JP3134010B2 - デスアラニンベナノマイシンａ誘導体およびそれらの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な抗かび性抗生物
質デスアラニンベナノマイシンＡ誘導体ならびにそれら
の合成法に関する。さらに、それらの合成用の中間体と
なるデスアラニンベナノマイシンＡならびにその製造法
に関する。本発明はデスアラニンベナノマイシンＡから
のベナノマイシンＡの製造法も包含する。

【０００２】

【従来の技術】本発明による新規な抗かび性抗生物質デ
スアラニンベナノマイシンＡ誘導体と構造上類似する化
合物として、本発明者らによって発見された放線菌アク
チノマジュラ・スパジックスＭＨ１９３−１６Ｆ４株が
生産するベナノマイシンＡおよびその関連化合物［Ｔａ
ｋｅｕｃｈｉら、「Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ」４
１巻、８０７頁（１９８８）、米国特許第５，０５５，
４５３号、特開平１−１２１２９３号、特開平１−１６
８６９４号、特開平３−１８７３９１号、特願平２−９
６３１７号公報参照］と、沖らによって報告されたアク
チノマジュラ・ハイビスカ ＡＴＣＣ５３５５７株が生
産するプラディマイシン群抗生物質［Ｏｋｉら、「Ｊ．
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ」」４１巻、１７０１頁（１
９８８）、Ｓａｗａｄａら、「Ｊ． Ａｎｔｉｂｉｏｔ
ｉｃｓ」４３巻、１３６７頁（１９９０）］がある。

【０００３】これらの抗生物質は、いずれもベンゾ
［ａ］ナフタセンキノン骨格の５位に糖部分を有し、２
位のカルボキシル基にアミノ酸がアミド結合している化
学構造をもつことが特徴である。しかし、放線菌の生産
物として知られている上記の化学構造の抗生物質は、上
記２位のカルボキシル基に結合しているアミノ酸がグリ
シン、アラニンおよびセリンに限られており、このアミ
ノ酸を化学的に変換した例はない。

【０００４】本発明者らの詳しい研究によって、これら
のベナノマイシン−プラディマイシン群抗生物質のう
ち、５位の糖部分が中性のβ−Ｄ−キシロシル−β−Ｄ
−フコシルオキシ基で、２位のアミノ酸がＤ−アラニン
であるベナノマイシンＡ［特開平１−１２１２９３号又
は欧州特願公開０３１５１４７号明細書参照］が優れた
抗かび作用と抗ウイルス作用を示し、他の類似抗生物質
に比べて低毒性で、且つ水溶性が優れていることが解っ
たので、現在開発のための安全性試験が実施されてい
る。従って、ベナノマイシンＡの化学変換による新規な
半合成抗生物質の創製が期待される。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従来、数多くの抗かび
性抗生物質と合成抗かび薬が研究されてきたが、低毒性
で有効性の高い抗かび薬は少ない。そこで、かびに起因
する各種の感染症の医療分野では新規な抗かび薬の出現
が常に望まれている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明の目的は、ベナノ
マイシン−プラディマイシン群抗生物質の２位のカルボ
キシル基に結合するアミノ酸を化学的に変換して、新規
でより優れた抗かび性抗生物質を提供することにある。
本発明においては、ベナノマイシンＡの２位のカルボキ
シル基に結合するアミノ酸がトレオニン、アロトレオニ
ン、ブチリンまたはアミノマロン酸に転換されてある新
規なデスアラニンベナノマイシンＡ誘導体、ならびにそ
れらの製造法を提供する。さらに、これらのアミノ酸に
Ｄ、Ｌがある場合はＤ−体であることが抗かび活性に好
ましい。また、本発明はべナノマイシンＡの２位のカル
ボキシル基に結合するアミノ酸が前記の種類のアミノ酸
に転換されてあるものの他に、グリシン、アラニンおよ
びセリンである既知のデスアラニンベナノマイシンＡ誘
導体またはベナノマイシンＡそれ自体の合成法も包含す
る。

【０００７】本発明者らは、上記の目的を達成するため
に、特開平１−１２１２９３号公報に記載される通り、
放線菌アクチノマジュラ・スパジックスＭＨ１９３−１
６Ｆ４株（微工研条寄第２０５１号）の培養によって得
られる次式（Ａ） で表わされるベナノマイシンＡ［ベナノマイシンＡは前
記の一般式（Ｉ）でＲがメチル基で立体化学が（２′
Ｒ）である場合に相当する化合物である］を原料として
用い、ベナノマイシンＡの２位カルボキシル基にアミド
結合したアミノ酸、すなわちアラニン部分を脱除すれ
ば、次式（II） で示されるデスアラニンベナノマイシンＡが製造でき、
このデスアラニンベナノマイシンＡは、これの２位カル
ボキシル基に各種のアミノ酸をアミド結合することによ
りデスアラニンベナノマイシンＡから、これの各種のア
ミド誘導体を合成できると予想した。しかしながら、単
にベナノマイシンＡを通常の加水分解などの条件で、直
接そのアミド結合を解裂する反応を試みたが、デスアラ
ニンベナノマイシンＡの合成に満足する結果は得られな
かった。

【０００８】更に研究を進めた結果、本発明者らは、ベ
ナノマイシンＡの２位側鎖の末端カルボキシル基をメチ
ル、エチルの如き低級アルキル基またはジフェニルメチ
ル基、あるいはメトキシベンジル基の如き通常のカルボ
キシル保護基としてのエステル形成基で保護し、更に９
個のヒドロキシル基をアセチル基などの通常のヒドロキ
シル保護基で保護した後、メアワイン試薬や五塩化リン
／ピリジン試薬などを使用する既知のイミノエーテル化
反応を行うことによりアミド結合をイミノエーテルに変
換し、次式（Ｂ） 〔式中、Ｅはエステル形成基、Ｒ'はヒドロキシル保護
基、Ｒ"は使用するメアワイン試薬によって決まる低級
アルキル基を表わす〕で示すイミノエーテルの保護体を
調製できることを見出した。

