) -amine (3- {1- [5- (amino-morpholin-4-yl-
Methyleneamino-methyl) -isoxazol-3-yl] -ethyl} -phenyl) -phenyl-methanone (3- {1- [3- (amino-morpholin-4-yl-
Methyleneamino) -isoxazol-5-yl] -ethyl} -phenyl) -phenyl-methanone (3- {1- [3- (amino-morpholin-4-yl-
Methyleneamino-methyl) -isoxazol-5-yl] -ethyl} -phenyl) -phenyl-methanone

【0074】({3−[1−(4−イソブチル−フェニル)
−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチルイミノ}
−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン ({5−[1−(4−イソブチル−フェニル)−エチ
ル]−イソキサゾール−3−イルイミノ}−モルホリン
−4−イル−メチル)−アミン ({5−[1−(4−イソブチル−フェニル)−エチ
ル]−イソキサゾール−3−イルメチルイミノ}−モル
ホリン−4−イル−メチル)−アミン ({3−[1−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチルイミ
ノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン ({5−[1−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルイミノ}−
モルホリン−4−イル−メチル)−アミン ({5−[1−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチルイミ
ノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン
({3- [1- (4-isobutyl-phenyl)
-Ethyl] -isoxazol-5-ylmethylimino}
-Morpholin-4-yl-methyl) -amine ({5- [1- (4-isobutyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-3-ylimino} -morpholin-4-yl-methyl) -amine ({5- [1- (4-Isobutyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethylimino} -morpholin-4-yl-methyl) -amine ({3- [1- (6-methoxy-naphthalen-2-yl) ) -Ethyl] -isoxazol-5-ylmethylimino} -morpholin-4-yl-methyl) -amine ({5- [1- (6-methoxy-naphthalen-2-yl) -ethyl] -isoxazole-3- Il Imino
Morpholin-4-yl-methyl) -amine ({5- [1- (6-methoxy-naphthalen-2-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethylimino} -morpholin-4-yl-methyl)- Amine

【0075】N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメ
チル}−グアニジン N−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−グアニ
ジン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチル}−
N’−メチル−グアニジン N−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−N’−
メチル−グアニジン N−エチル−N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフ
ェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−
イルメチル}−グアニジン N−エチル−N’−{5−[1−(2−フルオロ−ビフ
ェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−
イル}−グアニジン N−エチル−N’−{5−[1−(2−フルオロ−ビフ
ェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−
イルメチル}−グアニジン
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl} -guanidine N- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4) -Yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl} -guanidine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl}-
N'-methyl-guanidine N- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl} -N'-
Methyl-guanidine N-ethyl-N '-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-5-
Ylmethyl} -guanidine N-ethyl-N ′-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-3-
Ill} -guanidine N-ethyl-N '-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-3-
Ilmethyl} -guanidine

【0076】N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメ
チル}−N’−フェニル−グアニジン N−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−N’−
フェニル−グアニジン N−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチル}−
N’−フェニル−グアニジン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
p−トルイル−グアニジン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチル}−
N’−p−トルイル−グアニジン N−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−N’−
p−トルイル−グアニジン N−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチル}−
N’−p−トルイル−グアニジン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
(4−メトキシ−フェニル)−グアニジン
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl} -N'-phenyl-guanidine N- {5- [1- (2- Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl {-N′-
Phenyl-guanidine N- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl}-
N'-phenyl-guanidine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
p-Toluyl-guanidine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl}-
N'-p-toluyl-guanidine N- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl} -N'-
p-Toluyl-guanidine N- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl}-
N'-p-toluyl-guanidine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
(4-methoxy-phenyl) -guanidine

【0077】N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメ
チル}−N’−(4−メトキシ−フェニル)−グアニジ
ン N−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−N’−
(4−メトキシ−フェニル)−グアニジン N−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチル}−
N’−(4−メトキシ−フェニル)−グアニジン N−ベンジル−N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビ
フェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5
−イル}−グアニジン N−ベンジル−N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビ
フェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5
−イルメチル}−グアニジン N−ベンジル−N’−{5−[1−(2−フルオロ−ビ
フェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3
−イル}−グアニジン N−ベンジル−N’−{5−[1−(2−フルオロ−ビ
フェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3
−イルメチル}−グアニジン
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl} -N '-(4-methoxy-phenyl) -guanidine N- {5- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl} -N'-
(4-methoxy-phenyl) -guanidine N- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl}-
N '-(4-methoxy-phenyl) -guanidine N-benzyl-N'-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-5
-Yl} -guanidine N-benzyl-N '-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-5
-Ylmethyl} -guanidine N-benzyl-N '-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-3
-Yl} -guanidine N-benzyl-N '-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-3
-Ylmethyl} -guanidine

【0078】N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}
−N’−フェネチル−グアニジン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチル}−
N’−フェネチル−グアニジン N−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−N’−
フェネチル−グアニジン N−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチル}−
N’−フェネチル−グアニジン N−(2−アミノ−エチル)−N’−{3−[1−(2
−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−イソ
キサゾール−5−イル}−グアニジン N−(2−アミノ−エチル)−N’−{3−[1−(2
−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−イソ
キサゾール−5−イルメチル}−グアニジン N−(2−アミノ−エチル)−N’−{5−[1−(2
−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−イソ
キサゾール−3−イル}−グアニジン N−(2−アミノ−エチル)−N’−{5−[1−(2
−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−イソ
キサゾール−3−イルメチル}−グアニジン
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl}
-N'-phenethyl-guanidine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl}-
N'-phenethyl-guanidine N- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl} -N'-
Phenethyl-guanidine N- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl}-
N'-phenethyl-guanidine N- (2-amino-ethyl) -N '-{3- [1- (2
-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidine N- (2-amino-ethyl) -N '-{3- [1- (2
-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl} -guanidine N- (2-amino-ethyl) -N '-{5- [1- (2
-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl} -guanidine N- (2-amino-ethyl) -N '-{5- [1- (2
-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl} -guanidine

【0079】[{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミ
ノ}−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−メチ
ル]−アミン [{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチルイミ
ノ}−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−メチ
ル]−アミン [{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルイミノ}−
(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−メチル]−ア
ミン [{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチルイミ
ノ}−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−メチ
ル]−アミン ((2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−{3
−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エ
チル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−メチル)
−アミン ((2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−{3
−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エ
チル]−イソキサゾール−5−イルメチルイミノ}−メ
チル)−アミン
[{3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-)
4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperidin-1-yl) -methyl] -amine [{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)-] Ethyl] -isoxazol-5-ylmethylimino}-(4-methyl-piperidin-1-yl) -methyl] -amine [{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]- Isoxazol-3-ylimino}-
(4-Methyl-piperidin-1-yl) -methyl] -amine [{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethylimino}-(4- Methyl-piperidin-1-yl) -methyl] -amine ((2,6-dimethyl-piperidin-1-yl)-{3
-[1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl)
-Amine ((2,6-dimethyl-piperidin-1-yl)-{3
-[1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethylimino} -methyl) -amine

【0080】((2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イ
ル)−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルイミノ}
−メチル)−アミン ((2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−{5
−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エ
チル]−イソキサゾール−3−イルメチルイミノ}−メ
チル)−アミン 1−(アミノ−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル
メチルイミノ}−メチル)−ピペリジン−4−オール 1−(アミノ−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル
イミノ}−メチル)−ピペリジン−4−オール 1−(アミノ−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル
メチルイミノ}−メチル)−ピペリジン−4−オール [{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−メチル]−
アミン
((2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylimino}
-Methyl) -amine ((2,6-dimethyl-piperidin-1-yl)-{5
-[1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethylimino} -methyl) -amine 1- (amino- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-) 4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethylimino} -methyl) -piperidin-4-ol 1- (amino- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -Isoxazol-3-ylimino {-methyl) -piperidin-4-ol 1- (amino- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethylimino} -Methyl) -piperidin-4-ol [{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
(4-methoxy-piperidin-1-yl) -methyl]-
Amine

【0081】[{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチ
ルイミノ}−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)
−メチル]−アミン [{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルイミノ}−
(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−メチル]−
アミン [{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチルイミ
ノ}−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−メチ
ル]−アミン ((4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−{3−[1
−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]
−イソキサゾール−5−イルイミノ}−メチル)−アミ
ン ((4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−{3−[1
−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]
−イソキサゾール−5−イルメチルイミノ}−メチル)
−アミン
[{3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-)
4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethylimino}-(4-methoxy-piperidin-1-yl)
-Methyl] -amine [{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylimino}-
(4-methoxy-piperidin-1-yl) -methyl]-
Amine [{5- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethylimino}-(4-methoxy-piperidin-1-yl) -methyl] -amine (( 4-amino-piperidin-1-yl)-{3- [1
-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]
-Isoxazol-5-ylimino} -methyl) -amine ((4-amino-piperidin-1-yl)-{3- [1
-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]
-Isoxazol-5-ylmethylimino} -methyl)
-Amine

【0082】((4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−
{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−3−イルイミノ}−メチ
ル)−アミン ((4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−{5−[1
−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]
−イソキサゾール−3−イルメチルイミノ}−メチル)
−アミン ((4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−
{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−メチ
ル)−アミン ((4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−
{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチルイミノ}
−メチル)−アミン ((4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−
{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−3−イルイミノ}−メチ
ル)−アミン ((4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−
{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチルイミノ}
−メチル)−アミン
((4-amino-piperidin-1-yl)-
{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)]
-Ethyl] -isoxazol-3-ylimino} -methyl) -amine ((4-amino-piperidin-1-yl)-{5- [1
-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]
-Isoxazol-3-ylmethylimino} -methyl)
-Amine ((4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-
{3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl)]
-Ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -amine ((4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-
{3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl)]
-Ethyl] -isoxazol-5-ylmethylimino}
-Methyl) -amine ((4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-
{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)]
-Ethyl] -isoxazol-3-ylimino} -methyl) -amine ((4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-
{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)]
-Ethyl] -isoxazol-3-ylmethylimino}
-Methyl) -amine

【0083】1−(アミノ−{3−[1−(2−フルオロ−
ビフェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−
5−イルイミノ}−メチル)−ピペリジン−4−カルボ
ン酸 1−(アミノ−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル
メチルイミノ}−メチル)−ピペリジン−4−カルボン
酸 1−(アミノ−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル
イミノ}−メチル)−ピペリジン−4−カルボン酸 1−(アミノ−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル
メチルイミノ}−メチル)−ピペリジン−4−カルボン
酸 1−(アミノ−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル
イミノ}−メチル)−ピペリジン−4−カルボン酸アミ
ド 1−(アミノ−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル
メチルイミノ}−メチル)−ピペリジン−4−カルボン
酸アミド
1- (amino- {3- [1- (2-fluoro-
Biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-
5-ylimino} -methyl) -piperidine-4-carboxylic acid 1- (amino- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethylimino} -methyl ) -Piperidine-4-carboxylic acid 1- (amino- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylimino} -methyl) -piperidine-4-carboxylic acid 1- (amino- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethylimino} -methyl) -piperidine-4-carboxylic acid 1- (amino- { 3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -piperidine-4-carboxylic acid amide 1- ( Mino - {3- [1- (2-fluoro - biphenyl-4-yl) - ethyl] - isoxazol-5 Irumechiruimino} - methyl) - piperidine-4-carboxylic acid amide

【0084】1−(アミノ−{5−[1−(2−フルオロ−
ビフェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−
3−イルイミノ}−メチル)−ピペリジン−4−カルボ
ン酸アミド 1−(アミノ−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル
メチルイミノ}−メチル)−ピペリジン−4−カルボン
酸アミド 1−(アミノ−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル
イミノ}−メチル)−ピペリジン−3−カルボン酸 1−(アミノ−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル
メチルイミノ}−メチル)−ピペリジン−3−カルボン
酸 1−(アミノ−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル
イミノ}−メチル)−ピペリジン−3−カルボン酸 1−(アミノ−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル
メチルイミノ}−メチル)−ピペリジン−3−カルボン
1- (amino- {5- [1- (2-fluoro-
Biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-
3-ylimino {-methyl) -piperidine-4-carboxylic acid amide 1- (amino- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethylimino}- Methyl) -piperidine-4-carboxylic acid amide 1- (amino- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -piperidine-3- Carboxylic acid 1- (amino- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethylimino} -methyl) -piperidine-3-carboxylic acid 1- (amino -{5- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylimino} -methyl) -piperidine-3-carboxylic acid - (amino - {5- [1- (2-fluoro - biphenyl-4-yl) - ethyl] - isoxazole-3-Irumechiruimino} - methyl) - piperidine-3-carboxylic acid

【0085】1−(アミノ−{3−[1−(2−フルオロ−
ビフェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−
5−イルイミノ}−メチル)−ピペリジン−3−カルボ
ン酸アミド 1−(アミノ−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル
メチルイミノ}−メチル)−ピペリジン−3−カルボン
酸アミド 1−(アミノ−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル
イミノ}−メチル)−ピペリジン−3−カルボン酸アミ
ド 1−(アミノ−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル
メチルイミノ}−メチル)−ピペリジン−3−カルボン
酸アミド
1- (amino- {3- [1- (2-fluoro-
Biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-
5-ylimino {-methyl) -piperidine-3-carboxylic acid amide 1- (amino- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethylimino}- Methyl) -piperidine-3-carboxylic acid amide 1- (amino- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylimino} -methyl) -piperidine-3- Carboxamide 1- (amino- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethylimino} -methyl) -piperidine-3-carboxyamide

【0086】1−(アミノ−{3−[1−(2−フルオロ−
ビフェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−
5−イルメチルイミノ}−メチル)−ピペリジン−4−
オン 1−(アミノ−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル
イミノ}−メチル)−ピペリジン−4−オン 1−(アミノ−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル
メチルイミノ}−メチル)−ピペリジン−4−オン ((3,5−ジメチル−モルホリン−4−イル)−{3
−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エ
チル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−メチル)
−アミン ((3,5−ジメチル−モルホリン−4−イル)−{3
−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エ
チル]−イソキサゾール−5−イルメチルイミノ}−メ
チル)−アミン
1- (amino- {3- [1- (2-fluoro-
Biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-
5-ylmethylimino {-methyl) -piperidine-4-
On 1- (amino- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylimino} -methyl) -piperidin-4-one 1- (amino- {5- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethylimino} -methyl) -piperidin-4-one ((3,5-dimethyl-morpholin-4-yl)- $ 3
-[1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl)
-Amine ((3,5-dimethyl-morpholin-4-yl)-{3
-[1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethylimino} -methyl) -amine

【0087】((3,5−ジメチル−モルホリン−4−イ
ル)−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルイミノ}
−メチル)−アミン ((3,5−ジメチル−モルホリン−4−イル)−{5
−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エ
チル]−イソキサゾール−3−イルメチルイミノ}−メ
チル)−アミン ((2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−{3
−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エ
チル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−メチル)
−アミン ((2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−{3
−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エ
チル]−イソキサゾール−5−イルメチルイミノ}−メ
チル)−アミン ((2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−{5
−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エ
チル]−イソキサゾール−3−イルイミノ}−メチル)
−アミン ((2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−{5
−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エ
チル]−イソキサゾール−3−イルメチルイミノ}−メ
チル)−アミン
((3,5-dimethyl-morpholin-4-yl)-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)
Yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylimino}
-Methyl) -amine ((3,5-dimethyl-morpholin-4-yl)-{5
-[1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethylimino {-methyl) -amine ((2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-{3
-[1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl)
-Amine ((2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-{3
-[1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethylimino} -methyl) -amine ((2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-{5
-[1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylimino} -methyl)
-Amine ((2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-{5
-[1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethylimino} -methyl) -amine

【0088】({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチ
ルイミノ}−チアモルホリン−4−イル−メチル)−ア
ミン ({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルイミノ}−
チアモルホリン−4−イル−メチル)−アミン ({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチルイミ
ノ}−チアモルホリン−4−イル−メチル)−アミン ({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチルイミ
ノ}−ピペラジン−1−イル−メチル)−アミン ({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルイミノ}−
ピペラジン−1−イル−メチル)−アミン
({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-
4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethylimino} -thiamorpholin-4-yl-methyl) -amine ({5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]- Isoxazol-3-ylimino}-
Thiamorpholin-4-yl-methyl) -amine ({5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethylimino} -thiamorpholin-4-yl-methyl ) -Amine ({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethylimino} -piperazin-1-yl-methyl) -amine ({5- [1 -(2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylimino}-
Piperazin-1-yl-methyl) -amine

【0089】({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチ
ルイミノ}−ピペラジン−1−イル−メチル)−アミン [{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチルイミ
ノ}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチ
ル]−アミン [{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルイミノ}−
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチル]−ア
ミン [{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチルイミ
ノ}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチ
ル]−アミン 2−[4−(アミノ−{3−[1−(2−フルオロ−ビ
フェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5
−イルイミノ}−メチル)−ピペラジン−1−イル]−
エタノール
({5- [1- (2-fluoro-biphenyl-
4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethylimino} -piperazin-1-yl-methyl) -amine [{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole -5-ylmethylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl) -methyl] -amine [{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-3- Il Imino
(4-Methyl-piperazin-1-yl) -methyl] -amine [{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethylimino}-(4- Methyl-piperazin-1-yl) -methyl] -amine 2- [4- (amino- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-5
-Ilimino {-methyl) -piperazin-1-yl]-
ethanol

【0090】2−[4−(アミノ−{3−[1−(2−フル
オロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾ
ール−5−イルメチルイミノ}−メチル)−ピペラジン
−1−イル]−エタノール 2−[4−(アミノ−{5−[1−(2−フルオロ−ビ
フェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3
−イルイミノ}−メチル)−ピペラジン−1−イル]−
エタノール 2−[4−(アミノ−{5−[1−(2−フルオロ−ビ
フェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3
−イルメチルイミノ}−メチル)−ピペラジン−1−イ
ル]−エタノール ([4−(2−アミノ−エチル)−ピペラジン−1−イ
ル]−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}
−メチル)−アミン ([4−(2−アミノ−エチル)−ピペラジン−1−イ
ル]−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチルイ
ミノ}−メチル)−アミン ([4−(2−アミノ−エチル)−ピペラジン−1−イ
ル]−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルイミノ}
−メチル)−アミン
2- [4- (amino- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethylimino} -methyl) -piperazin-1-yl] -Ethanol 2- [4- (amino- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-3 "
-Ilimino {-methyl) -piperazin-1-yl]-
Ethanol 2- [4- (amino- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-3
-Ylmethylimino} -methyl) -piperazin-1-yl] -ethanol ([4- (2-amino-ethyl) -piperazin-1-yl]-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4) −
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}
-Methyl) -amine ([4- (2-amino-ethyl) -piperazin-1-yl]-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethylimino} -methyl) -amine ([4- (2-amino-ethyl) -piperazin-1-yl]-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl) -4-
Yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylimino}
-Methyl) -amine

【0091】([4−(2−アミノ−エチル)−ピペラジン
−1−イル]−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル
メチルイミノ}−メチル)−アミン 1−[4−(アミノ−{3−[1−(2−フルオロ−ビ
フェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5
−イルイミノ}−メチル)−ピペラジン−1−イル]−
エタノン 1−[4−(アミノ−{3−[1−(2−フルオロ−ビ
フェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5
−イルメチルイミノ}−メチル)−ピペラジン−1−イ
ル]−エタノン 1−[4−(アミノ−{5−[1−(2−フルオロ−ビ
フェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3
−イルイミノ}−メチル)−ピペラジン−1−イル]−
エタノン 1−[4−(アミノ−{5−[1−(2−フルオロ−ビ
フェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3
−イルメチルイミノ}−メチル)−ピペラジン−1−イ
ル]−エタノン (N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4
−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチ
ル}−グアニジノ)−酢酸
([4- (2-Amino-ethyl) -piperazin-1-yl]-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethylimino } -Methyl) -amine 1- [4- (amino- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-5
-Ilimino {-methyl) -piperazin-1-yl]-
Ethanone 1- [4- (amino- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-5
-Ylmethylimino} -methyl) -piperazin-1-yl] -ethanone 1- [4- (amino- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-3
-Ilimino {-methyl) -piperazin-1-yl]-
Ethanone 1- [4- (amino- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-3
-Ylmethylimino} -methyl) -piperazin-1-yl] -ethanone (N '-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4)
-Yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl} -guanidino) -acetic acid

【0092】(N’−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェ
ニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イ
ル}−グアニジノ)−酢酸 (N’−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4
−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチ
ル}−グアニジノ)−酢酸 (N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4
−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N
−メチル−グアニジノ)−酢酸 (N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4
−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチ
ル}−N−メチル−グアニジノ)−酢酸 (N’−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4
−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−N
−メチル−グアニジノ)−酢酸 (N’−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4
−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチ
ル}−N−メチル−グアニジノ)−酢酸 (N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4
−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチ
ル}−グアニジノ)−酢酸エチルエステル (N’−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4
−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−グ
アニジノ)−酢酸エチルエステル (N’−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4
−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチ
ル}−グアニジノ)−酢酸エチルエステル
(N ′-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl} -guanidino) -acetic acid (N ′-{5- [1- ( 2-fluoro-biphenyl-4
-Yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl} -guanidino) -acetic acid (N ′-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4)
-Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N
-Methyl-guanidino) -acetic acid (N '-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4)
-Yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl} -N-methyl-guanidino) -acetic acid (N ′-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4)
-Yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl} -N
-Methyl-guanidino) -acetic acid (N '-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4)
-Yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl} -N-methyl-guanidino) -acetic acid (N ′-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4)
-Yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl} -guanidino) -acetic acid ethyl ester (N ′-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4)
-Yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl} -guanidino) -acetic acid ethyl ester (N '-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4)
-Yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl} -guanidino) -acetic acid ethyl ester

【0093】2−(N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビ
フェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5
−イル}−グアニジノ)−アセトアミド 2−(N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメ
チル}−グアニジノ)−アセトアミド 2−(N’−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}
−グアニジノ)−アセトアミド 2−(N’−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメ
チル}−グアニジノ)−アセトアミド 2−(N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}
−グアニジノ)−プロピオン酸 2−(N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメ
チル}−グアニジノ)−プロピオン酸 2−(N’−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}
−グアニジノ)−プロピオン酸 2−(N’−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメ
チル}−グアニジノ)−プロピオン酸 2−(N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}
−グアニジノ)−コハク酸
2- (N '-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-5
-Yl} -guanidino) -acetamide 2- (N '-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl} -guanidino) -acetamide 2- (N '-{5- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl}
-Guanidino) -acetamide 2- (N '-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl} -guanidino) -acetamide 2- (N'-} 3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl}
-Guanidino) -propionic acid 2- (N '-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl} -guanidino) -propionic acid 2- (N' -{5- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl}
-Guanidino) -propionic acid 2- (N '-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl} -guanidino) -propionic acid 2- (N' -{3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl}
-Guanidino) -succinic acid

【0094】2−(N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビ
フェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5
−イルメチル}−グアニジノ)−コハク酸 2−(N’−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}
−グアニジノ)−コハク酸 2−(N’−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメ
チル}−グアニジノ)−コハク酸 1−(アミノ−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル
イミノ}−メチル)−ピロリジン−2−カルボン酸 1−(アミノ−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル
メチルイミノ}−メチル)−ピロリジン−2−カルボン
酸 1−(アミノ−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル
イミノ}−メチル)−ピロリジン−2−カルボン酸
2- (N '-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-5
-Ylmethyl {-guanidino) -succinic acid 2- (N '-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl}
-Guanidino) -succinic acid 2- (N '-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl} -guanidino) -succinic acid 1- (amino- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -pyrrolidine-2-carboxylic acid 1- (amino- {3- [1- (2 -Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethylimino} -methyl) -pyrrolidine-2-carboxylic acid 1- (amino- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4) -Yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylimino {-methyl) -pyrrolidine-2-carboxylic acid

【0095】1−(アミノ−{5−[1−(2−フルオロ−
ビフェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−
3−イルメチルイミノ}−メチル)−ピロリジン−2−
カルボン酸 N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’,
N”−ジメチル−グアニジン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチル}−
N’,N”−ジメチル−グアニジン N−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−N’,
N”−ジメチル−グアニジン N−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチル}−
N’,N”−ジメチル−グアニジン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
メチル−N”−フェニル−グアニジン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチル}−
N’−メチル−N”−フェニル−グアニジン N−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−N’−
メチル−N”−フェニル−グアニジン
1- (amino- {5- [1- (2-fluoro-
Biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-
3-ylmethylimino {-methyl) -pyrrolidine-2-
Carboxylic acid N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N ′,
N "-dimethyl-guanidine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl}-
N ', N "-dimethyl-guanidine N- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl} -N',
N "-dimethyl-guanidine N- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl}-
N ', N "-dimethyl-guanidine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
Methyl-N "-phenyl-guanidine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl}-
N'-methyl-N "-phenyl-guanidine N- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl} -N'-
Methyl-N "-phenyl-guanidine

【0096】N−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメ
チル}−N’−メチル−N”−フェニル−グアニジン N”−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N,
N,N’,N’−テトラメチル−グアニジン N”−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチル}
−N,N,N’,N’−テトラメチル−グアニジン N”−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−N,
N,N’,N’−テトラメチル−グアニジン N”−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチル}
−N,N,N’,N’−テトラメチル−グアニジン (ジ−ピペリジン−1−イル−メチレン)−{3−[1
−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]
−イソキサゾール−5−イル}−アミン (ジ−ピペリジン−1−イル−メチレン)−{3−[1
−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]
−イソキサゾール−5−イルメチル}−アミン
N- {5- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl} -N'-methyl-N "-phenyl-guanidine N"-{3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N,
N, N ', N'-tetramethyl-guanidine N "-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl}
-N, N, N ', N'-tetramethyl-guanidine N "-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl} -N,
N, N ', N'-tetramethyl-guanidine N "-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl}
-N, N, N ', N'-tetramethyl-guanidine (di-piperidin-1-yl-methylene)-{3- [1
-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]
-Isoxazol-5-yl} -amine (di-piperidin-1-yl-methylene)-{3- [1
-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]
-Isoxazol-5-ylmethyl} -amine

【0097】(ジ−ピペリジン−1−イル−メチレン)−
{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−アミン (ジ−ピペリジン−1−イル−メチレン)−{5−[1
−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]
−イソキサゾール−3−イルメチル}−アミン (ジ−モルホリン−4−イル−メチレン)−{3−[1
−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]
−イソキサゾール−5−イル}−アミン (ジ−モルホリン−4−イル−メチレン)−{3−[1
−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]
−イソキサゾール−5−イルメチル}−アミン (ジ−モルホリン−4−イル−メチレン)−{5−[1
−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]
−イソキサゾール−3−イル}−アミン (ジ−モルホリン−4−イル−メチレン)−{5−[1
−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]
−イソキサゾール−3−イルメチル}−アミン (ジ−ピペラジン−4−イル−メチレン)−{3−[1
−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]
−イソキサゾール−5−イル}−アミン (ジ−ピペラジン−4−イル−メチレン)−{3−[1
−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]
−イソキサゾール−5−イルメチル}−アミン (ジ−ピペラジン−4−イル−メチレン)−{5−[1
−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]
−イソキサゾール−3−イル}−アミン
(Di-piperidin-1-yl-methylene)-
{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)]
-Ethyl] -isoxazol-3-yl} -amine (di-piperidin-1-yl-methylene)-{5- [1
-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]
-Isoxazol-3-ylmethyl} -amine (di-morpholin-4-yl-methylene)-{3- [1
-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]
-Isoxazol-5-yl} -amine (di-morpholin-4-yl-methylene)-{3- [1
-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]
-Isoxazol-5-ylmethyl} -amine (di-morpholin-4-yl-methylene)-{5- [1
-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]
-Isoxazol-3-yl} -amine (di-morpholin-4-yl-methylene)-{5- [1
-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]
-Isoxazol-3-ylmethyl} -amine (di-piperazin-4-yl-methylene)-{3- [1
-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]
-Isoxazol-5-yl} -amine (di-piperazin-4-yl-methylene)-{3- [1
-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]
-Isoxazol-5-ylmethyl} -amine (di-piperazin-4-yl-methylene)-{5- [1
-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]
-Isoxazol-3-yl} -amine

【0098】(ジ−ピペラジン−4−イル−メチレン)−
{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチル}−アミ
ン (4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)
−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−アミン (4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)
−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチル}−
アミン (4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)
−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−アミン (4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)
−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチル}−
アミン 1−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−4,5
−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミン
(Di-piperazin-4-yl-methylene)-
{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)]
-Ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl} -amine (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)
-{3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -amine (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)
-{3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl}-
Amine (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)
-{5- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl} -amine (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)
-{5- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl}-
Amine 1- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -4,5
-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamine

【0099】1−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメ
チル}−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−
イルアミン 1−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−4,5
−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミン 1−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチル}−
4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルアミ
ン {3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−(1,4,
5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イル)−アミ
ン {3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチル}−
(1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イ
ル)−アミン {5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−(1,4,
5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イル)−アミ
1- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl} -4,5-dihydro-1H-imidazole-2-
Iylamine 1- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl} -4,5
-Dihydro-1H-imidazol-2-ylamine 1- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl}-
4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylamine {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)
-Ethyl] -isoxazol-5-yl}-(1,4,
5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl) -amine {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)
-Ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl}-
(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl) -amine {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)]
-Ethyl] -isoxazol-3-yl}-(1,4,
5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl) -amine

【0100】{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4
−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチ
ル}−(1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−
2−イル)−アミン 1−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−1,
4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルアミ
ン 1−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチル}−
1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イル
アミン 1−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−1,
4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イルアミ
ン 1−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチル}−
1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イル
アミン
[0100] {5- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4)
-Yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl}-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidine-
2-yl) -amine 1- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -1,
4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylamine 1- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl}-
1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylamine 1- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl} -1,
4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylamine 1- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl}-
1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylamine

【0101】(3,6−ジヒドロ−2H−[1,3,5]オ
キサジアジン−4−イル)−{3−[1−(2−フルオ
ロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾー
ル−5−イル}−アミン (3,6−ジヒドロ−2H−[1,3,5]オキサジア
ジン−4−イル)−{3−[1−(2−フルオロ−ビフ
ェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−
イルメチル}−アミン (3,6−ジヒドロ−2H−[1,3,5]オキサジア
ジン−4−イル)−{5−[1−(2−フルオロ−ビフ
ェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−
イル}−アミン (3,6−ジヒドロ−2H−[1,3,5]オキサジア
ジン−4−イル)−{5−[1−(2−フルオロ−ビフ
ェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−
イルメチル}−アミン 3−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−3,6
−ジヒドロ−2H−[1,3,5]オキサジアジン−4
−イルアミン 3−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチル}−
3,6−ジヒドロ−2H−[1,3,5]オキサジアジ
ン−4−イルアミン
(3,6-Dihydro-2H- [1,3,5] oxadiazin-4-yl)-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-5 -Yl} -amine (3,6-dihydro-2H- [1,3,5] oxadiazin-4-yl)-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole −5-
Ylmethyl} -amine (3,6-dihydro-2H- [1,3,5] oxadiazin-4-yl)-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole- 3-
Ill} -amine (3,6-dihydro-2H- [1,3,5] oxadiazin-4-yl)-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole- 3-
Ylmethyl} -amine 3- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -3,6
-Dihydro-2H- [1,3,5] oxadiazine-4
-Ylamine 3- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl}-
3,6-dihydro-2H- [1,3,5] oxadiazin-4-ylamine

【0102】3−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}
−3,6−ジヒドロ−2H−[1,3,5]オキサジア
ジン−4−イルアミン 3−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチル}−
3,6−ジヒドロ−2H−[1,3,5]オキサジアジ
ン−4−イルアミン {3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−(1,4,
5,6−テトラヒドロ−[1,3,5]トリアジン−2
−イル)−アミン {3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチル}−
(1,4,5,6−テトラヒドロ−[1,3,5]トリ
アジン−2−イル)−アミン {5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−(1,4,
5,6−テトラヒドロ−[1,3,5]トリアジン−2
−イル)−アミン {5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチル}−
(1,4,5,6−テトラヒドロ−[1,3,5]トリ
アジン−2−イル)−アミン
3- {5- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl}
-3,6-Dihydro-2H- [1,3,5] oxadiazin-4-ylamine 3- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl} −
3,6-dihydro-2H- [1,3,5] oxadiazin-4-ylamine {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)
-Ethyl] -isoxazol-5-yl}-(1,4,
5,6-tetrahydro- [1,3,5] triazine-2
-Yl) -amine {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)
-Ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl}-
(1,4,5,6-tetrahydro- [1,3,5] triazin-2-yl) -amine {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)]
-Ethyl] -isoxazol-3-yl}-(1,4,
5,6-tetrahydro- [1,3,5] triazine-2
-Yl) -amine {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)]
-Ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl}-
(1,4,5,6-tetrahydro- [1,3,5] triazin-2-yl) -amine

【0103】{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4
−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−
(5−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−[1,
3,5]トリアジン−2−イル)−アミン {3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチル}−(5
−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−[1,3,
5]トリアジン−2−イル)−アミン {5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−(5−メチ
ル−1,4,5,6−テトラヒドロ−[1,3,5]ト
リアジン−2−イル)−アミン {5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチル}−(5
−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−[1,3,
5]トリアジン−2−イル)−アミン 1−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−1,
4,5,6−テトラヒドロ−[1,3,5]トリアジン
−2−イルアミン
{3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4)
-Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl}-
(5-methyl-1,4,5,6-tetrahydro- [1,
3,5] Triazin-2-yl) -amine {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)
-Ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl}-(5
-Methyl-1,4,5,6-tetrahydro- [1,3
5] triazin-2-yl) -amine {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)]
-Ethyl] -isoxazol-3-yl}-(5-methyl-1,4,5,6-tetrahydro- [1,3,5] triazin-2-yl) -amine {5- [1- (2- Fluoro-biphenyl-4-yl)
-Ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl}-(5
-Methyl-1,4,5,6-tetrahydro- [1,3
5] triazin-2-yl) -amine 1- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -1,
4,5,6-tetrahydro- [1,3,5] triazin-2-ylamine

【0104】1−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメ
チル}−1,4,5,6−テトラヒドロ−[1,3,
5]トリアジン−2−イルアミン 1−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−1,
4,5,6−テトラヒドロ−[1,3,5]トリアジン
−2−イルアミン 1−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチル}−
1,4,5,6−テトラヒドロ−[1,3,5]トリア
ジン−2−イルアミン 1−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−5−メ
チル−1,4,5,6−テトラヒドロ−[1,3,5]
トリアジン−2−イルアミン 1−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−5−メ
チル−1,4,5,6−テトラヒドロ−[1,3,5]
トリアジン−2−イルアミン
1- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl} -1,4,5,6-tetrahydro- [1,3
5] triazin-2-ylamine 1- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl} -1,
4,5,6-tetrahydro- [1,3,5] triazin-2-ylamine 1- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl}-
1,4,5,6-tetrahydro- [1,3,5] triazin-2-ylamine 1- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl {-5-methyl-1,4,5,6-tetrahydro- [1,3,5]
Triazin-2-ylamine 1- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -5-methyl-1,4,5,6-tetrahydro- [ 1,3,5]
Triazin-2-ylamine

【0105】1−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}
−5−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−[1,
3,5]トリアジン−2−イルアミン 1−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−5−メ
チル−1,4,5,6−テトラヒドロ−[1,3,5]
トリアジン−2−イルアミン 2−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルアミノ}−
1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−5−オー
ル 2−({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチル}
−アミノ)−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジ
ン−5−オール 2−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルアミノ}−
1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−5−オー
ル 2−({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチル}
−アミノ)−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジ
ン−5−オール
1- {5- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl}
-5-methyl-1,4,5,6-tetrahydro- [1,
3,5] Triazin-2-ylamine 1- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl} -5-methyl-1,4,5,6 -Tetrahydro- [1,3,5]
Triazin-2-ylamine 2- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylamino}-
1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-5-ol 2-({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl}
-Amino) -1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-5-ol 2- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylamino}-
1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-5-ol 2-({5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl}
-Amino) -1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-5-ol

【0106】{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4
−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−
(5−メトキシ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリ
ミジン−2−イル)−アミン {3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチル}−(5
−メトキシ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジ
ン−2−イル)−アミン {5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−(5−メト
キシ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2
−イル)−アミン {5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチル}−(5
−メトキシ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジ
ン−2−イル)−アミン 2−アミノ−1−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェ
ニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−5
−オール 2−アミノ−1−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェ
ニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルメチル}−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジ
ン−5−オール
[0106] {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4)
-Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl}-
(5-methoxy-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl) -amine {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)
-Ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl}-(5
-Methoxy-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl) -amine {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)]
-Ethyl] -isoxazol-3-yl}-(5-methoxy-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidine-2
-Yl) -amine {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)]
-Ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl}-(5
-Methoxy-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-yl) -amine 2-amino-1- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole- 5-yl} -1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidine-5
-All 2-amino-1- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl} -1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidine-5- Oar

【0107】2−アミノ−1−{5−[1−(2−フルオロ
−ビフェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール
−3−イル}−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミ
ジン−5−オール 2−アミノ−1−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェ
ニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イ
ルメチル}−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジ
ン−5−オール 1−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−5−メ
トキシ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−
2−イルアミン 1−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチル}−
5−メトキシ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミ
ジン−2−イルアミン 1−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−5−メ
トキシ−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−
2−イルアミン
2-Amino-1- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl} -1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidine-5 -All 2-amino-1- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl} -1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidine-5- All 1- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -5-methoxy-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidine-
2-ylamine 1- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl}-
5-methoxy-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylamine 1- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl} -5 -Methoxy-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidine-
2-ylamine

【0108】1−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメ
チル}−5−メトキシ−1,4,5,6−テトラヒドロ
−ピリミジン−2−イルアミン {3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−(4,5,
6,7−テトラヒドロ−1H−[1,3]ジアゼピン−
2−イル)−アミン {3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチル}−
(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,3]ジ
アゼピン−2−イル)−アミン {5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−(4,5,
6,7−テトラヒドロ−1H−[1,3]ジアゼピン−
2−イル)−アミン {5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチル}−
(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,3]ジ
アゼピン−2−イル)−アミン 1−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−4,
5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,3]ジアゼピ
ン−2−イルアミン
1- {5- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl} -5-methoxy-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidine-2 -Ylamine {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)]
-Ethyl] -isoxazol-5-yl}-(4,5
6,7-tetrahydro-1H- [1,3] diazepine-
2-yl) -amine {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)
-Ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl}-
(4,5,6,7-tetrahydro-1H- [1,3] diazepin-2-yl) -amine {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)]
-Ethyl] -isoxazol-3-yl}-(4,5
6,7-tetrahydro-1H- [1,3] diazepine-
2-yl) -amine {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)
-Ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl}-
(4,5,6,7-tetrahydro-1H- [1,3] diazepin-2-yl) -amine 1- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole −5-yl} -4,
5,6,7-tetrahydro-1H- [1,3] diazepin-2-ylamine

【0109】1−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメ
チル}−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,
3]ジアゼピン−2−イルアミン 1−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−4,
5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,3]ジアゼピ
ン−2−イルアミン 1−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチル}−
4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−[1,3]ジア
ゼピン−2−イルアミン ({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルメチルイミ
ノ}−ピロリジン−1−イル−メチル)−アミン ({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルイミノ}−
ピロリジン−1−イル−メチル)−アミン ({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチルイミ
ノ}−ピロリジン−1−イル−メチル)−アミン
1- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl} -4,5,6,7-tetrahydro-1H- [1,
3] Diazepin-2-ylamine 1- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-yl} -4,
5,6,7-tetrahydro-1H- [1,3] diazepin-2-ylamine 1- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl}-
4,5,6,7-tetrahydro-1H- [1,3] diazepin-2-ylamine ({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylmethyl Imino {-pyrrolidin-1-yl-methyl) -amine ({5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylimino}-
Pyrrolidin-1-yl-methyl) -amine ({5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethylimino} -pyrrolidin-1-yl-methyl)- Amine

【0110】(アゼパン−1−イル−{3−[1−(2−フ
ルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−イソキサ
ゾール−5−イルイミノ}−メチル)−アミン ({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
チアゾリジン−3−イル−メチル)−アミン 1−(アミノ−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル
イミノ}−メチル)−ピペリジン−2−オン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
(2−オキソ−プロピル)−グアニジン 3−(N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}
−グアニジノ)−プロピオン酸エチルエステル 2−(N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}
−グアニジノ)−N,N−ジメチル−アセトアミド
(Azepan-1-yl- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -amine ({3- [1- ( 2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
Thiazolidine-3-yl-methyl) -amine 1- (amino- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -piperidin-2- ON N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
(2-oxo-propyl) -guanidine 3- (N '-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl}
-Guanidino) -propionic acid ethyl ester 2- (N '-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl}
-Guanidino) -N, N-dimethyl-acetamide

【0111】3−(N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビ
フェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5
−イル}−グアニジノ)−N,N−ジメチル−プロピオ
ンアミド N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
(3−ヒドロキシ−プロピル)−グアニジン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−グアニジン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−グアニジン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチ
ル]−グアニジン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−グアニジン
3- (N ′-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-5
-Yl} -guanidino) -N, N-dimethyl-propionamide N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
(3-Hydroxy-propyl) -guanidine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -guanidine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
(2-piperidin-1-yl-ethyl) -guanidine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
[2- (4-Methyl-piperazin-1-yl) -ethyl] -guanidine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '-
(3-morpholin-4-yl-propyl) -guanidine

【0112】N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}
−N’−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エチル]
−グアニジン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
[2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−エチル]−グ
アニジン 2−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
1−(2−メトキシ−エチル)−イミダゾリジン−4−
オン N−({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}
−メチルアミノ−メチル)−N’−メチル−グアニジン N’−(ジメチルアミノ−{3−[1−(2−フルオロ
−ビフェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール
−5−イルイミノ}−メチル)−N,N−ジメチル−グ
アニジン
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl}
-N '-[2- (2-methoxy-ethoxy) -ethyl]
-Guanidine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
[2- (3-hydroxy-propoxy) -ethyl] -guanidine 2- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
1- (2-methoxy-ethyl) -imidazolidin-4-
ON N-({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}
-Methylamino-methyl) -N'-methyl-guanidine N '-(dimethylamino- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -N, N-dimethyl-guanidine

【0113】[[{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイ
ミノ}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチ
ルイミノ]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−
メチル]−アミン N−[{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}
−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−メチ
ル]−N’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−
グアニジン N−[{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}
−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−メチル]−N’
−(2−ヒドロキシ−エチル)−グアニジン N−{{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}
−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルアミ
ノ]−メチル}−N’−[2−(2−ヒドロキシ−エト
キシ)−エチル]−グアニジン [ビス−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチ
レン]−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4
−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−ア
ミン
[[{3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl) -methylimino]-(4 -Methyl-piperazin-1-yl)-
Methyl] -amine N-[{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}
-(2-morpholin-4-yl-ethylamino) -methyl] -N '-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-
Guanidine N-[{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}
-(2-hydroxy-ethylamino) -methyl] -N '
-(2-hydroxy-ethyl) -guanidine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}
-[2- (2-hydroxy-ethoxy) -ethylamino] -methyl} -N '-[2- (2-hydroxy-ethoxy) -ethyl] -guanidine [bis- (4-methyl-piperazin-1-yl) ) -Methylene]-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4)
-Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -amine

【0114】N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}
−N’,N”−ビス−(2−モルホリン−4−イル−エ
チル)−グアニジン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’,
N”−ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−グアニジン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’,
N”−ビス−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エ
チル]−グアニジン
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl}
-N ', N "-bis- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -guanidine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl } -N ',
N "-bis- (2-hydroxy-ethyl) -guanidine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N ',
N "-bis- [2- (2-hydroxy-ethoxy) -ethyl] -guanidine

【0115】N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}
−N’−(メチルアミノ)−グアニジン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
(ジメチルアミノ)−グアニジン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
(ピリジン−2−イル−アミノ)−グアニジン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
ピリジン−2−イル−グアニジン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
ピリジン−4−イル−グアニジン
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl}
-N '-(methylamino) -guanidine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
(Dimethylamino) -guanidine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
(Pyridin-2-yl-amino) -guanidine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
Pyridin-2-yl-guanidine N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
Pyridin-4-yl-guanidine

【0116】N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}
−N’−ピリミジン−2−イル−グアニジン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
(1H−テトラゾール−5−イル)−グアニジン {3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−(イミノ−
モルホリン−4−イル−メチル)−メチル−アミン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−N’−メチル−グアニジン
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl}
-N'-pyrimidin-2-yl-guanidine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
(1H-tetrazol-5-yl) -guanidine {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)
-Ethyl] -isoxazol-5-yl}-(imino-
Morpholin-4-yl-methyl) -methyl-amine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-methyl -Guanidine

【0117】N−エチル−N’−{3−[1−(2−フルオ
ロ−ビフェニル−4−イル)−1−メチル−エチル]−
イソキサゾール−5−イル}−グアニジン N,N−ジエチル−N’−{3−[1−(2−フルオロ
−ビフェニル−4−イル)−1−メチル−エチル]−イ
ソキサゾール−5−イル}−グアニジン ({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−ピロリジン−1−イル−メチル)−アミン (アゼパン−1−イル−{3−[1−(2−フルオロ−
ビフェニル−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソ
キサゾール−5−イルイミノ}−メチル)−アミン [{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−
メチル]−アミン ({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−チアゾリジン−3−イル−メチル)−アミ
N-ethyl-N '-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl]-
Isoxazol-5-yl} -guanidine N, N-diethyl-N '-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidine ({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -pyrrolidin-1-yl-methyl) -amine (azepan-1-yl- {3- [1- (2-fluoro-
Biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -amine [{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -Isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-
Methyl] -amine ({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -thiazolidine-3-yl-methyl) -amine

【0118】[{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−
5−イルイミノ}−(4−メチル−ピペリジン−1−イ
ル)−メチル]−アミン ((2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−{3
−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−1
−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミ
ノ}−メチル)−アミン ((4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−
{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イルイ
ミノ}−メチル)−アミン 1−(アミノ−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾー
ル−5−イルイミノ}−メチル)−ピペリジン−4−オ
ン 1−(アミノ−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾー
ル−5−イルイミノ}−メチル)−ピペリジン−2−オ
[{3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-)
4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-
5-ylimino {-(4-methyl-piperidin-1-yl) -methyl] -amine ((2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-{3
-[1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1
-Methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -amine ((4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-
{3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl)]
-1-Methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -amine 1- (amino- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole -5-ylimino {-methyl) -piperidin-4-one 1- (amino- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -Methyl) -piperidin-2-one

【0119】1−(アミノ−{3−[1−(2−フルオロ−
ビフェニル−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソ
キサゾール−5−イルイミノ}−メチル)−ピペリジン
−4−オール [{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)
−メチル]−アミン ({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−[1,4]チアジナン−4−イル−メチ
ル)−アミン 1−[4−(アミノ−{3−[1−(2−フルオロ−ビ
フェニル−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキ
サゾール−5−イルイミノ}−メチル)−ピペラジン−
1−イル]−エタノン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−N’−(2−オキソ−プロピル)−グアニジン
1- (amino- {3- [1- (2-fluoro-
Biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -piperidin-4-ol [{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-] Methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-(4-methoxy-piperidin-1-yl)
-Methyl] -amine ({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-[1,4] thiazinan-4-yl-methyl ) -Amine 1- [4- (amino- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -piperazine-
1-yl] -ethanone N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '-(2-oxo-propyl) -Guanidine

【0120】(N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェ
ニル−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾ
ール−5−イル}−グアニジノ)−酢酸エチルエステル 3−(N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール
−5−イル}−グアニジノ)−プロピオン酸エチルエス
テル 2−(N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール
−5−イル}−グアニジノ)−N,N−ジメチル−アセ
トアミド 3−(N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール
−5−イル}−グアニジノ)−N,N−ジメチル−プロ
ピオンアミド N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−N’−(2−ヒドロキシ−エチル)−グアニジン
(N ′-{3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino) -acetic acid ethyl ester 3- (N ′ -{3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino) -propionic acid ethyl ester 2- (N '-{3- [ 1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino) -N, N-dimethyl-acetamide 3- (N ′-{3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino) -N, N-dimethyl-propionamide N- {3- [1- (2-fluoro- Biphenyl-4 Yl) -1-methyl - ethyl] - isoxazol-5-yl} -N '- (2-hydroxy-ethyl) - - guanidine

【0121】N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール
−5−イル}−N’−(3−ヒドロキシ−プロピル)−
グアニジン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−N’−(2−メトキシ−エチル)−グアニジン N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N’−{3−
[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−1−
メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−グア
ニジン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−N’−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−
グアニジン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−N’−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−
グアニジン
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '-(3-hydroxy-propyl)-
Guanidine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '-(2-methoxy-ethyl) -guanidine N- ( 2-dimethylamino-ethyl) -N '-{3-
[1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-
Methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-
Guanidine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-
Guanidine

【0122】N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール
−5−イル}−N’−(2−モルホリン−4−イル−エ
チル)−グアニジン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−N’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イ
ル)−エチル]−グアニジン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−N’−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)
−グアニジン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−N’−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エ
チル]−グアニジン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−N’−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エチ
ル]−グアニジン
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '-(2-morpholin-4-yl-ethyl ) -Guanidine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '-[2- (4-methyl-piperazine- 1-yl) -ethyl] -guanidine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '-(3-morpholine -4-yl-propyl)
-Guanidine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '-[2- (2-hydroxy-ethoxy)- Ethyl] -guanidine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '-[2- (2-methoxy-ethoxy) ) -Ethyl] -guanidine

【0123】N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール
−5−イル}−N’−[2−(3−ヒドロキシ−プロポ
キシ)−エチル]−グアニジン 2−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−1−メチル−イミダゾリジン−4−オン 2−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−イミダ
ゾリジン−4−オン 2−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−1−(2−メトキシ−エチル)−イミダゾ
リジン−4−オン N−({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−
イルイミノ}−メチルアミノ−メチル)−N’−メチル
−グアニジン
N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '-[2- (3-hydroxy-propoxy) -Ethyl] -guanidine 2- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -1-methyl-imidazolidin-4-one 2 -{3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -1- (2-hydroxy-ethyl) -imidazolidin-4-one 2 -{3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -1- (2-methoxy-ethyl) -imidazolidin-4-one N − ( 3- [1- (2-fluoro - biphenyl-4
Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-5
Ilimino {-methylamino-methyl) -N'-methyl-guanidine

【0124】N’−(ジメチルアミノ−{3−[1−(2−
フルオロ−ビフェニル−4−イル)−1−メチル−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−メチル)−
N,N−ジメチル−グアニジン [({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−モルホリン−4−イル−メチルイミノ)−
モルホリン−4−イル−メチル]−アミン [[{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−
メチルイミノ]−(4−メチル−ピペラジン−1−イ
ル)−メチル]−アミン N−[{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−
イルイミノ}−(2−モルホリン−4−イル−エチルア
ミノ)−メチル]−N’−(2−モルホリン−4−イル
−エチル)−グアニジン
N ′-(dimethylamino- {3- [1- (2-
Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino {-methyl)-
N, N-dimethyl-guanidine [({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -morpholin-4-yl-methylimino)-
Morpholin-4-yl-methyl] -amine [[{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazine) -1-yl)-
Methylimino]-(4-methyl-piperazin-1-yl) -methyl] -amine N-[{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-5
Ilimino {-(2-morpholin-4-yl-ethylamino) -methyl] -N '-(2-morpholin-4-yl-ethyl) -guanidine

【0125】N−[{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾー
ル−5−イルイミノ}−(2−ヒドロキシ−エチルアミ
ノ)−メチル]−N’−(2−ヒドロキシ−エチル)−
グアニジン N−{{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−
イルイミノ}−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−
エチルアミノ]−メチル}−N’−[2−(2−ヒドロ
キシ−エトキシ)−エチル]−グアニジン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−N’,N”−ジメチル−グアニジン N”−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−
イル}−N,N,N’,N’−テトラメチル−グアニジ
ン (ジ−モルホリン−4−イル−メチレン)−{3−[1
−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−1−メチ
ル−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−アミン
N-[{3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-(2-hydroxy-ethylamino) -methyl]- N '-(2-hydroxy-ethyl)-
Guanidine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-5
Ilimino}-[2- (2-hydroxy-ethoxy)-
Ethylamino] -methyl} -N ′-[2- (2-hydroxy-ethoxy) -ethyl] -guanidine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl ] -Isoxazol-5-yl} -N ', N "-dimethyl-guanidine N"-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-5
Ill} -N, N, N ', N'-tetramethyl-guanidine (di-morpholin-4-yl-methylene)-{3- [1
-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -amine

【0126】[ビス−(4−メチル−ピペラジン−1−イ
ル)−メチレン]−{3−[1−(2−フルオロ−ビフ
ェニル−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサ
ゾール−5−イル}−アミン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−N’,N”−ビス−(2−モルホリン−4−イル
−エチル)−グアニジン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−N’,N”−ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)
−グアニジン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−N’,N”−ビス−[2−(2−ヒドロキシ−エ
トキシ)−エチル]−グアニジン N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’
−メチル−グアニジン
[Bis- (4-methyl-piperazin-1-yl) -methylene]-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-5- Yl} -amine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N ', N "-bis- (2-morpholine -4-yl-ethyl) -guanidine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N ', N "-bis -(2-hydroxy-ethyl)
-Guanidin N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N ', N "-bis- [2- (2- (Hydroxy-ethoxy) -ethyl] -guanidine N- {3- [1- (2′-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl {-N '
-Methyl-guanidine

【0127】N’−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェ
ニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−N,N−ジメチル−グアニジン N−エチル−N’−{3−[1−(2’−フルオロ−ビ
フェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5
−イル}−グアニジン N,N−ジエチル−N’−{3−[1−(2’−フルオ
ロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾー
ル−5−イル}−グアニジン ({3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
ピロリジン−1−イル−メチル)−アミン ({3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
ピペリジン−1−イル−メチル)−アミン (アゼパン−1−イル−{3−[1−(2’−フルオロ
−ビフェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール
−5−イルイミノ}−メチル)−アミン [{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチル]−ア
ミン ({3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
チアゾリジン−3−イル−メチル)−アミン
N ′-{3- [1- (2′-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N, N-dimethyl-guanidine N-ethyl-N ′-{ 3- [1- (2′-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-5
-Yl} -guanidine N, N-diethyl-N '-{3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidine ({3- [1 -(2'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
Pyrrolidin-1-yl-methyl) -amine ({3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
Piperidin-1-yl-methyl) -amine (azepan-1-yl- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -amine [{3- [1- (2'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
(4-Methyl-piperazin-1-yl) -methyl] -amine ({3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
Thiazolidin-3-yl-methyl) -amine

【0128】[{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイ
ミノ}−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−メチ
ル]−アミン ((2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−{3
−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−
エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−メチ
ル)−アミン ((4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−
{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
メチル)−アミン 1−(アミノ−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェ
ニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−メチル)−ピペリジン−4−オン 1−(アミノ−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェ
ニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−メチル)−ピペリジン−2−オン 1−(アミノ−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェ
ニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−メチル)−ピペリジン−4−オール
[{3- [1- (2'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperidin-1-yl) -methyl] -amine ( (2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-{3
-[1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl)-
[Ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -amine ((4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-
{3- [1- (2'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
Methyl) -amine 1- (amino- {3- [1- (2′-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -piperidin-4-one 1- (amino -{3- [1- (2'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -piperidin-2-one 1- (amino- {3- [1- ( 2′-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -piperidin-4-ol

【0129】[{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイ
ミノ}−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−メ
チル]−アミン ({3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
[1,4]チアジナン−4−イル−メチル)−アミン 1−[4−(アミノ−{3−[1−(2’−フルオロ−
ビフェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−
5−イルイミノ}−メチル)−ピペラジン−1−イル]
−エタノン N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’
−(2−オキソ−プロピル)−グアニジン (N’−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−
グアニジノ)−酢酸エチルエステル 3−(N’−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−グアニジノ)−プロピオン酸エチルエステル
[{3- [1- (2'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-(4-methoxy-piperidin-1-yl) -methyl] -amine ( {3- [1- (2'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
[1,4] thiazin-4-yl-methyl) -amine 1- [4- (amino- {3- [1- (2′-fluoro-
Biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-
5-ylimino {-methyl) -piperazin-1-yl]
-Ethanone N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl {-N '
-(2-oxo-propyl) -guanidine (N '-{3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-
4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl}-
Guanidino) -acetic acid ethyl ester 3- (N '-{3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino) -propionic acid ethyl ester

【0130】2−(N’−{3−[1−(2’−フルオロ−
ビフェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−
5−イル}−グアニジノ)−N,N−ジメチル−アセト
アミド 3−(N’−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−グアニジノ)−N,N−ジメチル−プロピオンア
ミド N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’
−(2−ヒドロキシ−エチル)−グアニジン N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’
−(3−ヒドロキシ−プロピル)−グアニジン N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’
−(2−メトキシ−エチル)−グアニジン N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N’−{3−
[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エ
チル]−イソキサゾール−5−イル}−グアニジン
2- (N '-{3- [1- (2'-fluoro-
Biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-
5-yl} -guanidino) -N, N-dimethyl-acetamide 3- (N ′-{3- [1- (2′-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl}- Guanidino) -N, N-dimethyl-propionamide N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl {-N '
-(2-hydroxy-ethyl) -guanidine N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl {-N '
-(3-hydroxy-propyl) -guanidine N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl {-N '
-(2-methoxy-ethyl) -guanidine N- (2-dimethylamino-ethyl) -N '-{3-
[1- (2′-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidine

【0131】N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−N’−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−
グアニジン N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’
−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−グアニジン N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’
−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−グアニジン N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’
−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチ
ル]−グアニジン N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’
−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−グアニジ
ン N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’
−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−グ
アニジン
N- {3- [1- (2'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-
Guanidine N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl {-N '
-(2-piperidin-1-yl-ethyl) -guanidine N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl {-N '
-(2-morpholin-4-yl-ethyl) -guanidine N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl {-N '
-[2- (4-methyl-piperazin-1-yl) -ethyl] -guanidine N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl {-N '
-(3-morpholin-4-yl-propyl) -guanidine N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl {-N '
-[2- (2-hydroxy-ethoxy) -ethyl] -guanidine

【0132】N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−N’−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エチ
ル]−グアニジン N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’
−[2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−エチル]−
グアニジン 2−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}
−1−メチル−イミダゾリジン−4−オン 2−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}
−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−イミダゾリジン−
4−オン 2−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}
−1−(2−メトキシ−エチル)−イミダゾリジン−4
−オン
N- {3- [1- (2'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '-[2- (2-methoxy-ethoxy) -ethyl] -Guanidine N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl {-N '
-[2- (3-hydroxy-propoxy) -ethyl]-
Guanidine 2- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}
-1-methyl-imidazolidin-4-one 2- {3- [1- (2′-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}
-1- (2-hydroxy-ethyl) -imidazolidine-
4-one 2- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}
-1- (2-methoxy-ethyl) -imidazolidine-4
-ON

