JP3007675B2

JP3007675B2 - New indole derivatives

Info

Publication number: JP3007675B2
Application number: JP2307203A
Authority: JP
Inventors: 春彦菊池; 裕明佐藤; 誠谷内; 利男勝呂; 幸一郎萩原
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1989-11-17
Filing date: 1990-11-15
Publication date: 2000-02-07
Anticipated expiration: 2015-02-07
Also published as: JPH03223250A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、新規なインドール誘導体およびその製造方
法に関する。Description: TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel indole derivative and a method for producing the same.

さらに、本発明は５−HT₃受容体における５−HTに対
する選択的に有効な拮抗物質である新規なインドール誘
導体に関する。本発明のインドール誘導体は、中枢神経
系の５−HT₃受容体に作用し、精神障害（例えば精神分
裂症、躁病、うつ病、不安症、痴呆症、認識障害、薬物
依存症など）の治療に有効であり、また神経系の疾患
（例えば偏頭痛など）の治療に使用される。また、末梢
の５−HT₃受容体に作用し、胃腸機能不全症状（例えば
胃遅滞排出、消化不良、鼓腸、食道逆流など）、胃腸障
害（例えば胃炎、消化性潰瘍、クローン病、潰瘍性大腸
炎、種々の原因による下痢など）の治療に使用される。
また嘔吐や吐き気、特に癌化学療法時や放射線療法時に
誘発される嘔吐ならびに吐き気の治療に有効である。Furthermore, the present invention relates to novel indole derivatives which are selectively effective antagonists to 5-HT in 5-HT ₃ receptor. The indole derivatives of the present invention act on 5-HT ₃ receptors in the central nervous system to treat psychiatric disorders (eg, schizophrenia, mania, depression, anxiety, dementia, cognitive impairment, drug dependence, etc.). It is effective in treating nervous system diseases (for example, migraine). It also acts on peripheral 5-HT ₃ receptors, causing gastrointestinal dysfunction (eg, gastric delayed emptying, indigestion, flatulence, esophageal reflux, etc.), gastrointestinal disorders (eg, gastritis, peptic ulcer, Crohn's disease, ulcerative colon) Inflammation, diarrhea of various causes, etc.).
It is also effective in treating vomiting and nausea, particularly vomiting and nausea induced during cancer chemotherapy and radiation therapy.

[Conventional technology and problems to be solved by the present invention]

嘔吐は癌化学療法剤の投与を受けた患者や放射線療法
の患者に高頻度で見られる重大な問題であり、嘔吐の管
理は十分な抗癌治療を行うための極めて重要な補助療法
である。この嘔吐の抑制にメトクロプラミドの大量静脈
内投与が有効であることが報告されて以来（Gralla,R.
J.et al.,N.Engl.J.Med.305,905−909（1981））、完全
でないにせよ良好な嘔吐管理を行えるようになった。し
かしながら、既存の制吐薬、特にベンズアミド構造を有
するような化合物は、ドーパミン遮断作用並びに中枢神
経抑制作用を有するために、好ましくない副作用例えば
鎮静、失調反応、下痢、静座不能を有することが明らか
になった。Vomiting is a serious problem frequently seen in patients receiving cancer chemotherapeutics and radiation therapy, and managing vomiting is a critical adjunct to adequate anticancer treatment. Since it was reported that high-dose intravenous metoclopramide was effective in controlling this vomiting (Gralla, R.
J. et al., N. Engl. J. Med. 305, 905-909 (1981)), which has enabled good, if not complete, vomiting management. However, existing antiemetic drugs, particularly compounds having a benzamide structure, have been found to have undesired side effects such as sedation, ataxia, diarrhea, and inability to sit because they have a dopamine blocking effect and a central nervous system depressing effect. Was.

最近、５−HT₃受容体の特異的拮抗薬は、癌化学療法
時に誘発される嘔吐を抑制することが報告され（Cunnin
gham,D.et al.,The Lancet,1,1461−1463（1987））、
５−HT₃拮抗薬は既存制吐薬よりも低用量で嘔吐を抑制
しかつ好ましからざる副作用のない薬剤となり得ると考
えられる。Recently, specific antagonists 5-HT ₃ receptor is reported to inhibit vomiting induced during cancer chemotherapy (Cunnin
gham, D. et al., The Lancet, 1,1461-1463 (1987)),
5-HT ₃ antagonist is considered can be a drug without suppressing and undesirable side effects vomiting in lower doses than existing antiemetics.

従来知られていた５−HT₃拮抗薬は、特開昭58−978、
同59−106486、同59−67284、同60−226858、特開平１
−106882に開示されているような、アザバイサイクリツ
クな部分構造を有するものか、あるいは特開昭64−2287
0号、特開平１−131178に開示されているような、イミ
ダゾール環部分を有するものであった。A conventionally known 5-HT ₃ antagonist is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-978,
59-106486, 59-67284, 60-226858, JP-A-1
Having an azabicyclic partial structure as disclosed in US Pat.
No. 0, having an imidazole ring moiety as disclosed in JP-A-1-131178.

このような状況から、既知の化合物とは異なる化学構
造を有し、しかして５−HT₃受容体における５−HTに対
する選択的に有効な拮抗物質の開発が望まれている。Under these circumstances, different has the chemical structure, the development of selectively active antagonists to 5-HT in Thus 5-HT ₃ receptor has been desired from the known compounds.

[Means for solving the problem]

本発明者らは上記した課題を解決するために鋭意研究
の結果、新規なインドール環を有する化合物を合成し、
この化合物が５−HT₃受容体における５−HTに対する選
択的に有効な拮抗作用を有することを見出して本発明を
完成させた。The present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-described problems, and synthesized a compound having a novel indole ring,
The present inventors have found that this compound has a selective and effective antagonism against 5-HT at the 5-HT ₃ receptor, thereby completing the present invention.

すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ）〔式中、R₁は水素原子、C₁〜C₆アルキル、ベンジルまた
はインドリルカルボニルであり、R₂は２−ピペリジル、
ピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピリジルまた
はテトラヒドロ−２−ピリジル（これらの基は、C₁〜C₆
アルキルまたはベンジルで置換されていてもよい）であ
り、ｎは１〜５の整数であり、−（CH₂）_ｎ−中の水素
原子の１個またはそれ以上はC₁〜C₆アルキル、フェニル
および／または水酸基で置換されていてもよいものとす
る〕で表わされる化合物、およびその薬学的に許容される酸
付加塩、並びにその第４級アンモニウム塩およびＮ−オ
キシド誘導体に関するものである。That is, the present invention provides the following general formula (I) Wherein R ₁ is a hydrogen atom, C ₁ -C ₆ alkyl, benzyl or indolylcarbonyl, R ₂ is 2-piperidyl,
Piperazinyl, hexahydroazepinyl, pyridyl or tetrahydro-2-pyridyl (these radicals being C ₁ -C ₆
Alkyl or benzyl), n is an integer of 1 to 5, and one or more of the hydrogen atoms in — (CH ₂ ) _n — is a C ₁ -C ₆ alkyl, phenyl And / or may be substituted with a hydroxyl group], a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, and a quaternary ammonium salt and an N-oxide derivative thereof.

上記した一般式（Ｉ）におけるインドール環上の１位
の置換基R₁の具体例としては、水素原子、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−
ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシ
ルなどのC₁〜C₆アルキル、ベンジル、またはインドール
−３−イルカルボニルが挙げられる。Specific examples of the substituent R ₁ in 1-position on the indole ring in the above-mentioned formula (I), a hydrogen atom, methyl, ethyl, n- propyl, iso- propyl, n- butyl, iso-
Butyl, tert- butyl, C ₁ -C ₆ alkyl, such as n- pentyl and n- hexyl, benzyl or indole-3-ylcarbonyl.

上記した一般式（Ｉ）におけるインドール環上のカル
ボニルオキシ基に結合した基−（CH₂）_ｎ−R₂における
ヘテロ環基R₂は２−ピペリジル、ピペラジニル、ヘキサ
ヒドロアゼピニル、ピリジルまたはテトラヒドロ−２−
ピリジルであって、これらの基はメチル、エチル、ｎ−
プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、
tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどのC₁〜
C₆のアルキル基でまたはベンジル、フェネチル、フェニ
ルプロピル基などのアリールアルキルで更に置換されう
る。In the general formula (I), the heterocyclic group R ₂ in the group — (CH ₂ ) _n —R ₂ bonded to the carbonyloxy group on the indole ring is 2-piperidyl, piperazinyl, hexahydroazepinyl, pyridyl or tetrahydro. -2-
Pyridyl, these groups being methyl, ethyl, n-
Propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl,
C ₁ -such as tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, etc.
Alkyl group or benzyl C _6, phenethyl, may be further substituted arylalkyl, such as phenylpropyl group.

また基−（CH₂）_ｎ−はメチレン、エチレン、プロピ
レン、ブチレン、ペンチレンであって、その水素原子の
１個またはそれ以上はメチル、エチル、ｎ−プロピル、
iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、フェニルおよび／ま
たは水素基で置換されていてもよいものとする。The group — (CH ₂ ) _n — is methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, and one or more of its hydrogen atoms is methyl, ethyl, n-propyl,
It may be substituted with iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, phenyl and / or hydrogen.

この一般式（Ｉ）の化合物は種々の方法で製造しうる
が、例えば次の一般式（II）（式中、R₁は一般式（Ｉ）で定義したもの）で示される
インドール−３−カルボン酸またはその反応性の誘導
体、例えばインドール−３−カルボン酸ハライド、殊に
インドール−３−カルボン酸クロライドと、次に一般式
（III） HO−（CH₂）_ｎ−R₂ （III）（式中、R₂およびｎは一般式（Ｉ）で定義したもの）で示される化合物とを縮合反応させることによって得ら
れる。The compound of the general formula (I) can be produced by various methods. (Wherein R ₁ is as defined in formula (I)) or an indole-3-carboxylic acid or a reactive derivative thereof, such as indole-3-carboxylic acid halide, especially indole-3-carboxylic acid Condensation reaction between chloride and a compound represented by the following general formula (III) HO— (CH ₂ ) _n —R ₂ (III) (wherein R ₂ and n are as defined in the general formula (I)) It is obtained by doing.

