JP3023176B2 - 組織等価物 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 緒論 本発明は、組織等価物の形成およびその製造方法に関
する。以下、血管移植体の製造について述べるが、本発
明は、例えば心臓弁のような組織等価物にも適用できる
ことを理解すべきである。本発明は、例えば自源性（au
tologus）であろうがなかろうが、活性細胞のライニン
グに好適で移植可能ないし復元的な材料にも用いられ
る。
する。以下、血管移植体の製造について述べるが、本発
明は、例えば心臓弁のような組織等価物にも適用できる
ことを理解すべきである。本発明は、例えば自源性（au
tologus）であろうがなかろうが、活性細胞のライニン
グに好適で移植可能ないし復元的な材料にも用いられ
る。
発明の背景 移植が必要な臨床例は多数ある。血管移植体は、外傷
の際の血管損傷部分を交換する場合、または、例えば冠
状動脈バイパス用のように閉塞血管を迂回させる場合に
望ましい。血管移植に利用できる２つの主な方法は、体
内のどこのものであろうと自己血管を使用すること、ま
たは生物的または合成補綴物を使用することである。両
方法にも欠点がある。前者は外科的に時間がかかり利用
に限界があり、後者は、外科的には便利だが、実行上不
便が多い。
の際の血管損傷部分を交換する場合、または、例えば冠
状動脈バイパス用のように閉塞血管を迂回させる場合に
望ましい。血管移植に利用できる２つの主な方法は、体
内のどこのものであろうと自己血管を使用すること、ま
たは生物的または合成補綴物を使用することである。両
方法にも欠点がある。前者は外科的に時間がかかり利用
に限界があり、後者は、外科的には便利だが、実行上不
便が多い。
冠状動脈バイパス移植は、最も効果的な冠状動脈疾患
の長期治療法となっている。バイパス技術の導入以来、
多くの異なるタイプの血管移植体が評価されてきた。血
管用導管の最も明白なソースは、体内のどこからでもよ
いが取去りまたは移された自己の静脈または動脈の血管
である。伏在静脈及び内部乳腺動脈血管が使用されてき
た。伏在静脈血管は、初期血栓閉塞と後期疾患に侵さ
れ、そのため10年間で50％以上が閉塞した。自己材料を
使用する場合の主な欠点は、閉塞が生じた時、しばしば
再手術用の十分な自己導管が残されていないことであ
る。これは、特に複数のバイパス手術が必要な時に当て
はまる。その代わり、例えば静脈瘤により、伏在静脈は
利用できなくなる。織られたダクロン（Dacron,登録商
標）、ゴアテックス（Gore−Tex,登録商標）および拡張
された微小孔構造ポリテトラフルオロエチレンのような
多様な材料で作られた人工補綴物は程度の差こそあれす
べて血栓の形成により損害を受ける。したがって、非自
己性移植体に注目が移っている。
の長期治療法となっている。バイパス技術の導入以来、
多くの異なるタイプの血管移植体が評価されてきた。血
管用導管の最も明白なソースは、体内のどこからでもよ
いが取去りまたは移された自己の静脈または動脈の血管
である。伏在静脈及び内部乳腺動脈血管が使用されてき
た。伏在静脈血管は、初期血栓閉塞と後期疾患に侵さ
れ、そのため10年間で50％以上が閉塞した。自己材料を
使用する場合の主な欠点は、閉塞が生じた時、しばしば
再手術用の十分な自己導管が残されていないことであ
る。これは、特に複数のバイパス手術が必要な時に当て
はまる。その代わり、例えば静脈瘤により、伏在静脈は
利用できなくなる。織られたダクロン（Dacron,登録商
標）、ゴアテックス（Gore−Tex,登録商標）および拡張
された微小孔構造ポリテトラフルオロエチレンのような
多様な材料で作られた人工補綴物は程度の差こそあれす
べて血栓の形成により損害を受ける。したがって、非自
己性移植体に注目が移っている。