【0133】N−({3−[1−(2’−フルオロ−ビフェ
ニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−メチルアミノ−メチル)−N’−メチル−
グアニジン N’−(ジメチルアミノ−{3−[1−(2’−フルオ
ロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾー
ル−5−イルイミノ}−メチル)−N,N−ジメチル−
グアニジン [({3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}
−モルホリン−4−イル−メチルイミノ)−モルホリン
−4−イル−メチル]−アミン [[{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}
−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチルイミ
ノ]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチ
ル]−アミン N−[{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4
−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミ
ノ}−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−
メチル]−N’−(2−モルホリン−4−イル−エチ
ル)−グアニジン
N-({3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methylamino-methyl) -N'-methyl-
Guanidine N '-(dimethylamino- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -N, N-dimethyl-
Guanidine [({3- [1- (2′-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}
-Morpholin-4-yl-methylimino) -morpholin-4-yl-methyl] -amine [[{3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}
-(4-Methyl-piperazin-1-yl) -methylimino]-(4-methyl-piperazin-1-yl) -methyl] -amine N-[{3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4)
-Yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)-
Methyl] -N '-(2-morpholin-4-yl-ethyl) -guanidine

【0134】N−[{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェ
ニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−メチ
ル]−N’−(2−ヒドロキシ−エチル)−グアニジン N−{{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4
−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミ
ノ}−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルア
ミノ]−メチル}−N’−[2−(2−ヒドロキシ−エ
トキシ)−エチル]−グアニジン N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−
N’,N”−ジメチル−グアニジン N”−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4
−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−
N,N,N’,N’−テトラメチル−グアニジン (ジ−モルホリン−4−イル−メチレン)−{3−[1
−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−アミン [ビス−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチ
レン]−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−
アミン
N-[{3- [1- (2'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-(2-hydroxy-ethylamino) -methyl] -N'- (2-hydroxy-ethyl) -guanidine N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4)
-Yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-[2- (2-hydroxy-ethoxy) -ethylamino] -methyl} -N '-[2- (2-hydroxy-ethoxy) -ethyl] -guanidine N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl}-
N ', N "-dimethyl-guanidine N"-{3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4)
-Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl}-
N, N, N ', N'-tetramethyl-guanidine (di-morpholin-4-yl-methylene)-{3- [1
-(2'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -amine [bis- (4-methyl-piperazin-1-yl) -methylene]-{3- [1- ( 2'-fluoro-biphenyl-
4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl}-
Amine

【0135】N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−N’,N”−ビス−(2−モルホリン−4−イル
−エチル)−グアニジン N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−
N’,N”−ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−グア
ニジン N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−
N’,N”−ビス−[2−(2−ヒドロキシ−エトキ
シ)−エチル]−グアニジン N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−
イル}−N’−メチル−グアニジン N’−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4
−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5
−イル}−N,N−ジメチル−グアニジン N−エチル−N’−{3−[1−(2’−フルオロ−ビ
フェニル−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキ
サゾール−5−イル}−グアニジン N,N−ジエチル−N’−{3−[1−(2’−フルオ
ロ−ビフェニル−4−イル)−1−メチル−エチル]−
イソキサゾール−5−イル}−グアニジン
N- {3- [1- (2'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N ', N "-bis- (2-morpholin-4-yl -Ethyl) -guanidine N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl}-
N ', N "-bis- (2-hydroxy-ethyl) -guanidine N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl}-
N ', N "-bis- [2- (2-hydroxy-ethoxy) -ethyl] -guanidine N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-5
Ill} -N'-methyl-guanidine N '-{3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4)
-Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-5
-Yl {-N, N-dimethyl-guanidine N-ethyl-N '-{3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -Guanidine N, N-diethyl-N '-{3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl]-
Isoxazol-5-yl} -guanidine

【0136】({3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール
−5−イルイミノ}−ピロリジン−1−イル−メチル)
−アミン ({3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−ピペリジン−1−イル−メチル)−アミン (アゼパン−1−イル−{3−[1−(2’−フルオロ
−ビフェニル−4−イル)−1−メチル−エチル]−イ
ソキサゾール−5−イルイミノ}−メチル)−アミン ({3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン [{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−
メチル]−アミン ({3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−チアゾリジン−3−イル−メチル)−アミ
({3- [1- (2′-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -pyrrolidin-1-yl-methyl)
-Amine ({3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -piperidin-1-yl-methyl) -amine (azepan-1 -Yl- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -amine ({3- [1- (2 ' -Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -morpholin-4-yl-methyl) -amine [{3- [1- (2′-fluoro-biphenyl-4) -Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl)-
Methyl] -amine ({3- [1- (2′-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -thiazolidine-3-yl-methyl) -amine

【0137】[{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール
−5−イルイミノ}−(4−メチル−ピペリジン−1−
イル)−メチル]−アミン ((2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−{3
−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−
1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミ
ノ}−メチル)−アミン ((4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−
{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−メチル)−アミン 1−(アミノ−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェ
ニル−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾ
ール−5−イルイミノ}−メチル)−ピペリジン−4−
オン 1−(アミノ−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェ
ニル−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾ
ール−5−イルイミノ}−メチル)−ピペリジン−2−
オン 1−(アミノ−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェ
ニル−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾ
ール−5−イルイミノ}−メチル)−ピペリジン−4−
オール
[{3- [1- (2'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperidin-1-
Yl) -methyl] -amine ((2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-{3
-[1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl)-
1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -amine ((4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-
{3- [1- (2′-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -amine 1- (amino- {3- [1- (2 '-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -piperidine-4-
On 1- (amino- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -piperidine-2-
On 1- (amino- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -piperidine-4-
Oar

【0138】[{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール
−5−イルイミノ}−(4−メトキシ−ピペリジン−1
−イル)−メチル]−アミン ({3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−[1,4]チアジナン−4−イル−メチ
ル)−アミン 1−[4−(アミノ−{3−[1−(2’−フルオロ−
ビフェニル−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソ
キサゾール−5−イルイミノ}−メチル)−ピペラジン
−1−イル]−エタノン N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−
イル}−N’−(2−オキソ−プロピル)−グアニジン (N’−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−
5−イル}−グアニジノ)−酢酸エチルエステル
[{3- [1- (2'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-(4-methoxy-piperidine-1
-Yl) -methyl] -amine ({3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-[1,4] thiazinan-4 -Yl-methyl) -amine 1- [4- (amino- {3- [1- (2'-fluoro-
Biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -piperazin-1-yl] -ethanone N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-5
Yl @ -N '-(2-oxo-propyl) -guanidine (N'-{3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-
4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-
5-yl} -guanidino) -acetic acid ethyl ester

【0139】3−(N’−{3−[1−(2’−フルオロ−
ビフェニル−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソ
キサゾール−5−イル}−グアニジノ)−プロピオン酸
エチルエステル 2−(N’−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾー
ル−5−イル}−グアニジノ)−N,N−ジメチル−ア
セトアミド 3−(N’−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾー
ル−5−イル}−グアニジノ)−N,N−ジメチル−プ
ロピオンアミド N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−
イル}−N’−(2−ヒドロキシ−エチル)−グアニジ
ン N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−
イル}−N’−(3−ヒドロキシ−プロピル)−グアニ
ジン
[0139] 3- (N '-{3- [1- (2'-fluoro-
Biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino) -propionic acid ethyl ester 2- (N ′-{3- [1- (2′-fluoro-biphenyl-4-) Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino) -N, N-dimethyl-acetamido 3- (N ′-{3- [1- (2′-fluoro-biphenyl-4-yl) ) -1-Methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino) -N, N-dimethyl-propionamide N- {3- [1- (2′-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-5
Ill} -N '-(2-hydroxy-ethyl) -guanidine N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-5
Yl @ -N '-(3-hydroxy-propyl) -guanidine

【0140】N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾー
ル−5−イル}−N’−(2−メトキシ−エチル)−グ
アニジン N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N’−{3−
[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−1
−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−グ
アニジン N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−
イル}−N’−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)
−グアニジン N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−
イル}−N’−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)
−グアニジン N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−
イル}−N’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)
−グアニジン
N- {3- [1- (2′-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N ′-(2-methoxy-ethyl) -guanidine N- (2-dimethylamino-ethyl) -N '-{3-
[1- (2′-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1
-Methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidine N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-5
Yl @ -N '-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)
-Guanidine N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-5
Yl @ -N '-(2-piperidin-1-yl-ethyl)
-Guanidine N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-5
Yl @ -N '-(2-morpholin-4-yl-ethyl)
-Guanidine

【0141】N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾー
ル−5−イル}−N’−[2−(4−メチル−ピペラジ
ン−1−イル)−エチル]−グアニジン N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−
イル}−N’−(3−モルホリン−4−イル−プロピ
ル)−グアニジン N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−
イル}−N’−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−
エチル]−グアニジン N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−
イル}−N’−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エ
チル]−グアニジン N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−
イル}−N’−[2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)
−エチル]−グアニジン
N- {3- [1- (2'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '-[2- (4-methyl-piperazine -1-yl) -ethyl] -guanidine N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-5
Ill} -N '-(3-morpholin-4-yl-propyl) -guanidine N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-5
Yl @ -N '-[2- (2-hydroxy-ethoxy)-
Ethyl] -guanidine N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-5
Ill} -N '-[2- (2-methoxy-ethoxy) -ethyl] -guanidine N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-5
Yl @ -N '-[2- (3-hydroxy-propoxy)
-Ethyl] -guanidine

【0142】2−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾー
ル−5−イルイミノ}−1−メチル−イミダゾリジン−
4−オン 2−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−
イルイミノ}−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−イミ
ダゾリジン−4−オン 2−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−
イルイミノ}−1−(2−メトキシ−エチル)−イミダ
ゾリジン−4−オン N−({3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4
−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5
−イルイミノ}−メチルアミノ−メチル)−N’−メチ
ル−グアニジン N’−(ジメチルアミノ−{3−[1−(2’−フルオ
ロ−ビフェニル−4−イル)−1−メチル−エチル]−
イソキサゾール−5−イルイミノ}−メチル)−N,N
−ジメチル−グアニジン
2- {3- [1- (2′-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -1-methyl-imidazolidin-
4-one 2- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-5
Ilimino} -1- (2-hydroxy-ethyl) -imidazolidin-4-one 2- {3- [1- (2′-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-5
Ilimino} -1- (2-methoxy-ethyl) -imidazolidin-4-one N-({3- [1- (2′-fluoro-biphenyl-4)
-Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-5
-Ilimino} -methylamino-methyl) -N'-methyl-guanidine N '-(dimethylamino- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl]-
Isoxazol-5-ylimino} -methyl) -N, N
-Dimethyl-guanidine

【0143】[({3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾー
ル−5−イルイミノ}−モルホリン−4−イル−メチル
イミノ)−モルホリン−4−イル−メチル]−アミン [[{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−
イルイミノ}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)
−メチルイミノ]−(4−メチル−ピペラジン−1−イ
ル)−メチル]−アミン N−[{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4
−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5
−イルイミノ}−(2−モルホリン−4−イル−エチル
アミノ)−メチル]−N’−(2−モルホリン−4−イ
ル−エチル)−グアニジン N−[{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4
−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5
−イルイミノ}−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−
メチル]−N’−(2−ヒドロキシ−エチル)−グアニ
ジン
[({3- [1- (2′-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -morpholin-4-yl-methylimino) -morpholin-4 -Yl-methyl] -amine [[{3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-5
Ilimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl)
-Methylimino]-(4-methyl-piperazin-1-yl) -methyl] -amine N-[{3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4)
-Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-5
-Ilimino}-(2-morpholin-4-yl-ethylamino) -methyl] -N '-(2-morpholin-4-yl-ethyl) -guanidine N-[{3- [1- (2'-fluoro) -Biphenyl-4
-Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-5
-Ilimino}-(2-hydroxy-ethylamino)-
Methyl] -N '-(2-hydroxy-ethyl) -guanidine

【0144】N−{{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェ
ニル−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾ
ール−5−イルイミノ}−[2−(2−ヒドロキシ−エ
トキシ)−エチルアミノ]−メチル}−N’−[2−
(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−グアニジン N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−
イル}−N’,N”−ジメチル−グアニジン N”−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4
−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5
−イル}−N,N,N’,N’−テトラメチル−グアニ
ジン (ジ−モルホリン−4−イル−メチレン)−{3−[1
−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−1−メ
チル−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−アミン [ビス−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチ
レン]−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−
5−イル}−アミン
N- {3- [1- (2'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-[2- (2-hydroxy-ethoxy)- Ethylamino] -methyl} -N '-[2-
(2-Hydroxy-ethoxy) -ethyl] -guanidine N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-5
Yl @ -N ', N "-dimethyl-guanidine N"-{3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4)
-Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-5
-Yl} -N, N, N ', N'-tetramethyl-guanidine (di-morpholin-4-yl-methylene)-{3- [1
-(2'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -amine [bis- (4-methyl-piperazin-1-yl) -methylene]-{3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-
4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-
5-yl} -amine

【0145】N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾー
ル−5−イル}−N’,N”−ビス−(2−モルホリン
−4−イル−エチル)−グアニジン N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−
イル}−N’,N”−ビス−(2−ヒドロキシ−エチ
ル)−グアニジン N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−
イル}−N’,N”−ビス−[2−(2−ヒドロキシ−
エトキシ)−エチル]−グアニジン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−メチル−グ
アニジン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−エチル−グ
アニジン N’−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−エ
チル]−イソキサゾール−5−イル}−N,N−ジエチ
ル−グアニジン
N- {3- [1- (2'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N ', N "-bis- (2-morpholine -4-yl-ethyl) -guanidine N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-5
Yl {-N ', N "-bis- (2-hydroxy-ethyl) -guanidine N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-5
Yl @ -N ', N "-bis- [2- (2-hydroxy-
Ethoxy) -ethyl] -guanidine N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-methyl-guanidine N- {3- [1- (3- Benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N′-ethyl-guanidine N ′-{3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N, N-diethyl-guanidine

【0146】(3−{1−[5−(アミノ−ピロリジン−1
−イル−メチレンアミノ)−イソキサゾール−3−イ
ル]−エチル}−フェニル)−フェニル−メタノン (3−{1−[5−(アミノ−アゼパン−1−イル−メ
チレンアミノ)−イソキサゾール−3−イル]−エチ
ル}−フェニル)−フェニル−メタノン [3−(1−{5−[アミノ−(4−メチル−ピペラジ
ン−1−イル)−メチレンアミノ]−イソキサゾール−
3−イル}−エチル)−フェニル]−フェニル−メタノ
ン (3−{1−[5−(アミノ−チアゾリジン−3−イル
−メチレンアミノ)−イソキサゾール−3−イル]−エ
チル}−フェニル)−フェニル−メタノン [3−(1−{5−[アミノ−(4−メチル−ピペリジ
ン−1−イル)−メチレンアミノ]−イソキサゾール−
3−イル}−エチル)−フェニル]−フェニル−メタノ
ン [3−(1−{5−[アミノ−(2,6−ジメチル−モ
ルホリン−4−イル)−メチレンアミノ]−イソキサゾ
ール−3−イル}−エチル)−フェニル]−フェニル−
メタノン
[0146] (3- {1- [5- (amino-pyrrolidine-1)
-Yl-methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -ethyl} -phenyl) -phenyl-methanone (3- {1- [5- (amino-azepan-1-yl-methyleneamino) -isoxazol-3-yl] ] -Ethyl} -phenyl) -phenyl-methanone [3- (1- {5- [amino- (4-methyl-piperazin-1-yl) -methyleneamino] -isoxazole-
3-yl {-ethyl) -phenyl] -phenyl-methanone (3- {1- [5- (amino-thiazolidine-3-yl-methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -ethyl} -phenyl) -phenyl -Methanone [3- (1- {5- [amino- (4-methyl-piperidin-1-yl) -methyleneamino] -isoxazole-]
3-yl {-ethyl) -phenyl] -phenyl-methanone [3- (1- {5- [amino- (2,6-dimethyl-morpholin-4-yl) -methyleneamino] -isoxazol-3-yl} -Ethyl) -phenyl] -phenyl-
Methanone

【0147】[3−(1−{5−[アミノ−(4−ジメチル
アミノ−ピペリジン−1−イル)−メチレンアミノ]−
イソキサゾール−3−イル}−エチル)−フェニル]−
フェニル−メタノン 1−(アミノ−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
メチル)−ピペリジン−4−オン 1−(アミノ−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
メチル)−ピペリジン−2−オン [3−(1−{5−[アミノ−(4−ヒドロキシ−ピペ
リジン−1−イル)−メチレンアミノ]−イソキサゾー
ル−3−イル}−エチル)−フェニル]−フェニル−メ
タノン [3−(1−{5−[アミノ−(4−メトキシ−ピペリ
ジン−1−イル)−メチレンアミノ]−イソキサゾール
−3−イル}−エチル)−フェニル]−フェニル−メタ
ノン (3−{1−[5−(アミノ−[1,4]チアジナン−
4−イル−メチレンアミノ)−イソキサゾール−3−イ
ル]−エチル}−フェニル)−フェニル−メタノン 1−[4−(アミノ−{3−[1−(3−ベンゾイル−
フェニル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミ
ノ}−メチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン
[3- (1- {5- [amino- (4-dimethylamino-piperidin-1-yl) -methyleneamino]-
Isoxazol-3-yl} -ethyl) -phenyl]-
Phenyl-methanone 1- (amino- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
Methyl) -piperidin-4-one 1- (amino- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
Methyl) -piperidin-2-one [3- (1- {5- [amino- (4-hydroxy-piperidin-1-yl) -methyleneamino] -isoxazol-3-yl} -ethyl) -phenyl] -phenyl -Methanone [3- (1- {5- [amino- (4-methoxy-piperidin-1-yl) -methyleneamino] -isoxazol-3-yl} -ethyl) -phenyl] -phenyl-methanone (3- { 1- [5- (amino- [1,4] thiazinane-
4-yl-methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -ethyl} -phenyl) -phenyl-methanone 1- [4- (amino- {3- [1- (3-benzoyl-
Phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -piperazin-1-yl] -ethanone

【0148】N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
(2−オキソ−プロピル)−グアニジン (N’−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−
エチル]−イソキサゾール−5−イル}−グアニジノ)
−酢酸エチルエステル 3−(N’−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−グアニ
ジノ)−プロピオン酸エチルエステル 2−(N’−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−グアニ
ジノ)−N,N−ジメチル−アセトアミド 3−(N’−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−グアニ
ジノ)−N,N−ジメチル−プロピオンアミド N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−(2−ヒド
ロキシ−エチル)−グアニジン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−(3−ヒド
ロキシ−プロピル)−グアニジン
N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
(2-oxo-propyl) -guanidine (N ′-{3- [1- (3-benzoyl-phenyl)-
Ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino)
-Acetic acid ethyl ester 3- (N '-{3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino) -propionic acid ethyl ester 2- (N'-{3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino) -N, N-dimethyl-acetamide 3- (N ′-{3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -Ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino) -N, N-dimethyl-propionamide N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N ' -(2-hydroxy-ethyl) -guanidine N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '-(3-hydroxy-propyl Le) -guanidine

【0149】N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
(2−メトキシ−エチル)−グアニジン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−(2−ジメ
チルアミノ−エチル)−グアニジン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−(2−ピロ
リジン−1−イル−エチル)−グアニジン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−(2−ピペ
リジン−1−イル−エチル)−グアニジン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−(2−モル
ホリン−4−イル−エチル)−グアニジン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−[2−(4
−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−グアニ
ジン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−(3−モル
ホリン−4−イル−プロピル)−グアニジン
N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
(2-Methoxy-ethyl) -guanidine N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '-(2-dimethylamino-ethyl) -guanidine N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -guanidine N- {3- [1- (3 -Benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '-(2-piperidin-1-yl-ethyl) -guanidine N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -Isoxazol-5-yl} -N '-(2-morpholin-4-yl-ethyl) -guanidine N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl}- N ' − [2- (4
-Methyl-piperazin-1-yl) -ethyl] -guanidine N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '-(3-morpholine-4- Yl-propyl) -guanidine

【0150】N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−グア
ニジン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−[2−(2
−メトキシ−エトキシ)−エチル]−グアニジン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−[2−(3
−ヒドロキシ−プロポキシ)−エチル]−グアニジン 2−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−1−メチル
−イミダゾリジン−4−オン 2−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−1−(2−
ヒドロキシ−エチル)−イミダゾリジン−4−オン
N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
[2- (2-hydroxy-ethoxy) -ethyl] -guanidine N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '-[2- (2
-Methoxy-ethoxy) -ethyl] -guanidine N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '-[2- (3
-Hydroxy-propoxy) -ethyl] -guanidine 2- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -1-methyl-imidazolidin-4-one 2- {3 -[1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -1- (2-
(Hydroxy-ethyl) -imidazolidin-4-one

【0151】2−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
1−(2−メトキシ−エチル)−イミダゾリジン−4−
オン N−({3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−エ
チル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−メチルア
ミノ−メチル)−N’−メチル−グアニジン N’−({3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−
エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−ジメチ
ルアミノ−メチル)−N,N−ジメチル−グアニジン [3−(1−{5−[(アミノ−モルホリン−4−イル
−メチレンアミノ)−モルホリン−4−イル−メチレン
アミノ]−イソキサゾール−3−イル}−エチル)−フ
ェニル]−フェニル−メタノン [3−(1−{5−[[アミノ−(4−メチル−ピペラ
ジン−1−イル)−メチレンアミノ]−(4−メチル−
ピペラジン−1−イル)−メチレンアミノ]−イソキサ
ゾール−3−イル}−エチル)−フェニル]−フェニル
−メタノン
2- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
1- (2-methoxy-ethyl) -imidazolidin-4-
ON N-({3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methylamino-methyl) -N'-methyl-guanidine N '-({3- [1- (3-benzoyl-phenyl)-
Ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -dimethylamino-methyl) -N, N-dimethyl-guanidine [3- (1- {5-[(amino-morpholin-4-yl-methyleneamino) -morpholin-4-] Yl-methyleneamino] -isoxazol-3-yl} -ethyl) -phenyl] -phenyl-methanone [3- (1- {5-[[amino- (4-methyl-piperazin-1-yl) -methyleneamino]] -(4-methyl-
Piperazin-1-yl) -methyleneamino] -isoxazol-3-yl} -ethyl) -phenyl] -phenyl-methanone

【0152】N−[{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−メチ
ル]−N’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−
グアニジン N−[{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−エ
チル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−(2−ヒ
ドロキシ−エチルアミノ)−メチル]−N’−(2−ヒ
ドロキシ−エチル)−グアニジン N−{{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−エ
チル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−[2−
(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルアミノ]−メチ
ル}−N’−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エ
チル]−グアニジン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−N’,N”−ジメ
チル−グアニジン N”−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−エ
チル]−イソキサゾール−5−イル}−N,N,N’,
N’−テトラメチル−グアニジン
N-[{3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
(2-morpholin-4-yl-ethylamino) -methyl] -N '-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-
Guanidine N-[{3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-(2-hydroxy-ethylamino) -methyl] -N '-(2-hydroxy-ethyl) -Guanidine N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-[2-
(2-hydroxy-ethoxy) -ethylamino] -methyl} -N ′-[2- (2-hydroxy-ethoxy) -ethyl] -guanidine N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl ] -Isoxazol-5-yl} -N ', N "-dimethyl-guanidine N"-{3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N, N, N ',
N'-tetramethyl-guanidine

【0153】(3−{1−[5−(ジ−モルホリン−4−イ
ル−メチレンアミノ)−イソキサゾール−3−イル]−
エチル}−フェニル)−フェニル−メタノン [3−(1−{5−[ビス−(4−メチル−ピペラジン
−1−イル)−メチレンアミノ]−イソキサゾール−3
−イル}−エチル)−フェニル]−フェニル−メタノン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−N’,N”−ビス
−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−グアニジン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−N’,N”−ビス
−(2−ヒドロキシ−エチル)−グアニジン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−N’,N”−ビス
−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル]−グ
アニジン
(3- {1- [5- (di-morpholin-4-yl-methyleneamino) -isoxazol-3-yl]-
Ethyl {-phenyl) -phenyl-methanone [3- (1- {5- [bis- (4-methyl-piperazin-1-yl) -methyleneamino] -isoxazole-3]
-Yl} -ethyl) -phenyl] -phenyl-methanone N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N ', N "-bis- (2- Morpholin-4-yl-ethyl) -guanidine N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N ', N "-bis- (2-hydroxy-ethyl ) -Guanidine N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N ', N "-bis- [2- (2-hydroxy-ethoxy) -ethyl] -Guanidine

【0154】N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−N’−メチル−グアニジン N’−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−1
−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−
N,N−ジメチル−グアニジン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−1−
メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’
−エチル−グアニジン N’−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−1
−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−
N,N−ジエチル−グアニジン (3−{1−[5−(アミノ−ピロリジン−1−イル−
メチレンアミノ)−イソキサゾール−3−イル]−1−
メチル−エチル}−フェニル)−フェニル−メタノン (3−{1−[5−(アミノ−ピペリジン−1−イル−
メチレンアミノ)−イソキサゾール−3−イル]−1−
メチル−エチル}−フェニル)−フェニル−メタノン
N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-methyl-guanidine N '-{3- [1- (3 -Benzoyl-phenyl) -1
-Methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl}-
N, N-dimethyl-guanidine N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-]
Methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl {-N ′
-Ethyl-guanidine N '-{3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1
-Methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl}-
N, N-diethyl-guanidine (3- {1- [5- (amino-pyrrolidin-1-yl-
Methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -1-
Methyl-ethyl} -phenyl) -phenyl-methanone (3- {1- [5- (amino-piperidin-1-yl-
Methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -1-
Methyl-ethyl {-phenyl) -phenyl-methanone

【0155】(3−{1−[5−(アミノ−アゼパン−1−
イル−メチレンアミノ)−イソキサゾール−3−イル]
−1−メチル−エチル}−フェニル)−フェニル−メタ
ノン [3−(1−{5−[アミノ−(4−メチル−ピペラジ
ン−1−イル)−メチレンアミノ]−イソキサゾール−
3−イル}−1−メチル−エチル)−フェニル]−フェ
ニル−メタノン (3−{1−[5−(アミノ−チアゾリジン−3−イル
−メチレンアミノ)−イソキサゾール−3−イル]−1
−メチル−エチル}−フェニル)−フェニル−メタノン [3−(1−{5−[アミノ−(4−メチル−ピペリジ
ン−1−イル)−メチレンアミノ]−イソキサゾール−
3−イル}−1−メチル−エチル)−フェニル]−フェ
ニル−メタノン
(3- {1- [5- (amino-azepan-1-
Yl-methyleneamino) -isoxazol-3-yl]
-1-Methyl-ethyl} -phenyl) -phenyl-methanone [3- (1- {5- [amino- (4-methyl-piperazin-1-yl) -methyleneamino] -isoxazole-
3-yl} -1-methyl-ethyl) -phenyl] -phenyl-methanone (3- {1- [5- (amino-thiazolidin-3-yl-methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -1
-Methyl-ethyl} -phenyl) -phenyl-methanone [3- (1- {5- [amino- (4-methyl-piperidin-1-yl) -methyleneamino] -isoxazole-
3-yl {-1-methyl-ethyl) -phenyl] -phenyl-methanone

【0156】[3−(1−{5−[アミノ−(2,6−ジメ
チル−モルホリン−4−イル)−メチレンアミノ]−イ
ソキサゾール−3−イル}−1−メチル−エチル)−フ
ェニル]−フェニル−メタノン [3−(1−{5−[アミノ−(4−ジメチルアミノ−
ピペリジン−1−イル)−メチレンアミノ]−イソキサ
ゾール−3−イル}−1−メチル−エチル)−フェニ
ル]−フェニル−メタノン 1−(アミノ−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−メチル)−ピペリジン−4−オン 1−(アミノ−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−メチル)−ピペリジン−2−オン [3−(1−{5−[アミノ−(4−ヒドロキシ−ピペ
リジン−1−イル)−メチレンアミノ]−イソキサゾー
ル−3−イル}−1−メチル−エチル)−フェニル]−
フェニル−メタノン
[3- (1- {5- [amino- (2,6-dimethyl-morpholin-4-yl) -methyleneamino] -isoxazol-3-yl} -1-methyl-ethyl) -phenyl]- Phenyl-methanone [3- (1- {5- [amino- (4-dimethylamino-
Piperidin-1-yl) -methyleneamino] -isoxazol-3-yl {-1-methyl-ethyl) -phenyl] -phenyl-methanone 1- (amino- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl)-] 1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -piperidin-4-one 1- (amino- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole- 5-ylimino} -methyl) -piperidin-2-one [3- (1- {5- [amino- (4-hydroxy-piperidin-1-yl) -methyleneamino] -isoxazol-3-yl} -1-] Methyl-ethyl) -phenyl]-
Phenyl-methanone

【0157】[3−(1−{5−[アミノ−(4−メトキシ
−ピペリジン−1−イル)−メチレンアミノ]−イソキ
サゾール−3−イル}−1−メチル−エチル)−フェニ
ル]−フェニル−メタノン (3−{1−[5−(アミノ−[1,4]チアジナン−
4−イル−メチレンアミノ)−イソキサゾール−3−イ
ル]−1−メチル−エチル}−フェニル)−フェニル−
メタノン 1−[4−(アミノ−{3−[1−(3−ベンゾイル−
フェニル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−
5−イルイミノ}−メチル)−ピペラジン−1−イル]
−エタノン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−1−
メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’
−(2−オキソ−プロピル)−グアニジン (N’−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−
1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−
グアニジノ)−酢酸エチルエステル 3−(N’−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−グアニジノ)−プロピオン酸エチルエステル
[3- (1- {5- [amino- (4-methoxy-piperidin-1-yl) -methyleneamino] -isoxazol-3-yl} -1-methyl-ethyl) -phenyl] -phenyl- Methanone (3- {1- [5- (amino- [1,4] thiazinan-
4-yl-methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -1-methyl-ethyl} -phenyl) -phenyl-
Methanone 1- [4- (amino- {3- [1- (3-benzoyl-
Phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-
5-ylimino {-methyl) -piperazin-1-yl]
-Ethanone N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-]
Methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl {-N ′
-(2-oxo-propyl) -guanidine (N '-{3- [1- (3-benzoyl-phenyl)-]
1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl}-
Guanidino) -acetic acid ethyl ester 3- (N ′-{3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino) -propionic acid ethyl ester

【0158】2−(N’−{3−[1−(3−ベンゾイル−
フェニル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−
5−イル}−グアニジノ)−N,N−ジメチル−アセト
アミド 3−(N’−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−グアニジノ)−N,N−ジメチル−プロピオンア
ミド N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−1−
メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’
−(2−ヒドロキシ−エチル)−グアニジン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−1−
メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’
−(3−ヒドロキシ−プロピル)−グアニジン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−1−
メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’
−(2−メトキシ−エチル)−グアニジン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−1−
メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’
−(2−ジメチルアミノ−エチル)−グアニジン
2- (N '-{3- [1- (3-benzoyl-
Phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-
5-yl} -guanidino) -N, N-dimethyl-acetamide 3- (N ′-{3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidino ) -N, N-Dimethyl-propionamide N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-]
Methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl {-N ′
-(2-hydroxy-ethyl) -guanidine N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-]
Methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl {-N ′
-(3-hydroxy-propyl) -guanidine N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-]
Methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl {-N ′
-(2-methoxy-ethyl) -guanidine N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-]
Methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl {-N ′
-(2-dimethylamino-ethyl) -guanidine

【0159】N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−N’−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−
グアニジン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−1−
メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’
−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−グアニジン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−1−
メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’
−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−グアニジン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−1−
メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’
−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチ
ル]−グアニジン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−1−
メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’
−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−グアニジ
N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-
Guanidine N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-]
Methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl {-N ′
-(2-piperidin-1-yl-ethyl) -guanidine N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-]
Methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl {-N ′
-(2-morpholin-4-yl-ethyl) -guanidine N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-]
Methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl {-N ′
-[2- (4-Methyl-piperazin-1-yl) -ethyl] -guanidine N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-]
Methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl {-N ′
-(3-morpholin-4-yl-propyl) -guanidine

【0160】N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−N’−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エ
チル]−グアニジン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−1−
メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’
−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エチル]−グア
ニジン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−1−
メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’
−[2−(3−ヒドロキシ−プロポキシ)−エチル]−
グアニジン 2−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−1−
メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}
−1−メチル−イミダゾリジン−4−オン 2−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−1−
メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}
−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−イミダゾリジン−
4−オン
N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N ′-[2- (2-hydroxy-ethoxy) -ethyl]- Guanidine N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-]
Methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl {-N ′
-[2- (2-methoxy-ethoxy) -ethyl] -guanidine N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-]
Methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl {-N ′
-[2- (3-hydroxy-propoxy) -ethyl]-
Guanidine 2- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-]
Methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino}
-1-Methyl-imidazolidin-4-one 2- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-]
Methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino}
-1- (2-hydroxy-ethyl) -imidazolidine-
4-on

【0161】2−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−1−(2−メトキシ−エチル)−イミダゾ
リジン−4−オン N−({3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−1
−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミ
ノ}−メチルアミノ−メチル)−N’−メチル−グアニ
ジン N’−({3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−
1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミ
ノ}−ジメチルアミノ−メチル)−N,N−ジメチル−
グアニジン [3−(1−{5−[(アミノ−モルホリン−4−イル
−メチレンアミノ)−モルホリン−4−イル−メチレン
アミノ]−イソキサゾール−3−イル}−1−メチル−
エチル)−フェニル]−フェニル−メタノン [3−(1−{5−[[アミノ−(4−メチル−ピペラ
ジン−1−イル)−メチレンアミノ]−(4−メチル−
ピペラジン−1−イル)−メチレンアミノ]−イソキサ
ゾール−3−イル}−1−メチル−エチル)−フェニ
ル]−フェニル−メタノン
2- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -1- (2-methoxy-ethyl) -imidazolidin-4-one N -({3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1
-Methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methylamino-methyl) -N'-methyl-guanidine N '-({3- [1- (3-benzoyl-phenyl)-
1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -dimethylamino-methyl) -N, N-dimethyl-
Guanidine [3- (1- {5-[(amino-morpholin-4-yl-methyleneamino) -morpholin-4-yl-methyleneamino] -isoxazol-3-yl} -1-methyl-
Ethyl) -phenyl] -phenyl-methanone [3- (1- {5-[[amino- (4-methyl-piperazin-1-yl) -methyleneamino]-(4-methyl-
Piperazin-1-yl) -methyleneamino] -isoxazol-3-yl {-1-methyl-ethyl) -phenyl] -phenyl-methanone

【0162】N−[{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミ
ノ)−メチル]−N’−(2−モルホリン−4−イル−
エチル)−グアニジン N−[{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−1
−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミ
ノ}−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−メチル]−
N’−(2−ヒドロキシ−エチル)−グアニジン N−{{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−1
−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミ
ノ}−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチルア
ミノ]−メチル}−N’−[2−(2−ヒドロキシ−エ
トキシ)−エチル]−グアニジン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−1−
メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−
N’,N”−ジメチル−グアニジン N”−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−1
−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−
N,N,N’,N’−テトラメチル−グアニジン (3−{1−[5−(ジ−モルホリン−4−イル−メチ
レンアミノ)−イソキサゾール−3−イル]−1−メチ
ル−エチル}−フェニル)−フェニル−メタノン
N-[{3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-(2-morpholin-4-yl-ethylamino) -methyl]- N '-(2-morpholin-4-yl-
Ethyl) -guanidine N-[{3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1]
-Methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-(2-hydroxy-ethylamino) -methyl]-
N '-(2-hydroxy-ethyl) -guanidine N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1
-Methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino {-[2- (2-hydroxy-ethoxy) -ethylamino] -methyl} -N '-[2- (2-hydroxy-ethoxy) -ethyl] -guanidine N -{3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-]
Methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl}-
N ', N "-dimethyl-guanidine N"-{3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1
-Methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl}-
N, N, N ', N'-tetramethyl-guanidine (3- {1- [5- (di-morpholin-4-yl-methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -1-methyl-ethyl}- Phenyl) -phenyl-methanone

【0163】[3−(1−{5−[ビス−(4−メチル−ピ
ペラジン−1−イル)−メチレンアミノ]−イソキサゾ
ール−3−イル}−1−メチル−エチル)−フェニル]
−フェニル−メタノン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−1−
メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−
N’,N”−ビス−(2−モルホリン−4−イル−エチ
ル)−グアニジン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−1−
メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−
N’,N”−ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−グア
ニジン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−1−
メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−
N’,N”−ビス−[2−(2−ヒドロキシ−エトキ
シ)−エチル]−グアニジン ({3−[1−エトキシ−1−(2’−フルオロ−ビフ
ェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−
イルイミノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミ
[3- (1- {5- [bis- (4-methyl-piperazin-1-yl) -methyleneamino] -isoxazol-3-yl} -1-methyl-ethyl) -phenyl]
-Phenyl-methanone N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-]
Methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl}-
N ', N "-bis- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -guanidine N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-]
Methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl}-
N ', N "-bis- (2-hydroxy-ethyl) -guanidine N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-]
Methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl}-
N ', N "-bis- [2- (2-hydroxy-ethoxy) -ethyl] -guanidine ({3- [1-ethoxy-1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]- Isoxazole-5
Ilimino {-morpholin-4-yl-methyl) -amine

【0164】(3−{1−[5−(アミノ−モルホリン−4
−イル−メチレンアミノ)−イソキサゾール−3−イ
ル]−1−エトキシ−エチル}−フェニル)−フェニル
−メタノン ({3−[(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−
ジメトキシ−メチル]−イソキサゾール−5−イルイミ
ノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン {[3−(1−ビフェニル−4−イル−ビニル)−イソ
キサゾール−5−イルイミノ]−モルホリン−4−イル
−メチル}−アミン ({3−[1−(1−メチル−1H−インドール−2−
イル)−ビニル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}
−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン
(3- {1- [5- (amino-morpholine-4)
-Yl-methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -1-ethoxy-ethyl} -phenyl) -phenyl-methanone ({3-[(2-fluoro-biphenyl-4-yl)-
Dimethoxy-methyl] -isoxazol-5-ylimino} -morpholin-4-yl-methyl) -amine {[3- (1-biphenyl-4-yl-vinyl) -isoxazol-5-ylimino] -morpholin-4-yl -Methyl} -amine ({3- [1- (1-methyl-1H-indole-2-
Yl) -vinyl] -isoxazol-5-ylimino}
-Morpholin-4-yl-methyl) -amine

【0165】(モルホリン−4−イル−{3−[1−(6−
フェニル−ピリダジン−3−イル)−エチル]−イソキ
サゾール−5−イルイミノ}−メチル)−アミン (モルホリン−4−イル−{3−[1−(5−フェニル
−ピリミジン−2−イル)−エチル]−イソキサゾール
−5−イルイミノ}−メチル)−アミン (モルホリン−4−イル−{3−[1−(4−フェニル
−ピリミジン−2−イル)−エチル]−イソキサゾール
−5−イルイミノ}−メチル)−アミン {モルホリン−4−イル−[3−(1−キノリン−6−
イル−エチル)−イソキサゾール−5−イルイミノ]−
メチル}−アミン
(Morpholin-4-yl- {3- [1- (6-
Phenyl-pyridazin-3-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl) -amine (morpholin-4-yl- {3- [1- (5-phenyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl] -Isoxazol-5-ylimino} -methyl) -amine (morpholin-4-yl- {3- [1- (4-phenyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -methyl)- Amine {morpholin-4-yl- [3- (1-quinolin-6-
Yl-ethyl) -isoxazol-5-ylimino]-
Methyl} -amine

【0166】[0166]

【実施例】以下に実施例および参考例により本発明を説
明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるもので
はない。実施例等において、使用する略号の意味は以下
のとおりである。 Boc :tert−ブトキシカルボニル Tos :p−トルエンスルホニル Me :メチル Et :エチル Prn :n−プロピル But :tert−ブチル Ph :フェニル Ac :アセチル TFA :トリフルオロ酢酸 TMS :トリメチルシリル
The present invention will be described below with reference to examples and reference examples, but the present invention is not limited to these examples. The abbreviations used in the examples and the like have the following meanings. Boc: tert-butoxycarbonyl Tos: p-toluenesulfonyl Me: methyl Et: ethyl Pr n: n-propyl Bu t: tert-butyl Ph: phenyl Ac: Acetyl TFA: Trifluoroacetic acid TMS: Trimethylsilyl

【0167】実施例1N’−(tert−ブトキシカルボニル)−N”−{3
−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エ
チル]−イソキサゾール−5−イル}−N,N−ジメチ
ル−グアニジン
Example 1 N ′-(tert-butoxycarbonyl) -N ″-{3
-[1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -d
Tyl] -isoxazol-5-yl} -N, N-dimethyl
Le-guanidine

【化27】 参考例2で得た化合物(2.10g)をアセトニトリル
(100ml)に溶かし、トリエチルアミン(1.77
g)を加え、氷冷下で40%ジメチルアミン水溶液
(1.04g)を滴下後、硝酸銀(1.33g)のアセ
トニトリル(20ml)溶液を30分かけて滴下し、室
温で18時間攪拌した。不溶物を濾過し、アセトニトリ
ルで洗浄後、母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト法にて精製して目的物(1.76g)を得
た。融点 108〜111℃(分解)1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.43(s, 9H), 1.66(d, 3H, J=7.1Hz), 3.07(s, 6H), 4.
16(q, 1H, J=7.1Hz), 5.24(s, 1H), 6.74(s, 1H), 7.07
-7.17(m, 2H), 7.32-7.54(m, 6H) IR(KBr)[cm-1]:3383, 2975, 1733, 1614,
1482, 1403 MS(FD)[m/e]:452(M+) 元素分析:計算値: C, 66.35; H, 6.46; N, 12.38、実
測値: C, 66.22; H, 6.45; N, 12.46
Embedded image The compound (2.10 g) obtained in Reference Example 2 was dissolved in acetonitrile (100 ml), and triethylamine (1.77) was dissolved.
g) was added thereto, and a 40% aqueous dimethylamine solution (1.04 g) was added dropwise under ice cooling, and a solution of silver nitrate (1.33 g) in acetonitrile (20 ml) was added dropwise over 30 minutes, followed by stirring at room temperature for 18 hours. After filtering the insoluble matter and washing with acetonitrile, the mother liquor was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (1.76 g). 108-111 ° C (decomposition) 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.43 (s, 9H), 1.66 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.07 (s, 6H), 4.
16 (q, 1H, J = 7.1Hz), 5.24 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.07
-7.17 (m, 2H), 7.32-7.54 (m, 6H) IR (KBr) [cm -1 ]: 3383, 2975, 1733, 1614,
1482, 1403 MS (FD) [m / e]: 452 (M + ) Elemental analysis: Calculated: C, 66.35; H, 6.46; N, 12.38, Found: C, 66.22; H, 6.45; N, 12.46

【0168】実施例2N−(tert−ブトキシカルボニル)−N’−{3−
[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−N”−エチル−グ
アニジン
Example 2 N- (tert-butoxycarbonyl) -N ′-{3-
[1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]
] -Isoxazol-5-yl} -N "-ethyl-g
Anidine

【化28】 実施例1と同様な操作法により目的物を得た。 融点 87〜92℃1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.21(t, 3H, J=7.3Hz),1.49(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.
3Hz), 3.40(m, 2H), 4.14(q, 1H, J=7.3Hz), 5.32(s, 1
H), 7.07-7.17(m, 2H), 7.31-7.54(m, 6H), 7.94(br, 1
H), 8.48(br, 1H) IR(KBr)[cm-1]:3410, 3340, 2980, 1730,
1628, 1603, 1556, 1445, 1240, 1152
Embedded image The desired product was obtained in the same manner as in Example 1. Melting point 87-92 ° C 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.21 (t, 3H, J = 7.3Hz), 1.49 (s, 9H), 1.67 (d, 3H, J = 7.
3Hz), 3.40 (m, 2H), 4.14 (q, 1H, J = 7.3Hz), 5.32 (s, 1
H), 7.07-7.17 (m, 2H), 7.31-7.54 (m, 6H), 7.94 (br, 1
H), 8.48 (br, 1H) IR (KBr) [cm -1 ]: 3410, 3340, 2980, 1730,
1628, 1603, 1556, 1445, 1240, 1152

【0169】実施例3(tert−ブトキシカルボニル)−({3−[1−
(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−
イソキサゾール−5−イルイミノ}−ピペリジン−1−
イル−メチル)−アミン
Example 3(Tert-butoxycarbonyl)-({3- [1-
(2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]-
Isoxazol-5-ylimino} -piperidine-1-
Yl-methyl) -amine

【化29】 実施例1と同様な操作法により目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.42(s, 9H), 1.65(br-s, 6H), 1.66(d, 3H, J=6.3H
z), 3.40-3.60(br, 4H), 4.15(q, 1H, J=6.3Hz), 5.24
(s, 1H), 6.60-6.80(br, 1H), 7.06-7.17(m, 2H), 7.32
-7.54(m, 6H) IR(KBr)[cm-1]:3390, 2940, 1726, 1600,
1483, 1435, 1365, 1152
Embedded image The desired product was obtained in the same manner as in Example 1. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.42 (s, 9H), 1.65 (br-s, 6H), 1.66 (d, 3H, J = 6.3H
z), 3.40-3.60 (br, 4H), 4.15 (q, 1H, J = 6.3Hz), 5.24
(s, 1H), 6.60-6.80 (br, 1H), 7.06-7.17 (m, 2H), 7.32
-7.54 (m, 6H) IR (KBr) [cm -1 ]: 3390, 2940, 1726, 1600,
1483, 1435, 1365, 1152

【0170】実施例4(tert−ブトキシカルボニル)−({3−[1−
(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−
イソキサゾール−5−イルイミノ}−モルホリン−4−
イル−メチル)−アミン
Example 4(Tert-butoxycarbonyl)-({3- [1-
(2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]-
Isoxazol-5-ylimino} -morpholine-4-
Yl-methyl) -amine

【化30】 実施例1と同様な操作法により目的物を得た。 融点 152〜153℃1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.44(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.2Hz), 3.57(m, 4H), 3.
75(m, 4H), 4.16(q, 1H, J=7.2Hz), 5.28(s, 1H), 6.86
(s, 1H), 7.06-7.16(m, 2H), 7.32-7.53(m, 6H) IR(KBr)[cm-1]:3374, 2976, 1726, 1609,
1482, 1431, 1115 MS(FD)[m/e]:495(M+1) 元素分析:計算値: C, 65.57; H, 6.32; N, 11.33、実
測値: C, 65.45; H, 6.39; N, 11.36
Embedded image The desired product was obtained in the same manner as in Example 1. 152-153 ° C 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.44 (s, 9H), 1.67 (d, 3H, J = 7.2Hz), 3.57 (m, 4H), 3.
75 (m, 4H), 4.16 (q, 1H, J = 7.2Hz), 5.28 (s, 1H), 6.86
(s, 1H), 7.06-7.16 (m, 2H), 7.32-7.53 (m, 6H) IR (KBr) [cm -1 ]: 3374, 2976, 1726, 1609,
1482, 1431, 1115 MS (FD) [m / e]: 495 (M + 1) Elemental analysis: Calculated: C, 65.57; H, 6.32; N, 11.33, Found: C, 65.45; H, 6.39; N, 11.36

【0171】実施例5(N’−(tert−ブトキシカルボニル)−N”−
{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−グアニジ
ノ)−酢酸 tert−ブチルエステル
Example 5(N '-(tert-butoxycarbonyl) -N "-
{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)]
-Ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidinium
G) -acetic acid tert-butyl ester

【化31】 実施例1と同様な操作法により目的物を得た。 融点 101.5〜103.5℃1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.48(s, 9H), 1.50(s, 9H), 1.66(d, 3H, J=7.3Hz), 4.
03(d, 2H, J=4.6Hz), 4.14(q, 1H, J=7.3Hz), 5.31(s,
1H), 7.06-7.16(m, 2H), 7.32-7.54(m, 6H), 8.50-8.52
(br-m, 2H) IR(KBr)[cm-1]:3407, 3351, 2980, 1743,
1643, 1560, 1485, 1452 MS(FD)[m/e]:538(M+) 元素分析:計算値: C, 64.67; H, 6.55; N, 10.40、実
測値: C, 64.36; H, 6.57; N, 10.35
Embedded image The desired product was obtained in the same manner as in Example 1. Melting point 101.5-103.5 ° C. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.48 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 1.66 (d, 3H, J = 7.3Hz), 4.
03 (d, 2H, J = 4.6Hz), 4.14 (q, 1H, J = 7.3Hz), 5.31 (s,
1H), 7.06-7.16 (m, 2H), 7.32-7.54 (m, 6H), 8.50-8.52
(br-m, 2H) IR (KBr) [cm -1 ]: 3407, 3351, 2980, 1743,
1643, 1560, 1485, 1452 MS (FD) [m / e]: 538 (M + ) Elemental analysis: Calculated: C, 64.67; H, 6.55; N, 10.40, Found: C, 64.36; H, 6.57 ; N, 10.35

【0172】実施例6(N’−(tert−ブトキシカルボニル)−N”−
{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N−メチル
−グアニジノ)−酢酸 tert−ブチルエステル
Example 6(N '-(tert-butoxycarbonyl) -N "-
{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)]
-Ethyl] -isoxazol-5-yl} -N-methyl
-Guanidino) -acetic acid tert-butyl ester

【化32】 実施例1と同様な操作法により目的物を得た。 融点 190〜198℃(分解)1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.42(s, 9H), 1.47(s, 9H), 1.65(d, 3H, J=7.2Hz), 3.
12(s, 3H), 4.00(s, 2H), 4.12(q, 1H, J=7.2Hz), 5.29
(s, 1H), 6.87(br-s, 1H), 7.06-7.16(m, 2H), 7.32-7.
54(m, 6H) IR(KBr)[cm-1]:3388, 2984, 1744, 1733,
1608, 1483, 1413 MS(FD)[m/e]:552(M+) 元素分析:計算値: C, 65.20; H, 6.75; N, 10.14、実
測値: C, 64.90; H, 6.74; N, 9.93
Embedded image The desired product was obtained in the same manner as in Example 1. 190-198 ° C (decomposition) 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.42 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.65 (d, 3H, J = 7.2Hz), 3.
12 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.12 (q, 1H, J = 7.2Hz), 5.29
(s, 1H), 6.87 (br-s, 1H), 7.06-7.16 (m, 2H), 7.32-7.
54 (m, 6H) IR (KBr) [cm -1 ]: 3388, 2984, 1744, 1733,
1608, 1483, 1413 MS (FD) [m / e]: 552 (M + ) Elemental analysis: Calculated: C, 65.20; H, 6.75; N, 10.14, Found: C, 64.90; H, 6.74; N , 9.93

【0173】実施例7(N’−(tert−ブトキシカルボニル)−N”−
{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−グアニジ
ノ)−酢酸エチルエステル
Example 7(N '-(tert-butoxycarbonyl) -N "-
{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)]
-Ethyl] -isoxazol-5-yl} -guanidinium
G) -acetic acid ethyl ester

【化33】 実施例1と同様な操作法により目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.28(t, 3H, J=7.1Hz),1.50(s, 9H), 1.66(d, 3H, J=7.
3Hz), 4.12(d, 2H, J=5.0Hz), 4.16(q, 1H, J=7.3Hz),
4.23(q, 2H, J=7.1Hz), 5.33(s, 1H), 7.07-7.16(m, 2
H), 7.35-7.54(m,6H), 8.54(br-m, 2H) IR(neat)[cm-1]:3398, 2981, 1732, 163
4, 1608, 1557, 1486, 1455
Embedded image The desired product was obtained in the same manner as in Example 1. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.28 (t, 3H, J = 7.1Hz), 1.50 (s, 9H), 1.66 (d, 3H, J = 7.
3Hz), 4.12 (d, 2H, J = 5.0Hz), 4.16 (q, 1H, J = 7.3Hz),
4.23 (q, 2H, J = 7.1Hz), 5.33 (s, 1H), 7.07-7.16 (m, 2
H), 7.35-7.54 (m, 6H), 8.54 (br-m, 2H) IR (neat) [cm -1 ]: 3398, 2981, 1732, 163
4, 1608, 1557, 1486, 1455

【0174】実施例8N’−ベンゾイル−N−{3−[1−(2−フルオロ−
ビフェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−
5−イル}−N−メチル−N”−プロピル−グアニジン
Example 8 N′-benzoyl-N- {3- [1- (2-fluoro-
Biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-
5-yl {-N-methyl-N "-propyl-guanidine

【化34】 実施例1と同様な操作法により目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
0.90(t, 3H, J=7.3Hz),1.56(sext., 2H, J=7.3Hz), 1.7
0(d, 3H, J=7.3Hz), 2.85-2.97(m, 2H), 3.51(s, 3H),
4.21(q, 1H, J=7.3Hz), 5.50(s, 1H), 7.02-7.27(m, 3
H), 7.32-7.52(m,8H), 8.17-8.22(m, 2H), 10.30-10.60
(m, 1H)
Embedded image The desired product was obtained in the same manner as in Example 1. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
0.90 (t, 3H, J = 7.3Hz), 1.56 (sext., 2H, J = 7.3Hz), 1.7
0 (d, 3H, J = 7.3Hz), 2.85-2.97 (m, 2H), 3.51 (s, 3H),
4.21 (q, 1H, J = 7.3Hz), 5.50 (s, 1H), 7.02-7.27 (m, 3
H), 7.32-7.52 (m, 8H), 8.17-8.22 (m, 2H), 10.30-10.60
(m, 1H)

【0175】実施例9N’−ベンゾイル−N−{3−[1−(2−フルオロ−
ビフェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−
5−イル}−N,N”−ジメチル−グアニジン
Example 9 N′-benzoyl-N- {3- [1- (2-fluoro-
Biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-
5-yl} -N, N "-dimethyl-guanidine

【化35】 実施例1と同様な操作法により目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.70(d, 3H, J=7.3Hz),2.74-2.76(m, 3H), 3.51(s, 3
H), 4.21(q, 1H, J=7.3Hz), 5.49(s, 1H), 7.04-7.16
(m, 2H), 7.33-7.55(m, 9H), 8.16-8.22(m, 2H), 10.20
-10.55(br, 1H) IR(neat)[cm-1]:3260, 3070, 2980, 162
2, 1495, 1453, 1418, 1396, 1362
Embedded image The desired product was obtained in the same manner as in Example 1. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.70 (d, 3H, J = 7.3Hz), 2.74-2.76 (m, 3H), 3.51 (s, 3
H), 4.21 (q, 1H, J = 7.3Hz), 5.49 (s, 1H), 7.04-7.16
(m, 2H), 7.33-7.55 (m, 9H), 8.16-8.22 (m, 2H), 10.20
-10.55 (br, 1H) IR (neat) [cm -1 ]: 3260, 3070, 2980, 162
2, 1495, 1453, 1418, 1396, 1362

【0176】実施例10N,N’−ジ−(tert−ブトキシカルボニル)−
N”−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチル}
−グアニジン
Example 10N, N'-di- (tert-butoxycarbonyl)-
N "-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl}
-Guanidine

【化36】 参考例10で得た化合物(1.12g)と1,3−ジ−
(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチル−イソ
チオウレア(特開平2-3661)(2.20g)をピリジン
(5ml)に溶かし、1,8−ジアザビシクロ[5.
4.0]ウンデカ−7−エン(636mg)を加え、室
温で24時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル
抽出し、抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を減圧下留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト法にて精製するこ
とにより目的物(1.24g)を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.49(s, 9H), 1.50(s, 9H), 1.69(d, 3H, J=7.1Hz), 4.
26(q, 1H, J=7.1Hz), 4.67(d, 2H, J=5.3Hz), 6.05(s,
1H), 7.03-7.12(m, 2H), 7.33-7.55(m, 6H), 8.84(br-
s, 1H), 11.47(br-s, 1H)
Embedded image Compound (1.12 g) obtained in Reference Example 10 and 1,3-di-
(Tert-Butoxycarbonyl) -2-methyl-isothiourea (Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-3661) (2.20 g) was dissolved in pyridine (5 ml), and 1,8-diazabicyclo [5.
4.0] Undec-7-ene (636 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (1.24 g). 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.49 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 1.69 (d, 3H, J = 7.1Hz), 4.
26 (q, 1H, J = 7.1Hz), 4.67 (d, 2H, J = 5.3Hz), 6.05 (s,
1H), 7.03-7.12 (m, 2H), 7.33-7.55 (m, 6H), 8.84 (br-
s, 1H), 11.47 (br-s, 1H)

【0177】実施例11N,N”−ジ−(tert−ブトキシカルボニル)−N
−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチル}−
N’,N’−ジメチル−グアニジン
Example 11N, N "-di- (tert-butoxycarbonyl) -N
-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl}-
N ', N'-dimethyl-guanidine

【化37】 参考例7で得た化合物(2.38g)、参考例11で得
た化合物(2.18g)および、トリブチルホスフィン
(3.49g)をテトラヒドロフランに溶かし、0℃で
1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(4.3
6g)を加え、室温に戻して24時間攪拌した。反応液
に水を加え、酢酸エチル抽出し、抽出液を水洗、乾燥し
た。不溶物を濾過後、母液を減圧下濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマト法にて精製することにより目的物
(3.02g)を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.46(s, 9H), 1.49(s, 9H), 1.68(d, 3H, J=7.1Hz), 2.
98(br-s, 6H), 4.25(q, 1H, J=7.1Hz), 4.26(br-s, 1
H), 4.85(br-s, 1H), 6.09(s, 1H), 6.98-7.23(m, 2H),
7.28-7.54(m, 6H) IR(neat)[cm-1]:2978, 1722, 1680, 160
2, 1485, 1417 MS(FD)[m/e]:566(M+
Embedded image The compound (2.38 g) obtained in Reference Example 7, the compound (2.18 g) obtained in Reference Example 11, and tributylphosphine (3.49 g) were dissolved in tetrahydrofuran, and the mixture was dissolved at 0 ° C. in 1,1 ′-(azodiamine). Carbonyl) dipiperidine (4.3
6 g), and the mixture was returned to room temperature and stirred for 24 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water and dried. After filtering the insolubles, the mother liquor was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (3.02 g). 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.46 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.68 (d, 3H, J = 7.1Hz), 2.
98 (br-s, 6H), 4.25 (q, 1H, J = 7.1Hz), 4.26 (br-s, 1H
H), 4.85 (br-s, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.98-7.23 (m, 2H),
7.28-7.54 (m, 6H) IR (neat) [cm -1 ]: 2978, 1722, 1680, 160
2, 1485, 1417 MS (FD) [m / e]: 566 (M + )

【0178】実施例12(tert−ブトキシカルボニル)−{5−[1−(2
−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−イソ
キサゾール−3−イルメチル}−{モルホリン−1−イ
ル−[(tert−ブトキシカルボニル)−イミノ]−
メチル}−アミン
Example 12 (tert-Butoxycarbonyl)-{5- [1- (2
-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -iso
Xazol-3-ylmethyl}-{morpholin-1-i
Ru-[(tert-butoxycarbonyl) -imino]-
Methyl} -amine

【化38】 実施例11と同様な操作法により、参考例7で得た化合
物および、参考例13で得た化合物より、目的物を得
た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.46(s, 9H), 1.48(s, 9H), 1.68(d, 3H, J=7.2Hz), 3.
41-3.80(br-m, 8H), 4.23(br-s, 1H), 4.24(q, 1H, J=
7.2Hz), 4.87(br-s, 1H), 6.06(s, 1H), 6.98-7.10(m,
2H), 7.30-7.63(m,6H) IR(neat)[cm-1]:2978, 1723, 1683, 159
5, 1484, 1111 MS(FD)[m/e]:608(M+
Embedded image By a method similar to that in Example 11, the target compound was obtained from the compound obtained in Reference Example 7 and the compound obtained in Reference Example 13. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.46 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.68 (d, 3H, J = 7.2Hz), 3.
41-3.80 (br-m, 8H), 4.23 (br-s, 1H), 4.24 (q, 1H, J =
7.2Hz), 4.87 (br-s, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.98-7.10 (m,
2H), 7.30-7.63 (m, 6H) IR (neat) [cm -1 ]: 2978, 1723, 1683, 159
5, 1484, 1111 MS (FD) [m / e]: 608 (M + )

