JP3164390B2 - 抗菌剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、セファロスポリン抗生
物質、該抗生物質を含有する医薬製剤、ならびにヒトお
よび他の動物の感染症を治療するための方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】セファロスポリン抗生物質は、以下の式
で表される二環式の環系を有する。この式において、番
号付与の方法は任意のセファムの命名法において通常用
いられるものである：

【化９】

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】抗菌治療の分野におい
て、新しい化学治療剤の必要性は決して絶えることのな
いものである。 既存の抗菌剤に耐性の突然変異株に遭
遇することがよくある。特に、Staph. aureusおよびSta
ph. epiの多くの株[いわゆる、メチシリン耐性のStaph.
(ＭＲＳ)]は、利用可能な抗菌剤に対して次第に耐性が
高くなってきている[例えば、Phillips, I.およびCooks
on, B., J. Appl. Bacteriology 67(6)、 1989を参照]。
この必要性に応じるために、このような新しい薬剤に焦
点を当てた大きな研究努力が続けられている。本発明
は、広範囲にわたる様々なグラム陽性菌およびグラム陰
性菌に対して有用な抗菌剤を提供する。本発明の化合物
はこれらのメチシリン耐性のStaph.生物に対して特に有
用である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、抗菌剤として
有用な様々な３−チアゾロチオセファロスポリン類を提
供する。特に、本発明は、抗菌剤として有用な７β−
(２−アミノチアゾール−４−イル)オキシイミノ(また
はアルコキシイミノ)アセチルアミノ−３−所望により
置換されたチアゾロチオ−３−セフェム−４−カルボン
酸を提供する。また本発明は、ヒトおよび他の動物の細
菌感染症の処置において有用な医薬製剤および治療方法
を提供する。

【０００５】本発明は、以下の式(１)で示される化合物
またはその薬学的に許容し得る塩を提供する：

【化１０】 [式中、Ｒは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケ
ニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、
またはＣ₁〜Ｃ₆ハロアルキルであり；ＡおよびＡ'は独
立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ₁
〜Ｃ₆アルコキシ、窒素もしくは硫黄を含む５〜６員の
複素環、またはフェニルであるか；またはＡおよびＡ'
は共に連結して以下の式で示される基を形成する：

【化１１】 (式中、Ｘは水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜
Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、アミ
ノ、ニトロ、またはカルボキシであり；そしてＹは窒素
または炭素である)]。

【０００６】「薬学的に許容し得る塩」の語は、カルボン
酸陰イオンと共に形成される塩を包含し、例えば、アル
カリおよびアルカリ土類金属(リチウム、ナトリウム、
カリウム、バリウムおよびカルシウム等)；アンモニウ
ム；および有機陽イオン(ジベンジルアンモニウム、ベ
ンジルアンモニム、２−ヒドロキシエチルアンモニウ
ム、ビス(２−ヒドロキシエチル)アンモニウム、フェニ
ルエチルベンジルアンモニウム、ジベンジルエチレンジ
アンモニウム等の陽イオン)から選ばれる対イオンのよ
うな有機および無機陽イオンと共に形成される塩を含
む。上記の用語に包含される他の陽イオンには、プロト
ン化型のプロカイン、キニンおよびＮ−メチルグルコサ
ミンならびにプロトン化型のグリシン、オルニチン、ヒ
スチジン、フェニルグリシン、リジンおよびアルギニン
等の塩基性アミノ酸が含まれる。さらに、カルボン酸と
アミノ基により形成される、両性イオン型の式(１)で表
される化合物もこの用語で呼称される。カルボン酸陰イ
オンのための好ましい陽イオンは、ナトリウム陽イオン
である。さらに、この用語には、塩基性基(アミノ基等)
と有機酸または無機酸の通常の酸−塩基反応により形成
される塩が含まれる。このような酸には、塩酸、硫酸、
リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン
酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パモ酸、粘液
酸、Ｄ−グルタミン酸、ｄ−ショウノウ酸、グルタル
酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サ
リチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソ
ルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、ケイ皮酸およびその
他の酸が含まれる。

【０００７】上記式(１)において、「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル」
の語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、アミ
ル、tert−アミル、ヘキシル等の基を表す。好ましい
「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル」基はメチルである。

【０００８】「Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル」の語は、直鎖式また
は分枝鎖式の低級アルケニルを表し、例としてビニル、
アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニ
ル、２−ブテニル、３−ブテニル、メタリル、または
１,１−ジメチルアリルが挙げられる。

【０００９】「Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル」の語は、直鎖式また
は分枝鎖式の低級アルキニルを表し、例としてエチニ
ル、１−プロピニル、またはプロパルギルが挙げられ
る。

【００１０】「Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル」の例として
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルまたは
アダマンタイルが挙げられる。

【００１１】「Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル」の語は、ハロゲン
原子１個で置換された上記のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を表
す。ここで、「ハロ」もしくは「ハロゲン」とは、クロロ、
ブロモ、ヨード、およびフルオロを表す。フルオロＣ₁
〜Ｃ₆アルキルが好ましい。フルオロエチルはさらに好
ましい「Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル」基である。

【００１２】「Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ」の語は、メトキシ、
エトキシ、３−プロポキシ、ブチルオキシ等の基を意味
する。

【００１３】「ハロゲン」には、フルオロ、ブロモ、クロ
ロおよびヨードが含まれる。

【００１４】「Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル」の語は、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、３−プロポ
キシカルボニル、３−エトキシカルボニル、４−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル、３−メトキシカルボニル、６−
メトキシカルボニル等の基を表す。

【００１５】「窒素または硫黄を含む５〜６員の複素環」
の語は、ピリジンおよびチオフェンを含み、１以上の窒
素または硫黄およびそれらの組合せを含んでいてもよ
い。他の例としては、本明細書の一部を構成するFletch
er, Dermer & Otis, Nomenclature of Organic Compoun
ds, pp. 49-64 (1974)に記載されているものが含まれ
る。

【００１６】以下の反応式１に従い、式(１)の化合物を
製造することができる：

【化１２】

【００１７】出発物質(Ａ)(式中、Ｒはメチル)である２
−(トリチル)アミノ−α−(メトキシ−イミノ)−４−チ
アゾール酢酸は、対応する遊離アミン(Aldrich Chemica
l Co., Inc., 940 West Saint Paul Avenue, Milwauke
e, Wisconsin 53233より入手可能)からβ−ラクタムの
分野において周知の方法を使用して製造することができ
る。出発物質(Ｂ)である７−アミノ−３−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルは、例えば対応する３−エノール−３
−セフェムおよびトリフルオロメタンスルホノキシ酢酸
無水物から、既知の方法を用いて製造することができる
[Syn. Commun. 20(14), 2185-2189(1990)]。

【００１８】反応式１において、(Ａ)の酸クロリドは既
知の方法により、例えば塩化ホスホリルとの反応により
製造することができ、これを遊離アミン(Ｂ)と反応させ
て７−アシル−３−トリフレート(Ｃ)を得る。次いで、
トリフレート(Ｃ)を、以下の式：