この反応は種々の反応条件下において行なうことがで
きるが、例えばインドール−３−カルボン酸クロライド
のような酸ハライドを用いる場合には、有機溶媒、例え
ばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン、1,4−ジオキサンま
たはジメチルホルムアミド中で−20℃〜溶媒の沸点の範
囲の温度で、必要によって無機、または有機の酸結合剤
例えばトリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリ
ジン、ジメチルアニリン、テトラメチル尿素、金属マグ
ネシウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピ
ルアミド、ナトリウムアミド、金属ナトリウム、水素化
ナトリウムなどの存在下に一般式（III）の化合物と反
応させ、反応混合物を洗浄し、抽出、精製の工程を経て
所望の生成物をうる。This reaction can be carried out under various reaction conditions. For example, when an acid halide such as indole-3-carboxylic acid chloride is used, an organic solvent such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, 1 An inorganic or organic acid binder such as triethylamine, tri-n-butylamine, pyridine, dimethylaniline, tetramethylurea, metal at a temperature in the range of -20 ° C to the boiling point of the solvent in, 4-dioxane or dimethylformamide Reaction with a compound of the general formula (III) in the presence of magnesium, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, sodium amide, metallic sodium, sodium hydride, etc., washing of the reaction mixture, and extraction and purification through desired steps To obtain the product of

上記した反応において一般式（III）の化合物が塩基
性の化合物である場合には、この化合物を過剰量で用い
ることによって酸結合剤に代えることができる。When the compound of the general formula (III) is a basic compound in the above reaction, it can be replaced with an acid binder by using this compound in an excess amount.

上記一般式（Ｉ）で表される化合物の酸付加塩類と
は、構造中に酸付加塩類を形成し得る基を有する一般式
（Ｉ）の化合物の酸付加塩を意味する。これらの塩類の
中では、生理的に許容される塩類が好ましく、例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ代水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩などの無機酸塩類、及びシユウ酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩が
あげられる。また一般式（Ｉ）の化合物の第４級アンモ
ニウム塩類とは、具体的にはメチルヨージド、メチルブ
ロミド、エチルヨージド、エチルブロミドのような低級
アルキルハロゲニド、メチルメタンスルホネート、エチ
ルメタンスルホネートのような低級アルキルスルホネー
ト、メチルｐ−トルエンスルホネートのような低級アル
キルアリールスルホネート等の第４級アンモニウム塩が
挙げられる。一般式（Ｉ）の化合物、その酸付加塩、第
４級アンモニウム塩及びＮ−オキシド誘導体は、水和物
または溶媒和物の形で存在することもあるので、これら
の水和物及び溶媒和物もまた本発明の化合物に包含され
る。The acid addition salt of the compound represented by the above general formula (I) means an acid addition salt of the compound of the general formula (I) having a group capable of forming an acid addition salt in the structure. Among these salts, physiologically acceptable salts are preferable, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, inorganic acid salts such as phosphate, and oxalate, Maleate,
Organic acid salts such as fumarate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, methanesulfonate and the like can be mentioned. The quaternary ammonium salts of the compound of the general formula (I) specifically include lower alkyl halides such as methyl iodide, methyl bromide, ethyl iodide and ethyl bromide, and lower alkyls such as methyl methanesulfonate and ethyl methanesulfonate. Quaternary ammonium salts such as sulfonates and lower alkylaryl sulfonates such as methyl p-toluenesulfonate. The compound of general formula (I), its acid addition salt, its quaternary ammonium salt and its N-oxide derivative may be present in the form of a hydrate or a solvate. Are also included in the compounds of the present invention.

一般式（Ｉ）の化合物のうち、少なくとも一つの不斉
炭素原子を有するものは、数種の立体異性体が存在し得
る。これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体
は本発明の化合物に包含される。Among the compounds of the general formula (I), those having at least one asymmetric carbon atom may have several kinds of stereoisomers. These stereoisomers, their mixtures and racemates are included in the compounds of the present invention.

上記した一般式（Ｉ）の化合物の具体例としては、次
の化合物を挙げることができる。Specific examples of the compound of the above general formula (I) include the following compounds.

1H−インドール−３−カルボン酸，（１−メチル−２
−ピペリジル）メチルエステル１−メチルインドール−３−カルボン酸，（１−メチ
ル−２−ピペリジル）メチルエステル 1H−インドール−３−カルボン酸,1−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−２−プロピルエステル１−（1H−インドール−３−イルカルボニル）−イン
ドール−３−カルボン酸,1−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−２−プロピルエステル 1,1−ジメチル−２−（1H−インドール−３−カルボ
ニルオキシメチル）ピペリジニウム・ヨージド 1H−インドール−３−カルボン酸,1,6−ジメチル−２
−ピペリジル）メチルエステル 1H−インドール−３−カルボン酸,1,6−ジメチル−1,
2,5,6−テトラヒドロ−２−ピリジルメチルエステル 1H−インドール−３−カルボン酸，（１−エチル−２
−ピペリジル）メチルエステル 1H−インドール−３−カルボン酸，（１−エチル−６
−メチル−２−ピペリジル）メチルエステル 1H−インドール−３−カルボン酸，（１−メチル−２
−ピペリジル）−１−エチルエステル１−ペンチルインドール−３−カルボン酸，（１−メ
チル−２−ピペリジル）メチルエステル１−ベンジルインドール−３−カルボン酸，（１−メ
チル−２−ピペリジル）メチルエステル 1H−インドール−３−カルボン酸，（１−ベンジル−
２−ピペリジル）メチルエステル 1H−インドール−３−カルボン酸，〔１−（２−プロ
ピル）−２−ピペリジル〕メチルエステル 1H−インドール−３−カルボン酸，（１−フェネチル
−２−ピペリジル）メチルエステル 1H−インドール−３−カルボン酸，（１−ペンチル−
２−ピペリジル）メチルエステル 1H−インドール−３−カルボン酸，（１−メチル−２
−ピペリジル）−１−エチルエステル 1H−インドール−３−カルボン酸，（１−メチル−２
−ピペリジル）−１−エチルエステル（高極性ジアステ
レオマー） 1H−インドール−３−カルボン酸,1−（１−メチル−
２−ピペリジル）−１−フェニルメチルエステル 1H−インドール−３−カルボン酸,1−（１−メチル−
２−ピペリジル）−２−フェニルエチルエステル 1H−インドール−３−カルボン酸,2−（１−メチル−
２−ピペリジル）−２−プロピルエステル 1H−インドール−３−カルボン酸,1−（１−メチル−
２−ピペリジル）−１−プロピルエステル 1H−インドール−３−カルボン酸,1−（１−メチル−
２−ピペリジル）−２−メチル−１−プロピルエステル 1H−インドール−３−カルボン酸,1−（１−メチル−
２−ピペリジル）−１−ヘキシルエステル 1H−インドール−３−カルボン酸，（1,4−ジメチル
−２−ピペリジル）メチルエステル 1H−インドール−３−カルボン酸，（1,3−ジメチル
−1,2,5,6−テトラヒドロ−２−ピリジル）メチルエス
テル 1H−インドール−３−カルボン酸，（1,5−ジメチル
−２−ピペリジル）メチルエステル 1H−インドール−３−カルボン酸，（1,3−ジメチル
−２−ピペリジル）メチルエステル 1H−インドール−３−カルボン酸，（１−メチル−２
−ヘキサヒドロアゼピニル）メチルエステル 1H−インドール−３−カルボン酸,2−ピリジルメチル
エステル 1H−インドール−３−カルボン酸,3−ピリジルメチル
エステル 1H−インドール−３−カルボン酸,4−ピリジルメチル
エステル（−）−1H−インドール−３−カルボン酸，（１−メ
チル−２−ピペリジル）メチルエステル（＋）−1H−インドール−３−カルボン酸，（１−メ
チル−２−ピペリジル）メチルエステル（−）−1H−インドール−３−カルボン酸，（１−メ
チル−２−ピペリジル）−１−エチルエステル（＋）−1H−インドール−３−カルボン酸，（１−メ
チル−２−ピペリジル）−１−エチルエステル 1,1−ジメチル−２−（1H−インドール−３−カルボ
ニルオキシメチル）ヘキサヒドロアゼピニウム・ヨージ
ド 1,1−ジメチル−２−（1H−インドール−３−カルボ
ニルオキシメチル）ピペリジニウム・ブロミド 1,1−ジメチル−２−（1H−インドール−３−カルボ
ニルオキシ−１−エチル）ピペリジニウム・ヨージド 1,1−ジメチル−２−（1H−インドール−３−カルボ
ニルオキシ−１−エチル）ピペリジニウム・ブロミド 1,1−ジメチル−２−（1H−インドール−３−カルボ
ニルオキシ−１−エチル）ピペリジニウム・ブロミド 1,1−ジメチル−２−（1H−インドール−３−カルボ
ニルオキシメチル）ピペリジニウム・ヨージド（−）−1,1−ジメチル−２−（1H−インドール−３
−カルボニルオキシ−１−エチル）ピペリジニウム・ブ
ロミド 1,1−ジメチル−２−（１−メチルインドール−３−
カルボニルオキシメチル）ピペリジニウム・ブロミド本発明の化合物は、通常薬学的製剤の形態で経口的ま
たは非経口的に投与されうる。薬学的製剤の形態として
は、錠剤、カプセル剤、坐剤、トローチ剤、シロツプ
剤、クリーム剤、軟膏剤、貼付剤、ハツプ剤、顆粒剤、
散剤、注射剤、懸濁剤等がある。また他の薬剤とともに
二重層錠、多層錠とすることができる。さらに錠剤は、
必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、
腸溶被錠、フイルムコート錠とすることもできる。1H-indole-3-carboxylic acid, (1-methyl-2
-Piperidyl) methyl ester 1-methylindole-3-carboxylic acid, (1-methyl-2-piperidyl) methyl ester 1H-indole-3-carboxylic acid, 1- (4-methyl-
1-piperazinyl) -2-propyl ester 1- (1H-indol-3-ylcarbonyl) -indole-3-carboxylic acid, 1- (4-methyl-1-piperazinyl) -2-propyl ester 1,1-dimethyl ester -2- (1H-indole-3-carbonyloxymethyl) piperidinium iodide 1H-indole-3-carboxylic acid, 1,6-dimethyl-2
-Piperidyl) methyl ester 1H-indole-3-carboxylic acid, 1,6-dimethyl-1,
2,5,6-tetrahydro-2-pyridylmethyl ester 1H-indole-3-carboxylic acid, (1-ethyl-2
-Piperidyl) methyl ester 1H-indole-3-carboxylic acid, (1-ethyl-6)
-Methyl-2-piperidyl) methyl ester 1H-indole-3-carboxylic acid, (1-methyl-2
-Piperidyl) -1-ethyl ester 1-pentylindole-3-carboxylic acid, (1-methyl-2-piperidyl) methyl ester 1-benzylindole-3-carboxylic acid, (1-methyl-2-piperidyl) methyl ester 1H-indole-3-carboxylic acid, (1-benzyl-
2-piperidyl) methyl ester 1H-indole-3-carboxylic acid, [1- (2-propyl) -2-piperidyl] methyl ester 1H-indole-3-carboxylic acid, (1-phenethyl-2-piperidyl) methyl ester 1H-indole-3-carboxylic acid, (1-pentyl-
2-piperidyl) methyl ester 1H-indole-3-carboxylic acid, (1-methyl-2
-Piperidyl) -1-ethyl ester 1H-indole-3-carboxylic acid, (1-methyl-2
-Piperidyl) -1-ethyl ester (highly polar diastereomer) 1H-indole-3-carboxylic acid, 1- (1-methyl-
2-piperidyl) -1-phenylmethyl ester 1H-indole-3-carboxylic acid, 1- (1-methyl-
2-piperidyl) -2-phenylethyl ester 1H-indole-3-carboxylic acid, 2- (1-methyl-
2-piperidyl) -2-propyl ester 1H-indole-3-carboxylic acid, 1- (1-methyl-
2-piperidyl) -1-propyl ester 1H-indole-3-carboxylic acid, 1- (1-methyl-
2-piperidyl) -2-methyl-1-propyl ester 1H-indole-3-carboxylic acid, 1- (1-methyl-
2-piperidyl) -1-hexyl ester 1H-indole-3-carboxylic acid, (1,4-dimethyl-2-piperidyl) methyl ester 1H-indole-3-carboxylic acid, (1,3-dimethyl-1,2 , 5,6-Tetrahydro-2-pyridyl) methyl ester 1H-indole-3-carboxylic acid, (1,5-dimethyl-2-piperidyl) methyl ester 1H-indole-3-carboxylic acid, (1,3-dimethyl -2-piperidyl) methyl ester 1H-indole-3-carboxylic acid, (1-methyl-2
-Hexahydroazepinyl) methyl ester 1H-indole-3-carboxylic acid, 2-pyridylmethyl ester 1H-indole-3-carboxylic acid, 3-pyridylmethyl ester 1H-indole-3-carboxylic acid, 4-pyridylmethyl Ester (-)-1H-indole-3-carboxylic acid, (1-methyl-2-piperidyl) methyl ester (+)-1H-indole-3-carboxylic acid, (1-methyl-2-piperidyl) methyl ester ( -)-1H-indole-3-carboxylic acid, (1-methyl-2-piperidyl) -1-ethyl ester (+)-1H-indole-3-carboxylic acid, (1-methyl-2-piperidyl) -1 -Ethyl ester 1,1-dimethyl-2- (1H-indole-3-carbonyloxymethyl) hexahydroazepinium iodide 1,1-dimethyl- 2- (1H-indole-3-carbonyloxymethyl) piperidinium bromide 1,1-dimethyl-2- (1H-indole-3-carbonyloxy-1-ethyl) piperidinium iodide 1,1-dimethyl-2- ( 1H-indole-3-carbonyloxy-1-ethyl) piperidinium bromide 1,1-dimethyl-2- (1H-indole-3-carbonyloxy-1-ethyl) piperidinium bromide 1,1-dimethyl-2- ( 1H-indole-3-carbonyloxymethyl) piperidinium iodide (-)-1,1-dimethyl-2- (1H-indole-3
-Carbonyloxy-1-ethyl) piperidinium bromide 1,1-dimethyl-2- (1-methylindole-3-
(Carbonyloxymethyl) piperidinium bromide The compounds of the present invention can be administered orally or parenterally, usually in the form of pharmaceutical preparations. Pharmaceutical preparations include tablets, capsules, suppositories, troches, syrups, creams, ointments, patches, haptics, granules,
There are powders, injections, suspensions and the like. In addition, a double-layer tablet or a multilayer tablet can be prepared together with other drugs. In addition, tablets
Tablets coated with normal skin if necessary, such as sugar-coated tablets,
Enteric-coated tablets and film-coated tablets can also be used.