【0179】実施例13(tert−ブトキシカルボニル)−{5−[1−(2
−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−イソ
キサゾール−3−イルメチル}−{ピペリジン−1−イ
ル−[(tert−ブトキシカルボニル)−イミノ]−
メチル}−アミン
Example 13 (tert-butoxycarbonyl)-{5- [1- (2
-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -iso
Xazol-3-ylmethyl}-{piperidin-1-i
Ru-[(tert-butoxycarbonyl) -imino]-
Methyl} -amine

【化39】 トリブチルホスフィンおよび1, 1'-(アゾジカルボニル)
ジピペリジンの代わりに、トリフェニルホスフィンおよ
びアゾジカルボン酸ジエチルを用いて、実施例11と同
様の方法で、参考例7で得た化合物および参考例12で
得た化合物から目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.41-1.54(m, 6H), 1.46(s, 9H), 1.49(s, 9H), 1.68
(d, 3H, J=7.3Hz), 3.19(br-s, 1H), 3.35(br-s, 2H),
3.77(br-s, 1H), 4.22(br-s, 1H), 4.26(q, 1H, J=7.3H
z), 4.90(br-s, 1H), 6.12(s, 1H), 6.99-7.11(m, 2H),
7.33-7.54(m, 6H)
Embedded image Tributylphosphine and 1, 1 '-(azodicarbonyl)
The target compound was obtained from the compound obtained in Reference Example 7 and the compound obtained in Reference Example 12 in the same manner as in Example 11 using triphenylphosphine and diethyl azodicarboxylate instead of dipiperidine. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.41-1.54 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.68
(d, 3H, J = 7.3Hz), 3.19 (br-s, 1H), 3.35 (br-s, 2H),
3.77 (br-s, 1H), 4.22 (br-s, 1H), 4.26 (q, 1H, J = 7.3H
z), 4.90 (br-s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.99-7.11 (m, 2H),
7.33-7.54 (m, 6H)

【0180】実施例14N,N’−ジ−(tert−ブトキシカルボニル)−
N”−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチル}
−N−メチル−グアニジン
Example 14N, N'-di- (tert-butoxycarbonyl)-
N "-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl}
-N-methyl-guanidine

【化40】 参考例10で得た化合物(1.50g)および、参考例
14で得た化合物(2.00g)をアセトニトリル(5
0ml)に溶かし、トリエチルアミン(1.54g)を
加え、氷冷下で硝酸銀(2.58g)のアセトニトリル
(20ml)溶液を30分かけて滴下し、室温で2日間
攪拌した。不溶物を濾過し、アセトニトリルで洗浄後、
母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
法にて精製して目的物(2.54g)を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.46(s, 9H), 1.48(s, 9H), 1.69(d, 3H, J=7.1Hz), 3.
10(s, 3H), 4.26(q, 1H, J=7.1Hz), 4.49(s, 2H), 6.04
(s, 1H), 7.01-7.11(m, 2H), 7.32-7.53(m, 6H)
Embedded image The compound (1.50 g) obtained in Reference Example 10 and the compound (2.00 g) obtained in Reference Example 14 were acetonitrile (5
0 ml), triethylamine (1.54 g) was added, and a solution of silver nitrate (2.58 g) in acetonitrile (20 ml) was added dropwise over 30 minutes under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 2 days. After filtering the insoluble matter and washing with acetonitrile,
The mother liquor was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (2.54 g). 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.46 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.69 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.
10 (s, 3H), 4.26 (q, 1H, J = 7.1Hz), 4.49 (s, 2H), 6.04
(s, 1H), 7.01-7.11 (m, 2H), 7.32-7.53 (m, 6H)

【0181】実施例151−(tert−ブトキシカルボニル)−2−[(te
rt−ブトキシカルボニル)−イミノ]−3−{5−
[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチ
ル]−イソキサゾール−3−イルメチル}−イミダゾリ
ジン−4−オン
Example 151- (tert-butoxycarbonyl) -2-[(te
rt-butoxycarbonyl) -imino] -3- {5-
[1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]
] -Isoxazol-3-ylmethyl} -imidazoli
Gin-4-one

【化41】 実施例14と同様な操作法により、参考例10で得た化
合物および、参考例15で得た化合物より、目的物を得
た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.51(s, 9H), 1.52(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.3Hz), 4.
24(q, 1H, J=7.3Hz), 4.25(s, 2H), 4.81(s, 2H), 6.08
(d, 1H, J=1.0Hz), 7.02-7.11(m, 2H), 7.33-7.55(m, 6
H) IR(KBr)[cm-1]:2980, 1740, 1708, 1659,
1368 元素分析:計算値: C, 64.35; H, 6.10; N, 9.68、実測
値: C, 64.02; H, 6.24;N, 9.60
Embedded image By a method similar to that in Example 14, the target compound was obtained from the compound obtained in Reference Example 10 and the compound obtained in Reference Example 15. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.51 (s, 9H), 1.52 (s, 9H), 1.67 (d, 3H, J = 7.3Hz), 4.
24 (q, 1H, J = 7.3Hz), 4.25 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.08
(d, 1H, J = 1.0Hz), 7.02-7.11 (m, 2H), 7.33-7.55 (m, 6
H) IR (KBr) [cm -1 ]: 2980, 1740, 1708, 1659,
1368 Elemental analysis: Calcd: C, 64.35; H, 6.10; N, 9.68, Found: C, 64.02; H, 6.24; N, 9.60

【0182】実施例16N−({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルアミノ}
−メチルアミノ−メチレン)−4−メチル−ベンゼンス
ルホンアミド
Example 16 N-({5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylamino}
-Methylamino-methylene) -4-methyl-benzenes
Rufonamide

【化42】 N−ジクロロメチレン−4−メチル−ベンゼンスルホン
アミド(Chem. Ber.,99, 2900(1966))(1.33g)
のアセトニトリル溶液(40ml)に、氷冷下、公知化
合物である5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4
−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルアミン
(1.41g)を加え、30分後、トリエチルアミン
(0.73ml)をゆっくりと滴下し、更に1時間氷冷
下で撹拌した。ここへメチルアミン(40%エタノール
溶液2ml)を滴下し、1時間撹拌後、抽出操作を行っ
た。シリカゲルカラムクロマト法にて精製し、目的物
(735mg)を得た。 融点 125〜127℃1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.70(d, 3H, J=7.3Hz),2.39(s, 3H), 2.95(d, 3H, J=4.
6Hz), 4.22(q, 1H, J=7.3Hz), 5.87(d, 1H, J=0.7Hz),
7.01-7.11(m, 2H), 7.25(d, 2H, J=8.4Hz), 7.34-7.55
(m, 6H), 7.80(d,2H, J=8.4Hz), 7.97(m, 1H), 10.12
(s, 1H)
Embedded image N-dichloromethylene-4-methyl-benzenesulfonamide (Chem. Ber., 99 , 2900 (1966)) (1.33 g)
Of a known compound 5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4) was added to an acetonitrile solution (40 ml) under ice-cooling.
-Yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylamine (1.41 g) was added. After 30 minutes, triethylamine (0.73 ml) was slowly added dropwise, and the mixture was further stirred for 1 hour under ice cooling. Methylamine (2 ml of a 40% ethanol solution) was added dropwise thereto, and the mixture was stirred for 1 hour, and then an extraction operation was performed. Purification by silica gel column chromatography gave the desired product (735 mg). 125-127 ° C 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.70 (d, 3H, J = 7.3Hz), 2.39 (s, 3H), 2.95 (d, 3H, J = 4.
6Hz), 4.22 (q, 1H, J = 7.3Hz), 5.87 (d, 1H, J = 0.7Hz),
7.01-7.11 (m, 2H), 7.25 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.34-7.55
(m, 6H), 7.80 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.97 (m, 1H), 10.12
(s, 1H)

【0183】実施例17N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−グアニ
ジン
Example 17 N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -guani
gin

【化43】 参考例1で得た化合物(500mg)をN,N−ジメチ
ルホルムアミド(2ml)に溶解し、酢酸アンモニウム
(5.00g)を加え、120℃で加熱攪拌し、アンモ
ニアガスを1.5時間導入した。反応液に飽和食塩水を
加え、酢酸エチル抽出し、抽出液を水洗、乾燥した。溶
媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト法
にて精製することにより目的物(316mg)を得た。1 H−NMR(270MHz,d6−DMSO)δ pp
m:1.54(d, 3H, J=7.1Hz), 4.08(q, 1H, J=7.1Hz), 5.
32(s, 1H), 6.02(br-s, 4H), 7.21-7.25(m, 2H),7.38-
7.54(m, 6H) IR(KBr)[cm-1]:3449, 3345, 3106, 1657,
1614, 1562, 1472, 1414
Embedded image The compound (500 mg) obtained in Reference Example 1 was dissolved in N, N-dimethylformamide (2 ml), ammonium acetate (5.00 g) was added, the mixture was stirred while heating at 120 ° C., and ammonia gas was introduced for 1.5 hours. . A saturated saline solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (316 mg). 1 H-NMR (270 MHz, d 6 -DMSO) δ pp
m: 1.54 (d, 3H, J = 7.1Hz), 4.08 (q, 1H, J = 7.1Hz), 5.
32 (s, 1H), 6.02 (br-s, 4H), 7.21-7.25 (m, 2H), 7.38-
7.54 (m, 6H) IR (KBr) [cm -1 ]: 3449, 3345, 3106, 1657,
1614, 1562, 1472, 1414

【0184】実施例18N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
メチル−グアニジン塩酸塩
Example 18 N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
Methyl-guanidine hydrochloride

【化44】 参考例1で得た化合物(600mg)をN,N−ジメチ
ルホルムアミド(5ml)に溶解し、40%メチルアミ
ン水溶液(1.31g)と酢酸(10ml)より調製し
たメチルアミン−水−酢酸溶液を加え、120℃で30
分加熱攪拌した。反応液にクロロホルム(50ml)お
よび5M−水酸化ナトリウム水溶液(300ml)を加
え、クロロホルム抽出し、抽出液を水洗、乾燥した。溶
媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト法
にて精製し、塩酸−イソプロパノール溶液で処理するこ
とによりすることにより目的物(367mg)を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.64(d, 3H, J=7.2Hz),2.85(s, 3H), 4.12(q, 1H, J=7.
2Hz), 5.19(s, 1H), 5.30(br-s, 2H), 5.59(br-s, 1H),
7.06-7.15(m, 2H), 7.33-7.53(m, 6H) IR(KBr)[cm-1]:3144, 1680, 1637, 1484,
1417
Embedded image The compound (600 mg) obtained in Reference Example 1 was dissolved in N, N-dimethylformamide (5 ml), and a methylamine-water-acetic acid solution prepared from a 40% aqueous solution of methylamine (1.31 g) and acetic acid (10 ml) was added. In addition, 30
The mixture was heated and stirred for minutes. Chloroform (50 ml) and a 5 M aqueous solution of sodium hydroxide (300 ml) were added to the reaction solution, extracted with chloroform, and the extract was washed with water and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography and treated with hydrochloric acid-isopropanol solution to obtain the desired product (367 mg). 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.64 (d, 3H, J = 7.2Hz), 2.85 (s, 3H), 4.12 (q, 1H, J = 7.
2Hz), 5.19 (s, 1H), 5.30 (br-s, 2H), 5.59 (br-s, 1H),
7.06-7.15 (m, 2H), 7.33-7.53 (m, 6H) IR (KBr) [cm -1 ]: 3144, 1680, 1637, 1484,
1417

【0185】実施例19N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N,
N−ジメチル−グアニジン塩酸塩
Example 19 N ′-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N,
N-dimethyl-guanidine hydrochloride

【化45】 実施例1で得た化合物(1.68g)を塩化メチレン
(20ml)に溶かし、トリフルオロ酢酸(12ml)
を加え、室温で2時間攪拌後、溶媒を減圧下留去した。
残渣は塩化メチレンに溶かし、塩酸−ジエチルエーテル
溶液で処理して目的物(1.39g)を得た。 融点 73〜81℃(分解)1 H−NMR(270MHz,d6−DMSO)δ pp
m:1.61(d, 3H, J=7.0Hz), 3.08(s, 6H), 4.29(q, 1H,
J=7.0Hz), 6.04(s, 1H), 7.26-7.34(m, 2H), 7.37-7.5
5(m, 6H), 8.27(br-s, 2H) IR(KBr)[cm-1]:3132, 1673, 1634, 1484,
1417
Embedded image The compound (1.68 g) obtained in Example 1 was dissolved in methylene chloride (20 ml), and trifluoroacetic acid (12 ml) was dissolved.
After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure.
The residue was dissolved in methylene chloride and treated with hydrochloric acid-diethyl ether solution to obtain the desired product (1.39 g). 73-81 ° C (decomposition) 1 H-NMR (270 MHz, d 6 -DMSO) δ pp
m: 1.61 (d, 3H, J = 7.0Hz), 3.08 (s, 6H), 4.29 (q, 1H,
J = 7.0Hz), 6.04 (s, 1H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.37-7.5
5 (m, 6H), 8.27 (br-s, 2H) IR (KBr) [cm -1 ]: 3132, 1673, 1634, 1484,
1417

【0186】実施例20N−エチル−N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフ
ェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−
イル}−グアニジン塩酸塩
Example 20 N-ethyl-N ′-{3- [1- (2-fluoro-bif
Enyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-5-
Ill-guanidine hydrochloride

【化46】 実施例2で得た化合物を用い、実施例19と同様な操作
法により目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,d6−DMSO)δ pp
m:1.13(t, 3H, J=7.1Hz), 1.60(d, 3H, J=7.3Hz), 3.
31(q, 2H, J=7.1Hz), 4.29(q, 1H, J=7.3Hz), 6.17(s,
1H), 7.24-7.52(m, 8H), 8.10-8.70(br, 2H), 8.45-8.6
5(br, 1H), 11.30-11.65(br, 1H) IR(KBr)[cm-1]:3600-2400, 2980, 1675, 1
623, 1580, 1482, 1415,1131
Embedded image Using the compound obtained in Example 2, the same procedure was performed as in Example 19 to obtain the desired product. 1 H-NMR (270 MHz, d 6 -DMSO) δ pp
m: 1.13 (t, 3H, J = 7.1Hz), 1.60 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.
31 (q, 2H, J = 7.1Hz), 4.29 (q, 1H, J = 7.3Hz), 6.17 (s,
1H), 7.24-7.52 (m, 8H), 8.10-8.70 (br, 2H), 8.45-8.6
5 (br, 1H), 11.30-11.65 (br, 1H) IR (KBr) [cm -1 ]: 3600-2400, 2980, 1675, 1
623, 1580, 1482, 1415,1131

【0187】実施例21({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
ピペリジン−1−イル−メチル)−アミン塩酸塩
Example 21({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
Piperidin-1-yl-methyl) -amine hydrochloride

【化47】 実施例3で得た化合物を用い、実施例19と同様な操作
法により目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.55-1.75(m, 9H), 3.52(br, 4H), 4.15(q, 1H, J=7.3H
z), 5.71(s, 1H), 7.02-7.12(m, 2H), 7.31-7.50(m, 6
H), 8.30(br, 2H), 11.20(br, 1H) IR(KBr)[cm-1]:3600-2500, 2945, 1660, 1
633, 1538, 1484, 1447,1418
Embedded image Using the compound obtained in Example 3, the same procedure was performed as in Example 19 to obtain the desired product. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.55-1.75 (m, 9H), 3.52 (br, 4H), 4.15 (q, 1H, J = 7.3H
z), 5.71 (s, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 7.31-7.50 (m, 6
H), 8.30 (br, 2H), 11.20 (br, 1H) IR (KBr) [cm -1 ]: 3600-2500, 2945, 1660, 1
633, 1538, 1484, 1447,1418

【0188】実施例22({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
モルホリン−4−イル−メチル)−アミン塩酸塩
Example 22({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
Morpholin-4-yl-methyl) -amine hydrochloride

【化48】 実施例4で得た化合物を用い、実施例19と同様な操作
法により目的物を得た。 融点 174〜176℃(分解)1 H−NMR(270MHz,d6−DMSO)δ pp
m:1.60(d, 3H, J=7.1Hz), 3.56(m, 4H), 3.67(m, 4
H), 4.28(q, 1H, J=7.1Hz), 6.02(s, 1H), 7.26-7.37
(m, 2H), 7.38-7.54(m, 6H), 8.51(br-s, 2H)
Embedded image Using the compound obtained in Example 4, the same procedures as in Example 19 were carried out to give the desired product. 174-176 ° C (decomposition) 1 H-NMR (270 MHz, d 6 -DMSO) δ pp
m: 1.60 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.56 (m, 4H), 3.67 (m, 4
H), 4.28 (q, 1H, J = 7.1Hz), 6.02 (s, 1H), 7.26-7.37
(m, 2H), 7.38-7.54 (m, 6H), 8.51 (br-s, 2H)

【0189】実施例23(N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4
−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−グ
アニジノ)−酢酸塩酸塩
Example 23 (N ′-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4)
-Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -g
Anidino) -acetic acid hydrochloride

【化49】 実施例5で得た化合物を用い、実施例19と同様な操作
法により目的物を得た。 融点 62℃(分解)1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.54(d, 3H, J=7.1Hz),3.85(d, 2H, J=5.6Hz), 4.10(q,
1H, J=7.1Hz), 5.40(s, 1H), 6.19(br-s, 2H),6.41(t,
1H, J=5.6Hz), 7.21-7.24(m, 2H), 7.36-7.54(m, 6H) IR(KBr)[cm-1]:3142, 2978, 1684, 1624,
1484, 1411
Embedded image Using the compound obtained in Example 5, the same procedure as in Example 19 was performed to obtain the desired product. Melting point 62 ° C (decomposition) 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.54 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.85 (d, 2H, J = 5.6Hz), 4.10 (q,
1H, J = 7.1Hz), 5.40 (s, 1H), 6.19 (br-s, 2H), 6.41 (t,
1H, J = 5.6Hz), 7.21-7.24 (m, 2H), 7.36-7.54 (m, 6H) IR (KBr) [cm -1 ]: 3142, 2978, 1684, 1624,
1484, 1411

【0190】実施例242−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
1−メチル−イミダゾリジン−4−オン塩酸塩
Example 24 2- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
1-methyl-imidazolidin-4-one hydrochloride

【化50】 実施例6で得た化合物を用い、実施例19と同様な操作
法により目的物を得た。 融点 158〜160℃(分解)1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.66(d, 3H, J=7.1Hz),3.07(s, 3H), 3.97(s, 2H), 4.1
6(q, 1H, J=7.1Hz), 5.41(s, 1H), 7.05-7.15(m, 2H),
7.32-7.54(m, 6H), 8.91(br-s, 1H) IR(KBr)[cm-1]:3153, 2972, 1761, 1668,
1603, 1578, 1484, 1452, 1418
Embedded image Using the compound obtained in Example 6, the same procedure was performed as in Example 19 to obtain the desired product. 158-160 ° C (decomposition) 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.66 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.07 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 4.1
6 (q, 1H, J = 7.1Hz), 5.41 (s, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H),
7.32-7.54 (m, 6H), 8.91 (br-s, 1H) IR (KBr) [cm -1 ]: 3153, 2972, 1761, 1668,
1603, 1578, 1484, 1452, 1418

【0191】実施例25(N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4
−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−グ
アニジノ)−酢酸エチルエステル塩酸塩
Example 25 (N ′-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4)
-Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -g
Anidino) -acetic acid ethyl ester hydrochloride

【化51】 実施例7で得た化合物を用い、実施例19と同様な操作
法により目的物を得た。 融点 144〜146℃(分解)1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.26(t, 3H, J=7.1Hz),1.65(d, 3H, J=7.3Hz), 4.16-4.
28(m, 3H), 4.38(s, 2H), 5.78(s, 1H), 7.02-7.10(m,
2H), 7.32-7.56(m, 6H), 8.00-8.30(m, 2H) IR(KBr)[cm-1]:3088, 2981, 1736, 1684,
1650, 1589, 1485, 1413
Embedded image Using the compound obtained in Example 7, the same procedure was performed as in Example 19 to obtain the desired product. 144-146 ° C (decomposition) 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.26 (t, 3H, J = 7.1Hz), 1.65 (d, 3H, J = 7.3Hz), 4.16-4.
28 (m, 3H), 4.38 (s, 2H), 5.78 (s, 1H), 7.02-7.10 (m,
2H), 7.32-7.56 (m, 6H), 8.00-8.30 (m, 2H) IR (KBr) [cm -1 ]: 3088, 2981, 1736, 1684,
1650, 1589, 1485, 1413

【0192】実施例26N−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチル}−
グアニジン
Example 26 N- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl}-
Guanidine

【化52】 実施例10で得た化合物(1.24g)をトリフルオロ
酢酸(10ml)に溶かし、室温で、2時間攪拌後、溶
媒を減圧下留去した。残渣は酢酸エチルに溶かし、1N
−水酸化ナトリウム水溶液で中和し、有機層を分液し
て、水洗、乾燥後、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルカ
ラムクロマト法にて精製することにより目的物(562
mg)を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.50(d, 3H, J=6.9Hz),4.12(q, 1H, J=6.9Hz), 4.42(br
-s, 2H), 6.08(s, 1H), 6.90-6.97(m, 2H), 7.19-7.57
(m, 9H), 8.21(br-s, 1H)
Embedded image The compound (1.24 g) obtained in Example 10 was dissolved in trifluoroacetic acid (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue is dissolved in ethyl acetate and 1N
-Neutralized with aqueous sodium hydroxide solution, the organic layer was separated, washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography to give the desired product (562).
mg). 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.50 (d, 3H, J = 6.9Hz), 4.12 (q, 1H, J = 6.9Hz), 4.42 (br
-s, 2H), 6.08 (s, 1H), 6.90-6.97 (m, 2H), 7.19-7.57
(m, 9H), 8.21 (br-s, 1H)

【0193】実施例27N’−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチル}
−N,N−ジメチル−グアニジン塩酸塩
Example 27 N ′-{5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl}
-N, N-dimethyl-guanidine hydrochloride

【化53】 実施例11で得た化合物(2.69g)をトリフルオロ
酢酸(10ml)−水(10ml)溶液に溶かし、室温
で2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣は塩化
メチレンに溶かし、塩酸−ジエチルエーテル溶液で処理
して目的物(897mg)を得た。1 H−NMR(270MHz,d6−DMSO)δ pp
m:1.62(d, 3H, J=7.0Hz), 3.00(s, 6H), 4.47(q, 1H,
J=7.0Hz), 4.53(d, 2H, J=5.9Hz), 6.40(s, 1H), 7.22
-7.28(m, 2H), 7.37-7.54(m, 6H), 7.69(br-s, 2H), 8.
06(t, 1H, J=5.9Hz) IR(KBr)[cm-1]:3422, 3228, 1658, 1630,
1562, 1485, 1418
Embedded image The compound (2.69 g) obtained in Example 11 was dissolved in a trifluoroacetic acid (10 ml) -water (10 ml) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in methylene chloride and treated with hydrochloric acid-diethyl ether solution to obtain the desired product (897 mg). 1 H-NMR (270 MHz, d 6 -DMSO) δ pp
m: 1.62 (d, 3H, J = 7.0Hz), 3.00 (s, 6H), 4.47 (q, 1H,
J = 7.0Hz), 4.53 (d, 2H, J = 5.9Hz), 6.40 (s, 1H), 7.22
-7.28 (m, 2H), 7.37-7.54 (m, 6H), 7.69 (br-s, 2H), 8.
06 (t, 1H, J = 5.9Hz) IR (KBr) [cm -1 ]: 3422, 3228, 1658, 1630,
1562, 1485, 1418

【0194】実施例28({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチルイミ
ノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン塩酸塩
Embodiment 28({5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethylimi
No-morpholin-4-yl-methyl) -amine hydrochloride

【化54】 実施例12で得た化合物を用い、実施例27と同様な操
作法により目的物を得た。 融点 161〜163℃1 H−NMR(270MHz,d6−DMSO)δ pp
m:1.63(d, 3H, J=7.3Hz), 3.46(m, 4H), 3.64(m, 4
H), 4.48(q, 1H, J=7.3Hz), 4.55(d, 2H, J=5.8Hz), 6.
42(s, 1H), 7.22-7.29(m, 2H), 7.37-7.54(m, 6H), 8.0
0(br-s, 2H), 8.43(t, 1H, J=5.8Hz) IR(KBr)[cm-1]:3393, 3356, 1655, 1612,
1561, 1485, 1418, 1116
Embedded image Using the compound obtained in Example 12, the desired product was obtained in the same manner as in Example 27. Melting point 161 to 163 ° C. 1 H-NMR (270 MHz, d 6 -DMSO) δ pp
m: 1.63 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.46 (m, 4H), 3.64 (m, 4
H), 4.48 (q, 1H, J = 7.3Hz), 4.55 (d, 2H, J = 5.8Hz), 6.
42 (s, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.37-7.54 (m, 6H), 8.0
0 (br-s, 2H), 8.43 (t, 1H, J = 5.8 Hz) IR (KBr) [cm -1 ]: 3393, 3356, 1655, 1612,
1561, 1485, 1418, 1116

【0195】実施例29({5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチルイミ
ノ}−ピペリジン−1−イル−メチル)−アミン塩酸塩
Example 29({5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethylimi
No-piperidin-1-yl-methyl) -amine hydrochloride

【化55】 実施例13で得た化合物を用い、実施例27と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,d6−DMSO)δ pp
m:1.52(br-s, 6H), 1.62(d, 3H, J=7.3Hz), 3.50(br-
s, 4H), 4.47(q, 1H, J=7.3Hz), 4.53(d, 2H, J=5.6H
z), 6.37(s, 1H), 7.21-7.27(m, 2H), 7.39-7.53(m, 6
H), 7.81(br-s, 2H),8.25(br-s, 1H)
Embedded image Using the compound obtained in Example 13, the same procedure as in Example 27 was performed to obtain the desired product. 1 H-NMR (270 MHz, d 6 -DMSO) δ pp
m: 1.52 (br-s, 6H), 1.62 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.50 (br-s
s, 4H), 4.47 (q, 1H, J = 7.3Hz), 4.53 (d, 2H, J = 5.6H
z), 6.37 (s, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.39-7.53 (m, 6
H), 7.81 (br-s, 2H), 8.25 (br-s, 1H)

【0196】実施例30N−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチル}−
N’−メチル−グアニジン塩酸塩
Example 30 N- {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl}-
N'-methyl-guanidine hydrochloride

【化56】 実施例14で得た化合物を用い、実施例27と同様な操
作法により目的物を得た。 融点 71〜74℃(分解)1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.68(d, 3H, J=7.3Hz),2.89(d, 3H, J=4.6Hz), 4.25(q,
1H, J=7.3Hz), 4.42(br-s, 2H), 6.17(s, 1H),7.00-7.
10(m, 2H), 7.36-7.54(m,6H) IR(KBr)[cm-1]:3338, 1646, 1602, 1484,
1418
Embedded image Using the compound obtained in Example 14, the same procedures were performed as in Example 27 to give the desired product. Melting point 71-74 ° C (decomposition) 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.68 (d, 3H, J = 7.3Hz), 2.89 (d, 3H, J = 4.6Hz), 4.25 (q,
1H, J = 7.3Hz), 4.42 (br-s, 2H), 6.17 (s, 1H), 7.00-7.
10 (m, 2H), 7.36-7.54 (m, 6H) IR (KBr) [cm -1 ]: 3338, 1646, 1602, 1484,
1418

【0197】実施例312−アミノ−3−{5−[1−(2−フルオロ−ビフェ
ニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−3−イ
ルメチル}−3,5−ジヒドロ−イミダゾール−4−オ
ン塩酸塩
Example 31 2-amino-3- {5- [1- (2-fluoro-biphene)
Nil-4-yl) -ethyl] -isoxazol-3-i
Methyl-3,5-dihydro-imidazole-4-o
Hydrochloride

【化57】 実施例15で得た化合物を用い、実施例27と同様な操
作法により目的物を得た。 融点 210〜232℃(分解)1 H−NMR(270MHz,d6−DMSO)δ pp
m:1.62(d, 3H, J=7.1Hz), 4.31(s, 2H), 4.47(q, 1H,
J=7.1Hz), 4.94(s, 2H), 6.45(s, 1H), 7.21-7.29(m,
2H), 7.37-7.55(m, 6H), 9.53(br-s, 3H) IR(KBr)[cm-1]:3061, 2983, 1778, 1706,
1689, 1604, 1544, 1485, 1419
Embedded image Using the compound obtained in Example 15, the same procedure as in Example 27 was performed to obtain the desired product. Melting point 210-232 ° C (decomposition) 1 H-NMR (270 MHz, d 6 -DMSO) δ pp
m: 1.62 (d, 3H, J = 7.1Hz), 4.31 (s, 2H), 4.47 (q, 1H,
J = 7.1Hz), 4.94 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.21-7.29 (m,
2H), 7.37-7.55 (m, 6H), 9.53 (br-s, 3H) IR (KBr) [cm -1 ]: 3061, 2983, 1778, 1706,
1689, 1604, 1544, 1485, 1419

【0198】実施例32[2−(N’−(tert−ブトキシカルボニル)−
N”−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−グア
ニジノ)−エトキシ]−酢酸 メチルエステル
Example 32[2- (N '-(tert-butoxycarbonyl)-
N "-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -gua
Nidino) -ethoxy] -acetic acid methyl ester

【化58】 (2-アミノ-エトキシ)-酢酸メチルエステルのトリフル
オロ酢酸塩を用い、実施例1と同様な操作法により目的
物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.49(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.3Hz), 3.59-3.64(m, 2
H), 3.70-3.76(m, 2H), 3.79(s, 3H), 4.11-4.18(m, 1
H), 4.14(s, 2H), 5.30(s, 1H), 7.07-7.17(m, 2H), 7.
32-7.46(m, 4H), 7.51-7.54(m, 2H), 8.28(br-s, 1H),
8.49(br-s, 1H) IR(neat)[cm-1]:3399, 3349, 2978, 175
0, 1732, 1634, 1606, 1556, 1486, 1455, 1416, 1370,
1241, 1151, 770, 670
Embedded image Using 2- (amino-ethoxy) -acetic acid methyl ester trifluoroacetate, the desired product was obtained in the same manner as in Example 1. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.49 (s, 9H), 1.67 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.59-3.64 (m, 2
H), 3.70-3.76 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.11-4.18 (m, 1
H), 4.14 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 7.07-7.17 (m, 2H), 7.
32-7.46 (m, 4H), 7.51-7.54 (m, 2H), 8.28 (br-s, 1H),
8.49 (br-s, 1H) IR (neat) [cm -1 ]: 3399, 3349, 2978, 175
0, 1732, 1634, 1606, 1556, 1486, 1455, 1416, 1370,
1241, 1151, 770, 670

【0199】実施例33N−(tert−ブトキシカルボニル)−N’−{3−
[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−N”−[2−(2
−ヒドロキシ−エトキシ−エチル)]−グアニジン
Example 33 N- (tert-butoxycarbonyl) -N ′-{3-
[1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]
L] -isoxazol-5-yl {-N "-[2- (2
-Hydroxy-ethoxy-ethyl)]-guanidine

【化59】 2−(2−アミノ−エトキシ)−エタノールを用い、実
施例1と同様な操作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.49(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.1Hz), 2.40(br-s, 1H),
3.55-3.70(m, 6H), 3.70-3.80(m, 2H), 4.15(q,1H, J=
7.1Hz), 5.32(s, 1H), 7.07-7.16(m, 2H), 7.32-7.54
(m, 6H), 8.36(br-s, 1H), 8.51(s, 1H)
Embedded image Using 2- (2-amino-ethoxy) -ethanol, the desired product was obtained in the same manner as in Example 1. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.49 (s, 9H), 1.67 (d, 3H, J = 7.1Hz), 2.40 (br-s, 1H),
3.55-3.70 (m, 6H), 3.70-3.80 (m, 2H), 4.15 (q, 1H, J =
7.1Hz), 5.32 (s, 1H), 7.07-7.16 (m, 2H), 7.32-7.54
(m, 6H), 8.36 (br-s, 1H), 8.51 (s, 1H)

【0200】実施例34N−(tert−ブトキシカルボニル)−N’−{3−
[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−N”−(2−ヒド
ロキシ−エチル)−グアニジン
Example 34 N- (tert-butoxycarbonyl) -N ′-{3-
[1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]
L] -isoxazol-5-yl} -N "-(2-hydr
Roxy-ethyl) -guanidine

【化60】 2−アミノ−エタノールを用い、実施例1と同様な操作
法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.50(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.1Hz), 3.56-3.60(m, 3
H), 3.77-3.82(m, 2H), 4.14(q, 1H, J=7.1Hz), 5.34
(s, 1H), 7.06-7.16(m, 2H), 7.32-7.46(m, 4H), 7.51-
7.54(m, 2H), 8.41(br-s, 1H), 8.59(br-s, 1H)
Embedded image Using 2-amino-ethanol, the desired product was obtained in the same manner as in Example 1. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.50 (s, 9H), 1.67 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.56-3.60 (m, 3
H), 3.77-3.82 (m, 2H), 4.14 (q, 1H, J = 7.1Hz), 5.34
(s, 1H), 7.06-7.16 (m, 2H), 7.32-7.46 (m, 4H), 7.51-
7.54 (m, 2H), 8.41 (br-s, 1H), 8.59 (br-s, 1H)

【0201】実施例35[N’−(tert−ブトキシカルボニル)−N”−
{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N−(2−
ヒドロキシ−エチル)−グアニジノ]−酢酸tert−
ブチルエステル
[0201] Example 35[N '-(tert-butoxycarbonyl) -N "-
{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)]
-Ethyl] -isoxazol-5-yl} -N- (2-
Hydroxy-ethyl) -guanidino] -acetic acid tert-
Butyl ester

【化61】 3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−プロピオン酸
tert−ブチルエステルを用い、実施例1と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.33(s, 9H), 1.44(s, 9H), 1.64(d, 3H, J=7.1Hz), 3.
55-3.65(m, 2H), 3.74-3.82(m, 2H), 3.86-3.94(m, 1
H), 4.02-4.17(m, 3H), 5.30(s, 1H), 7.04-7.15(m, 2
H), 7.32-7.46(m, 4H), 7.50-7.53(m, 2H) IR(KBr)[cm-1]:3254, 2979, 2936, 1738,
1614, 1484, 1459, 1418, 1369, 1249, 1152, 1060, 76
9, 699
Embedded image Using 3- (2-hydroxy-ethylamino) -propionic acid tert-butyl ester, the desired product was obtained in the same manner as in Example 1. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.33 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.64 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.
55-3.65 (m, 2H), 3.74-3.82 (m, 2H), 3.86-3.94 (m, 1
H), 4.02-4.17 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 7.04-7.15 (m, 2
H), 7.32-7.46 (m, 4H), 7.50-7.53 (m, 2H) IR (KBr) [cm -1 ]: 3254, 2979, 2936, 1738,
1614, 1484, 1459, 1418, 1369, 1249, 1152, 1060, 76
9, 699

【0202】実施例364−[(tert−ブトキシカルバモイル)−{3−
[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−メチル]−
モルホリン−3−オール
Example 364-[(tert-butoxycarbamoyl)-{3-
[1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]
] -Isoxazol-5-ylimino} -methyl]-
Morpholin-3-ol

【化62】 ピペリジン−2−オールを用い、実施例1と同様な操作
法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.48(s, 9H), 1.66(d, 3H, J=7.0Hz), 3.44-4.00(m, 6
H), 4.10-4.25(m, 1H), 5.32(s, 1H), 6.47(br-s,0.5
H), 6.66(br-s, 0.5H), 6.91-6.96(m, 1H), 7.07-7.16
(m, 2H), 7.32-7.53(m, 6H)
Embedded image Using piperidin-2-ol, the desired product was obtained in the same manner as in Example 1. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.48 (s, 9H), 1.66 (d, 3H, J = 7.0Hz), 3.44-4.00 (m, 6
H), 4.10-4.25 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 6.47 (br-s, 0.5
H), 6.66 (br-s, 0.5H), 6.91-6.96 (m, 1H), 7.07-7.16
(m, 2H), 7.32-7.53 (m, 6H)

【0203】実施例37(tert−ブトキシカルボニル)−({3−[1−
(4−イソブチル−フェニル)−エチル]−イソキサゾ
ール−5−イルイミノ}−モルホリン−4−イル−メチ
ル)−アミン
Example 37(Tert-butoxycarbonyl)-({3- [1-
(4-isobutyl-phenyl) -ethyl] -isoxazo
5-ylimino} -morpholin-4-yl-methyl
Le) -amine

【化63】 参考例18で得た化合物を用い、実施例1と同様な操作
法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
0.89(d, 6H, J=6.6Hz),1.44(s, 9H), 1.62(d, 3H, J=7.
3Hz), 1.83(m, 1H, J=6.6Hz), 2.42(d, 2H, J=7.3Hz),
3.54-3.58(m, 4H), 3.72-3.77(m, 4H), 4.09(q, 1H, J
=7.2Hz), 5.23(s, 1H), 7.05-7.09(m, 2H), 7.17-7.20
(m, 2H)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 18, the desired product was obtained in the same manner as in Example 1. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
0.89 (d, 6H, J = 6.6Hz), 1.44 (s, 9H), 1.62 (d, 3H, J = 7.
3Hz), 1.83 (m, 1H, J = 6.6Hz), 2.42 (d, 2H, J = 7.3Hz),
3.54-3.58 (m, 4H), 3.72-3.77 (m, 4H), 4.09 (q, 1H, J
= 7.2Hz), 5.23 (s, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.17-7.20
(m, 2H)

【0204】実施例38(tert−ブトキシカルボニル)−({3−[1−
(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−エチル]−
イソキサゾール−5−イルイミノ}−モルホリン−4−
イル−メチル)−アミン
Example 38(Tert-butoxycarbonyl)-({3- [1-
(6-Methoxy-naphthalen-2-yl) -ethyl]-
Isoxazol-5-ylimino} -morpholine-4-
Yl-methyl) -amine

【化64】 参考例19で得た化合物を用い、実施例1と同様な操作
法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.35(s, 9H), 1.72(d, 3H, J=7.2Hz), 3.54-3.56(m, 4
H), 3.71-3.75(m, 4H), 3.91(s, 3H), 4.25(q, 1H, J=
7.1Hz), 5.21(s, 1H), 7.10-7.14(m, 2H), 7.37(dd, 1
H, J=8.2, 1.5Hz), 7.66-7.70(m, 3H)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 19, the desired product was obtained in the same manner as in Example 1. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.35 (s, 9H), 1.72 (d, 3H, J = 7.2Hz), 3.54-3.56 (m, 4
H), 3.71-3.75 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 4.25 (q, 1H, J =
7.1Hz), 5.21 (s, 1H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.37 (dd, 1
(H, J = 8.2, 1.5Hz), 7.66-7.70 (m, 3H)

【0205】実施例39N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N,
N−ジエチル−グアニジン メタンスルホン酸塩
Example 39 N ′-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N,
N-diethyl-guanidine methanesulfonate

【化65】 参考例2で得た化合物(5.0g)をアセトニトリル
(100ml)に溶かし、トリエチルアミン(3.8m
l)加え、氷冷下で40%ジメチルアミン水溶液(2.
84ml)を滴下後、硝酸銀(2.05g)のアセトニ
トリル(10ml)溶液を滴下し、室温で18時間攪拌
した。不溶物を濾過し、クロロホルムで洗浄後、母液を
減圧下濃縮した。残渣を83%(V/V)トリフルオロ
酢酸水溶液(100ml)に溶かし、室温で8時間攪拌
後、トルエンを用いて共沸的に溶媒を留去した。残渣に
飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/
1)で精製した。この生成物を1,4−ジオキサンに溶
かし、メタンスルホン酸(0.56ml)で処理して目
的物(3.42g)を得た。 融点 154〜155℃1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.21(t, 6H, J=7.1Hz),1.66(d, 3H, J=7.1Hz), 2.70(s,
3H), 3.42(q, 4H, J=7.1Hz), 4.17(q, 1H, J=7.1Hz),
5.69(s, 1H), 7.02-7.13(m, 2H), 7.26-7.54(m, 6H),
8.24(br-s, 2H),10.83(br-s, 1H)
Embedded image The compound (5.0 g) obtained in Reference Example 2 was dissolved in acetonitrile (100 ml), and triethylamine (3.8 m) was dissolved.
l), and a 40% aqueous dimethylamine solution (2.
84 ml), and a solution of silver nitrate (2.05 g) in acetonitrile (10 ml) was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 18 hours. After filtering the insoluble matter and washing with chloroform, the mother liquor was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in an aqueous 83% (V / V) trifluoroacetic acid solution (100 ml), stirred at room temperature for 8 hours, and then azeotropically distilled off with toluene. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 4 /
Purified in 1). This product was dissolved in 1,4-dioxane and treated with methanesulfonic acid (0.56 ml) to obtain the desired product (3.42 g). Melting point: 154 to 155 ° C 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.21 (t, 6H, J = 7.1Hz), 1.66 (d, 3H, J = 7.1Hz), 2.70 (s,
3H), 3.42 (q, 4H, J = 7.1Hz), 4.17 (q, 1H, J = 7.1Hz),
5.69 (s, 1H), 7.02-7.13 (m, 2H), 7.26-7.54 (m, 6H),
8.24 (br-s, 2H), 10.83 (br-s, 1H)

【0206】実施例40N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N,
N−ビス−(2−メトキシ−エチル)−グアニジン メ
タンスルホン酸塩
Example 40 N ′-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N,
N-bis- (2-methoxy-ethyl) -guanidine
Tansulfonate

【化66】 ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミンを用い、実施
例39と同様な操作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.68(d, 3H, J=7.1Hz),2.80(s, 3H), 3.43(s, 6H), 3.6
5-3.75(m, 8H), 4.23(q, 1H, J=7.1Hz), 6.04(s, 1H),
7.07-7.25(m, 2H), 7.32-7.54(m, 6H), 7.76(br-s, 1
H), 8.00(br-s, 2H)
Embedded image Using bis- (2-methoxy-ethyl) -amine, the desired product was obtained in the same manner as in Example 39. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.68 (d, 3H, J = 7.1Hz), 2.80 (s, 3H), 3.43 (s, 6H), 3.6
5-3.75 (m, 8H), 4.23 (q, 1H, J = 7.1Hz), 6.04 (s, 1H),
7.07-7.25 (m, 2H), 7.32-7.54 (m, 6H), 7.76 (br-s, 1
H), 8.00 (br-s, 2H)

【0207】実施例41({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
ピロリジン−1−イル−メチル)−アミン メタンスル
ホン酸塩
Example 41({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
Pyrrolidin-1-yl-methyl) -amine methanesul
Fonate

【化67】 ピロリジンを用い、実施例39と同様な操作法により目
的物を得た。 融点 182〜183℃(分解)1 H−NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm:
1.68(d, 3H, J=7.1Hz),2.04-2.15(m, 4H), 2.67(s, 3
H), 3.50-3.65(m, 4H), 4.28(q, 1H, J=7.1Hz), 6.03
(s, 1H), 7.14-7.26(m, 2H), 7.35-7.57(m, 6H)
Embedded image Using pyrrolidine, the desired product was obtained in the same manner as in Example 39. Melting point 182-183 ° C (decomposition) 1 H-NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ ppm:
1.68 (d, 3H, J = 7.1Hz), 2.04-2.15 (m, 4H), 2.67 (s, 3
H), 3.50-3.65 (m, 4H), 4.28 (q, 1H, J = 7.1Hz), 6.03
(s, 1H), 7.14-7.26 (m, 2H), 7.35-7.57 (m, 6H)

【0208】実施例42({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
ピペラジン−1−イル−メチル)−アミン メタンスル
ホン酸塩
Example 42({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
Piperazin-1-yl-methyl) -amine methanesul
Fonate

【化68】 ピペラジンを用い、実施例39と同様な操作法により目
的物を得た。 融点 185℃ (分解)1 H−NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm:
1.68(d, 3H, J=7.1Hz),2.69(s, 6H), 3.40(t, 4H, J=5.
3Hz), 3.86(t, 4H, J=5.3Hz), 4.28(q, 1H, J=7.1Hz),
5.99(s, 1H), 7.13-7.25(m, 2H), 7.35-7.51(m, 6H)
Embedded image Using piperazine, the desired product was obtained in the same manner as in Example 39. Melting point 185 ° C (decomposition) 1 H-NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ ppm:
1.68 (d, 3H, J = 7.1Hz), 2.69 (s, 6H), 3.40 (t, 4H, J = 5.
3Hz), 3.86 (t, 4H, J = 5.3Hz), 4.28 (q, 1H, J = 7.1Hz),
5.99 (s, 1H), 7.13-7.25 (m, 2H), 7.35-7.51 (m, 6H)

【0209】実施例43[{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチル]−ア
ミン メタンスルホン酸塩
Example 43[{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
(4-methyl-piperazin-1-yl) -methyl] -a
Min methanesulfonate

【化69】 1−メチル−ピペラジンを用い、実施例39と同様な操
作法により目的物を得た。 融点 186〜187℃(分解)1 H−NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm:
1.68(d, 3H, J=7.1Hz),2.69(s, 9H), 2.98(s, 3H), 3.3
1(br-s, 2H), 3.64(br-s, 4H), 4.15(br-s, 2H), 4.28
(q, 1H, J=7.1Hz), 6.00(s. 1H), 7.13-7.25(m, 2H),
7.32-7.52(m, 6H)
Embedded image Using 1-methyl-piperazine, the desired product was obtained in the same manner as in Example 39. 186-187 ° C (decomposition) 1 H-NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ ppm:
1.68 (d, 3H, J = 7.1Hz), 2.69 (s, 9H), 2.98 (s, 3H), 3.3
1 (br-s, 2H), 3.64 (br-s, 4H), 4.15 (br-s, 2H), 4.28
(q, 1H, J = 7.1Hz), 6.00 (s.1H), 7.13-7.25 (m, 2H),
7.32-7.52 (m, 6H)

【0210】実施例44N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
(2−モルホリン−4−イル−エチル)−グアニジン
Example 44 N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
(2-morpholin-4-yl-ethyl) -guanidine

【化70】 2−モルホリン−4−イル−エチルアミンを用い、実施
例39と同様な操作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.64(d, 3H, J=7.3Hz),2.49-2.57(m, 6H), 3.30-3.31
(m, 2H), 3.69(t, 4H, J=4.3Hz), 4.41(q, 1H, J=7.3H
z), 5.18(s. 1H), 5.70(s. 1H), 6.13(s. 2H), 7.07-7.
17(m, 2H), 7.32-7.54(m, 6H)
Embedded image Using 2-morpholin-4-yl-ethylamine, the desired product was obtained in the same manner as in Example 39. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.64 (d, 3H, J = 7.3Hz), 2.49-2.57 (m, 6H), 3.30-3.31
(m, 2H), 3.69 (t, 4H, J = 4.3Hz), 4.41 (q, 1H, J = 7.3H
z), 5.18 (s.1H), 5.70 (s.1H), 6.13 (s.2H), 7.07-7.
17 (m, 2H), 7.32-7.54 (m, 6H)

【0211】実施例45N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
(2−メトキシ−エチル)−グアニジン
Example 45 N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
(2-methoxy-ethyl) -guanidine

【化71】 2−メトキシ−エチルアミンを用い、実施例39と同様
な操作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.65(d, 3H, J=7.3Hz),3.38(s, 3H), 3.41(m, 2H), 3.5
2(t, 2H, J=4.3Hz), 4.14(q, 1H, J=7.3Hz), 5.19(s. 1
H), 5.50-5.70(m. 3H), 7.08-7.16(m, 2H), 7.33-7.54
(m, 6H)
Embedded image Using 2-methoxy-ethylamine, the desired product was obtained in the same manner as in Example 39. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.65 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.38 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.5
2 (t, 2H, J = 4.3Hz), 4.14 (q, 1H, J = 7.3Hz), 5.19 (s. 1
H), 5.50-5.70 (m.3H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.33-7.54
(m, 6H)

【0212】実施例46({3−[1−(4−イソブチル−フェニル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−モルホリン
−4−イル−メチル)−アミン塩酸塩
Example 46({3- [1- (4-isobutyl-phenyl) -ethyl)
] -Isoxazol-5-ylimino} -morpholine
-4-yl-methyl) -amine hydrochloride

【化72】 実施例37で得た化合物を用い、実施例19と同様な操
作法により目的物を得た。 融点 94〜 99℃1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
0.89(d, 6H, J=6.6Hz),1.60(d, 3H, J=7.1Hz), 1.78-
1.88(m, 1H), 2.43(d, 2H, J=7.1Hz), 3.55-3.62(m, 4
H), 3.72-3.80(m, 4H), 4.09(q, 1H, J=7.1Hz), 5.65
(s, 1H), 7.08(d, 2H, J=8.3Hz), 7.14(d, 2H, J=8.1H
z), 8.38(br-s, 1H)
Embedded image Using the compound obtained in Example 37, the desired product was obtained in the same manner as in Example 19. Melting point 94-99 ° C 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
0.89 (d, 6H, J = 6.6Hz), 1.60 (d, 3H, J = 7.1Hz), 1.78-
1.88 (m, 1H), 2.43 (d, 2H, J = 7.1Hz), 3.55-3.62 (m, 4
H), 3.72-3.80 (m, 4H), 4.09 (q, 1H, J = 7.1Hz), 5.65
(s, 1H), 7.08 (d, 2H, J = 8.3Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.1H
z), 8.38 (br-s, 1H)

【0213】実施例47({3−[1−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
モルホリン−4−イル−メチル)−アミン塩酸塩
[0213] Embodiment 47({3- [1- (6-Methoxy-naphthalene-2-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
Morpholin-4-yl-methyl) -amine hydrochloride

【化73】 実施例38で得た化合物を用い、実施例19と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.70(d, 3H, J=7.1Hz),3.44-3.48(m, 4H), 3.69-3.73
(m, 4H), 3.91(s, 3H), 4.24(q, 1H, J=7.2Hz),5.21(s,
1H), 5.31(br-s, 1H), 7.10-7.13(m, 2H), 7.39(d, 1
H, J=8.6Hz), 7.66-7.70(m, 3H)
Embedded image Using the compound obtained in Example 38, the desired product was obtained in the same manner as in Example 19. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.70 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.44-3.48 (m, 4H), 3.69-3.73
(m, 4H), 3.91 (s, 3H), 4.24 (q, 1H, J = 7.2Hz), 5.21 (s,
1H), 5.31 (br-s, 1H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.39 (d, 1
H, J = 8.6Hz), 7.66-7.70 (m, 3H)

【0214】実施例48[2−(N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−グアニジノ)−エトキシ]−酢酸 メチルエステ
Example 48[2- (N '-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl)
Ru-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-i
Ru-guanidino) -ethoxy] -methyl acetate
Le

【化74】 実施例32で得た化合物(5.74g)にトリフルオロ
酢酸(15.0ml)を加え、室温で1時間攪拌した。
反応液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルムのみ
→クロロホルム/メタノール=99/1→39/1)で
精製し目的物(4.32g)を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.65(d, 3H, J=7.1Hz),3.44-3.51(m, 2H), 3.64-3.67
(m, 2H), 3.74(s, 3H), 4.10(s, 2H), 4.10-4.16(m, 1
H), 5.20(s, 1H), 5.60(br-s, 2H), 6.07(br-s, 1H),
7.07-7.17(m, 2H),7.32-7.46(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2
H) IR(neat)[cm-1]: 3374, 2952, 1749, 162
4, 1572, 1483, 1457, 1222, 1132, 969, 915, 769, 72
9, 699
Embedded image Trifluoroacetic acid (15.0 ml) was added to the compound (5.74 g) obtained in Example 32, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
After adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution to the reaction solution, extraction with ethyl acetate was performed,
The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform only → chloroform / methanol = 99/1 → 39/1) to obtain the desired product (4.32 g). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.65 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.44-3.51 (m, 2H), 3.64-3.67
(m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 4.10-4.16 (m, 1
H), 5.20 (s, 1H), 5.60 (br-s, 2H), 6.07 (br-s, 1H),
7.07-7.17 (m, 2H), 7.32-7.46 (m, 4H), 7.50-7.54 (m, 2
H) IR (neat) [cm -1 ]: 3374, 2952, 1749, 162
4, 1572, 1483, 1457, 1222, 1132, 969, 915, 769, 72
9, 699

【0215】実施例49N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ−エチル)]−グア
ニジン
Example 49 N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
[2- (2-hydroxy-ethoxy-ethyl)]-gua
Nijin

【化75】 実施例33で得た化合物(5.09g)にトリフルオロ
酢酸(10ml)を加え、室温で1時間攪拌した。トル
エンを用いて反応溶液を共沸的留去した後、残渣を1,
4−ジオキサンに溶かし、4N塩酸−ジエチルエーテル
溶液で処理した後、減圧下濃縮した。クロロホルムで希
釈した後、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧
下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ク
ロロホルムのみ→クロロホルム/メタノール=30/
1)で精製し目的物(3.34g)を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.65(d, 3H, J=7.0Hz),3.42-3.48(m, 2H), 3.57-3.66
(m, 4H), 3.73-3.78(m, 2H), 4.13(q, 1H, J=7.1Hz),
5.55(s, 1H), 5.69(br-s, 2H), 7.07-7.16(m, 2H), 7.3
1-7.55(m, 6H)
Embedded image Trifluoroacetic acid (10 ml) was added to the compound (5.09 g) obtained in Example 33, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After azeotropically distilling off the reaction solution using toluene, the residue
It was dissolved in 4-dioxane, treated with 4N hydrochloric acid-diethyl ether solution, and then concentrated under reduced pressure. After dilution with chloroform, the mixture was neutralized with an aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography (chloroform only → chloroform / methanol = 30 /
Purification in 1) gave the desired product (3.34 g). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.65 (d, 3H, J = 7.0Hz), 3.42-3.48 (m, 2H), 3.57-3.66
(m, 4H), 3.73-3.78 (m, 2H), 4.13 (q, 1H, J = 7.1Hz),
5.55 (s, 1H), 5.69 (br-s, 2H), 7.07-7.16 (m, 2H), 7.3
1-7.55 (m, 6H)

【0216】実施例50N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
(2−ヒドロキシ−エチル)−グアニジン
Example 50 N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
(2-hydroxy-ethyl) -guanidine

【化76】 実施例34で得た化合物を用い、実施例49と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm:
1.62(d, 3H, J=7.1Hz),3.28-3.36(m, 2H), 3.62-3.66
(m, 2H), 4.13(q, 1H, J=7.3Hz), 5.33(s, 1H),7.10-7.
21(m, 2H), 7.30-7.44(m, 6H), 7.49-7.52(m, 2H) IR(KBr)[cm-1]:3433, 1639, 1572, 1478,
1456, 1417, 1068, 786,695 MS(FD)[m/e]: 368(M+
Embedded image Using the compound obtained in Example 34, the desired product was obtained in the same manner as in Example 49. 1 H-NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ ppm:
1.62 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.28-3.36 (m, 2H), 3.62-3.66
(m, 2H), 4.13 (q, 1H, J = 7.3Hz), 5.33 (s, 1H), 7.10-7.
21 (m, 2H), 7.30-7.44 (m, 6H), 7.49-7.52 (m, 2H) IR (KBr) [cm -1 ]: 3433, 1639, 1572, 1478,
1456, 1417, 1068, 786,695 MS (FD) [m / e]: 368 (M + )

【0217】実施例51({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン
Example 51({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-i)
L) -1-Methyl-ethyl] -isoxazole-5-i
Limino {-morpholin-4-yl-methyl) -amine

【化77】 参考例20で得た化合物(4.57g)をシアノモルホ
リン(8.64g)に溶かし、炭酸カリウム(4.26
g)を加え、130℃で8時間加熱還流した。室温まで
冷却後飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル
=2/1→1/2)で精製し目的物(1.53g)を得
た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.71(s, 6H), 3.47-3.50(m, 4H), 3.71-3.74(m, 4H),
5.19(s, 1H), 5.39(s, 2H), 7.11-7.20(m, 2H), 7.32-
7.46(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2H)
Embedded image The compound (4.57 g) obtained in Reference Example 20 was dissolved in cyanomorpholine (8.64 g) and potassium carbonate (4.26) was dissolved.
g) was added and the mixture was refluxed at 130 ° C. for 8 hours. After cooling to room temperature, saturated saline was added, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 2/1 → 1/2) to obtain the desired product (1.53 g). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.71 (s, 6H), 3.47-3.50 (m, 4H), 3.71-3.74 (m, 4H),
5.19 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 7.11-7.20 (m, 2H), 7.32-
7.46 (m, 4H), 7.50-7.54 (m, 2H)

【0218】実施例52(モルホリン−4−イル−{3−[1−(3−フェノキ
シ−フェニル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル
イミノ}−メチル)−アミン
Example 52 (morpholin-4-yl- {3- [1- (3-phenoxy)
C-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl
Imino {-methyl) -amine

【化78】 参考例25で得た化合物を用い、実施例51と同様な操
作法により目的物得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.61(d, 3H, J=7.3Hz),3.48(t, 4H, J=4.9Hz), 3.72(t,
4H, J=4.9Hz), 4.08(q, 1H, J=7.3Hz), 5.21(s, 1H),
5.37(br-s, 2H), 6.80-6.84(m, 1H), 6.97-7.12(m, 5
H), 7.21-7.35(m,3H)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 25, the desired product was obtained in the same manner as in Example 51. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.61 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.48 (t, 4H, J = 4.9Hz), 3.72 (t,
4H, J = 4.9Hz), 4.08 (q, 1H, J = 7.3Hz), 5.21 (s, 1H),
5.37 (br-s, 2H), 6.80-6.84 (m, 1H), 6.97-7.12 (m, 5
H), 7.21-7.35 (m, 3H)

【0219】実施例53({3−[1−エトキシ−1−(2−フルオロ−ビフェ
ニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン
メタンスルホン酸塩
Example 53 ({3- [1-ethoxy-1- (2-fluoro-biphene)
Nil-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-i
Limino {-morpholin-4-yl-methyl) -amine
Methanesulfonate

【化79】 参考例21で得た化合物(5.0g)をシアノモルホリ
ン(7.75g)に溶かし、炭酸カリウム(4.24
g)を加え、130℃で8時間加熱還流した。室温まで
冷却後飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチ
ル=2/1→1/2)で精製した。この精製物を1.4
−ジオキサンに溶かし、氷冷下でメタンスルホン酸
(0.34ml)を加えた後減圧下濃縮した。粗生成物
をイソプロパノールより再結晶法で精製し目的物(85
0mg)を得た。 融点 158〜160℃1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.71(t, 3H, J=6.7Hz),1.90(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.
32-3.57(m, 6H), 3.73-3.75(m, 4H), 5.68(s, 1H), 7.2
2-7.54(m, 8H), 8.69(br-s, 2H), 11.16(br-s, 1H)
Embedded image The compound (5.0 g) obtained in Reference Example 21 was dissolved in cyanomorpholine (7.75 g), and potassium carbonate (4.24) was dissolved.
g) was added and the mixture was refluxed at 130 ° C. for 8 hours. After cooling to room temperature, saturated saline was added, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 2/1 → 1/2). This purified product was 1.4
-Dissolved in dioxane, added with methanesulfonic acid (0.34 ml) under ice cooling, and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified from isopropanol by a recrystallization method to obtain the desired product (85
0 mg). 158-160 ° C 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.71 (t, 3H, J = 6.7Hz), 1.90 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.
32-3.57 (m, 6H), 3.73-3.75 (m, 4H), 5.68 (s, 1H), 7.2
2-7.54 (m, 8H), 8.69 (br-s, 2H), 11.16 (br-s, 1H)