【化１３】 で示される化合物とＮaＨ等の塩基の存在下で反応させ
ることにより、チアゾロチオ基を導入することができ
る。次いで、アミノおよびカルボキシ保護基を除去する
ことにより最終生成物(１)を製造することができる。上
記の反応式において、ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ/(ＣＨ₃ＣＨ₂)₃Ｓi
Ｈを用いてトリチルおよびベンズヒドリル基を除去す
る。他の保護基が意図した効果を生ずることは、β−ラ
クタム化学の分野の者には理解されるであろう。さら
に、後記の式(２)で示される有用な中間体を得るため
に、７−アシル官能基の挿入に先立ってチアゾロチオ官
能基をセフェム核(Ｂ)の３−位に導入してもよい。

【００１９】別法によれば、本化合物は以下の反応式２
に従って製造することもできる：

【化１４】

【００２０】反応式２において、酢酸(Ａ)をＤＭＦ中に
溶解してＮ−メチルモルホリンおよび塩化オキサリルで
処理する。ＤＭＦに溶解してビス(ジメチルシリル)尿素
(ＢＳＵ)で処理した７β−アミノ−３−クロロ−セフェ
ムとピリジンの混合物を上記酢酸と混合し、(Ｃ)を製造
する。次いで、化合物(Ｃ)をジフェニルジアゾメタンで
処理し、ＮaＨ等の塩基の存在下にチアゾロチオ基を導
入して化合物(Ｄ)を製造する。ベンズヒドリルおよびト
リチル基の除去は、反応式１と同様に行うことができ
る。

【００２１】以下の式：

【化１５】 [式中、ＡおよびＡ'は共に連結して以下の式：

【化１６】 で示される基を形成し、Ｙは窒素である]で示される化
合物は、以下の反応式３に従って製造することができ
る：

【化１７】

【００２２】反応式３において、３−アミノピリジンを
ジ−ｔ−ブチルジカルボネートでアシル化してｔ−ブト
キシカルボニル(ｔ−ＢＯＣ)保護基を導入する(他の２
つのピリジノチアゾロチオ・メルカプタンは既知の方法
により他のアミノピリジン異性体を用いて製造しうるこ
とは理解されるであろう)。次いで、ｔ−ＢＯＣで保護
された３−アミノピリジンをテトラヒドロフラン中のｎ
−ブチルリチウム、次いで硫黄元素(Ｓ₈)で処理し、続
いて飽和塩化アンモニウムで処理する。得られた３−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−４−チア−ピリジンを酢
酸と塩酸の混合物で処理して３−アミノ−４−メルカプ
トピリジン・塩酸塩を得る。次いで、この化合物を塩基
性条件下に二硫化炭素で処理することにより、所望の５
−ピリジノチアゾロチオメルカプタンを製造することが
できる。

【００２３】ＡおよびＡ'が共に連結して以下の式：

【化１８】 で示される基を形成するときには、以下の式：

【化１９】 で示される所望のチオールを以下の反応式４に示すよう
に製造することができる：

【化２０】

【００２４】上記反応式において、２−クロロ−３−ニ
トロピリジンをイソチオシアン酸カリウムで処理して２
−イソシアナト−３−ニトロピリジンを得、これを次に
加水分解して２−メルカプト−３−ニトロピリジンを得
る。次いで、この３−ニトロ中間体をＳnＣl₂/ＨＣlで
処理することにより還元し、２−メルカプト−３−アミ
ノピリジンを得る。次いで、所望のピリジノチアゾロチ
オ・メルカプタンを、ＣＳ₂との塩基触媒での縮合(ＫＯ
Ｈ/ＣＨ₃ＯＨ/ＣＳ₂/Ｈ₂Ｏ)により製造する。

【００２５】式(１)の範囲内にある化合物の例を以下に
示す：

【化２１】 Ｉ群：ＡおよびＡ'がそれぞれＨであり、Ｒが、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、
イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチ
ル、イソヘキシル、フルオロメチル、１−フルオロエタ
−２−イル、１−フルオロプロパ−３−イル、１−フル
オロブタ−４−イル、１−フルオロヘキサ−５−イル、
クロロメチル、１−クロロエタ−２−イル、１−クロロ
プロパ−３−イル、１−クロロブタ−４−イル、ブロモ
メチル、１−ブロモエタ−２−イル、１−ブロモプロパ
−３−イル、１−ブロモブタ−４−イル、ビニル、１−
プロペン−２−イル、１−ブテン−４−イル、１−ペン
テン−５−イル、１−ヘキセン−６−イル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
である化合物； II群：ＡがＮＯ₂、Ａ'がＨであり、Ｒが、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロ
ピル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、イソヘ
キシル、フルオロメチル、１−フルオロエタ−２−イ
ル、１−フルオロプロパ−３−イル、１−フルオロブタ
−４−イル、１−フルオロヘキサ−５−イル、クロロメ
チル、１−クロロエタ−２−イル、１−クロロプロパ−
３−イル、１−クロロブタ−４−イル、ブロモメチル、
１−ブロモエタ−２−イル、１−ブロモプロパ−３−イ
ル、１−ブロモブタ−４−イル、ビニル、１−プロペン
−２−イル、１−ブテン−４−イル、１−ペンテン−５
−イル、１−ヘキセン−６−イル、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである化
合物; III群：ＡがＮＨ₂、Ａ'がＨであり、Ｒが、メチル、エ
チル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプ
ロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、イソ
ヘキシル、フルオロメチル、１−フルオロエタ−２−イ
ル、１−フルオロプロパ−３−イル、１−フルオロブタ
−４−イル、１−フルオロヘキサ−５−イル、クロロメ
チル、１−クロロエタ−２−イル、１−クロロプロパ−
３−イル、１−クロロブタ−４−イル、ブロモメチル、
１−ブロモエタ−２−イル、１−ブロモプロパ−３−イ
ル、１−ブロモブタ−４−イル、ビニル、１−プロペン
−２−イル、１−ブテン−４−イル、１−ペンテン−５
−イル、１−ヘキセン−６−イル、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである化
合物; IV群：ＡがＣＨ₃、Ａ'がＨであり、Ｒが、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロ
ピル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、イソヘ
キシル、フルオロメチル、１−フルオロエタ−２−イ
ル、１−フルオロプロパ−３−イル、１−フルオロブタ
−４−イル、１−フルオロヘキサ−５−イル、クロロメ
チル、１−クロロエタ−２−イル、１−クロロプロパ−
３−イル、１−クロロブタ−４−イル、ブロモメチル、
１−ブロモエタ−２−イル、１−ブロモプロパ−３−イ
ル、１−ブロモブタ−４−イル、ビニル、１−プロペン
−２−イル、１−ブテン−４−イル、１−ペンテン−５
−イル、１−ヘキセン−６−イル、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである化
合物; Ｖ群：ＡおよびＡ'が共に連結して次式：

【化２２】 で示される基を形成し、Ｒが、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、イソヘキシル、フ
ルオロメチル、１−フルオロエタ−２−イル、１−フル
オロプロパ−３−イル、１−フルオロブタ−４−イル、
１−フルオロヘキサ−５−イル、クロロメチル、１−ク
ロロエタ−２−イル、１−クロロプロパ−３−イル、１
−クロロブタ−４−イル、ブロモメチル、１−ブロモエ
タ−２−イル、１−ブロモプロパ−３−イル、１−ブロ
モブタ−４−イル、ビニル、１−プロペン−２−イル、
１−ブテン−４−イル、１−ペンテン−５−イル、１−
ヘキセン−６−イル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルである化合物； VI群：ＡおよびＡ'が共に連結して次式：