死後提供者からの同種移植体静脈及び動脈はさまざま
な成功例とともに使用されてきた。しかしながら、これ
に依存することは、需要を満たせない点で問題がある。
この問題を克服するため、ヒトの臍の静脈と動脈血管が
考えられてきた。不幸なことに、これらは貧弱な機械的
強度と急激な閉塞を起こすことが明らかになった。
な成功例とともに使用されてきた。しかしながら、これ
に依存することは、需要を満たせない点で問題がある。
この問題を克服するため、ヒトの臍の静脈と動脈血管が
考えられてきた。不幸なことに、これらは貧弱な機械的
強度と急激な閉塞を起こすことが明らかになった。
グルタルアルデヒドに保存された動物の弁を、弁交換
手術において使用した成功例に続き、多くのグループが
血管の交換の有望な材料として、異種移植体に注目し
た。この異種移植体は、免疫遺伝性を減少させ、再吸収
を減少させるように化学的に修正を加える必要がある。
グルタルアルデヒドは使用される最も一般的な架橋結合
剤であった。しかしながら、その副作用は、内皮の再移
植（recolonisation）及びひきつりや伸縮性および弾力
性の欠如の原因となる、頻発する硬直を抑制できるかも
しれない細胞毒を含んでいる。あまり厳しくない架橋結
合養生が使用された時、アルデヒド蒸気を使用すること
により変質に対する一時的な抵抗が見られただけだっ
た。これは、動脈瘤の形成の危険性の増加に通じるよう
に思える。
手術において使用した成功例に続き、多くのグループが
血管の交換の有望な材料として、異種移植体に注目し
た。この異種移植体は、免疫遺伝性を減少させ、再吸収
を減少させるように化学的に修正を加える必要がある。
グルタルアルデヒドは使用される最も一般的な架橋結合
剤であった。しかしながら、その副作用は、内皮の再移
植（recolonisation）及びひきつりや伸縮性および弾力
性の欠如の原因となる、頻発する硬直を抑制できるかも
しれない細胞毒を含んでいる。あまり厳しくない架橋結
合養生が使用された時、アルデヒド蒸気を使用すること
により変質に対する一時的な抵抗が見られただけだっ
た。これは、動脈瘤の形成の危険性の増加に通じるよう
に思える。
米国特許第4546500号は、コラーゲン繊維（fibrils）
栄養媒体および平滑筋細胞または繊維芽細胞の水性混合
物から収縮した一連のゲル層から血管等価物を製造する
ことを開示している。さらに、２つのラミネート層の間
にダクロン（Dacron,登録商標）製メッシュを含むこと
も提案された。コラーゲン第２層の追加は、多層ラミネ
ート構造となり、そこではダクロンだけが機械的強さを
示した。コラーゲンの数層およびダクロンから作られた
これらの血管等価物は、層離の問題に悩まされることが
指摘されている。コラーゲン層の生体結合剤としてフィ
ブリンが採用されてきた。本発明の目的は、この層離の
問題を解決することにある。
栄養媒体および平滑筋細胞または繊維芽細胞の水性混合
物から収縮した一連のゲル層から血管等価物を製造する
ことを開示している。さらに、２つのラミネート層の間
にダクロン（Dacron,登録商標）製メッシュを含むこと
も提案された。コラーゲン第２層の追加は、多層ラミネ
ート構造となり、そこではダクロンだけが機械的強さを
示した。コラーゲンの数層およびダクロンから作られた
これらの血管等価物は、層離の問題に悩まされることが
指摘されている。コラーゲン層の生体結合剤としてフィ
ブリンが採用されてきた。本発明の目的は、この層離の
問題を解決することにある。
さらに、本発明の目的は、組織等価物の体内で受ける
圧力条件を改良することである。
圧力条件を改良することである。
発明の概要 本発明の第一の態様では、組織等価物の製造方法が提
供される。この方法は、繊維基質（fibrous substrat
e）にコラーゲン繊維の酸性溶液を含浸させ、含浸した
