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JP3195360B2 - チアガビン塩酸塩を含有する医薬組成物およびその製法 - Google Patents

チアガビン塩酸塩を含有する医薬組成物およびその製法

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JP3195360B2
JP3195360B2 JP53294096A JP53294096A JP3195360B2 JP 3195360 B2 JP3195360 B2 JP 3195360B2 JP 53294096 A JP53294096 A JP 53294096A JP 53294096 A JP53294096 A JP 53294096A JP 3195360 B2 JP3195360 B2 JP 3195360B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明の主題はチアガビン塩酸塩を有効成分として含
有する新しい医薬組成物およびその製法である。
本発明においては、Ｎ−（4,4−ジ（３−メチルチエ
ン−２−イル）ブト−３−エニル−ニペコチン酸のＲ−
異性体はその一般名称（INN）であるチアガビンとい
い、これは抗癲癇活性を有するよく許容された薬剤であ
る。
化合物Ｎ−（4,4−ジ（３−メチルチエン−２−イ
ル）ブト−３−エニル−ニペコチン酸はUSP5,010,090に
開示されている。
種々の溶液がチアガビン塩酸塩に基づく薬剤の製法で
提案されている。
本発明の目的は、改良された安定性を持つチアガビン
塩酸塩の製造を意図した新しい組成物、特にその固体投
与形態を提供することにある。
事実、チアガビン塩酸塩は酸素および水の存在下で、
およびそれらと接触して分解することが判明している。
かくして、第１の態様より、本発明の主題は、有効量
のチアガビン塩酸塩またはその薬学的に許容され得る塩
の１種を有効成分として含有する投与形態、特に固体投
与形態の製造用医薬組成物であって、該有効成分を安定
化させるのに十分な量の少なくとも１種の薬学的に許容
され得る抗酸化剤を含有することを特徴とする。
かくして、本発明は、チアガビン塩酸塩またはその薬
学的に許容され得る塩の１種の安定性がチアガビン塩酸
塩またはその薬学的に許容され得る塩および抗酸化剤を
含有する製剤においてかなり改良できるという事実の驚
くべき発見に基づく。
チアガビン塩酸塩、および所望ならばその薬学的に許
容され得る酸付加塩は、通常の添加剤、抗酸化剤、担体
または希釈剤と共に医薬組成物の形態に配合でき、かか
る形態においては、錠剤または充填されたカプセル剤の
ごとき固体、溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル
剤のごとき液体、またはそれらを充填したカプセル剤の
ようなその単位用量を使用でき、これらは全て経口用途
であり、直腸投与では坐薬の形態で、あるいは膣での使
用ではペッサリーとして、あるいは非経口用途（皮下投
与含む）では滅菌注射溶液の形態とすることができる。
本明細書および請求の範囲の記載内では、粉末とは、
水中の溶液および／または懸濁液に配合することを意図
した、あるいは直接にまたはいずれかの他の適当な手段
によって、例えば、食品との混合物に入れて摂取させる
べき成分類（顆粒化されているか否かは問わない）のい
ずれの混合物も意味する。
本発明の特別の特徴によれば、顆粒化は溶融体顆粒化
として行う。
もう１つの特別の特徴によれば、本組成物は薬学的に
許容され得る希釈剤も含有する。
本発明の特別の特徴によれば、前記抗酸化剤はα−ト
コフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロー
ル、トコフェロールが豊富な天然起源の抽出物、Ｌ−ア
スコルビン酸およびそのナトリウムもしくはカルシウム