【化２３】 で示される基を形成し、Ｒが、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、イソヘキシル、フ
ルオロメチル、１−フルオロエタ−２−イル、１−フル
オロプロパ−３−イル、１−フルオロブタ−４−イル、
１−フルオロヘキサ−５−イル、クロロメチル、１−ク
ロロエタ−２−イル、１−クロロプロパ−３−イル、１
−クロロブタ−４−イル、ブロモメチル、１−ブロモエ
タ−２−イル、１−ブロモプロパ−３−イル、１−ブロ
モブタ−４−イル、ビニル、１−プロペン−２−イル、
１−ブテン−４−イル、１−ペンテン−５−イル、１−
ヘキセン−６−イル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルである化合物； VII群：ＡおよびＡ'が共に連結して次式：

【化２４】 で示される基を形成し、Ｒが、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、イソヘキシル、フ
ルオロメチル、１−フルオロエタ−２−イル、１−フル
オロプロパ−３−イル、１−フルオロブタ−４−イル、
１−フルオロヘキサ−５−イル、クロロメチル、１−ク
ロロエタ−２−イル、１−クロロプロパ−３−イル、１
−クロロブタ−４−イル、ブロモメチル、１−ブロモエ
タ−２−イル、１−ブロモプロパ−３−イル、１−ブロ
モブタ−４−イル、ビニル、１−プロペン−２−イル、
１−ブテン−４−イル、１−ペンテン−５−イル、１−
ヘキセン−６−イル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルである化合物；ならび
に VIII群：ＡおよびＡ'が共に連結して次式：

【化２５】 で示される基を形成し、Ｒが、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、イソヘキシル、フ
ルオロメチル、１−フルオロエタ−２−イル、１−フル
オロプロパ−３−イル、１−フルオロブタ−４−イル、
１−フルオロヘキサ−５−イル、クロロメチル、１−ク
ロロエタ−２−イル、１−クロロプロパ−３−イル、１
−クロロブタ−４−イル、ブロモメチル、１−ブロモエ
タ−２−イル、１−ブロモプロパ−３−イル、１−ブロ
モブタ−４−イル、ビニル、１−プロペン−２−イル、
１−ブテン−４−イル、１−ペンテン−５−イル、１−
ヘキセン−６−イル、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルである化合物。

【００２６】上記の式(１)において、Ｒは好ましくはＣ
₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₆ハロアルキルである。好
ましいＣ₁〜Ｃ₆アルキル基はメチルである。好ましいＣ
₁〜Ｃ₆ハロアルキル基はフルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルで
ある。さらに好ましいフルオロ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基は
２−フルオロエタ−１−イル基である。

【００２７】上記の式(１)において、ＡおよびＡ'が共
に連結して以下の式：

【化２６】 で示される基を形成する化合物が好ましい。

【００２８】さらに好ましい化合物は、Ｙが窒素であ
り、ＡおよびＡ'が共に連結して以下の式：

【化２７】 で示される基を形成する化合物であり、例えば以下の
式：

【化２８】 で示される化合物、またはこれら化合物の薬学的に許容
し得る塩である。さらに好ましい上記式で示される２つ
の化合物は、Ｒがメチルまたは２−フルオロエタ−１−
イルである化合物である。

【００２９】さらに本発明は、ヒトおよび他の動物にお
ける感染症を治療する方法およびその治療法における投
与に適した医薬製剤を提供する。本発明の治療方法は、
式(１)により表される化合物またはその薬学的に許容し
得る塩の抗生物質的に有効な非毒性用量をヒトまたは他
の動物に投与することからなる。

【００３０】抗生物質的に有効な量は約２５mgから約２
gの範囲の量である。化合物、塩またはエステルを１日
当たり１回投与または多回投与することができる。治療
は、感染の期間に応じて１週間から１０日間もしくはそ
れ以上にわたって継続してよい。特定の用量および処方
は、患者の体重および年令、特定の原因生物、感染の重
度、患者の全般的な健康状態、および抗生物質に対する
個々の耐性等の因子に依存する。

【００３１】セファロスポリンを非経口、皮下または直
腸内に投与することができる。他のβ−ラクタム抗生物
質と同様に、本発明の方法を予防的に、例えば術前に用
いて、暴露後または起こり得る暴露前の感染を防止して
もよい。抗生物質を通常の方法、例えば注射器または静
脈内点滴により投与してもよい。

【００３２】上記に示されている薬学的に許容し得る塩
は、抗生物質製剤を調製するのに有用な抗生物質の型に
することができる。

【００３３】本発明の医薬製剤は、抗生物質として有効
な非毒性量の式(１)で表される化合物またはその薬学的
に許容し得る非毒性の塩、および薬学的に許容し得る担
体からなる。

【００３４】注射用の抗菌剤の非経口用製剤は、注射用
水、リンガー溶液、生理的食塩水またはグルコース溶液
と共に製剤化される。また、抗生物質は点滴法により静
脈注入液で投与してもよい。

【００３５】非経口での使用のために、式(１)の抗菌物
質またはその薬学的に許容し得る塩を好ましくは乾燥結
晶性粉末型でまたは凍結乾燥粉末として調製し、これを
バイヤルに充填することができる。この様なバイヤル
は、１バイヤル当たり約１００mgから約２gの範囲の抗
生物質を含有することができる。

【００３６】本発明のさらに別の態様として、以下の式
(２)で示される新規な中間体が提供される：

【化２９】 [式中、Ｒ⁰はアミノまたは保護されたアミノ基であり；
Ｒ'は水素またはカルボキシ−保護基であり；そしてＡ
およびＡ'は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、フェニ
ル、ニトロ、アミノ、窒素または硫黄を含む５員もしく
は６員の複素環、またはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシであるか；
またはＡおよびＡ¹は共に連結して以下の式で示される
基を形成する：

【化３０】 (式中、Ｘは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコ
キシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、アミノ、ニト
ロ、またはカルボキシ、そしてＹは窒素または炭素であ
る)]。