基質にコラーゲン繊維、栄養媒体および細胞収縮剤のア
ルカリ性水性混合物を添加し、水性混合物からゲルが形
成されるように系を培養して収縮させ、そこから水性媒
体を抽出することからなる。
供される。この方法は、繊維基質（fibrous substrat
e）にコラーゲン繊維の酸性溶液を含浸させ、含浸した
基質にコラーゲン繊維、栄養媒体および細胞収縮剤のア
ルカリ性水性混合物を添加し、水性混合物からゲルが形
成されるように系を培養して収縮させ、そこから水性媒
体を抽出することからなる。
繊維基質に溶解コラーゲンを予め含浸させ、コラーゲ
ンのゲルを添加することにより、層離を避けることがで
きる。本発明の方法によれば、コラーゲンは、合成構造
内に浸潤混合し、一体の組織になることが示された。望
ましい繊維基質はダクロンである。
ンのゲルを添加することにより、層離を避けることがで
きる。本発明の方法によれば、コラーゲンは、合成構造
内に浸潤混合し、一体の組織になることが示された。望
ましい繊維基質はダクロンである。
繊維基質は、酸性水性コラーゲン溶液に浸すことによ
って含浸される。この間はコラーゲンを溶液中に保持す
るのが好ましい。続いて、コラーゲン繊維、栄養媒体お
よび細胞収縮剤を含むアルカリ性の水性混合物が、基質
の酸性を中和し、コラーゲンフィブリルを生成させるた
めに加えられる。細胞収縮剤は一般に平滑筋からなる。
って含浸される。この間はコラーゲンを溶液中に保持す
るのが好ましい。続いて、コラーゲン繊維、栄養媒体お
よび細胞収縮剤を含むアルカリ性の水性混合物が、基質
の酸性を中和し、コラーゲンフィブリルを生成させるた
めに加えられる。細胞収縮剤は一般に平滑筋からなる。
血栓症は、組織等価物を内皮細胞（EC）で被うことに
より防止できる。これら細胞の結合と活性は、基質膜を
形成するその下にあるコラーゲン・マトリクスとの相互
作用により高められる。
より防止できる。これら細胞の結合と活性は、基質膜を
形成するその下にあるコラーゲン・マトリクスとの相互
作用により高められる。
本発明の第二の態様によると、コラーゲン繊維、栄養
媒体および細胞収縮剤の水性混合物から収縮ゲルをつく
り、収縮ゲルを内皮細胞でライニングし、内皮細胞でラ
イニングされた組織等価物の単・複数面に圧力下で水性
流体を添加し、組織等価物の前記面に圧力を増す間シス
テムを培養することを条件とする組織等価物の製造方法
が提供される。
媒体および細胞収縮剤の水性混合物から収縮ゲルをつく
り、収縮ゲルを内皮細胞でライニングし、内皮細胞でラ
イニングされた組織等価物の単・複数面に圧力下で水性
流体を添加し、組織等価物の前記面に圧力を増す間シス
テムを培養することを条件とする組織等価物の製造方法
が提供される。
内皮細胞は、本発明の第一の態様により製造された組
織等価物に適用される内皮細胞は、この方法に適用する
ことができる。静水力学的及び／又は動水力学的予備調
整を用いることによって、コラーゲン繊維の再形成が影
響を受ける。したがって、繊維の配列は、加圧流体によ
り課せられる圧力によって影響されるため、構造的に重
要である。
織等価物に適用される内皮細胞は、この方法に適用する
ことができる。静水力学的及び／又は動水力学的予備調
整を用いることによって、コラーゲン繊維の再形成が影
響を受ける。したがって、繊維の配列は、加圧流体によ
り課せられる圧力によって影響されるため、構造的に重
要である。
内皮細胞による組織等価物のライニングは、組織等価
物を細胞支持媒体中の培養された内皮細胞にさらす方法
を含む。加圧された内皮支持媒体も同様である。
物を細胞支持媒体中の培養された内皮細胞にさらす方法
を含む。加圧された内皮支持媒体も同様である。
図面の簡単な説明 本発明を、脈管等価物の製造装置例を示す添付の図面
を参照しながら説明する。