塩、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル（P
G）、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシル、ブチル化
ヒドロキシアニソール（BHA）およびブチル化ヒドロキ
シトルエン（BHT）から選択される。
現在の好ましい態様によると、抗酸化剤はα−トコフ
ェロールであろう。
本発明のもう１つの特別の特徴によれば、希釈剤はラ
クトースおよび／またはポリエチレングリコールであ
る。
しかしながら、いずれの他の薬学的に許容され得る希
釈剤も使用できる。
希釈剤の量は当業者により容易に決定され、いうまで
もなく、必要とされる最終医薬形態に依存する。
一般に、本発明に適合し、錠剤の調製を意図した組成
物は、チアガビン塩酸塩またはその薬学的に許容され得
る塩の１種100重量部当たりの重量部で表して、 100ないし4000重量部の無水ラクトース； １ないし100重量部の、α−トコフェロールの場合は
好ましくは１ないし50重量部の、抗酸化剤； 50ないし500重量部の間の予めゼラチン化して澱粉； 1000ないし10000重量部の間のマクイロクリスタリン
セルロース； 10ないし500重量部のクロスポビドン； 10ないし500重量部の二酸化ケイ素； 10ないし500重量部の水素化植物油； 10ないし500重量部のステアリン酸マグネシウム； 10ないし500重量部のヒドロキシプロピルメチルセル
ロース； 10ないし500重量部のヒドロキシプロピルセルロー
ス； 1000ないし10000重量部のマンニトール； 10ないし500重量部のステアリン酸； 10ないし500重量部の二酸化チタン； を含有することができる。
全ての賦形剤は薬学的に許容され得るグレードのもの
である。
本発明の好ましい組成物において、抗酸化剤の量はチ
アガビン塩酸塩100重量部当たり１ないし50重量部であ
る。
本発明のより好ましい組成物において、抗酸化剤のタ
イプは脂溶性抗酸化剤から選択され、その最も好ましい
形態においてはα−トコフェロールからのものである。
本発明の好ましい態様によると、賦形剤の水含有量は
非常に低い。より具体的には、賦形剤中の水含有量は医
薬組成物の水含有量を最小化するために非常に低い。ラ
クトースはその無水形態で使用する。
さらに、全ての賦形剤は、好ましくは、医薬組成物の
水含有量を最小化するために、混合前に賦形剤を加熱す
ることによって得られた乾燥形態で適用できる。
第２の側面において、本発明の主題は、錠剤または粉
末の形態の医薬製剤であり、それは、所望ならば甘味
剤、フレーバー剤、着色剤および滑沢剤から選択される
少なくとも１種の常用添加剤と組み合わせて、前記定義
の組成物を含有することを特徴とする。
これらの添加剤および量の選択は当業者ならば容易に
決定できる。
本発明の医薬組成物についての好ましい製造プロセス
はチアガビン塩酸塩、１種以上の抗酸化剤および他の医
薬賦形剤を混合し、続いて高剪断ミキサー中で溶融顆粒
化することである。ポリエチレングリコール、ワック
ス、ステアリン酸または他の低温融解バインダーを使用
できる。顆粒剤はカプセル剤に充填し、圧縮して錠剤と
し、または他の医薬投与形態で使用できる。
より好ましくは、適用される製造プロセスは錠剤の直
接圧縮であり、ここに、チアガビン塩酸塩、１種以上の
抗酸化剤および直接圧縮に適した他の賦形剤を混合し、
続いて錠剤化する。
また、製造プロセスのもう１つの好ましい態様は湿潤
顆粒化であり、ここに、顆粒剤は１種以上の抗酸化剤お
よび他の賦形剤と共にチアガビン塩酸塩を湿潤塊状化す
ることによって得られる。
最も好ましいプロセスは溶融顆粒化工程を含み、それ
により、チアガビン塩酸塩は低い水の蒸気圧の条件に保
持される。
甘味剤はスクロースもしくはソルビトールのごとき天
然糖またはサッカリンまたはアスパルテームのごとき合
成製品であり得る。サッカリンが有利に使用されるであ
ろう。
選択した抗酸化剤が疎水性であるα−トコフェロール