固体製剤とする場合は、添加剤として、例えば乳糖、
白糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸
カルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチ
ルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、
ヒドロキシプロピレンセルロース、グリセリン、ポリエ
チレングリコール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク等が用いられる。When a solid preparation, as an additive, for example, lactose,
Sucrose, crystalline cellulose, corn starch, calcium phosphate, sorbitol, glycine, carboxymethylcellulose, gum arabic, polyvinylpyrrolidone,
Hydroxypropylene cellulose, glycerin, polyethylene glycol, stearic acid, magnesium stearate, talc and the like are used.

半固体製剤とする場合は、植物性または合成ロウまた
は脂肪等が用いられる。When a semisolid preparation is used, vegetable or synthetic wax or fat is used.

液体製剤とする場合は、添加剤として、例えば塩化ナ
トリウム、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、ア
ーモンド油、プロピレングリコール、エチルアルコール
等が用いられる。When a liquid preparation is used, for example, sodium chloride, sorbitol, glycerin, olive oil, almond oil, propylene glycol, ethyl alcohol and the like are used as additives.

これらの製剤の有効成分の量は製剤の0.1〜100重量％
であり、適当には経口投与のための製剤の場合には１〜
50重量％であり、そして注射用製剤の場合には0.1〜10
重量％である。The amount of active ingredient in these preparations is 0.1-100% by weight of the preparation
And suitably 1 to 1 in the case of a formulation for oral administration.
50% by weight, and 0.1-10 for injectable preparations
% By weight.

本発明の化合物の投与方法および投与量にはとくに制
限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の程
度などにより適宜選択されるが、有効成分の１日あたり
の投与量は1ng〜1000mgである。The administration method and dosage of the compound of the present invention are not particularly limited, and are appropriately selected depending on various forms of preparation, patient's age, sex, degree of disease, etc., but the daily dose of the active ingredient is 1 ng to 1 ng. 1000 mg.

以下に本発明の化合物の合成方法の具体例とその薬理
効果とを実施例として示し、またこれら実施例の化合物
を合成するために用いる原料物質であって、文献未載の
化合物の製造方法を参考例として示すことにする。Hereinafter, specific examples of the method for synthesizing the compound of the present invention and the pharmacological effects thereof will be shown as examples. This will be shown as a reference example.