【0220】実施例54(R)−({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミ
ノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン
Example 54 (R)-({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-)
4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimi
No-morpholin-4-yl-methyl) -amine

【化80】 1)窒素雰囲気下、氷冷下で参考例26で得た化合物
(118mg、93% e.e.)のテトラヒドロフラン溶
液(4ml)に水素化ナトリウム(25mg、60%
油性)を加えた後、40℃で10分間攪拌した。再び氷
冷下に冷却した後、シアノモルホリン(0.084m
l)を加え、攪拌下で6時間かけて室温まで昇温した。
反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液で中和した。酢酸エチルで抽出後、有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し減圧下で濃縮した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/
1→1/4)で精製し目的物(137mg、93% e.
e.)を得た。 2)({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}
−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン(3g)を
分取用光学活性カラム(ダイセル化学工業、CHIRA
LCEL OD(登録商標)2cmφ × 25cm)を
用いて分離し目的物(1.5g)を得た。 1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.66(d, 3H, J=7.1Hz),3.45-3.60(m, 4H), 3.70-3.80
(m, 4H), 4.15(q, 1H, J=7.1Hz), 5.25(s, 1H), 5.37(b
r-s, 2H), 7.05-7.17(m, 2H), 7.33-7.54(m, 6H) [α]D 22=−20.0°(c:1.00,CHCl3
Embedded image 1) Sodium hydride (25 mg, 60%) was added to a tetrahydrofuran solution (4 ml) of the compound (118 mg, 93% ee) obtained in Reference Example 26 under ice-cooling under a nitrogen atmosphere.
(Oil-based), followed by stirring at 40 ° C. for 10 minutes. After cooling again under ice cooling, cyanomorpholine (0.084 m
l) was added and the temperature was raised to room temperature over 6 hours with stirring.
The reaction solution was diluted with ethyl acetate, and then neutralized with a saturated aqueous solution of ammonium chloride. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 1 /
1 → 1/4) to purify the desired product (137 mg, 93% e.
e.). 2) ({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}
-Morpholin-4-yl-methyl) -amine (3 g) was fractionated on an optically active column (Daicel Chemical Industries, CHIRA).
Separation using LCEL OD (registered trademark) 2 cmφ × 25 cm) to obtain the desired product (1.5 g). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.66 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.45-3.60 (m, 4H), 3.70-3.80
(m, 4H), 4.15 (q, 1H, J = 7.1Hz), 5.25 (s, 1H), 5.37 (b
rs, 2H), 7.05-7.17 (m, 2H), 7.33-7.54 (m, 6H) [α] D 22 = -20.0 ° (c: 1.00, CHCl 3 )

【0221】実施例55(S)−({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミ
ノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン
Example 55 (S)-({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-)
4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimi
No-morpholin-4-yl-methyl) -amine

【化81】 1)参考例27で得た化合物を用い、実施例54と同様
な操作法により目的物を得た。 2)実施例54と同様な操作法により分離し目的物を得
た。1 H−NMR(300MHz、CDCl3)δ ppm:
1.66(d, 3H, J=7.1Hz),3.45-3.55(m, 4H), 3.65-3.75
(m, 4H), 4.15(q, 1H, J=7.1Hz), 5.25(s, 1H), 5.38(b
r-s, 2H), 7.05-7.17(m, 2H), 7.33-7.54(m, 6H) [α]D 22=+19.8°(c:1.00,CHCl3
Embedded image 1) Using the compound obtained in Reference Example 27, the desired product was obtained in the same manner as in Example 54. 2) Separation was performed in the same manner as in Example 54 to obtain the desired product. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.66 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.45-3.55 (m, 4H), 3.65-3.75
(m, 4H), 4.15 (q, 1H, J = 7.1Hz), 5.25 (s, 1H), 5.38 (b
rs, 2H), 7.05-7.17 (m, 2H), 7.33-7.54 (m, 6H) [α] D 22 = + 19.8 ° (c: 1.00, CHCl 3 )

【0222】実施例56({3−[1−(2−フルオロ−2’,3’,4’,
5’,6’−ペンタジュウテリオ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
モルホリン−4−イル−メチル)−アミン
Example 56({3- [1- (2-fluoro-2 ′, 3 ′, 4 ′,
5 ', 6'-pentadeuterio-biphenyl-4-i
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
Morpholin-4-yl-methyl) -amine

【化82】 参考例29で得た化合物を用い、実施例54と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.66(d, 3H, J=7.1Hz),3.47-3.51(m, 4H), 3.71-3.75
(m, 4H), 4.15(q, 1H, J=7.1Hz), 5.25(s, 1H),5.37(br
-s, 2H), 7.07-7.17(m, 2H), 7.37(t, 1H, J=8.1Hz) IR(KBr)[cm-1]: 3454, 3360, 2971, 1629,
1578, 1548, 1444, 1277, 1124, 1110, 975, 872
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 29, the desired product was obtained in the same manner as in Example 54. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.66 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.47-3.51 (m, 4H), 3.71-3.75
(m, 4H), 4.15 (q, 1H, J = 7.1Hz), 5.25 (s, 1H), 5.37 (br
-s, 2H), 7.07-7.17 (m, 2H), 7.37 (t, 1H, J = 8.1 Hz) IR (KBr) [cm -1 ]: 3454, 3360, 2971, 1629,
1578, 1548, 1444, 1277, 1124, 1110, 975, 872

【0223】実施例57({3−[1−(2−フルオロ−2’−メトキシ−ビフ
ェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−
イルイミノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミ
Example 57 ({3- [1- (2-fluoro-2′-methoxy-biph)
Enyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-5-
Ilimino {-morpholin-4-yl-methyl) -ami
N

【化83】 参考例30で得た化合物を用い、実施例54と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.66(d, 3H, J=7.2Hz),3.47-3.50(m, 4H), 3.71-3.75
(m, 4H), 3.80(s, 3H), 4.15(q, 1H, J=7.2Hz),5.27(s,
1H), 5.34(br-s, 2H), 6.97-7.13(m, 4H), 7.23-7.38
(m, 3H)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 30, the desired product was obtained in the same manner as in Example 54. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.66 (d, 3H, J = 7.2Hz), 3.47-3.50 (m, 4H), 3.71-3.75
(m, 4H), 3.80 (s, 3H), 4.15 (q, 1H, J = 7.2Hz), 5.27 (s,
1H), 5.34 (br-s, 2H), 6.97-7.13 (m, 4H), 7.23-7.38
(m, 3H)

【0224】実施例58({3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
モルホリン−4−イル−メチル)−アミン
Example 58 ({3- [1- (2′-fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
Morpholin-4-yl-methyl) -amine

【化84】 参考例31で得た化合物を用い、実施例54と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.67(d, 3H, J=7.1Hz),3.48(t, 4H, J=4.8Hz), 3.72(t,
4H, J=4.8Hz), 4.16(q, 1H, J=7.1Hz), 5.25(s, 1H),
5.34(br-s, 2H), 7.10-7.51(m, 8H)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 31, the desired product was obtained in the same manner as in Example 54. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.67 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.48 (t, 4H, J = 4.8Hz), 3.72 (t,
4H, J = 4.8Hz), 4.16 (q, 1H, J = 7.1Hz), 5.25 (s, 1H),
5.34 (br-s, 2H), 7.10-7.51 (m, 8H)

【0225】実施例59({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−シクロプロピル]−イソキサゾール−5−イルイ
ミノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン
Example 59({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-i)
-Cyclopropyl] -isoxazol-5-yli
Mino-morpholin-4-yl-methyl) -amine

【化85】 参考例22で得た化合物を用い、実施例54と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.31-1.34(m, 2H), 1.46-1.51(m, 2H), 3.47(t, 4H, J=
4.8Hz), 3.73(t, 4H, J=4.8Hz), 5.17(s, 1H), 5.35(br
-s, 2H), 7.14-7.25(m, 2H), 7.33-7.55(m, 6H)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 22, the desired product was obtained in the same manner as in Example 54. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.31-1.34 (m, 2H), 1.46-1.51 (m, 2H), 3.47 (t, 4H, J =
4.8Hz), 3.73 (t, 4H, J = 4.8Hz), 5.17 (s, 1H), 5.35 (br
-s, 2H), 7.14-7.25 (m, 2H), 7.33-7.55 (m, 6H)

【0226】実施例60[(3−ビフェニル−4−イルメチル−イソキサゾール
−5−イルイミノ)−モルホリン−4−イル−メチル]
−アミン
Example 60 [(3-biphenyl-4-ylmethyl-isoxazole)
-5-ylimino) -morpholin-4-yl-methyl]
-Amine

【化86】 参考例28で得た化合物を用い、実施例54と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
3.48(t, 4H, J=5.3Hz),3.72(t, 4H, J=5.3Hz), 3.94(s,
2H), 5.24(s, 1H), 5.34(s, 2H), 7.34-7.58(m, 9H)
[Chemical Formula 86] Using the compound obtained in Reference Example 28, the desired product was obtained in the same manner as in Example 54. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
3.48 (t, 4H, J = 5.3Hz), 3.72 (t, 4H, J = 5.3Hz), 3.94 (s,
2H), 5.24 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.34-7.58 (m, 9H)

【0227】実施例61{[3−(1−ビフェニル−4−イル−エチル)−イソ
キサゾール−5−イルイミノ]−モルホリン−4−イル
−メチル}−アミン
Example 61 {[3- (1-Biphenyl-4-yl-ethyl) -iso]
Xazol-5-ylimino] -morpholin-4-yl
-Methyl} -amine

【化87】 参考例23で得た化合物を用い、実施例54と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.67(d, 3H, J=7.3Hz),3.48(t, 4H, J=4.3Hz), 3.72(t,
4H, J=4.3Hz), 4.16(q, 1H, J=7.3Hz), 5.24(s, 1H),
5.35(s, 2H), 7.30-7.58(m, 9H)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 23, the desired product was obtained in the same manner as in Example 54. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.67 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.48 (t, 4H, J = 4.3Hz), 3.72 (t,
4H, J = 4.3Hz), 4.16 (q, 1H, J = 7.3Hz), 5.24 (s, 1H),
5.35 (s, 2H), 7.30-7.58 (m, 9H)

【0228】実施例62{[3−(1−ビフェニル−4−イル−1−メチル−エ
チル)−イソキサゾール−5−イルイミノ]−モルホリ
ン−4−イル−メチル}−アミン
Example 62 {[3- (1-Biphenyl-4-yl-1-methyl-e)
Tyl) -isoxazol-5-ylimino] -morpholy
N-4-yl-methyl} -amine

【化88】 参考例24で得た化合物を用い、実施例54と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.72(s, 6H), 3.47(t, 4H, J=5.3Hz), 3.72(t, 4H, J=
5.3Hz), 5.18(s, 1H), 5.38(s, 2H), 7.32-7.58(m, 9H)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 24, the desired product was obtained in the same manner as in Example 54. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.72 (s, 6H), 3.47 (t, 4H, J = 5.3Hz), 3.72 (t, 4H, J =
5.3Hz), 5.18 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 7.32-7.58 (m, 9H)

【0229】実施例63({3−[1−(2−フルオロ−4’−メトキシ−ビフ
ェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−
イルイミノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミ
Example 63 ({3- [1- (2-Fluoro-4′-methoxy-bifu)
Enyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-5-
Ilimino {-morpholin-4-yl-methyl) -ami
N

【化89】 参考例32で得た化合物を用い、実施例54と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.65(d, 3H, J=7.2Hz),3.46-3.50(m, 4H), 3.70-3.74
(m, 4H), 3.85(s, 3H), 4.13(q, 1H, J=7.2Hz), 5.25
(s, 1H), 5.36(br-s, 2H), 6.94-7.00(m, 2H), 7.05-7.
14(m, 2H), 7.33(t,1H, J=8.0Hz), 7.43-7.49(m, 2H)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 32, the desired product was obtained in the same manner as in Example 54. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.65 (d, 3H, J = 7.2Hz), 3.46-3.50 (m, 4H), 3.70-3.74
(m, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.13 (q, 1H, J = 7.2Hz), 5.25
(s, 1H), 5.36 (br-s, 2H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.05-7.
14 (m, 2H), 7.33 (t, 1H, J = 8.0Hz), 7.43-7.49 (m, 2H)

【0230】実施例644’−{1−[5−(アミノ−モルホリン−4−イル−
メチレンアミノ)−イソキサゾール−3−イル]−エチ
ル}−2’−フルオロ−ビフェニル−4−オール
Example 64 4 ′-{1- [5- (Amino-morpholin-4-yl-
Methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -ethyl
Ru-2'-fluoro-biphenyl-4-ol

【化90】 窒素雰囲気下、実施例63で得た化合物(5.16g)
をテトラヒドロフラン(100ml)に溶かし、−78
℃で三臭化ホウ素(1.6ml)の塩化メチレン溶液
(40ml)を加えた後、室温まで1時間かけて昇温し
さらに室温で3時間攪拌した。反応液を15%水酸化ナ
トリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルとメタノール
で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で
濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロ
ロホルムのみ→クロロホルム/メタノール=50/1→
33/1)で精製し目的物(2.67g)を得た。1 H−NMR(300MHz,d6−DMSO)δ pp
m:1.52(d, 3H, J=7.2Hz), 3.38-3.44(m, 4H), 3.54-
3.59(m, 4H), 4.06(q, 1H, J=7.2Hz), 5.39(s, 1H), 6.
43(br-s, 2H), 6.83(d, 2H, J=8.3Hz), 7.13-7.20(m, 2
H), 7.30-7.40(m,3H), 9.61(br-s, 1H) IR(KBr)[cm-1]:3335, 3190, 1660, 1568,
1497, 1448, 1274, 1114, 983, 827
[Formula 90] Compound obtained in Example 63 (5.16 g) under a nitrogen atmosphere
Was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml), and -78 was added.
After adding a solution of boron tribromide (1.6 ml) in methylene chloride (40 ml) at ℃, the temperature was raised to room temperature over 1 hour and further stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was neutralized with a 15% aqueous sodium hydroxide solution, and then extracted with ethyl acetate and methanol. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography (chloroform only → chloroform / methanol = 50/1 →
33/1) to give the desired product (2.67 g). 1 H-NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ pp
m: 1.52 (d, 3H, J = 7.2Hz), 3.38-3.44 (m, 4H), 3.54-
3.59 (m, 4H), 4.06 (q, 1H, J = 7.2Hz), 5.39 (s, 1H), 6.
43 (br-s, 2H), 6.83 (d, 2H, J = 8.3Hz), 7.13-7.20 (m, 2
H), 7.30-7.40 (m, 3H), 9.61 (br-s, 1H) IR (KBr) [cm -1 ]: 3335, 3190, 1660, 1568,
1497, 1448, 1274, 1114, 983, 827

【0231】実施例654’−{1−[5−(アミノ−モルホリン−4−イル−
メチレンアミノ)−イソキサゾール−3−イル]−エチ
ル}−2’−フルオロ−ビフェニル−2−オール
Example 65 4 ′-{1- [5- (Amino-morpholin-4-yl-
Methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -ethyl
Ru-2'-fluoro-biphenyl-2-ol

【化91】 実施例57で得た化合物を用い、実施例64と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,d6−DMSO)δ pp
m:1.57(d, 3H, J=7.1Hz), 3.21-3.22(m, 2H), 3.46-
3.51(m, 4H), 3.79-3.84(m, 2H), 4.21(q, 1H, J=7.1H
z), 6.15(s, 1H), 6.84(t, 1H, J=7.5Hz), 6.91(d, 1H,
J=7.9Hz), 7.12-7.21(m, 4H), 7.26-7.31(m, 1H), 9.5
3(br-s, 1H) IR(KBr)[cm-1]:3275, 2964, 1659, 1605,
1493, 1451, 1419, 1358
Embedded image Using the compound obtained in Example 57, the desired product was obtained in the same manner as in Example 64. 1 H-NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ pp
m: 1.57 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.21-3.22 (m, 2H), 3.46-
3.51 (m, 4H), 3.79-3.84 (m, 2H), 4.21 (q, 1H, J = 7.1H
z), 6.15 (s, 1H), 6.84 (t, 1H, J = 7.5Hz), 6.91 (d, 1H,
J = 7.9Hz), 7.12-7.21 (m, 4H), 7.26-7.31 (m, 1H), 9.5
3 (br-s, 1H) IR (KBr) [cm -1 ]: 3275, 2964, 1659, 1605,
1493, 1451, 1419, 1358

【0232】実施例66N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ−エチル)]−グア
ニジン塩酸塩
Example 66 N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
[2- (2-hydroxy-ethoxy-ethyl)]-gua
Niidine hydrochloride

【化92】 実施例49で得た化合物(3.34g)を1,4−ジオ
キサンに溶かし、4N塩酸で処理して目的物(521m
g)を得た。 融点 127〜 128℃1 H−NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm:
1.68(d, 3H, J=7.3Hz),3.48-3.54(m, 2H), 3.54-3.62
(m, 2H), 3.63-3.70(m, 4H), 4.27(q, 1H, J=7.1Hz),
5.98(s, 1H), 7.12-7.24(m, 2H), 7.31-7.52(m, 6H) IR(KBr)[cm-1]: 3223, 3121, 2934, 1684,
1644, 1616, 1582, 1532, 1484, 1418, 1353, 1267, 1
137, 1108, 1064, 698 MS(FD)[m/e]: 413(M−HCl)
Embedded image The compound (3.34 g) obtained in Example 49 was dissolved in 1,4-dioxane and treated with 4N hydrochloric acid to give the desired compound (521 m).
g) was obtained. 127-128 ° C 1 H-NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ ppm:
1.68 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.48-3.54 (m, 2H), 3.54-3.62
(m, 2H), 3.63-3.70 (m, 4H), 4.27 (q, 1H, J = 7.1Hz),
5.98 (s, 1H), 7.12-7.24 (m, 2H), 7.31-7.52 (m, 6H) IR (KBr) [cm -1 ]: 3223, 3121, 2934, 1684,
1644, 1616, 1582, 1532, 1484, 1418, 1353, 1267, 1
137, 1108, 1064, 698 MS (FD) [m / e]: 413 (M-HCl)

【0233】実施例67N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
(2−ヒドロキシ−エチル)−グアニジン塩酸塩
Example 67 N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
(2-hydroxy-ethyl) -guanidine hydrochloride

【化93】 実施例50で得た化合物を用い、実施例66と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.59(d, 3H, J=7.1Hz),3.47-3.58(m, 2H), 3.70-3.83
(m, 2H), 4.13(q, 1H, J=7.0Hz), 5.78(s, 1H),7.00-7.
07(m, 2H), 7.31-7.49(m, 6H), 7.98(br-s, 1H)
Embedded image Using the compound obtained in Example 50, the desired product was obtained in the same manner as in Example 66. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.59 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.47-3.58 (m, 2H), 3.70-3.83
(m, 2H), 4.13 (q, 1H, J = 7.0Hz), 5.78 (s, 1H), 7.00-7.
07 (m, 2H), 7.31-7.49 (m, 6H), 7.98 (br-s, 1H)

【0234】実施例684’−{1−[5−(アミノ−モルホリン−4−イル−
メチレンアミノ)−イソキサゾール−3−イル]−エチ
ル}−2’−フルオロ−ビフェニル−4−オール塩酸塩
Example 68 4 ′-{1- [5- (amino-morpholin-4-yl-
Methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -ethyl
Ru-2'-fluoro-biphenyl-4-ol hydrochloride

【化94】 実施例64で得た化合物を用い、実施例66と同様な操
作法により目的物を得た。 融点 195〜210℃ (分解)1 H−NMR(300MHz,d6−DMSO)δ pp
m: 1.58(d, 3H, J=7.2Hz), 3.40-3.67(m, 8H), 4.24
(q, 1H, J=7.3Hz), 5.99(s, 1H), 6.84(d, 2H, J=8.4H
z), 7.19-7.45(m, 5H), 8.49(br-s, 2H), 9.67(br-s, 1
H) IR(KBr)[cm-1]:3215, 3114,1647, 1614,
1532, 1495, 1418, 1272, 1116, 820 元素分析:計算値: C, 59.13; H, 5.41; N, 12.54、実
測値: C, 59.05; H, 5.26; N, 12.47
Embedded image Using the compound obtained in Example 64, the desired product was obtained in the same manner as in Example 66. 195-210 ° C (decomposition) 1 H-NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ pp
m: 1.58 (d, 3H, J = 7.2Hz), 3.40-3.67 (m, 8H), 4.24
(q, 1H, J = 7.3Hz), 5.99 (s, 1H), 6.84 (d, 2H, J = 8.4H
z), 7.19-7.45 (m, 5H), 8.49 (br-s, 2H), 9.67 (br-s, 1
H) IR (KBr) [cm -1 ]: 3215, 3114, 1647, 1614,
1532, 1495, 1418, 1272, 1116, 820 Elemental analysis: Calculated: C, 59.13; H, 5.41; N, 12.54, Found: C, 59.05; H, 5.26; N, 12.47

【0235】実施例69N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
(2−モルホリン −4−イル−エチル)−グアニジン
塩酸塩
Example 69 N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
(2-morpholin-4-yl-ethyl) -guanidine
Hydrochloride

【化95】 実施例44で得た化合物を用い、実施例66と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm:
1.69(d, 3H, J=7.3Hz),3.43-3.48(m, 6H), 3.86(t, 2H,
J=7.3Hz), 3.90-4.10(br-s, 6H), 4.30(q, 1H,J=7.3H
z), 6.08(s, 1H), 7.15-7.25(m, 2H), 7.36-7.53(m, 6
H)
Embedded image Using the compound obtained in Example 44, the desired product was obtained in the same manner as in Example 66. 1 H-NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ ppm:
1.69 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.43-3.48 (m, 6H), 3.86 (t, 2H,
J = 7.3Hz), 3.90-4.10 (br-s, 6H), 4.30 (q, 1H, J = 7.3H
z), 6.08 (s, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.36-7.53 (m, 6
H)

【0236】実施例70N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
(2−メトキシ −エチル)−グアニジン塩酸塩
Example 70 N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
(2-methoxy-ethyl) -guanidine hydrochloride

【化96】 実施例45で得た化合物を用い、実施例66と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm:
1.65(d, 3H, J=7.3Hz),3.39(s, 3H), 3.52(t, 2H, J=4.
6Hz), 3.62(t, 2H, J=4.6Hz), 4.28(q, 1H, J=7.3Hz),
5.98(s, 1H), 7.15-7.35(m, 2H), 7.38-7.52(m, 6H)
Embedded image Using the compound obtained in Example 45, the desired compound was obtained in the same manner as in Example 66. 1 H-NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ ppm:
1.65 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.39 (s, 3H), 3.52 (t, 2H, J = 4.
6Hz), 3.62 (t, 2H, J = 4.6Hz), 4.28 (q, 1H, J = 7.3Hz),
5.98 (s, 1H), 7.15-7.35 (m, 2H), 7.38-7.52 (m, 6H)

【0237】実施例712−{3−[1−(2−フルオロービフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキキサゾール−5−イルイミノ}
−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−イミダゾリジン−
4−オン塩酸塩
Example 71 2- {3- [1- (2-Fluorobiphenyl-4-i)
L) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}
-1- (2-hydroxy-ethyl) -imidazolidin-
4-one hydrochloride

【化97】 実施例35で得た化合物(3.3g)をテトラヒドロフ
ラン(30ml)に溶かし、濃塩酸を加え、室温で30
分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、トルエンより再結
晶法で精製し目的物(1.4g)を得た。 融点 159〜167℃ (分解)1 H−NMR(300MHz,CD3OD )δ pp
m:1.73(d, 3H, J=7.3Hz),3.71-3.76(m, 2H), 3.82-3.
86(m, 2H), 4.39(q, 1H, J=7.1Hz), 4.53(s, 2H),6.65
(s, 1H), 7.18-7.27(m, 2H), 7.35-7.52(m, 6H) IR(KBr)[cm-1]:3452, 3192, 2939, 1807,
1707, 1616, 1526, 1485, 1450, 1417, 1147, 1051, 69
7 MS(FD)[m/e]: 444(M+), 409(M−HC
l)
Embedded image The compound (3.3 g) obtained in Example 35 was dissolved in tetrahydrofuran (30 ml), and concentrated hydrochloric acid was added.
Minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and purified by recrystallization from toluene to obtain the desired product (1.4 g). 159-167 ° C (decomposition) 1 H-NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ pp
m: 1.73 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.71-3.76 (m, 2H), 3.82-3.
86 (m, 2H), 4.39 (q, 1H, J = 7.1Hz), 4.53 (s, 2H), 6.65
(s, 1H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.35-7.52 (m, 6H) IR (KBr) [cm -1 ]: 3452, 3192, 2939, 1807,
1707, 1616, 1526, 1485, 1450, 1417, 1147, 1051, 69
7 MS (FD) [m / e]: 444 (M + ), 409 (M-HC
l)

【0238】実施例72({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン
メタンスルホン酸塩
Example 72({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-i)
L) -1-Methyl-ethyl] -isoxazole-5-i
Limino {-morpholin-4-yl-methyl) -amine
Methanesulfonate

【化98】 実施例51で得た化合物(1.53g)を1.4−ジオ
キサンに溶かし、氷冷下でメタンスルホン酸(0.27
ml)を加えた後30分攪拌した。続いて1.4−ジオ
キサンより再結晶法で精製し目的物(1.89g)を得
た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.71(s, 6H), 2.71(s,3H), 3.45-3.52(m, 4H), 3.71-
3.78(m, 4H), 5.51(s, 1H), 7.07(dd, 1H, J=12.3, 1.8
Hz), 7.13(dd, 1H, J=8.3, 1.8Hz), 7.34-7.46(m, 4H),
7.50-7.54(m, 2H), 8.64(br-s, 2H), 11.10(br-s, 1H)
Embedded image The compound (1.53 g) obtained in Example 51 was dissolved in 1.4-dioxane and methanesulfonic acid (0.27 g) was added under ice cooling.
ml) and stirred for 30 minutes. Subsequently, the product was purified by recrystallization from 1.4-dioxane to obtain the desired product (1.89 g). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.71 (s, 6H), 2.71 (s, 3H), 3.45-3.52 (m, 4H), 3.71-
3.78 (m, 4H), 5.51 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H, J = 12.3, 1.8
Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 8.3, 1.8Hz), 7.34-7.46 (m, 4H),
7.50-7.54 (m, 2H), 8.64 (br-s, 2H), 11.10 (br-s, 1H)

【0239】実施例73(モルホリン−4−イル−{3−[1−(3−フェノキ
シ−フェニル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル
イミノ}−メチル)−アミン メタンスルホン酸塩
Example 73 (morpholin-4-yl- {3- [1- (3-phenoxy)
C-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl
Imino {-methyl) -amine methanesulfonate

【化99】 実施例52で得た化合物を用い、実施例72と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.62(d, 3H, J=7.2Hz),2.72(s, 3H), 3.43-3.47(m, 4
H), 3.72-3.76(m, 4H), 4.11(q, 1H, J=7.2Hz), 5.53
(s, 1H), 6.83-7.01(m, 5H), 7.09-7.15(m, 1H), 7.23-
7.37(m, 3H), 8.63(br-s, 2H), 11.10(br-s, 1H)
[Formula 99] Using the compound obtained in Example 52, the desired product was obtained in the same manner as in Example 72. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.62 (d, 3H, J = 7.2Hz), 2.72 (s, 3H), 3.43-3.47 (m, 4
H), 3.72-3.76 (m, 4H), 4.11 (q, 1H, J = 7.2Hz), 5.53
(s, 1H), 6.83-7.01 (m, 5H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.23-
7.37 (m, 3H), 8.63 (br-s, 2H), 11.10 (br-s, 1H)

【0240】実施例74({3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
モルホリン−4−イル−メチル)−アミン メタンスル
ホン酸塩
Example 74 ({3- [1- (2′-fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
Morpholin-4-yl-methyl) -amine methanesul
Fonate

【化100】 実施例58で得た化合物を用い、実施例72と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,d6−DMSO)δ pp
m:1.67(d, 3H, J=7.1Hz), 2.73(s, 3H), 3.46-3.50
(m, 4H), 3.72-3.76(m, 4H), 4.18(q, 1H, J=7.1Hz),
5.58(s, 1H), 7.11-7.61(m, 8H), 8.56(br-s, 2H)
[Formula 100] Using the compound obtained in Example 58, the desired product was obtained in the same manner as in Example 72. 1 H-NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ pp
m: 1.67 (d, 3H, J = 7.1Hz), 2.73 (s, 3H), 3.46-3.50
(m, 4H), 3.72-3.76 (m, 4H), 4.18 (q, 1H, J = 7.1Hz),
5.58 (s, 1H), 7.11-7.61 (m, 8H), 8.56 (br-s, 2H)

【0241】実施例75({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−シクロプロピル]−イソキサゾール−5−イルイ
ミノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミンメタ
ンスルホン酸塩
[0241] Example 75({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-i)
-Cyclopropyl] -isoxazol-5-yli
Mino-morpholin-4-yl-methyl) -amine meta
Sulfonic acid salt

【化101】 実施例59で得た化合物を用い、実施例72と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.36-1.41(m, 2H), 1.47-1.52(m, 2H), 2.74(s, 3H),
3.46-3.50(m, 4H), 3.73-3.78(m, 4H), 5.50(s, 1H),
7.12-7.23(m, 2H), 7.33-7.48(m, 4H), 7.51-7.56(m, 2
H), 8.61(br-s, 2H), 11.10(br-s, 1H)
Embedded image Using the compound obtained in Example 59, the desired product was obtained in the same manner as in Example 72. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.36-1.41 (m, 2H), 1.47-1.52 (m, 2H), 2.74 (s, 3H),
3.46-3.50 (m, 4H), 3.73-3.78 (m, 4H), 5.50 (s, 1H),
7.12-7.23 (m, 2H), 7.33-7.48 (m, 4H), 7.51-7.56 (m, 2
H), 8.61 (br-s, 2H), 11.10 (br-s, 1H)

【0242】実施例76[(3−ビフェニル−4−イルメチル−イソキサゾール
−5−イルイミノ)−モルホリン−4−イル−メチル]
−アミン メタンスルホン酸塩
Example 76 [(3-Biphenyl-4-ylmethyl-isoxazole)
-5-ylimino) -morpholin-4-yl-methyl]
-Amine methanesulfonate

【化102】 実施例60で得た化合物を用い、実施例72と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm:
2.69(s, 3H), 3.60(t, 4H, J=5.3Hz), 3.77(t, 4H, J=
5.3Hz), 4.02(s, 2H), 5.92(s, 1H), 7.32-7.45(m, 5
H), 7.56-7.60(m, 4H)
Embedded image Using the compound obtained in Example 60, the desired product was obtained in the same manner as in Example 72. 1 H-NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ ppm:
2.69 (s, 3H), 3.60 (t, 4H, J = 5.3Hz), 3.77 (t, 4H, J =
5.3Hz), 4.02 (s, 2H), 5.92 (s, 1H), 7.32-7.45 (m, 5
H), 7.56-7.60 (m, 4H)

【0243】実施例77{[3−(1−ビフェニル−4−イル−エチル)−イソ
キサゾール−5−イルイミノ]−モルホリン−4−イル
−メチル}−アミン メタンスルホン酸塩
Example 77 {[3- (1-Biphenyl-4-yl-ethyl) -iso]
Xazol-5-ylimino] -morpholin-4-yl
-Methyl} -amine methanesulfonate

【化103】 実施例61で得た化合物を用い、実施例72と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm:
1.68(d, 3H, J=7.3Hz),2.69(s, 3H), 3.57(t, 4H, J=4.
3Hz), 3.76(t, 4H, J=4.3Hz), 4.23(q, 1H, J=7.3Hz),
5.91(s, 1H), 7.29-7.44(m, 5H), 7.57-7.60(m, 4H)
Embedded image Using the compound obtained in Example 61, the desired product was obtained in the same manner as in Example 72. 1 H-NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ ppm:
1.68 (d, 3H, J = 7.3Hz), 2.69 (s, 3H), 3.57 (t, 4H, J = 4.
3Hz), 3.76 (t, 4H, J = 4.3Hz), 4.23 (q, 1H, J = 7.3Hz),
5.91 (s, 1H), 7.29-7.44 (m, 5H), 7.57-7.60 (m, 4H)

【0244】実施例78{[3−(1−ビフェニル−4−イル−1−メチル−エ
チル)−イソキサゾール−5−イルイミノ]−モルホリ
ン−4−イル−メチル}−アミン メタンスルホン酸塩
Example 78 {[3- (1-Biphenyl-4-yl-1-methyl-e)
Tyl) -isoxazol-5-ylimino] -morpholy
N-4-yl-methyl} -amine methanesulfonate

【化104】 実施例62で得た化合物を用い、実施例72と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm:
1.75(s, 6H), 2.68(s, 3H), 3.58(t, 4H, J=5.3Hz), 3.
76(t, 4H, J=5.3Hz), 5.83(s, 1H), 7.32-7.45(m, 5H),
7.56-7.60(m, 4H)
Embedded image Using the compound obtained in Example 62, the desired product was obtained in the same manner as in Example 72. 1 H-NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ ppm:
1.75 (s, 6H), 2.68 (s, 3H), 3.58 (t, 4H, J = 5.3Hz), 3.
76 (t, 4H, J = 5.3Hz), 5.83 (s, 1H), 7.32-7.45 (m, 5H),
7.56-7.60 (m, 4H)

【0245】実施例79({3−[1−(2−フルオロ−4’−メトキシ−ビフ
ェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−
イルイミノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミ
ン メタンスルホン酸塩
Example 79 ({3- [1- (2-fluoro-4′-methoxy-biph)
Enyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-5-
Ilimino {-morpholin-4-yl-methyl) -ami
Methanesulfonate

【化105】 実施例63で得た化合物を用い、実施例72と同様な操
作法により目的物を得た。 融点 187〜189℃(分解)1 H−NMR(300MHz,d6−DMSO)δ pp
m:1.59(d, 3H, J=7.0Hz), 2.29(s, 3H), 3.40-3.53
(m, 4H), 3.63-3.67(m, 4H), 3.78(s, 3H), 4.26(q, 1
H, J=7.2Hz), 6.00(s, 1H), 7.02(d, 2H, J=8.4Hz), 7.
19-7.30(m, 2H), 7.41-7.48(m, 3H), 8.40(br-s, 2H) IR(KBr)[cm-1]: 3098, 1674, 1634, 1614,
1496, 1456, 1251, 1182, 1116, 1048, 825 元素分析:計算値: C, 55.37; H, 5.62; N, 10.76、実
測値: C, 55.32; H, 5.60; N, 10.77
Embedded image Using the compound obtained in Example 63, the desired product was obtained in the same manner as in Example 72. 187-189 ° C (decomposition) 1 H-NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ pp
m: 1.59 (d, 3H, J = 7.0Hz), 2.29 (s, 3H), 3.40-3.53
(m, 4H), 3.63-3.67 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.26 (q, 1
H, J = 7.2Hz), 6.00 (s, 1H), 7.02 (d, 2H, J = 8.4Hz), 7.
19-7.30 (m, 2H), 7.41-7.48 (m, 3H), 8.40 (br-s, 2H) IR (KBr) [cm -1 ]: 3098, 1674, 1634, 1614,
1496, 1456, 1251, 1182, 1116, 1048, 825 Elemental analysis: Calculated: C, 55.37; H, 5.62; N, 10.76, Found: C, 55.32; H, 5.60; N, 10.77

【0246】実施例80[2−(N’−(tert−ブトキシカルボニル)−
N”−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−グア
ニジノ)−エトキシ]−酢酸
Example 80[2- (N '-(tert-butoxycarbonyl)-
N "-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -gua
Nidino) -ethoxy] -acetic acid

【化106】 実施例32で得た化合物(52mg)をテトラヒドロフ
ラン(1ml)に溶かし、5%水酸化ナトリウム水溶液
(1ml)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に飽
和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽
出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホル
ム/メタノール=9/1)で精製し目的物(25mg)
を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.42(s, 9H), 1.62(d,3H, J=7.1Hz), 3.50-3.64(m, 2
H), 3.65-3.75(m, 2H), 4.06(s, 2H), 4.06-4.14(m, 1
H), 5.31(s, 1H), 7.05-7.13(m, 2H), 7.30-7.42(m, 4
H), 7.48-7.51(m, 2H), 8.18(br-s, 1H), 8.44(br-s, 1
H) IR( neat )[cm-1]: 3397, 3348, 2980, 2
934, 1731, 1634, 1606,1562, 1486, 1455, 1418, 137
0, 1242, 1150, 912, 770, 733, 699
Embedded image The compound (52 mg) obtained in Example 32 was dissolved in tetrahydrofuran (1 ml), a 5% aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After adding a saturated aqueous solution of ammonium chloride to the reaction solution, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol = 9/1) to give the desired product (25 mg).
I got 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.42 (s, 9H), 1.62 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.50-3.64 (m, 2
H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.06-4.14 (m, 1
H), 5.31 (s, 1H), 7.05-7.13 (m, 2H), 7.30-7.42 (m, 4
H), 7.48-7.51 (m, 2H), 8.18 (br-s, 1H), 8.44 (br-s, 1
H) IR (neat) [cm -1 ]: 3397, 3348, 2980, 2
934, 1731, 1634, 1606,1562, 1486, 1455, 1418, 137
0, 1242, 1150, 912, 770, 733, 699

【0247】実施例81[2−(N’−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−グアニジノ)−エトキシ]−酢酸ナトリウム
Example 81[2- (N '-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl)
Ru-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-i
Ru-guanidino) -ethoxy] -sodium acetate

【化107】 実施例48で得た化合物(4.32g)をテトラヒドロ
フラン(80ml)に溶かし、5%水酸化ナトリウム水
溶液(80ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応
液を減圧下濃縮し、濾過後固形物を酢酸エチルと水で洗
浄した。濾液を濃縮後、再び固形物を濾過し酢酸エチル
と水で洗浄した。合わせた粗結晶を水から再結晶法で精
製し目的物(3.08g)を得た。1 H−NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm:
1.63(d, 3H, J=7.1Hz),3.38-3.42(m, 2H), 3.56-3.60
(m, 2H), 3.87(s, 2H), 4.13(q, 1H, J=7.2Hz),5.35(s,
1H), 7.11-7.21(m, 2H), 7.30-7.43(m, 4H), 7.49-7.5
2(m, 2H) IR(neat)[cm-1]: 3429, 1573, 1453, 143
0, 1330, 694 元素分析:計算値: C, 57.77; H, 5.07; N, 12.25、実
測値: C, 57.86; H, 5.15; N, 12.19
Embedded image The compound (4.32 g) obtained in Example 48 was dissolved in tetrahydrofuran (80 ml), a 5% aqueous sodium hydroxide solution (80 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and after filtration, the solid was washed with ethyl acetate and water. After concentrating the filtrate, the solid was filtered again and washed with ethyl acetate and water. The combined crude crystals were purified from water by a recrystallization method to obtain the desired product (3.08 g). 1 H-NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ ppm:
1.63 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.38-3.42 (m, 2H), 3.56-3.60
(m, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.13 (q, 1H, J = 7.2Hz), 5.35 (s,
1H), 7.11-7.21 (m, 2H), 7.30-7.43 (m, 4H), 7.49-7.5
2 (m, 2H) IR (neat) [cm -1 ]: 3429, 1573, 1453, 143
0, 1330, 694 Elemental analysis: Calculated: C, 57.77; H, 5.07; N, 12.25, Found: C, 57.86; H, 5.15; N, 12.19

【0248】実施例82(R)−({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミ
ノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン塩酸塩
Example 82 (R)-({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-)
4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimi
No-morpholin-4-yl-methyl) -amine hydrochloride

【化108】 実施例54で得た化合物を用い、実施例66と同様な操
作法により目的物を得た。 融点 134〜136℃1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.64(d, 3H, J=7.1Hz),3.45-3.65(m, 4H), 3.70-3.80
(m, 4H), 4.15(q, 1H, J=7.1Hz), 5.69(s, 1H), 7.03-
7.11(m, 2H), 7.33-7.52(m, 6H), 8.45(br-s, 2H), 11.
31(br-s, 1H) [α]D 22=−16.0°(c:1.00,CHCl3
Embedded image Using the compound obtained in Example 54, the desired product was obtained in the same manner as in Example 66. 134-136 ° C 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.64 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.45-3.65 (m, 4H), 3.70-3.80
(m, 4H), 4.15 (q, 1H, J = 7.1Hz), 5.69 (s, 1H), 7.03-
7.11 (m, 2H), 7.33-7.52 (m, 6H), 8.45 (br-s, 2H), 11.
31 (br-s, 1H) [α] D 22 = 16.0 ° (c: 1.00, CHCl 3 )

【0249】実施例83(S)−({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミ
ノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン 塩酸塩
Example 83 (S)-({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-)
4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimi
No-morpholin-4-yl-methyl) -amine hydrochloride

【化109】 実施例55で得た化合物を用い、実施例66と同様な操
作法により目的物を得た。 融点 134〜136℃1 H−NMR(300MHz,DCl3)δ ppm:1.
64(d, 3H, J=7.3Hz), 3.45-3.60(m, 4H), 3.60-3.80(m,
4H), 4.15(q, 1H, J=7.3Hz), 5.69(s, 1H), 7.02-7.12
(m, 2H), 7.32-7.52(m, 6H), 8.44(br-s, 2H) [α]D 22=+14.4°(c:1.00,CHCl3
Embedded image Using the compound obtained in Example 55, the desired product was obtained in the same manner as in Example 66. 134-136 ° C 1 H-NMR (300 MHz, DCl 3 ) δ ppm: 1.
64 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.45-3.60 (m, 4H), 3.60-3.80 (m,
4H), 4.15 (q, 1H, J = 7.3Hz), 5.69 (s, 1H), 7.02-7.12
(m, 2H), 7.32-7.52 (m, 6H), 8.44 (br-s, 2H) [α] D 22 = + 14.4 ° (c: 1.00, CHCl 3 )

【0250】実施例84(R)−({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミ
ノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン リン酸塩
Example 84 (R)-({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-)
4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimi
Roh} - morpholin-4-yl - methyl) - amine phosphate

【化110】 実施例54で得た化合物を用い、リン酸で処理して目的
物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.54(d, 3H, J=7.3Hz),3.40-3.43(m, 4H), 3.55-3.58
(m, 4H), 4.11(q, 1H, J=7.3Hz), 5.42(s, 1H), 6.46(b
r-s, 2H), 7.21-7.26(m, 2H), 7.38-7.53(m, 6H) IR(neat)[cm-1]:3381, 2973, 2361, 168
2, 1618, 1552, 1484, 1456, 1411, 1274, 1113 [α]D 20=−27.2°(c:0.60,MeOH )
Embedded image The compound obtained in Example 54 was treated with phosphoric acid to obtain the desired product. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.54 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.40-3.43 (m, 4H), 3.55-3.58
(m, 4H), 4.11 (q, 1H, J = 7.3Hz), 5.42 (s, 1H), 6.46 (b
rs, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.38-7.53 (m, 6H) IR (neat) [cm -1 ]: 3381, 2973, 2361, 168
2, 1618, 1552, 1484, 1456, 1411, 1274, 1113 [α] D 20 = −27.2 ° (c: 0.60, MeOH)

【0251】実施例85(S)−({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミ
ノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン リン酸塩
Example 85 (S)-({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-)
4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimi
Roh} - morpholin-4-yl - methyl) - amine phosphate

【化111】 実施例55で得た化合物を用い、実施例84と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
実施例84と同じ。 IR(neat)[cm-1]:実施例84と同じ。 [α]D 20=+27.7°(c:0.52,MeOH)
Embedded image Using the compound obtained in Example 55, the desired product was obtained in the same manner as in Example 84. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
Same as Example 84. IR (neat) [cm -1 ]: Same as in Example 84. [Α] D 20 = + 27.7 ° (c: 0.52, MeOH)

【0252】実施例86(R)−({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミ
ノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン メタンスルホン酸塩
Example 86 (R)-({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-)
4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimi
No-morpholin-4-yl-methyl) -amine methanesulfonate

【化112】 実施例54で得た化合物を用い、実施例72と同様な操
作法により目的物を得た。 融点 166〜167℃1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.66(d, 3H, J=7.1Hz),2.72(s, 3H), 3.46-3.51(m, 4
H), 3.71-3.77(m, 4H), 4.17(q, 1H, J=7.2Hz), 5.59
(s, 1H), 7.02-7.12(m, 2H), 7.33-7.46(m, 4H), 7.50-
7.53(m, 2H), 8.62(br-s, 2H), 11.14(br-s, 1H) IR(neat)[cm-1]:2974, 1668, 1634, 154
8, 1484, 1446, 1270, 1194, 1117, 1043, 776, 699 [α]D 22=−14.0°(c:1.00,CHCl3
Embedded image Using the compound obtained in Example 54, the desired product was obtained in the same manner as in Example 72. 166-167 ° C 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.66 (d, 3H, J = 7.1Hz), 2.72 (s, 3H), 3.46-3.51 (m, 4
H), 3.71-3.77 (m, 4H), 4.17 (q, 1H, J = 7.2Hz), 5.59
(s, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 7.33-7.46 (m, 4H), 7.50-
7.53 (m, 2H), 8.62 (br-s, 2H), 11.14 (br-s, 1H) IR (neat) [cm -1 ]: 2974, 1668, 1634, 154
8, 1484, 1446, 1270, 1194, 1117, 1043, 776, 699 [α] D 22 = 14.0 ° (c: 1.00, CHCl 3 )

【0253】実施例87(S)−({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミ
ノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン メタンスルホン酸塩
Example 87 (S)-({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-)
4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimi
No-morpholin-4-yl-methyl) -amine methanesulfonate

【化113】 実施例55で得た化合物を用い、実施例72と同様な操
作法により目的物を得た。 融点 162〜165℃1H−NMR(300MHz,
CDCl3)δ ppm:1.66(d, 3H, J=7.3Hz), 2.72(s, 3H), 3.46-3.51(m, 4H), 3.71-3.78(m, 4H),
4.17(q, 1H, J=7.1Hz), 5.59(s, 1H), 7.02-7.12(m, 2
H), 7.33-7.46(m, 4H), 7.50-7.53(m, 2H), 8.62(br-s,
2H), 11.13(br-s, 1H) IR(neat)[cm-1]:2972, 1668, 1634, 154
8, 1484, 1446, 1418, 1198, 1116, 1062, 1010, 768,
699 [α]D 22=+12.0°(c:0.80,CHCl3
Embedded image Using the compound obtained in Example 55, the desired product was obtained in the same manner as in Example 72. Melting point: 162 to 165 ° C. 1 H-NMR (300 MHz,
CDCl 3 ) δ ppm: 1.66 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 2.72 (s, 3H), 3.46-3.51 (m, 4H), 3.71-3.78 (m, 4H),
4.17 (q, 1H, J = 7.1Hz), 5.59 (s, 1H), 7.02-7.12 (m, 2
H), 7.33-7.46 (m, 4H), 7.50-7.53 (m, 2H), 8.62 (br-s,
2H), 11.13 (br-s, 1H) IR (neat) [cm -1 ]: 2972, 1668, 1634, 154
8, 1484, 1446, 1418, 1198, 1116, 1062, 1010, 768,
699 [α] D 22 = + 12.0 ° (c: 0.80, CHCl 3 )

【0254】実施例88(R)−({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミ
ノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン ベンゼンスルホン酸塩
Example 88 (R)-({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-)
4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimi
No-morpholin-4-yl-methyl) -aminebenzenesulfonate

【化114】 実施例54で得た化合物を用い、ベンゼンスルホン酸で
処理して目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.59(d, 3H, J=7.1Hz),3.50(m, 4H), 3.66(m, 4H), 4.2
6(q, 1H, J=7.1Hz), 5.98(s, 1H), 7.25-7.59(m, 13H) IR(neat)[cm-1]:3135, 1679, 1630, 155
2, 1484, 1445, 1418 [α]D 20=−16.9°(c:0.53,MeOH)
Embedded image The compound obtained in Example 54 was treated with benzenesulfonic acid to obtain the desired product. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.59 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.50 (m, 4H), 3.66 (m, 4H), 4.2
6 (q, 1H, J = 7.1Hz), 5.98 (s, 1H), 7.25-7.59 (m, 13H) IR (neat) [cm -1 ]: 3135, 1679, 1630, 155
2, 1484, 1445, 1418 [α] D 20 = −16.9 ° (c: 0.53, MeOH)

【0255】実施例89(S)−({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミ
ノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン ベンゼンスルホン酸塩
Example 89 (S)-({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-)
4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimi
No-morpholin-4-yl-methyl) -aminebenzenesulfonate

【化115】 実施例55で得た化合物を用い、実施例88と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
実施例88と同じ。 IR(neat)[cm-1]:実施例88と同じ。 [α]D 20=+16.8°(c:0.51,MeOH)
Embedded image Using the compound obtained in Example 55, the desired product was obtained in the same manner as in Example 88. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
Same as in Example 88. IR (neat) [cm -1 ]: Same as in Example 88. [Α] D 20 = + 16.8 ° (c: 0.51, MeOH)

【0256】実施例90(R)−({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミ
ノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン 硫酸塩
Example 90 (R)-({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-)
4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimi
No-morpholin-4-yl-methyl) -amine sulfate

【化116】 実施例54で得た化合物を硫酸を用いて処理し目的物を
得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.53(d, 3H, J=7.3Hz),3.30-3.80(m, 8H), 4.07(q, 1H,
J=6.8Hz), 5.72(s, 1H), 6.97-7.05(m, 2H), 7.28-7.4
4(m, 6H), 7.95(br-s, 2H) [α]D 22=−20.2°(c:1.00,THF)
Embedded image The compound obtained in Example 54 was treated with sulfuric acid to obtain the desired product. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.53 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.30-3.80 (m, 8H), 4.07 (q, 1H,
J = 6.8Hz), 5.72 (s, 1H), 6.97-7.05 (m, 2H), 7.28-7.4
4 (m, 6H), 7.95 (br-s, 2H) [α] D 22 = -20.2 ° (c: 1.00, THF)

【0257】実施例91(S)−({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミ
ノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン 硫酸塩
Example 91 (S)-({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-)
4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimi
No-morpholin-4-yl-methyl) -amine sulfate

【化117】 実施例55で得た化合物、実施例90と同様な操作法に
より目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.53(d, 3H, J=6.8Hz),3.30-3.80(m, 8H), 4.05-4.10
(m, 1H), 5.72(s, 1H), 6.97-7.05(m, 2H), 7.28-7.44
(m, 6H), 7.95(br-s, 1H) [α]D 22=+20.2°(c:1.00,THF)
Embedded image The target compound was obtained by the same procedure as in the compound obtained in Example 55 and Example 90. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.53 (d, 3H, J = 6.8Hz), 3.30-3.80 (m, 8H), 4.05-4.10
(m, 1H), 5.72 (s, 1H), 6.97-7.05 (m, 2H), 7.28-7.44
(m, 6H), 7.95 (br-s, 1H) [α] D 22 = + 20.2 ° (c: 1.00, THF)

【0258】実施例92(R)−({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミ
ノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン D−カンファー−スルホン酸塩
Example 92 (R)-({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-)
4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimi
No-morpholin-4-yl-methyl) -amine D-camphor-sulfonate

【化118】 実施例54で得た化合物をD−カンファー−スルホン酸
を用いて処理し目的物を得た。 融点 167〜169℃1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
0.76(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.23-1.32(m, 1H), 1.53-
1.62(m, 1H), 1.66(d, 3H, J=7.3Hz), 1.79(d, 1H, J=1
8.1Hz), 1.82-1.88(m, 1H), 1.96-2.00(m, 1H), 2.21-
2.28(m, 1H), 2.35-2.47(m, 1H), 2.76(d, 1H, J=14.6H
z), 3.26(d, 1H, J=14.6Hz), 3.48-3.52(m,4H), 3.73-
3.76(m, 4H), 4.17(q, 1H, J=7.1Hz), 5.63(s, 1H), 7.
03-7.53(m, 8H), 8.35(br-s, 2H), 11.12(br-s, 2H)
Embedded image The compound obtained in Example 54 was treated with D-camphor-sulfonic acid to obtain a desired product. 167-169 ° C 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
0.76 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.23-1.32 (m, 1H), 1.53-
1.62 (m, 1H), 1.66 (d, 3H, J = 7.3Hz), 1.79 (d, 1H, J = 1
8.1Hz), 1.82-1.88 (m, 1H), 1.96-2.00 (m, 1H), 2.21-
2.28 (m, 1H), 2.35-2.47 (m, 1H), 2.76 (d, 1H, J = 14.6H
z), 3.26 (d, 1H, J = 14.6Hz), 3.48-3.52 (m, 4H), 3.73-
3.76 (m, 4H), 4.17 (q, 1H, J = 7.1Hz), 5.63 (s, 1H), 7.
03-7.53 (m, 8H), 8.35 (br-s, 2H), 11.12 (br-s, 2H)

【0259】実施例93(S)−({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミ
ノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン D−カンファー−スルホン酸塩
Example 93 (S)-({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-)
4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimi
No-morpholin-4-yl-methyl) -amine D-camphor-sulfonate

【化119】 実施例55で得た化合物を用い、実施例92と同様な操
作法により目的物を得た。 融点 167〜168℃1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
0.76(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.24-1.32(m, 1H), 1.54-
1.65(m, 1H), 1.66(d, 3H, J=7.1Hz), 1.79(d, 1H, J=1
8.1Hz), 1.82-1.91(m, 1H), 1.96-2.00(m, 1H), 2.21-
2.30(m, 1H), 2.35-2.47(m, 1H), 2.75(d, 1H, J=14.6H
z), 3.26(d, 1H, J=14.7Hz), 3.48-3.52(m,4H), 3.73-
3.76(m, 4H), 4.17(q, 1H, J=7.1Hz), 5.66(s, 1H), 7.
04-7.14(m, 2H), 7.33-7.52(m, 6H), 8.53(br-s, 2H),
11.11(br-s, 1H)
Embedded image Using the compound obtained in Example 55, the desired product was obtained in the same manner as in Example 92. 167-168 ° C 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
0.76 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.24-1.32 (m, 1H), 1.54-
1.65 (m, 1H), 1.66 (d, 3H, J = 7.1Hz), 1.79 (d, 1H, J = 1
8.1Hz), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.96-2.00 (m, 1H), 2.21-
2.30 (m, 1H), 2.35-2.47 (m, 1H), 2.75 (d, 1H, J = 14.6H
z), 3.26 (d, 1H, J = 14.7Hz), 3.48-3.52 (m, 4H), 3.73-
3.76 (m, 4H), 4.17 (q, 1H, J = 7.1Hz), 5.66 (s, 1H), 7.
04-7.14 (m, 2H), 7.33-7.52 (m, 6H), 8.53 (br-s, 2H),
11.11 (br-s, 1H)

【0260】実施例94(R)−({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミ
ノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン 3−ブロモ−(+)−カンファー−10−スルホン酸塩
Example 94 (R)-({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-)
4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimi
No-morpholin-4-yl-methyl) -amine 3-bromo-(+)-camphor-10-sulfonate

【化120】 実施例54で得た化合物を3−ブロモ−(+)−カンフ
ァー−10−スルホン酸を用いて処理し目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
0.97(s, 3H), 1.25(s, 3H), 1.47-1.54(m, 1H), 1.68
(d, 3H, J=7.1Hz), 1.85-2.00(m,1H), 2.00-2.10(m, 1
H), 2.23-2.26(m, 1H), 2.65-2.69(m, 1H), 2.83(d, 1
H, J=14.8Hz), 3.23-3.28(m, 1H), 3.55-3.59(m, 4H),
3.74-3.78(m, 4H), 4.27(q, 1H, J=7.1Hz), 4.76-4.79
(m, 1H), 5.91(s, 1H), 7.13-7.23(m, 2H), 7.34-7.51
(m, 6H)
Embedded image The compound obtained in Example 54 was treated with 3-bromo-(+)-camphor-10-sulfonic acid to obtain a desired product. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
0.97 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.47-1.54 (m, 1H), 1.68
(d, 3H, J = 7.1Hz), 1.85-2.00 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 1
H), 2.23-2.26 (m, 1H), 2.65-2.69 (m, 1H), 2.83 (d, 1
H, J = 14.8Hz), 3.23-3.28 (m, 1H), 3.55-3.59 (m, 4H),
3.74-3.78 (m, 4H), 4.27 (q, 1H, J = 7.1Hz), 4.76-4.79
(m, 1H), 5.91 (s, 1H), 7.13-7.23 (m, 2H), 7.34-7.51
(m, 6H)

【0261】実施例95(S)−({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミ
ノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン 3−ブロモ−(+)−カンファー−10−スルホン酸塩
Example 95 (S)-({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-)
4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimi
No-morpholin-4-yl-methyl) -amine 3-bromo-(+)-camphor-10-sulfonate

【化121】 実施例55で得た化合物を用い、実施例94と同様な操
作法により目的物を得た1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
0.95(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.49-1.59(m, 1H), 1.67
(d, 3H, J=7.4Hz), 1.80-2.15(m, 2H), 2.21-2.24(m, 1
H), 2.62-2.66(m, 1H), 2.83(d, 1H, J=15.0Hz), 3.23-
3.28(m, 1H), 3.53-3.60(m, 4H), 3.73-3.77(m, 4H),
4.21(q, 1H, J=7.3Hz), 4.62-4.65(m, 1H), 5.79(s, 1
H), 7.06-7.17(m, 2H), 7.30-7.49(m, 6H)
Embedded image Using the compound obtained in Example 55, 1 to obtain the compound of interest by the same procedure as in Example 94 H-NMR (300MHz, CDCl 3) δ ppm:
0.95 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.49-1.59 (m, 1H), 1.67
(d, 3H, J = 7.4Hz), 1.80-2.15 (m, 2H), 2.21-2.24 (m, 1
H), 2.62-2.66 (m, 1H), 2.83 (d, 1H, J = 15.0Hz), 3.23-
3.28 (m, 1H), 3.53-3.60 (m, 4H), 3.73-3.77 (m, 4H),
4.21 (q, 1H, J = 7.3Hz), 4.62-4.65 (m, 1H), 5.79 (s, 1
H), 7.06-7.17 (m, 2H), 7.30-7.49 (m, 6H)

【0262】実施例96(R)−({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミ
ノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン 3−ブロモ−(+)−カンファー−8−スルホン酸塩
Example 96 (R)-({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-)
4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimi
No-morpholin-4-yl-methyl) -amine 3-bromo-(+)-camphor-8-sulfonate

【化122】 実施例54で得た化合物を3−ブロモ−(+)−カンフ
ァー−8−スルホン酸を用いて処理し目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
0.90(s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.37-1.43(m, 1H), 1.50-
1.63(m, 1H), 1.67(d, 3H, J=7.1Hz), 1.90-2.15(m, 2
H), 2.76(d, 1H, J=14.3Hz), 2.94(s, 1H), 3.15(d, 1
H, J=14.6Hz), 3.40-3.52(m, 4H), 3.72-3.77(m, 4H),
4.17(q, 1H, J=7.1Hz), 4.50(d, 1H, J=4.7Hz), 5.50
(s, 1H), 7.01-7.12(m, 2H), 7.34-7.53(m, 6H)
Embedded image The compound obtained in Example 54 was treated with 3-bromo-(+)-camphor-8-sulfonic acid to obtain the desired product. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
0.90 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.37-1.43 (m, 1H), 1.50-
1.63 (m, 1H), 1.67 (d, 3H, J = 7.1Hz), 1.90-2.15 (m, 2
H), 2.76 (d, 1H, J = 14.3Hz), 2.94 (s, 1H), 3.15 (d, 1
H, J = 14.6Hz), 3.40-3.52 (m, 4H), 3.72-3.77 (m, 4H),
4.17 (q, 1H, J = 7.1Hz), 4.50 (d, 1H, J = 4.7Hz), 5.50
(s, 1H), 7.01-7.12 (m, 2H), 7.34-7.53 (m, 6H)