【０００９】次に、式（Ｂ）の化合物の６位ヒドロキシ
ル基以外のヒドロキシル基のヒドロキシル保護基とカル
ボキシル保護基を除去すると、次式（Ｃ） 〔式中、Ｒ'とＲ"は前記に同じである〕で示すイミノエ
ーテル化合物が得られる。式（Ｃ）の化合物を例えばア
セトン−水混液中で加熱還流することにより、イミノエ
ーテル結合の解裂反応ならびに残留したヒドロキシル保
護基の脱離反応にかけると、目的とする式（II）のデス
アラニンベナノマイシンＡのエステルを合成することに
成功した。このエステルは通常のアルカリ加水分解によ
って式（II）のデスアラニンベナノマイシンＡの遊離酸
または塩に変換できる。

【００１０】更に、式（II）のデスアラニンベナノマイ
シンＡの９個のヒドロキシル基を、低級アルカノイル
基、例えばアセチル基又はアロイル基、例えばベンゾイ
ル基などよりなる通常のヒドロキシル保護基で保護し、
その後、得られた保護体を次式（III） 〔式中、Ｒ^aは水素原子、炭素数１〜５のアルキル基ま
たは炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシ
ル基、または低級アルコキシカルボニル基を表わし、
Ｒ'は低級アルキル基を表わす〕で示されるアミノ酸エ
ステルと既知のアミド形成反応によって縮合し、その縮
合生成物からヒドロキシル保護基およびカルボキシル保
護基を除去すると、次の一般式（Ia） 〔式中、Ｒ^aは水素原子、炭素数が１〜５であるアルキ
ル基または炭素数が１〜５であるヒドロキシアルキル
基、カルボキシル基、あるいは低級アルコキシカルボニ
ル基を表わす〕で示されるデスアラニンベナノマイシン
Ａ誘導体が合成できた。

【００１１】一般式（Ia）のデスアラニンベナノマイシ
ンＡ誘導体のうち、Ｒ^a が水素原子、メチル基またはヒ
ドロキシメチル基である場合の化合物は既知の化合物で
ある。

【００１２】他方、一般式（Ia）の誘導体のうち、Ｒ^a
が炭素数２〜５のアルキル基、炭素数２〜５のヒドロキ
シアルキル基、カルボキシル基または低級（Ｃ₁ 〜
Ｃ₆ ）アルコキシ−カルボニル基である場合の化合物は
新規な化合物であって、これら新規な化合物は抗かび活
性を有することが本発明者らにより知見された。上記の
諸知見に基づいて、本発明は完成された。

【００１３】従って、第１の本発明の要旨とするところ
は、一般式（Ｉ） ［式中、Ｒは炭素数が２−５であるアルキル基または炭
素数が２〜５であるヒドロキシアルキル基、カルボキシ
ル基、または低級アルコキシカルボニル基を表わす］で
示される新規な抗かび性抗生物質デスアラニンベナノマ
イシンＡ誘導体またはそれらの塩である。

【００１４】一般式（Ｉ）の誘導体は下記のＤ−トレオ
ニン誘導体、Ｄ−アロトレオニン誘導体、Ｄ−ブチリン
誘導体およびアミノマロン酸誘導体を包含する。

【００１５】［Ａ］理化学的性状 １、Ｄ−トレオニン誘導体［一般式（Ｉ）においてＲが
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃ でその立体化学が（２′Ｒ，３′
Ｓ）］の理化学的性状 （１）色および形状：赤色粉末 （２）分子式：Ｃ₄₀Ｈ₄₃ＮＯ₂₀ （３）マススペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ ８５７
（Ｍ^- ） （４）融点：＞２２０℃（分解） （５）紫外部および可視部吸収スペクトル（λmax, nm
）：２３０，２８８，３０５，４６５． （６）赤外部吸収スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４
００，２９２０，１７２６，１６２８，１６０８，１４
４７，１４３１，１３７７，１３３４，１２９８，１２
５６，１２３６，１２０９，１１６３，１０７６，１０
４５，９９７，９７０。

【００１６】（７）¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：１２．８０（１Ｈ），８．０
９（１Ｈ），７．７３（１Ｈ），７．３０（１Ｈ），
７．２２（１Ｈ），６．９２（１Ｈ），４．６３（１
Ｈ），４．６０（１Ｈ），４．５３（１Ｈ），４．４２
（２Ｈ），４．１８（１Ｈ），３．９５（３Ｈ），３．
７１（２Ｈ），３．５５（２Ｈ），３．３０（１Ｈ），
３．１（３Ｈ），２．３５（３Ｈ），１．２０（３
Ｈ），１．１４（３Ｈ）． （８）¹³Ｃ ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ， ＤＭ
ＳＯ−ｄ₆ ）：１８７．４，１８４．９，１７１．７，
１６７．２，１６５．９，１６４．６，１５６．８，１
５１．０，１４７．８，１３８．１，１３７．３，１３
４．３，１３１．３，１２７．３，１２５．５，１１
５．５，１１３．７，１１０．０，１０７．５，１０
６．８，１０５．１，１０４．３，８２．９，７５．
９，７３．５，７０．３，７０．０，６９．３，６６．
４，６５．５，５７．９，５６．３，２０．２，１９．
２，１６．２。

【００１７】このＤ−トレオニン誘導体は（２′Ｒ，
３′Ｓ）−３′−ヒドロキシ−３′−メチルベナノマイ
シンＡと命名できる新規化合物である。

【００１８】２、Ｄ−アロトレオニン誘導体［一般式
（Ｉ）においてＲが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃ でその立体化
学が（２′Ｒ，３′Ｒ）］の理化学的性状 （１）色および形状：赤色粉末 （２）分子式：Ｃ₄₀Ｈ₄₃ＮＯ₂₀ （３）マススペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ ８５７
（Ｍ^- ） （４）融点：＞２２３℃（分解） （５）紫外部および可視部吸収スペクトル（λmax, nm
）：２３５，２８８，３１０，４６０． （６）赤外部吸収スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４
５０，１７３４，１６４５，１４４８，１３９４，１３
３４，１２９８，１２５７，１２３６，１２０９，１１
６５，１０７６，９９９，９７０。