参考例１２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）ピペ
リジン２−ピペリジンメタノール（1.00g、8.7mmol）とイミ
ダゾール（1.48g,21.7mmol）のDMF（3ml）溶液に室温
下、ｔ−ブチルジメチルクロルシラン（1.57g,10.4mmo
l）を加えた。30分間撹拌した後、反応液を水に注加
し、ジエチルエーテル（ab.30ml）で抽出し、水、飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、1.61gの表記化合物を得た。
（収率81％）参考例２１−ベンジル−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シメチル）ピペリジン 60％水素化ナトリウム（0.21g,5.2mmol）のDMF（4m
l）溶液に２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）ピペリジン（1.00g,4.4mmol）のDMF（4ml）溶液
を室温下、滴下した。次いで30分間室温下で撹拌した
後、ベンジルブロミド（0.75g,4.4mmol）のTHF（1ml）
溶液を滴下した。室温下で30分間撹拌後、反応液を水に
注加し、ジエチルエーテル（30ml）で抽出し、水、飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、1.30gの表記化合物を得た。
（収率96％）参考例３１−ベンジル−２−ピペリジンメタノールテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液（1M,
3.2ml）に氷冷下、１−ベンジル−２−（tert−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル）ピペリジン（1.00g,3.2m
mol）のTHF（2ml）溶液を滴下した。室温下で２時間撹
拌した後、水に注加し、酢酸エチル（30ml）で抽出し
た。水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた粗生成物をシ
リカゲル・カラムクロマトグラフィー（SiO₂:20g,CHC
l₃）で分離精製し、0.41gの表題化合物を得た。（収率6
2％）参考例４１−（２−プロピル）−２−ピリジンメタノールピリジン−２−メタノール（3.27g,30mmol）と２−ヨ
ードプロパン（3.59ml,36mmol）をステンレス製封管中1
20℃で20時間加熱した。反応生成物をメタノール−水
（10:1）混液（23ml）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウ
ム（1.14g,30mmol）を加えた。室温下３時間撹拌した
後、反応液を濃縮乾固し、水を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲル・カラムク
ロマトグラフィー（SiO₂:90g,CHCl₃）で分離精製し、0.
61gのテトラヒドロピリジル体を得た（収率13％）。次
いでこれをエタノール（20ml）中で酸化白金（0.07g）
を触媒として、室温下で接触還元（2.7kg/cm²,1h）を行
った。触媒を過し、溶媒を減圧留去し、0.58gの表題
化合物を得た。（収率94％）参考例５フェニル（２−ピリジル）メタノール２−ピリジンカルボキシアルデヒド（0.50g,4.7mmo
l）のTHF（10ml）溶液に、室温下、3.0Mフェニルマグネ
シウムブロミド・エーテル溶液（2.6ml,7.8mmol）をゆ
っくり滴下した。１時間撹拌した後、希塩酸水をゆっく
りと滴下した。有機層を分取し、水層をエーテルで抽出
した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた
粗生成物をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー（Si
O₂:50g,酢酸エチル：ヘキサン＝1:1）で分離精製し、次
いで目的分画を減圧蒸留して標題化合物（0.84g,97％）
を得た。この物は室温下で結晶化した。Reference Example 1 2- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) piperidine To a solution of 2-piperidinemethanol (1.00 g, 8.7 mmol) and imidazole (1.48 g, 21.7 mmol) in DMF (3 ml) at room temperature was added t-butyldimethylchlorosilane (1.57 g, 10.4 mmol).
l) was added. After stirring for 30 minutes, the reaction solution was poured into water, extracted with diethyl ether (ab. 30 ml), washed sequentially with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.61 g of the title compound.
(Yield 81%) Reference Example 2 1-benzyl-2- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) piperidine 60% sodium hydride (0.21 g, 5.2 mmol) in DMF (4 m
l) A solution of 2- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) piperidine (1.00 g, 4.4 mmol) in DMF (4 ml) was added dropwise to the solution at room temperature. Then, after stirring at room temperature for 30 minutes, benzyl bromide (0.75 g, 4.4 mmol) in THF (1 ml)
The solution was added dropwise. After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction solution was poured into water, extracted with diethyl ether (30 ml), washed sequentially with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.30 g of the title compound.
(96% yield) Reference Example 3 1-benzyl-2-piperidinemethanol Tetrabutylammonium fluoride in THF (1M,
1-benzyl-2- (tert-butyldimethylsilyloxymethyl) piperidine (1.00 g, 3.2 m
mol) in THF (2 ml) was added dropwise. After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate (30 ml). After washing with water and saturated saline in this order, the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crude product was subjected to silica gel column chromatography (SiO ₂ : 20 g, CHC
was separated and purified by l _3), to give the title compound 0.41 g. (Yield 6
2%) Reference Example 4 1- (2-propyl) -2-pyridinemethanol Pyridine-2-methanol (3.27 g, 30 mmol) and 2-iodopropane (3.59 ml, 36 mmol) were placed in a stainless steel sealed tube.
Heated at 20 ° C. for 20 hours. The reaction product was dissolved in a mixture of methanol and water (10: 1) (23 ml), and sodium borohydride (1.14 g, 30 mmol) was added. After stirring at room temperature for 3 hours, the reaction solution was concentrated to dryness, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was separated and purified by silica gel column chromatography (SiO ₂ : 90 g, CHCl ₃ ).
61 g of a tetrahydropyridyl compound was obtained (13% yield). Then, this is dissolved in ethanol (20 ml) and platinum oxide (0.07 g)
Was used as a catalyst for catalytic reduction (2.7 kg / cm ² , 1 h) at room temperature. The catalyst was removed, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.58 g of the title compound. (Yield 94%) Reference Example 5 Phenyl (2-pyridyl) methanol 2-pyridinecarboxaldehyde (0.50g, 4.7mmo
To a solution of l) in THF (10 ml) was slowly added dropwise a 3.0 M phenylmagnesium bromide ether solution (2.6 ml, 7.8 mmol) at room temperature. After stirring for 1 hour, dilute hydrochloric acid was slowly added dropwise. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ether. The combined organic layer was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting crude product was subjected to silica gel column chromatography (Si
O ₂ : 50 g, ethyl acetate: hexane = 1: 1), followed by distillation of the desired fraction under reduced pressure to give the title compound (0.84 g, 97%).
I got This crystallized at room temperature.

b.p.104〜109℃（0.25mmHg） m.p.63〜54℃ ¹H−NMR（CDCl₃）δ5.31（br.s,1H）、5.75（s,1
H）、7.1〜7.4（m,7H）、7.61（dd,J＝8Hz,J′＝1Hz,1
H）、8.56（d,J＝5Hz,1H）。bp 104 to 109 ° C (0.25 mmHg) mp 63 to 54 ° C ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 5.31 (br.s, 1H), 5.75 (s, 1)
H), 7.1 to 7.4 (m, 7H), 7.61 (dd, J = 8 Hz, J '= 1 Hz, 1
H), 8.56 (d, J = 5 Hz, 1H).

参考例６１−メチル−２−ピペリジル）フェニルメタノールフェニル（２−ピリジル）メタノール（6.24g,33.7mm
ol）とヨードメタン（8.00g,56.3mmol）を混合してステ
ンレス製封管中110℃で１時間反応した。生成物をメタ
ノール（100ml）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム
（7.65g,0.20mol）を徐々に加えた。室温下で２時間撹
拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、エー
テル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、還元物を
褐色油状物として得た。次いでこれをエタノール（100m
l）に溶かし、酸化白金（0.23g）を加えて、室温下で接
触還元（水素圧:3kg/cm²）した。反応液を過し、液
を減圧濃縮して、標題化合物（2.00g,収率29％）を得
た。Reference Example 6 1-methyl-2-piperidyl) phenylmethanol Phenyl (2-pyridyl) methanol (6.24 g, 33.7 mm
ol) and iodomethane (8.00 g, 56.3 mmol) were mixed and reacted at 110 ° C. for 1 hour in a stainless steel sealed tube. The product was dissolved in methanol (100 ml) and sodium borohydride (7.65 g, 0.20 mol) was added slowly. After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. Water was added to the residue and extracted with ether. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a reduced product as a brown oil. Then, this was added to ethanol (100m
l), platinum oxide (0.23 g) was added, and the mixture was subjected to catalytic reduction (hydrogen pressure: 3 kg / cm ² ) at room temperature. The reaction solution was passed, and the solution was concentrated under reduced pressure to give the title compound (2.00 g, yield 29%).

参考例７１−メチル−２−ピペリジンメタノールの両鏡像体の調
製１−メチル−２−ピペリジンメタノール（48.8g,0.37
8mol）とジベンゾイル−Ｄ−酒石酸・１水和物（130.0
g,0.363mol）を混合し、エタノール（200ml）に加熱溶
解した。エタノール（50ml）を追加し、氷冷下撹拌し、
結晶化を行った。３時間撹拌した後、析出結晶を過
し、冷エタノールで洗浄後、風乾した。得られた淡褐色
固体（73.4g）をエタノール（160ml）に加熱溶解し、室
温下撹拌して再結晶化を行った。析出した結晶を過
し、冷エタノールで洗浄後、真空乾燥（50℃）して、単
黄色結晶（52.3g,59％）を得た。本品の比旋光度は
〔α〕_Ｄ＋90゜（ｃ＝1.02,MeOH）であった。この結晶
を3N塩酸水（200ml）に溶解後、酢酸エチル（200ml×
２）で洗浄した。水層を炭酸ナトリウム粉末によってpH
＞10とした後、水層を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム
（300ml×２）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、単黄色油状物として標題化合
物の（＋）体（8.68g,64％）を得た。Reference Example 7 Preparation of both enantiomers of 1-methyl-2-piperidinemethanol 1-methyl-2-piperidinemethanol (48.8 g, 0.37
8mol) and dibenzoyl-D-tartaric acid monohydrate (130.0%)
g, 0.363 mol), and dissolved by heating in ethanol (200 ml). Add ethanol (50 ml), stir under ice-cooling,
Crystallization was performed. After stirring for 3 hours, the precipitated crystals were collected, washed with cold ethanol, and air-dried. The obtained light brown solid (73.4 g) was dissolved by heating in ethanol (160 ml), and the mixture was stirred at room temperature for recrystallization. The precipitated crystals were collected, washed with cold ethanol, and dried under vacuum (50 ° C.) to obtain single yellow crystals (52.3 g, 59%). The specific rotation of this product was [α] _D + 90 ° (c = 1.02, MeOH). After dissolving the crystals in 3N aqueous hydrochloric acid (200 ml), ethyl acetate (200 ml ×
Washed in 2). Aqueous layer is pH adjusted with sodium carbonate powder
After adjusting to> 10, the aqueous layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with chloroform (300 ml × 2) and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (+)-form (8.68 g, 64%) as a single yellow oil.

〔α〕_Ｄ＋33.4゜（ｃ＝1.67,MeOH）。[Α] _D + 33.4 ° (c = 1.67, MeOH).

ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を用い、同様の方法にした
がって、（−）体を得た。（収率41％）〔α〕_Ｄ−34.7゜（ｃ＝1.47,MeOH）。According to the same method using dibenzoyl-L-tartaric acid, the (-) form was obtained. (Α yield: 41%) [α] _D −34.7 ° (c = 1.47, MeOH).