【0263】実施例97(S)−({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミ
ノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン 3−ブロモ−(+)−カンファー−8−スルホン酸塩
Example 97 (S)-({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-)
4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimi
No-morpholin-4-yl-methyl) -amine 3-bromo-(+)-camphor-8-sulfonate

【化123】 実施例54で得た化合物を用い、実施例96と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
0.90(s, 3H), 1.11(s, 3H), 1.37-1.48(m, 1H), 1.50-
1.63(m, 1H), 1.67(d, 3H, J=7.1Hz), 1.95-2.15(m, 2
H), 2.76(d, 1H, J=14.3Hz), 2.94(s, 1H), 3.15(d, 1
H, J=14.5Hz), 3.40-3.52(m, 4H), 3.72-3.77(m, 4H),
4.18(q, 1H, J=7.1Hz), 4.49(d, 1H, J=4.8Hz), 5.52
(s, 1H), 7.02-7.12(m, 2H), 7.36-7.53(m, 6H)
Embedded image Using the compound obtained in Example 54, the desired product was obtained in the same manner as in Example 96. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
0.90 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.37-1.48 (m, 1H), 1.50-
1.63 (m, 1H), 1.67 (d, 3H, J = 7.1Hz), 1.95-2.15 (m, 2
H), 2.76 (d, 1H, J = 14.3Hz), 2.94 (s, 1H), 3.15 (d, 1
H, J = 14.5Hz), 3.40-3.52 (m, 4H), 3.72-3.77 (m, 4H),
4.18 (q, 1H, J = 7.1Hz), 4.49 (d, 1H, J = 4.8Hz), 5.52
(s, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 7.36-7.53 (m, 6H)

【0264】実施例98({3−[1−(9H−カルバゾール−2−イル)−エ
チル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−モルホリ
ン−4−イル−メチル)−アミン
Example 98 ({3- [1- (9H-carbazol-2-yl) -d)
Tyl] -isoxazol-5-ylimino} -morpholy
4-N-yl-methyl) -amine

【化124】 参考例34で得た化合物を用い、実施例54と同様な操
作法により目的物を得た。 融点 113℃(分解)1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.71(d, 3H, J=7.1Hz),3.42-3.46(m, 4H), 3.66-3.71
(m, 4H), 4.27(q, 1H, J=7.1Hz), 5.26(s, 1H), 5.35(b
r-s, 2H), 7.16-7.23(m, 2H), 7.33-7.42(m, 3H), 7.96
-8.04(m, 2H), 8.15(s, 1H)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 34, the desired product was obtained in the same manner as in Example 54. 113 ° C. (decomposition) 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.71 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.42-3.46 (m, 4H), 3.66-3.71
(m, 4H), 4.27 (q, 1H, J = 7.1Hz), 5.26 (s, 1H), 5.35 (b
rs, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.96
-8.04 (m, 2H), 8.15 (s, 1H)

【0265】実施例99{[3−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチ
ル)−イソキサゾール−5−イルイミノ]−モルホリン
−4−イル−メチル}−アミン
Example 99{[3- (2-Fluoro-biphenyl-4-ylmethyi)
-Isoxazol-5-ylimino] -morpholine
-4-yl-methyl} -amine

【化125】 参考例35で得た化合物を用い、実施例54と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
3.47-3.51(m, 4H), 3.71-3.75(m,4H), 3.92(s, 2H), 5.
26(s, 1H), 5.38(br-s, 2H), 7.04-7.14(m, 2H),7.33-
7.47(m, 4H), 7.50-7.55(m, 2H)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 35, the desired product was obtained in the same manner as in Example 54. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
3.47-3.51 (m, 4H), 3.71-3.75 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 5.
26 (s, 1H), 5.38 (br-s, 2H), 7.04-7.14 (m, 2H), 7.33
7.47 (m, 4H), 7.50-7.55 (m, 2H)

【0266】実施例100{[3−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチ
ル)−イソキサゾール−5−イルイミノ]−モルホリン
−4−イル−メチル}−アミン メタンスルホン酸塩
Example 100{[3- (2-Fluoro-biphenyl-4-ylmethyi)
-Isoxazol-5-ylimino] -morpholine
-4-yl-methyl} -amine methanesulfonate

【化126】 実施例99で得た化合物を用い、実施例72と同様な操
作法により目的物を得た。 融点 71〜74℃(分解)1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
2.73(s, 3H), 3.47-3.51(m, 4H), 3.69-3.73(m,4H), 3.
96(s, 2H), 5.63(s, 1H), 7.01-7.11(m, 2H), 7.34-7.4
7(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2H), 8.63(br-s, 2H), 11.2(b
r-s, 1H)
Embedded image Using the compound obtained in Example 99, the desired product was obtained in the same manner as in Example 72. Melting point 71-74 ° C (decomposition) 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
2.73 (s, 3H), 3.47-3.51 (m, 4H), 3.69-3.73 (m, 4H), 3.
96 (s, 2H), 5.63 (s, 1H), 7.01-7.11 (m, 2H), 7.34-7.4
7 (m, 4H), 7.50-7.54 (m, 2H), 8.63 (br-s, 2H), 11.2 (b
rs, 1H)

【0267】実施例101({3−[1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]
ジオキシン−6−イル)−エチル]−イソキサゾール−
5−イルイミノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−
アミン
Example 101 ({3- [1- (2,3-dihydro-benzo [1,4]]
Dioxin-6-yl) -ethyl] -isoxazole-
5-ylimino} -morpholin-4-yl-methyl)-
Amine

【化127】 参考例37で得た化合物を用い、実施例54と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.58(d, 3H, J=7.3Hz),3.47(t, 4H, J=4.6Hz), 3.72
(t, 4H, J=4.6Hz), 4.00(q, 1H, J=7.3Hz), 4.22(s, 4
H), 5.20(s, 1H), 5.35(br-s, 2H), 6.77-6.80(m, 3H)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 37, the desired product was obtained in the same manner as in Example 54. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.58 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.47 (t, 4H, J = 4.6Hz), 3.72
(t, 4H, J = 4.6Hz), 4.00 (q, 1H, J = 7.3Hz), 4.22 (s, 4
H), 5.20 (s, 1H), 5.35 (br-s, 2H), 6.77-6.80 (m, 3H)

【0268】実施例102({3−[1−(1−メチル−1H−インドール−3−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}
−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン
Example 102 ({3- [1- (1-methyl-1H-indole-3-
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}
-Morpholin-4-yl-methyl) -amine

【化128】 参考例38で得た化合物を用い、実施例54と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.72(d, 3H, J=7.3Hz),3.43(t, 4H, J=4.6Hz), 3.68
(t, 4H, J=4.6Hz), 3.73(s, 3H), 4.40(q, 1H, J=7.3H
z), 5.24(s, 1H), 5.31(br-s, 2H), 6.92(s, 1H),7.03
-7.28(m, 3H), 7.61(d, 1H, J=7.9Hz)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 38, the desired product was obtained in the same manner as in Example 54. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.72 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.43 (t, 4H, J = 4.6Hz), 3.68
(t, 4H, J = 4.6Hz), 3.73 (s, 3H), 4.40 (q, 1H, J = 7.3H
z), 5.24 (s, 1H), 5.31 (br-s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.03
-7.28 (m, 3H), 7.61 (d, 1H, J = 7.9Hz)

【0269】実施例103({3−[1−(1H−インドール−3−イル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−モルホリン
−4−イル−メチル)−アミン
Example 103 ({3- [1- (1H-Indol-3-yl) -ethyl)
] -Isoxazol-5-ylimino} -morpholine
-4-yl-methyl) -amine

【化129】 参考例39で得た化合物を用い、実施例54と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.72(d, 3H, J=7.3Hz),3.44(t, 4H, J=5.0Hz), 3.69
(t, 4H, J=5.0Hz), 4.41(q, 1H, J=7.3Hz), 5.23(s, 1
H), 5.28(br-s, 2H), 7.04-7.19(m, 3H), 7.33(d, 1H,
J=7.9Hz), 7.63(d,1H, J=7.9Hz), 8.03(br-s, 1H)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 39, the desired product was obtained in the same manner as in Example 54. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.72 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.44 (t, 4H, J = 5.0Hz), 3.69
(t, 4H, J = 5.0Hz), 4.41 (q, 1H, J = 7.3Hz), 5.23 (s, 1
H), 5.28 (br-s, 2H), 7.04-7.19 (m, 3H), 7.33 (d, 1H,
J = 7.9Hz), 7.63 (d, 1H, J = 7.9Hz), 8.03 (br-s, 1H)

【0270】実施例104({3−[1−(1−メチル−1H−インドール−2−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}
−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン
Example 104 ({3- [1- (1-methyl-1H-indole-2-
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}
-Morpholin-4-yl-methyl) -amine

【化130】 参考例41で得た化合物を用い、実施例54と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.73(d, 3H, J=7.3Hz),3.44(t, 4H, J=4.6Hz), 3.64
(s, 3H), 3.70(t, 4H, J=4.6Hz), 4.34(q, 1H, J=7.3H
z), 5.12(s, 1H), 5.26(br-s, 2H), 6.45(s, 1H),7.04
-7.26(m, 3H), 7.56(d, 1H, J=7.3Hz)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 41, the desired product was obtained in the same manner as in Example 54. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.73 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.44 (t, 4H, J = 4.6Hz), 3.64
(s, 3H), 3.70 (t, 4H, J = 4.6Hz), 4.34 (q, 1H, J = 7.3H
z), 5.12 (s, 1H), 5.26 (br-s, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.04
-7.26 (m, 3H), 7.56 (d, 1H, J = 7.3Hz)

【0271】実施例105{[3−(1−ベンゾフラン−5−イル−エチル)−イ
ソキサゾール−5−イルイミノ]−モルホリン−4−イ
ル−メチル}−アミン
Example 105 {[3- (1-benzofuran-5-yl-ethyl) -i
Soxazol-5-ylimino] -morpholin-4-i
Ru-methyl} -amine

【化131】 参考例43で得た化合物を用い、実施例54と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.67(d, 3H, J=7.3Hz),3.46(t, 4H, J=4.6Hz), 3.71
(t, 4H, J=4.6Hz), 4.19(q, 1H, J=7.3Hz), 5.20(s, 1
H), 5.34(br-s, 2H), 6.71(d, 1H, J=2.3Hz),7.21-7.2
6(m, 1H), 7.42(d,1H, J=8.6Hz), 7.51(d, 1H, J=1.7H
z), 7.59(d, 1H, J=2.3Hz)
[Of 131] Using the compound obtained in Reference Example 43, the desired product was obtained in the same manner as in Example 54. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.67 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.46 (t, 4H, J = 4.6Hz), 3.71
(t, 4H, J = 4.6Hz), 4.19 (q, 1H, J = 7.3Hz), 5.20 (s, 1
H), 5.34 (br-s, 2H), 6.71 (d, 1H, J = 2.3Hz), 7.21-7.2
6 (m, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 8.6Hz), 7.51 (d, 1H, J = 1.7H
z), 7.59 (d, 1H, J = 2.3Hz)

【0272】実施例106{[3−(1−ベンゾフラン−6−イル−エチル)−イ
ソキサゾール−5−イルイミノ]−モルホリン−4−イ
ル−メチル}−アミン
Example 106 {[3- (1-benzofuran-6-yl-ethyl) -i
Soxazol-5-ylimino] -morpholin-4-i
Ru-methyl} -amine

【化132】 参考例45で得た化合物を用い、実施例54と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.68(d, 3H, J=7.3Hz),3.46(t, 4H, J=4.6Hz), 3.71
(t, 4H, J=4.6Hz), 4.23(q, 1H, J=7.3Hz), 5.21(s, 1
H), 5.33(br-s, 2H), 6.72(d, 1H, J=2.3Hz),7.19(dd,
1H, J=8.3, 1.7Hz), 7.45-7.52(m, 2H), 7.58(d, 1H,
J=2.3Hz)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 45, the desired product was obtained in the same manner as in Example 54. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.68 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.46 (t, 4H, J = 4.6Hz), 3.71
(t, 4H, J = 4.6Hz), 4.23 (q, 1H, J = 7.3Hz), 5.21 (s, 1
H), 5.33 (br-s, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 2.3Hz), 7.19 (dd,
1H, J = 8.3, 1.7Hz), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.58 (d, 1H,
(J = 2.3Hz)

【0273】実施例107(3−{1−[5−(アミノ−モルホリン−4−イル−
メチレンアミノ)−イソキサゾール−3−イル]−エチ
ル}−フェニル)−フェニル−メタノン メタンスルホ
ン酸塩
Example 107 (3- {1- [5- (amino-morpholin-4-yl-
Methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -ethyl
(Phenyl-phenyl) -phenyl-methanone methanesulfo
Phosphate

【化133】 {3−[1−(5−アミノ−イソキサゾール−3−イ
ル)−エチル]−フェニル}−フェニル−メタノン(特
開昭63-152368)を用い、実施例54並びに実施例72
と同様な操作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.67(d, 3H, J=7.1Hz),2.72(s, 3H), 3.45-3.51(m, 4
H), 3.72-3.76(m, 4H), 4.22(q, 1H, J=7.1Hz), 5.57
(s, 1H), 7.40-7.51(m, 4H), 7.57-7.65(m, 2H), 7.71
(s, 1H), 7.77-7.79(m, 2H), 8.61(br-s, 2H), 11.13(b
r-s, 1H)
Embedded image Example 54 and Example 72 using {3- [1- (5-amino-isoxazol-3-yl) -ethyl] -phenyl} -phenyl-methanone (JP-A-63-152368).
The desired product was obtained by the same operation method as in. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.67 (d, 3H, J = 7.1Hz), 2.72 (s, 3H), 3.45-3.51 (m, 4
H), 3.72-3.76 (m, 4H), 4.22 (q, 1H, J = 7.1Hz), 5.57
(s, 1H), 7.40-7.51 (m, 4H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.71
(s, 1H), 7.77-7.79 (m, 2H), 8.61 (br-s, 2H), 11.13 (b
rs, 1H)

【0274】実施例108[({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
モルホリン−4−イル−メチルイミノ)−モルホリン−
4−イル−メチル]−アミン
Example 108 [({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
Morpholin-4-yl-methylimino) -morpholine-
4-yl-methyl] -amine

【化134】 実施例22で得た化合物のフリー体(2.20g)、4
−モルホリンカルボニトリル(2.8ml)およびナト
リウムアミド(0.44g)の混合物を室温で5時間攪
拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注
ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマト法にて精製して目的物(1.62g)を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.62(d, 3H, J=7.3Hz),3.26-3.29(m, 4H), 3.54-3.57
(m, 4H), 3.63-3.66(m, 8H), 4.11(q, 1H, J=7.2Hz),
4.63(br-s, 2H), 5.01(s, 1H), 7.05-7.17(m, 2H), 7.3
3-7.54(m, 6H)
Embedded image Free form of the compound obtained in Example 22 (2.20 g), 4
-A mixture of morpholinecarbonitrile (2.8 ml) and sodium amide (0.44 g) was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted with chloroform. The organic layer was dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (1.62 g). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.62 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.26-3.29 (m, 4H), 3.54-3.57
(m, 4H), 3.63-3.66 (m, 8H), 4.11 (q, 1H, J = 7.2Hz),
4.63 (br-s, 2H), 5.01 (s, 1H), 7.05-7.17 (m, 2H), 7.3
3-7.54 (m, 6H)

【0275】実施例109[({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
モルホリン−4−イル−メチルイミノ)−モルホリン−
4−イル−メチル]−アミン塩酸塩
Example 109 [({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
Morpholin-4-yl-methylimino) -morpholine-
4-yl-methyl] -amine hydrochloride

【化135】 実施例108で得た化合物(1.66g)を1,4−ジ
オキサン(20ml)に溶かし、4N−塩酸/1,4−
ジオキサン溶液(1.00ml)を加え、室温で2時間
攪拌すると白色沈殿が析出した。反応混合物を100℃
に加熱して沈殿を溶解した後、攪拌しながらゆっくり放
冷した。析出した白色沈殿を濾取して目的物(1.19
g)を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.66(d, 3H, J=7.1Hz),3.44-3.56(m, 4H), 3.60-3.68
(m, 4H), 3.68-3.83(m, 8H), 4.16(q, 1H, J=7.0Hz),
5.52(s, 1H), 7.03-7.15(m, 4H), 7.35-7.55(m, 6H)
[Of 135] The compound (1.66 g) obtained in Example 108 was dissolved in 1,4-dioxane (20 ml), and 4N-hydrochloric acid / 1,4-
A dioxane solution (1.00 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours to precipitate a white precipitate. Reaction mixture at 100 ° C
To dissolve the precipitate, and then slowly cooled while stirring. The precipitated white precipitate was collected by filtration to obtain the desired product (1.19).
g) was obtained. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.66 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.44-3.56 (m, 4H), 3.60-3.68
(m, 4H), 3.68-3.83 (m, 8H), 4.16 (q, 1H, J = 7.0Hz),
5.52 (s, 1H), 7.03-7.15 (m, 4H), 7.35-7.55 (m, 6H)

【0276】実施例110({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−ビニル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
モルホリン−4−イル−メチル)−アミン
[0276] Example 110({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -vinyl] -isoxazol-5-ylimino}-
Morpholin-4-yl-methyl) -amine

【化136】 実施例53で得た化合物(30.0mg)の塩化メチレ
ン(1ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(4ml)を加
え、室温にて8時間攪拌した。飽和食塩水を加えた後、
酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重層水、飽和食塩水
にて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムにて精製し目的物(20m
g)を得た。 融点 167.5℃ (分解)1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
3.51-3.55(m, 4H), 3.74-3.78(m, 4H), 5.42(br-s, 2
H), 5.54(s, 1H), 5.69(s, 1H), 5.84(s, 1H), 7.26-7.
59(m, 8H)
Embedded image To a solution of the compound obtained in Example 53 (30.0 mg) in methylene chloride (1 ml) was added trifluoroacetic acid (4 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. After adding saturated saline,
After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified on a silica gel column to give the desired product (20 m
g) was obtained. Melting point 167.5 ° C (decomposition) 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
3.51-3.55 (m, 4H), 3.74-3.78 (m, 4H), 5.42 (br-s, 2
H), 5.54 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 7.26-7.
59 (m, 8H)

【0277】実施例111{モルホリン−4−イル−[3−(1−キノリン−3−
イル−エチル)−イソキサゾール−5−イルイミノ]−
メチル}−アミン
Example 111 {morpholin-4-yl- [3- (1-quinoline-3-
Yl-ethyl) -isoxazol-5-ylimino]-
Methyl} -amine

【化137】 参考例47で得た化合物を用い、実施例54と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.76(d, 3H, J=7.3Hz),3.48(t, 4H, J=4.6Hz), 3.72
(t, 4H, J=4.6Hz), 4.34(q, 1H, J=7.3Hz), 5.24(s, 1
H), 5.33(br-s, 2H), 7.50-7.79(m, 3H), 8.02-8.09(m,
2H), 8.89(d, 1H, J=2.3Hz)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 47, the desired product was obtained in the same manner as in Example 54. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.76 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.48 (t, 4H, J = 4.6Hz), 3.72
(t, 4H, J = 4.6Hz), 4.34 (q, 1H, J = 7.3Hz), 5.24 (s, 1
H), 5.33 (br-s, 2H), 7.50-7.79 (m, 3H), 8.02-8.09 (m,
2H), 8.89 (d, 1H, J = 2.3Hz)

【0278】実施例112{[3−(1−イソキノリン−4−イル−エチル)−イ
ソキサゾール−5−イルイミノ]−モルホリン−4−イ
ル−メチル}−アミン
Example 112 {[3- (1-Isoquinolin-4-yl-ethyl) -i]
Soxazol-5-ylimino] -morpholin-4-i
Ru-methyl} -amine

【化138】 参考例48で得た化合物を用い、実施例54と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.83(d, 3H, J=7.3Hz),3.45(t, 4H, J=4.6Hz), 3.68
(t, 4H, J=4.6Hz), 4.79(q, 1H, J=7.3Hz), 5.13(s, 1
H), 5.40(br-s, 2H), 7.56-7.72(m, 2H), 7.97(d, 1H,
J=7.6Hz), 8.14(d,1H, J=8.6Hz), 8.52(s, 1H), 9.15
(s, 1H)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 48, the desired product was obtained in the same manner as in Example 54. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.83 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.45 (t, 4H, J = 4.6Hz), 3.68
(t, 4H, J = 4.6Hz), 4.79 (q, 1H, J = 7.3Hz), 5.13 (s, 1
H), 5.40 (br-s, 2H), 7.56-7.72 (m, 2H), 7.97 (d, 1H,
J = 7.6Hz), 8.14 (d, 1H, J = 8.6Hz), 8.52 (s, 1H), 9.15
(s, 1H)

【0279】実施例113{[3−(1−ビフェニル−4−イル−ジメトキシ−メ
チル)−イソキサゾール−5−イルイミノ]−モルホリ
ン−4−イル−メチル}−アミン
Example 113 {{3- (1-Biphenyl-4-yl-dimethoxy-meth)
Tyl) -isoxazol-5-ylimino] -morpholy
N-4-yl-methyl} -amine

【化139】 参考例50で得た化合物を用い、実施例54と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
3.28(s, 6H), 3.47(t,4H, J=4.6Hz), 3.71(t, 4H, J=
4.6Hz), 5.32(s, 1H), 5.36(br-s, 2H), 7.33-7.45(m,
3H), 7.54-7.67(m, 6H)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 50, the desired product was obtained in the same manner as in Example 54. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
3.28 (s, 6H), 3.47 (t, 4H, J = 4.6Hz), 3.71 (t, 4H, J =
4.6Hz), 5.32 (s, 1H), 5.36 (br-s, 2H), 7.33-7.45 (m,
3H), 7.54-7.67 (m, 6H)

【0280】実施例114({3−[ジメトキシ−(1−メチル−1H−インドー
ル−2−イル)−メチル]−イソキサゾール−5−イル
イミノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン
Example 114 ({3- [dimethoxy- (1-methyl-1H-indole)
Ru-2-yl) -methyl] -isoxazol-5-yl
Imino} -morpholin-4-yl-methyl) -amine

【化140】 参考例52で得た化合物を用い、実施例54と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
3.27(s, 6H), 3.44(t,4H, J=4.6Hz), 3.66(s, 3H), 3.
69(t, 4H, J=4.6Hz), 5.26(s, 1H), 5.30(br-s,2H), 6.
87(s, 1H), 7.06-7.28(m, 3H), 7.62(d, 1H, J=7.6Hz)
[Formula 140] Using the compound obtained in Reference Example 52, the desired product was obtained in the same manner as in Example 54. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
3.27 (s, 6H), 3.44 (t, 4H, J = 4.6Hz), 3.66 (s, 3H), 3.
69 (t, 4H, J = 4.6Hz), 5.26 (s, 1H), 5.30 (br-s, 2H), 6.
87 (s, 1H), 7.06-7.28 (m, 3H), 7.62 (d, 1H, J = 7.6Hz)

【0281】実施例115N−(tert−ブトキシカルボニル)−N’−{3−
[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−N”−フェニル−
グアニジン
Example 115 N- (tert-butoxycarbonyl) -N ′-{3-
[1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]
] -Isoxazol-5-yl} -N "-phenyl-
Guanidine

【化141】 実施例1と同様な操作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.54(s, 9H), 1.68(d, 3H, J=7.1Hz), 4.16(q, 1H, J=
7.1Hz), 5.45(s, 1H), 7.07-7.17(m, 3H), 7.27-7.46
(m, 6H), 7.51-7.61(m, 4H), 8.63(br-s, 1H), 10.10(b
r-s, 1H)
Embedded image The desired product was obtained in the same manner as in Example 1. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.54 (s, 9H), 1.68 (d, 3H, J = 7.1Hz), 4.16 (q, 1H, J =
7.1Hz), 5.45 (s, 1H), 7.07-7.17 (m, 3H), 7.27-7.46
(m, 6H), 7.51-7.61 (m, 4H), 8.63 (br-s, 1H), 10.10 (b
rs, 1H)

【0282】実施例116N−(tert−ブトキシカルボニル)−N’−{3−
[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−N”−ピリジン−
3−イル−グアニジン
Example 116 N- (tert-Butoxycarbonyl) -N ′-{3-
[1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]
] -Isoxazol-5-yl} -N "-pyridine-
3-yl-guanidine

【化142】 実施例1と同様な操作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.55(s, 9H), 1.69(d, 3H, J=7.1Hz), 4.18(q, 1H, J=
7.1Hz), 5.45(s, 1H), 7.07-7.25(m, 2H), 7.27-7.46
(m, 4H), 7.51-7.55(m, 2H), 8.14-8.18(m, 1H), 8.32-
8.35(m, 1H), 8.69-8.71(m, 2H), 10.22(br-s, 1H)
Embedded image The desired product was obtained in the same manner as in Example 1. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.55 (s, 9H), 1.69 (d, 3H, J = 7.1Hz), 4.18 (q, 1H, J =
7.1Hz), 5.45 (s, 1H), 7.07-7.25 (m, 2H), 7.27-7.46
(m, 4H), 7.51-7.55 (m, 2H), 8.14-8.18 (m, 1H), 8.32-
8.35 (m, 1H), 8.69-8.71 (m, 2H), 10.22 (br-s, 1H)

【0283】実施例117(tert−ブトキシカルボニル)−({3−[1−
(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−
イソキサゾール−5−イルイミノ}−チアモルホリン−
4−イル−メチル)−アミン
Example 117(Tert-butoxycarbonyl)-({3- [1-
(2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]-
Isoxazol-5-ylimino} -thiamorpholine-
4-yl-methyl) -amine

【化143】 実施例1と同様な操作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.43(s, 9H), 1.66(d, 3H, J=7.3Hz), 2.68-2.74(m, 4
H), 3.84(br-s, 4H), 4.16(q, 1H, J=7.1Hz), 5.28(s,
1H), 6.81(br-s, 1H), 7.07-7.16(m, 2H), 7.34-7.46
(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2H)
Embedded image The desired product was obtained in the same manner as in Example 1. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.43 (s, 9H), 1.66 (d, 3H, J = 7.3Hz), 2.68-2.74 (m, 4
H), 3.84 (br-s, 4H), 4.16 (q, 1H, J = 7.1Hz), 5.28 (s,
1H), 6.81 (br-s, 1H), 7.07-7.16 (m, 2H), 7.34-7.46
(m, 4H), 7.50-7.54 (m, 2H)

【0284】実施例1181−([(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]
−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
メチル)−ピペリジン−4−オン
Example 1181-([(tert-butoxycarbonyl) -amino]
-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
Methyl) -piperidin-4-one

【化144】 実施例1と同様な操作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.46(s, 9H), 1.68(d, 3H, J=7.3Hz), 2.60(t, 4H, J=
6.2Hz), 3.84(t, 4H, J=6.2Hz), 4.18(q, 1H, J=7.0H
z), 5.34(s, 1H), 7.06(br-s, 1H), 7.07-7.17(m, 2H),
7.33-7.46(m, 4H),7.50-7.55(m, 2H)
Embedded image The desired product was obtained in the same manner as in Example 1. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.46 (s, 9H), 1.68 (d, 3H, J = 7.3Hz), 2.60 (t, 4H, J =
6.2Hz), 3.84 (t, 4H, J = 6.2Hz), 4.18 (q, 1H, J = 7.0H
z), 5.34 (s, 1H), 7.06 (br-s, 1H), 7.07-7.17 (m, 2H),
7.33-7.46 (m, 4H), 7.50-7.55 (m, 2H)

【0285】実施例1191−([(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]
−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
メチル)−ピペリジン−4−オール
[0285] Example 1191-([(tert-butoxycarbonyl) -amino]
-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
Methyl) -piperidin-4-ol

【化145】 実施例1と同様な操作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.43(s, 9H), 1.55-1.68(m, 3H), 1.66(d, 3H, J=7.3H
z), 1.85-1.99(m, 2H), 3.25-3.40(m, 2H), 3.84-3.99
(m, 3H), 4.12(q, 1H, J=7.1Hz), 5.25(s, 1H), 6.75(b
r-s, 1H), 7.07-7.16(m, 2H), 7.32-7.46(m, 4H), 7.50
-7.54(m, 2H)
Embedded image The desired product was obtained in the same manner as in Example 1. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.43 (s, 9H), 1.55-1.68 (m, 3H), 1.66 (d, 3H, J = 7.3H
z), 1.85-1.99 (m, 2H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.84-3.99
(m, 3H), 4.12 (q, 1H, J = 7.1Hz), 5.25 (s, 1H), 6.75 (b
rs, 1H), 7.07-7.16 (m, 2H), 7.32-7.46 (m, 4H), 7.50
-7.54 (m, 2H)

【0286】実施例120N−(tert−ブトキシカルボニル)−N’−{3−
[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−N”−ヒドロキシ
−グアニジン
Example 120 N- (tert-butoxycarbonyl) -N ′-{3-
[1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]
] -Isoxazol-5-yl} -N "-hydroxy
-Guanidine

【化146】 実施例1と同様な操作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.51(s, 9H), 1.66(d, 3H, J=7.1Hz), 4.16(q, 1H, J=
7.1Hz), 5.79(s, 1H), 6.20(br-s, 1H), 7.06-7.14(m,
2H), 7.32-7.46(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2H), 7.78(br-
s, 1H), 9.89(br-s,1H)
Embedded image The desired product was obtained in the same manner as in Example 1. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.51 (s, 9H), 1.66 (d, 3H, J = 7.1Hz), 4.16 (q, 1H, J =
7.1Hz), 5.79 (s, 1H), 6.20 (br-s, 1H), 7.06-7.14 (m,
2H), 7.32-7.46 (m, 4H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.78 (br-
s, 1H), 9.89 (br-s, 1H)

【0287】実施例121N−(tert−ブトキシカルボニル)−N’−{3−
[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−N”−メトキシ−
グアニジン
Example 121 N- (tert-butoxycarbonyl) -N ′-{3-
[1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]
] -Isoxazol-5-yl} -N "-methoxy-
Guanidine

【化147】 実施例1と同様な操作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.51(s, 9H), 1.68(d, 3H, J=7.1Hz), 3.78(s, 3H), 4.
19(q, 1H, J=7.1Hz), 5.87(s, 1H), 7.08-7.17(m, 2H),
7.32-7.46(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2H), 7.70(br-s, 1
H), 9.86(br-s, 1H)
Embedded image The desired product was obtained in the same manner as in Example 1. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.51 (s, 9H), 1.68 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.78 (s, 3H), 4.
19 (q, 1H, J = 7.1Hz), 5.87 (s, 1H), 7.08-7.17 (m, 2H),
7.32-7.46 (m, 4H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.70 (br-s, 1
H), 9.86 (br-s, 1H)

【0288】実施例122N−(tert−ブトキシカルボニル)−N’−(2−
ジメチルアミノ−エチル)−N”−{3−[1−(2−
フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−イソキ
サゾール−5−イル}−グアニジン
Example 122 N- (tert-butoxycarbonyl) -N ′-(2-
Dimethylamino-ethyl) -N "-{3- [1- (2-
Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoalkyl
Sasol-5-yl} -guanidine

【化148】 実施例1と同様な操作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.49(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.1Hz), 2.26(s, 6H), 2.
49(t, 2H, J=6.2Hz), 3.42-3.49(m, 2H), 4.14(q, 1H,
J=7.1Hz), 5.31(br-s, 1H), 7.07-7.17(m, 2H), 7.32-
7.46(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2H), 8.18(br-s, 1H), 8.4
8(br-s, 1H)
Embedded image The desired product was obtained in the same manner as in Example 1. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.49 (s, 9H), 1.67 (d, 3H, J = 7.1Hz), 2.26 (s, 6H), 2.
49 (t, 2H, J = 6.2Hz), 3.42-3.49 (m, 2H), 4.14 (q, 1H,
J = 7.1Hz), 5.31 (br-s, 1H), 7.07-7.17 (m, 2H), 7.32-
7.46 (m, 4H), 7.50-7.54 (m, 2H), 8.18 (br-s, 1H), 8.4
8 (br-s, 1H)

【0289】実施例123N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
フェニル−グアニジン
Example 123 N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
Phenyl-guanidine

【化149】 実施例115で得た化合物を用い、実施例48と同様な
操作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.64(d, 3H, J=7.1Hz),4.14(q, 1H, J=7.1Hz), 5.18(s,
1H), 5.48(br-s, 2H), 7.05-7.15(m, 2H), 7.23-7.47
(m, 3H), 7.32-7.47(m, 6H), 7.51-7.55(m, 3H)
Embedded image Using the compound obtained in Example 115, the desired product was obtained in the same manner as in Example 48. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.64 (d, 3H, J = 7.1Hz), 4.14 (q, 1H, J = 7.1Hz), 5.18 (s,
1H), 5.48 (br-s, 2H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.23-7.47
(m, 3H), 7.32-7.47 (m, 6H), 7.51-7.55 (m, 3H)

【0290】実施例124N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
ピリジン−3−イル−グアニジン
Example 124 N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
Pyridin-3-yl-guanidine

【化150】 実施例116で得た化合物を用い、実施例48と同様な
操作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.64(d, 3H, J=7.1Hz),4.14(q, 1H, J=7.1Hz), 5.33(s,
1H), 5.75(br-s, 2H), 7.04-7.11(m, 2H), 7.13-7.26
(m, 1H), 7.31-7.45(m, 5H), 7.49-7.52(m, 2H), 7.90
(d, 1H, J=8.3Hz),8.28(d, 1H, J=4.2Hz),8.46(br-s, 1
H)
Embedded image Using the compound obtained in Example 116, the desired product was obtained in the same manner as in Example 48. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.64 (d, 3H, J = 7.1Hz), 4.14 (q, 1H, J = 7.1Hz), 5.33 (s,
1H), 5.75 (br-s, 2H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.13-7.26
(m, 1H), 7.31-7.45 (m, 5H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.90
(d, 1H, J = 8.3Hz), 8.28 (d, 1H, J = 4.2Hz), 8.46 (br-s, 1
H)

【0291】実施例125({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
チアモルホリン−4−イル−メチル)−アミン
Example 125({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
Thiamorpholin-4-yl-methyl) -amine

【化151】 実施例117で得た化合物を用い、実施例48と同様な
操作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.65(d, 3H, J=7.1Hz),2.62-2.66(m, 4H), 3.80-3.85
(m, 4H), 4.14(q, 1H, J=7.1Hz), 5.24(s, 1H), 5.35(b
r-s, 1H), 7.07-7.20(m, 2H), 7.32-7.46(m, 4H), 7.50
-7.54(m, 2H)
Embedded image Using the compound obtained in Example 117, the desired product was obtained in the same manner as in Example 48. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.65 (d, 3H, J = 7.1Hz), 2.62-2.66 (m, 4H), 3.80-3.85
(m, 4H), 4.14 (q, 1H, J = 7.1Hz), 5.24 (s, 1H), 5.35 (b
rs, 1H), 7.07-7.20 (m, 2H), 7.32-7.46 (m, 4H), 7.50
-7.54 (m, 2H)

【0292】実施例1261−(アミノ−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル
イミノ}−メチル)−ピペリジン−4−オン
Example 126 1- (Amino- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl)
Ru-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl
Imino {-methyl) -piperidin-4-one

【化152】 実施例118で得た化合物を用い、実施例48と同様な
操作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.67(d, 3H, J=7.1Hz),2.55(t, 4H, J=6.2Hz), 3.83(t,
4H, J=6.2Hz), 4.16(q, 1H, J=7.1Hz), 5.28(s, 1H),
5.47(br-s, 2H), 7.07-7.18(m, 2H), 7.32-7.46(m, 4
H), 7.50-7.54(m,2H)
Embedded image Using the compound obtained in Example 118, the desired product was obtained in the same manner as in Example 48. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.67 (d, 3H, J = 7.1Hz), 2.55 (t, 4H, J = 6.2Hz), 3.83 (t,
4H, J = 6.2Hz), 4.16 (q, 1H, J = 7.1Hz), 5.28 (s, 1H),
5.47 (br-s, 2H), 7.07-7.18 (m, 2H), 7.32-7.46 (m, 4
H), 7.50-7.54 (m, 2H)

【0293】実施例1271−(アミノ−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル
イミノ}−メチル)−ピペリジン−4−オール
Example 127 1- (Amino- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl)
Ru-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl
Imino {-methyl) -piperidin-4-ol

【化153】 実施例119で得た化合物を用い、実施例48と同様な
操作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.50-1.64(m, 3H), 1.65(d, 3H, J=7.1Hz), 1.81-1.94
(m, 2H), 3.18-3.28(m, 2H), 3.81-3.96(m, 3H),4.14
(q, 1H, J=7.1Hz), 5.22(s, 1H), 5.34(br-s, 2H), 7.0
7-7.17(m, 2H), 7.33-7.45(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2H)
Embedded image Using the compound obtained in Example 119, the desired product was obtained in the same manner as in Example 48. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.50-1.64 (m, 3H), 1.65 (d, 3H, J = 7.1Hz), 1.81-1.94
(m, 2H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.81-3.96 (m, 3H), 4.14
(q, 1H, J = 7.1Hz), 5.22 (s, 1H), 5.34 (br-s, 2H), 7.0
7-7.17 (m, 2H), 7.33-7.45 (m, 4H), 7.50-7.54 (m, 2H)

【0294】実施例128N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
ヒドロキシ−グアニジン
Example 128 N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
Hydroxy-guanidine

【化154】 実施例120で得た化合物を用い、実施例48と同様な
操作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.63(d, 3H, J=7.1Hz),4.12(q, 1H, J=7.1Hz), 5.34(s,
1H), 5.59(br-s, 2H), 7.04-7.12(m, 2H), 7.33-7.45
(m, 6H), 7.49-7.54(m, 2H)
Embedded image Using the compound obtained in Example 120, the desired product was obtained in the same manner as in Example 48. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.63 (d, 3H, J = 7.1Hz), 4.12 (q, 1H, J = 7.1Hz), 5.34 (s,
1H), 5.59 (br-s, 2H), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.33-7.45
(m, 6H), 7.49-7.54 (m, 2H)

【0295】実施例129N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
メトキシ−グアニジン
Example 129 N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
Methoxy-guanidine

【化155】 実施例121で得た化合物を用い、実施例48と同様な
操作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.65(d, 3H, J=7.1Hz),3.73(s, 3H), 4.14(q, 1H, J=7.
1Hz), 5.32(br-s, 2H), 5.41(s, 1H), 7.06-7.15(m, 2
H), 7.32-7.46(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2H)
Embedded image Using the compound obtained in Example 121, the desired product was obtained in the same manner as in Example 48. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.65 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.73 (s, 3H), 4.14 (q, 1H, J = 7.
1Hz), 5.32 (br-s, 2H), 5.41 (s, 1H), 7.06-7.15 (m, 2
H), 7.32-7.46 (m, 4H), 7.50-7.54 (m, 2H)

【0296】実施例130N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−N’−{3−
[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−グアニジン
Example 130N- (2-dimethylamino-ethyl) -N '-{3-
[1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]
] -Isoxazol-5-yl} -guanidine

【化156】 実施例122で得た化合物を用い、実施例48と同様な
操作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.65(d, 3H, J=7.1Hz),2.29(s, 6H), 2.50-2.55(m, 2
H), 3.26-3.32(m, 2H), 4.14(q, 1H, J=7.1Hz), 5.19
(s, 1H), 5.98(br-s, 1H), 6.34(br-s, 1H), 7.07-7.17
(m, 2H), 7.33-7.46(m, 4H), 7.50-7.54(m, 2H)
Embedded image Using the compound obtained in Example 122, the desired product was obtained in the same manner as in Example 48. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.65 (d, 3H, J = 7.1Hz), 2.29 (s, 6H), 2.50-2.55 (m, 2
H), 3.26-3.32 (m, 2H), 4.14 (q, 1H, J = 7.1Hz), 5.19
(s, 1H), 5.98 (br-s, 1H), 6.34 (br-s, 1H), 7.07-7.17
(m, 2H), 7.33-7.46 (m, 4H), 7.50-7.54 (m, 2H)

【0297】実施例131[(3−{1−メチル−1−[3−(2−フェニル−
[1,3]ジオキソラン−2−イル)−フェニル]−エ
チル}−イソキサゾール−5−イルイミノ)−モルホリ
ン−4−イル−メチル]−アミン
[0297] Example 131[(3- {1-methyl-1- [3- (2-phenyl-
[1,3] dioxolan-2-yl) -phenyl] -d
Tyl {-isoxazol-5-ylimino) -morpholy
4-N-yl-methyl] -amine

【化157】 参考例53で得た化合物を用い、実施例54と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.66(s, 6H), 3.44-3.48(m, 4H), 3.70-3.73(m, 4H),
4.05(s, 4H), 5.07(s, 1H), 5.31(br-s, 2H), 7.20-7.3
5(m, 6H), 7.47-7.58(m, 3H)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 53, the desired product was obtained in the same manner as in Example 54. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.66 (s, 6H), 3.44-3.48 (m, 4H), 3.70-3.73 (m, 4H),
4.05 (s, 4H), 5.07 (s, 1H), 5.31 (br-s, 2H), 7.20-7.3
5 (m, 6H), 7.47-7.58 (m, 3H)

【0298】実施例132(3−{1−[5−(アミノ−モルホリン−4−イル−
メチレンアミノ)−イソキサゾール−3−イル]−1−
メチル−エチル}−フェニル)−フェニル−メタノン
Example 132 (3- {1- [5- (amino-morpholin-4-yl-
Methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -1-
Methyl-ethyl {-phenyl) -phenyl-methanone

【化158】 実施例131で得られた化合物(8.8mg)を90%
酢酸水(2ml)に溶解し、40時間攪拌した。反応液
を酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマト法にて精製し目的物(8.3mg)を得
た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.72(s, 6H), 3.46-3.50(m, 4H), 3.70-3.74(m, 4H),
5.14(s, 1H), 5.39(br-s, 2H), 7.35-7.61(m, 6H), 7.7
6-7.84(m, 3H)
Embedded image 90% of the compound (8.8 mg) obtained in Example 131
It was dissolved in aqueous acetic acid (2 ml) and stirred for 40 hours. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (8.3 mg). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.72 (s, 6H), 3.46-3.50 (m, 4H), 3.70-3.74 (m, 4H),
5.14 (s, 1H), 5.39 (br-s, 2H), 7.35-7.61 (m, 6H), 7.7
6-7.84 (m, 3H)

【0299】実施例133(モルホリン−4−イル−{3−[1−(6−フェニル
−ピリジン−3−イル)−エチル]−イソキサゾール−
5−イルイミノ}−メチル)−アミン
Example 133 (Morpholin-4-yl- {3- [1- (6-phenyl)
-Pyridin-3-yl) -ethyl] -isoxazole-
5-ylimino {-methyl) -amine

【化159】 参考例55で得た化合物を用い、実施例54と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.69(d, 3H, J=7.3Hz),3.48(t, 4H, J=5.0Hz), 3.72
(t, 4H, J=5.0Hz), 4.18(q, 1H, J=7.3Hz), 5.23(s, 1
H), 5.36(br-s, 2H), 7.39-7.50(m, 3H), 7.67(m, 2H),
7.95(dd, 2H, J=8.3, 1.7Hz), 8.64(s, 1H)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 55, the desired product was obtained in the same manner as in Example 54. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.69 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.48 (t, 4H, J = 5.0Hz), 3.72
(t, 4H, J = 5.0Hz), 4.18 (q, 1H, J = 7.3Hz), 5.23 (s, 1
H), 5.36 (br-s, 2H), 7.39-7.50 (m, 3H), 7.67 (m, 2H),
7.95 (dd, 2H, J = 8.3, 1.7Hz), 8.64 (s, 1H)

【0300】実施例134(モルホリン−4−イル−{3−[1−(5−フェニル
−ピリジン−2−イル)−エチル]−イソキサゾール−
5−イルイミノ}−メチル)−アミン
Example 134 (morpholin-4-yl- {3- [1- (5-phenyl)
-Pyridin-2-yl) -ethyl] -isoxazole-
5-ylimino {-methyl) -amine

【化160】 参考例57で得た化合物を用い、実施例54と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.74(d, 3H, J=7.3Hz),3.48(t, 4H, J=5.3Hz), 3.72
(t, 4H, J=5.3Hz), 4.34(q, 1H, J=7.3Hz), 5.20-5.45
(m, 3H), 7.32-7.57(m, 6H), 7.80(dd, 1H, J=7.9, 2.3
Hz,), 8.78(d, 1H,J=2.3Hz)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 57, the desired product was obtained in the same manner as in Example 54. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.74 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.48 (t, 4H, J = 5.3Hz), 3.72
(t, 4H, J = 5.3Hz), 4.34 (q, 1H, J = 7.3Hz), 5.20-5.45
(m, 3H), 7.32-7.57 (m, 6H), 7.80 (dd, 1H, J = 7.9, 2.3
Hz,), 8.78 (d, 1H, J = 2.3Hz)

【0301】実施例135(3−{1−[5−(アミノ−モルホリン−4−イル−
メチレンアミノ)−イソキサゾール−3−イル]−1−
メチル−エチル}−フェニル)−フェニル−メタノン
オキシム
Example 135 (3- {1- [5- (amino-morpholin-4-yl-
Methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -1-
Methyl-ethyl {-phenyl) -phenyl-methanone
Oxime

【化161】 参考例58で得た化合物を用い、実施例54と同様な操
作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.66(s, 4.8H), 1.69(s, 1.2H), 3.45-3.49(m, 4H),
3.69-3.74(m, 4H), 5.12(s, 0.8H), 5.15(s, 0.2H), 5.
38(br-s, 2H), 7.09-7.46(m, 9H), 7.64(br-s, 1H)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 58, the desired product was obtained in the same manner as in Example 54. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.66 (s, 4.8H), 1.69 (s, 1.2H), 3.45-3.49 (m, 4H),
3.69-3.74 (m, 4H), 5.12 (s, 0.8H), 5.15 (s, 0.2H), 5.
38 (br-s, 2H), 7.09-7.46 (m, 9H), 7.64 (br-s, 1H)

【0302】実施例136(3−{1−[5−(アミノ−モルホリン−4−イル−
メチレンアミノ)−イソキサゾール−3−イル]−1−
メチル−エチル}−フェニル)−フェニル−メタノン
メタンスルホン酸塩
Example 136 (3- {1- [5- (amino-morpholin-4-yl-
Methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -1-
Methyl-ethyl {-phenyl) -phenyl-methanone
Methanesulfonate

【化162】 実施例135で得られた化合物(1.06g)のテトラ
ヒドロフラン(5ml)溶液に、3N塩酸(15ml)
を加え60時間攪拌した。反応液に飽和重層水を加えて
系内を塩基性にした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩
水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。
残渣を1,4−ジオキサン(20ml)に溶解し、メタ
ンスルホン酸(0.17ml)を加えて30分攪拌し
た。反応液を濃縮した後、残渣をトルエンにて再結晶し
目的物(0.79g)を得た。1 H−NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm:
1.75(s, 6H), 2.68(s,3H), 3.55-3.59(m, 4H), 3.74-
3.78(m, 4H), 5.86(s, 1H), 7.49-7.76(m, 9H)
Embedded image To a solution of the compound (1.06 g) obtained in Example 135 in tetrahydrofuran (5 ml) was added 3N hydrochloric acid (15 ml).
Was added and stirred for 60 hours. The reaction mixture was basified by adding saturated aqueous layer water, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
The residue was dissolved in 1,4-dioxane (20 ml), methanesulfonic acid (0.17 ml) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. After concentrating the reaction solution, the residue was recrystallized from toluene to obtain the desired product (0.79 g). 1 H-NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ ppm:
1.75 (s, 6H), 2.68 (s, 3H), 3.55-3.59 (m, 4H), 3.74-
3.78 (m, 4H), 5.86 (s, 1H), 7.49-7.76 (m, 9H)

【0303】実施例137(tert−ブトキシカルボニル)−[{3−[1−
(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]−
イソキサゾール−5−イルイミノ}−(1−オキソ−
[1,4]チアジナン−4−イル)−メチル]−アミン
[0303] Example 137(Tert-butoxycarbonyl)-[{3- [1-
(2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]-
Isoxazol-5-ylimino}-(1-oxo-
[1,4] thiazin-4-yl) -methyl] -amine

【化163】 実施例117で得た化合物(2.55g)をクロロホル
ム(20ml)に溶かし、炭酸水素ナトリウム(0.8
4g)を加え、氷冷下でメタクロロ過安息香酸(1.3
0g)を加え、氷冷下で30分攪拌した。飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液(20ml)を加え、亜硫酸ナトリウ
ムで過剰の過酸化物を潰した後、クロロホルム抽出し、
抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マト法にて精製することにより目的物(2.62g)を
得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.44(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.3Hz), 2.81-2.99(m, 4
H), 3.95-4.22(m, 5H), 5.33(s, 1H), 7.06-7.17(m, 3
H), 7.31-7.48(m, 4H), 7.49-7.54(m, 2H)
Embedded image The compound (2.55 g) obtained in Example 117 was dissolved in chloroform (20 ml), and sodium hydrogencarbonate (0.8
4 g), and added with meta-chloroperbenzoic acid (1.3 under ice cooling).
0 g) and stirred for 30 minutes under ice-cooling. A saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (20 ml) was added, and excess peroxide was crushed with sodium sulfite, followed by extraction with chloroform.
The extract was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (2.62 g). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.44 (s, 9H), 1.67 (d, 3H, J = 7.3Hz), 2.81-2.99 (m, 4
H), 3.95-4.22 (m, 5H), 5.33 (s, 1H), 7.06-7.17 (m, 3
H), 7.31-7.48 (m, 4H), 7.49-7.54 (m, 2H)

【0304】実施例138(tert−ブトキシカルボニル)−((1,1−ジオ
キソ−[1,4]チアジナン−4−イル)−{3−[1
−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチル]
−イソキサゾール−5−イルイミノ}−メチル)−アミ
Example 138 (tert-Butoxycarbonyl)-((1,1-dio)
Oxo- [1,4] thiazin-4-yl)-{3- [1
-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]
-Isoxazol-5-ylimino} -methyl) -amido
N

【化164】 実施例117で得た化合物(2.55g)をクロロホル
ム(20ml)に溶かし、炭酸水素ナトリウム(0.8
4g)を加え、室温でメタクロロ過安息香酸(1.30
g)を加え、室温で1.5時間攪拌した。飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液(20ml)を加え、亜硫酸ナトリウ
ムで過剰の過酸化物を潰した後、クロロホルム抽出し、
抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マト法にて精製することにより目的物(1.29g)を
得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.44(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.1Hz), 3.15-3.21(m, 4
H), 4.00-4.07(m, 4H), 4.18(q, 1H, J=7.1Hz), 5.38
(s, 1H), 7.04-7.17(m, 2H), 7.22(br, 1H), 7.32-7.47
(m, 4H), 7.48-7.54(m, 2H)
Embedded image The compound (2.55 g) obtained in Example 117 was dissolved in chloroform (20 ml), and sodium hydrogencarbonate (0.8
4g), and add metachloroperbenzoic acid (1.30 at room temperature).
g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. A saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (20 ml) was added, and excess peroxide was crushed with sodium sulfite, followed by extraction with chloroform.
The extract was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (1.29 g). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.44 (s, 9H), 1.67 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.15-3.21 (m, 4
H), 4.00-4.07 (m, 4H), 4.18 (q, 1H, J = 7.1Hz), 5.38
(s, 1H), 7.04-7.17 (m, 2H), 7.22 (br, 1H), 7.32-7.47
(m, 4H), 7.48-7.54 (m, 2H)

【0305】実施例139N−(tert−ブトキシカルボニル)−N’−{3−
[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−N”−ピリジン−
3−イルメチル−グアニジン
Example 139 N- (tert-butoxycarbonyl) -N ′-{3-
[1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]
] -Isoxazol-5-yl} -N "-pyridine-
3-ylmethyl-guanidine

【化165】 実施例1と同様な操作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.48(s, 9H), 1.67(d, 3H, J=7.3Hz), 4.14(q, 1H, J=
7.3Hz), 4.57(d, 2H, J=5.7Hz), 5.35(s, 1H), 7.07-7.
17(m, 2H), 7.24-7.29(m, 1H), 7.32-7.45(m, 4H), 7.5
0-7.54(m, 2H), 7.64-7.71(m, 1H), 8.41(br, 1H), 8.5
0-8.54(m, 1H), 8.57-8.61(m, 2H),
Embedded image The desired product was obtained in the same manner as in Example 1. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.48 (s, 9H), 1.67 (d, 3H, J = 7.3Hz), 4.14 (q, 1H, J =
7.3Hz), 4.57 (d, 2H, J = 5.7Hz), 5.35 (s, 1H), 7.07-7.
17 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.32-7.45 (m, 4H), 7.5
0-7.54 (m, 2H), 7.64-7.71 (m, 1H), 8.41 (br, 1H), 8.5
0-8.54 (m, 1H), 8.57-8.61 (m, 2H),

【0306】実施例140[{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
(1−オキソ−[1,4]チアジナン−4−イル)−メ
チル]−アミン
Example 140[{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
(1-oxo- [1,4] thiazin-4-yl) -me
Tyl] -amine

【化166】 実施例137で得た化合物を用い、実施例48と同様な
操作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.68(d, 3H, J=7.1Hz),2.80(t, 4H, J=5.0Hz), 4.02-4.
10(m, 4H), 4.15(q, 1H, J=7.1Hz), 5.28(s, 1H), 5.45
(br, 2H), 7.07-7.17(m, 2H), 7.33-7.46(m, 4H), 7.50
-7.54(m, 2H)
Embedded image Using the compound obtained in Example 137, the desired product was obtained in the same manner as in Example 48. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.68 (d, 3H, J = 7.1Hz), 2.80 (t, 4H, J = 5.0Hz), 4.02-4.
10 (m, 4H), 4.15 (q, 1H, J = 7.1Hz), 5.28 (s, 1H), 5.45
(br, 2H), 7.07-7.17 (m, 2H), 7.33-7.46 (m, 4H), 7.50
-7.54 (m, 2H)

【0307】実施例141((1,1−ジオキソ−[1,4]チアジナン−4−イ
ル)−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}
−メチル)−アミン
Example 141 ((1,1-dioxo- [1,4] thiazinan-4-i
)-{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}
-Methyl) -amine

【化167】 実施例138で得た化合物を用い、実施例48と同様な
操作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.67(d, 3H, J=7.1Hz),3.10(t, 4H, J=5.2Hz), 4.00(t,
4H, J=5.2Hz), 4.16(q, 1H, J=7.1Hz), 5.33(s, 1H),
5.48(br, 2H), 7.06-7.17(m, 2H), 7.33-7.46(m, 4H),
7.50-7.54(m, 2H)
Embedded image Using the compound obtained in Example 138, the desired product was obtained in the same manner as in Example 48. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.67 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.10 (t, 4H, J = 5.2Hz), 4.00 (t,
4H, J = 5.2Hz), 4.16 (q, 1H, J = 7.1Hz), 5.33 (s, 1H),
5.48 (br, 2H), 7.06-7.17 (m, 2H), 7.33-7.46 (m, 4H),
7.50-7.54 (m, 2H)

【0308】実施例142N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
ピリジン−3−イルメチル−グアニジン
Example 142 N- {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
Pyridin-3-ylmethyl-guanidine

【化168】 実施例139で得た化合物を用い、実施例48と同様な
操作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.63(d, 3H, J=7.1Hz),4.11(q, 1H, J=7.1Hz), 4.46(d,
2H, J=4.4Hz), 5.25(s, 1H), 5.48(br, 2H), 5.71(br,
1H), 7.04-7.14(m, 2H), 7.21-7.25(m, 1H), 7.32-7.4
6(m, 4H), 7.49-7.53(m, 2H), 7.65(d, 1H, J=7.9Hz),
8.44-8.49(m, 2H)
Embedded image Using the compound obtained in Example 139, the desired product was obtained in the same manner as in Example 48. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.63 (d, 3H, J = 7.1Hz), 4.11 (q, 1H, J = 7.1Hz), 4.46 (d,
2H, J = 4.4Hz), 5.25 (s, 1H), 5.48 (br, 2H), 5.71 (br,
1H), 7.04-7.14 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.32-7.4
6 (m, 4H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.65 (d, 1H, J = 7.9Hz),
8.44-8.49 (m, 2H)

【0309】参考例11−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル-4-イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−2−メ
チル−イソチオウレア
[0309] Reference Example 11- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-i
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -2-me
Cyl-isothiourea

【化169】 3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−
エチル]−イソキサゾール−5−イル−チオウレア(特
開昭63-152368)(3.03g)をN,N−ジメチルホ
ルムアミド(90ml)に溶解し、ヨウ化メチル(1.
51g)および炭酸カリウム(0.86g)を加え、4
0℃で2時間加熱攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エ
チル抽出し、抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を減圧下留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト法にて精製する
ことにより目的物(2.67g)を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.67(d, 3H, J=7.2Hz),2.44(s, 3H), 4.17(q, 1H, J=7.
2Hz), 5.50(s, 1H), 5.92(br-s, 2H), 7.06-7.15(m, 2
H), 7.32-7.54(m, 6H)
[Formula 169] 3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)-
Ethyl] -isoxazol-5-yl-thiourea (JP-A-63-152368) (3.03 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (90 ml), and methyl iodide (1.
51g) and potassium carbonate (0.86g).
The mixture was heated and stirred at 0 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (2.67 g). 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.67 (d, 3H, J = 7.2Hz), 2.44 (s, 3H), 4.17 (q, 1H, J = 7.
2Hz), 5.50 (s, 1H), 5.92 (br-s, 2H), 7.06-7.15 (m, 2
H), 7.32-7.54 (m, 6H)

【0310】参考例21−(tert−ブトキシカルボニル)−3−{3−
[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−2−メチル−イソ
チオウレア
[0310] Reference Example 21- (tert-butoxycarbonyl) -3- {3-
[1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl]
] -Isoxazol-5-yl} -2-methyl-iso
Thiourea

【化170】 60%水素化ナトリウム(4.22g)をテトラヒドロ
フラン(80ml)に懸濁し、氷冷下、参考例1で得た
化合物(25.0g)のテトラヒドロフラン(100m
l)溶液を滴下し、その後、アジ化ギ酸tert−ブチ
ル(Organic Syntheses Coll. Vol. 5, John Wiley and
Sons, Inc., New York(1973), p 157)(15.1g)
のテトラヒドロフラン(50ml)溶液を65分かけて
ゆっくり滴下し、氷冷下で1時間、室温に戻して一晩攪
拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテル抽出し、
抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマト法にて精製することにより目
的物(21.1g)を得た。 融点 124〜126℃(分解)1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.49(s, 9H), 1.68(d, 3H, J=7.1Hz), 2.37(s, 3H), 4.
18(q, 1H, J=7.1Hz), 5.63(s, 1H), 7.06-7.15(m, 2H),
7.35-7.53(m, 6H), 8.93(br-s, 1H) IR(KBr)[cm-1]:3382, 2980, 1750, 1588
[Formula 170] 60% sodium hydride (4.22 g) was suspended in tetrahydrofuran (80 ml), and the compound (25.0 g) obtained in Reference Example 1 (25.0 g) was suspended in ice under ice cooling.
l) The solution was added dropwise and then tert-butyl azide formate (Organic Syntheses Coll. Vol. 5, John Wiley and
Sons, Inc., New York (1973), p 157) (15.1 g)
Of tetrahydrofuran (50 ml) was slowly added dropwise over 65 minutes, and the mixture was returned to room temperature under ice cooling for 1 hour and stirred overnight. Water was added to the reaction solution, extracted with diethyl ether,
The extract was washed with water and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (21.1 g). 124-126 ° C (decomposition) 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.49 (s, 9H), 1.68 (d, 3H, J = 7.1Hz), 2.37 (s, 3H), 4.
18 (q, 1H, J = 7.1Hz), 5.63 (s, 1H), 7.06-7.15 (m, 2H),
7.35-7.53 (m, 6H), 8.93 (br-s, 1H) IR (KBr) [cm -1 ]: 3382, 2980, 1750, 1588