を参照しながら説明する。
詳細な説明 本発明の血管移植体は、冠状動脈バイパス手術を含む
さまざまな臨床例の使用に適し、改良された特性をもつ
外科材料になる。ここで述べる実施例では、血管移植体
を製造するため、ヒトの血管細胞、細胞外マトリクス高
分子、およびポリエステルのような合成ポリマーから管
が作られる。この製造プロセスは、血管の平滑筋細胞の
再生能力と無水タイプＩのコラーゲン−ゲルの組織様物
質への再組織化を利用する。この「リビング組織」を合
成管構造と結合させることによって、内腔が機能的内皮
でライニングされ、生存可能な血管移植体が作られる。
移植体が成功するためには、それが理想的には非免疫源
性、非血栓源性および生体適合性であるべきである。そ
の構造的完全性を維持するため、300mmHgオーダーで内
腔圧に耐え、漏出や動脈瘤を形成してはならない。
さまざまな臨床例の使用に適し、改良された特性をもつ
外科材料になる。ここで述べる実施例では、血管移植体
を製造するため、ヒトの血管細胞、細胞外マトリクス高
分子、およびポリエステルのような合成ポリマーから管
が作られる。この製造プロセスは、血管の平滑筋細胞の
再生能力と無水タイプＩのコラーゲン−ゲルの組織様物
質への再組織化を利用する。この「リビング組織」を合
成管構造と結合させることによって、内腔が機能的内皮
でライニングされ、生存可能な血管移植体が作られる。
移植体が成功するためには、それが理想的には非免疫源
性、非血栓源性および生体適合性であるべきである。そ
の構造的完全性を維持するため、300mmHgオーダーで内
腔圧に耐え、漏出や動脈瘤を形成してはならない。
自己細胞を使用することにより、抗原性の問題は回避
される。しかし、移植体特有の免疫反応を引き出すこと
なく同種間の培養細胞を使用することもできる。使用さ
れるコラーゲンは、ラットの尻尾の腱から抽出され、酸
性溶液または、コラーゲン・パウダーとして市販されて
いる。このコラーゲン溶液は、血清、培養媒体および平
滑筋細胞（SMC）と共に、キャスティング溶液を作る。
これらの成分は、免疫源になることはない。キャスティ
ング溶液の中和は、コラーゲンの繊維化とゲル形成を誘
発する。コラーゲンは、後に再組織化され、SMCの作用
により厚い繊維に構成される。
される。しかし、移植体特有の免疫反応を引き出すこと
なく同種間の培養細胞を使用することもできる。使用さ
れるコラーゲンは、ラットの尻尾の腱から抽出され、酸
性溶液または、コラーゲン・パウダーとして市販されて
いる。このコラーゲン溶液は、血清、培養媒体および平
滑筋細胞（SMC）と共に、キャスティング溶液を作る。
これらの成分は、免疫源になることはない。キャスティ
ング溶液の中和は、コラーゲンの繊維化とゲル形成を誘
発する。コラーゲンは、後に再組織化され、SMCの作用
により厚い繊維に構成される。
生体適合性は、提案される移植体の合成要素に関係が
ある。医療水準の材料であれば問題はない。合成物のバ
イオ的構成要素、即ちコラーゲン/SMCマトリクスは、変
質し易い。実験によると、コラーゲン・マトリクスは、
培養プロセスの時のようにコラゲナーゼ消化に対する耐
性が増大する。これは、細胞依存の再組織化プロセスに
おけるコラーゲンの架橋結合を示している。さらに化学
剤の使用によって架橋結合が行われる。
ある。医療水準の材料であれば問題はない。合成物のバ
イオ的構成要素、即ちコラーゲン/SMCマトリクスは、変
質し易い。実験によると、コラーゲン・マトリクスは、
培養プロセスの時のようにコラゲナーゼ消化に対する耐
性が増大する。これは、細胞依存の再組織化プロセスに
おけるコラーゲンの架橋結合を示している。さらに化学
剤の使用によって架橋結合が行われる。
本発明に利用される細胞は、自己細胞あるいは標準の
細胞培養技術を用いて培養される。ゲル−マトリクス用