【００１９】（７）¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル（２７０Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：１２．８０（１Ｈ），８．１
７（１Ｈ），８．０９（１Ｈ），７．３１（１Ｈ），
７．２１（１Ｈ），６．９３（１Ｈ），４．６２（１
Ｈ），４．５８（１Ｈ），４．５３（１Ｈ），４．４２
（２Ｈ），３．９６（４Ｈ），３．７３（２Ｈ），３．
６２（３Ｈ），３．３０（１Ｈ），３．１（３Ｈ），
２．３１（３Ｈ），１．２０（３Ｈ），１．１３（３
Ｈ）． （８）¹³Ｃ ＮＭＲスペクトル（６７．５ＭＨｚ， Ｄ
ＭＳＯ−ｄ₆ ）：１８６．４，１８５．２，１７１．
６，１６７．２，１６６．３，１６４．５，１５８．
０，１５２．０，１４７．２，１３８．０，１３７．
２，１３４．８，１３１．３，１２７．１，１２６．
５，１１５．９，１１４．３，１１０．０，１０７．
２，１０６．４，１０５．１，１０４．４，８２．９，
７５．９，７３．５，７０．３，７０．０，６９．３，
６６．６，６５．５，５８．６，５６．２，１９．９，
１９．３，１６．２。

【００２０】このＤ−アロトレオニン誘導体は（２′
Ｒ，３′Ｒ）−３′−ヒドロキシ−３′−メチルベナノ
マイシンＡと命名できる新規化合物である。

【００２１】３、Ｄ−ブチリン誘導体［一般式（Ｉ）に
おいてＲが−ＣＨ₂ ＣＨ₃ でその立体化学が（２′
Ｒ）］の理化学的性状 （１）色および形状：赤色粉末 （２）分子式：Ｃ₄₀Ｈ₄₃ＮＯ₁₉ （３）マススペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ ８４１
（Ｍ^- ） （４）融点：２２８−２３４℃（分解） （５）紫外部および可視部吸収スペクトル（λmax, nm
）：２７０，２９５，４９０． （６）赤外部吸収スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４
１５，１７３４，１６２６，１４４６，１３８５，１３
３４，１２９６，１２５９，１２０９，１１６５，１０
７４，１０４５，９９９，９６８。

【００２２】（７）¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル（２７０Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：１２．８（１Ｈ），８．３０
（１Ｈ），８．１０（１Ｈ），７．３２（１Ｈ），７．
２２（１Ｈ），６．９３（１Ｈ），１．１３（３Ｈ），
０．９７（３Ｈ）． （８）¹³Ｃ ＮＭＲスペクトル（６７．５ＭＨｚ， Ｄ
ＭＳＯ−ｄ₆ ）：１８８．０，１８５．５，１７３．
８，１６７．７，１６６．５，１６５．２，１５７．
３，１５６．５，１５１．５，１３８．４，１３７．
８，１３４．９，１３１．８，１２７．７，１２６．
１，１１９．２，１１６．１，１１４．１，１１０．
６，１０８．１，１０７．４，１０５．７，７６．５，
７４．０，７２．４，７１．５，７０．８，７０．６，
６９．９，６６．１，５６．９，５４．０，２４．６，
１９．６，１６．８，１０．９。

【００２３】このＤ−ブチリン誘導体は（２′Ｒ）−
３′−メチルベナノマイシンＡと命名できる新規化合物
である。

【００２４】４、アミノマロン酸誘導体［一般式（Ｉ）
においてＲが−ＣＯＯＨ］の理化学的性状 （１）色および形状：赤色粉末 （２）分子式：Ｃ₃₉Ｈ₃₇ＮＯ₂₁Ｎａ₂ （３）マススペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ ９０１
（Ｍ^- ） （４）融点：２１６−２１８℃（分解） （５）紫外部および可視部吸収スペクトル（λmax, nm
）：２４０，２７４，３２３，４９８． （６）赤外部吸収スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４
００，１６１８，１４９１，１４４２，１３８５，１３
３２，１２９６，１２６０，１１６３，１０７４，１０
４４，９９５，９６６。

【００２５】（７）¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル（２７０Ｍ
Ｈｚ，Ｄ₂ Ｏ):８．０５（１Ｈ），７．６６（１Ｈ），
７．４５（１Ｈ），７．０５（１Ｈ），５．２３（１
Ｈ），５．１９（１Ｈ），５．１４（１Ｈ），５．０３
（１Ｈ），４．９９（１Ｈ），４．３（４Ｈ），４．２
１（１Ｈ），４．１５（１Ｈ），４．１−３．９（３
Ｈ），３．８３（１Ｈ），３．７１（１Ｈ），３．６７
（１Ｈ），２．６３（３Ｈ），１．５５（３Ｈ） （８）¹³Ｃ ＮＭＲスペクトル（６７．５ＭＨｚ， Ｄ
₂ Ｏ−ｄ₆ ）：１８８．２，１８４．６，１７５．４，
１７２．０，１６５．１，１５６．０，１４４．１，１
４０．９，１３８．２，１３７．４，１３０．４，１２
９．８，１２２．９，１２２．０，１２０．５，１１
６．５，１１５．８，１１１．５，１０５．７，１０
４．６，１０３．９，８３．７，８１．４，７７．１，
７４．７，７２．５，７２．１，７１．４，７０．７，
６６．５，５６．８，１９．５，１６．６。

【００２６】このアミノマロン酸誘導体は、２′−カル
ボキシ−２′−デメチルベナノマイシンＡと命名できる
新規化合物である。

【００２７】［Ｂ］生物活性 本発明による一般式（Ｉ）の新規なデスアラニンベナノ
マイシンＡ誘導体の各種かび類に対する活性を、１％グ
ルコース添加栄養寒天培地による倍数希釈法（２７℃、
４２時間）で測定し、その最小発育阻止濃度（μｇ／ｍ
ｌ）を次の表１に示した。