である場合、例えば水またはチアガビン塩酸塩に適合す
る有機溶媒のごとき適当な溶媒中にそれを乳化するのが
有利であり得る。
調剤で慣用的に使用される種々の乳化剤もこのエマル
ジョンを作成するのに使用できる。
本発明を以下の非限定的実施例により説明する。
実施例１ α−トコフェロールで安定化されたチアガビン塩酸塩錠
剤 チアガビン塩酸塩一水和物、α−トコフェロール、ポ
リエチレングリコール6000および無水ラクトースを高速
ミキサー中でブレンドし、溶融顆粒化によって顆粒化す
る。冷却した後、該顆粒をタルクとブレンドし、錠剤製
造機で圧縮して錠剤とする。
錠剤の安定性は無α−トコフェロール錠剤と比較して
改良される。これは安定性実験から分かり、そこでは、
チアガビン塩酸塩の分解の程度は分解生成物の合計とし
て表される。結果を表１に示す。
実施例２ α−トコフェロールおよびパルミチン酸アスコルビルで
安定化したチアガビン塩酸塩錠剤 チアガビン塩酸塩一水和物、α−トコフェロール、パ
ルミチン酸アスコルビル、ポリエチレングリコール6000
および無水ラクトースを高速ミキサー中でブレンドし、
溶融顆粒化によって顆粒化する。冷却した後、該顆粒を
タルクとブレンドし、錠剤製造機で圧縮して錠剤とす
る。
実施例３ α−トコフェロールで安定化したフィルムコートしたチ
アガビン塩酸塩錠剤 チアガビン塩酸塩一水和物、α−トコフェロール、ポ
リエチレングリコール6000および無水ラクトースを高速
ミキサー中でブレンドし、溶融顆粒化によって顆粒化す
る。冷却した後、該顆粒をタルクとブレンドし、錠剤製
造機で圧縮して錠剤とする。
光から保護し、錠剤の外観を改良するために、錠剤を
フィルムコートする。
錠剤を以下のフィルム−コーティング組成物でコート
し、5mg/cm2のコーティング物質量を錠剤の安定化に関
して満足するものとして選択した。
メチルヒドロキシプロピル セルロース、Ph.Eur... 〜4.34mg/錠剤 ポリエチレン グリコール6000、NF... 〜5.20 − 二酸化チタン、Ph.Eur..... 〜1.73 − 精製水、Ph.Eur.......... 適量 タルク、Ph.Eur.（フィルム−コーティングプロセス
の最後に磨き剤として添加（錠剤コアの0.5％w/w））。
吸収された量は定量せず。
実施例４ α−トコフェロールおよびパルミチン酸アスコルビルで
安定化したフィルムコートしたチアガビン塩酸塩錠剤 チアガビン塩酸塩一水和物、α−トコフェロール、パ
ルミチン酸アスコルビル、ポリエチレングリコール6000
および無水ラクトースを高速ミキサー中でブレンドし、
溶融顆粒化によって顆粒化する。冷却した後、該顆粒を
タルクとブレンドし、錠剤製造機で圧縮して錠剤とす
る。
光から保護し、錠剤の外観を改良すために、錠剤をフ
ィルムコートする。
錠剤を以下のフィルム−コーティング組成物でコート
し、5mg/cm2のコーティング物質量を錠剤の安定化に関
して満足するものとして選択した。
メチルヒドロキシプロピル セルロース、Ph.Eur.. 〜4.34mg/錠剤 ポリエチレン グリコール6000、NF.... 〜5.20 − 二酸化チタン、Ph.Eur..... 〜1.73 − 精製水、Ph.Eur.......... 適量 タルク、Ph.Eur.（フィルム−コーティングプロセス
の最後に磨き剤として添加（錠剤コアの0.5％w/w））。
吸着された量は定量せず。
実施例５ α−トコフェロールおよびキレート化剤としてのクエン
酸ナトリウムで安定化させたチアガビン塩酸塩錠剤 チアガビン塩酸塩一水和物、α−トコフェロール、ク
エン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール6000および
無水ラクトースを高速ミキサー中でブレンドし、溶融顆
粒化によって顆粒化する。冷却した後、該顆粒をタルク
とブレンドし、錠剤製造機で圧縮して錠剤とする。
実施例６ α−トコフェロールおよびキレート化剤としてのEDTA（