【0311】参考例33−ベンゾイル−1−{3−[1−(2−フルオロ−ビ
フェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5
−イル}−1−メチル−チオウレア
Reference Example 3 3-benzoyl-1- {3- [1- (2-fluoro-bi
Phenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-5
-Yl} -1-methyl-thiourea

【化171】 {3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−メチル−ア
ミン(4.06g)、ピリジン(40ml)、ベンゾイ
ルイソチオシアネート (2.5g)からなる溶液を室
温で終夜撹拌した。濃縮後、残分をシリカゲルクロマト
法にて精製し、目的物(5.28g)を得た。 融点 115〜116℃1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.59(d, 3H, J=7.3Hz),3.79(s, 3H), 4.14(q, 1H, J=7.
3Hz), 5.83(s, 1H), 6.92-6.97(m, 2H), 7.16(t, 1H, J
=8.2Hz), 7.34-7.52(m, 8H), 7.68-7.73(m, 2H), 8.79
(s, 1H) IR(KBr)[cm-1]:3440, 3275, 3125, 2980,
1690, 1612, 1515, 1488, 1424, 1360, 1266, 1230, 11
68
Embedded image {3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl)]
-Ethyl] -isoxazol-5-yl} -methyl-amine (4.06 g), pyridine (40 ml) and benzoylisothiocyanate (2.5 g) were stirred overnight at room temperature. After concentration, the residue was purified by silica gel chromatography to obtain the desired product (5.28 g). 115-116 ° C 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.59 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.79 (s, 3H), 4.14 (q, 1H, J = 7.
3Hz), 5.83 (s, 1H), 6.92-6.97 (m, 2H), 7.16 (t, 1H, J
= 8.2Hz), 7.34-7.52 (m, 8H), 7.68-7.73 (m, 2H), 8.79
(s, 1H) IR (KBr) [cm -1 ]: 3440, 3275, 3125, 2980,
1690, 1612, 1515, 1488, 1424, 1360, 1266, 1230, 11
68

【0312】参考例43−ベンゾイル−1−{3−[1−(2−フルオロ−ビ
フェニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5
−イル}−1,2−ジメチル−イソチオウレア
Reference Example 4 3-benzoyl-1- {3- [1- (2-fluoro-bi
Phenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazole-5
-Yl} -1,2-dimethyl-isothiourea

【化172】 参考例3で得た化合物5.22gのN,N−ジメチルホ
ルムアミド溶液(60ml)に、炭酸カリウム(4.1
g)とヨウ化メチル(1.25ml)を加え、室温で5
時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水を加
えて分液抽出を行った。シリカゲルカラムクロマト法に
より精製し、目的物(4.87g)を得た。 融点 124〜126℃(分解)1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.66(d, 3H, J=7.3Hz),2.28(s, 3H), 3.56(s, 3H), 4.1
9(q, 1H, J=7.3Hz), 6.06(s, 1H), 7.00-7.10(m, 2H),
7.33-7.52(m, 9H), 9.03(d, 2H, J=7.7Hz)
Embedded image To a solution of 5.22 g of the compound obtained in Reference Example 3 in N, N-dimethylformamide (60 ml) was added potassium carbonate (4.1).
g) and methyl iodide (1.25 ml).
Stirred for hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, water was added, and liquid separation extraction was performed. Purification by silica gel column chromatography gave the desired product (4.87 g). 124-126 ° C (decomposition) 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.66 (d, 3H, J = 7.3Hz), 2.28 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 4.1
9 (q, 1H, J = 7.3Hz), 6.06 (s, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H),
7.33-7.52 (m, 9H), 9.03 (d, 2H, J = 7.7Hz)

【0313】参考例55−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−2−ヒ
ドロキシ−4−オキソ−ヘキス−2−エノン酸エチルエ
ステル
Reference Example 5 5- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -2-h
Ethyl droxy-4-oxo-hex-2-enoate
Steal

【化173】 3−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−ブタン
−2−オン(特開昭54-144347)(116mg)をトル
エン(2ml)に溶かし、60%水素化ナトリウム(2
9mg)を加え、室温で1時間攪拌後、しゅう酸ジエチ
ル(105mg)を加え、40℃で3時間加熱攪拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチル抽出し、抽出液を水
洗、乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマト法にて精製することにより目的物(16
3mg)を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.35(t, 3H, J=7.2Hz),1.54(d, 3H, J=7.1Hz), 3.86(q,
1H, J=7.1Hz), 4.32(q, 2H, J=7.2Hz), 6.37(s, 1H),
7.04-7.12(m, 2H), 7.31-7.55(m, 7H) IR(KBr)[cm-1]:2925, 1734, 1636, 1484
Embedded image 3- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -butan-2-one (JP-A-54-144347) (116 mg) was dissolved in toluene (2 ml), and the solution was dissolved in 60% sodium hydride (2%).
9 mg), and stirred at room temperature for 1 hour. Then, diethyl oxalate (105 mg) was added, and the mixture was heated and stirred at 40 ° C. for 3 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired compound (16).
3 mg). 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.35 (t, 3H, J = 7.2Hz), 1.54 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.86 (q,
1H, J = 7.1Hz), 4.32 (q, 2H, J = 7.2Hz), 6.37 (s, 1H),
7.04-7.12 (m, 2H), 7.31-7.55 (m, 7H) IR (KBr) [cm -1 ]: 2925, 1734, 1636, 1484

【0314】参考例65−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−
エチル]−イソキサゾール−3−カルボン酸エチルエス
テル
Reference Example 6 5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)-
Ethyl] -isoxazole-3-carboxylate
Tell

【化174】 参考例5で得た化合物(163mg)とヒドロキシルア
ミン塩酸塩(40mg)をエタノール(2ml)に溶か
し60℃で9時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢
酸エチル抽出し、抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を減圧
下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト法にて精製
することにより目的物(143mg)を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.41(t, 3H, J=7.1Hz),1.73(d, 3H, J=7.3Hz), 4.34(q,
1H, J=7.3Hz), 4.43(q, 2H, J=7.1Hz), 6.45(s, 1H),
7.02-7.12(m, 2H), 7.33-7.55(m, 6H) IR(KBr)[cm-1]:2983, 1733, 1625, 1584,
1484, 1418
Embedded image The compound (163 mg) obtained in Reference Example 5 and hydroxylamine hydrochloride (40 mg) were dissolved in ethanol (2 ml), and the mixture was heated and stirred at 60 ° C. for 9 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (143 mg). 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.41 (t, 3H, J = 7.1Hz), 1.73 (d, 3H, J = 7.3Hz), 4.34 (q,
1H, J = 7.3Hz), 4.43 (q, 2H, J = 7.1Hz), 6.45 (s, 1H),
7.02-7.12 (m, 2H), 7.33-7.55 (m, 6H) IR (KBr) [cm -1 ]: 2983, 1733, 1625, 1584,
1484, 1418

【0315】参考例7{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−3−イル}−メタノール
Reference Example 7 {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)
-Ethyl] -isoxazol-3-yl} -methanol

【化175】 参考例6で得た化合物(2.45g)をテトラヒドロフ
ラン(20ml)に溶かし、0℃で水素化リチウムアル
ミニウム(300mg)を加え、1.5時間攪拌した。
反応液に水を加え、塩化メチレン抽出し、抽出液を水
洗、乾燥した。溶媒を減圧下留去し、塩化メチレンにて
再結晶することにより目的物(2.09g)を得た。 融点 127〜127.5℃1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.70(d, 3H, 7.3Hz), 4.28(q, 1H, J=7.3Hz), 4.74(s,
2H), 6.09(s, 1H), 7.03-7.13(m, 2H), 7.33-7.55(m, 6
H) IR(KBr)[cm-1]:3308, 1603, 1485, 1418 元素分析[%]:計算値: C, 72.71; H, 5.42; N 4.7
1、実測値: C, 72.61; H,5.45; N, 4.88
Embedded image The compound (2.45 g) obtained in Reference Example 6 was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), lithium aluminum hydride (300 mg) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred for 1.5 hours.
Water was added to the reaction solution, methylene chloride extraction was performed, and the extract was washed with water and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from methylene chloride to obtain the desired product (2.09 g). Melting point: 127 to 127.5 ° C. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.70 (d, 3H, 7.3Hz), 4.28 (q, 1H, J = 7.3Hz), 4.74 (s,
2H), 6.09 (s, 1H), 7.03-7.13 (m, 2H), 7.33-7.55 (m, 6
H) IR (KBr) [cm -1 ]: 3308, 1603, 1485, 1418 Elemental analysis [%]: Calculated: C, 72.71; H, 5.42; N 4.7
1, found: C, 72.61; H, 5.45; N, 4.88

【0316】参考例83−ブロモメチル−5−[1−(2−フルオロ−ビフェ
ニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール
Reference Example 8 3-bromomethyl-5- [1- (2-fluoro-biphene)
Nil-4-yl) -ethyl] -isoxazole

【化176】 参考例7で得た化合物(2.03g)を塩化メチレン
(80ml)に溶かし、四臭化炭素(3.40g)とト
リフェニルホスフィン(2.69g)を加え、1時間攪
拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メ
チレン抽出し、抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を減圧下
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト法にて精製す
ることにより目的物(6.83g)を得た。 融点 102〜103℃1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.71(d, 3H, J=7.3Hz),4.27(q, 1H, J=7.3Hz), 4.39(s,
2H), 6.12(d, 1H, J=0.7Hz), 7.03-7.13(m, 2H), 7.33
-7.55(m, 6H) IR(KBr)[cm-1]:1600, 1484, 1417 元素分析:計算値: C, 60.02; H, 4.20; N: 3.89、実測
値: C, 59.86; H, 4.17;N, 4.04
Embedded image The compound (2.03 g) obtained in Reference Example 7 was dissolved in methylene chloride (80 ml), carbon tetrabromide (3.40 g) and triphenylphosphine (2.69 g) were added, and the mixture was stirred for 1 hour. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. The extract was washed with water and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (6.83 g). Melting point: 102 to 103 ° C. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.71 (d, 3H, J = 7.3Hz), 4.27 (q, 1H, J = 7.3Hz), 4.39 (s,
2H), 6.12 (d, 1H, J = 0.7Hz), 7.03-7.13 (m, 2H), 7.33
-7.55 (m, 6H) IR (KBr) [cm -1 ]: 1600, 1484, 1417 Elemental analysis: Calculated: C, 60.02; H, 4.20; N: 3.89, Found: C, 59.86; H, 4.17 ; N, 4.04

【0317】参考例93−アジドメチル−5−[1−(2−フルオロ−ビフェ
ニル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール
Reference Example 9 3-azidomethyl-5- [1- (2-fluoro-biphe
Nil-4-yl) -ethyl] -isoxazole

【化177】 参考例8で得た化合物(2.08g)とアジ化ナトリウ
ム(749mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2
0ml)に溶かし、50℃で3時間加熱攪拌した。反応
液に水を加え、酢酸エチル抽出し、抽出液を水洗、乾燥
した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト法にて精製することにより目的物(1.85g)
を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.71(d, 3H, J=7.3Hz),4.28(q, 1H, J=7.3Hz), 4.39(s,
2H), 6.07(s, 1H), 7.02-7.12(m, 2H), 7.33-7.55(m,
6H) IR(neat)[cm-1]:2978, 2933, 2104, 159
6, 1485 元素分析:計算値: C, 67.07; H, 4.69; N, 17.38、実
測値: C, 66.93; H, 4.78; N, 17.56
Embedded image Compound (2.08 g) obtained in Reference Example 8 and sodium azide (749 mg) were added to N, N-dimethylformamide (2
0 ml) and stirred with heating at 50 ° C for 3 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (1.85 g).
I got 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.71 (d, 3H, J = 7.3Hz), 4.28 (q, 1H, J = 7.3Hz), 4.39 (s,
2H), 6.07 (s, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 7.33-7.55 (m,
6H) IR (neat) [cm -1 ]: 2978, 2933, 2104, 159
6, 1485 Elemental analysis: Calcd: C, 67.07; H, 4.69; N, 17.38, Found: C, 66.93; H, 4.78; N, 17.56

【0318】参考例10{5−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−3−イルメチル}−アミ
Reference Example 10 {5- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)]
-Ethyl] -isoxazol-3-ylmethyl} -amido
N

【化178】 参考例9で得た化合物(1.82g)をテトラヒドロフ
ラン(15ml)に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム
(641mg)を加え、還流条件で加熱攪拌した。メタ
ノール(3ml)を1時間かけて滴下し、3時間攪拌
後、室温に戻して1N−HCl水溶液(6ml)を加え
て分液し、水層をヘキサンで洗浄後、15%水酸化ナト
リウム水溶液でpH11として、塩化メチレン抽出し、
抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマト法にて精製することにより目
的物(1.13g)を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.70(d, 3H, J=7.2Hz),3.91(s, 2H), 4.26(q, 1H, J=7.
2Hz), 6.01(s, 1H), 7.03-7.13(m, 2H), 7.33-7.55(m,
6H)
Embedded image The compound (1.82 g) obtained in Reference Example 9 was dissolved in tetrahydrofuran (15 ml), sodium borohydride (641 mg) was added, and the mixture was heated and stirred under reflux conditions. Methanol (3 ml) was added dropwise over 1 hour, and after stirring for 3 hours, the temperature was returned to room temperature, a 1N-HCl aqueous solution (6 ml) was added, and the mixture was separated. Extracted with methylene chloride to pH 11,
The extract was washed with water and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (1.13 g). 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.70 (d, 3H, J = 7.2Hz), 3.91 (s, 2H), 4.26 (q, 1H, J = 7.
2Hz), 6.01 (s, 1H), 7.03-7.13 (m, 2H), 7.33-7.55 (m,
6H)

【0319】参考例11N’,N”−ジ−(tert−ブトキシカルボニル)−
N,N−ジメチルグアニジン
Reference Example 11 N ′, N ″ -di- (tert-butoxycarbonyl)-
N, N-dimethylguanidine

【化179】 1,3−ジ−(tert−ブトキシカルボニル)−2−
メチル−イソチオウレア(特開平2-3661)(3.00
g)を50%ジメチルアミン水溶液(40ml)に溶か
し、室温で18時間攪拌した。反応液は溶媒を減圧下留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト法にて精製する
ことにより目的物(2.58g)を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.50(s, 18H), 3.07(s,6H)
Embedded image 1,3-di- (tert-butoxycarbonyl) -2-
Methyl-isothiourea (JP-A 2-3661) (3.00)
g) was dissolved in a 50% aqueous dimethylamine solution (40 ml) and stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (2.58 g). 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.50 (s, 18H), 3.07 (s, 6H)

【0320】参考例12(tert−ブトキシカルボニル)−[(tert−ブ
トキシカルボニル)−イミノ−ピペリジン−1−イル−
メチル]−アミン
[0320] Reference Example 12 (tert-butoxycarbonyl)-[(tert-butyl
Toxicarbonyl) -imino-piperidin-1-yl-
Methyl] -amine

【化180】 参考例11と同様な操作法により目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.49(s, 18H), 1.64(br-s, 6H), 3.52(br-s, 4H), 10.1
3(br-s, 1H) 元素分析:計算値: C, 58.69; H, 8.93; N, 12.83、実
測値: C, 58.46; H, 8.86; N, 12.79
[Formula 180] The desired product was obtained in the same manner as in Reference Example 11. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.49 (s, 18H), 1.64 (br-s, 6H), 3.52 (br-s, 4H), 10.1
3 (br-s, 1H) Elemental analysis: Calcd: C, 58.69; H, 8.93; N, 12.83, Found: C, 58.46; H, 8.86; N, 12.79

【0321】参考例13(tert−ブトキシカルボニル)−[(tert−ブ
トキシカルボニル)−イミノ−モルホリン−4−イル−
メチル]−アミン
Reference Example 13 (tert-butoxycarbonyl)-[(tert-butyl
Toxicarbonyl) -imino-morpholin-4-yl-
Methyl] -amine

【化181】 参考例11と同様な操作法により目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.48(s, 9H), 1.50(s, 9H), 3.59(br-s, 4H), 3.72-3.7
6(m, 4H), 10.21(br-s,1H)
Embedded image The desired product was obtained in the same manner as in Reference Example 11. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.48 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 3.59 (br-s, 4H), 3.72-3.7
6 (m, 4H), 10.21 (br-s, 1H)

【0322】参考例141,3−ジ−(tert−ブトキシカルボニル)−1,
2−ジメチル−イソチオウレア
Reference Example 14 1,3-Di- (tert-butoxycarbonyl) -1,
2-dimethyl-isothiourea

【化182】 1,3−ジ−(tert−ブトキシカルボニル)−2−
メチル−イソチオウレア(特開平2-3661)(2.00
g)をN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に溶
かし、60%水素化ナトリウム(331mg)を加え、
50℃で2時間加熱攪拌した。0℃に冷却後、ヨウ化メ
チル(1.96g)を加え、室温で2時間攪拌した。反
応液に水を加え、酢酸エチル抽出し、抽出液を水洗、乾
燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマト法にて精製することにより目的物(2.07
g)を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.48(s, 9H), 1.51(s, 9H), 2.39(s, 3H), 3.12(s, 3H) IR(neat)[cm-1]:2979, 1720, 1624 元素分析:計算値: C, 51.29; H, 7.95; N, 9.20、実測
値: C, 51.06; H, 8.08;N, 9.31
Embedded image 1,3-di- (tert-butoxycarbonyl) -2-
Methyl-isothiourea (JP-A-2-6611) (2.00
g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (20 ml), and 60% sodium hydride (331 mg) was added.
The mixture was heated and stirred at 50 ° C. for 2 hours. After cooling to 0 ° C., methyl iodide (1.96 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (2.07).
g) was obtained. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.48 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 2.39 (s, 3H), 3.12 (s, 3H) IR (neat) [cm -1 ]: 2979, 1720, 1624 Elemental analysis: Calculated: C, 51.29; H, 7.95; N, 9.20, Found: C, 51.06; H, 8.08; N, 9.31.

【0323】参考例15[1,3−ジ−(tert−ブトキシカルボニル)−2
−メチル−イソチオウレイド]−酢酸エチルエステル
Reference Example 15 [1,3-di- (tert-butoxycarbonyl) -2
-Methyl-isothioureido] -acetic acid ethyl ester

【化183】 参考例14と同様な操作法により目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.29(t, 3H, J=7.1Hz),1.48(s, 9H), 1.51(s, 9H), 2.4
5(s, 3H), 4.22(q, 2H, J=7.1Hz), 4.30(s, 2H) IR(neat)[cm-1]:2981, 1725, 1615, 136
9, 1315 元素分析:計算値: C, 51.05; H, 7.50; N, 7.44、実測
値: C, 50.76; H, 7.56;N, 7.50
Embedded image The desired product was obtained in the same manner as in Reference Example 14. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.29 (t, 3H, J = 7.1Hz), 1.48 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 2.4
5 (s, 3H), 4.22 (q, 2H, J = 7.1Hz), 4.30 (s, 2H) IR (neat) [cm -1 ]: 2981, 1725, 1615, 136
9, 1315 Elemental analysis: Calcd: C, 51.05; H, 7.50; N, 7.44, Found: C, 50.76; H, 7.56; N, 7.50

【0324】参考例161−{3−[1−(4−イソブチル−フェニル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−2−メチル−イソ
チオウレア
Reference Example 16 1- {3- [1- (4-isobutyl-phenyl) -ethyl]
] -Isoxazol-5-yl} -2-methyl-iso
Thiourea

【化184】 窒素雰囲気下、2−(4−イソブチル−フェニル)−プ
ロピオン酸(15.0g)をエタノール(200ml)
に溶かし、濃硫酸(1ml)を加えて15時間加熱還流
下で攪拌した。反応液を室温まで冷却後減圧下濃縮し、
酢酸エチルで希釈した後飽和重曹水で中和した。酢酸エ
チルで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下濃縮して2−(4−イソブチル−フェニル)−プロピ
オン酸エチルエステルを得た。水素化ナトリウム(4.
34g、60% 油性)にテトラヒドロフラン(100
ml)を加えた後、加熱還流下このエステル(約17.
0g)とアセトニトリル(7.56ml)をテトラヒド
ロフラン(150ml)に溶かして1時間かけて滴下し
た。6時間加熱還流下で攪拌した後室温まで冷却し、少
量の水を加えた後、酢酸エチルで希釈し飽和重曹水を加
えた。酢酸エチルで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し減圧下濃縮した。残渣をヘキサンより再結晶法で
精製し、4−(4−イソブチル−フェニル)−3−オキ
ソ−ペンタニトリル(10.2g)を得た。このシアノ
ケトン(10.2g)をエタノール(150ml)に溶
かした後、ピリジン(30ml)とヒドロキシルアミン
塩酸塩(6.17g)を加え、室温で24時間攪拌し
た。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈後、飽和
重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮し、3−[1−(4−イ
ソブチル−フェニル)−エチル]−イソキサゾール−5
−イルアミン(11.35g)を得た。このイソキサゾ
ール(11.35g)をエチレンジクロリド(200m
l)に溶かし、ベンゾイルイソチオシアナート(11.
9ml)を加え、60℃で5時間攪拌した。反応液を減
圧下濃縮し、少量の水を加えた後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸
エチル=2/1)で単離した後、トルエンより再結晶法
で精製し、1−ベンゾイル−3−{3−[1−(4−イ
ソブチル−フェニル)−エチル]−イソキサゾール−5
−イル}−チオウレア (4.65g)を得た。このチ
オウレア(4.65g)をテトラヒドロフラン(50m
l)に溶かし、メタノール(50ml)と炭酸カリウム
(3.15g)を加え、50℃で5時間攪拌した。反応
液に少量の水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧
下濃縮し、3−[1−(4−イソブチル−フェニル)−
エチル]−イソキサゾール−5−イル−チオウレア(1
5.52g)を得た。このチオウレアを用い、参考例1
と同様な操作法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
0.89(d, 6H, J=6.6Hz),1.63(d, 3H, J=7.3Hz), 1.83
(m, 1H), 2.43(d, 2H, J=6.1Hz), 2.44(s, 3H), 4.11
(q, 1H, J=7.2Hz), 5.45(s, 1H), 5.91(br-s, 2H), 7.0
6-7.09(m, 2H), 7.17-7.20(m, 2H)
Embedded image Under a nitrogen atmosphere, 2- (4-isobutyl-phenyl) -propionic acid (15.0 g) was added to ethanol (200 ml).
And concentrated sulfuric acid (1 ml) was added thereto, followed by stirring under heating and refluxing for 15 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, it was concentrated under reduced pressure.
After dilution with ethyl acetate, the mixture was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain ethyl 2- (4-isobutyl-phenyl) -propionate. Sodium hydride (4.
34 g, 60% oily) in tetrahydrofuran (100
After addition of the ester (approximately 17.
0g) and acetonitrile (7.56 ml) were dissolved in tetrahydrofuran (150 ml) and added dropwise over 1 hour. After stirring for 6 hours while heating under reflux, the mixture was cooled to room temperature, a small amount of water was added, and the mixture was diluted with ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified from hexane by a recrystallization method to obtain 4- (4-isobutyl-phenyl) -3-oxo-pentanitrile (10.2 g). After dissolving the cyanoketone (10.2 g) in ethanol (150 ml), pyridine (30 ml) and hydroxylamine hydrochloride (6.17 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 3- [1- (4-isobutyl-phenyl) -ethyl] -isoxazole-5.
-Ylamine (11.35 g) was obtained. This isoxazole (11.35 g) was mixed with ethylene dichloride (200 m
l) and benzoyl isothiocyanate (11.
9 ml) and stirred at 60 ° C. for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, a small amount of water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
The residue was isolated by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 2/1), and then purified by recrystallization from toluene to give 1-benzoyl-3- {3- [1- (4-isobutyl-phenyl)-]. Ethyl] -isoxazole-5
-Ill-thiourea (4.65 g) was obtained. This thiourea (4.65 g) was added to tetrahydrofuran (50 m
l), methanol (50 ml) and potassium carbonate (3.15 g) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 5 hours. After adding a small amount of water to the reaction solution, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 3- [1- (4-isobutyl-phenyl)-.
Ethyl] -isoxazol-5-yl-thiourea (1
5.52 g). Reference Example 1 using this thiourea
The desired product was obtained by the same operation method as in. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
0.89 (d, 6H, J = 6.6Hz), 1.63 (d, 3H, J = 7.3Hz), 1.83
(m, 1H), 2.43 (d, 2H, J = 6.1Hz), 2.44 (s, 3H), 4.11
(q, 1H, J = 7.2Hz), 5.45 (s, 1H), 5.91 (br-s, 2H), 7.0
6-7.09 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H)

【0325】参考例171−{3−[1−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−2−メ
チル−イソチオウレア
Reference Example 17 1- {3- [1- (6-Methoxy-naphthalene-2-i)
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -2-me
Cyl-isothiourea

【化185】 2−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−プロピ
オン酸を用い、参考例16と同様な操作法により目的物
を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.72(d, 3H, J=7.2Hz),2.42(s, 3H), 3.91(s, 3H), 4.
27(q, 1H, J=7.2Hz), 5.46(s, 1H), 5.90(br-s,2H), 7.
10-7.15(m, 2H), 7.37(dd, 1H, J=8.4, 1.8Hz), 7.65-
7.71(m, 3H)
Embedded image Using 2- (6-methoxy-naphthalen-2-yl) -propionic acid, the desired product was obtained in the same manner as in Reference Example 16. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.72 (d, 3H, J = 7.2Hz), 2.42 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.
27 (q, 1H, J = 7.2Hz), 5.46 (s, 1H), 5.90 (br-s, 2H), 7.
10-7.15 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H, J = 8.4, 1.8Hz), 7.65-
7.71 (m, 3H)

【0326】参考例181−(tert−ブチルカルボニル)−3−{3−[1
−(4−イソブチル−フェニル)−エチル]−イソキサ
ゾール−5−イル}−2−メチル−イソチオウレア
Reference Example 18 1- (tert-butylcarbonyl) -3- {3- [1
-(4-isobutyl-phenyl) -ethyl] -isoxa
Zol-5-yl {-2-methyl-isothiourea

【化186】 参考例16で得た化合物を用い、参考例2と同様な操作
法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
0.89(d, 6H, J=6.6Hz),1.50(s, 9H), 1.65(d, 3H, J=
7.3Hz), 1.84(m,, 1H, J=6.6Hz), 2.36(s, 3H),2.44(d,
2H, J=7.1Hz), 4.12(q, 1H, J=7.3Hz), 5.58(s, 1H),
7.08-7.11(m, 2H), 7.17-7.20(m, 2H), 8.95(br-s, 1H)
[Formula 186] Using the compound obtained in Reference Example 16, the desired product was obtained in the same manner as in Reference Example 2. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
0.89 (d, 6H, J = 6.6Hz), 1.50 (s, 9H), 1.65 (d, 3H, J =
7.3Hz), 1.84 (m ,, 1H, J = 6.6Hz), 2.36 (s, 3H), 2.44 (d,
2H, J = 7.1Hz), 4.12 (q, 1H, J = 7.3Hz), 5.58 (s, 1H),
7.08-7.11 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H), 8.95 (br-s, 1H)

【0327】参考例191−(tert−ブトキシカルボニル)−3−{3−
[1−(6−メトキシ−ナフタレン−2−イル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−2−メチル−イソ
チオウレア
[0327] Reference Example 191- (tert-butoxycarbonyl) -3- {3-
[1- (6-Methoxy-naphthalen-2-yl) -ethyl]
] -Isoxazol-5-yl} -2-methyl-iso
Thiourea

【化187】 参考例17で得た化合物を用い、参考例2と同様な操作
法により目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.50(s, 9H), 1.74(d,3H, J=7.2Hz), 2.34(s, 3H), 3.
91(s, 3H), 4.29(q, 1H, J=7.3Hz), 5.59(s, 1H), 7.10
-7.16(m, 2H), 7.36(dd, 1H, J=8.4, 1.6Hz), 7.65(s,
1H), 7.68-7.71(m, 2H), 8.95(br-s, 1H)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 17, the desired product was obtained in the same manner as in Reference Example 2. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.50 (s, 9H), 1.74 (d, 3H, J = 7.2Hz), 2.34 (s, 3H), 3.
91 (s, 3H), 4.29 (q, 1H, J = 7.3Hz), 5.59 (s, 1H), 7.10
-7.16 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6Hz), 7.65 (s,
1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 8.95 (br-s, 1H)

【0328】参考例203−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−
1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イルアミ
Reference Example 20 3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl)-
1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylami
N

【化188】 窒素雰囲気下、2−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−プロピオン酸(15.0g)をN,N−ジメチ
ルホルムアミド(150ml)に溶かし、水素化ナトリ
ウム(6.14g、60% 油性)を加えて1時間攪拌
した。続いてヨードメタン(9.5ml)を加えて12
時間攪拌した。反応液に少量の水を加えた後、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下
濃縮した。残渣をヘキサンより再結晶法で精製し、 2
−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−2−メチ
ル−プロピオン酸メチルエステル(14.2g)を得
た。水素化ナトリウム(2.70g、60% 油性)に
テトラヒドロフラン(100ml)を加えた後、加熱還
流下このエステル(12.2g)とアセトニトリル
(4.66ml)をテトラヒドロフラン(100ml)
に溶かして1時間かけて滴下した。8時間加熱還流下で
攪拌した後室温まで冷却し、少量の水を加えた後、酢酸
エチルで希釈し飽和重曹水を加えた。酢酸エチルで抽出
後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。
残渣をエタノールより再結晶法で精製し、4−(2−フ
ルオロ−ビフェニル−4−イル)−4−メチル−3−オ
キソ−ペンタニトリル(6.27g)を得た。このシア
ノケトン(9.98g)をエタノール(200ml)に
溶かした後、ピリジン(40ml)とヒドロキシルアミ
ン塩酸塩(2.47g)を加え、50℃で5時間攪拌し
た。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈後、飽和
重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣をエタノール
より再結晶法で精製し目的物(7.00g)を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.69(s, 6H), 4.37(br-s, 2H), 4.86(s, 1H), 7.10-7.3
4(m, 2H), 7.32-7.46(m, 4H), 7.50-7.55(m, 2H)
Embedded image Under a nitrogen atmosphere, 2- (2-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -propionic acid (15.0 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (150 ml), sodium hydride (6.14 g, 60% oily) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. Subsequently, iodomethane (9.5 ml) was added and 12
Stirred for hours. After adding a small amount of water to the reaction solution, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified from hexane by a recrystallization method.
-(2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -2-methyl-propionic acid methyl ester (14.2 g) was obtained. After adding tetrahydrofuran (100 ml) to sodium hydride (2.70 g, 60% oily), the ester (12.2 g) and acetonitrile (4.66 ml) were added to tetrahydrofuran (100 ml) under reflux with heating.
And added dropwise over 1 hour. After stirring for 8 hours while heating under reflux, the mixture was cooled to room temperature, a small amount of water was added, and the mixture was diluted with ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
The residue was purified from ethanol by a recrystallization method to obtain 4- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -4-methyl-3-oxo-pentanitrile (6.27 g). After dissolving the cyanoketone (9.98 g) in ethanol (200 ml), pyridine (40 ml) and hydroxylamine hydrochloride (2.47 g) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by recrystallization from ethanol to obtain the desired product (7.00 g). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.69 (s, 6H), 4.37 (br-s, 2H), 4.86 (s, 1H), 7.10-7.3
4 (m, 2H), 7.32-7.46 (m, 4H), 7.50-7.55 (m, 2H)

【0329】参考例213−[1−エトキシ−1−(2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルア
ミン
Reference Example 21 3- [1-ethoxy-1- (2-fluoro-biphenyl)
-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylua
Min

【化189】 窒素雰囲気下、2−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−2−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル
(特開昭52−105144)(15.0g)をN,N
−ジメチルホルムアミド(300ml)に溶かし、氷冷
下で水素化ナトリウム(4.16g、60% 油性)を
加えて1時間攪拌した。続いてヨードエタン(10.4
ml)を加えて12時間攪拌した。反応液に少量の水と
エタノールを加えた後、トルエンを用いて共沸的に溶媒
を除去した。残渣に酢酸エチルを加えた後、飽和重曹水
で中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥後減圧下濃縮し2−エトキシ−2−(2−フル
オロ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸エチルエ
ステルを得た。水素化ナトリウム(4.16g、60%
油性)にテトラヒドロフラン(100ml)を加えた
後、加熱還流下このエステルとアセトニトリル(5.4
3ml)をテトラヒドロフラン(200ml)に溶かし
て1時間かけて滴下した。4時間加熱還流下で攪拌した
後室温まで冷却し、少量のエタノールを加えた後、酢酸
エチルで希釈し飽和重曹水を加えた。酢酸エチルで抽出
後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮しシア
ノケトン誘導体である4−エトキシ−4−(2−フルオ
ロ−ビフェニル−4−イル)−3−オキソ−ペンタンニ
トリルを得た。このシアノケトンをエタノール(300
ml)に溶かした後、ピリジン(60ml)とヒドロキ
シルアミン塩酸塩(5.42g)を加え、50℃で5時
間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈
後、重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/
1)で精製し目的物(11.3g)を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.26(t, 3H, J=7.0Hz),1.86(s, 3H), 3.35-3.60(m, 2
H), 4.39(br-s, 2H), 5.03(s, 1H), 7.25-7.46(m,6H),
7.51-7.55(m, 2H)
Embedded image Under a nitrogen atmosphere, 2- (2-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -2-hydroxy-propionic acid ethyl ester (JP-A-52-105144) (15.0 g) was converted to N, N
-Dissolved in dimethylformamide (300 ml), added sodium hydride (4.16 g, 60% oily) under ice cooling, and stirred for 1 hour. Then iodoethane (10.4
ml) and stirred for 12 hours. After adding a small amount of water and ethanol to the reaction solution, the solvent was azeotropically removed with toluene. After adding ethyl acetate to the residue, the mixture was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain ethyl 2-ethoxy-2- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -propionate. Sodium hydride (4.16 g, 60%
Oily), tetrahydrofuran (100 ml) was added, and this ester and acetonitrile (5.4) were heated under reflux.
3 ml) was dissolved in tetrahydrofuran (200 ml) and added dropwise over 1 hour. After stirring for 4 hours while heating under reflux, the mixture was cooled to room temperature, a small amount of ethanol was added, and the mixture was diluted with ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a cyanoketone derivative, 4-ethoxy-4- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -3-oxo-pentanenitrile. This cyanoketone is converted to ethanol (300
pyridine (60 ml) and hydroxylamine hydrochloride (5.42 g) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, neutralized with aqueous sodium bicarbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 3 /
Purification in 1) gave the desired product (11.3 g). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.26 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.86 (s, 3H), 3.35-3.60 (m, 2
H), 4.39 (br-s, 2H), 5.03 (s, 1H), 7.25-7.46 (m, 6H),
7.51-7.55 (m, 2H)

【0330】参考例223−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−
シクロプロピル]−イソキサゾール−5−イルアミン
Reference Example 22 3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl)-
Cyclopropyl] -isoxazol-5-ylamine

【化190】 窒素雰囲気下、(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−酢酸メチルエステル(5.0g)をテトラヒドロ
フラン(50ml)に溶かし、氷冷下で水素化ナトリウ
ム(8.29g、60% 油性)を加え30分攪拌し
た。続いてN,N−ジメチルホルムアミド(100m
l)を加えた後、1,2−ジブロモエタン(17.6m
l)を加えて1.5時間攪拌した。反応液に4N塩酸−
1,4−ジオキサン溶液(60ml)を加えた後、飽和
塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸
エチル=20/1)で精製し、1−(2−フルオロ−ビ
フェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸 メ
チルエステル(4.28g)を得た。このエステルよ
り、参考例20の後半と同様な操作法により目的物を得
た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.30(q, 2H, J=3.7Hz),1.48(q, 2H, J=3.7Hz), 4.34(br
-s, 2H), 4.88(s, 1H), 7.13-7.23(m, 2H), 7.35-7.47
(m, 4H), 7.52-7.55(m, 2H)
Embedded image Under a nitrogen atmosphere, (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -acetic acid methyl ester (5.0 g) was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml), and sodium hydride (8.29 g, 60% oil) was added under ice cooling. Stir for 30 minutes. Subsequently, N, N-dimethylformamide (100 m
l), 1,2-dibromoethane (17.6 m
l) was added and stirred for 1.5 hours. 4N hydrochloric acid-
After adding a 1,4-dioxane solution (60 ml), the mixture was neutralized with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 20/1) to obtain 1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -cyclopropanecarboxylic acid methyl ester (4.28 g). From this ester, the target product was obtained in the same manner as in the latter half of Reference Example 20. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.30 (q, 2H, J = 3.7Hz), 1.48 (q, 2H, J = 3.7Hz), 4.34 (br
-s, 2H), 4.88 (s, 1H), 7.13-7.23 (m, 2H), 7.35-7.47
(m, 4H), 7.52-7.55 (m, 2H)

【0331】参考例233−(1−ビフェニル−4−イル−エチル)−イソキサ
ゾール−5−イルアミン
Reference Example 23 3- (1-Biphenyl-4-yl-ethyl) -isoxa
Zol-5-ylamine

【化191】 4−ビフェニル−アセト酢酸エチルエステルを用いてモ
ノメチル化を行った後、参考例20の後半と同様な操作
法で対応するシアノケトンを経て目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.65(d, 3H, J=7.3Hz),4.12(q, 1H, J=7.3Hz), 4.40(s,
2H), 4.92(s, 1H), 7.30-7.45(m, 5H), 7.52-7.59(m,
4H)
Embedded image After performing monomethylation using 4-biphenyl-acetoacetic acid ethyl ester, the target product was obtained via the corresponding cyanoketone by the same operating method as in the latter half of Reference Example 20. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.65 (d, 3H, J = 7.3Hz), 4.12 (q, 1H, J = 7.3Hz), 4.40 (s,
2H), 4.92 (s, 1H), 7.30-7.45 (m, 5H), 7.52-7.59 (m,
4H)

【0332】参考例243−(1−ビフェニル−4−イル−1−メチル−エチ
ル)−イソキサゾール−5−イルアミン
[0332] Reference Example 243- (1-biphenyl-4-yl-1-methyl-ethyl
Ru) -isoxazol-5-ylamine

【化192】 4−ビフェニル−アセト酢酸エチルエステルを用いてジ
メチル化を行った後、参考例20の後半と同様な操作法
で対応するシアノケトンを経て目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.70(s, 6H), 4.32(s, 2H), 4.84(s, 1H), 7.33-7.59
(m, 9H)
Embedded image After dimethylation using 4-biphenyl-acetoacetic acid ethyl ester, the target compound was obtained via the corresponding cyanoketone in the same manner as in the latter half of Reference Example 20. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.70 (s, 6H), 4.32 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 7.33-7.59
(m, 9H)

【0333】参考例253−[1−(3−フェノキシ−フェニル)−エチル]−
イソキサゾール−5−イルアミン
Reference Example 25 3- [1- (3-phenoxy-phenyl) -ethyl]-
Isoxazol-5-ylamine

【化193】 2−(3−フェノキシ−フェニル)−プロピオン酸カル
シウムを用い、参考例20の後半と同様な操作法で対応
するエステル、続いてシアノケトンを経て目的物を得
た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.59(d, 3H, J=7.1Hz),4.12(q, 1H, J=7.1Hz), 4.41(br
-s, 2H), 4.87(s, 1H), 6.81-6.86(m, 1H), 6.96-7.11
(m, 5H), 7.21-7.36(m, 3H)
[Chemical Formula 193] Using calcium 2- (3-phenoxy-phenyl) -propionate and the corresponding ester in the same manner as in the latter half of Reference Example 20, followed by the cyanoketone, the desired product was obtained. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.59 (d, 3H, J = 7.1Hz), 4.12 (q, 1H, J = 7.1Hz), 4.41 (br
-s, 2H), 4.87 (s, 1H), 6.81-6.86 (m, 1H), 6.96-7.11
(m, 5H), 7.21-7.36 (m, 3H)

【0334】参考例26(R)−3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルアミン
Reference Example 26 (R) -3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylamine

【化194】 窒素雰囲気下、氷冷下で水素化ナトリウム(160m
g、60% 油性)のテトラヒドロフラン溶液(5m
l)に、攪拌下シアノ酢酸tert−ブチルエステル
(0.57ml)を滴下した。10分間氷冷下で攪拌
後、室温で20分間攪拌し、再び0℃で攪拌した。一
方、別の反応容器で窒素雰囲気下、−15℃で(R)−
2−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−プロピ
オン酸(449mg、93% e.e.)とN−メチルモル
ホリン(0.22ml)のテトラヒドロフラン溶液(2
0ml)に、攪拌下イソブチルクロロホルメート(0.
26ml)を滴下した。5分後、この溶液を先のシアノ
酢酸tert−ブチルエステル溶液に滴下した。20分
後、飽和重曹水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粘
液状の残渣に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(278m
g)とエタノール(10ml)を加え、加熱還流下で4
時間攪拌した。室温まで冷却後エタノールを留去し、残
渣に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=
3/2)で精製し目的物(226mg、93% e.e.)
を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.63(d, 3H, J=7.1Hz),4.09(q, 1H, J=7.1Hz), 4.46(br
-s, 2H), 4.91(s, 1H), 7.05-7.18(m, 2H), 7.31-7.47
(m, 4H), 7.50-7.76(m, 2H)
Embedded image Sodium hydride (160m
g, 60% oily) in tetrahydrofuran (5 m
To 1), tert-butyl cyanoacetate (0.57 ml) was added dropwise with stirring. After stirring for 10 minutes under ice-cooling, the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes and again at 0 ° C. On the other hand, (R)-
A solution of 2- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -propionic acid (449 mg, 93% ee) and N-methylmorpholine (0.22 ml) in tetrahydrofuran (2
0 ml), isobutyl chloroformate (0.
26 ml) was added dropwise. After 5 minutes, the solution was added dropwise to the cyanoacetic acid tert-butyl ester solution. Twenty minutes later, the mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained viscous residue was added with hydroxylamine hydrochloride (278 m
g) and ethanol (10 ml).
Stirred for hours. After cooling to room temperature, ethanol was distilled off, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel (hexane / ethyl acetate =
3/2) to purify the desired product (226 mg, 93% ee)
I got 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.63 (d, 3H, J = 7.1Hz), 4.09 (q, 1H, J = 7.1Hz), 4.46 (br
-s, 2H), 4.91 (s, 1H), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.31-7.47
(m, 4H), 7.50-7.76 (m, 2H)

【0335】参考例27(S)−3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルアミン
Reference Example 27 (S) -3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylamine

【化195】 (S)−2−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−プロピオン酸を用い、参考例26と同様の操作法によ
り目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.61(d, 3H, J=7.1Hz),4.08(q, 1H, J=7.1Hz), 4.55(br
-s, 2H), 4.89(s, 1H), 7.05-7.17(m, 2H), 7.31-7.44
(m, 4H), 7.50-7.76(m, 2H)
Embedded image (S) -2- (2-fluoro-biphenyl-4-yl)
Using -propionic acid, the desired product was obtained in the same manner as in Reference Example 26. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.61 (d, 3H, J = 7.1Hz), 4.08 (q, 1H, J = 7.1Hz), 4.55 (br
-s, 2H), 4.89 (s, 1H), 7.05-7.17 (m, 2H), 7.31-7.44
(m, 4H), 7.50-7.76 (m, 2H)

【0336】参考例283−ビフェニル−4−イルメチル−イソキサゾール−5
−イルアミン
Reference Example 28 3-Biphenyl-4-ylmethyl-isoxazole-5
-Ylamine

【化196】 4−ビフェニル−アセト酢酸を用い、参考例20の後半
と同様な操作法で対応するシアノケトンを経て目的物を
得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
3.89(s, 2H), 4.36(s, 2H), 4.94(s, 1H), 7.31-7.59
(m, 9H)
Embedded image Using 4-biphenyl-acetoacetic acid, the desired product was obtained via the corresponding cyanoketone in the same manner as in the latter half of Reference Example 20. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
3.89 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.94 (s, 1H), 7.31-7.59
(m, 9H)

【0337】参考例293−[1−(2−フルオロ−2’,3’,4’,5’,
6’−ペンタジュウテリオ−ビフェニル−4−イル)−
エチル]−イソキサゾール−5−イルアミン
Reference Example 29 3- [1- (2-Fluoro-2 ′, 3 ′, 4 ′, 5 ′,
6'-pentadeuterio-biphenyl-4-yl)-
Ethyl] -isoxazol-5-ylamine

【化197】 窒素雰囲気下、亜硝酸ナトリウム(4.87g)に重水
素化ベンゼン(56ml)と水(6ml)を加え、60
℃で攪拌した。攪拌下この溶液にジメチル 2−(4−
アミノ−3―フルオロフェニル)−2−メチルマロネー
ト(特開平2−223542)(10.0g)と 氷酢
酸(4.24g)を重水素化ベンゼン(19ml)に溶
かし3時間かけて滴下した。2時間攪拌後、硫酸ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣を85%の
硫酸水溶液(17.7ml)に溶かし、トルエン−ヘキ
サンで抽出した。1N炭酸ナトリウム水溶液、続いて飽
和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=13/
1)で精製し、2−(2−フルオロ−2’,3’,
4’,5’,6’−ペンタジュウテリオ−ビフェニル−
4−イル)−2−メチル−マロン酸ジエチルエステル
(5.99g)を得た。このエステル(5.98g)を
エタノール(39ml)に溶かし、−15℃で50%水
酸化ナトリウム水溶液(3.42ml)を加え、室温で
6時間攪拌した。反応液に少量の水を加えた後、3N塩
酸でPHを8に調整し、クロロホルムで抽出した。水層
をpH1に調整した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下で濃縮した。残渣に氷酢
酸(4.24g)を加え、17時間加熱還流した。氷冷
下に冷却し、水(12ml)を加えた後炉取し、50%
酢酸で洗浄し、2−(2−フルオロ−2’,3’,
4’,5’,6’−ペンタジュウテリオ−ビフェニル−
4−イル)−プロピオン酸(3.84g)を得た。この
カルボン酸(3.84g)をエタノール(20ml)に
溶かし、トルエン(10ml)と濃硫酸(50mg)を
加え60〜80℃で4時間攪拌した。反応液を酢酸エチ
ルで希釈後炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮し、
2−(2−フルオロ−2’,3’,4’,5’,6’−
ペンタジュウテリオ−ビフェニル−4−イル)−プロピ
オン酸エチルエステル(4.26g)を得た。水素化ナ
トリウム(1.11g、60% 油性)にテトラヒドロ
フラン(30ml)を加えた後、加熱還流下このエステ
ル(4.26g)とアセトニトリル(1.14g)をテ
トラヒドロフラン(10ml)に溶かして40分かけて
滴下した。2時間加熱還流下で攪拌した後室温まで冷却
し、イソプロパノール(15ml)を加えた後、氷冷下
で3N塩酸を用いて中和し、クロロホルムで抽出した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣
をエタノール(20ml)に溶かした後、ピリジン(7
ml)とヒドロキシルアミン塩酸塩(2.13g)を加
え、室温で24時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、
少量の水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣をクロロ
ホルムより再結晶法で精製し目的物(3.24g)を得
た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.64(d, 3H, J=7.1Hz),4.11(q, 1H, J=7.1Hz), 4.39(br
-s, 2H), 4.94(s, 1H), 7.06-7.19(m, 2H), 7.38(t, 1
H, J=7.9Hz)
[Chemical Formula 197] Under a nitrogen atmosphere, deuterated benzene (56 ml) and water (6 ml) were added to sodium nitrite (4.87 g),
Stirred at ° C. Under stirring, dimethyl 2- (4-
Amino-3-fluorophenyl) -2-methylmalonate (JP-A-2-223542) (10.0 g) and glacial acetic acid (4.24 g) were dissolved in deuterated benzene (19 ml) and added dropwise over 3 hours. After stirring for 2 hours, the mixture was washed with an aqueous sodium sulfate solution and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in an 85% aqueous sulfuric acid solution (17.7 ml) and extracted with toluene-hexane. The extract was washed with a 1N aqueous sodium carbonate solution and subsequently with a saturated saline solution, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 13 /
Purification in 1), 2- (2-fluoro-2 ′, 3 ′,
4 ', 5', 6'-pentadeuterio-biphenyl-
4-yl) -2-Methyl-malonic acid diethyl ester (5.99 g) was obtained. This ester (5.98 g) was dissolved in ethanol (39 ml), a 50% aqueous sodium hydroxide solution (3.42 ml) was added at −15 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. After adding a small amount of water to the reaction solution, the pH was adjusted to 8 with 3N hydrochloric acid and extracted with chloroform. After adjusting the pH of the aqueous layer to 1, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Glacial acetic acid (4.24 g) was added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 17 hours. After cooling under ice cooling, water (12 ml) was added, and the furnace was removed.
After washing with acetic acid, 2- (2-fluoro-2 ′, 3 ′,
4 ', 5', 6'-pentadeuterio-biphenyl-
4-yl) -Propionic acid (3.84 g) was obtained. This carboxylic acid (3.84 g) was dissolved in ethanol (20 ml), toluene (10 ml) and concentrated sulfuric acid (50 mg) were added, and the mixture was stirred at 60 to 80 ° C for 4 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, neutralized with sodium carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
2- (2-fluoro-2 ', 3', 4 ', 5', 6'-
There was obtained ethyl pentadeuterio-biphenyl-4-yl) -propionate (4.26 g). After adding tetrahydrofuran (30 ml) to sodium hydride (1.11 g, 60% oily), this ester (4.26 g) and acetonitrile (1.14 g) are dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) under reflux with heating, and the mixture is taken for 40 minutes. And dropped. After stirring for 2 hours while heating under reflux, the mixture was cooled to room temperature, added with isopropanol (15 ml), neutralized with 3N hydrochloric acid under ice cooling, and extracted with chloroform.
The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. After the residue was dissolved in ethanol (20 ml), pyridine (7
ml) and hydroxylamine hydrochloride (2.13 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure,
After adding a small amount of water, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by recrystallization from chloroform to obtain the desired product (3.24 g). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.64 (d, 3H, J = 7.1Hz), 4.11 (q, 1H, J = 7.1Hz), 4.39 (br
-s, 2H), 4.94 (s, 1H), 7.06-7.19 (m, 2H), 7.38 (t, 1
(H, J = 7.9Hz)

【0338】参考例303−[1−(2−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル
アミン
Reference Example 30 3- [1- (2-Fluoro-2′-methoxy-biphenyl)
Ru-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl
Amine

【化198】 メトキシベンゼンを用い、参考例29と同様な操作法に
より目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.64(d, 3H, J=7.1Hz),3.81(s, 3H), 4.11(q, 1H, J=7.
1Hz), 4.37(br-s, 2H), 4.95(s, 1H), 6.96-7.13(m, 5
H), 7.23-7.48(m, 2H)
Embedded image Using methoxybenzene, the target compound was obtained in the same manner as in Reference Example 29. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.64 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.81 (s, 3H), 4.11 (q, 1H, J = 7.
1Hz), 4.37 (br-s, 2H), 4.95 (s, 1H), 6.96-7.13 (m, 5
H), 7.23-7.48 (m, 2H)

【0339】参考例313−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−エチル]−イソキサゾール−5−イルアミン
Reference Example 31 3- [1- (2′-fluoro-biphenyl-4-yl)
-Ethyl] -isoxazol-5-ylamine

【化199】 窒素雰囲気下、塩化アルミニウム(20.1g)に塩化
メチレン(100ml)を加え、2−フルオロビフェニ
ル(20.0g)、アセチルクロリド(10.7ml)
を塩化メチレン(100ml)に溶かし、室温で滴下し
た。4時間攪拌後、反応液に少量の水を加えた後、クロ
ロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後
減圧下濃縮した。残渣をエタノールより再結晶法で精製
し、1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−
エタノン(17.53g)を得た。このケトン(17.
53g)をモルホリン(130ml)に溶かし、硫黄
(5.25g)を加えて10時間加熱還流下で攪拌し
た。室温まで冷却後、1N塩酸(500ml)を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
後減圧下濃縮した。残渣をエタノールより再結晶法で精
製し、2−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)
−1−モルホリン−4−イル−エタンチオン(21.6
9g)を得た。この化合物をエタノール(200ml)
に溶かし、15%水酸化ナトリウム水溶液(50ml)
を加え、加熱還流下4時間攪拌した。室温まで冷却後、
溶媒を減圧下濃縮し、希塩酸を加えた後酢酸エチルで抽
出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮し
た。残渣をエタノールより再結晶法で精製し、(2’−
フルオロ−ビフェニル−4−イル)−酢酸(13.46
g)を得た。ジイソプロピルアミン(16.4ml)を
テトラヒドロフラン(100ml)に溶かし、氷冷下で
n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(30.3ml、
1.66M)を加え15分攪拌した。続いて、氷冷下で
このカルボン酸(13.44g)をテトラヒドロフラン
(100ml)に溶かして加えた後、ヘキサメチルホス
ホラストリアミド(40ml)を加えて氷冷下で1時間
攪拌し、さらにヨードメタン(3.63ml)を加え3
時間攪拌した。反応液に10%塩酸(500ml)を加
えた後酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮し、2−
(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−プロピオ
ン酸(16.64g)を得た。このカルボン酸をエタノ
ール(100ml)に溶かし、濃硫酸(2ml)を加え
加熱還流下で4時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希
釈後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル
=4/1)で精製し、2−(2’−フルオロ−ビフェニ
ル−4−イル)−プロピオン酸エチルエステル(9.2
6g)を得た。水素化ナトリウム(2.12g、60%
油性)にテトラヒドロフラン(100ml)を加えた
後、加熱還流下このエステル(9.62g)とアセトニ
トリル(3.67ml)をテトラヒドロフラン(100
ml)に溶かして1時間かけて滴下した。5時間加熱還
流下で攪拌した後室温まで冷却し、少量の水を加えた
後、酢酸エチルで希釈し重曹水を加えた。酢酸エチルで
抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/
酢酸エチル=3/1)で精製し、4−(2’−フルオロ
−ビフェニル−4−イル)−3−オキソ−ペンタニトリ
ル(7.33g)を得た。このシアノケトンをエタノー
ル(120ml)に溶かした後、ピリジン(20ml)
とヒドロキシルアミン塩酸塩(2.86g)を加え、6
0℃で8時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エ
チルで希釈後、重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸
エチル=4/1)で精製し目的物(6.31g)を得
た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1,65(d, 3H, J=7.1Hz),4.12(q, 1H, J=7.1Hz), 4.36(br
-s, 2H), 4.92(s, 1H), 7.10-7.53(m, 8H)
Embedded image Under a nitrogen atmosphere, methylene chloride (100 ml) was added to aluminum chloride (20.1 g), and 2-fluorobiphenyl (20.0 g) and acetyl chloride (10.7 ml) were added.
Was dissolved in methylene chloride (100 ml) and added dropwise at room temperature. After stirring for 4 hours, a small amount of water was added to the reaction solution, followed by extraction with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by recrystallization from ethanol to give 1- (2′-fluoro-biphenyl-4-yl)-
Ethanone (17.53 g) was obtained. This ketone (17.
53 g) was dissolved in morpholine (130 ml), sulfur (5.25 g) was added, and the mixture was stirred under reflux for 10 hours. After cooling to room temperature, 1N hydrochloric acid (500 ml) was added,
Extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified from ethanol by a recrystallization method to give 2- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl)
-1-morpholin-4-yl-ethanethione (21.6
9 g) were obtained. Add this compound to ethanol (200ml)
And 15% aqueous sodium hydroxide solution (50 ml)
Was added, and the mixture was stirred for 4 hours while heating under reflux. After cooling to room temperature,
The solvent was concentrated under reduced pressure, diluted hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by recrystallization from ethanol, and (2'-
Fluoro-biphenyl-4-yl) -acetic acid (13.46
g) was obtained. Diisopropylamine (16.4 ml) was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml), and n-butyllithium in hexane (30.3 ml,
1.66M) and stirred for 15 minutes. Subsequently, after dissolving this carboxylic acid (13.44 g) in tetrahydrofuran (100 ml) under ice-cooling, hexamethylphosphorustriamide (40 ml) was added thereto, and the mixture was stirred for 1 hour under ice-cooling, and further added with iodomethane (100 ml). 3.63 ml) and add 3
Stirred for hours. After adding 10% hydrochloric acid (500 ml) to the reaction mixture, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
(2′-Fluoro-biphenyl-4-yl) -propionic acid (16.64 g) was obtained. This carboxylic acid was dissolved in ethanol (100 ml), concentrated sulfuric acid (2 ml) was added, and the mixture was stirred under heating and reflux for 4 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1) to give 2- (2′-fluoro-biphenyl-4-yl) -propionic acid ethyl ester (9.2).
6 g) were obtained. Sodium hydride (2.12 g, 60%
After adding tetrahydrofuran (100 ml) to the mixture (oil-based), the ester (9.62 g) and acetonitrile (3.67 ml) were added to tetrahydrofuran (100 ml) under reflux with heating.
ml) and added dropwise over 1 hour. After stirring for 5 hours under reflux while heating, the mixture was cooled to room temperature, a small amount of water was added, and the mixture was diluted with ethyl acetate and added with aqueous sodium bicarbonate. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel (hexane /
Purification with ethyl acetate = 3/1) gave 4- (2′-fluoro-biphenyl-4-yl) -3-oxo-pentanitrile (7.33 g). After dissolving this cyanoketone in ethanol (120 ml), pyridine (20 ml)
And hydroxylamine hydrochloride (2.86 g) were added, and 6
Stirred at 0 ° C. for 8 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, neutralized with aqueous sodium bicarbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1) to obtain the desired product (6.31 g). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1,65 (d, 3H, J = 7.1Hz), 4.12 (q, 1H, J = 7.1Hz), 4.36 (br
-s, 2H), 4.92 (s, 1H), 7.10-7.53 (m, 8H)

【0340】参考例323−[1−(2−フルオロ−4’−メトキシ−ビフェニ
ル−4−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル
アミン
Reference Example 32 3- [1- (2-Fluoro-4′-methoxy-biphenyl)
Ru-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl
Amine