【００２８】

【００２９】第２の本発明の要旨においては、次式（I
I） で表わされるデスアラニンベナノマイシンＡの９個のヒ
ドロキシル基を低級アルカノイル基又はアロイル基から
なるヒドロキシル保護基で保護し、得られた保護体を次
式（III） 〔式中、Ｒ^aは水素原子、炭素数１〜５のアルキル基ま
たは炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシ
ル基、または低級アルコキシカルボニル基を表わし、
Ｒ'は低級アルキル基を表わす〕で示されるアミノ酸エ
ステルと既知のアミド形成反応によって縮合し、その縮
合生成物からヒドロキシル保護基およびカルボキシル保
護基ならびに低級アルキル基Ｒ'を除去することから成
る、一般式（Ia） 〔式中、Ｒ^aは水素原子、炭素数が１〜５であるアルキ
ル基または炭素数が１〜５であるヒドロキシアルキル
基、カルボキシル基、あるいは低級アルコキシカルボニ
ル基を表わす〕で示される抗かび性抗生物質デスアラニ
ンベナノマイシンＡ誘導体を生成することを特徴とす
る、一般式（Ia）の抗がび性抗生物質デスアラニンベナ
ノマイシンＡ誘導体の製造法が提供される。

【００３０】上記の方法において、デスアラニンベナノ
マイシンＡのヒドロキシル基の保護基としては、通常の
保護基が使用されるが、脱保護が容易でさらにカルボキ
シル基の保護基と同時に除去できることが望ましく、例
えばアルカリ加水分解で除去できるアセチル保護基の使
用が好ましい。アミド形成反応としては、アジド法、酸
クロリド法、酸無水物法、活性エステル法などの既知の
方法が用いられる。特に、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミ
ドや１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどを用いる活
性エステル法が好ましい。

【００３１】アミド形成反応の反応液中より目的とする
一般式（Ia）のデスアラニンベナノマイシンＡ誘導体を
採取するには、必要に応じてその性状を利用した通常の
精製手段、例えば溶剤抽出法、イオン交換樹脂法、吸着
または分配クロマト法、ゲル濾過法、透析法、沈殿法な
どを単独でまたは適宜組み合わせて行なうことができ
る。

【００３２】このようにして得られた一般式（Ia）のデ
スアラニンベナノマイシンＡ誘導体は遊離の形で分離す
ることができ、またデスアラニンベナノマイシンＡ誘導
体を含有する溶液またはその濃縮液を塩基、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属化合
物、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどのアル
カリ土類金属化合物、アンモニウム塩などのような無機
塩基、エタノールアミン、トリエチルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミンなどの有機塩基により、精製の各工程の
操作中に処理した場合、デスアラニンベナノマイシンＡ
誘導体は対応するその塩類の形に変化して分離される。

【００３３】また別に、このようにして製造された一般
式（Ia）のデスアラニンベナノマイシンＡ誘導体の塩類
は、常法により遊離の形、すなわちデスアラニンベナノ
マイシンＡ誘導体それ自体に変化させることができる。
さらに遊離の形で得られたデスアラニンベナノマイシン
Ａ誘導体を前記の塩基で常法により対応するそれらの塩
類に変化させてもよい。従って、一般式（Ia）及び一般
式（Ｉ）のデスアラニンベナノマイシンＡ誘導体と同様
に前記のようなそれらの塩類も、この発明の範囲内に含
まれるものとする。

【００３４】第３の本発明の要旨とするところは、本発
明における抗かび性抗生物質デスアラニンベナノマイシ
ンＡ誘導体の合成中間体として有用である次式（II） で示されるデスアラニンベナノマイシンＡおよびその塩
またはエステル、特にアルキルエステルである。

【００３５】１、デスアラニンベナノマイシンＡの理化
学的性状 （１）色および形状：赤色粉末 （２）分子式：Ｃ₃₆Ｈ₃₆Ｏ₁₈ （３）マススペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ ７５６
（Ｍ^- ） （４）融点：＞２２０℃（分解） （５）紫外部および可視部吸収スペクトル： （６）赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４２
２，２９８４，２９３０，１７４６，１６０８，１４４
７，１３８５，１３３４，１２５９，１１６３，１０７
４，１０４５，９９９，９６８。

【００３６】（７）¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δ ｐｐｍ）：１２．８３（１
Ｈ），８．００（１Ｈ），７．２６（１Ｈ），７．１８
（１Ｈ），６．９１（１Ｈ），６．１２（１Ｈ），４．
６２（２Ｈ），４．５１（１Ｈ），４．４０（１Ｈ），
３．９３（３Ｈ），３．６８（２Ｈ），３．５８（２
Ｈ），３．５２（１Ｈ），３．２７（１Ｈ），３．０８
（４Ｈ），２．４５（３Ｈ），１．１０（３Ｈ）． （８）¹³Ｃ ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ, ＤＭＳ
Ｏ−ｄ₆ ，δ ｐｐｍ）：１８７．０，１８５．１，１
７１．１，１６５．９，１６４．６，１５７．６，１５
５．５，１４７．４，１４０．６，１３９．４，１３
４．５，１３１．４，１２５．３，１１８．２（ｘ
２），１１５．４，１１４．８，１１４．２，１１０．
０，１０７．３，１０６．６，１０５．０，１０４．
２，８２．８，８１．３，７５．９，７３．５，７１．
６，７０．３，７０．０，６９．９，６９．３，６５．
５，５６．２，２１．５，１６．２。