参考例８１−メチル−２−ピペリジン−１−エタノールの両鏡像
体の調製オキザリルクロリド（3.04ml,33.9mmol）のジクロル
メタン（75ml）溶液を−78℃に冷却した後、DMSO（5.2m
l,67.8mmol）のジクロルメタン（15ml）溶液をゆっくり
と滴下した。次いで、参考例７で得られた（−）−１−
メチル−２−ピペリジンメタノール（3.04g,23.8mmol）
のジクロルメタン（30ml）溶液を滴下し、30分間−78℃
で撹拌した。トリエチルアミン（22ml,150mmol）をゆっ
くり滴下した後、15分間撹拌した。液温を約10℃まで上
げた後、水（65ml）を加えた。有機層を分取し、水層を
クロロホルム（100ml×２）で抽出した後、有機層を合
わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を褐色油状物
（3.00g）として得た。得られた粗のアルデヒドはただ
ちに次の反応に使用した。Reference Example 8 Preparation of both enantiomers of 1-methyl-2-piperidine-1-ethanol After cooling a solution of oxalyl chloride (3.04 ml, 33.9 mmol) in dichloromethane (75 ml) to −78 ° C., DMSO (5.2 m
1,67.8 mmol) in dichloromethane (15 ml) was slowly added dropwise. Next, the (-)-1- obtained in Reference Example 7 was obtained.
Methyl-2-piperidinemethanol (3.04 g, 23.8 mmol)
Of dichloromethane (30 ml) was added dropwise and the mixture was added at -78 ° C for 30 minutes.
And stirred. After slowly adding triethylamine (22 ml, 150 mmol), the mixture was stirred for 15 minutes. After raising the liquid temperature to about 10 ° C., water (65 ml) was added. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with chloroform (100 ml × 2). The organic layers were combined, washed with saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product as a brown oil (3.00 g). The obtained crude aldehyde was used immediately for the next reaction.

粗のアルデヒド（3.00g,33.8mmol）をエーテル（100m
l）に溶解し、これに1.0Mヨウ化メチルマグネシウム・
エーテル溶液（25ml,25mmol）を水冷下で滴下した。こ
の後、室温下で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液（50ml）を加え、クロロホルム（100×２）で
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を減
圧蒸留して標題化合物の（−）体（1.04g,収率17％）を
得た。Crude aldehyde (3.00 g, 33.8 mmol) was converted to ether (100 m
l) dissolved in 1.0M methylmagnesium iodide
An ether solution (25 ml, 25 mmol) was added dropwise under water cooling. After stirring at room temperature for 2 hours, a saturated aqueous solution of ammonium chloride (50 ml) was added, and the mixture was extracted with chloroform (100 × 2). The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the crude product was distilled under reduced pressure to obtain the title compound (-) form (1.04 g, yield 17%).

b.p.95〜96℃（18mHg）。 b.p. 95-96 C (18 mHg).

〔α〕_Ｄ−18.5゜（ｃ＝2.05,CHCl₃）。（79％e.e.by
HPLC）実施例４ 1H−インドール−３−カルボン酸，（１−メチル−２−
ピペリジル）メチルエステル１−メチル−２−ピペリジンメタノール（1.70g,13.2
mmol）のTHF（17ml）溶液を氷−食塩浴にて−５℃に冷
却し、1.5Mn−BuLiヘキサン溶液（8.7ml、13.0mmol）を
５分間で滴下した。氷冷下30分間撹拌した後、インドー
ルカルボン酸クロライド（1.50g,8.35mmol）のTHF（5m
l）溶液を５分間で滴下した。この後室温下で５時間撹
拌し、反応液を希塩酸水中に注加し有機層を分取後、水
層をEtOAcで抽出した。次いで飽和重曹水によりpH＞10
とし、EtOAcで再度抽出した。塩基性抽出液を水、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮した。得られた単黄色固体をクロロホルム：メタノ
ール混液より再結晶化し、1.20gの標題化合物を柱状結
晶として得た。[Α] _D -18.5 ゜ (c = 2.05, CHCl ₃ ). (79% eeby
HPLC) Example 4 1H-indole-3-carboxylic acid, (1-methyl-2-
Piperidyl) methyl ester 1-methyl-2-piperidinemethanol (1.70 g, 13.2
mmol) in THF (17 ml) was cooled to -5 ° C in an ice-salt bath, and a 1.5 Mn-BuLi hexane solution (8.7 ml, 13.0 mmol) was added dropwise over 5 minutes. After stirring for 30 minutes under ice-cooling, indolecarboxylic acid chloride (1.50 g, 8.35 mmol) in THF (5 m
l) The solution was added dropwise over 5 minutes. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 5 hours, the reaction solution was poured into dilute hydrochloric acid solution, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with EtOAc. Then, with saturated aqueous sodium bicarbonate, pH> 10
And extracted again with EtOAc. The basic extract was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained single yellow solid was recrystallized from a mixed solution of chloroform and methanol to obtain 1.20 g of the title compound as columnar crystals.

融点168〜170℃;IRν_max（KBr）2930（ｍ）、2860
（ｗ）、1698（ｓ）、1532（ｗ）、1455（ｍ）、1345
（ｗ）、1310（ｍ）、1179（ｓ）、1025（ｓ）cm^-1;H−
NMRδ（CDCl₃）1.25〜1.90（6H,m）、2.10〜2.50（2H,
m）、2.40（3H,s）、2.90（1H,br.d,J＝11.5Hz）、4.38
（2H,dq,J＝4.6Hz,J′＝11.6Hz）、7.21（2H,m）、7.45
（2H,m）、8.13（1H,m）、11.5（1H,br.s）;MS（m/z）1
44（10）、116（５）、98（100）。Melting point 168-170 ° C; IRν _max (KBr) 2930 (m), 2860
(W), 1698 (s), 1532 (w), 1455 (m), 1345
(W), 1310 (m), 1179 (s), 1025 (s) cm ^-1 ; H-
NMR δ (CDCl ₃ ) 1.25 to 1.90 (6H, m), 2.10 to 2.50 (2H,
m), 2.40 (3H, s), 2.90 (1H, br.d, J = 11.5Hz), 4.38
(2H, dq, J = 4.6Hz, J '= 11.6Hz), 7.21 (2H, m), 7.45
(2H, m), 8.13 (1H, m), 11.5 (1H, br.s); MS (m / z) 1
44 (10), 116 (5), 98 (100).

実施例 13 １−メチルインドール−３−カルボン酸，（１−メチル
−２−ピペリジル）メチルエステル 60％水素化ナトリウム（0.90g,2.3mmol）のDMF（10m
l）懸濁溶液に1H−インドール−３−カルボン酸、（１
−メチル−２−ピペリジル）メチルエステル（0.50g,1.
8mmol）のDMF（5ml）溶液を室温下、５分間で滴下し
た。反応液を15分間撹拌した後、ヨウ化メチル（0.29g,
2.0mmol）のTHF（5ml）溶液を注加し、一晩撹拌した。
反応液を水に注加し、EtOAcで抽出した後、有機層を
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（20g,CHCl₃）で精製し0.43gの無
色油状物として標題化合物を得た。IRν_max（film）294
0（ｍ）、2780（ｍ）、1700（ｓ）、1540（ｓ）、1470
（ｍ）、1382（ｍ）、1268（ｍ）、1226（ｓ）、1105
（ｓ）、1018（ｍ）、755（ｍ）cm^-1;NMRδ（CDCl₃）1.
25〜1.90（H,m）、2.06〜2.35（2H,m）、2.40（3H,
s）、2.80〜2.95（2H,br.）、2.90（2H,m）、3.80（3H,
s）、4.38（2H,dq,J＝11.5Hz,J′＝5.1Hz）、7.30（4H,
m）、8.20（1H,m）、MS（m/z）287（M⁺）、158、111、9
8。Example 13 1-Methylindole-3-carboxylic acid, (1-methyl-2-piperidyl) methyl ester 60% sodium hydride (0.90 g, 2.3 mmol) in DMF (10 m
l) 1H-indole-3-carboxylic acid, (1
-Methyl-2-piperidyl) methyl ester (0.50 g, 1.
(8 mmol) in DMF (5 ml) was added dropwise at room temperature for 5 minutes. After stirring the reaction solution for 15 minutes, methyl iodide (0.29 g,
2.0 mmol) in THF (5 ml) was added and stirred overnight.
After the reaction solution was poured into water and extracted with EtOAc, the organic layer was washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The crude product obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (20 g, CHCl ₃ ) to obtain 0.43 g of the title compound as a colorless oil. IRν _max (film) 294
0 (m), 2780 (m), 1700 (s), 1540 (s), 1470
(M), 1382 (m), 1268 (m), 1226 (s), 1105
(S), 1018 (m), 755 (m) cm ^-1 ; NMR δ (CDCl ₃ ) 1.
25-1.90 (H, m), 2.06-2.35 (2H, m), 2.40 (3H,
s), 2.80-2.95 (2H, br.), 2.90 (2H, m), 3.80 (3H,
s), 4.38 (2H, dq, J = 11.5 Hz, J '= 5.1 Hz), 7.30 (4H,
m), 8.20 (1H, m), MS (m / z) 287 (M ⁺ ), 158, 111, 9
8.

実施例 14 1H−インドール−３−カルボン酸,1−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−２−プロピルエステル実施例１の方法にしたがって調製を行った。Example 14 1H-indole-3-carboxylic acid, 1- (4-methyl-1
-Piperazinyl) -2-propyl ester Preparation was performed according to the method of Example 1.

融点165.5℃;IRν_max（KBr）2942（ｍ）、1685（ｓ）、
1538（ｓ）、1454（ｓ）、1369（ｍ）、1325（ｓ）、11
73（ｓ）、1115（ｍ）、779（ｍ）、758（ｍ）cm^-1;H−
NMRδ（CDCl₃）1.39（3H,d,J＝6.4Hz）、2.27（3H,
s）、2.30〜2.85（10H,m）、5.32〜5.48（1H,m）、7.16
〜7.25（2H,m）、7.30〜7.40（1H,m）、7.81（1H,d,J＝
2.9Hz）、8.08〜8.18（1H,m）、9.56（1H,m）;MS（m/
z）303（M⁺＋2,4）、202（２）、144（100）。Melting point 165.5 ° C; IRν _max (KBr) 2942 (m), 1685 (s),
1538 (s), 1454 (s), 1369 (m), 1325 (s), 11
73 (s), 1115 (m), 779 (m), 758 (m) cm ^-1 ; H-
NMR δ (CDCl ₃ ) 1.39 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.27 (3H,
s), 2.30-2.85 (10H, m), 5.32-5.48 (1H, m), 7.16
Up to 7.25 (2H, m), 7.30 to 7.40 (1H, m), 7.81 (1H, d, J =
2.9Hz), 8.08-8.18 (1H, m), 9.56 (1H, m); MS (m / m
z) 303 (M ⁺⁺ 2,4), 202 (2), 144 (100).