の標準溶液への添加物は、さまざまなプロテオグリカ
ン、例えばクロンドロイチン−６−サルフェイト（chro
ndoroitin 6 sulphate）、および／またはヒアルロン酸
を含んでいる。確立した殺菌技術はすべて採用すべきで
ある。
細胞培養技術を用いて培養される。ゲル−マトリクス用
の標準溶液への添加物は、さまざまなプロテオグリカ
ン、例えばクロンドロイチン−６−サルフェイト（chro
ndoroitin 6 sulphate）、および／またはヒアルロン酸
を含んでいる。確立した殺菌技術はすべて採用すべきで
ある。
合成移植体の物理的な強さは、２つの要素、つまり合
成支持体とコラーゲン−マトリクスから得られる。本発
明の方法によれば、小さな口径の血管移植体、または機
能的内皮を備えた非常に大きな移植体を作ることができ
る。この移植体の構造は、生きた構成要素（コラーゲン
/SMC/EC）および生命のない合成要素からなっている。
この移植体は、真の合成物であり、両構成要素とも物理
的強さをもっている。この方法は、公知の方法と異な
り、コラーゲンの再組織化が完成した後にダクロンスリ
ーブ管がコラーゲンの一番目の層に加えられる。
成支持体とコラーゲン−マトリクスから得られる。本発
明の方法によれば、小さな口径の血管移植体、または機
能的内皮を備えた非常に大きな移植体を作ることができ
る。この移植体の構造は、生きた構成要素（コラーゲン
/SMC/EC）および生命のない合成要素からなっている。
この移植体は、真の合成物であり、両構成要素とも物理
的強さをもっている。この方法は、公知の方法と異な
り、コラーゲンの再組織化が完成した後にダクロンスリ
ーブ管がコラーゲンの一番目の層に加えられる。
血栓症の予防物質を実際に生成する血管の内側表面に
生きた内皮細胞が存在することは移植体の大きな利点で
ある。コラーゲン/SMCマトリクスは血管壁の副内皮層の
擬態であり、血管壁に内皮細胞を固定する構造を提供す
る。そのような合成物により、機能的基質膜の形成が可
能になる。基質膜は損傷の後でライニングの再形成を可
能にするだけでなく、また血管の開放性（patency）を
減じる平滑筋細胞の過形成から保護する点で重要であ
る。
生きた内皮細胞が存在することは移植体の大きな利点で
ある。コラーゲン/SMCマトリクスは血管壁の副内皮層の
擬態であり、血管壁に内皮細胞を固定する構造を提供す
る。そのような合成物により、機能的基質膜の形成が可
能になる。基質膜は損傷の後でライニングの再形成を可
能にするだけでなく、また血管の開放性（patency）を
減じる平滑筋細胞の過形成から保護する点で重要であ
る。
実施例 以下の記述は管状血管等価物の作成方法に関する。図
１の装置は現在採用されているが、これから出発しなく
とも、当業者であればこれに多くのバリエイションを与
えることができる。この実施例では、層離しない移植体
を製造する。
１の装置は現在採用されているが、これから出発しなく
とも、当業者であればこれに多くのバリエイションを与
えることができる。この実施例では、層離しない移植体
を製造する。
この装置の寸法は、必要な移植体の直径および長さに
より異なる。この装置は不透明にならずに殺菌できる材
料で作るべきである。本装置はその端部が現在はデルリ
ン（Delrin,登録商標）製のブロックＥおよびＦで密封
されたパースペックス（Perspex,登録商標）製の室Ｇか
らなっている。中央のマンドレルＨは、非毒性、非変質
性材料からなり−非常に細い非吸収性縫合が使用される
が、それはゲルに付着してはならない。それは移植体を
一時的に支持するものである。３方コック１、２、３お
よび４は医療水準のものである。
より異なる。この装置は不透明にならずに殺菌できる材
料で作るべきである。本装置はその端部が現在はデルリ
ン（Delrin,登録商標）製のブロックＥおよびＦで密封