【００３７】２、デスアラニンベナノマイシンＡメチル
エステルの理化学的性状 （１）色および形状：赤色粉末 （２）分子式：Ｃ₃₇Ｈ₃₈Ｏ₁₈ （３）マススペクトル（ＦＡＢＭＳ）：ｍ／ｚ ７７０
（Ｍ^- ） （４）融点：１９９−２０６℃（分解） （５）紫外部および可視部吸収スペクトル（λｍａｘ，
ｎｍ）：２３５，２８５，４７０． （６）赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ^-1):３４２
５，１７２０，１６２４，１４４７，１３８７，１２６
０，１１６３，１０７０． （７）¹ Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ₆ ，δ ｐｐｍ):１２．８０（１Ｈ），８．００
（１Ｈ），７．２６（１Ｈ），７．１７（１Ｈ），６．
９０（１Ｈ），６．０７（１Ｈ），５．６８（１Ｈ），
５．０（３Ｈ），４．６２（３Ｈ），４．４９（２
Ｈ），４．４０（１Ｈ），３．９４（３Ｈ），３．８２
（３Ｈ），３．６９（２Ｈ），３．６０（２Ｈ），３．
５２（１Ｈ），３．３（１Ｈ），３．０８（４Ｈ），
２．２５（３Ｈ），１．１０（３Ｈ）． （８）¹³Ｃ ＮＭＲスペクトル（１００ＭＨｚ, ＤＭＳ
Ｏ−ｄ₆ ，δ ｐｐｍ）：１８６．５，１８５．４，１
６８．８，１６６．０，１６４．６，１４７．１，１３
９．３，１３４．６，１３１．７，１２３．０，１１
５．９，１１４．５，１１０．１，１０７．４，１０
６．５，１０５．４，８３．１，７６．１，７３．７，
７１．８，７０．４，７０．１，６９．４，６５．７，
５６．４，５２．０，１９．７，１６．４。

【００３８】第４の本発明の要旨においては、次式
（Ａ） で表されるベナノマイシンＡの２位側鎖の末端カルボキ
シル基をカルボキシル保護基で保護し、更にベナノマイ
シンＡの９個のヒドロキシル基をヒドロキシル保護基で
保護した後、メアワイン試薬との既知のイミノエーテル
化反応にかけることによりベナノマイシンＡのアミド結
合をイミノエーテルに変換し、これにより式（Ｂ） 〔式中、Ｅはエステル形成基の形のカルボキシル保護基
であり、Ｒ'はヒドロキシル保護基であり、Ｒ"は使用す
るメアワイン試薬によって決まる低級アルキル基を表わ
す〕で示されるイミノエーテルの保護体を調製し、次
に、式（Ｂ）の化合物の６位ヒドロキシル基以外のヒド
ロキシル基のヒドロキシル保護基（Ｒ'）とカルボキシ
ル保護基（Ｅ）を除去して、次式（Ｃ） 〔式中、Ｒ'とＲ"は前記に同じである〕で示すイミノエ
ーテル化合物を生成し、さらに（Ｃ）の化合物をアセト
ン−水混液中で加熱還流することにより、イミノエーテ
ル結合の解裂反応ならびに残留したヒドロキシル保護基
の脱離反応にかけて、次式（II） で表わされるデスアラニンベナノマイシンＡを生成する
ことを特徴とする、式（II）のデスアラニンベナノマイ
シンＡの製造法が提供される。

【００３９】この第４の本発明の方法の一実施法におい
ては、前記の式（Ａ）で表わされるベナノマイシンＡの
カルボキシル基をメチル、エチル、メトキシベンジル、
ジフェニルメチルなどの通常のエステル形成基で保護
し、続いて９個のヒドロキシル基をアセチル基などの通
常の保護基で保護し、こうして得られた保護体をメアワ
イン試薬や五塩化リン／ピリジン試薬などを使用する既
知のイミノエーテル化反応にかけ、これによってアミド
結合をイミノエーテルに変換し、次式（IV） ［式中、Ｒ^b はエステル形成基、Ｒ′はヒドロキシル保
護基、Ｒ″は使用するメアワイン試薬によってきまる低
級アルキル基を表わす］で示すイミノエーテルの保護体
を生成し、次いでそのヒドロキシル基とカルボキシル基
の保護基を除去して前記の式（Ｃ）の化合物を生成し、
さらにこの化合物のイミノエーテルの解裂反応を行うこ
とから成る式（II）のデスアラニンベナノマイシンＡの
エステルの合成法を包含する。このエステルは通常のア
ルカリ加水分解によって式（II）で表わされるデスアラ
ニンベナノマイシンＡの遊離酸または塩に変換できる。

【００４０】上記の方法において、イミノエーテル化反
応に使用するメアワイン試薬としては、メチル、エチル
などの低級アルキル基を有するトリアルキルオキソニウ
ムテトラフルオロボラートが使用され、そのアルキル基
によって生成するイミノエーテルのアルキル基［式（I
V）におけるＲ″］が規定される。式（IV）の化合物の
イミノエーテルの解裂反応は脱保護反応後に行なうのが
好ましく、含水溶媒、例えばアセトン水、メタノール水
中で加熱還流して行なわれる。反応液中より目的とする
式（II）のデスアラニンベナノマイシンＡの遊離酸また
はエステルを採取するには、必要に応じてその性状を利
用した通常の精製手段、例えば溶剤抽出法、イオン交換
樹脂法、吸着または分配クロマト法、ゲル濾過法、透析
法、沈殿法などを単独でまたは適宜組み合わせて行なう
ことができる。

【００４１】このようにして得られた式（II）のデスア
ラニンベナノマイシンＡは遊離の形で分離することがで
き、またデスアラニンベナノマイシンＡを含有する溶液
またはその濃縮液を塩基、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどのアルカリ金属化合物、水酸化カルシ
ウム、水酸化マグネシウムなどのアルカリ土類金属化合
物、アンモニウム塩などのような無機塩基、エタノール
アミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミンな
どの有機塩基により、精製の各工程の操作中に処理した
場合、デスアラニンベナノマイシンＡは対応するその塩
類の形に変化して分離される。

【００４２】また別に、このようにして製造された式
（II）のデスアラニンベナノマイシンＡの塩類は、常法
により遊離の形、すなわちデスアラニンベナノマイシン
Ａそれ自体に変化させることができる。さらに遊離の形
で得られたデスアラニンベナノマイシンＡを前記の塩基
で常法により対応するそれらの塩類に変化させてもよ
い。従って、デスアラニンベナノマイシンＡと同様に前
記のようなそれらの塩類も、この発明の範囲内に含まれ
るものとする。また、デスアラニンベナノマイシンＡは
メタノール、エタノールなどの低級アルカノールと反応
させると、そのカルボキシル基が対応する低級アルキル
エステルとなる。