実施例 15 １−（1H−インドール−３−イルカルボニル）インドー
ル−３−カルボン酸,1−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−２−プロピルエステル実施例１の方法にしたがって調製を行った。Example 15 1- (1H-Indol-3-ylcarbonyl) indole-3-carboxylic acid, 1- (4-methyl-1-piperazinyl) -2-propyl ester Preparation was performed according to the method of Example 1.

Ｈ−NMRδ（CDCl₃）1.39（3H,d,J＝6.4Hz）、2.26（3H,
s）、2.30〜2.80（10H,m）、5.30〜5.45（1H,m）、7.28
〜7.50（5H,m）、7.68（1H,br.s）、8.09〜8.13（1H,
m）、8.19〜8.23（1H,m）、8.28（1H,s）、8.31〜8.36
（1H,m）、9.65（1H,br.s）;MS（m/z）445（M⁺＋1,0.
2）、302（0.3）、243（0.6）、113（100）。H-NMR δ (CDCl ₃ ) 1.39 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.26 (3H,
s), 2.30-2.80 (10H, m), 5.30-5.45 (1H, m), 7.28
~ 7.50 (5H, m), 7.68 (1H, br.s), 8.09 ~ 8.13 (1H,
m), 8.19 to 8.23 (1H, m), 8.28 (1H, s), 8.31 to 8.36
(1H, m), 9.65 (1H, br.s); MS (m / z) 445 (M ⁺⁺ 1,0.
2), 302 (0.3), 243 (0.6), 113 (100).

実施例 16 1,1−ジメチル−２−（1H−インドール−３−カルボニ
ルオキシメチル）ピペリジニウム・ヨージド 1H−インドール−３−カルボン酸、（１−メチル−２
−ピペリジル）メチルエステル（0.10g,0.37mmol）をベ
ンゼン（10ml）に加熱溶解し、次いでヨウ化メチル（0.
14g,0.99mmol）のベンゼン（5ml）溶液を加え、ステン
レス製封管中２時間100℃で反応させた。反応管を冷却
し、反応生成物をスパーテルでかき出しIPEで洗浄した
後、減圧乾燥（70℃）して泡状の黄色固体として0.11g
の標題化合物を得た。融点95〜97℃;IRν_max（KBr）343
0（ｓ）、3200（ｍ）、1705（ｓ）、1530（ｍ）、1432
（ｓ）、1315（ｍ）、1242（ｍ）、1170（ｓ）、1124
（ｍ）、1042（ｍ）、758（ｍ）cm^-1;H−NMRδ（CDCl₃
−CD₃OD＝1:5）1.65〜2.18（6H,m）、3.21（3H,s）、3.
34（3H,s）、3.50〜3.62（2H,br.s）、3.80〜3.96（1H,
br.）、4.62〜4.86（2H,m）、7.22〜7.27（2H,m）、7.4
7〜7.51（1H,m）、8.05〜8.10（2H,m）。Example 16 1,1-Dimethyl-2- (1H-indole-3-carbonyloxymethyl) piperidinium iodide 1H-indole-3-carboxylic acid, (1-methyl-2
-Piperidyl) methyl ester (0.10 g, 0.37 mmol) was dissolved in benzene (10 ml) by heating, and then methyl iodide (0.
A solution of 14 g (0.99 mmol) in benzene (5 ml) was added and reacted at 100 ° C. for 2 hours in a stainless steel sealed tube. The reaction tube was cooled, the reaction product was scraped with a spatula, washed with IPE, and dried under reduced pressure (70 ° C) to give 0.11 g of a foamy yellow solid.
The title compound was obtained. Melting point 95-97 ° C; IRν _max (KBr) 343
0 (s), 3200 (m), 1705 (s), 1530 (m), 1432
(S), 1315 (m), 1242 (m), 1170 (s), 1124
(M), 1042 (m), 758 (m) cm ^-1 ; H-NMR δ (CDCl ₃
−CD ₃ OD = 1: 5) 1.65 to 2.18 (6H, m), 3.21 (3H, s), 3.
34 (3H, s), 3.50-3.62 (2H, br.s), 3.80-3.96 (1H,
br.), 4.62 to 4.86 (2H, m), 7.22 to 7.27 (2H, m), 7.4
7 to 7.51 (1H, m), 8.05 to 8.10 (2H, m).

実施例 17 1H−インドール−３−カルボン酸,1,6−ジメチル−２−
ピペリジルメチルエステル実施例１の方法にしたがって調製を行った。Example 17 1H-indole-3-carboxylic acid, 1,6-dimethyl-2-
Piperidyl methyl ester Preparation was performed according to the method of Example 1.

泡状固体;IRν_max（KBr）2930（ｓ）、2850（ｍ）、170
0（ｓ）、1678（ｓ）、1530（ｍ）、1450（ｓ）、1310
（ｓ）、1172（ｓ）、1040（ｍ）、750（ｓ）cm^-1;H−N
MRδ（CDCl₃）1.15（3H,d,J＝6.2Hz）、1.30〜2.30（8
H,m）、2.45（3H,s）、4.44（2H,d,J＝4.4Hz）、7.15〜
7.38（3H,m）、7.74（1H,d,J＝2.9Hz）、8.1（1H,m）、
9.8（1H,br.s）;MS（m/z）287（M⁺,1.6）、144（10
0）、116（38）、89（44）。Foam solid; IRν _max (KBr) 2930 (s), 2850 (m), 170
0 (s), 1678 (s), 1530 (m), 1450 (s), 1310
(S), 1172 (s), 1040 (m), 750 (s) cm ^-1 ; H-N
MRδ (CDCl ₃ ) 1.15 (3H, d, J = 6.2Hz), 1.30-2.30 (8
H, m), 2.45 (3H, s), 4.44 (2H, d, J = 4.4Hz), 7.15-
7.38 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 2.9Hz), 8.1 (1H, m),
9.8 (1H, br.s); MS (m / z) 287 (M ⁺ , 1.6), 144 (10
0), 116 (38), 89 (44).

実施例 18 1H−インドール−３−カルボン酸,1,6−ジメチル1,2,5,
6−テトラヒドロ−２−ピリジルメチルエステル実施例１の方法にしたがって調製を行った。Example 18 1H-indole-3-carboxylic acid, 1,6-dimethyl 1,2,5,
6-tetrahydro-2-pyridylmethyl ester Preparation was performed according to the method of Example 1.

泡状固体;IRν_max（KBr）2960（ｗ）、1698（ｓ）、153
0（ｍ）、1450（ｍ）、1310（ｗ）、1245（ｗ）、1170
（ｓ）、1042（ｍ）、750（ｓ）cm^-1;H−NMRδ（CDC
l₃）1.07〜1.20（3H,two d,J＝6.8Hz）、1.82〜2.40（3
H,m）、2.50〜2.57（3H,two s）、3.10〜3.50（1H,
m）、4.30〜4.63（2H,m）、5.51〜5.96（2H,m）、7.20
〜7.42（3H,m）、7.75（1H,m）、8.14（1H,m）、9.82
（1H,br.s）;MS（m/z）284（M⁺,5.6）、144（58）、110
（100）。Foam solid; IRν _max (KBr) 2960 (w), 1698 (s), 153
0 (m), 1450 (m), 1310 (w), 1245 (w), 1170
(S), 1042 (m), 750 (s) cm ^-1 ; H-NMR δ (CDC
_{l 3) 1.07~1.20 (3H, two} d, J = 6.8Hz), 1.82~2.40 (3
H, m), 2.50-2.57 (3H, two s), 3.10-3.50 (1H,
m), 4.30-4.63 (2H, m), 5.51-5.96 (2H, m), 7.20
Up to 7.42 (3H, m), 7.75 (1H, m), 8.14 (1H, m), 9.82
(1H, br.s); MS (m / z) 284 (M ⁺ , 5.6), 144 (58), 110
(100).

実施例 19 1H−インドール−３−カルボン酸，（１−エチル−２−
ピペリジル）メチルエステル実施例１の方法にしたがって調製を行った。Example 19 1H-indole-3-carboxylic acid, (1-ethyl-2-
Piperidyl) methyl ester Preparation was performed according to the method of Example 1.

泡状固体;IR_νmax（KBr）3280（ｗ）、2930（ｍ）、170
0（ｓ）、1678（ｓ）、1530（ｍ）、1450（ｍ）、1410
（ｗ）、1172（ｓ）、1045（ｍ）、750（ｓ）cm^-1;H−N
MRδ（CDCl₃）1.09（3H,t,J＝7.0Hz）、1.20〜2.20（6
H,m）、2.38（1H,br.q）、2.75（2H,m）、2.90（2H,
m）、4.44（2H,dd,J＝9.0Hz,J′＝4.7Hz）、7.21（2H,
m）、7.36（1H,m）、7.84（1H,d,J＝2.9Hz）、8.20（1
H,m）、9.40（1H,br.s）;MS（m/z）287（M⁺＋1,0.4）、
144（54）、112（100）、89（26）。Foamed solid; IR _νmax (KBr) 3280 (w), 2930 (m), 170
0 (s), 1678 (s), 1530 (m), 1450 (m), 1410
(W), 1172 (s), 1045 (m), 750 (s) cm ^-1 ; H-N
MRδ (CDCl ₃ ) 1.09 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.20-2.20 (6
H, m), 2.38 (1H, br.q), 2.75 (2H, m), 2.90 (2H,
m), 4.44 (2H, dd, J = 9.0 Hz, J '= 4.7 Hz), 7.21 (2H,
m), 7.36 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 2.9Hz), 8.20 (1
H, m), 9.40 (1H, br.s); MS (m / z) 287 (M ⁺⁺ 1,0.4),
144 (54), 112 (100), 89 (26).