＊）で安定化したチアガビン塩酸塩錠剤 チアガビン塩酸塩一水和物、α−トコフェロール、ED
TA（＊）、ポリエチレングリコール6000および無水ラク
トースを高速ミキサー中でブレンドし、溶融顆粒化によ
って顆粒化する。冷却した後、該顆粒をタルクとブレン
ドし、錠剤製造機で圧縮して錠剤とする。
（＊）そのエデト酸二ナトリウムの形態のEDTA 実施例７ チアガビン塩酸塩を含有する溶液 組成： チアガビン塩酸塩 1.14mg グルコース一水和物 55.0mg 水酸化ナトリウム2N 適量 水 全量1.00mlまで α−トコフェロール 0.250mg クエン酸ナトリウム 0.250mg パルミチン酸アスコビル 0.250mg 製造方法： チアガビン塩酸塩、クエン酸ナトリウムおよび抗酸化
剤を、物質が溶解するまで（ほぼ５分）撹拌することに
よって、室温にて水を含むフラスコ中で混合する。グル
コース一水和物を室温で２分間撹拌することによって該
溶液に添加する。最後にpHを7.4に調整し、溶液を水で
希釈する。
該溶液は注射剤としておよび静脈点滴剤としてのチア
ガビン塩酸塩の投与で使用される。また、該処方は鼻孔
または肺送達で、および経口溶液または混合物としても
使用される。
実施例８ チアガビン塩酸塩を含有する溶液 組成： チアガビン塩酸塩 1.14mg グルコース一水和物 55.0mg 水酸化ナトリウム2N 適量 水 全量1.00mlまで α−トコフェロール 0.250mg パルミチン酸アスコルビル 0.250mg EDTA（エデト酸二ナトリウム） 0.500mg 製造方法： チアガビン塩酸塩、抗酸化剤およびキレート化剤を、
物質が溶解するまで（ほぼ５分）撹拌することによっ
て、室温にて水を含むフラスコ中で混合する。グルコー
ス一水和物を室温で２分間撹拌することによって該溶液
に添加する。最後にpHを7.4に調整し、溶液を水で希釈
する。
該溶液は注射剤としておよび静脈点滴剤としてのチア
ガビン塩酸塩の投与で使用される。また、該処方は鼻孔
または肺送達で、および経口溶液または混合物としても
使用される。
実施例９ チアガビン塩酸塩を含有するゲル 組成： チアガビン塩酸塩 1.14mg ガルボマー940 5.00mg 水酸化ナトリウム2N 適量 水 全量1.00mlまで α−トコフェロール 0.250mg クエン酸ナトリウム 0.250mg パルミチン酸アスコルビル 0.250mg 製造方法： チアガビン塩酸塩、クエン酸ナトリウムおよび抗酸化剤
を、物質が溶解するまで（ほぼ５分）撹拌することによ
って、室温にて水を含むフラスコ中で混合する。撹拌し
つつカルボマーを少量ずつ添加する。最適粘度とするた
めに、５分間撹拌しつつ水酸化ナトリウムを添加する。
該ゲルは皮膚、膣または直腸投与で使用される。
実施例10 チアガビン塩酸塩を含有するゲル 組成： チアガビン塩酸塩 1.14mg ガルボマー940 5.00mg 水酸化ナトリウム2N 適量 水 全量1.00mlまで α−トコフェロール 0.250mg パルミチン酸アスコルビル 0.250mg EDTA（エデト酸二ナトリウム） 0.500mg 製造方法： チアガビン塩酸塩、クエン酸ナトリウムおよびキレー
ト化剤を、物質が溶解するまで（ほぼ５分）撹拌するこ
とによって、室温にて水を含むフラスコ中で混合する。
撹拌しつつカルボマーを少量ずつ添加する。最適粘度と
するために、５分間撹拌しつつ水酸化ナトリウムを添加
する。
該ゲルは皮膚、膣または直腸投与で使用される。
実施例11 溶液中におけるチアガビン塩酸塩安定性に対する金属イ
オン、キレーターおよび抗酸化剤の影響 緒言 投与形態の薬剤の貧弱な安定性がしばしば数カ月の貯
蔵後に検出される。この背景下、様々の賦形剤の効果の
迅速な評価のためのモデルを設定した。
予備実験は実験用に選択したモデル物質（C20H26NO2S
2Cl、チアガビン塩酸塩）が酸化され得ることを示し
た。従って、過酸化水素を酸化プロセスを促進するため
に酸化剤として選択した。