【００４３】以下に本発明の実施例を示すが、デスアラ
ニンベナノマイシンＡおよびそのアミド誘導体の性状が
本発明によって明らかにされたので、それらの性状に基
づきデスアラニンベナノマイシンＡおよびそのアミド誘
導体の製造法を種々考案することができる。

【００４４】従って、本発明は実施例に限定されるもの
ではなく、実施例の修飾手段は勿論、本発明によって明
らかにされたデスアラニンベナノマイシンＡおよびその
アミノ酸誘導体の性状に基づいて公知の手段を施してデ
スアラニンベナノマイシンＡおよびそのアミド誘導体を
生成、抽出、精製する方法をすべて包括する。

【００４５】実施例１ デスアラニンベナノマイシンＡメチルエステルの製造 （ａ）ベナノマイシンＡジフェニルメチルエステルの生
成 ベナノマイシンＡ遊離酸［特開平１−１２１２９３号］
３．０ｇをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍｌ、
メタノール５０ｍｌの混液に懸濁し、室温下ジフェニル
ジアゾメタン１．１ｇを加え一夜撹拌した。反応液を減
圧下に約半量まで濃縮し、水を２００ｍｌ加え析出した
赤色固体を濾取した。このようにして得られた赤色固体
を酢酸エチル２００ｍｌと水２００ｍｌの混液に加え３
０分間激しく撹拌した。不溶の赤色固体を濾取し水で洗
浄して標題化合物３．０２ｇを得た。ＦＡＢＭＳ：９９
３（Ｍ^- ）。

【００４６】（ｂ）ノナ−Ｏ−アセチルベナノマイシン
Ａジフェニルメチルエステルの生成 前項で得られたベナノマイシンＡジフェニルメチルエス
テル３．０ｇを無水ピリジン１２０ｍｌに溶解し、無水
酢酸６０ｍｌを加え５０℃で３時間撹拌した。減圧濃縮
し得られた油状物質に水１００ｍｌを加え粉体化した。
これを濾取して水洗を繰り返すことにより黄橙色の固体
の表題のノナ−Ｏ−アセチル体４．１２ｇを得た。ＦＡ
ＢＭＳ：１３７０（Ｍ−１）^- 。

【００４７】（ｃ）デスアラニンベナノマイシンＡメチ
ルエステルの生成 ノナ−Ｏ−アセチルベナノマイシンＡジフェニルメチル
エステル４．２１ｇを無水ジクロロメタン８０ｍｌに溶
解しトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート
２．２７ｇを加え、室温にて一夜撹拌した。飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え３０分間激しく撹
拌した後分液し、有機溶媒層を５％クエン酸、水で順次
洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮
して対応のノナ−Ｏ−アセチルイミノエーテル体３．９
９ｇを得た。

【００４８】これをメタノール４０ｍｌに溶解させ、１
Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌを加え室温にて一夜
撹拌した。反応液からメタノールを減圧留去した後、氷
冷下で１Ｍ塩酸でｐＨ１．６に調整し、析出した橙色固
体を遠心分離した。こうして得られた粉末を水洗、乾燥
して黄赤色粉末の脱アセチル体を得た。

【００４９】引き続いてこの粉末をアセトン６０ｍｌと
水３０ｍｌの混液に溶解させ、６０℃で３時間加熱還流
した（イミノエーテルの解裂）。アセトンを減圧留去
後、析出した赤色固体を遠心分離して赤色固体を得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；クロロホルム−ブタノール−ピリジン−水，４：
２：２．５：０．３）により精製して、デスアラニンベ
ナノマイシンＡメチルエステル１．３６ｇを得た。

【００５０】実施例２ デスアラニンベナノマイシンＡの製造 実施例１で得られたデスアラニンベナノマイシンＡメチ
ルエステル６４０ｍｇに１６ｍｌのメタノールと２Ｍ水
酸化ナトリウム水溶液６４ｍｌを加え、７０℃で２４時
間撹拌した。反応液を氷冷下３Ｍ塩酸でｐＨ１．６に調
整し、析出した固体を濾取し水洗した。

【００５１】これをシリカゲルカラムグロマトグラフィ
ー（展開溶媒；クロロホルム−ブタノール−ピリジン−
水，４：３：５：１）にかけ赤色のデスアラニンベナノ
マイシンＡのピリジニウム塩を得た。この固体を水５０
ｍｌに溶解させ１Ｍ塩酸でｐＨ１．６に調整後、析出し
た固体を遠心分離してオレンジ色のデスアラニンベナノ
マイシンＡ遊離酸の４３０ｍｇを得た。

【００５２】実施例３ ノナ−Ｏ−アセチル−デスアラニンベナノマイシンＡの
製造 上記の実施例２により得られたデスアラニンベナノマイ
シンＡ遊離酸６４０ｍｇを無水ピリジン１０ｍｌに溶か
した。その溶液に無水酢酸５ｍｌを加え７０℃で３時間
撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた固体をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホル
ム−メタノール−水，５０：１：０．０５）で精製しノ
ナ−Ｏ−アセチル−デスアラニンベナノマイシンＡ６４
３ｍｇを得た。ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ １１３４
（Ｍ^- ）。

【００５３】実施例４ （２′Ｓ，３′Ｒ）−３′−ヒドロキシ−３′−メチル
ベナノマイシンＡ［Ｌ−トレオニン誘導体］の製造 実施例３で得られたノナ−Ｏ−アセチル−デスアラニン
ベナノマイシンＡの１００ｍｇと１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物７４ｍｇを４ｍｌのアセトニトリル
に溶解させた。この溶液にＬ−トレオニン・ジフェニル
メチルエステルのパラトルエンスルホン酸塩１６８ｍｇ
とＮ−メチルモルホリン６０μｌを含むアセトニトリル
溶液３ｍｌを加え、さらに氷冷下ジシクロヘキシルカー
ボジイミド５７ｍｇを加えて１時間反応させ、さらに室
温で３時間反応させた（アミド形成反応）。

【００５４】反応液に酢酸０．２ｍｌを加え１時間攪拌
後析出した沈殿を濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル２０ｍｌに溶解し、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄し無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して縮合生成物
の１２０ｍｇを得た。