【００３７】式(２)において、「カルボキシ−保護基」の
語は、化合物の他の官能基上で反応が行われている際に
カルボン酸基をブロックまたは保護するために通常用い
られる、カルボン酸基のエステル誘導体のいずれかを意
味する。このようなカルボン酸保護基の例として、４−
ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３,４−ジ−
メトキシベンジル、２,４−ジメトキシベンジル、２,
４,６−トリメトキシベンジル、２,４,６−トリメチル
ベンジル、ペンタメチルベンジル、３,４−メチレンジ
オキシベンジル、ベンズヒドリル、４,４'−ジメトキシ
ベンズヒドリル、２,２',４,４'−テトラメトキシベン
ズヒドリル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−
メトキシトリチル、４,４'−ジメトキシトリチル、４,
４',４''−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパ
−２−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リル、フェナシル、２,２,２−トリクロロエチル、β−
(トリメチルシリル)エチル、β−[ジ(ｎ−ブチル)メチ
ルジリル]エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４
−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シナミ
ル、１−(トリメチルシリルメチル)プロパ−１−エン−
３−イル等の基が挙げられる。用いられるカルボキシ保
護基の種類は、誘導体化されたカルボン酸が、分子の他
の位置における後の反応の条件に対して安定であり、分
子の残りの部分を破壊することなく、適当な時点で除去
される限り限定されない。特に、強力な求核性塩基また
はラネーニッケル等の高度に活性化された金属触媒を用
いる還元条件にカルボキシ保護分子をさらさないことが
重要である(本明細書で記述されるアミノ保護基を除去
する際にもこの様な苛酷な除去条件を避けるべきであ
る)。好ましいカルボン酸保護基はアリル、ベンズヒド
リル、およびｐ−ニトロベンジル基である。セファロス
ポリン、ペニシリンおよびペプチドの技術分野で用いら
れる同様のカルボキシ保護基もカルボキシ基を保護する
ために用いることができる。これらの基の例としてはさ
らに、E. Haslam, "Protective Groups in Organic Che
mistry", J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New Yor
k, N.Y., 1973, Chapter 5, およびT.W. Greene, "Prot
ective Groups in Organic Synthesis", John Wileyお
よびSons, New York, N.Y., 1981, Chapter 5に記載さ
れている。

【００３８】式(２)で用いられる「保護されたアミノ基」
の語は、化合物上の他の官能基を反応させる際にアミノ
官能性をブロックまたは保護するために通常用いられる
基で置換されているアミノ基を意味する。この様なアミ
ノ保護基の例には、ホルミル基、トリチル基、ｔ−ブト
キシカルボニル基、フタルイミド基、フェノキシアセチ
ル、トリクロロアセチル基、クロロアセチル、ブロモア
セチルおよびヨードアセチル基、ウレタン型のブロック
基、例えばベンジルオキシカルボニル、４−フェニルベ
ンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカ
ルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３
−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジ
ルオキシカルボニル、２,４−ジクロロベンジルオキシ
カルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３
−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボ
ニル、２−(４−キセニル)イソプロポキシカルボニル、
１,１−ジフェニルエタ−１−イルオキシカルボニル、
１,１−ジフェニル−プロパ−１−イルオキシカルボニ
ル、２−フェニルプロパ−２−イルオキシカルボニル、
２−(Ｐ−トルイル)プロパ−２−イルオキシカルボニ
ル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシ
クロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオ
キシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカ
ルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニ
ル、２−(４−トルイルスルホニル)エトキシカルボニ
ル、２−(メチルスルホニル)エトキシカルボニル、２−
(トリフェニルホスフィノ)エトキシカルボニル、９−フ
ルオレニルメトキシカルボニル("ＦＭＯＣ")、２−(ト
リメチルシリル)エトキシカルボニル、アリルオキシカ
ルボニル、１−(トリメチルシリルメチル)プロパ−１−
エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソキサリルメト
キシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボ
ニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２−
エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピル
メトキシカルボニル、４−(デシルオキシ)ベンジルオキ
シカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピ
ペリジルオキシカルボニル；ベンゾイルメチルスルホニ
ル基、２−(ニトロ)フェニルスルフェニル基、酸化ジフ
ェニルホスフィン基等のアミノ保護基が含まれる。誘導
体化されたアミノ基が分子の他の部位における以降の反
応の条件に対して安定であって、分子の残りの部分を破
壊させずに適当な時点で除去することができる限りは、
用いられるアミノ保護基の種類は限定されない。好まし
いアミノ保護基は、アリルオキシカルボニル、フェノキ
シアセチル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびトリチル基
である。セファロスポリン、ペニシリンおよびペプチド
の技術分野で用いられる同様のアミノ保護基もまた上記
の用語に包含される。上記の用語により表される基の例
はさらにJ.W.Barton, "Protective Groups in Organic
Chemistry", J.G.W. McOmie, Ed.,Plenum Press, New Y
ork, N.Y., 1973, Chapter 2およびT.W.Greene, "Prote
ctive Groups in Organic Synthesis", John Wiley and
Sons, New York, N.Y.,1981, Chapter 7に記載されて
いる。

【００３９】式(２)において、ＡおよびＡ'が共に連結
して式：

【化３１】 で示される基を形成するのが好ましい。ＡおよびＡ'が
共に連結して式：

【化３２】 で示される基を形成し、式：

【化３３】 で示される化合物を得るのが特に好ましい。

【００４０】式(２)の化合物は、上記の式(１)で示され
る抗菌剤の製造における中間体として有用である。式
(２)の化合物は、上記の反応式１において教示された方
法により、７−保護アミノ核を使用して、３−トリフレ
ート部分を以下の式で示される所望のチオールと置換す
ることにより製造することができる：

【化３４】

【００４１】次いで、最終生成物(１)を、もし必要なら
ば７−アミノ官能基の脱保護、続いて所望のアシル基に
よるアシル化、さらにアミノ／カルボキシ保護基の除去
により、式(２)の中間体から製造することができる。

【００４２】以下に示す実施例は、本発明の様々な態様
の例をさらに提供するものであり、本発明の範囲を限定
するものと解するべきではない。

【００４３】実施例 製造例１ ７β−アミノ−３−クロロ−３−セフェム−
４−カルボン酸 標記化合物は、本明細書の一部を構成する米国特許番号
４,０６４,３４３におけるChauvetteの方法により製造
することができる。

【００４４】製造例２ ３−(ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル)アミノピリジン ３−アミノピリジンの試料(７６.１３g；０.８１モル)
を、水(５００ml)中にｔ−ブタノール(１５０ml)および
水酸化ナトリウム(３４g；０.８５モル)と共に溶解し、
氷浴中で冷却し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート(２０
０g；０.９２モル)で処理した。約２.５日後、さらにジ
−ｔ−ブチルジカーボネート(１００g)を加えた。次い
で、反応混合物を酢酸エチル／水混合物中に注いだ。有
機相を分離し、残存している水相を酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機相部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空下で濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー
を通して精製して標記化合物(９７g；８０％)を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ : (３００ＭＨz,ＣＤＣl₃) δ８.４３(d,Ｊ
＝１.５Ｈz,１Ｈ)、８.２６(d,Ｊ＝３Ｈz,１Ｈ)、７.９
７(br d,Ｊ＝６Ｈz,１Ｈ)、７.２４−７.２０(m,1H)、
６.８１(br s,１Ｈ)、１.５１(s,９Ｈ)。ＩＲ : (ＫＢr,cm^-1) ３１６７、２９８６、１７１６、
１５９８、１５４５、１４０７、１５６６、１２８８、
１２３３、１１５４、１０１７。ＭＳ : ＦＤＭＳ m／e １９５(Ｍ＋)。ＵＶ : (エタノール) λ＝２８１nm(ε＝３３５０)、λ
＝２３５nm(ε＝１５２００)。