【化200】 2−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−プロピ
オン酸(104.2g)をメタノール(410ml)に
溶かし、濃硫酸(60.2g)を加え40℃で2.5時
間攪拌した。室温まで冷却し、トルエンで希釈後、飽和
重曹水で中和し、トルエンで抽出した。有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥後減圧下濃縮し、2−(2−フルオロ−
ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸メチルエステル
(110.2g)を得た。窒素雰囲気下、塩化アルミニ
ウム(125.1g)にエチレンジクロリド(700m
l)を加えた後、2−フルオロビフェニル(20.0
g)を加えた。氷冷下でアセチルクロリド(73.7
g)をエチレンジクロリド(300ml)に溶かし2時
間かけて滴下した。20〜30℃で2時間攪拌後、40
〜60℃に昇温し3時間攪拌した。室温まで冷却後、反
応液に少量の氷水を加えた後、塩酸を加え、エチレンジ
クロリドで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後
減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル=10/1→7/1)で精製
し、2−(4’−アセチル−2−フルオロ−ビフェニル
−4−イル)−プロピオン酸メチルエステル(107.
6g)を得た。このエステル(109.6g)を塩化メ
チレン(670ml)に溶かし、室温でm−クロロ過安
息香酸(110.3g)を加え、加熱還流下で20時間
攪拌した。室温まで冷却後、 濾過によりm−クロロ過
安息香酸を除去し、20%チオ硫酸ナトリウム水溶液、
続いて飽和重曹水で洗浄した。母液をクロロホルムで抽
出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮し
た。残渣をヘキサン−酢酸エチル(130/1)より再
結晶法で精製し、2−(4’−アセトキシ−2−フルオ
ロ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸メチルエス
テル(97.0g)を得た。この化合物をメタノール
(1000ml)に溶かし、20%水酸化ナトリウム水
溶液(200ml)を加え、35℃で3時間攪拌した。
室温まで冷却後、溶媒を減圧下濃縮し、水(1500m
l)を加えた後、4N塩酸を加えpHを1に調整した。
析出物を水洗後60℃で真空乾燥し、2−(2−フルオ
ロ−4’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イル)−プロ
ピオン酸(68.6g)を得た。このカルボン酸(6
7.6g)をアセトン(1300ml)に溶かし、炭酸
カリウム(100.9g)と硫酸ジメチル(92.1
g)を加えて加熱還流下5時間攪拌した。反応液を濾過
し、その炉液を減圧下濃縮した。この残渣にメタノール
(1000ml)を加え、20%水酸化ナトリウム水溶
液(150ml)を加え、35℃で2時間攪拌した。室
温まで冷却後、溶媒を減圧下濃縮し、水(1000m
l)を加えた後、4N塩酸を加えpHを1に調整し、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
後減圧下濃縮した。この残渣をエタノール(300m
l)に溶かし、濃硫酸(34.4g)を加え加熱還流下
で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、トルエン
で希釈し、飽和重曹水で中和後、トルエンで抽出した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮し、2−
(2−フルオロ−4’−メトキシ−ビフェニル−4−イ
ル)−プロピオン酸エチルエステル(82.9g)を得
た。水素化ナトリウム(19.7g、60% 油性)に
テトラヒドロフラン(300ml)を加えた後、加熱還
流下このエステル(82.9g)とアセトニトリル(2
0.3g)をテトラヒドロフラン(100ml)に溶か
して45分かけて滴下した。1.5時間加熱還流下で攪
拌した後室温まで冷却し、イソプロパノール(50m
l)を加えた後、3N塩酸で中和し、クロロホルムで抽
出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮
し、4−(2−フルオロ−4’−メトキシ−ビフェニル
−4−イル)−3−オキソ−ペンタニトリル(89.1
g)を得た。このシアノケトンをエタノール(200m
l)に溶かした後、ピリジン(60ml)とヒドロキシ
ルアミン塩酸塩(38.1g)を加え、70℃で4時間
攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈
後、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮し目的物(7
9.36g)を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.63(d, 3H, J=7.3Hz),3.85(s, 3H), 4.09(q, 1H, J=7.
3Hz), 4.38(br-s, 2H), 4.93(s, 1H), 6.94-7.00(m, 2
H), 7.04-7.13(m, 2H), 7.31-7.38(m, 2H), 7.44-7.49
(m, 2H)
[Chemical Formula 200] 2- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -propionic acid (104.2 g) was dissolved in methanol (410 ml), concentrated sulfuric acid (60.2 g) was added, and the mixture was stirred at 40 ° C for 2.5 hours. The mixture was cooled to room temperature, diluted with toluene, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with toluene. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 2- (2-fluoro-
Biphenyl-4-yl) -propionic acid methyl ester (110.2 g) was obtained. In a nitrogen atmosphere, ethylene dichloride (700 m) was added to aluminum chloride (125.1 g).
1) and then 2-fluorobiphenyl (20.0
g) was added. Acetyl chloride (73.7) under ice cooling
g) was dissolved in ethylene dichloride (300 ml) and added dropwise over 2 hours. After stirring at 20-30 ° C for 2 hours, 40
The temperature was raised to 6060 ° C., and the mixture was stirred for 3 hours. After cooling to room temperature, a small amount of ice water was added to the reaction solution, hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethylene dichloride. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 10/1 → 7/1), and 2- (4′-acetyl-2-fluoro-biphenyl-4-yl) -propionic acid methyl ester (107.
6 g) were obtained. This ester (109.6 g) was dissolved in methylene chloride (670 ml), m-chloroperbenzoic acid (110.3 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred with heating under reflux for 20 hours. After cooling to room temperature, m-chloroperbenzoic acid was removed by filtration, and a 20% aqueous sodium thiosulfate solution was added.
Subsequently, it was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. After extracting the mother liquor with chloroform, the organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a recrystallization method from hexane-ethyl acetate (130/1) to obtain 2- (4′-acetoxy-2-fluoro-biphenyl-4-yl) -propionic acid methyl ester (97.0 g). . This compound was dissolved in methanol (1000 ml), a 20% aqueous sodium hydroxide solution (200 ml) was added, and the mixture was stirred at 35 ° C. for 3 hours.
After cooling to room temperature, the solvent was concentrated under reduced pressure, and water (1500 m
After addition of 1), 4N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 1.
The precipitate was washed with water and dried in vacuo at 60 ° C. to obtain 2- (2-fluoro-4′-hydroxy-biphenyl-4-yl) -propionic acid (68.6 g). This carboxylic acid (6
7.6 g) was dissolved in acetone (1300 ml), and potassium carbonate (100.9 g) and dimethyl sulfate (92.1 g) were dissolved.
g) was added and the mixture was stirred for 5 hours while heating under reflux. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Methanol (1000 ml) was added to the residue, a 20% aqueous sodium hydroxide solution (150 ml) was added, and the mixture was stirred at 35 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, the solvent was concentrated under reduced pressure, and water (1000 m
After 1) was added, the pH was adjusted to 1 by adding 4N hydrochloric acid, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. This residue is ethanol (300m
1), concentrated sulfuric acid (34.4 g) was added, and the mixture was stirred under reflux for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, diluted with toluene, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with toluene.
The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
(2-Fluoro-4'-methoxy-biphenyl-4-yl) -propionic acid ethyl ester (82.9 g) was obtained. After adding tetrahydrofuran (300 ml) to sodium hydride (19.7 g, 60% oily), the ester (82.9 g) and acetonitrile (2
0.3 g) was dissolved in tetrahydrofuran (100 ml) and added dropwise over 45 minutes. After stirring under reflux for 1.5 hours, the mixture was cooled to room temperature, and isopropanol (50 m
After adding l), the mixture was neutralized with 3N hydrochloric acid and extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 4- (2-fluoro-4'-methoxy-biphenyl-4-yl) -3-oxo-pentanitrile (89.1).
g) was obtained. This cyanoketone is converted to ethanol (200 m
After dissolving in 1), pyridine (60 ml) and hydroxylamine hydrochloride (38.1 g) were added, and the mixture was stirred at 70 ° C for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the desired product (7
9.36 g). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.63 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.85 (s, 3H), 4.09 (q, 1H, J = 7.
3Hz), 4.38 (br-s, 2H), 4.93 (s, 1H), 6.94-7.00 (m, 2
H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.44-7.49
(m, 2H)

【0341】参考例332−(9H−カルバゾール−2−イル)−プロピオン酸
メチルエステル
Reference Example 33 2- (9H-carbazol-2-yl) -propionic acid
Methyl ester

【化201】 カルバゾールを用い、公知の方法(P. S. Manchand et
al., Heterocycles, 39, 833(1994))と同様にして目的
物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.59(d, 3H, J=7.1Hz),3.67(s, 3H), 3.89(q, 1H, J=7.
1Hz), 7.15-7.25(m, 2H), 7.36-7.43(m, 3H), 7.98-8.1
0(m, 3H)
[Formula 201] Using carbazole, a known method (PS Manchand et
al., Heterocycles, 39 , 833 (1994)). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.59 (d, 3H, J = 7.1Hz), 3.67 (s, 3H), 3.89 (q, 1H, J = 7.
1Hz), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.98-8.1
0 (m, 3H)

【0342】参考例343−[1−(9H−カルバゾール−2−イル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イルアミン
[0342] Reference Example 343- [1- (9H-carbazol-2-yl) -ethyl
] -Isoxazol-5-ylamine

【化202】 参考例33で得た化合物を用い、参考例20の後半に記
載の操作法と同様にして目的物を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.71(d, 3H, J=7.1Hz),4.24(q, 1H, J=7.1Hz), 4.90(s,
1H), 7.15-7.25(m, 2H), 7.34-7.44(m, 3H), 7.98-8.0
5(m, 3H)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 33, the desired product was obtained in the same manner as in the latter half of Reference Example 20. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.71 (d, 3H, J = 7.1Hz), 4.24 (q, 1H, J = 7.1Hz), 4.90 (s,
1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.34-7.44 (m, 3H), 7.98-8.0
5 (m, 3H)

【0343】参考例353−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−
イソキサゾール−5−イルアミン
Reference Example 35 3- (2-Fluoro-biphenyl-4-ylmethyl)-
Isoxazol-5-ylamine

【化203】 (2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−酢酸を用
い、参考例26と同様な操作法により目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
3.88(s, 2H), 4.97(s, 1H), 7.04-7.14(m, 2H), 7.33-
7.47(m, 4H), 7.51-7.55(m, 2H)
Embedded image Using (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -acetic acid, the desired product was obtained in the same manner as in Reference Example 26. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
3.88 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 7.04-7.14 (m, 2H), 7.33-
7.47 (m, 4H), 7.51-7.55 (m, 2H)

【0344】参考例362−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン
−6−イル)−プロピオン酸エチルエステル
Reference Example 36 2- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin
-6-yl) -propionic acid ethyl ester

【化204】 窒素雰囲気下、氷浴中において、3,4−エチレンジオ
キシフェニル酢酸エチルエステル(M. Sasamoto, Chem.
Pharm. Bull., 8, 324(1960))(6.00g)のN,
N−ジメチルホルムアミド(65ml)溶液に、60%
水素化ナトリウム(1.13g)を添加した。その後、
ヨウ化メチル(1.76ml)を滴下し、氷冷下で4時
間攪拌した。反応液に1N−塩酸を加え、ジエチルエー
テル抽出し、抽出液を水洗、乾燥した。溶媒を減圧下留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト法にて精製する
ことにより目的物(5.57g)を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.22(t, 3H, J=7.3Hz),1.44(d, 3H, J=7.3Hz), 3.59(q,
1H, J=7.3Hz), 4.05-4.17(m, 2H), 4.24(s, 4H), 6.74
(m, 3H)
Embedded image 3,4-Ethylenedioxyphenylacetic acid ethyl ester (M. Sasamoto, Chem.
Pharm. Bull., 8 , 324 (1960)) (6.00 g) of N,
60% in N-dimethylformamide (65 ml) solution
Sodium hydride (1.13 g) was added. afterwards,
Methyl iodide (1.76 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred for 4 hours under ice cooling. 1N-hydrochloric acid was added to the reaction solution, extracted with diethyl ether, and the extract was washed with water and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (5.57 g). 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.22 (t, 3H, J = 7.3Hz), 1.44 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.59 (q,
1H, J = 7.3Hz), 4.05-4.17 (m, 2H), 4.24 (s, 4H), 6.74
(m, 3H)

【0345】参考例373−[1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオ
キシン−6−イル)−エチル]−イソキサゾール−5−
イルアミン
Reference Example 37 3- [1- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dio
Xin-6-yl) -ethyl] -isoxazole-5-
Ilamine

【化205】 参考例36で得た化合物を用いて、参考例20の後半に
記載の操作法と同様にして目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.56(d, 3H, J=7.3Hz), 3.97(q, 1H, J=7.3Hz), 4.23
(s, 4H), 4.33(br-s, 2H),4.88(s, 1H), 6.73-6.82(m,
3H)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 36, the desired product was obtained in the same manner as in the latter half of Reference Example 20. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.56 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.97 (q, 1H, J = 7.3Hz), 4.23
(s, 4H), 4.33 (br-s, 2H), 4.88 (s, 1H), 6.73-6.82 (m,
3H)

【0346】参考例383−[1−(1−メチル−1H−インドール−3−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルアミン
[0346] Reference Example 383- [1- (1-methyl-1H-indole-3-i
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-ylamine

【化206】 2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−プ
ロピオン酸エチルエステル(L. K. Mehta et al., J.
Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1488(1997))を用いて、
参考例20の後半に記載の操作法と同様にして目的物を
得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.69(d, 3H, J=7.3Hz),3.74(s, 3H), 4.26(br-s, 2H),
4.36(q, 1H, J=7.3Hz), 4.88(s, 1H), 6.91(s,1H),7.
04-7.29(m, 3H), 7.62(d, 1H, J=7.9Hz)
Embedded image 2- (1-Methyl-1H-indol-3-yl) -propionic acid ethyl ester (LK Mehta et al., J. Am.
Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1488 (1997))
The target compound was obtained in the same manner as in the latter half of Reference Example 20. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.69 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.74 (s, 3H), 4.26 (br-s, 2H),
4.36 (q, 1H, J = 7.3Hz), 4.88 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.
04-7.29 (m, 3H), 7.62 (d, 1H, J = 7.9Hz)

【0347】参考例393−[1−(1H−インドール−3−イル)−エチル]
−イソキサゾール−5−イルアミン
Reference Example 39 3- [1- (1H-Indol-3-yl) -ethyl]
-Isoxazol-5-ylamine

【化207】 2−(1H−インドール−3−イル)−プロピオン酸エ
チルエステル(M. Julia et al., Bull. Soc. Chim. F
r., 2291(1966))を用いて、参考例20の後半に記載の
操作法と同様にして目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.70(d, 3H, J=7.3Hz),4.25(br-s, 2H), 4.37(q, 1H,
J=7.3Hz), 4.87(s, 1H), 7.05-7.21(m, 3H), 7.34(d, 1
H, J=8.2), 7.62(d, 1H, J=7.9Hz), 8.04(br-s, 1H)
Embedded image 2- (1H-Indol-3-yl) -propionic acid ethyl ester (M. Julia et al., Bull. Soc. Chim. F.
r., 2291 (1966)) to obtain the desired product in the same manner as in the latter half of Reference Example 20. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.70 (d, 3H, J = 7.3Hz), 4.25 (br-s, 2H), 4.37 (q, 1H,
J = 7.3Hz), 4.87 (s, 1H), 7.05-7.21 (m, 3H), 7.34 (d, 1
H, J = 8.2), 7.62 (d, 1H, J = 7.9Hz), 8.04 (br-s, 1H)

【0348】参考例402−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)−プ
ロピオン酸メチルエステル
Reference Example 40 2- (1-Methyl-1H-indol-2-yl) -p
Lopionic acid methyl ester

【化208】 1−メチル−2−(2’−カルボメトキシビニル)イン
ドール(F. E. Ziegler et al., J. Am. Chem. Soc., 9
5, 7146(1973))(335mg)、10%パラジウム/
活性炭(50mg)とテトラヒドロフラン(4ml)の
混合物を、室温において30分水素添加した。反応混合
物を濾過し触媒を除いた後、減圧濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト法にて精製することにより目的物
(168mg)を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.65(d, 3H, J=7.3Hz),3.69(s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.
97(q, 1H, J=7.3Hz), 6.43(s, 1H), 7.05-7.31(m, 3H),
7.57(d, 1H, J=7.9Hz)
Embedded image 1-methyl-2- (2'-carbomethoxyvinyl) indole (FE Ziegler et al., J. Am. Chem. Soc., 9
5 , 7146 (1973)) (335 mg), 10% palladium /
A mixture of activated carbon (50 mg) and tetrahydrofuran (4 ml) was hydrogenated at room temperature for 30 minutes. After filtering the reaction mixture to remove the catalyst, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (168 mg). 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.65 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.69 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.
97 (q, 1H, J = 7.3Hz), 6.43 (s, 1H), 7.05-7.31 (m, 3H),
7.57 (d, 1H, J = 7.9Hz)

【0349】参考例413−[1−(1−メチル−1H−インドール−2−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルアミン
[0349] Reference Example 413- [1- (1-methyl-1H-indole-2-i
Ru) -ethyl] -isoxazol-5-ylamine

【化209】 参考例40で得た化合物を用いて、参考例20の後半に
記載の操作法と同様にして目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.72(d, 3H, J=7.3Hz),3.64(s, 3H), 4.30-4.33(m, 3
H), 4.81(s, 1H), 6.44(s, 1H),7.05-7.28(m, 3H), 7.
57(d, 1H, J=7.9Hz)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 40, the desired product was obtained in the same manner as in the latter half of Reference Example 20. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.72 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.64 (s, 3H), 4.30-4.33 (m, 3
H), 4.81 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.05-7.28 (m, 3H), 7.
57 (d, 1H, J = 7.9Hz)

【0350】参考例422−ベンゾフラン−5−イル−プロピオン酸エチルエス
テル
Reference Example 42 Ethyl 2-benzofuran-5-yl-propionate
Tell

【化210】 5−ベンゾフランカルボニトリル(特開平9-124631)
(1.30g)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液
に、0.87M臭化メチルマグネシウム−テトラヒドロ
フラン溶液(21ml)を加え、窒素雰囲気下、4時間
加熱還流した。反応混合物を濃塩酸で酸性とし、水を加
えた後、ジエチルエーテル抽出し、抽出液を水洗、乾燥
した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト法にて精製することにより1−ベンゾフラン−5
−イル−エタノン(1.21g)を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
2.67(s, 3H), 6.86(d,1H, J=2.3Hz), 7.55(d, 1H, J=
8.9Hz), 7.70(d, 1H, J=2.3Hz), 7.97(dd, 1H, J=8.9,
1.7Hz), 8.26(d, 1H, J=1.7Hz) 1−ベンゾフラン−5−イル−エタノン(850m
g)、シアン化トリメチルシリル(0.85ml)、ヨ
ウ化亜鉛(34mg)およびクロロホルム(21ml)
の混合物を窒素雰囲気下、3.5時間加熱還流した。溶
媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト法
にて精製することにより目的のシアノ化合物(1.21
g)を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
0.18(s, 9H), 1.91(s,3H), 6.80(m, 1H), 7.45-7.54
(m, 2H), 7.67(d, 1H, J=2.0Hz), 7.81(s, 1H) このシアノ化合物(1.21g)の酢酸(10ml)溶
液に、塩化スズ(II)二水和物を加え10分間室温で
攪拌後、濃塩酸(20ml)を加えて室温にて一晩攪拌
した。反応混合物をさらに100℃にて2.5時間加熱
攪拌し、水を加えた後、ジエチルエーテル抽出し、抽出
液を水洗、乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣にエタ
ノール(4ml)と濃硫酸(0.05ml)を加え、8
0℃において2.5時間加熱攪拌した。溶媒を減圧下留
去し残渣に水を加えた後、ジエチルエーテル抽出し、抽
出液を水洗、乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマト法にて精製することにより目的
物(601mg)を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.20(t, 3H, J=7.3Hz),1.54(d, 3H, J=7.3Hz), 3.80
(q, 1H, J=7.3Hz), 4.05-4.19(m, 2H), 6.74(d, 1H, J=
2.3Hz), 7.24(d, 1H, J=8.6Hz), 7.45(d, 1H, J=8.6H
z), 7.54(s, 1H), 7.61(d, 1H, J=2.3Hz)
Embedded image 5-benzofurancarbonitrile (JP-A-9-24631)
To a solution of (1.30 g) in tetrahydrofuran (5 ml) was added a 0.87 M solution of methylmagnesium bromide in tetrahydrofuran (21 ml), and the mixture was refluxed for 4 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid, added with water, extracted with diethyl ether, and the extract was washed with water and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to give 1-benzofuran-5.
-Yl-ethanone (1.21 g) was obtained. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
2.67 (s, 3H), 6.86 (d, 1H, J = 2.3Hz), 7.55 (d, 1H, J =
8.9Hz), 7.70 (d, 1H, J = 2.3Hz), 7.97 (dd, 1H, J = 8.9,
1.7Hz), 8.26 (d, 1H, J = 1.7Hz) 1-benzofuran-5-yl-ethanone (850m
g), trimethylsilyl cyanide (0.85 ml), zinc iodide (34 mg) and chloroform (21 ml)
Was heated and refluxed under a nitrogen atmosphere for 3.5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired cyano compound (1.21).
g) was obtained. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
0.18 (s, 9H), 1.91 (s, 3H), 6.80 (m, 1H), 7.45-7.54
(m, 2H), 7.67 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.81 (s, 1H) To a solution of this cyano compound (1.21 g) in acetic acid (10 ml) was added tin (II) chloride dihydrate. After stirring for 10 minutes at room temperature, concentrated hydrochloric acid (20 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was further heated and stirred at 100 ° C. for 2.5 hours, added with water, extracted with diethyl ether, and the extract was washed with water and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and ethanol (4 ml) and concentrated sulfuric acid (0.05 ml) were added to the residue.
The mixture was heated and stirred at 0 ° C. for 2.5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, extracted with diethyl ether, and the extract was washed with water and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (601 mg). 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.20 (t, 3H, J = 7.3Hz), 1.54 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.80
(q, 1H, J = 7.3Hz), 4.05-4.19 (m, 2H), 6.74 (d, 1H, J =
2.3Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.6Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.6H
z), 7.54 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 2.3Hz)

【0351】参考例433−(1−ベンゾフラン−5−イル−エチル)−イソキ
サゾール−5−イルアミン
Reference Example 43 3- (1-Benzofuran-5-yl-ethyl) -isoki
Sasol-5-ylamine

【化211】 参考例42で得た化合物を用いて、参考例20の後半に
記載の操作法と同様にして目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.66(d, 3H, J=7.3Hz),4.17(q, 1H, J=7.3Hz), 4.32(b
r-s, 2H), 4.86(s, 1H), 6.72(d, 1H, J=2.3Hz), 7.22
(dd, 1H, J=8.6, 1.7Hz), 7.43(d, 1H, J=8.6Hz), 7.51
(d, 1H, J=1.7Hz), 7.60(d, H, J=2.3Hz)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 42, the target compound was obtained in the same manner as in the latter half of Reference Example 20. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.66 (d, 3H, J = 7.3Hz), 4.17 (q, 1H, J = 7.3Hz), 4.32 (b
rs, 2H), 4.86 (s, 1H), 6.72 (d, 1H, J = 2.3Hz), 7.22
(dd, 1H, J = 8.6, 1.7Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.6Hz), 7.51
(d, 1H, J = 1.7Hz), 7.60 (d, H, J = 2.3Hz)

【0352】参考例442−ベンゾフラン−6−イル−プロピオン酸エチルエス
テル
Reference Example 44 Ethyl 2-benzofuran-6-yl-propionate
Tell

【化212】 参考例42と同様な操作方法により目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.21(t, 3H, J=7.3Hz),1.55(d, 3H, J=7.3Hz), 3.82
(q, 1H, J=7.3Hz), 4.06-4.18(m, 2H), 6.74(d, 1H, J=
2.3Hz), 7.20(d, 1H, J=7.9Hz), 7.47(s, 1H), 7.53(d,
1H, J=7.9Hz), 7.6(d, 1H, J=2.3Hz)
Embedded image The desired product was obtained in the same manner as in Reference Example 42. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.21 (t, 3H, J = 7.3Hz), 1.55 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.82
(q, 1H, J = 7.3Hz), 4.06-4.18 (m, 2H), 6.74 (d, 1H, J =
2.3Hz), 7.20 (d, 1H, J = 7.9Hz), 7.47 (s, 1H), 7.53 (d,
1H, J = 7.9Hz), 7.6 (d, 1H, J = 2.3Hz)

【0353】参考例453−(1−ベンゾフラン−6−イル−エチル)−イソキ
サゾール−5−イルアミン
Reference Example 45 3- (1-benzofuran-6-yl-ethyl) -isoki
Sasol-5-ylamine

【化213】 参考例44で得た化合物を用いて、参考例20の後半に
記載の操作法と同様にして目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.66(d, 3H, J=7.3Hz),4.19(q, 1H, J=7.3Hz), 4.32(b
r-s, 2H), 4.87(s, 1H), 6.73(d, 1H, J=2.3Hz),7.18
(d, 1H, J=8.3Hz), 7.44(s, 1H), 7.52(d, 1H, J=8.3H
z), 7.59(1H, d, J=2.3Hz)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 44, the desired product was obtained in the same manner as in the latter half of Reference Example 20. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.66 (d, 3H, J = 7.3Hz), 4.19 (q, 1H, J = 7.3Hz), 4.32 (b
rs, 2H), 4.87 (s, 1H), 6.73 (d, 1H, J = 2.3Hz), 7.18
(d, 1H, J = 8.3Hz), 7.44 (s, 1H), 7.52 (d, 1H, J = 8.3H
z), 7.59 (1H, d, J = 2.3Hz)

【0354】参考例46(S)−3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルアミン
Reference Example 46 (S) -3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylamine

【化214】 参考例27の化合物の製法の別法として、窒素雰囲気
下、リチウムアミド(1.61g)のテトラヒドロフラ
ン溶液(73ml)を68℃に加熱し、シアノ酢酸te
rt−ブチル(11.1g)を滴下した。その後、溶液
中に窒素を吹き込みながら、内容物が30gになるまで
濃縮し、室温まで冷却した。テトラヒドロフランを加え
て内容物を50gにし、−10℃に冷却した。一方、別
の反応容器で窒素雰囲気下、−10℃でクロロギ酸イソ
ブチル(5.57g)のテトラヒドロフラン溶液(27
ml)に、(S)−2−(2−フルオロ−ビフェニル−
4−イル)−プロピオン酸(10.1g、99%e.e.)
とN−メチルモルホリン(5.2ml)のテトラヒドロ
フラン溶液(27ml)を滴下した。10分後、この溶
液を先のシアノ酢酸tert−ブチル溶液に滴下し、1
時間後、水(202ml)を加え、一晩室温で攪拌し
た。析出した結晶を濾過し、減圧乾燥して目的のリチウ
ム塩(13.4g)を得た。1 H−NMR(300MHz,d6−DMSO)δ pp
m:1.31(d, 3H, J=6.8Hz), 1.37(s, 9H), 4.21(q, 1H,
J=6.8Hz), 7.15-7.22(m, 2H), 7.35-7.52(m, 6H) Na2HPO4(826mg)を水(11.6g)に溶か
し、1N−リン酸にてpH8.0とし、これにヒドロキ
シルアミン塩酸塩(78.1g)を加え、80℃にて、
上記で得たリチウム塩(1.40g)のイソプロパノー
ル(11.7ml)溶液を滴下し、1時間攪拌後、室温
に戻し、水(27ml)を加えて目的物を晶析させた。
これを濾過し、減圧乾燥して、目的のアミン(875m
g、98%e.e.)を得た。
Embedded image As an alternative to the preparation of the compound of Reference Example 27, a solution of lithium amide (1.61 g) in tetrahydrofuran (73 ml) was heated to 68 ° C. under a nitrogen atmosphere, and cyanoacetic acid te was obtained.
rt-Butyl (11.1 g) was added dropwise. Thereafter, while blowing nitrogen into the solution, the solution was concentrated until the content became 30 g, and cooled to room temperature. The content was made up to 50 g with tetrahydrofuran and cooled to -10 ° C. On the other hand, a solution of isobutyl chloroformate (5.57 g) in tetrahydrofuran (27
ml) contains (S) -2- (2-fluoro-biphenyl-
4-yl) -propionic acid (10.1 g, 99% ee)
And a solution of N-methylmorpholine (5.2 ml) in tetrahydrofuran (27 ml) was added dropwise. After 10 minutes, this solution was added dropwise to the above tert-butyl cyanoacetate solution, and 1
After an hour, water (202 ml) was added and stirred overnight at room temperature. The precipitated crystals were filtered and dried under reduced pressure to obtain the desired lithium salt (13.4 g). 1 H-NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ pp
m: 1.31 (d, 3H, J = 6.8Hz), 1.37 (s, 9H), 4.21 (q, 1H,
J = 6.8 Hz), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.35-7.52 (m, 6H) Na 2 HPO 4 (826 mg) was dissolved in water (11.6 g), and the pH was adjusted to 8.0 with 1N phosphoric acid. , Hydroxylamine hydrochloride (78.1 g) was added thereto, and at 80 ° C.,
A solution of the lithium salt (1.40 g) obtained above in isopropanol (11.7 ml) was added dropwise, and after stirring for 1 hour, the temperature was returned to room temperature, and water (27 ml) was added to crystallize the desired product.
This was filtered and dried under reduced pressure to give the desired amine (875 m
g, 98% ee).

【0355】参考例473−(1−キノリン−3−イル−エチル)−イソキサゾ
ール−5−イルアミン
Reference Example 47 3- (1-quinolin-3-yl-ethyl) -isoxazo
5-ylamine

【化215】 2−キノリン−3−イル−プロピオン酸メチルエステル
(T. Sakamoto et al., Heterocycles, 36, 2509(199
7))を用いて、参考例20の後半に記載の操作法と同様
にして目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.71(d, 3H, J=7.3Hz),4.27(q, 1H, J=7.3Hz), 4.61(b
r-s, 2H), 4.87(s, 1H), 7.49-7.79(m, 3H),8.01-8.09
(m, 2H), 8.84(d, 1H, J=2.0Hz)
Embedded image 2-quinolin-3-yl-propionic acid methyl ester (T. Sakamoto et al., Heterocycles, 36, 2509 (199
Using 7)), the target compound was obtained in the same manner as in the latter half of Reference Example 20. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.71 (d, 3H, J = 7.3Hz), 4.27 (q, 1H, J = 7.3Hz), 4.61 (b
rs, 2H), 4.87 (s, 1H), 7.49-7.79 (m, 3H), 8.01-8.09
(m, 2H), 8.84 (d, 1H, J = 2.0Hz)

【0356】参考例483−(1−イソキノリン−4−イル−エチル)−イソキ
サゾール−5−イルアミン
Reference Example 48 3- (1-Isoquinolin-4-yl-ethyl) -isoki
Sasol-5-ylamine

【化216】 2−イソキノリン−4−イル−プロピオン酸メチルエス
テル(T. Sakamoto etal., Heterocycles, 36(11), 250
9(1997))を用いて、参考例20の後半に記載の操作法
と同様にして目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.81(d, 3H, J=7.3Hz),4.52(br-s, 2H), 4.71-4.78(m,
2H), 7.57-7.74(m, 2H),7.98(d, 1H, J=7.6Hz), 8.14
(d, 1H, J=8.2Hz), 8.50(s, 1H), 9.16(s, 1H)
Embedded image 2-isoquinolin-4-yl-propionic acid methyl ester (T. Sakamoto et al., Heterocycles, 36 (11), 250
9 (1997)) to obtain the desired product in the same manner as in the latter half of Reference Example 20. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.81 (d, 3H, J = 7.3Hz), 4.52 (br-s, 2H), 4.71-4.78 (m,
2H), 7.57-7.74 (m, 2H), 7.98 (d, 1H, J = 7.6Hz), 8.14
(d, 1H, J = 8.2Hz), 8.50 (s, 1H), 9.16 (s, 1H)

【0357】参考例49ビフェニル−4−イル−ジメトキシ−酢酸メチルエステ
Reference Example 49 Biphenyl-4-yl-dimethoxy-methyl acetate
Le

【化217】 ビフェニル−4−イル−グリオキシル酸メチルエステル
(A. T. Jeffries, etal., J. Org. Chem., 46, 2885(19
81))(10g)、オルトギ酸トリメチル(43m
l)、メタノール(60ml)、濃硫酸(3ml)の混
合物を窒素雰囲気下、8.5時間加熱還流を行った。反
応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、エー
テルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して目的物(1
0.5g)を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
3.31(s, 6H), 3.75(s,3H), 7.35-7.47(m, 3H), 7.58-
7.69(m, 6H)
Embedded image Biphenyl-4-yl-glyoxylic acid methyl ester
(AT Jeffries, etal., J. Org.Chem., 46, 2885 (19
81)) (10 g), trimethyl orthoformate (43 m
l), a mixture of methanol (60 ml) and concentrated sulfuric acid (3 ml) was heated and refluxed for 8.5 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with ether. The organic layer was washed with saturated saline and dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
0.5 g). 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
3.31 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 7.35-7.47 (m, 3H), 7.58-
7.69 (m, 6H)

【0358】参考例503−(ビフェニル−4−イル−ジメトキシ−メチル)−
イソキサゾール−5−イルアミン
Reference Example 50 3- (biphenyl-4-yl-dimethoxy-methyl)-
Isoxazol-5-ylamine

【化218】 参考例49で得た化合物を用いて、参考例20の後半に
記載の操作法と同様にして目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
3.27(s, 6H), 4.38(br-s, 2H), 5.02(s, 1H), 7.31-7.
46(m, 3H), 7.56-7.67(m, 6H)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 49, the desired product was obtained in the same manner as in the latter half of Reference Example 20. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
3.27 (s, 6H), 4.38 (br-s, 2H), 5.02 (s, 1H), 7.31-7.
46 (m, 3H), 7.56-7.67 (m, 6H)

【0359】参考例51ジメトキシ−(1−メチル−1H−インドール−2−イ
ル)−酢酸メチルエステル
Reference Example 51 dimethoxy- (1-methyl-1H-indole-2-i
M-acetic acid methyl ester

【化219】 (1−メチル−1H−インドール−2−イル)−グリオ
キシル酸メチルエステル(F. E. Ziegler, et al., J.
Amer. Chem. Soc., 95, 7146(1973))を用いて、参考例
49と同様な操作法により目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
3.32(s, 6H), 3.77(s,3H), 3.78(s, 3H), 6.85(s, 1
H), 7.10-7.35(m, 3H), 7.63(d, 1H, J=7.9Hz)
Embedded image (1-Methyl-1H-indol-2-yl) -glyoxylic acid methyl ester (FE Ziegler, et al., J. Mol.
Using Amer. Chem. Soc., 95, 7146 (1973)), the target compound was obtained in the same manner as in Reference Example 49. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
3.32 (s, 6H), 3.77 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.85 (s, 1
H), 7.10-7.35 (m, 3H), 7.63 (d, 1H, J = 7.9Hz)

【0360】参考例523−[ジメトキシ−(1−メチル−1H−インドール−
2−イル)−メチル]−イソキサゾール−5−イルイア
ミン
Reference Example 52 3- [Dimethoxy- (1-methyl-1H-indole-
2-yl) -methyl] -isoxazol-5-ylia
Min

【化220】 参考例50で得た化合物を用いて、実施例21と同様な
操作法により対応するシアノケトンを経て目的物を得
た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
3.27(s, 6H), 3.68(s,3H), 4.38(br-s, 2H), 4.92(s,
1H), 6.86(s, 1H), 7.08-7.31(m, 3H), 7.63(d,1H, J=
7.9Hz)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 50 and the corresponding cyanoketone, the desired product was obtained in the same manner as in Example 21. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
3.27 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 4.38 (br-s, 2H), 4.92 (s,
1H), 6.86 (s, 1H), 7.08-7.31 (m, 3H), 7.63 (d, 1H, J =
(7.9Hz)

【0361】参考例533−{1−メチル−1−[3−(2−フェニル−[1,
3]ジオキソラン−2−イル)−フェニル]−エチル}
−イソキサゾール−5−イルアミン
Reference Example 53 3- {1-methyl-1- [3- (2-phenyl- [1,
3] dioxolan-2-yl) -phenyl] -ethyl}
-Isoxazol-5-ylamine

【化221】 窒素雰囲気下、ケトプロフェン(10g)をN,N−ジ
メチルホルムアミド(50ml)に溶解し、60%水素
化ナトリウム(3.95g)を加え攪拌した。30分
後、ヨウ化メチル(6.1ml)を加え10時間攪拌し
た。反応液に氷水、飽和重曹水を加え酢酸エチルにて抽
出し、飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下濃縮し、残渣(12.78g)を得た。この残渣
の一部(7.78g)をベンゼン(100ml)に溶解
し、エチレングリコール(10ml)、p−トルエンス
ルホン酸(10g)を加えて200時間脱水還流を行っ
た。飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和
食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮
し、残渣(9.30g)を得た。この残渣の一部(1.
0g)をメタノール(10ml)に溶解し、10%水酸
化カリウム水溶液(10ml)を加え10時間攪拌し
た。反応液を濃縮しメタノールを留去した後、2N塩酸
を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣(0.56g)
を得た。窒素雰囲気下、氷冷下で水素化ナトリウム(2
20mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、
攪拌下シアノ酢酸tert−ブチル(0.76ml)を
滴下した。30分間氷冷下で攪拌した。一方、別の反応
容器で窒素雰囲気下、−15℃でクロロギ酸イソブチル
(0.26ml)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液
に、先程の残渣(0.56g)とN−メチルモルホリン
(0.24ml)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液
を攪拌下滴下した。30分後、この溶液を先のシアノ酢
酸tert−ブチル溶液に滴下した。1時間後、飽和重
曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下濃縮した。得られた粘液状の残渣に、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩(500mg)とエタノール(1
6ml)とピリジン(4ml)を加え、50℃で4時間
攪拌した。室温まで冷却後エタノールを留去し、残渣に
飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマト法にて精製し目的物(37.9mg)を得た。1 H−NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm:
1.66(s, 6H), 4.05(s,4H), 4.26(br-s, 2H), 4.73(s,
1H), 7.21-7.60(m, 9H)
Embedded image Under a nitrogen atmosphere, ketoprofen (10 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (50 ml), 60% sodium hydride (3.95 g) was added, and the mixture was stirred. After 30 minutes, methyl iodide (6.1 ml) was added, and the mixture was stirred for 10 hours. Ice water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.The extract was washed with brine, dried over sodium sulfate, and dried.
After concentration under reduced pressure, a residue (12.78 g) was obtained. A part (7.78 g) of this residue was dissolved in benzene (100 ml), ethylene glycol (10 ml) and p-toluenesulfonic acid (10 g) were added, and the mixture was dehydrated and refluxed for 200 hours. After adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a residue (9.30 g). Part of this residue (1.
0 g) was dissolved in methanol (10 ml), a 10% aqueous potassium hydroxide solution (10 ml) was added, and the mixture was stirred for 10 hours. After concentrating the reaction solution and distilling off methanol, 2N hydrochloric acid was added and the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give a residue (0.56 g).
I got Sodium hydride (2
20 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) solution,
Under stirring, tert-butyl cyanoacetate (0.76 ml) was added dropwise. The mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling. On the other hand, in a separate reaction vessel under a nitrogen atmosphere at −15 ° C., a solution of the residue (0.56 g) and N-methylmorpholine (0.24 ml) was added to a solution of isobutyl chloroformate (0.26 ml) in tetrahydrofuran (5 ml). A tetrahydrofuran (5 ml) solution was added dropwise with stirring. After 30 minutes, this solution was added dropwise to the tert-butyl cyanoacetate solution. One hour later, the mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Hydroxylamine hydrochloride (500 mg) and ethanol (1
6 ml) and pyridine (4 ml) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hours. After cooling to room temperature, ethanol was distilled off, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the desired product (37.9 mg). 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.66 (s, 6H), 4.05 (s, 4H), 4.26 (br-s, 2H), 4.73 (s,
1H), 7.21-7.60 (m, 9H)

【0362】参考例542−(6−フェニル−ピリジン−3−イル)−プロピオ
ン酸メチルエステル
Reference Example 54 2- (6-Phenyl-pyridin-3-yl) -propio
Acid methyl ester

【化222】 5−ブロモ−2−フェニルピリジン(J. W. Tilley, et
al., J. Org. Chem.,53, 386(1988))を用い、公知の方
法(T. Sakamoto, et al., Heterocycles, 36, 2509(19
93))と同様にして目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.57(d, 3H, J=7.3Hz),3.67(s, 3H), 3.80(q, 1H, J=
7.3Hz), 7.41-7.50(m, 3H), 7.71-7.72(m, 2H),7.97(d,
2H, J=6.6Hz), 8.61(s, 1H)
Embedded image 5-bromo-2-phenylpyridine (JW Tilley, et.
al., J. Org. Chem., 53, 386 (1988)) and a known method (T. Sakamoto, et al., Heterocycles, 36, 2509 (19)
The target product was obtained in the same manner as in 93)). 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.57 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.67 (s, 3H), 3.80 (q, 1H, J =
7.3Hz), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.71-7.72 (m, 2H), 7.97 (d,
2H, J = 6.6Hz), 8.61 (s, 1H)

【0363】参考例553−[1−(6−フェニル−ピリジン−3−イル)−エ
チル]−イソキサゾール−5−イルアミン
Reference Example 55 3- [1- (6-Phenyl-pyridin-3-yl) -e
Tyl] -isoxazol-5-ylamine

【化223】 参考例54で得た化合物を用いて、参考例20の後半に
記載の操作法と同様にして目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.67(d, 3H, J=7.3Hz),4.14(q, 1H, J=7.3Hz), 4.43(b
r-s, 2H), 4.91(s, 1H), 7.40-7.49(m, 3H), 7.70(m, 2
H), 7.96(dd, 2H, J=8.3, 1.7Hz), 8.63(s, 1H)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 54, the desired product was obtained in the same manner as in the latter half of Reference Example 20. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.67 (d, 3H, J = 7.3Hz), 4.14 (q, 1H, J = 7.3Hz), 4.43 (b
rs, 2H), 4.91 (s, 1H), 7.40-7.49 (m, 3H), 7.70 (m, 2
H), 7.96 (dd, 2H, J = 8.3, 1.7Hz), 8.63 (s, 1H)

【0364】参考例562−(5−フェニル−ピリジン−2−イル)−プロピオ
ン酸メチルエステル
Reference Example 56 2- (5-phenyl-pyridin-2-yl) -propio
Acid methyl ester

【化224】 2−ブロモ−5−フェニルピリジン(M. G. Knize, et a
l., Heterocycles, 24, 1815(1986))を用い、公知の方
法(T. Sakamoto, et al., Heterocycles, 36,2509(199
3))と同様にして目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.61(d, 3H, J=7.3Hz),3.72(s, 3H), 4.01(q, 1H, J=
7.3Hz), 7.34-7.59(m, 6H), 7.85(dd, 1H, J=8.2Hz, 2.
3Hz), 8.78(d, 1H, J=2.3Hz)
Embedded image 2-Bromo-5-phenylpyridine (MG Knize, et a
l., Heterocycles, 24, 1815 (1986)) and known methods (T. Sakamoto, et al., Heterocycles, 36, 2509 (199).
The target product was obtained in the same manner as in 3)). 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.61 (d, 3H, J = 7.3Hz), 3.72 (s, 3H), 4.01 (q, 1H, J =
7.3Hz), 7.34-7.59 (m, 6H), 7.85 (dd, 1H, J = 8.2Hz, 2.
3Hz), 8.78 (d, 1H, J = 2.3Hz)

【0365】参考例573−[1−(5−フェニル−ピリジン−2−イル)−エ
チル]−イソキサゾール−5−イルアミン
Reference Example 57 3- [1- (5-Phenyl-pyridin-2-yl) -d
Tyl] -isoxazol-5-ylamine

【化225】 参考例56で得た化合物を用いて、参考例20の後半に
記載の操作法と同様にして目的物を得た。1 H−NMR(270MHz,CDCl3)δ ppm:
1.71(d, 3H, J=7.3Hz),4.30(q, 1H, J=7.3Hz), 4.39(b
r-s, 2H), 5.08(s, 1H), 7.32-7.57(m, 6H), 7.81(dd,
1H, J=8.3Hz, J=2.3Hz), 8.79(d, 1H, J=2.3Hz)
Embedded image Using the compound obtained in Reference Example 56, the desired product was obtained in the same manner as in the latter half of Reference Example 20. 1 H-NMR (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
1.71 (d, 3H, J = 7.3Hz), 4.30 (q, 1H, J = 7.3Hz), 4.39 (b
rs, 2H), 5.08 (s, 1H), 7.32-7.57 (m, 6H), 7.81 (dd,
1H, J = 8.3Hz, J = 2.3Hz), 8.79 (d, 1H, J = 2.3Hz)

【0366】参考例58{3−[1−(5−アミノ−イソキサゾール−3−イ
ル)−1−メチル−エチル]−フェニル}−フェニル−
メタノン オキシム
[0366] Reference Example 58{3- [1- (5-amino-isoxazole-3-i]
L) -1-methyl-ethyl] -phenyl} -phenyl-
Methanone oxime

【化226】 窒素雰囲気下、ケトプロフェン(10g)をN,N−ジ
メチルホルムアミド(50ml)に溶解し、水素化ナト
リウム(4.72g、60%油性)を加え攪拌した。3
0分後、ヨウ化メチル(6.1ml)を加え10時間攪
拌した。反応液に氷水、飽和重層水を加え、酢酸エチル
にて抽出し、飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下濃縮し、残渣(10.28g)を得た。こ
の残渣をMeOH(70ml)に溶解し、10%水酸化
カリウム水溶液(70ml)を加えて24時間攪拌を行
った。反応液を濃縮した後、4N塩酸を加え反応液を酸
性にし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄、硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣(9.31
g)を得た。窒素雰囲気下、氷冷下で水素化ナトリウム
(4.2g、60% 油性)にテトラヒドロフラン(1
00ml)を加え、攪拌下シアノ酢酸tert−ブチル
エステル(14.8ml)を滴下し、30分間氷冷下で
攪拌し、シアノ酢酸tert−ブチルエステルのナトリ
ウム塩を得た。一方、別の反応容器で窒素雰囲気下、−
15℃でクロロギ酸イソブチル(5.40ml)のテト
ラヒドロフラン(100ml)溶液に、先程の残渣
(9.31g)とN−メチルモルホリン(4.57m
l)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液を攪拌下
滴下した。30分後、この溶液を先のシアノ酢酸ter
t−ブチルエステルのナトリウム塩に滴下した。1時間
後、飽和食塩水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃
縮した。得られた粘液状の残渣をヘキサンにて洗浄し、
残渣(19.73g)を得た。これを1,4−ジオキサ
ン(150ml)に溶解し、メタンスルホン酸(20m
l)の水(10ml)溶液を加えて加熱還流した。4時
間後、反応液を濃縮した後、飽和食塩水を加え、酢酸エ
チルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、減圧下濃縮
し、残渣(10.58g)を得た。これにヒドロキシル
アミン塩酸塩(8.2g)、エタノール(150m
l)、ピリジン(30ml)を加え、50℃で8時間攪
拌した後、室温で60時間攪拌した。エタノールを留去
し、残渣に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出し、硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマ法にて精製し目的物(7.63g)を4対1の
位置異性体混合物として得た。1 H−NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm:
1.57(s, 4.8H), 1.61(s, 1.2H), 4.71(s, 0.2H), 4.76
(s, 0.8H), 7.18-7.46(m, 10H)
Embedded image Under a nitrogen atmosphere, ketoprofen (10 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (50 ml), and sodium hydride (4.72 g, 60% oil) was added and stirred. 3
0 minutes later, methyl iodide (6.1 ml) was added, and the mixture was stirred for 10 hours. Ice water and saturated aqueous layer were added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a residue (10.28 g). This residue was dissolved in MeOH (70 ml), a 10% aqueous potassium hydroxide solution (70 ml) was added, and the mixture was stirred for 24 hours. After concentrating the reaction solution, 4N hydrochloric acid was added to make the reaction solution acidic, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give a residue (9.31).
g) was obtained. Sodium hydride (4.2 g, 60% oily) was added to tetrahydrofuran (1
Tert-butyl cyanoacetate (14.8 ml) was added dropwise with stirring, and the mixture was stirred under ice cooling for 30 minutes to obtain a sodium salt of tert-butyl cyanoacetate. On the other hand, in another reaction vessel under a nitrogen atmosphere,
To a solution of isobutyl chloroformate (5.40 ml) in tetrahydrofuran (100 ml) at 15 ° C. was added the residue (9.31 g) and N-methylmorpholine (4.57 m).
A solution of l) in tetrahydrofuran (100 ml) was added dropwise with stirring. After 30 minutes, the solution was added to the previous cyanoacetic acid ter
It was added dropwise to the sodium salt of t-butyl ester. One hour later, the mixture was poured into saturated saline and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained mucous residue was washed with hexane,
A residue (19.73 g) was obtained. This was dissolved in 1,4-dioxane (150 ml) and methanesulfonic acid (20 m
A solution of l) in water (10 ml) was added and the mixture was heated under reflux. After 4 hours, the reaction solution was concentrated, saturated saline was added, extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, and concentrated under reduced pressure to obtain a residue (10.58 g). To this, hydroxylamine hydrochloride (8.2 g), ethanol (150 m
l) and pyridine (30 ml) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 8 hours and then at room temperature for 60 hours. Ethanol was distilled off, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to give the desired product (7.63 g) as a 4: 1 mixture of regioisomers. 1 H-NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ ppm:
1.57 (s, 4.8H), 1.61 (s, 1.2H), 4.71 (s, 0.2H), 4.76
(s, 0.8H), 7.18-7.46 (m, 10H)

【0367】試験例1アジュバント関節炎の抑制 実験動物としてSD系雄性ラットを用いた。Mycobacteriu
m butyricumの死菌菌体を0.5%の濃度になるよう流動パ
ラフィンに懸濁した液をラットの右側後肢足蹠皮下に注
入した。17日後に左側後肢にも明確な二次炎症の発症が
認められた動物を選び、0.5%メチルセルロース溶液に懸
濁させた本発明化合物を5日間連続経口投与し、投与終
了から5時間後の後肢容積を投与開始時の後肢容積と比
較し、この差により腫脹抑制作用の評価を行なった。そ
の結果を表1、表2および表3に示す。
[0367] Test example 1Suppress adjuvant arthritis  Male SD rats were used as experimental animals. Mycobacteriu
The dead cells of m butyricum should be fluidized to a concentration of 0.5%.
Inject the suspension in raffin subcutaneously into the right hind footpad of the rat.
Entered. 17 days later, clear secondary inflammation on the left hind limb
Select an approved animal and suspend it in a 0.5% methylcellulose solution.
The turbid compound of the present invention was orally administered for 5 consecutive days, and the administration was terminated.
Volume of hind limb 5 hours after completion of administration
The swelling inhibitory effect was evaluated based on this difference. So
Are shown in Tables 1, 2 and 3.

【表1】 投与化合物 経口投与量 動物数 浮腫量の増加 (ml) (mg/kg) 注射足 非注射足 ―――――――――――――――――――――――――――――――――― 対照 − 8 0.29 0.39 実施例19の化合物 25 8 -1.05 -0.55 実施例20の化合物 25 9 -0.63 -0.40 インドメタシン 0.5 9 -1.19 -0.77[Table 1] Compound administered Oral dose Number of animals Increase in edema (ml) (mg / kg) Injectable foot Non-injectable foot ―――――――――――――――――――――― ―――――――――――― Control-8 0.29 0.39 Compound of Example 19 258 -1.05 -0.55 Compound of Example 20 259 -0.63 -0.40 Indomethacin 0.59 -1.19 -0.77

【表2】 投与化合物 経口投与量 動物数 浮腫量の増加 (ml) (mg/kg) 注射足 非注射足 ―――――――――――――――――――――――――――――――――― 対照 − 9 0.86 0.33 実施例17の化合物 25 9 -0.01 -0.24 実施例18の化合物 25 9 -0.48 -0.49 インドメタシン 0.5 9 -1.51 -1.05[Table 2] Compound administered Oral dose Number of animals Increase in edema (ml) (mg / kg) Injectable foot Non-injectable foot ―――――――――――――――――――――― ―――――――――――― Control -9 0.86 0.33 Compound of Example 17 259 -0.01 -0.24 Compound of Example 18 259 -0.48 -0.49 Indomethacin 0.5 9 -1.51 -1.05

【表3】 投与化合物 経口投与量 動物数 浮腫量の増加 (ml) (mg/kg) 注射足 非注射足 ―――――――――――――――――――――――――――――――――― 対照 − 10 0.01 0.00 実施例87の化合物 25 10 -0.35 -0.24 インドメタシン 0.5 10 -0.45 -0.40[Table 3] Compound administered Oral dose Number of animals Increase in edema (ml) (mg / kg) Injectable foot Non-injectable foot ―――――――――――――――――――――― ―――――――――――― Control-10 0.01 0.00 Compound of Example 87 25 10 -0.35 -0.24 Indomethacin 0.5 10 -0.45 -0.40

【0368】試験例2III型アレルギー反応の抑制 実験動物としてBALB/c系雄性マウスを用いた。生理食塩
水に20%の濃度になるようにヒツジ赤血球を浮遊させた
液をマウスの尾静脈に注射し、14日後に同様の操作を繰
り返して動物を免疫した。さらに5日後に100%ヒツジ赤
血球浮遊液をマウスの右側後肢足蹠皮下に注入してII
I型アレルギーを惹起し、3時間後に左右の足の厚さを
測定した。左右の足の厚さの差を浮腫量とし薬効評価を
おこなった。本発明化合物は0.5%メチルセルロース溶液
に懸濁し、炎症反応惹起の24時間前と1時間後に経口投
与した。化合物投与群における浮腫量を対照群と比較し
て算出した浮腫抑制率を表4に示す。
[0368] Test Example 2Suppression of type III allergic reaction  BALB / c male mice were used as experimental animals. Physiological salt
Sheep red blood cells were suspended in water to a concentration of 20%
The solution was injected into the tail vein of the mouse, and the same procedure was repeated 14 days later.
The animals were immunized again. 100% sheep red after another 5 days
Blood cell suspension was injected subcutaneously into the right hind footpad of the mouse.
Induces type I allergy and after 3 hours the thickness of the left and right feet
It was measured. The difference in thickness between the right and left feet is used as the amount of edema to evaluate the efficacy
I did it. The compound of the present invention is a 0.5% methylcellulose solution
Orally administered 24 hours before and 1 hour after induction of the inflammatory response.
Gave. Compared to the control group, the amount of edema in the compound administration group was
Table 4 shows the edema suppression rates calculated as described above.

【表4】 投与化合物 経口投与量 動物数 浮腫抑制率(%) (mg/kg) ―――――――――――――――――――――――――――――――――― 実施例17の化合物 10 13 13.6 実施例18の化合物 50 13 18.4 レバミゾール 50 13 28.9[Table 4] Compound administered Oral dose Number of animals Edema suppression rate (%) (mg / kg) ―――――――――――――――――――――――――――― ―――――― Compound of Example 17 10 13 13.6 Compound of Example 18 50 13 18.4 Levamisole 50 13 28.9

【0369】試験例3実験的アレルギー性脳脊髄炎に対する作用 多発性硬化症の動物モデルである実験的アレルギー性脳
脊髄炎マウスを用いて化合物の薬効評価を行なった。実
験的アレルギー性脳脊髄炎の惹起はBellらの方法(J. Im
munology, 150: 4085-4092, 1993)に従った。すなわ
ち、8週齢の雌性(PL x SJL) F1マウス(Jackson Labor
atories, Bar Harbor, ME)の大腿部皮下にFreund完全
アジュバントに混和したミエリン塩基性タンパク(ウサ
ギ脳由来、シグマ)200μgを注射した。感作日と感作後
2日目に百日咳毒素(List Biological Laboratories, C
ampbell, CA)200 ngを腹腔内に注射した。症状の重篤さ
の程度は次の基準に従いスコアで表示した。 1:尾のみの麻痺 2:軽度の後肢の麻痺 3:中度の後肢の麻痺、あるいは軽度の前肢の麻痺 4:重度の後肢の麻痺、あるいは重度の前肢の麻痺 5:全身麻痺 6:死亡。 本発明化合物は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、マ
ウスの体重10 g当たり0.1 mlを経口投与した。対照群に
は0.5%メチルセルロース溶液のみを経口投与した。投与
は感作日から開始し、1日1回、42日間連日実施し
た。その結果を、図1に示す。対照群のマウスは重篤な
実験的アレルギー性脳脊髄を発症し、試験期間中に全例
(10匹)が神経麻痺により死亡した。一方、実施例22
の化合物(50 mg/kg) を投与したマウスも発症はした
が、症状は軽く、死亡例は10匹中3匹であった。
[0369] Test example 3Effects on experimental allergic encephalomyelitis  Experimental allergic brain is an animal model of multiple sclerosis
The drug efficacy of the compound was evaluated using myelitis mice. Real
Experimental allergic encephalomyelitis was induced by the method of Bell et al. (J. Im.
munology, 150: 4085-4092, 1993). Sand
8-week-old female (PL x SJL) F1 mice (Jackson Labor
atories, Bar Harbor, ME)
Myelin basic protein mixed with adjuvant (Husa
200 μg) were injected. Date of sensitization and after sensitization
On the second day, pertussis toxin (List Biological Laboratories, C
ampbell, CA) 200 ng was injected intraperitoneally. Severity of symptoms
The degree of was indicated by a score according to the following criteria. 1: Paralysis of the tail only 2: Mild hind limb paralysis 3: Moderate hind limb paralysis or mild forelimb paralysis 4: Severe hind limb paralysis or severe forelimb paralysis 5: General paralysis 6: Death. The compound of the present invention is suspended in a 0.5% methylcellulose solution,
The mouse was orally administered 0.1 ml per 10 g of body weight. In the control group
Was orally administered only a 0.5% methylcellulose solution. Administration
Starts on the day of sensitization and runs once a day for 42 days
Was. The result is shown in FIG. Control mice are severe
Experimental allergic cerebrospinal cord developed, all cases during the study
(10 animals) died from nerve palsy. On the other hand, Example 22
Mice given the compound (50 mg / kg) also developed symptoms
However, his symptoms were mild, and 3 of 10 animals died.

【0370】以上の様に、本発明のイソキサゾール誘導体ま
たはその薬学上許容される塩からなる医薬は、慢性炎症
の動物モデル(ラットアジュバント関節炎等)、免疫異
常の動物モデル(マウスIII型アレルギー反応等)お
よび実験的アレルギー性脳脊髄炎マウス(多発性硬化症
等)等を含む試験系で著効を示す。従って、本発明のイ
ソキサゾール誘導体等は、慢性炎症に対する明らかな効
果に加えて、その背景にある免疫異常に対しても作用す
るものであり、慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患や炎
症性疾患に対しても、本発明のイソキサゾール誘導体等
は有効である。
[0370] As described above, the medicament comprising the isoxazole derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as an animal model for chronic inflammation (rat adjuvant arthritis, etc.) or an animal model for immune abnormality (mouse type III allergic reaction, etc.). ) And experimental allergic encephalomyelitis mice (e.g., multiple sclerosis). Therefore, the isoxazole derivative and the like of the present invention, in addition to a clear effect on chronic inflammation, also acts on immune abnormalities in the background, and is effective against autoimmune diseases and inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis. Even so, the isoxazole derivative of the present invention is effective.