【００５５】この混合物１００ｍｇをメタノール５ｍｌ
とピリジン３ｍｌに溶解させ０．２Ｍ炭酸カリウム水溶
液１０ｍｌを加え７０℃で一夜攪拌させた（脱保護反
応）。反応液を氷冷し１Ｍ塩酸でｐＨ２．０に調整し析
出した固体を遠心分離して赤色固体を得た。これをシリ
カゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム−
ブタノール−ピリジン−水，４：２：２．５：０．３）
で精製して（２′Ｓ，３′Ｒ）−３′−ヒドロキシ−
３′−メチルベナノマイシンＡのピリジン塩を得た。

【００５６】これを水２０ｍｌに溶解させ、吸着剤樹
脂、ダイヤイオンＨＰ−２０のカラムに吸着させ７０％
アセトニトリルで溶離させた。溶離液を減圧濃縮し、得
られた固体を再び水に懸濁し、２Ｍ塩酸でｐＨ２．０に
調整して析出した沈澱を遠心分離すると、（２′Ｓ，
３′Ｒ）−３′−ヒドロキシ−３′−メチルベナノマイ
シンＡ遊離酸１０ｍｇを得た。ＦＡＢＭＳ：８５７（Ｍ
^- ）。

【００５７】実施例５ （２′Ｒ，３′Ｓ）−３′−ヒドロキシ−３′−メチル
ベナノマイシンＡ［Ｄ−トレオニン誘導体］の製造 実施例４に記述した製造法と同様の方法で、実施例３で
得られたノナ−Ｏ−アセチル−デスアラニンベナノマイ
シンＡ（１００ｍｇ）とＤ−トレオニン・ジフェニルメ
チルエステルパラトルエンスホン酸塩（１６８ｍｇ）か
ら（２′Ｒ，３′Ｓ）−３′−ヒドロキシ−３′−メチ
ルベナノマイシンＡ遊離酸３０ｍｇを得た。ＦＡＢＭ
Ｓ：８５７（Ｍ^- ）。

【００５８】実施例６ （２′Ｓ，３′Ｓ）−３′−ヒドロキシ−３′−メチル
ベナノマイシンＡ［Ｌ−アロトレオニン誘導体］の製造 実施例４に記述した製造法と同様の方法で、ノナ−Ｏ−
アセチル−デスアラニンベナノマイシンＡ（１００ｍ
ｇ）とＬ−アロトレオニン・ジフェニルメチルエステル
パラトルエンスホン酸塩（１６８ｍｇ）から（２′Ｓ，
３′Ｓ）−３′−ヒドロキシ−３′−メチルベナノマイ
シンＡ遊離酸６．４ｍｇを得た。ＦＡＢＭＳ：８５７
（Ｍ^- ）。

【００５９】実施例７ （２′Ｒ，３′Ｒ）−３′−ヒドロキシ−３′−メチル
ベナノマイシンＡ［Ｄ−アロトレオニン誘導体］の製造 実施例４に記述した製造法と同様の方法で、ノナ−Ｏ−
アセチル−デスアラニンベナノマイシンＡ（１００ｍ
ｇ）とＤ−アロトレオニン・ジフェニルメチルエステル
パラトルエンスホン酸塩（１６８ｍｇ）から（２′Ｒ，
３′Ｒ）−３′−ヒドロキシ−３′−メチルベナノマイ
シンＡ遊離酸１．５ｍｇを得た。ＦＡＢＭＳ：８５７
（Ｍ^- ）。

【００６０】実施例８ （２′Ｒ）−３′−メチルベナノマイシンＡ［Ｄ−ブチ
リン誘導体］の製造 実施例４に記述した製造法と同様の方法で、ノナ−Ｏ−
アセチル−デスアラニンベナノマイシンＡ（１００ｍ
ｇ）とＤ−ブチリン・ジフェニルメチルエステルパラト
ルエンスホン酸塩（１６８ｍｇ）から（２′Ｒ）−３′
−メチルベナノマイシンＡ遊離酸７．７ｍｇを得た。Ｆ
ＡＢＭＳ：８４１（Ｍ^- ）。

【００６１】実施例９ ２′−デメチルベナノマイシンＡ［グリシン誘導体］の
製造 実施例３で得られたノナ−Ｏ−アセチル−デスアラニン
ベナノマイシンＡ１００ｍｇと１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール−水和物７２ｍｇをアセトニトリルに溶解さ
せた。この溶液にグリシン・エチルエステル塩酸塩６６
ｍｇとＮ−メチルモルホリン５μ１を含むアセトニトリ
ル溶液２ｍｌを加え、さらに氷冷下ジシクロヘキシルカ
ーボジイミド５６ｍｇを加えて１時間反応させ、さらに
室温で３時間反応させた。反応液に酢酸０．１を加え１
時間攪拌後析出した沈澱を濾別濾液を減圧濃縮した。残
渣を酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、１０％クエン酸水溶
液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄
し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し
て縮合生成物の混合物１０３ｍｇを得た。

【００６２】上記の縮合生成物メタノール２ｍｌに溶解
させ１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え５０℃で
一夜攪拌させた。反応液を氷冷し１Ｍ塩酸でｐＨ２．０
に調整し析出した固体を遠心分離して赤色固体を得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；クロロホルム−ブタノール−ピリジン−水，４：
２：２．５：０．３）で精製して２′−デメチルベナノ
マイシンＡのピリジン塩を得た。これを水３００ｍｌに
溶解させ１Ｍ塩酸でｐＨ２．０に調整した後、析出した
沈澱を遠心分離して２′−デメチルベナノマイシンＡ遊
離酸４６ｍｇを得た。

【００６３】実施例１０ ３′−ヒドロキシベナマイシンＡ［Ｄ−セリン誘導体］
の製造 実施例９に記述した製造法と同様の方法で実施例３で得
られたノナ−Ｏ−アセチル体（１００ｍｇ）とＤ−セリ
ン・ベンジルエステル塩酸塩（１００ｍｇ）から３′−
ヒドロキシベナノマイシンＡ遊離酸２１ｍｇを得た。