【００４５】製造例３ ３−(ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル)アミノ−４−メルカプトピリジン ３−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)アミノピリジンの試
料(１０g；５１.５ミリモル)を、テトラヒドロフラン
(１１０ml)中に溶解し、窒素下で−７８℃まで冷却し
た。次いで、ｎ−ブチルリチウムの試料(８０ml；１２
８ミリモル、ヘキサン中１.６Ｍ)を２回で加えた。次い
で、反応混合物をアセトン／氷浴中に置き、得られた固
体を溶解させた。約２時間後、反応混合物を−７８℃に
冷却し、硫黄元素(２g；７.８ミリモル)で処理した。約
０.５時間後に反応混合物を室温まで暖め、飽和塩化ア
ンモニウム溶液で反応を停止させた。後処理およびフラ
ッシュ・クロマトグラフィー(５０％ヘキサン／酢酸エ
チル)を行って標記化合物(５.２４g；４５％)を得た。融点 : １７０〜１７１℃(分解)。 ¹Ｈ ＮＭＲ : (３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d₆) δ１２.８８
(br s,１Ｈ)、８.９５(s,１Ｈ)、８.４５(br s,１Ｈ)、
７.６２(br d,Ｊ＝３Ｈz,１Ｈ)、７.４４(d,Ｊ＝３Ｈz,
１Ｈ)、１.４９(s,９Ｈ)。ＩＲ : (ＫＢr,cm^-1) ３２３９、２９７８、２８８５、
２７４１、１７２１、１６０８、１５３０、１４９２、
１４３６、１３８４、１２１３、１１６１、１０８５。ＭＳ : ＦＤＭＳ m／e ２２７(Ｍ＋)。ＵＶ : (エタノール) λ＝３４５nm(ε＝１９６００)、
λ＝２５９nm(ε＝１０２００)、λ＝２２４nm(ε＝１
７２００)。

【００４６】製造例４ ３−アミノ−４−メルカプト−
ピリジン・塩酸塩 ３−(ｔ−ブチルオキシカルボニル)アミノ−４−メルカ
プトピリジンの試料(１３.７８g；０.０６モル)を酢酸
(２５０ml)で溶解し、氷酢酸(１００ml)に塩酸(気体)を
通すことにより調製した酢酸中の〜３Ｎ塩酸の氷冷溶液
に加えた。約４時間後に、得られた固体を濾過し、ジエ
チルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して標記化合物
(１０.４g；〜１００％)を得た。融点 : ＞２００℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ : (３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d₆) δ８.１７
(s,１Ｈ)、７.９９(d,Ｊ＝３Ｈz,１Ｈ)、７.８１(d,Ｊ
＝３Ｈz,１Ｈ)、５.６０−４.００(br ４Ｈ)。ＩＲ : (ＫＢr,cm^-1) ３１８４、３０５４、２８４８、
１６３９、１５８６、１４８２、１４４２、１１３４、
１１２３。ＭＳ : ＦＤＭＳ m／e １２６(Ｍ−３６)。ＵＶ : (エタノール) λ＝３５５nm(ε＝１３９００)、
λ＝２６４nm(ε＝６８３０)、λ＝２２３nm(ε＝１３
１００)。

【００４７】製造例５ ２−メルカプト−５−ピリジノ
チアゾール 水酸化カリウム(１３g；０.１９８モル)を水(３２ml)お
よびメタノール(１５４ml)中に溶解した。次いで、この
溶液をＣＳ₂(３.８ml；０.０６３モル)、次いで３−ア
ミノ−４−メルカプトピリジン・塩酸塩の試料(１０.４
g；０.０６モル)で処理した。還流下に一夜撹拌した
後、反応混合物を脱色化炭素で処理し、ハイフロ・スー
パー・セル(Hyflo SuperCel^TM)で濾過した。濾液を酢酸
で酸性にすると固体が生成した。得られた固体を５０℃
で約３時間そして室温で約２.５日間、真空下で乾燥
し、標記化合物(８.１９g；８１％)を得た。融点 : ＞３１０℃(分解)。 ¹Ｈ ＮＭＲ : (３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d₆) δ１４.０３
(br s,１Ｈ)、８.４６(s,１Ｈ)、８.３３(d,Ｊ＝６Ｈz,
１Ｈ)、７.７５(d,Ｊ＝６Ｈz,１Ｈ)。ＩＲ : (ＫＢr,cm^-1) ３４４０(br)、２６５０(br)、２
５１０(br)、１５２８、１４５７、１３０５、１２９
４、１２６５、１２５６、１０３９、１０２４、８１
５。ＭＳ : ＦＩ ＭＳ m／e １６８(Ｍ＋)。

【００４８】製造例６ ２−イソチオシアナト−３−ニ
トロピリジン ２−クロロ−３−ニトロピリジンの試料(１０g)、イソ
チオシアン酸カリウムの試料(８g)、および酢酸(７５m
l)を混合し、２時間還流した。次いで、反応混合物を冷
却し、４００mlの氷／水中に注いだ。得られた固体を水
で洗浄し、酢酸エチルに再溶解し、水で洗浄(４×)し
た。次いで、酢酸エチル溶液を活性炭で処理し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発乾固させて標記化
合物(３.７２g)を得た。融点 ：１１５〜１１８℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ : (３００ＭＨz,ＣＤＣl₃) δ８.６２(m,１
Ｈ)、８.２２(d,Ｊ＝６Ｈz,１Ｈ)、７.４６(m,１Ｈ)。

【００４９】製造例７ ２−メルカプト−３−ニトロピ
リジン エタノール(５０ml)を、低温(氷浴)で、実質的に無水の
条件下、ナトリウム(６１２mg)で処理した。次いで、反
応混合物を製造例６の標記化合物の試料(３.６g；０.０
２モル)で処理した(少しづつ)。反応物を２時間撹拌
し、水(２５０ml)で希釈し、真空下で蒸発させた。得ら
れた固体を濾去して廃棄した。次いで、溶液を酢酸でp
Ｈ＝４.５の酸性にしたところ、黄色味を帯びた赤色の
結晶が生成した。標記化合物を濾過し、水で洗浄し、真
空下に乾燥剤で乾燥して生成物(１.１g)を得た。融点 ：１８５〜７℃(分解)。 ¹Ｈ ＮＭＲ : (３００ＭＨz,ＣＤＣl₃) δ８.０９(d,Ｊ
＝７Ｈz,１Ｈ)、７.８９(d,Ｊ＝７Ｈz,１Ｈ)、６.８４
(dd,Ｊ＝６,３Ｈz,１Ｈ)。ＩＲ : (ＫＢr,cm^-1) ３１１９、２８７２、１６１１、
１５７７、１５２７、１３４９、１３３０、１２４０、
１１４１。ＭＳ : ＥＩ ＭＳ m／e １２６(Ｍ＋)。