されたパースペックス（Perspex,登録商標）製の室Ｇか
らなっている。中央のマンドレルＨは、非毒性、非変質
性材料からなり−非常に細い非吸収性縫合が使用される
が、それはゲルに付着してはならない。それは移植体を
一時的に支持するものである。３方コック１、２、３お
よび４は医療水準のものである。
装置の殺菌が終わると、ブロックＦはゆるめられ、所
定直径で適当長のポリエステル管がマンドレルＨ上に通
され、ＡおよびＤで一端が固定される。それからＦが所
定の位置ねじで戻される。この実施例ではポリエステル
材料ダクロン製（Dacron,Vascutek Limited）を使用し
た。移植適性があり無菌で生体適合性の各種材料が使用
される。
定直径で適当長のポリエステル管がマンドレルＨ上に通
され、ＡおよびＤで一端が固定される。それからＦが所
定の位置ねじで戻される。この実施例ではポリエステル
材料ダクロン製（Dacron,Vascutek Limited）を使用し
た。移植適性があり無菌で生体適合性の各種材料が使用
される。
ダクロンが所定の位置に設定されると、コック２から
酸性コラーゲン溶液が注入され、約１時間、予備浸透さ
れるが、この時間には限定がない。この溶液は、1:1000
の酢酸溶液では、溶液1ml中に純粋コラーゲン1mgを含有
するが、この濃度は変更することができる。この時間経
過後、過剰の溶液は吸引される。これによって、繊維管
への含浸が保証される。
酸性コラーゲン溶液が注入され、約１時間、予備浸透さ
れるが、この時間には限定がない。この溶液は、1:1000
の酢酸溶液では、溶液1ml中に純粋コラーゲン1mgを含有
するが、この濃度は変更することができる。この時間経
過後、過剰の溶液は吸引される。これによって、繊維管
への含浸が保証される。
続いて、第二の溶液が平滑筋細胞（SMC）を含む装置
内に注入される。この細胞の継代数（passage number）
は、以下に述べるように、それらが内皮細胞（EC）のた
めになるように変えることもできる。その細胞の接種濃
度もまた、濃縮時間を早めたり遅らせるように変えるこ
とができる。以下に述べる接種密度は、5mlsのマトリク
ス溶液あたり3.3×104である。
内に注入される。この細胞の継代数（passage number）
は、以下に述べるように、それらが内皮細胞（EC）のた
めになるように変えることもできる。その細胞の接種濃
度もまた、濃縮時間を早めたり遅らせるように変えるこ
とができる。以下に述べる接種密度は、5mlsのマトリク
ス溶液あたり3.3×104である。
このマトリクス溶液は、DMEM（Dulbecco's Modified
Eagles Mediume）36mlsを含んでいる。全部で、ヒトの
保存血清9mls,0.1モルのNaOH9mls,3.3mg/mlのコラーゲ
ン27mlsおよび9mlsのSMC27mlsである。栄養媒体は、こ
れと変わってもよいが、当業者が任意選定できる範囲内
である。
Eagles Mediume）36mlsを含んでいる。全部で、ヒトの
保存血清9mls,0.1モルのNaOH9mls,3.3mg/mlのコラーゲ
ン27mlsおよび9mlsのSMC27mlsである。栄養媒体は、こ
れと変わってもよいが、当業者が任意選定できる範囲内
である。
溶液は、またコック１および４を手動操作することに
よって、内腔（lumen）に注入される。こうして管の繊
維組織内に含浸しているしているコラーゲンの中和が起
こり、組織内に一時的な繊維の発生が起こり、層離の危
険が減少される。ついで、この装置は、標準細胞培養装
置を使って37℃で低温放置される。３〜５日後、細胞濃
度次第で、例えば、コラーゲンは組織管上に収縮し、細
胞−含浸ゲルは、予め浸されたコラーゲンと一体にな
る。
よって、内腔（lumen）に注入される。こうして管の繊