【００６４】実施例１１ ２′−カルボキシ−２′−デメチルベナノマシンＡ［ア
ミノマロン酸誘導体］２ナトリウム塩の製造 実施例９に記述した製造法と同様の方法で実施例３で得
られたノナ−Ｏ−アセチル体（１００ｍｇ）とアミノマ
ロン酸ジエチルエステル（７７ｍｇ）から２′−カルボ
キシ−２′−デメチルベナノマイシンＡ２ナトリウム塩
（５１ｍｇ）を得た。ＦＡＢＭ：９０１（Ｍ^- ）。

【００６５】実施例１２ ベナノマイシンＡの製造 実施例９に記述した製造法と同様の方法で実施例３で得
られたノナ−Ｏ−アセチル体（１００ｍｇ）とＤ−アラ
ニン・ベンジルエステルパラトルエンスルホン酸塩（１
２９ｍｇ）からベナノマイシンＡ遊離酸（４１ｍｇ）を
得た。

フロントページの続き (72)発明者 西塚 俊雄 東京都大田区山王３−９−18 第３清風 荘４Ｄ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07H 15/24 A61K 31/704 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） ［式中、Ｒは炭素数が２−５であるアルキル基または炭
   素数が２〜５であるヒドロキシアルキル基、カルボキシ
   ル基、あるいは低級アルコキシカルボニル基を表わす］
   で示される抗かび性抗生物質デスアラニンベナノマイシ
   ンＡ誘導体、およびそれらの塩類。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）の化合物が（２′Ｒ，３′
   Ｓ）−３′−ヒドロキシ−３′−メチルベナマイシンＡ
   である、即ち一般式（Ｉ）のＲが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃
   の基で、その立体化学が（２′Ｒ，３′Ｓ）である請求
   項１記載の式（Ｉ）の誘導体（Ｄ−トレオニン誘導体）
   およびそれらの塩類。
3. 【請求項３】 一般式（Ｉ）の化合物が（２′Ｒ，３′
   Ｒ）−３′−ヒドロキシ−３′−メチルベナノマイシン
   Ａである、即ち一般式（Ｉ）のＲが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ
   ₃ 基で、その立体化学が（２′Ｒ，３′Ｒ）である請求
   項１記載の式（Ｉ）の誘導体（Ｄ−アロトレオニン誘導
   体）およびそれらの塩類。
4. 【請求項４】 一般式（Ｉ）の化合物が（２′Ｒ）−
   ３′−メチルベナノマイシンＡである、即ち一般式
   （Ｉ）のＲが−ＣＨ₂ ＣＨ₃ 基で、その立体化学が
   （２′Ｒ）である請求項１記載の式（Ｉ）の誘導体（Ｄ
   −ブチリン誘導体）およびそれらの塩類。
5. 【請求項５】 一般式（Ｉ）の化合物が２′−カルボキ
   シ−２′−デメチルベナノマイシンＡである、即ち一般
   式（Ｉ）のＲが−ＣＯＯＨ基である請求項１記載の式
   （Ｉ）の誘導体（アミノマロン酸誘導体）およびそれら
   の塩類。
6. 【請求項６】 次式（II） で表わされるデスアラニンベナノマイシンＡの９個のヒ
   ドロキシル基を低級アルカノイル基又はアロイル基から
   なるヒドロキシル保護基で保護し、得られた保護体を次
   式（III） 〔式中、Ｒ^aは水素原子、炭素数１〜５のアルキル基ま
   たは炭素数１〜５のヒドロキシアルキル基、カルボキシ
   ル基、または低級アルコキシカルボニル基を表わし、
   Ｒ'は低級アルキル基を表わす〕で示されるアミノ酸エ
   ステルと既知のアミド形成反応によって縮合し、その縮
   合生成物からヒドロキシル保護基およびカルボキシル保
   護基ならびに低級アルキル基Ｒ'を除去することから成
   る、一般式（Ia） 〔式中、Ｒ^aは水素原子、炭素数が１〜５であるアルキ
   ル基または炭素数が１〜５であるヒドロキシアルキル
   基、カルボキシル基、あるいは低級アルコキシカルボニ
   ル基を表わす〕で示される抗かび性抗生物質デスアラニ
   ンベナノマイシンＡ誘導体を生成することを特徴とす
   る、一般式（Ia）の抗がび性抗生物質デスアラニンベナ
   ノマイシンＡ誘導体の製造法。
7. 【請求項７】 次式（II） で表わされるデスアラニンベナノマイシンＡ、およびそ
   の塩またはエステル。
8. 【請求項８】 次式（Ａ） で表されるベナノマイシンＡの２位側鎖の末端カルボキ
   シル基をカルボキシル保護基で保護し、更にベナノマイ
   シンＡの９個のヒドロキシル基をヒドロキシル保護基で
   保護した後、メアワイン試薬との既知のイミノエーテル
   化反応にかけることによりベナノマイシンＡのアミド結
   合をイミノエーテルに変換し、これにより式（Ｂ） 〔式中、Ｅはエステル形成基の形のカルボキシル保護基
   であり、Ｒ'はヒドロキシル保護基であり、Ｒ"は使用す
   るメアワイン試薬によって決まる低級アルキル基を表わ
   す〕で示されるイミノエーテルの保護体を調製し、次
   に、式（Ｂ）の化合物の６位ヒドロキシル基以外のヒド
   ロキシル基のヒドロキシル保護基（Ｒ'）とカルボキシ
   ル保護基（Ｅ）を除去して、次式（Ｃ） 〔式中、Ｒ'とＲ"は前記に同じである〕で示すイミノエ
   ーテル化合物を生成し、さらに式（Ｃ）の化合物をアセ
   トン−水混液中で加熱還流することにより、イミノエー
   テル結合の解裂反応ならびに残留したヒドロキシル保護
   基の脱離反応にかけて、次式（II） で表わされるデスアラニンベナノマイシンＡを生成する
   ことを特徴とする、式（II）のデスアラニンベナノマイ
   シンＡの製造法。