【００５０】製造例８ ２−メルカプト−３−アミノピ
リジン 濃塩酸(水溶液)(１００ml)を氷浴中で冷却し、ＳnＣl
₂(１００g；０.５３モル)で処理した。次いで、反応混
合物を製造例７で得た標記化合物の試料(１４g；０.１
１モル)を少しづつ用いて処理し、３時間撹拌した。次
いで、反応混合物を蒸発乾固し、水(１Ｌ)中に溶解し、
蒸気浴上で加熱しながらＨ₂Ｓ(気体)で３０分間処理し
た。得られた固体を濾過し、熱水で洗浄し、廃棄した。
合わせた水溶液の部分を蒸発させて固体を得た。得られ
た固体を熱濃水酸化アンモニウムで温浸(２×)した。得
られた固体を濾過し、廃棄し、水酸化アンモニウム溶液
を蒸発させて湿った固体を得た。この固体を次に水に移
した。得られた黄色／緑色の標記化合物を濾過し、水で
洗浄し、乾燥剤を用いて４０℃の真空下で乾燥した。収量 : ４.２０g(３０％)。融点 : １２７℃〜１２８℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ : (３００ＭＨz,ＣＤＣl₃,ＤＭＳＯ−d₆) δ
６.９１(m,１Ｈ)、６.６５(d,Ｊ＝５Ｈz,１Ｈ)、６.４
６(m,１Ｈ)、５.０３(s,２Ｈ)。

【００５１】製造例９ ２−メルカプト−７−ピリジノ
チアゾール 水酸化カリウム(２.８g；８５％)を水(１６ml)およびメ
タノール(５０ml)中に溶解した。次いで、ＣＳ₂(２.６
g)を加え、メタノール(３０ml)で洗浄した。２−メルカ
プト−３−アミノピリジンの試料(４g；２３.８ミリモ
ル)を加え、反応混合物を一夜還流した。冷却後、反応
混合物を活性炭で処理し、スーパー・セル(Super Ce
l^TM)を通して濾過し、スーパー・セルのパッドを少量の
メタノールで洗浄した。次いで、溶液を酢酸でpＨ＝５.
５の酸性にした。標記化合物はこの溶液から黄色味を帯
びた固体として沈殿し、これを乾燥剤により６０℃で乾
燥した。収量 : ３.２９g。融点 : ２８５〜２８７℃(分解)。 ¹Ｈ ＮＭＲ : (３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d₆) δ８.３８(d
d,Ｊ＝３,１.５Ｈz,１Ｈ)、７.６１(dd,Ｊ＝４,１.５Ｈ
z,１Ｈ)、７.４３(dd,Ｊ＝５,３Ｈz,１Ｈ)、３.３３(br
s,１Ｈ)。ＩＲ : (ＫＢr,cm^-1) ３０４０、２７００、２５４０、
１５９７、１５２３、１３９９、１３１１、１３０２、
１２７４、１１３２、８７６。ＭＳ : ＥＩ ＭＳ m／e １６９(Ｍ＋１)。

【００５２】製造例１０ [２−(トリフェニルメチル)
−アミノチアゾール−４−イル]−２−ブロモエタ−１
−イル−オキシイミノ酢酸エチル [２−(トリフェニルメチル)アミノチアゾール−４−イ
ル]オキシイミノ酢酸エチルの試料(９.８８g；０.０２
モル)をＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド(２０ml)中に溶
解し、粉末にした炭酸カリウム(８.２８g；０.０６モ
ル)で処理した。０.５時間の撹拌の後、１,２−ジブロ
モエタン(１７.３ml)を加え、反応混合物をアルゴン下
で一夜撹拌した。次いで、反応混合物をＣＨ₂Ｃl₂(１０
０ml)/水(２００ml)中に注いだ。水層を再びＣＨ₂Ｃl₂
で抽出した。合わせたＣＨ₂Ｃl₂相を水および塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下
で蒸発させて油状物を得た。液体クロマトグラフィー
(２５％ヘキサン／ＣＨ₂Ｃl₃)を行って標記化合物(７.
１６g；６３.４％)を得た。融点 ：５５℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ : (３００ＭＨz,ＣＤＣl₃) δ７.３２(s,１
５Ｈ)、６.５２(s,１Ｈ)、４.５５−４.４６(m,２Ｈ)、
４.３８(q,Ｊ＝４Ｈz,２Ｈ)、３.６３−３.５３(m,２
Ｈ)、１.３７(t,Ｊ＝４Ｈz,３Ｈ)。 元素分析値：

【００５３】製造例１１ ［２−(トリフェニルメチル)
アミノチアゾール−４−イル]−２−フルオロエタ−１
−イル−オキシイミノ酢酸エチル 標記化合物は、製造例１０の方法に類似の方法により、
アルキル化剤として１−ブロモ−２−フルオロエタンを
代用して製造した。収量 : ３.３g。 ¹Ｈ ＮＭＲ : (３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d₆) δ８.７７
(s,１Ｈ)、７.３９−７.１２(m,１５Ｈ)、６.９２(s,１
Ｈ)、４.６０(t,Ｊ＝３Ｈz,１Ｈ)、４.４４(t,Ｊ＝３Ｈ
z,１Ｈ)、４.２６(t,Ｊ＝３Ｈz,１Ｈ)、４.１６(t,Ｊ＝
３Ｈz,１Ｈ)、３.９０(q,Ｊ＝４Ｈz,２Ｈ)、１.０６(t,
Ｊ＝４Ｈz,３Ｈ)。

【００５４】製造例１２ [２−(トリフェニルメチル)
アミノチアゾール−４−イル]−２−フルオロエタ−１
−イル−オキシイミノ酢酸 製造例１１の標記化合物の試料(２.５g；５ミリモル)を
エタノール(２０ml)および２Ｎ水酸化ナトリウム(５m
l；１０ミリモル)中に溶解した。５０℃で２時間撹拌す
ると、この酸のナトリウム塩が結晶化した。この固体を
水／ＣＨＣl₃中にスラリー化し、１Ｎ塩酸で酸性にし
た。水層を再びＣＨＣl₃で抽出し、合わせたＣＨＣl₃相
を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
次いで、ＣＨＣl₃相を真空下で蒸発させて標記化合物
(１.５２g；６３.９％)を泡状物として得た。融点 : １２５.３３℃(分解)。 ¹Ｈ ＮＭＲ : (３００ＭＨz,ＣＤＣl₃) δ９.７０(br s,
１Ｈ)、７.３０−７.２２(m,１５Ｈ)、６.５２(s,１
Ｈ)、４.６５(t,Ｊ＝３Ｈz,１Ｈ)、４.４９(t,Ｊ＝３Ｈ
z,１Ｈ)、４.３７(t,Ｊ＝３Ｈz,１Ｈ)、４.２７(t,Ｊ＝
３Ｈz,１Ｈ)。ＩＲ : (ＣＤＣl₃,cm^-1) ３０００、１７３５、１５９
２、１５２９、１４４９、１１８６、１０７０、１０３
５。