維組織内に含浸しているしているコラーゲンの中和が起
こり、組織内に一時的な繊維の発生が起こり、層離の危
険が減少される。ついで、この装置は、標準細胞培養装
置を使って37℃で低温放置される。３〜５日後、細胞濃
度次第で、例えば、コラーゲンは組織管上に収縮し、細
胞−含浸ゲルは、予め浸されたコラーゲンと一体にな
る。
予め含浸されたコラーゲンと水性混合溶液中のコラー
ゲンはSMCと一体に収縮する。
ゲンはSMCと一体に収縮する。
たとえば、DMEMなどの栄養媒体が、胎児状態の子牛の
血清の有無に関わりなく、ヒトの血清と共に、溶液ドレ
ン後、細胞およびマトリクスを維持するため、３〜５日
毎に装置に加えられる。約21日後、温度および細胞接種
密度、コラーゲン濃度が再び変化し、マトリクスは次の
内皮接種段階に十分収縮する。
血清の有無に関わりなく、ヒトの血清と共に、溶液ドレ
ン後、細胞およびマトリクスを維持するため、３〜５日
毎に装置に加えられる。約21日後、温度および細胞接種
密度、コラーゲン濃度が再び変化し、マトリクスは次の
内皮接種段階に十分収縮する。
さまざまな細胞ラインと継代数をもつ標準培養内皮細
胞は、その後、ヘパリン（heparin）、ヒトおよび胎児
状態の子牛の血清並びに内皮細胞成長因子を含む標準の
内皮支持媒体で混合された後、管の内側に入れられる。
内皮接種密度は、変わっても良いが、この実施例では５
×104/cm2が用いられる。
胞は、その後、ヘパリン（heparin）、ヒトおよび胎児
状態の子牛の血清並びに内皮細胞成長因子を含む標準の
内皮支持媒体で混合された後、管の内側に入れられる。
内皮接種密度は、変わっても良いが、この実施例では５
×104/cm2が用いられる。
ついで、この装置を、EC区間の内腔面を広げるため、
可変時間しかし限定しない時間、静かに回転および攪拌
させる。
可変時間しかし限定しない時間、静かに回転および攪拌
させる。
ついで、装置で再度培養し、通常１週間以内にEC区間
に融合性の単層が得られた。その成長因子（growth fac
tor）等を含んだ標準内皮支持媒体は、数日毎に現流体
と交換される。このようにして基質膜が短期間に作られ
る。管は、例えば１週間位の比較的短期間培養され、内
腔面に圧が静かにまたは激しくかけられる。例えば、ぜ
ん動運動モータは、一定圧力で閉じたループ内の支持媒
体を循環させる。このことは管が従来移植体として作用
するときの圧力の予備調整になると思われる。これによ
り、EC付着を促進し、平滑筋細胞の過形成を理論上防止
する基質膜の再組織化が可能となる。
に融合性の単層が得られた。その成長因子（growth fac
tor）等を含んだ標準内皮支持媒体は、数日毎に現流体
と交換される。このようにして基質膜が短期間に作られ
る。管は、例えば１週間位の比較的短期間培養され、内
腔面に圧が静かにまたは激しくかけられる。例えば、ぜ
ん動運動モータは、一定圧力で閉じたループ内の支持媒
体を循環させる。このことは管が従来移植体として作用
するときの圧力の予備調整になると思われる。これによ
り、EC付着を促進し、平滑筋細胞の過形成を理論上防止
する基質膜の再組織化が可能となる。
このような移植体は、標準冷凍保存技術を用いて、移
植または冷凍保存される。さらに、組織等価物の外側は
生物学的膠で密封される。
植または冷凍保存される。さらに、組織等価物の外側は
生物学的膠で密封される。
本発明の２つの態様の本質は、細胞外ゲルのダクロン
組織中および上へのキャスチングおよび移植体の予備調
整の２つの段階である。溶液の性質と成分は、標準的細
胞培養知識で容易に変えることができる。
組織中および上へのキャスチングおよび移植体の予備調
整の２つの段階である。溶液の性質と成分は、標準的細
胞培養知識で容易に変えることができる。