実施例 20 1H−インドール−３−カルボン酸，（１−エチル−６−
メチル−２−ピペリジル）メチルエステル実施例１の方法にしたがって調製を行った。Example 20 1H-indole-3-carboxylic acid, (1-ethyl-6-
Methyl-2-piperidyl) methyl ester Preparation was performed according to the method of Example 1.

泡状固体;IRν_max（KBr）2930（ｓ）、1702（ｓ）、168
0（ｓ）、1530（ｍ）、1450（ｍ）、1315（ｗ）、1175
（ｓ）、1042（ｍ）、752（ｍ）cm^-1;H−NMRδ（CDC
l₃）1.00（3H,t,J＝7.0Hz）、1.15（3H,d,J＝6.2Hz）、
1.20〜2.35（6H,m）、2.57（1H,m）、2.85（1H,m）、3.
05（2H,q,J＝6.7Hz）、4.34（1H,dd,J＝5.6Hz,J′＝11.
4Hz）、4.55（1H,dd,J＝4.4Hz,J′＝11.0Hz）、7.25（2
H,m）、7.40（1H,m）、7.80（1H,br.d,J＝2.1Hz）、8.1
9（1H,m）、9.45（1H,br.s）;MS（m/z）300（M⁺,0.
2）、285（76）、144（90）、126（100）、116（38）。Foam solid; IRν _max (KBr) 2930 (s), 1702 (s), 168
0 (s), 1530 (m), 1450 (m), 1315 (w), 1175
(S), 1042 (m), 752 (m) cm ^-1 ; H-NMR δ (CDC
l ₃ ) 1.00 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.2Hz),
1.20 to 2.35 (6H, m), 2.57 (1H, m), 2.85 (1H, m), 3.
05 (2H, q, J = 6.7 Hz), 4.34 (1H, dd, J = 5.6 Hz, J '= 11.
4Hz), 4.55 (1H, dd, J = 4.4Hz, J '= 11.0Hz), 7.25 (2
H, m), 7.40 (1H, m), 7.80 (1H, br.d, J = 2.1Hz), 8.1
9 (1H, m), 9.45 (1H, br.s); MS (m / z) 300 (M ⁺ , 0.
2), 285 (76), 144 (90), 126 (100), 116 (38).

実施例 21 1H−インドール−３−カルボン酸２−（１−メチル−２
−ピペリジル）エチルエステル実施例１の方法にしたがって調製を行った。Example 21 1H-indole-3-carboxylic acid 2- (1-methyl-2
-Piperidyl) ethyl ester Preparation was performed according to the method of Example 1.

泡状固体;IRν_max（KBr）3270（ｗ）、2940（ｓ）、280
0（ｗ）、1700（ｓ）、1682（ｓ）、1538（ｓ）、1455
（ｍ）、1330（ｗ）、1180（ｓ）、1050（ｍ）、758
（ｓ）cm^-1;H−NMRδ（CDCl₃）1.20〜1.95（6H,m）、2.
22（2H,m）、2.37（3H,s）、2.90（1H,br.d,J＝11.1H
z）、4.40（2H,m）、7.25（2H,m）、7.45（1H,m）、7.9
1（1H,s）、8.15（1H,m）、9.85（1H,br.s）;MS（m/z）
286（M⁺,0.3）、144（36）、116（35）、98（100）。Foam solid; IRν _max (KBr) 3270 (w), 2940 (s), 280
0 (w), 1700 (s), 1682 (s), 1538 (s), 1455
(M), 1330 (w), 1180 (s), 1050 (m), 758
(S) cm ^-1 ; H-NMR δ (CDCl ₃ ) 1.20-1.95 (6H, m), 2.
22 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.90 (1H, br.d, J = 11.1H
z), 4.40 (2H, m), 7.25 (2H, m), 7.45 (1H, m), 7.9
1 (1H, s), 8.15 (1H, m), 9.85 (1H, br.s); MS (m / z)
286 (M ⁺ , 0.3), 144 (36), 116 (35), 98 (100).

実施例 22 １−ペンチルインドール−３−カルボン酸，（１−メチ
ル−２−ピペリジル）メチルエステル 60％水素化ナトリウム（0.10g,2.5mmol）のDMF（5m
l）懸濁液に1H−インドール−３−カルボン酸，（１−
メチル−２−ピペリジル）メチルエステル（0.50g,1.7m
mol）のDMF（7ml）溶液を室温下、10分間で滴下した。4
5分間撹拌した後、１−ヨードペンタン（0.38g,1.9mmo
l）を注加し、４時間撹拌した。反応液を氷水中に注加
し、酢酸エチル（50ml）で抽出し、次、飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、淡黄色の粗生成物（0.52g）を得た。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（SiO₂:20g,CHCl₃
/MeOH＝20/1）で分離精製し、無色油状物として標題化
合物（0.33g,収率56％）を得た。Example 22 1-Pentylindole-3-carboxylic acid, (1-methyl-2-piperidyl) methyl ester 60% sodium hydride (0.10 g, 2.5 mmol) in DMF (5 m
l) 1H-indole-3-carboxylic acid, (1-
Methyl-2-piperidyl) methyl ester (0.50 g, 1.7 m
mol) in DMF (7 ml) was added dropwise at room temperature over 10 minutes. Four
After stirring for 5 minutes, 1-iodopentane (0.38 g, 1.9 mmo
l) was added and stirred for 4 hours. The reaction solution was poured into ice water, extracted with ethyl acetate (50 ml), washed successively with saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a pale yellow crude product (0.52 g). This was subjected to silica gel column chromatography (SiO ₂ : 20 g, CHCl ₃
/ MeOH = 20/1) to give the title compound (0.33 g, yield 56%) as a colorless oil.

¹H−NMR（CDCl₃）δ0.89（t,J＝6.4Hz,3H）、1.20〜
1.95（m,12H）、2.08〜2.45（m,2H）、2.42（s,3H）、
2,88（br.d,J＝11.2Hz,1H）、4.13（t,J＝7.1Hz,2H）、
4.30（dd,J＝4.9Hz,J′＝11.5Hz,1H）、4.46（dd,J＝4.
9Hz,J′＝11.5Hz,1H）、7.23〜7.38（m,3H）、7.84（s,
1H）、8.16（m,1H）;IR（film）2930、1700、1538、147
0、1400、1225、1185、1112、752cm^-1;Mass（m/e）343
（M⁺,3）、214（55）、144（45）、111（100）。 ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 0.89 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.20-
1.95 (m, 12H), 2.08-2.45 (m, 2H), 2.42 (s, 3H),
2,88 (br.d, J = 11.2Hz, 1H), 4.13 (t, J = 7.1Hz, 2H),
4.30 (dd, J = 4.9Hz, J '= 11.5Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 4.
9Hz, J '= 11.5Hz, 1H), 7.23-7.38 (m, 3H), 7.84 (s,
1H), 8.16 (m, 1H); IR (film) 2930, 1700, 1538, 147
0, 1400, 1225, 1185, 1112, 752 cm ^-1 ; Mass (m / e) 343
(M ⁺ , 3), 214 (55), 144 (45), 111 (100).

実施例 23 １−ベンジルインドール−３−カルボン酸，（１−メチ
ル−２−ピペリジル）メチルエステル実施例21の方法にしたがって標題化合物を得た。Example 23 1-benzylindole-3-carboxylic acid, (1-methyl-2-piperidyl) methyl ester The title compound was obtained according to the method of Example 21.

¹H−NMR（CDCl₃）δ1.20〜1.90（m,6H）、2.05〜2.35
（m,2H）、2.41（s,3H）、2.90（d,J＝13.2Hz,4H）、4.
32（dd,J＝4.9Hz,J′＝11.2Hz,1H）、4.47（dd,J＝4.6H
z,J′＝11.5Hz,1H）、5.33（s,3H）、7.12〜7.16（m,2
H）、7.23〜7.35（m,6H）、7.88（s,1H）、8.21（br.d,
J＝7.3Hz,1H）;IR（film）2940、1700、1538、1462、13
95、1240、1180、1092、752cm^-1;Mass（m/e）363（M⁺,
1）、234（27）、204（12）、111（100）。 ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.20 to 1.90 (m, 6H), 2.05 to 2.35
(M, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.90 (d, J = 13.2Hz, 4H), 4.
32 (dd, J = 4.9Hz, J '= 11.2Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 4.6H
z, J '= 11.5Hz, 1H), 5.33 (s, 3H), 7.12 ~ 7.16 (m, 2
H), 7.23-7.35 (m, 6H), 7.88 (s, 1H), 8.21 (br.d,
J = 7.3 Hz, 1H); IR (film) 2940, 1700, 1538, 1462, 13
95, 1240, 1180, 1092, 752 cm ^-1 ; Mass (m / e) 363 (M ⁺ ,
1), 234 (27), 204 (12), 111 (100).

実施例 24 1H−インドール−３−カルボン酸，（１−ベンジル−２
−ピペリジル）メチルエステル参考例３で得られた１−ベンジル−２−ピペリジンメ
タノールを用いて前記実施例１の方法にしたがって調製
した。Example 24 1H-indole-3-carboxylic acid, (1-benzyl-2
-Piperidyl) methyl ester It was prepared according to the method of Example 1 using 1-benzyl-2-piperidinemethanol obtained in Reference Example 3.

¹H−NMR（CDCl₃）δ1.30〜1.93（m,5H）、2.04〜2.19
（m,1H）、2.78（m,2H）、3.38（d,J＝13Hz,1H）、4.17
（d,J＝13Hz,1H）、4.50（m,2H）、7.16〜7.42（m,8
H）、7.90（d,J＝3Hz,1H）、8.21（m,1H）、8.81（br,
s,1H）;IR（film）3296、2934、1678、1534、1442、131
3、1244、1172、1126、1047、752cm^-1。 ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.30 to 1.93 (m, 5H), 2.04 to 2.19
(M, 1H), 2.78 (m, 2H), 3.38 (d, J = 13Hz, 1H), 4.17
(D, J = 13 Hz, 1H), 4.50 (m, 2H), 7.16 to 7.42 (m, 8
H), 7.90 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.81 (br,
s, 1H); IR (film) 3296, 2934, 1678, 1534, 1442, 131
3, 1244, 1172, 1126, 1047, 752 cm ^-1 .