【００５５】実施例１ ７β−[(２−アミノチアゾール
−４−イル)−(Ｚ)−メトキシイミノアセチル]アミノ−
３−[２−(５−ピリジノチアゾロチオ)]−３−セフェム
−４−カルボン酸 Ａ．７β−[(２−(トリフェニルメチル)アミノチアゾー
ル−４−イル)−(Ｚ)−メトキシイミノアセチル]アミノ
−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸７β−ア
ミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸(３
９.８g；０.１７モル)をＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド
(８００ml)中に懸濁し、ビス(ジメチルシリル)尿素(１
００g；０.４９モル)で処理し、約１時間、約５０〜６
５℃に加熱した。別の反応容器中で、２−(トリフェニ
ルメチル)アミノチアゾール−４−イル−(Ｚ)−メトキ
シイミノ酢酸(１００g；０.２１モル)をＮ,Ｎ'−ジメチ
ルホルムアミド(８００ml)中に溶解し、氷／アセトン浴
中で冷却した。次いで、反応混合物をＮ−メチルモルホ
リン(２３ml；０.２１モル)、続いて塩化オキサリル(２
５g；０.２０モル)で処理した。上記の最初の反応容器
中で、反応混合物をピリジン(３２ml；０.４０モル)で
処理し、第二の反応容器に５０分間でカニューレを通じ
て移した。次いで、反応混合物を氷／水(約２.５Ｌ)中
に注ぎ、得られた固体を風乾して標記化合物(Δ³：Δ²
＝３：１の混合物)(１１６g)を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ : (３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d₆) δ９.６１
(d,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ)、８.８３(s,１Ｈ×１／４)、８.８
０(s,１Ｈ×３／４)、７.４６−７.１０(br m,１５
Ｈ)、６.８３(s,１Ｈ)、６.６８(s,１Ｈ×１／４)、５.
７２−５.６６(m,１Ｈ×３／４)、５.６０−５.５４(m,
１Ｈ×１／４)、５.２３−５.１７(m,１Ｈ×１／４)、
５.２０(d,Ｊ＝５Ｈz,１Ｈ×３／４)、４.８３(s,１Ｈ
×１／４)、３.８０(s,３Ｈ)、３.７９(ＡＢq,Ｊ＝２０
Ｈz,２Ｈ×３／４)。

【００５６】Ｂ． ７β−[２−(トリフェニルメチル)
アミノチアゾール−４−イル−(Ｚ)−メトキシイミノア
セチル]アミノ−３−クロロ−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル 上記Ａで得た物質をＣＨ₃ＣＮ(５００ml)中に溶解し、
ジフェニルジアゾメタン(１０g(ＸＳ))で処理し、室温
で約２.５日撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸で失
活させ、真空下で濃縮した(トルエンを用いて過剰量の
酢酸を共沸させた)。フラッシュ・クロマトグラフィー
(２５％および５０％酢酸エチル／ヘキサン)にて精製
し、混合物(Δ²：Δ³＝２：１)(１５.４６g)を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ : (３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d₆) δ９.６０
(d,６Ｈz,１Ｈ)、８.８０(s,１Ｈ)、７.４６−７.０２
(br,m,２５Ｈ)、６.９２(s,１Ｈ×１／３)、６.８８(s,
１Ｈ×２／３)、６.８４(s,１Ｈ×２／３)、６.７８(s,
１Ｈ×２／３)、６.６７(s,１Ｈ×１／３)、５.７６−
５.７０(m,１Ｈ×１／３)、５.５１−５.４５(m,１Ｈ×
２／３)、５.２８−５.２２(m,１Ｈ×１／３)、５.２６
(s,１Ｈ×２／３)、５.１２(d,Ｊ＝４Ｈz,１Ｈ×２／
３)、３.７９(ＡＢq,Ｊ＝１９Ｈz,２Ｈ×１／３)、３.
７７(s,３Ｈ)。

【００５７】Ｃ．７β−[２−(トリフェニルメチル)ア
ミノチアゾール−４−イル−(Ｚ)−メトキシイミノ]ア
セチル−３−[２−(５−ピリジノチアゾロチオ)]−３−
セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル ＮaＨ(９２mg；２.３ミリモル；油中６０％)をヘキサン
で洗浄し、テトラヒドロフラン(５０ml)中に懸濁し、２
−メルカプト−５−ピリジノチアゾールの試料(３９０.
９mg；２.３ミリモル)で処理して加熱した。この溶液
を、テトラヒドロフラン(５０ml)に溶解した上記Ｂで製
造した化合物(５.７g；２.３ミリモル)にカニューレで
移した。次いで、反応混合物を１Ｎ塩酸(１５ml)で処理
し、酢酸エチル／水混合物中に注いだ。有機相を塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空下
で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(７５％〜９０
％酢酸エチル／ヘキサン)にかけた後に、純粋なΔ³の異
性体が析出した(０.３１g；３４％)。 ¹Ｈ ＮＭＲ : (３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d₆) δ９.７０
(d,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ)、９.１０(s,１Ｈ)、８.７９(s,１
Ｈ)、８.４７(d,Ｊ＝７Ｈz,１Ｈ)、８.０８(d,Ｊ＝７Ｈ
z,１Ｈ)、７.３８−７.０３(br m,２５Ｈ)、６.９１(s,
１Ｈ)、６.６８(s,１Ｈ)、５.９０−５.８２(m,１Ｈ)、
５.３７(d,Ｊ＝８Ｈz,１Ｈ)、３.８３(ＡＢq,Ｊ＝２０
Ｈz,２Ｈ)、３.７８(s,３Ｈ)。ＩＲ : (ＫＢr,cm^-1) ３４０２(br)、３０３０、２９３
８、１７８６、１７３８、１６９５、１５２２、１４９
６、１３７１、１２７８、１２２３、１０４４、７０
０。ＭＳ : ＦＡＢＭＳ m／e ９５８ (m＋)。ＯＲ : [α]_D＝−１３３.３３°；５８９nm、５mg／ＤＭ
ＳＯ。 元素分析値：

【００５８】Ｄ．標記化合物を得るための脱保護 上記Ｃで得た生成物（０.４２g；４３８ミリモル)をト
リエチルシラン(７ml)およびＣＨ₂Ｃl₂(１０ml)で懸濁
し、トリフルオロ酢酸(５ml)で処理して室温で撹拌し
た。次いで、反応混合物を真空下に濃縮した(トルエン
を用いて過剰なトリフルオロ酢酸を共沸させた)。得ら
れた残渣を逆層クロマトグラフィー(１０％〜２０％Ｃ
Ｈ₃ＣＮ／水)で精製した。 ¹Ｈ ＮＭＲ : (３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d₆) δ９.７５
(d,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ)、９.１８(s,１Ｈ)、８.４９(d,Ｊ
＝６Ｈz,１Ｈ)、８.１９(d,Ｊ＝６Ｈz,１Ｈ)、７.２１
(br s,２Ｈ)、６.７１(s,１Ｈ)、５.９４(dd,Ｊ＝５Ｈ
z,１０Ｈz,１Ｈ)、５.３５(d,Ｊ＝６Ｈz,１Ｈ)、３.８
８(ＡＢq,Ｊ＝１５Ｈz,２Ｈ)、３.８５(s,３Ｈ)。ＩＲ : (ＫＢr,cm^-1) ３３９５、１７８２、１６２１、
１５３２、１３８１、１０３７。ＭＳ : ＦＡＢＭＳ m／e ５５０(m＋)。ＵＶ : (ＥtＯＨ) λ＝２８６nm(Ｅ２２７００)、λ＝２
３１nm(Ｅ３４２００)。 ＯＲ : ５mg／ＤＭＳＯ [α]_D＝−１２３.２６°；５８
９nm