フロントページの続き (72)発明者 ヘイネス，サラ イギリス国、リーズ エルエス14 ６ユ ーキュー、ヨーク ロード、キリングベ ック ホスピタル、シー／オー カーデ ィアック リサーチ ユニット（番地な し) (72)発明者 ブラウン，トム イギリス国、リーズ エルエス14 ６ユ ーキュー、ヨーク ロード、キリングベ ック ホスピタル、シー／オー カーデ ィアック リサーチ ユニット（番地な し) (72)発明者 カーニー，ジョン イギリス国、リーズ エルエス14 ６ユ ーキュー、ヨーク ロード、キリングベ ック ホスピタル、シー／オー カーデ ィアック リサーチ ユニット（番地な し) (56)参考文献 特開 平３−198846（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−151977（ＪＰ，Ａ) 国際公開82／3764（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61L 27/00
Claims (9)
- 【請求項１】繊維基質にコラーゲン繊維の酸性溶液を含
浸させ、含浸した基質にコラーゲン繊維、栄養媒体及び
細胞収縮剤のアルカリ性水性混合物を添加し、その系を
培養して水性混合物からゲラを形成させ、収縮させて、
そこから水性媒体を抽出することを特徴とする組織等価
物の製造方法。 - 【請求項２】細胞収縮剤が平滑筋からなる請求項１に記
載の方法。 - 【請求項３】組織等価物が、内皮細胞でライニングされ
る請求項１又は２に記載の方法。 - 【請求項４】コラーゲン繊維、栄養媒体及び細胞収縮剤
の水性混合液から収縮ゲルをつくり、その収縮ゲルを内
皮細胞でライニングし、ライニングして得られた組織等
価物の面に圧力下で水性流体を適用し、その組織等価物
の前記面に適用される圧力が増す間、その系を培養する
ことにより組織等価物を予備調整することを特徴とする
組織等価物の製造方法。 - 【請求項５】収縮ゲルが内皮細胞でライニングされ、内
皮細胞でライニングされた組織等価物の面に加圧下で水
性流体を適用し、更に、前記面に適用される圧力が増加
す間に、その系を培養することによって組織等価物を予
備調整する請求項３に記載の方法。 - 【請求項６】収縮ゲルの内皮細胞によるライニングが、
それを細胞支持媒体中の培養された内皮細胞にさらすこ
とからなる請求項３〜５のいずれかの項に記載の方法。 - 【請求項７】適用される圧力が、流体静力学的圧である
請求項４又は５に記載の方法。 - 【請求項８】流体が、圧力下に組織等価物の面に沿って
横切るように流れる請求項４又は５に記載の方法。 - 【請求項９】流体が内皮支持媒体である請求項4,5,7又
は８に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| GB9306449.1 | 1993-03-29 | ||
| GB939306449A GB9306449D0 (en) | 1993-03-29 | 1993-03-29 | Tissue equivalents |
| PCT/GB1994/000659 WO1994022505A1 (en) | 1993-03-29 | 1994-03-29 | Tissue equivalents |
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|---|---|
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Family
ID=10732904
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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