【0371】製剤例1錠剤の製造 各成分を混合し、必要に応じて造粒した後、打錠するこ
とで、錠剤を製造することができる。 量(mg/錠剤) 実施例85の化合物 20 乳糖 70 トウモロコシデンプン 17 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8 ヒドロキシプロピルセルロース 4 ステアリン酸マグネシウム 1 合 計 120mg
[0371] Formulation Example 1Tablet manufacturing  After mixing the ingredients, granulating if necessary,
Thus, a tablet can be produced. Amount (mg / tablet) Compound of Example 85 20 Lactose 70 Maize starch 17 Low substituted hydroxypropylcellulose 8 Hydroxypropylcellulose 4 Magnesium stearate 1 Total 120 mg

【0372】製剤例2錠剤の製造 各成分を混合し、必要に応じて造粒した後、打錠するこ
とで、錠剤を製造することができる。 量(mg/錠剤) 実施例43の化合物 20 D−マンニトール 60 リン酸水素カルシウム 25 カルメロースカルシウム 8 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4 タルク 3 合 計 120mg
[0372] Formulation Example 2Tablet manufacturing  After mixing the ingredients, granulating if necessary,
Thus, a tablet can be produced. Amount (mg / tablet) Compound of Example 43 20 D-mannitol 60 Calcium hydrogen phosphate 25 Carmellose calcium 8 Hydroxypropyl methylcellulose 4 Talc 3 Total 120 mg

【0373】製剤例3カプセル剤の製造 各成分を混合し、必要に応じて造粒した後、カプセルに
充填することで、カプセル剤を製造することができる。 量(mg/カプセル) 実施例69の化合物 20 乳糖 150 トウモロコシデンプン 40 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 8 ステアリン酸マグネシウム 2 合 計 220mg
[0373] Formulation Example 3Manufacture of capsules  After mixing each component and granulating as necessary, capsule
By filling, a capsule can be produced. Amount (mg / capsule) Compound of Example 69 20 Lactose 150 Maize starch 40 Low-substituted hydroxypropylcellulose 8 Magnesium stearate 2 Total 220 mg

【0374】製剤例4カプセル剤の製造 各成分を混合し、必要に応じて造粒した後、カプセルに
充填することで、カプセル剤を製造することができる。 量(mg/カプセル) 実施例72の化合物 20 D−マンニトール 123.5 カルメロースカルシウム 5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 合 計 150 mg
[0374] Formulation Example 4Manufacture of capsules  After mixing each component and granulating as necessary, capsule
By filling, a capsule can be produced. Amount (mg / capsule) Compound of Example 72 20 D-mannitol 123.5 Carmellose calcium 5 Magnesium stearate 1.5 Total 150 mg

【0375】製剤例5散剤の製造 各成分を混合し、必要に応じて造粒を行うことで、散剤
を製造することができる。 量(mg/1g) 実施例74の化合物 40 乳糖 750 トウモロコシデンプン 200 ステアリン酸マグネシウム 10 合 計 1000 mg
[0375] Formulation Example 5Manufacture of powder  By mixing each component and granulating as necessary, powder
Can be manufactured. Amount (mg / 1 g) Compound of Example 74 40 Lactose 750 Maize starch 200 Magnesium stearate 10 Total 1000 mg

【0376】製剤例6散剤の製造 各成分を混合し、必要に応じて造粒を行うことで、散剤
を製造することができる。 量(mg/1g) 実施例107の化合物 40 D−マンニトール 700 トウモロコシデンプン 200 ステアリン酸マグネシウム 10 合 計 1000 mg
[0376] Formulation Example 6Manufacture of powder  By mixing each component and granulating as necessary, powder
Can be manufactured. Amount (mg / 1 g) Compound of Example 107 40 D-mannitol 700 Corn starch 200 Magnesium stearate 10 Total 1000 mg

【0377】[0377]

【発明の効果】本発明のイソキサゾール誘導体およびそ
の薬薬上許容される塩からなる医薬は、自己免疫疾患
(例えば、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、全身
性強皮症、シェーグレン症候群、橋本病、重症筋無力
症、バセドー病、アジソン病、若年型糖尿病(I型糖尿
病)、自己免疫性血液性疾患(例えば、再生不良性貧
血、溶血性貧血、突発性血小板減少症等)、潰瘍性大腸
炎、慢性活動型肝炎、糸球体腎炎、間質性肺腺維症、多
発性硬化症等)および炎症性疾患(例えば、変形性関節
炎、痛風、アトピー性皮膚炎、乾癬等)等の疾患に対す
る治療薬・予防薬として有用である。
The medicament comprising the isoxazole derivative of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful for autoimmune diseases (eg, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, systemic scleroderma, Sjogren's syndrome, Hashimoto) Disease, myasthenia gravis, Basedow's disease, Addison's disease, juvenile diabetes (type I diabetes), autoimmune bloody diseases (eg, aplastic anemia, hemolytic anemia, idiopathic thrombocytopenia, etc.), ulcerative Diseases such as colitis, chronic active hepatitis, glomerulonephritis, interstitial pulmonary fibrosis, multiple sclerosis, and inflammatory diseases (eg, osteoarthritis, gout, atopic dermatitis, psoriasis, etc.) It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for

【0378】[0378]

【図面の簡単な説明】[Brief description of the drawings]

【図1】多発性硬化症の動物モデルである実験的アレル
ギー性脳脊髄炎マウスを用いて本発明化合物を試験した
結果を示すグラフである。
FIG. 1 is a graph showing the results of testing a compound of the present invention using an experimental allergic encephalomyelitis mouse, which is an animal model for multiple sclerosis.

フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI A61K 31/4545 A61K 31/4545 31/4709 31/4709 31/4725 31/4725 31/496 31/496 31/5377 31/5377 31/541 31/541 A61P 29/00 A61P 29/00 101 101 37/02 37/02 // C07D 261/08 C07D 261/08 261/14 261/14 413/06 413/06 413/10 413/10 413/12 413/12 (72)発明者 西角 文夫 大阪市此花区春日出中3丁目1番98号 住友製薬株式会社内 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) A61K 31/42 - 31/541 A61P 1/00 - 43/00 C07D 261/00 - 261/20 C07D 275/00 - 275/06 C07D 413/00 - 413/14 CA(STN) REGISTRY(STN) WPI(DIALOG)Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification code FI A61K 31/4545 A61K 31/4545 31/4709 31/4709 31/4725 31/4725 31/496 31/496 31/5377 31/5377 31/541 31/541 A61P 29/00 A61P 29/00 101 101 37/02 37/02 // C07D 261/08 C07D 261/08 261/14 261/14 413/06 413/06 413/10 413/10 413/12 413/12 (72) Inventor Fumio Nishikaku 3-1-198 Kasuganaka, Konohana-ku, Osaka-Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. (58) Field surveyed (Int. Cl. 7 , DB name) A61K 31/42- 31/541 A61P 1/00-43/00 C07D 261/00-261/20 C07D 275/00-275/06 C07D 413/00-413/14 CA (STN) REGISTRY (STN) WPI (DIALOG)

Claims (15)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項1】 式: 【化1】 [式中、Dは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカ
プト基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、置換され
てもよいアミノ基、置換されてもよいヒドロキシルアミ
ノ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されても
よいスルファモイル基、スルホ基、−R5、−OR5、−
CO26、−SR7、−(CO)SR7、−(CS)OR
7または−CS27(式中、R5は置換されてもよいアル
キル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されても
よいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル
基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されて
もよいアリール基、置換されてもよい複素環基またはア
シル基を表す。R6は置換されてもよいアルキル基、置
換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキ
ニル基、置換されてもよいアリール基または置換されて
もよい複素環基を表す。R7は置換されてもよいアルキ
ル基または置換されてもよいアリール基を表す。)を表
す。AおよびBは、一方が、式: 【化2】 (Eは単結合またはアルキレン基を表す。2つの破線
は、一方が実線と共に2重結合を意味し、他方が実線と
共に単結合を意味する。R1は破線が実線と共に単結合
を表す結合に結合する窒素原子に結合する。R1、R2
3およびR4は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原
子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、カル
ボキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよ
いヒドロキシルアミノ基、置換されてもよいカルバモイ
ル基、置換されてもよいスルファモイル基、スルホ基、
NH基の保護基、−R5、−OR5、−CO26、−SR
7、−(CO)SR7、−(CS)OR7または−CS 2
7(式中、R5、R6およびR7は前記と同義である。)を
表す。また、R1、R 2、R3およびR4は、このうちの任
意の2つが結合して一緒になって、窒素原子と共に、置
換されてもよい複素環を形成してもよい。また、式:−
NR34は、式:−N=C(NH2)NR4344で表さ
れる基を表してもよい。R43およびR44は、以下の
(1)または(2)の通りである。 (1)独立して水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、
−(CH2n−COCH 3(nは1〜3の整数を表
す。)、−(CH2n−CO232(nは前記と同義で
ある。R32は炭素数1〜3のアルキル基を表す。)、−
(CH2n−CONR3334(nは前記と同義である。
33およびR34は独立して水素原子または炭素数1〜3
のアルキル基を表す。)、−(CH2m−OR35(mは
2または3を表す。R35は水素原子、炭素数1〜3のア
ルキル基または−(CH2m−OR36(mは前記と同義
である。R36は水素原子または炭素数1〜3のアルキル
基を表す。)を表す。)、−(CH2m−NR37
38(mは前記と同義である。R37およびR38は独立して
水素原子または炭素数1〜3のアルキル基を表すか、ま
たはR37およびR38は一緒になって窒素原子と共に、ピ
ロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリンまたはN
−メチルピペラジン(これらにおいて、ピロリジン、ピ
ペリジン、アゼパン、モルホリンおよびN−メチルピペ
ラジンは、1または2個のメチルで置換されてもよ
い。)を表す。)、フェニル、ピリジル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、ベンジ
ル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピリダジニ
ルメチル、ピラジニルメチル、テトラゾリルメチル、水
酸基、炭素数1〜3のアルコキシ基または−NR3940
(R39およびR40は、独立して水素原子、炭素数1〜3
のアルキル基、フェニルまたはピリジルを表す。)を表
す。 (2)一緒になって窒素原子と共に、5〜7員飽和含窒
素複素環基(5〜7員飽和含窒素複素環基は、アルキル
基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基からな
る群から任意に選ばれる1または2個の置換基で置換さ
れてもよい。)を表す。)で表される基を表す。Aおよ
びBは、他方が、式:−J−G (式中、Gは置換されてもよいアリール基、もしくは置
換されてもよい複素環基を表す。Jは−C(R89)−
または−C(=CR89)−を表す。R8およびR9は、
各々独立して、水素原子、置換されてもよい低級アルコ
キシ基、または置換されてもよい低級アルキル基を表
す。また、R8およびR9が結合して一緒になって、炭素
原子と共に、置換されてもよい炭化水素環、置換されて
もよい1,3−ジオキサン環または置換されてもよい
1,3−ジオキソラン環を形成してもよい。)で表され
る基を表す。]で表されるイソキサゾール誘導体または
その薬学上許容される塩からなる医薬。
[Claim 1] Formula:[Wherein, D represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group,
Substituted, nitro, cyano, carboxy, substituted
Amino group which may be substituted, hydroxylamino which may be substituted
Group, an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted
Good sulfamoyl group, sulfo group, -RFive, -ORFive, −
COTwoR6, -SR7,-(CO) SR7,-(CS) OR
7Or -CSTwoR7(Where RFiveIs an optionally substituted al
A kill group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted
Good alkynyl group, cycloalkyl which may be substituted
Group, an optionally substituted cycloalkenyl group,
An aryl group, an optionally substituted heterocyclic group or
Represents a sil group. R6Is an alkyl group which may be substituted,
Alkenyl group which may be substituted, alkyl which may be substituted
Nyl group, optionally substituted aryl group or substituted
Represents a good heterocyclic group. R7Is an optionally substituted alk
Represents an aryl group or an optionally substituted aryl group. )
You. A and B each have the formula:(E represents a single bond or an alkylene group.
Means that one means a double bond together with the solid line, and the other
Both mean a single bond. R1Is a single bond with a broken line and a solid line
Bond to the nitrogen atom that bonds to the bond that represents R1, RTwo,
RThreeAnd RFourAre each independently a hydrogen atom, a halogen atom
, Hydroxyl group, mercapto group, nitro group, cyano group,
Boxy group, optionally substituted amino group, optionally substituted
Hydroxylamino group, carbamoy which may be substituted
, A sulfamoyl group which may be substituted, a sulfo group,
NH protecting group, -RFive, -ORFive, -COTwoR6, -SR
7,-(CO) SR7,-(CS) OR7Or -CS TwoR
7(Where RFive, R6And R7Is as defined above. )
Represent. Also, R1, R Two, RThreeAnd RFourIs the role of
Two are bonded together to form a nitrogen atom,
It may form a heterocyclic ring which may be substituted. Also, the formula:
NRThreeRFourHas the formula: -N = C (NHTwo) NR43R44Represented by
May be represented. R43And R44Is the following
(1) or (2). (1) independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
− (CHTwo)n-COCH Three(N represents an integer of 1 to 3
You. ),-(CHTwo)n-COTwoR32(N is as defined above.
is there. R32Represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. ),-
(CHTwo)n-CONR33R34(N is as defined above.
R33And R34Is independently a hydrogen atom or a group having 1 to 3 carbon atoms.
Represents an alkyl group. ),-(CHTwo)m-OR35(M is
Represents 2 or 3. R35Is a hydrogen atom,
Alkyl group or-(CHTwo)m-OR36(M is as defined above
It is. R36Is a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 3 carbon atoms
Represents a group. ). ),-(CHTwo)m-NR37R
38(M is as defined above. R37And R38Independently
Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or
Or R37And R38Together, together with the nitrogen atom,
Loridine, piperidine, azepan, morpholine or N
-Methylpiperazine (in these, pyrrolidine,
Peridine, azepan, morpholine and N-methylpipe
Razine may be substituted with one or two methyls.
No. ). ), Phenyl, pyridyl, pyrimidini
, Pyridazinyl, pyrazinyl, tetrazolyl, benzyl
, Pyridylmethyl, pyrimidinylmethyl, pyridazini
Methyl, pyrazinylmethyl, tetrazolylmethyl, water
An acid group, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or -NR39R40
(R39And R40Independently represent a hydrogen atom, a carbon number of 1 to 3
Represents an alkyl group, phenyl or pyridyl. )
You. (2) 5-7 member saturated nitrogen containing together with nitrogen atom
A heterocyclic group (a 5- to 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group is an alkyl
Group, amino group, hydroxyl group, alkoxy group and oxo group.
Substituted with one or two substituents arbitrarily selected from the group
It may be. ). ). A and
And B are the other of the formula: -JG (wherein G is an optionally substituted aryl group or
Represents a heterocyclic group which may be substituted. J is -C (R8R9)-
Or -C (= CR8R9)-. R8And R9Is
Each independently a hydrogen atom, an optionally substituted lower alcohol
Represents an xy group or an optionally substituted lower alkyl group.
You. Also, R8And R9Are bonded together to form a carbon
Optionally substituted hydrocarbon ring, substituted with atoms
1,3-dioxane ring or may be substituted
A 1,3-dioxolane ring may be formed. )
Represents a group. An isoxazole derivative represented by
A medicament comprising the pharmaceutically acceptable salt thereof.
【請求項2】 Eが単結合または低級アルキレン基であ
る請求項1記載の医薬。
2. The medicament according to claim 1, wherein E is a single bond or a lower alkylene group.
【請求項3】 Dが水素原子、ニトロ基、シアノ基、カ
ルボキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されても
よいヒドロキシルアミノ基、置換されてもよいカルバモ
イル基、−R5または−CO26(式中、R5およびR6
は請求項1における意義と同義である。)である請求項
1または2記載の医薬。
3. D is a hydrogen atom, a nitro group, a cyano group, a carboxy group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxylamino group, an optionally substituted carbamoyl group, —R 5 or —CO. 2 R 6 (wherein R 5 and R 6
Has the same meaning as in claim 1. The pharmaceutical according to claim 1 or 2, wherein
【請求項4】 Dが水素原子、カルボキシ基、−R5また
は−CO26(式中、R5およびR6は請求項1における
意義と同義である。)である請求項3記載の医薬。
4. The method according to claim 3, wherein D is a hydrogen atom, a carboxy group, —R 5 or —CO 2 R 6 (wherein, R 5 and R 6 have the same meanings as in claim 1). Medicine.
【請求項5】 R1、R2、R3およびR4が、各々独立し
て、水素原子、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置
換されてもよいヒドロキシルアミノ基、置換されてもよ
いアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換さ
れてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル
基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されても
よいシクロアルケニル基、置換されてもよいアリール
基、置換されてもよい複素環基またはアシル基を表す
か、式:−NR34が、式:−N=C(NH2)NR43
44(R43およびR44は、請求項1における意義と同義
である。)で表される基を表すか、または、R1、R2
3およびR4のうちの任意の2つが結合して一緒になっ
て、窒素原子と共に、置換されてもよい複素環を形成す
る請求項1から4のいずれか記載の医薬。
5. R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxylamino group, or an optionally substituted Alkoxy group, optionally substituted alkyl group, optionally substituted alkenyl group, optionally substituted alkynyl group, optionally substituted cycloalkyl group, optionally substituted cycloalkenyl group, optionally substituted Represents an aryl group, a heterocyclic group which may be substituted or an acyl group, or a compound represented by the formula: —NR 3 R 4 having a formula: —N = C (NH 2 ) NR 43
R represents a group represented by R 44 (R 43 and R 44 have the same meanings as in claim 1), or R 1 , R 2 ,
R 3 and together any two members to one of R 4, together with the nitrogen atom, a medicament according to any one of the four claims 1 to form a heterocyclic ring which may be substituted.
【請求項6】 R1、R2、R3およびR4が、各々独立し
て、水素原子、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置
換されてもよいヒドロキシルアミノ基、置換されてもよ
いアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換さ
れてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル
基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されても
よいアリール基、置換されてもよい複素環基またはアシ
ル基を表すか、式:−NR34が、式:−N=C(NH
2)NR4344(R43およびR4 4は、請求項1における
意義と同義である。)で表される基を表すか、または、
1、R2、R3およびR4のうちの任意の2つが結合して
一緒になって、窒素原子と共に、置換されてもよい複素
環を形成する請求項5記載の医薬。
6. R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxylamino group, or an optionally substituted Alkoxy group, optionally substituted alkyl group, optionally substituted alkenyl group, optionally substituted alkynyl group, optionally substituted cycloalkyl group, optionally substituted aryl group, optionally substituted hetero group Represents a ring group or an acyl group, or the formula: —NR 3 R 4 is represented by the formula: —N−C (NH
2) NR 43 R 44 (R 43 and R 4 4 is or represents a group represented by the same meaning and significance in claim 1.), Or,
R 1, R 2, R 3 and together any two members to one of R 4, together with the nitrogen atom, according to claim 5 medicament according to form a heterocyclic ring which may be substituted.
【請求項7】 Gが置換されてもよいフェニル、置換さ
れてもよいナフチル、置換されてもよいフリル、置換さ
れてもよいチエニル、置換されてもよいインドリル、置
換されてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいベン
ゾチエニル、置換されてもよいイソベンゾフラニル、置
換されてもよいピロリル、置換されてもよいベンゾフリ
ル、置換されてもよいイミダゾリル、置換されてもよい
ピラゾリル、置換されてもよいイソキサゾリル、置換さ
れてもよいイソチアゾリル、置換されてもよいチアゾリ
ル、置換されてもよいオキサゾリル、置換されてもよい
ベンズイミダゾリル、置換されてもよいベンゾチアゾリ
ル、置換されてもよいベンズオキサゾリル、置換されて
もよいピリジル、置換されてもよいピラジニル、置換さ
れてもよいピリミジニル、置換されてもよいピリダジニ
ル、置換されてもよいトリアジニル、置換されてもよい
キノリル、置換されてもよいイソキノリル、置換されて
もよいキナゾリニル、置換されてもよいキノキサリニ
ル、置換されてもよい2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,
4]ジオキシニルまたは置換されてもよいカルバゾリル
である請求項1から6のいずれか記載の医薬。
7. G is optionally substituted phenyl, optionally substituted naphthyl, optionally substituted furyl, optionally substituted thienyl, optionally substituted indolyl, optionally substituted isothiazolyl, substituted Optionally substituted benzothienyl, optionally substituted isobenzofuranyl, optionally substituted pyrrolyl, optionally substituted benzofuryl, optionally substituted imidazolyl, optionally substituted pyrazolyl, optionally substituted Isoxazolyl, optionally substituted isothiazolyl, optionally substituted thiazolyl, optionally substituted oxazolyl, optionally substituted benzimidazolyl, optionally substituted benzothiazolyl, optionally substituted benzoxazolyl, substituted Optionally substituted pyridyl, optionally substituted pyrazinyl, optionally substituted pyrimidi 1, optionally substituted pyridazinyl, optionally substituted triazinyl, optionally substituted quinolyl, optionally substituted isoquinolyl, optionally substituted quinazolinyl, optionally substituted quinoxalinyl, optionally substituted 2 , 3-Dihydro-benzo [1,
4] The medicament according to any one of claims 1 to 6, which is dioxinyl or carbazolyl which may be substituted.
【請求項8】 式: 【化3】 [式中、G1は、フェニル、ビフェニル−4−イル、3
−ベンゾイルフェニル、4−ベンゾイルフェニル、1H
−インドール−2−イル、1H−インドール−3−イ
ル、1−メチル−1H−インドール−2−イル、1−メ
チル−1H−インドール−3−イル、2,3−ジヒドロ
−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、1−ベンゾ
フラン−5−イル、1−ベンゾフラン−6−イル、キノ
リル、イソキノリル、フェニルピリジル、フェニルピリ
ミジニル、フェニルピリダジニルまたはフェニルピラジ
ニル(これらにおいて、フェニル、ビフェニル−4−イ
ル、3−ベンゾイルフェニル、4−ベンゾイルフェニ
ル、1H−インドール−2−イル、1H−インドール−
3−イル、1−メチル−1H−インドール−2−イル、
1−メチル−1H−インドール−3−イル、2,3−ジ
ヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル、1−
ベンゾフラン−5−イル、1−ベンゾフラン−6−イ
ル、キノリル、イソキノリル、フェニルピリジル、フェ
ニルピリミジニル、フェニルピリダジニルおよびフェニ
ルピラジニルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ア
セチル、シアノ、−CO229(R29は炭素数1〜3の
アルキル基を表す。)および−CONR3031(R30
よびR31は、独立して水素原子または炭素数1〜3のア
ルキル基を表す。)からなる群から任意に選ばれる1ま
たは2個の基で置換されてもよい。)を表す。R23およ
びR24は、独立して水素原子、炭素数1〜4のアルキル
基、メトキシまたはエトキシを表すか、または一緒にな
ってメチレンを表す。式:=C(NR2526)NR27
28は、以下の(1)、(2)または(3)の通りであ
る。 (1)R25およびR26は、以下の(a)または(b)の
通りであり、R27およびR28は、以下の(c)または
(d)の通りである。 (a)独立して水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、
−(CH2n−COCH3(nは請求項1における意義
と同義である。)、−(CH2n−CO232(nおよ
びR32は請求項1における意義と同義である。)、−
(CH2n−CONR3334(n、R33およびR34は請
求項1における意義と同義である。)、−(CH2m
OR35(mおよびR35は請求項1における意義と同義で
ある。)、−(CH2m−NR3738(m、R37および
38は請求項1における意義と同義である。)、フェニ
ル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニ
ル、テトラゾリル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリミ
ジニルメチル、ピリダジニルメチル、ピラジニルメチ
ル、テトラゾリルメチル、水酸基、炭素数1〜3のアル
コキシ基または−NR3940(R39およびR40は請求項
1における意義と同義である。)を表す。 (b)一緒になって窒素原子と共に、5〜7員飽和含窒
素複素環基(5〜7員飽和含窒素複素環基は、アルキル
基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基からな
る群から任意に選ばれる1または2個の置換基で置換さ
れてもよい。)を表す。 (c)独立して水素原子、炭素数1〜4のアルキル基、
−(CH2n−COCH3(nは前記と同義であ
る。)、−(CH2n−CO232(nおよびR32は前
記と同義である。)、−(CH2n−CONR33
34(n、R33およびR34は前記と同義である。)、−
(CH2m−OR35(mおよびR35は前記と同義であ
る。)、−(CH2m−NR3738(m、R37およびR
38は前記と同義である。)、フェニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、
ベンジル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピリ
ダジニルメチル、ピラジニルメチル、テトラゾリルメチ
ル、水酸基、炭素数1〜3のアルコキシ基または−NR
3940(R39およびR40は前記と同義である。)を表
す。 (d)一緒になって窒素原子と共に、5〜7員飽和含窒
素複素環基(ここで、5〜7員飽和含窒素複素環基は、
アルキル基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ
基からなる群から任意に選ばれる1または2個の置換基
で置換されてもよい。)を表す。 (2)R26およびR27は、一緒になって2つの窒素原
子、炭素原子と共に、5〜7員飽和含窒素複素環基(こ
こで、5〜7員飽和含窒素複素環基は、アルキル基、ア
ミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基からなる群か
ら任意に選ばれる1または2個の置換基で置換されても
よい)を表す。R25およびR28は、独立して水素原子、
炭素数1〜3のアルキル基、アセチルまたは−(C
2m−OR36(mは前記と同義である。R36は請求項
1における意義と同義である。)を表す。 (3)式:=C(NR2526)NR2728が、式:=C
(NR4142)N=C(NH2)NR4344を表す。R
41およびR42は、以下の(a1)または(b1)の通りで
あり、R43およびR 44は、以下の(c1)または(d1
の通りである。 (a1)独立して水素原子、炭素数1〜4のアルキル
基、−(CH2n−COCH3(nは前記と同義であ
る。)、−(CH2n−CO232(nおよびR32は前
記と同義である。)、−(CH2n−CONR33
34(n、R33およびR34は前記と同義である。)、−
(CH2m−OR35(mおよびR35は前記と同義であ
る。)、−(CH2m−NR3738(m、R37およびR
38は前記と同義である。)、フェニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、
ベンジル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピリ
ダジニルメチル、ピラジニルメチル、テトラゾリルメチ
ル、水酸基、炭素数1〜3のアルコキシ基または−NR
3940(R39およびR40は前記と同義である。)を表
す。 (b1)一緒になって窒素原子と共に、5〜7員飽和含
窒素複素環基(5〜7員飽和含窒素複素環基は、アルキ
ル基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基から
なる群から任意に選ばれる1または2個の置換基で置換
されてもよい。)を表す。 (c1)独立して水素原子、炭素数1〜4のアルキル
基、−(CH2n−COCH3(nは前記と同義であ
る。)、−(CH2n−CO232(nおよびR32は前
記と同義である。)、−(CH2n−CONR33
34(n、R33およびR34は前記と同義である。)、−
(CH2m−OR35(mおよびR35は前記と同義であ
る。)、−(CH2m−NR3738(m、R37およびR
38は前記と同義である。)、フェニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、
ベンジル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピリ
ダジニルメチル、ピラジニルメチル、テトラゾリルメチ
ル、水酸基、炭素数1〜3のアルコキシ基または−NR
3940(R39およびR40は前記と同義である。)を表
す。 (d1)一緒になって窒素原子と共に、5〜7員飽和含
窒素複素環基(5〜7員飽和含窒素複素環基は、アルキ
ル基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基から
なる群から任意に選ばれる1または2個の置換基で置換
されてもよい。)を表す。]または、式: 【化4】 [式中、G1、R23およびR24は前記と同義である。 式:−N(R45)C(NR4647)=NR48は、以下の
(11)または(21)の通りである。 (11)R45は、炭素数1〜3のアルキル基またはアセ
チルを表す。R48は、水素原子、炭素数1〜3のアルキ
ル基またはアセチルを表す。R46およびR47は、以下の
(a2)または(b2)の通りである。 (a2)独立して水素原子、炭素数1〜4のアルキル
基、−(CH2n−COCH3(nは前記と同義であ
る。)、−(CH2n−CO232(nおよびR32は前
記と同義である。)、−(CH2n−CONR33
34(n、R33およびR34は前記と同義である。)、−
(CH2m−OR35(mおよびR35は前記と同義であ
る。)、−(CH2m−NR3738(m、R37およびR
38は前記と同義である。)、フェニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、テトラゾリル、
ベンジル、ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、ピリ
ダジニルメチル、ピラジニルメチル、テトラゾリルメチ
ル、水酸基、炭素数1〜3のアルコキシ基または−NR
3940(R39およびR40は前記と同義である。)を表
す。 (b2)一緒になって窒素原子と共に、5〜7員飽和含
窒素複素環基(5〜7員飽和含窒素複素環基は、アルキ
ル基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、オキソ基から
なる群から任意に選ばれる1または2個の置換基で置換
されてもよい。)を表す。 (21)R45およびR46は、一緒になって窒素原子と共
に、5〜7員飽和含窒素複素環基(ここで、5〜7員飽
和含窒素複素環基は、アルキル基、アミノ基、水酸基、
アルコキシ基、オキソ基からなる群から任意に選ばれる
1または2個の置換基で置換されてもよい。)を表す。
47およびR48は、独立して水素原子、炭素数1〜3の
アルキル基、アセチルまたは−(CH2m−OR36(m
およびR36は前記と同義である。)を表す。]で表され
るイソキサゾール誘導体またはその薬学上許容される塩
からなる請求項1記載の医薬。
8. The formula: embedded image[Where G1Is phenyl, biphenyl-4-yl, 3
-Benzoylphenyl, 4-benzoylphenyl, 1H
-Indol-2-yl, 1H-indole-3-i
1-methyl-1H-indol-2-yl, 1-methyl
Tyl-1H-indol-3-yl, 2,3-dihydro
-Benzo [1,4] dioxin-6-yl, 1-benzo
Furan-5-yl, 1-benzofuran-6-yl, quino
Ryl, isoquinolyl, phenylpyridyl, phenylpyridyl
Midinyl, phenylpyridazinyl or phenylpyrazi
Nil (in these, phenyl, biphenyl-4-i
, 3-benzoylphenyl, 4-benzoylphenyi
1H-indole-2-yl, 1H-indole-
3-yl, 1-methyl-1H-indol-2-yl,
1-methyl-1H-indol-3-yl, 2,3-di
Hydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl, 1-
Benzofuran-5-yl, 1-benzofuran-6-i
Quinolyl, isoquinolyl, phenylpyridyl,
Nilpyrimidinyl, phenylpyridazinyl and phenyl
Lupyrazinyl is a fluorine, chlorine, bromine,
Cetyl, cyano, -COTwoR29(R29Has 1 to 3 carbon atoms
Represents an alkyl group. ) And -CONR30R31(R30You
And R31Independently represent a hydrogen atom or an atom having 1 to 3 carbon atoms.
Represents a alkyl group. ) Arbitrarily selected from the group consisting of
Or two substituents. ). Rtwenty threeAnd
And Rtwenty fourIs independently a hydrogen atom, an alkyl having 1 to 4 carbon atoms
Represents, together with, the group methoxy or ethoxy
Represents methylene. Formula: = C (NRtwenty fiveR26) NR27R
28Is as in the following (1), (2) or (3)
You. (1) Rtwenty fiveAnd R26Of the following (a) or (b)
And R27And R28Is the following (c) or
(D). (A) independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
− (CHTwo)n-COCHThree(N is the meaning in claim 1)
Is synonymous with ),-(CHTwo)n-COTwoR32(N and
And R32Has the same meaning as in claim 1. ),-
(CHTwo)n-CONR33R34(N, R33And R34Ha
It has the same meaning as in claim 1. ),-(CHTwo)m
OR35(M and R35Has the same meaning as in claim 1.
is there. ),-(CHTwo)m-NR37R38(M, R37and
R38Has the same meaning as in claim 1. ), Pheni
, Pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazini
, Tetrazolyl, benzyl, pyridylmethyl, pirimi
Dinylmethyl, pyridazinylmethyl, pyrazinylmethi
, Tetrazolylmethyl, hydroxyl group, C 1-3 alkyl
Coxy group or -NR39R40(R39And R40Is the claim
Synonymous with the meaning in 1. ). (B) 5-7 membered saturated nitrogen containing together with nitrogen atoms
A heterocyclic group (a 5- to 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group is an alkyl
Group, amino group, hydroxyl group, alkoxy group and oxo group.
Substituted with one or two substituents arbitrarily selected from the group
It may be. ). (C) independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms,
− (CHTwo)n-COCHThree(N is as defined above.
You. ),-(CHTwo)n-COTwoR32(N and R32Is before
Synonymous with ),-(CHTwo)n-CONR33R
34(N, R33And R34Is as defined above. ),-
(CHTwo)m-OR35(M and R35Is as defined above
You. ),-(CHTwo)m-NR37R38(M, R37And R
38Is as defined above. ), Phenyl, pyridyl, pyri
Midinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, tetrazolyl,
Benzyl, pyridylmethyl, pyrimidinylmethyl, pyri
Dazinylmethyl, pyrazinylmethyl, tetrazolylmethyl
, A hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or -NR
39R40(R39And R40Is as defined above. )
You. (D) 5-7 membered saturated nitrogen containing together with nitrogen atoms
An elementary heterocyclic group (where the 5- to 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group is
Alkyl group, amino group, hydroxyl group, alkoxy group, oxo
One or two substituents arbitrarily selected from the group consisting of groups
May be substituted. ). (2) R26And R27Are two nitrogen sources together
Together with a carbon atom and a 5 to 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group (this
Here, the 5- to 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group is an alkyl group,
A group consisting of a mino group, a hydroxyl group, an alkoxy group, and an oxo group
Substituted with one or two substituents arbitrarily selected from
Good). Rtwenty fiveAnd R28Is independently a hydrogen atom,
An alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, acetyl or-(C
HTwo)m-OR36(M is as defined above. R36Is the claim
Synonymous with the meaning in 1. ). Formula (3): = C (NRtwenty fiveR26) NR27R28Is the formula: = C
(NR41R42) N = C (NHTwo) NR43R44Represents R
41And R42Is the following (a1) Or (b)1) On the street
Yes, R43And R 44Is the following (c1) Or (d1)
It is as follows. (A1) Independently a hydrogen atom, an alkyl having 1 to 4 carbon atoms
Group,-(CHTwo)n-COCHThree(N is as defined above.
You. ),-(CHTwo)n-COTwoR32(N and R32Is before
Synonymous with ),-(CHTwo)n-CONR33R
34(N, R33And R34Is as defined above. ),-
(CHTwo)m-OR35(M and R35Is as defined above
You. ),-(CHTwo)m-NR37R38(M, R37And R
38Is as defined above. ), Phenyl, pyridyl, pyri
Midinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, tetrazolyl,
Benzyl, pyridylmethyl, pyrimidinylmethyl, pyri
Dazinylmethyl, pyrazinylmethyl, tetrazolylmethyl
, A hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or -NR
39R40(R39And R40Is as defined above. )
You. (B15) together with the nitrogen atom,
A nitrogen heterocyclic group (a 5- to 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group is
Group, amino group, hydroxyl group, alkoxy group, oxo group
Substituted with one or two substituents arbitrarily selected from the group consisting of
May be done. ). (C1) Independently a hydrogen atom, an alkyl having 1 to 4 carbon atoms
Group,-(CHTwo)n-COCHThree(N is as defined above.
You. ),-(CHTwo)n-COTwoR32(N and R32Is before
Synonymous with ),-(CHTwo)n-CONR33R
34(N, R33And R34Is as defined above. ),-
(CHTwo)m-OR35(M and R35Is as defined above
You. ),-(CHTwo)m-NR37R38(M, R37And R
38Is as defined above. ), Phenyl, pyridyl, pyri
Midinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, tetrazolyl,
Benzyl, pyridylmethyl, pyrimidinylmethyl, pyri
Dazinylmethyl, pyrazinylmethyl, tetrazolylmethyl
, A hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or -NR
39R40(R39And R40Is as defined above. )
You. (D15) together with the nitrogen atom,
A nitrogen heterocyclic group (a 5- to 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group is
Group, amino group, hydroxyl group, alkoxy group, oxo group
Substituted with one or two substituents arbitrarily selected from the group consisting of
May be done. ). Or the formula:[Where G1, Rtwenty threeAnd Rtwenty fourIs as defined above. Formula: -N (R45) C (NR46R47) = NR48Is the following
(11) Or (2)1A). (11) R45Is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or
Represents chill. R48Is a hydrogen atom, an alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
Represents acetyl or acetyl. R46And R47Is the following
(ATwo) Or (b)TwoA). (ATwo) Independently a hydrogen atom, an alkyl having 1 to 4 carbon atoms
Group,-(CHTwo)n-COCHThree(N is as defined above.
You. ),-(CHTwo)n-COTwoR32(N and R32Is before
Synonymous with ),-(CHTwo)n-CONR33R
34(N, R33And R34Is as defined above. ),-
(CHTwo)m-OR35(M and R35Is as defined above
You. ),-(CHTwo)m-NR37R38(M, R37And R
38Is as defined above. ), Phenyl, pyridyl, pyri
Midinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, tetrazolyl,
Benzyl, pyridylmethyl, pyrimidinylmethyl, pyri
Dazinylmethyl, pyrazinylmethyl, tetrazolylmethyl
, A hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms or -NR
39R40(R39And R40Is as defined above. )
You. (BTwo5) together with the nitrogen atom,
A nitrogen heterocyclic group (a 5- to 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group is
Group, amino group, hydroxyl group, alkoxy group, oxo group
Substituted with one or two substituents arbitrarily selected from the group consisting of
May be done. ). (21) R45And R46Together with the nitrogen atom
And a 5- to 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group (here, a 5- to 7-membered saturated
The nitrogen-containing heterocyclic group is an alkyl group, an amino group, a hydroxyl group,
Arbitrarily selected from the group consisting of an alkoxy group and an oxo group
It may be substituted with one or two substituents. ).
R47And R48Is independently a hydrogen atom, a group having 1 to 3 carbon atoms.
An alkyl group, acetyl or-(CHTwo)m-OR36(M
And R36Is as defined above. ). ]
Isoxazole derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof
The medicament according to claim 1, which comprises:
【請求項9】 式: 【化5】 [式中、G2は、2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル、2’−フルオロ−ビフェニル−4−イルまたは3−
ベンゾイルフェニルを表す。R49は、メチルを表す。R
50は、水素原子、メチル、メトキシまたはエトキシを表
す。 式:=C(NR5152)NR5354は、(12)、
(22)または(32)の通りである。 (12)R51およびR52は、以下の(a3)、(b3)ま
たは(c3)の通りであり、R53およびR54は、以下の
(d3)、(e3)または(f3)の通りである。 (a3)独立して水素原子または炭素数1〜4のアルキ
ル基を表す。 (b3)一方が水素原子を表し、他方が−(CH2n
COCH3(nは請求項1における意義と同義であ
る。)、−(CH2n−CO232(nおよびR32は請
求項1における意義と同義である。)、−(CH2n
CONR3334(n、R33およびR34は請求項1におけ
る意義と同義である。)、−(CH2m−OR 35(mお
よびR35は請求項1における意義と同義である。)また
は−(CH2m−NR3738(m、R37およびR38は請
求項1における意義と同義である。)を表す。 (c3)一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ア
ゼパン、モルホリン、チアゾリン、ピペリジン−2−オ
ン、ピペリジン−4−オン、チアモルホリン、炭素数1
〜3のアルキル基で4位が置換されてもよいピペラジ
ン、炭素数1〜3のアルコキシ基で4位が置換されても
よいピペリジン、4−ヒドロキシピペリジン、または1
もしくは2個の炭素数1〜3のアルキル基で置換されて
もよいアミノ基で4位が置換されたピペリジン(これら
において、ピロリジン、アゼパン、モルホリン、チアゾ
リン、ピペリジン−2−オン、ピペリジン−4−オン、
チアモルホリン、炭素数1〜3のアルキル基で4位が置
換されてもよいピペラジン、炭素数1〜3のアルコキシ
基で4位が置換されてもよいピペリジン、4−ヒドロキ
シピペリジン、および1または2個の炭素数1〜3のア
ルキル基で置換されてもよいアミノ基で4位が置換され
たピペリジンは、1または2個のメチルで置換されても
よい。)を表す。 (d3)独立して水素原子または炭素数1〜4のアルキ
ル基を表す。 (e3)一方が水素原子を表し、他方が−(CH2n
COCH3(nは前記と同義である。)、−(CH2n
−CO232(nおよびR32は前記と同義である。)、
−(CH2n−CONR3334(n、R33およびR34
前記と同義である。)、−(CH2m−OR35(mおよ
びR35は前記と同義である。)または−(CH2m−N
3738(m、R37およびR38は前記と同義である。)
を表す。 (f3)一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ア
ゼパン、モルホリン、チアゾリン、ピペリジン−2−オ
ン、ピペリジン−4−オン、チアモルホリン、炭素数1
〜3のアルキル基で4位が置換されてもよいピペラジ
ン、炭素数1〜3のアルコキシ基で4位が置換されても
よいピペリジン、4−ヒドロキシピペリジン、または1
もしくは2個の炭素数1〜3のアルキル基で置換されて
もよいアミノ基で4位が置換されたピペリジン(これら
において、ピロリジン、アゼパン、モルホリン、チアゾ
リン、ピペリジン−2−オン、ピペリジン−4−オン、
チアモルホリン、炭素数1〜3のアルキル基で4位が置
換されてもよいピペラジン、炭素数1〜3のアルコキシ
基で4位が置換されてもよいピペリジン、4−ヒドロキ
シピペリジン、および1または2個の炭素数1〜3のア
ルキル基で置換されてもよいアミノ基で4位が置換され
たピペリジンは、1または2個のメチルで置換されても
よい。)を表す。 (22)式:=C(NR5152)NR5354が、式: 【化6】 (式中、R55は、炭素数1〜3のアルキル基、アセチル
または−(CH2m−OR56(mは前記と同義である。
56は水素原子または炭素数1〜3のアルキル基を表
す。)を表す。)で表される基を表す。 (32)式:=C(NR5152)NR5354が、式:=
C(NR5758)N=C(NH2)NR5960を表す。
57およびR58は、以下の(a4)、(b4)または(c
4)の通りであり、R5 9およびR60は、以下の(d4)、
(e4)または(f4)の通りである。 (a4)独立して水素原子または炭素数1〜4のアルキ
ル基を表す。 (b4)一方が水素原子を表し、他方が−(CH2n
COCH3(nは前記と同義である。)、−(CH2n
−CO232(nおよびR32は前記と同義である。)、
−(CH2n−CONR3334(n、R33およびR34
前記と同義である。)、−(CH2m−OR35(mおよ
びR35は前記と同義である。)または−(CH2m−N
3738(m、R37およびR38は前記と同義である。)
を表す。 (c4)一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ア
ゼパン、モルホリン、チアゾリン、ピペリジン−2−オ
ン、ピペリジン−4−オン、チアモルホリン、炭素数1
〜3のアルキル基で4位が置換されてもよいピペラジ
ン、炭素数1〜3のアルコキシ基で4位が置換されても
よいピペリジン、4−ヒドロキシピペリジン、または1
もしくは2個の炭素数1〜3のアルキル基で置換されて
もよいアミノ基で4位が置換されたピペリジン(これら
において、ピロリジン、アゼパン、モルホリン、チアゾ
リン、ピペリジン−2−オン、ピペリジン−4−オン、
チアモルホリン、炭素数1〜3のアルキル基で4位が置
換されてもよいピペラジン、炭素数1〜3のアルコキシ
基で4位が置換されてもよいピペリジン、4−ヒドロキ
シピペリジン、および1または2個の炭素数1〜3のア
ルキル基で置換されてもよいアミノ基で4位が置換され
たピペリジンは、1または2個のメチルで置換されても
よい。)を表す。 (d4)独立して水素原子または炭素数1〜4のアルキ
ル基を表す。 (e4)一方が水素原子を表し、他方が−(CH2n
COCH3(nは前記と同義である。)、−(CH2n
−CO232(nおよびR32は前記と同義である。)、
−(CH2n−CONR3334(n、R33およびR34
前記と同義である。)、−(CH2m−OR35(mおよ
びR35は前記と同義である。)または−(CH2m−N
3738(m、R37およびR38は前記と同義である。)
を表す。 (f4)一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ア
ゼパン、モルホリン、チアゾリン、ピペリジン−2−オ
ン、ピペリジン−4−オン、チアモルホリン、炭素数1
〜3のアルキル基で4位が置換されてもよいピペラジ
ン、炭素数1〜3のアルコキシ基で4位が置換されても
よいピペリジン、4−ヒドロキシピペリジン、または1
もしくは2個の炭素数1〜3のアルキル基で置換されて
もよいアミノ基で4位が置換されたピペリジン(これら
において、ピロリジン、アゼパン、モルホリン、チアゾ
リン、ピペリジン−2−オン、ピペリジン−4−オン、
チアモルホリン、炭素数1〜3のアルキル基で4位が置
換されてもよいピペラジン、炭素数1〜3のアルコキシ
基で4位が置換されてもよいピペリジン、4−ヒドロキ
シピペリジン、および1または2個の炭素数1〜3のア
ルキル基で置換されてもよいアミノ基で4位が置換され
たピペリジンは、1または2個のメチルで置換されても
よい。)を表す。]で表されるイソキサゾール誘導体ま
たはその薬学上許容される塩からなる請求項1記載の医
薬。
9. The formula: embedded image[Where GTwoIs 2-fluoro-biphenyl-4-i
, 2'-fluoro-biphenyl-4-yl or 3-
Represents benzoylphenyl. R49Represents methyl. R
50Represents a hydrogen atom, methyl, methoxy or ethoxy
You. Formula: = C (NR51R52) NR53R54Is (1Two),
(2Two) Or (3)TwoA). (1Two) R51And R52Is the following (aThree), (B)Three)
Or (cThree) And R53And R54Is the following
(DThree), (EThree) Or (fThreeA). (AThree) Independently a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 4 carbon atoms
Represents a hydroxyl group. (BThreeOne represents a hydrogen atom and the other represents-(CHTwo)n
COCHThree(N has the same meaning as in claim 1)
You. ),-(CHTwo)n-COTwoR32(N and R32Ha
It has the same meaning as in claim 1. ),-(CHTwo)n
CONR33R34(N, R33And R34Is in claim 1
This is synonymous with meaning. ),-(CHTwo)m-OR 35(M
And R35Has the same meaning as in claim 1. )Also
Is-(CHTwo)m-NR37R38(M, R37And R38Ha
It has the same meaning as in claim 1. ). (CThree) Together with the nitrogen atom, pyrrolidine,
Zepan, morpholine, thiazoline, piperidine-2-o
, Piperidin-4-one, thiamorpholine, carbon number 1
Piperazines optionally substituted at the 4-position with alkyl groups
Even if the 4-position is substituted with an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
Good piperidine, 4-hydroxypiperidine, or 1
Or substituted by two alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms
Piperidine substituted at the 4-position with a good amino group (these
, Pyrrolidine, azepane, morpholine, thiazo
Phosphorus, piperidin-2-one, piperidin-4-one,
Thiamorpholine, C1-C3 alkyl group at 4-position
Piperazine which may be exchanged, alkoxy having 1 to 3 carbon atoms
Piperidine, 4-hydroxy optionally substituted at the 4-position with a group
Sipiperidine, and 1 or 2 carbon atoms having 1 to 3 carbon atoms.
Substituted at the 4-position with an amino group which may be substituted with a alkyl group
Piperidine may be substituted with one or two methyl
Good. ). (DThree) Independently a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 4 carbon atoms
Represents a hydroxyl group. (EThreeOne represents a hydrogen atom and the other represents-(CHTwo)n
COCHThree(N is as defined above),-(CHTwo)n
-COTwoR32(N and R32Is as defined above. ),
− (CHTwo)n-CONR33R34(N, R33And R34Is
It is as defined above. ),-(CHTwo)m-OR35(M and
And R35Is as defined above. ) Or-(CHTwo)m-N
R37R38(M, R37And R38Is as defined above. )
Represents (FThree) Together with the nitrogen atom, pyrrolidine,
Zepan, morpholine, thiazoline, piperidine-2-o
, Piperidin-4-one, thiamorpholine, carbon number 1
Piperazines optionally substituted at the 4-position with alkyl groups
Even if the 4-position is substituted with an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
Good piperidine, 4-hydroxypiperidine, or 1
Or substituted by two alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms
Piperidine substituted at the 4-position with a good amino group (these
, Pyrrolidine, azepane, morpholine, thiazo
Phosphorus, piperidin-2-one, piperidin-4-one,
Thiamorpholine, C1-C3 alkyl group at 4-position
Piperazine which may be exchanged, alkoxy having 1 to 3 carbon atoms
Piperidine, 4-hydroxy optionally substituted at the 4-position with a group
Sipiperidine, and 1 or 2 carbon atoms having 1 to 3 carbon atoms.
Substituted at the 4-position with an amino group which may be substituted with a alkyl group
Piperidine may be substituted with one or two methyl
Good. ). (2TwoFormula: = C (NR51R52) NR53R54Has the formula:(Where R55Is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, acetyl
Or-(CHTwo)m-OR56(M is as defined above.
R56Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
You. ). ). (3TwoFormula: = C (NR51R52) NR53R54But the formula: =
C (NR57R58) N = C (NHTwo) NR59R60Represents
R57And R58Is the following (aFour), (B)Four) Or (c)
Four) And RFive 9And R60Is the following (dFour),
(EFour) Or (fFourA). (AFour) Independently a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 4 carbon atoms
Represents a hydroxyl group. (BFourOne represents a hydrogen atom and the other represents-(CHTwo)n
COCHThree(N is as defined above),-(CHTwo)n
-COTwoR32(N and R32Is as defined above. ),
− (CHTwo)n-CONR33R34(N, R33And R34Is
It is as defined above. ),-(CHTwo)m-OR35(M and
And R35Is as defined above. ) Or-(CHTwo)m-N
R37R38(M, R37And R38Is as defined above. )
Represents (CFour) Together with the nitrogen atom, pyrrolidine,
Zepan, morpholine, thiazoline, piperidine-2-o
, Piperidin-4-one, thiamorpholine, carbon number 1
Piperazines optionally substituted at the 4-position with alkyl groups
Even if the 4-position is substituted with an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
Good piperidine, 4-hydroxypiperidine, or 1
Or substituted by two alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms
Piperidine substituted at the 4-position with a good amino group (these
, Pyrrolidine, azepane, morpholine, thiazo
Phosphorus, piperidin-2-one, piperidin-4-one,
Thiamorpholine, C1-C3 alkyl group at 4-position
Piperazine which may be exchanged, alkoxy having 1 to 3 carbon atoms
Piperidine, 4-hydroxy optionally substituted at the 4-position with a group
Sipiperidine, and 1 or 2 carbon atoms having 1 to 3 carbon atoms.
Substituted at the 4-position with an amino group which may be substituted with a alkyl group
Piperidine may be substituted with one or two methyl
Good. ). (DFour) Independently a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 4 carbon atoms
Represents a hydroxyl group. (EFourOne represents a hydrogen atom and the other represents-(CHTwo)n
COCHThree(N is as defined above),-(CHTwo)n
-COTwoR32(N and R32Is as defined above. ),
− (CHTwo)n-CONR33R34(N, R33And R34Is
It is as defined above. ),-(CHTwo)m-OR35(M and
And R35Is as defined above. ) Or-(CHTwo)m-N
R37R38(M, R37And R38Is as defined above. )
Represents (FFour) Together with the nitrogen atom, pyrrolidine,
Zepan, morpholine, thiazoline, piperidine-2-o
, Piperidin-4-one, thiamorpholine, carbon number 1
Piperazines optionally substituted at the 4-position with alkyl groups
Even if the 4-position is substituted with an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
Good piperidine, 4-hydroxypiperidine, or 1
Or substituted by two alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms
Piperidine substituted at the 4-position with a good amino group (these
, Pyrrolidine, azepane, morpholine, thiazo
Phosphorus, piperidin-2-one, piperidin-4-one,
Thiamorpholine, C1-C3 alkyl group at 4-position
Piperazine which may be exchanged, alkoxy having 1 to 3 carbon atoms
Piperidine, 4-hydroxy optionally substituted at the 4-position with a group
Sipiperidine, and 1 or 2 carbon atoms having 1 to 3 carbon atoms.
Substituted at the 4-position with an amino group which may be substituted with a alkyl group
Piperidine may be substituted with one or two methyl
Good. ). Isoxazole derivatives represented by
Or the pharmaceutically acceptable salt thereof.
medicine.
【請求項10】 式: 【化7】 [式中、G2、R49およびR50は、請求項9における意
義と同義である。 式:=C(NR6162)NR6364は、以下の
(13)、(23)または(33)の通りである。 (13)R63およびR64は、共に水素原子を表す。R61
およびR62は、以下の(a5)、(b5)または(c5
の通りである。 (a5)独立して水素原子または炭素数1〜3のアルキ
ル基を表す。 (b5)一方が水素原子を表し、他方が−(CH2n
CO232(nおよびR 32は請求項1における意義と同
義である。)、−(CH2m−OR65(mは2または3
を表す。R65は、水素原子、炭素数1〜3のアルキル
基、2−ヒドロキシエチルまたは3−ヒドロキシプロピ
ルを表す。)または−(CH2m−NR66 67(mは前
記と同義である。R66およびR67は、独立して水素原子
または炭素数1〜3のアルキル基を表すか、またはR66
およびR67は一緒になって窒素原子と共に、ピロリジ
ン、ピペリジン、モルホリンまたはN−メチルピペラジ
ン(これらにおいて、ピロリジン、ピペリジン、モルホ
リンおよびN−メチルピペラジンは、1または2個のメ
チルで置換されてもよい。)を表す。)を表す。 (c5)一緒になって窒素原子と共に、ピロリジン、ピ
ペリジン、モルホリンまたはN−メチルピペラジン(こ
れらにおいて、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンお
よびN−メチルピペラジンは、1または2個のメチルで
置換されてもよい。)を表す。 (23)式:=C(NR6162)NR6364が、式: 【化8】 (R68は、炭素数1〜3のアルキル基、2−ヒドロキシ
エチルまたは3−ヒドロキシプロピルを表す。)で表さ
れる基を表す。 (33)R61およびR62は、一緒になって窒素原子と共
に、モルホリンを表し、R63およびR64は、一緒になっ
て、アミノ−モルホリン−4−イル−メチレンを表
す。]で表されるイソキサゾール誘導体またはその薬学
上許容される塩からなる請求項1記載の医薬。
10. The formula: embedded image[Where GTwo, R49And R50Is the meaning in claim 9.
Synonymous with righteousness. Formula: = C (NR61R62) NR63R64Is the following
(1Three), (2Three) Or (3)ThreeA). (1Three) R63And R64Both represent a hydrogen atom. R61
And R62Is the following (aFive), (B)Five) Or (c)Five)
It is as follows. (AFive) Independently a hydrogen atom or an alkyl having 1 to 3 carbon atoms
Represents a hydroxyl group. (BFiveOne represents a hydrogen atom and the other represents-(CHTwo)n
COTwoR32(N and R 32Is the same as the meaning in claim 1.
Righteous. ),-(CHTwo)m-OR65(M is 2 or 3
Represents R65Is a hydrogen atom, an alkyl having 1 to 3 carbon atoms
Group, 2-hydroxyethyl or 3-hydroxypropyl
Represents ) Or-(CHTwo)m-NR66R 67(M is before
Synonymous with R66And R67Is independently a hydrogen atom
Or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or R66
And R67Together with the nitrogen atom,
, Piperidine, morpholine or N-methylpiperazine
(In these, pyrrolidine, piperidine, morpho
Phosphorus and N-methylpiperazine are available in one or two
It may be substituted with chill. ). ). (CFive) Together with the nitrogen atom, pyrrolidine,
Peridine, morpholine or N-methylpiperazine (this
In these, pyrrolidine, piperidine, morpholine and
And N-methylpiperazine are one or two methyl
It may be replaced. ). (2ThreeFormula: = C (NR61R62) NR63R64Has the formula:(R68Is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, 2-hydroxy
Represents ethyl or 3-hydroxypropyl. )
Represents a group. (3Three) R61And R62Together with the nitrogen atom
Represents morpholine, and R63And R64Become together
To give amino-morpholin-4-yl-methylene
You. Isoxazole derivative represented by the formula
The medicament according to claim 1, comprising a salt acceptable in the above.
【請求項11】 以下の化合物から選ばれるイソキサゾー
ル誘導体またはその薬学上許容される塩からなる請求項
1記載の医薬。 ({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
モルホリン−4−イル−メチル)−アミン [{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチル]−ア
ミン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−
(2−モルホリン −4−イル−エチル)−グアニジン ({3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン [{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−
メチル]−アミン N−{3−[1−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ル}−N’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−
グアニジン ({3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
モルホリン−4−イル−メチル)−アミン [{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−エチル]−イソキサゾール−5−イルイミノ}−
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチル]−ア
ミン N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’
−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−グアニジン ({3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−モルホリン−4−イル−メチル)−アミン [{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−イ
ル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イ
ルイミノ}−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−
メチル]−アミン N−{3−[1−(2’−フルオロ−ビフェニル−4−
イル)−1−メチル−エチル]−イソキサゾール−5−
イル}−N’−(2−モルホリン−4−イル−エチル)
−グアニジン (3−{1−[5−(アミノ−モルホリン−4−イル−
メチレンアミノ)−イソキサゾール−3−イル]−エチ
ル}−フェニル)−フェニル−メタノン [3−(1−{5−[アミノ−(4−メチル−ピペラジ
ン−1−イル)−メチレンアミノ]−イソキサゾール−
3−イル}−エチル)−フェニル]−フェニル−メタノ
ン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−エチ
ル]−イソキサゾール−5−イル}−N’−(2−モル
ホリン−4−イル−エチル)−グアニジン (3−{1−[5−(アミノ−モルホリン−4−イル−
メチレンアミノ)−イソキサゾール−3−イル]−1−
メチル−エチル}−フェニル)−フェニル−メタノン [3−(1−{5−[アミノ−(4−メチル−ピペラジ
ン−1−イル)−メチレンアミノ]−イソキサゾール−
3−イル}−1−メチル−エチル)−フェニル]−フェ
ニル−メタノン N−{3−[1−(3−ベンゾイル−フェニル)−1−
メチル−エチル]−イソキサゾール−5−イル}−N’
−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−グアニジン
11. The medicament according to claim 1, comprising an isoxazole derivative selected from the following compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof. ({3- [1- (2-Fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
Morpholin-4-yl-methyl) -amine [{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
(4-Methyl-piperazin-1-yl) -methyl] -amine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N'-
(2-morpholin-4-yl-ethyl) -guanidine ({3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -morpholine-4- Yl-methyl) -amine [{3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazin-1-yl) −
Methyl] -amine N- {3- [1- (2-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '-(2-morpholin-4-yl- Ethyl)-
Guanidine ({3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
Morpholin-4-yl-methyl) -amine [{3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-
(4-Methyl-piperazin-1-yl) -methyl] -amine N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-)
Yl) -ethyl] -isoxazol-5-yl {-N '
-(2-morpholin-4-yl-ethyl) -guanidine ({3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino} -morpholine- 4-yl-methyl) -amine [{3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazol-5-ylimino}-(4-methyl-piperazine-1 -Il)-
Methyl] -amine N- {3- [1- (2'-fluoro-biphenyl-4-
Yl) -1-methyl-ethyl] -isoxazole-5
Yl @ -N '-(2-morpholin-4-yl-ethyl)
-Guanidine (3- {1- [5- (amino-morpholin-4-yl-
Methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -ethyl} -phenyl) -phenyl-methanone [3- (1- {5- [amino- (4-methyl-piperazin-1-yl) -methyleneamino] -isoxazole-
3-yl {-ethyl) -phenyl] -phenyl-methanone N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -ethyl] -isoxazol-5-yl} -N '-(2-morpholin-4- Yl-ethyl) -guanidine (3- {1- [5- (amino-morpholin-4-yl-
Methyleneamino) -isoxazol-3-yl] -1-
Methyl-ethyl} -phenyl) -phenyl-methanone [3- (1- {5- [amino- (4-methyl-piperazin-1-yl) -methyleneamino] -isoxazole-
3-yl} -1-methyl-ethyl) -phenyl] -phenyl-methanone N- {3- [1- (3-benzoyl-phenyl) -1-]
Methyl-ethyl] -isoxazol-5-yl {-N ′
-(2-morpholin-4-yl-ethyl) -guanidine
【請求項12】 自己免疫疾患の治療剤あるいは予防剤で
ある請求項1〜11のいずれか記載の医薬。
12. The medicament according to any one of claims 1 to 11, which is a therapeutic or prophylactic agent for an autoimmune disease.
【請求項13】 炎症性疾患の治療剤あるいは予防剤であ
る請求項1〜11のいずれか記載の医薬。
13. The medicament according to any one of claims 1 to 11, which is a therapeutic or prophylactic agent for an inflammatory disease.
【請求項14】 抗リウマチ剤である請求項1〜11のい
ずれか記載の医薬。
14. The medicament according to any one of claims 1 to 11, which is an antirheumatic agent.
【請求項15】 抗炎症剤である請求項1〜11のいずれ
か記載の医薬。
15. The medicament according to any one of claims 1 to 11, which is an anti-inflammatory agent.
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