【００５９】実施例２〜５ 以下の実施例２〜５は、実施例１で述べた方法と本質的
に同じ方法を用い、以下の式で示される異なるメルカプ
タンを使用して行った。

【化３５】

【００６０】実施例２ ７β−[(２−アミノチアゾール
−４−イル)−(Ｚ)−(２−フルオロエタ−１−イル)オ
キシイミノアセチル]アミノ−３−[２−(５−ピリジノ
チアゾロ)]チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 ¹Ｈ ＮＭＲ : (３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d⁶): δ９.７０
(d,Ｊ＝１０Ｈz,１Ｈ)、９.０３(s,１Ｈ)、８.３９(d,
Ｊ＝５Ｈz,１Ｈ)、８.０３(d,Ｊ＝５Ｈz,１Ｈ)、７.２
０(s,２Ｈ)、６.７２(s,１Ｈ)、５.７３(m,１Ｈ)、５.
１９(d,Ｊ＝７Ｈz,１Ｈ)、４.６７(t,Ｊ＝５Ｈz,１
Ｈ)、４.５５(t,Ｊ＝５Ｈz,１Ｈ)、４.３２(t,Ｊ＝５Ｈ
z,１Ｈ)、４.２２(t,Ｊ＝５Ｈz,１Ｈ)、３.６３(ＡＢq,
Ｊ＝１８Ｈz,２Ｈ)。ＩＲ : (ＫＢr) ３４２０、１７７４、１６６８、１６６
３、１６５３、１６１７、１５３４、１３８８cm^-1。ＭＳ : (ＦＡＢ) m／e ６０４ (m＋１)。ＵＶ : (ＥtＯＨ) λ＝２８８nm(ε＝２１７００)、２３
２nm(ε＝３１４００)。 ＯＲ : [α]°_DMSO＝−８９.２２°

【００６１】実施例３ ７β−[(２−アミノチアゾール
−４−イル)−(Ｚ)−(２−フルオロエタ−１−イル)オ
キシイミノアセチル]アミノ−３−[２−(７−ピリジノ
チアゾロチオ)]−３−セフェム−４−カルボン酸収率 : 全体で１３％(２２.８mg)。 ¹Ｈ ＮＭＲ :(３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d₆) δ９.６８(d,
Ｊ＝１０Ｈz,１Ｈ)、８.２５(d,Ｊ＝５Ｈz,１Ｈ)、８.
１４(d,Ｊ＝１０Ｈz,１Ｈ)、７.４５(m,１Ｈ)、７.２０
(s,２Ｈ)、６.７２(s,１Ｈ)、５.７０(m,１Ｈ)、５.２
０(d,Ｊ＝５Ｈz,１Ｈ)、４.７０(t,Ｊ＝５Ｈz,１Ｈ)、
４.５３(t,Ｊ＝５Ｈz,１Ｈ)、４.３０(t,Ｊ＝５Ｈz,１
Ｈ)、４.２０(t,Ｊ＝５Ｈz,１Ｈ)、３.６３(ＡＢq,Ｊ＝
１５Ｈz,２Ｈ)。ＭＳ : (ＦＡＢ) m／e ６０４(m＋１)。

【００６２】実施例４ ７β−[(２−アミノチアゾール
−４−イル)−(Ｚ)−(２−フルオロエタ−１−イル)オ
キシイミノアセチル]アミノ−３−(チアゾール−２−イ
ル)チオ−３−セフェム−４−カルボン酸収量 : ６３mg(７１％)。 ¹Ｈ ＮＭＲ : (３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d₆) δ９.６７
(d,Ｊ＝１０Ｈz,１Ｈ)、７.７６(s,２Ｈ)、７.２０(s,
２Ｈ)、６.７２(s,１Ｈ)、５.８０−５.７０(m,１Ｈ)、
５.２０(d,Ｊ＝５Ｈz,１Ｈ)、４.６６(t,Ｊ＝５Ｈz,１
Ｈ)、４.５０(t,Ｊ＝５Ｈz,１Ｈ)、４.２８(t,Ｊ＝５Ｈ
z,１Ｈ)、４.１９(t,Ｊ＝５Ｈz,１Ｈ)、３.５０(ＡＢq,
Ｊ＝１５Ｈz,２Ｈ)。ＩＲ : (ＫＢr) ３４００、１７６８、１６５３、１６１
４、１５３５、１３８９、１３５０、１０３５cm^-1。ＭＳ : (ＦＡＢ) m／e (m−１)５５３。ＵＶ : (エタノール) λ＝２８４nm(ε＝１４９００)、
２３１nm(ε＝１８１００)。

【００６３】実施例５ ７β−[２−アミノチアゾール
−４−イル−(Ｚ)−(２−フルオロエタ−１−イル)オキ
シイミノアセチル]アミノ−３−[(ベンゾチアゾール−
２−イル)チオ]−３−セフェム−４−カルボン酸・ナト
リウム塩 ¹Ｈ ＮＭＲ : (３００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d₆) δ９.６７
(d,Ｊ＝１０Ｈz,１Ｈ)、７.９２(d,Ｊ＝１０Ｈz,１
Ｈ)、７.７８(d,Ｊ＝１０Ｈz,１Ｈ)、７.４３−７.２６
(m,２Ｈ)、７.２０(s,２Ｈ)、６.７３(s,１Ｈ)、５.６
６(m,１Ｈ)、５.１５(d,Ｊ＝５Ｈz,１Ｈ)、４.７０(t,
Ｊ＝５Ｈz,１Ｈ)、４.５３(t,Ｊ＝５Ｈz,１Ｈ)、４.３
０(t,Ｊ＝５Ｈz,１Ｈ)、４.２０(t,Ｊ＝５Ｈz,１Ｈ)、
３.６４(ＡＢq,Ｊ＝１５Ｈz,２Ｈ)。ＭＳ : (ＦＡＢ) m／e＝６０３(ｍ＋１)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 501:00 513:00） (56)参考文献 特開 昭52−14789（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−17887（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−38392（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 A61K 31/00 - 31/80 C07D 519/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の式(１)で示される化合物またはそ
   の薬学的に許容し得る塩： 【化１】 [式中、Ｒは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケ
   ニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、
   またはＣ₁〜Ｃ₆ハロアルキルであり； ＡおよびＡ'は共に連結して以下の式で示される基を形
   成する： 【化２】 (式中、Ｘは水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜
   Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、アミ
   ノ、ニトロ、またはカルボキシであり；そしてＹは窒素
   または炭素である)]。
2. 【請求項２】 以下の式(２)示される化合物： 【化５】 [式中、Ｒ⁰はアミノまたは保護されたアミノであり； Ｒ'は水素またはカルボキシ保護基であり；そしてＡお
   よびＡ'は共に連結して以下の式で示される基を形成す
   る： 【化６】 (式中、Ｘは水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコ
   キシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、アミノ、ニト
   ロ、またはカルボキシである)]。
3. 【請求項３】 Staph. aureusおよびStaph. epiからな
   る群から選ばれるメチシリン耐性のStaph.生物（ＭＲ
   Ｓ）を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対する抗
   菌剤として有用な請求項１に記載の化合物を、１または
   それ以上の薬学的に許容し得る担体、賦形剤または希釈
   剤と共に含有する医薬組成物。