実験方法 ＊化学薬品 チアガビン塩酸塩、ロット番号9208L 315（NN）を実
験で用いた。使用した全ての他の化学薬品は分析グレー
ドのものであった。
＊分析方法 ウォーターズ（Waters）490 E UV−検出器およびウォ
ーターズ700 WISP自動注入器を装備したウォーターズモ
デル501および516ポンプを用いてHPLC分析を行った。カ
ラム125mm/4mmにヌクレオジル（Nucleosil）C18（５μ
ｍ）を充填した。移動相はアセトニトリル／水（35:6
5）中の0.1％トリフルオロ酢酸であった。液速は1.0ml/
分、注入容量は50μｌ、カラム温度は雰囲気温度、およ
び検出器波長は250nmであった。
＊参照溶液中でのチアガビン塩酸塩の分解 水中の60％v/vエタノールを含有するチアガビン塩酸
塩の溶液（100μg/ml（0.2μモル/ml））を調べた。１
％v/v過酸化水素を溶液に添加して、チアガビン塩酸塩
の分解を開始させた。HPLCバイアルをしっかりと閉じ、
室温または50℃でチアガビン塩酸塩の分解を追跡した。
適当な間隔でHPLC定量のために注入を行った。
＊金属イオン±キレーター（chelator）の存在下でのチ
アガビン塩酸塩の分解 いくつかの実験において、金属イオンを参照溶液に添
加して、チアガビン塩酸塩の分解を触媒するにおける金
属イオンの可能性を調べた。カチオンCr2+、Fe3+、Z
n2+、Ni2+、Mg2+、Cu2+またはCo2+の35ppm（〜0.6μモ
ル/ml）に対応する金属イオンの量を添加した。
他の実験において、キレーター250μg/ml（〜0.9μモ
ル/ml）クエン酸ナトリウムを添加して金属イオンの触
媒効果を妨げた。
＊抗酸化剤の存在下におけるチアガビン塩酸塩の分解 抗酸化剤の参照溶液への添加を行ってチアガビン塩酸
塩の分解を妨げた。選択した抗酸化剤の濃度はエタノー
ル−水媒体中で出来限り高くした。チアガビン塩酸塩溶
液単独または他の抗酸化剤との組合せにおいて抗酸化剤
をテストした。
＊計算 分解反応速度はすべての場合にゼロ次反応速度に従
い、その結果、時間の関数としてのチアガビン塩酸塩の
減少を表す曲線の傾きとして速度定数Kobsを計算した。
結果および考察 金属イオン±キレーターの存在下におけるチアガビン塩
酸塩の分解 表２に与えられた値は溶液中におけるチアガビン塩酸
塩の分解につき０次速度定数（Kobs）を示す。Fe3+およ
びCr2+はチアガビン塩酸塩の分解を触媒する一方で、Zn
2+またはNi2+は分解過程に対していずれの顕著な効果も
有しなかった。実験は、Cr2+およびFe3+の触媒効果がク
エン酸ナトリウムの添加によって低下したことを示し
た。
Cu2+またはCo2+の添加はそれらが溶液中で沈殿を引き
起こしたので調べなかった。
抗酸化剤の存在下におけるチアガビン塩酸塩の分解 表３は種々の抗酸化剤を含有する溶液中におけるチア
ガビン塩酸塩の分解についての観察された０次速度定数
を示す。BHT、BHAおよびPGの組合せの効果を調べること
を選択した。何故ならば、３種の物質は食品において相
乗的抗酸化剤効果を有することが知られているいるから
である（文献１）。
α−トコフェロールの抗酸化剤効果はアスコルビン酸
および「BHT、BHAおよびPG」の抗酸化剤効果よりも優れ
たいた。亜硫酸水素ナトリウムの存在は溶液中における
チアガビン塩酸塩の安定性を低下させた。
水溶性および脂溶性抗酸化剤の組合せはチアガビン塩
酸塩の安定性を改良しなかった。α−トコフェロールお
よびパルミチン酸アスコビルの組合せはテスト時間の
間、チアガビン塩酸塩を安定とした。これらの２種の抗
酸化剤の相乗的効果は他の系では知られている（文献
２）。
結論 溶液中におけるチアガビン塩酸塩の安定性に対する様
々な金属イオン、キレーターおよび抗酸化剤の効果の24
時間内評価のためにモデルを作成した。
実験は、キレーターとしてのクエン酸ナトリウムおよ
び抗酸化剤としてのα−トコフェロールおよびパルミチ
ン酸アスコルビルの関連投与形態におけるチアガビン塩
酸塩への添加は安定性を増加させるであろうことを示
す。
関連投与形態におけるチアガビン塩酸塩の処方を開始
し、モデルは、チアガビン塩酸塩に対するキレーターお
よび抗酸化剤の影響の迅速なスリーニングに利用でき
る。
文献 ［１］T.E.フリス（Furis）．食品添加剤ハンドブック
（Handbook of Food Additives）．第２版,1巻,CRC Pre
ss ［２］マリノバ（Marinova）＆ヤニシュリーブド（Yani
shlievd）.Fat Sci.Technol.94.Jahrgang no.12.1992.4
48−452頁 実施例12 各々、錠剤総量（320mg）の重量当たり0.04％、0.4％
および1.0％のα−トコフェロールおよび没食子酸プロ
ピルを含有する錠剤を実施例１に記載したごとくに調製
した。錠剤の安定性を40℃、75％RHでの貯蔵によってテ
ストした。結果を表４に示し、そこでは、表１における
ごとくに分解生成物を表す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アンダーセン、 ティナ・マイナーツ デンマーク国、ディーケー − 2970 ホルスホルム、スレッテバング ３ (72)発明者 ワイベル、 ヘレ デンマーク国、ディーケー − 3400 ヒラーロード、リングリダーベイ ７ (72)発明者 ヒョールト、 ティーゲ・ボラップ デンマーク国、ディーケー − 3520 ファルム、ソルバッケン ５ (56)参考文献 特開 平６−57247（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−3690（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−219952（ＪＰ，Ａ) 国際公開90／3173（ＷＯ，Ａ１) 国際公開94／13279（ＷＯ，Ａ１) Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏｌ. 39，Ｎｏ．１，（1994），ｐ．293−303 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/4535 A61K 9/14 A61K 9/20 A61K 47/22 A61K 47/06 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ）チアガビンまたはその薬学的に許容
    され得る塩、 （ｂ）チアガビンまたはその薬学的に許容され得る塩を
    安定化させるのに十分な量のα−トコフェロール又はそ
    の薬学的に許容され得る塩、および （ｃ）所望により、薬学的に許容され得る担体 を含む医薬組成物。
  2. 【請求項２】粉末または錠剤の形態にある請求項１記載
    の組成物。
  3. 【請求項３】該α−トコフェロールの量が、チアガビン
    塩酸塩100重量部当たり５〜25重量部である請求項１ま
    たは２に記載の組成物。
  4. 【請求項４】（ａ）チアガビンまたはその薬学的に許容
    され得る塩、 （ｂ）チアガビンまたはその薬学的に許容され得る塩を
    安定化させるのに十分な量のα−トコフェロール、およ
    び （ｃ）所望により、薬学的に許容され得る担体 の混合物を形成することを特徴とする請求項１または２
    に記載の組成物の製法。
  5. 【請求項５】（ａ）請求項４に記載の混合物を形成し、 （ｂ）ポリエチレングリコール、ワックスおよびステア
    リン酸からなる群の中から選ばれる低温融解バインダー
    を用いて該混合物の溶融顆粒化を行う ことを特徴とする請求項１または２に記載の組成物の製
    法。
  6. 【請求項６】該工程を低い水の蒸気圧および低い酸素圧
    で行う請求項５に記載の製法。
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