実施例 25 1H−インドール−３−カルボン酸，〔１−（２−プロピ
ル）−２−ピペリジル〕メチルエステル参考例４で得られた１−（２−プロピル）−２−ピペ
リジンメタノールを用いて実施例１の方法にしたがって
調製した。Example 25 1H-indole-3-carboxylic acid, [1- (2-propyl) -2-piperidyl] methyl ester It was prepared according to the method of Example 1 using 1- (2-propyl) -2-piperidinemethanol obtained in Reference Example 4.

¹H−NMR（CDCl₃）δ0.99、1.17（two d,J＝7Hz,3H×
２）、0.85〜1.94（br.,5H）、2.20（m,1H）、2.88（b
r.s,2H）、3.47（m,1H）、4.33（dd,J＝14Hz,J′＝3H,1
H）、4.51（dd,J＝14Hz,J′＝3H,1H）、7.15〜7.46（m,
3H）、7.91（d,J＝3Hz,1H）、8.20（m,1H）、8.90（br.
1H）;IR（film）3270、2932、1679、1533、1444、131
4、1174、1044、779、752cm^-1。 ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 0.99, 1.17 (two d, J = 7 Hz, 3H ×
2), 0.85 to 1.94 (br., 5H), 2.20 (m, 1H), 2.88 (b
rs, 2H), 3.47 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 14Hz, J '= 3H, 1
H), 4.51 (dd, J = 14 Hz, J '= 3H, 1H), 7.15-7.46 (m,
3H), 7.91 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.90 (br.
1H); IR (film) 3270, 2932, 1679, 1533, 1444, 131
4, 1174, 1044, 779, 752 cm ^-1 .

実施例 26 1H−インドール−３−カルボン酸，（１−フェネチル−
２−ピペリジニル）メチルエステル参考例４の方法にしたがって得られた１−（１−フェ
ネチル）−２−ピペリジンメタノールを用いて実施例１
の方法にしたがって調製した。Example 26 1H-indole-3-carboxylic acid, (1-phenethyl-
2-piperidinyl) methyl ester Example 1 using 1- (1-phenethyl) -2-piperidinemethanol obtained according to the method of Reference Example 4.
Prepared according to the method described in

¹H−NMR（CDCl₃）δ1.30〜1.93（m,8H）、2.40〜2.55
（m,1H）、2.75〜3.08（m,4H）、4.38（dd,J＝5.1Hz,1
H）、4.57（dd,J＝5.1Hz,1H）、7.12〜7.32（m,8H）、
7.38〜7.42（m,1H）、7.84（d,J＝3Hz,1H）、8.13〜8.2
3（m,1H）、8.83（br.s,1H）;IR（KBr）2934、1679、15
33、1444、1313、1173、1125、1045、752cm^-1;MS（m/
e）363（Ｍ＋１）、252（92）、146（80）。 ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.30-1.93 (m, 8H), 2.40-2.55
(M, 1H), 2.75-3.08 (m, 4H), 4.38 (dd, J = 5.1Hz, 1
H), 4.57 (dd, J = 5.1 Hz, 1H), 7.12 to 7.32 (m, 8H),
7.38 to 7.42 (m, 1H), 7.84 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.13 to 8.2
3 (m, 1H), 8.83 (br.s, 1H); IR (KBr) 2934, 1679, 15
33, 1444, 1313, 1173, 1125, 1045, 752 cm ^-1 ; MS (m / m
e) 363 (M + 1), 252 (92), 146 (80).

実施例 27 1H−インドール−３−カルボン酸，（１−ペンチル−２
−ピペリジル）メチルエステル参考例４の方法にしたがって得られた１−ペンチル−
２−ピペリジン）メタノールを用いて実施例１の方法に
したがって調製した。Example 27 1H-indole-3-carboxylic acid, (1-pentyl-2
-Piperidyl) methyl ester 1-pentyl- obtained according to the method of Reference Example 4
Prepared according to the method of Example 1 using (2-piperidine) methanol.

¹H−NMR（CDCl₃）δ0.84（t,J＝6.5Hz,2H）、1.18〜
1.35（m,3H）、1.43〜1.93（m,10H）、2.25〜2.42（m,1
H）、2.48〜2.98（m,4H）、4.43（m,1H）、4.45（m,1
H）、7.21〜7.29（m,2H）、7.35〜7.43（m,1H）、7.86
（d,J＝2.9Hz,1H）、8.13〜8.21（m,1H）,9.32（br.s,1
H）;IR（KBr）2934、1683、1536、1217、1173、758c
m^-1。 ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 0.84 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.18 to
1.35 (m, 3H), 1.43 to 1.93 (m, 10H), 2.25 to 2.42 (m, 1
H), 2.48-2.98 (m, 4H), 4.43 (m, 1H), 4.45 (m, 1
H), 7.21 to 7.29 (m, 2H), 7.35 to 7.43 (m, 1H), 7.86
(D, J = 2.9 Hz, 1H), 8.13 to 8.21 (m, 1H), 9.32 (br.s, 1
H); IR (KBr) 2934, 1683, 1536, 1217, 1173, 758c
m ^-1 .

実施例 28 1H−インドール−３−カルボン酸，（１−メチル−２−
ピペリジル）−１−エチルエステルピリジン−１−エタノールを原料に、参考例４の方法
にしたがって得られた（１−メチル−２−ピペリジル）
−１−エタノール（19.4g,140mmol）と1,3−ジメチル−
２−イミダゾリジノン（30ml,270mmol）のTHF（300ml）
溶液に氷冷下、1.6M n−ブチルリチウム・ヘキサン溶液
（85ml,140mmol）を25分間で滴下した。30分間撹拌した
後、インドール−３−カルボン酸クロリド（17.0g,95mm
ol）と1,3−ジメチル−２−イミダゾリジノン（10ml,90
mmol）のTHF（100ml）溶液を−５℃以下で、50分間かけ
て滴下した。冷却下、30分撹拌した後、氷浴を取り除
き、更に１時間撹拌した。反応液を水（500ml）へ注加
し、酢酸エチル（500ml）で抽出した。有機層を水洗
し、次いで希塩酸（500ml）に転溶後、酸性層を酢酸エ
チルで洗浄した。炭酸ナトリウムによってpH＞10とし、
酢酸エチル（200ml×３）で抽出した。有機層を水、飽
和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して黄色油状物として粗生成物（9.
5g）を得た。これはNMRより約5:1のジアステレオマー混
合物であることが分かった。そこでクロロホルム−イソ
プロピルエーテル混液から結晶化を行い、無色結晶とし
て低極性の主生成物である標題化合物（6.10g）を単一
のジアステレオマーとして得た。Example 28 1H-indole-3-carboxylic acid, (1-methyl-2-
Piperidyl) -1-ethyl ester (1-Methyl-2-piperidyl) obtained according to the method of Reference Example 4 using pyridine-1-ethanol as a raw material.
-1-ethanol (19.4 g, 140 mmol) and 1,3-dimethyl-
2-imidazolidinone (30 ml, 270 mmol) in THF (300 ml)
Under ice cooling, a 1.6 M n-butyllithium / hexane solution (85 ml, 140 mmol) was added dropwise to the solution over 25 minutes. After stirring for 30 minutes, indole-3-carboxylic acid chloride (17.0 g, 95 mm
ol) and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (10 ml, 90
(mmol) in THF (100 ml) was added dropwise at -5 ° C or lower over 50 minutes. After stirring for 30 minutes under cooling, the ice bath was removed and the mixture was further stirred for 1 hour. The reaction solution was poured into water (500 ml) and extracted with ethyl acetate (500 ml). The organic layer was washed with water and then dissolved in dilute hydrochloric acid (500 ml), and the acidic layer was washed with ethyl acetate. PH> 10 with sodium carbonate,
Extracted with ethyl acetate (200 ml × 3). The organic layer was washed sequentially with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product as a yellow oil (9.
5g) was obtained. This was shown by NMR to be an approximately 5: 1 mixture of diastereomers. Then, crystallization was performed from a mixed solution of chloroform and isopropyl ether to obtain the title compound (6.10 g) as a low-polarity main product as a single diastereomer as colorless crystals.

m.p.（HCl基）:185℃ ¹H−NMR（CDCl₃）δ1.20〜1.97（m,6H）、1.37（d,J
＝7Hz,3H）、2.05〜2.40（m,2H）、2.36（s,3H）、2.83
〜2.95（m,1H）、5.56〜5.68（m,1H）、7.20〜7.34（m,
2H）、7.35〜7.46（m,1H）、7.93（d,J＝3H,1H）、8.12
〜8.23（m,1H）、8.60〜8.85（br.,1H）;IR（KBr）307
0、2950、2600、1700、1520、1440、1320、1180、111
0、1030、780cm^-1。mp (HCl group): 185 ° C. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.20 to 1.97 (m, 6H), 1.37 (d, J
= 7Hz, 3H), 2.05 to 2.40 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.83
~ 2.95 (m, 1H), 5.56 to 5.68 (m, 1H), 7.20 to 7.34 (m,
2H), 7.35-7.46 (m, 1H), 7.93 (d, J = 3H, 1H), 8.12
~ 8.23 (m, 1H), 8.60 ~ 8.85 (br., 1H); IR (KBr) 307
0, 2950, 2600, 1700, 1520, 1440, 1320, 1180, 111
0, 1030, 780 cm ^-1 .

実施例 29 1H−インドール−３−カルボン酸１−（１−メチル−２
−ピペリジル）エチルエステル実施例28における結晶化母液を濃縮し、得られた高極
性ジアステレオマーを多く含む残渣（3.20g）をシリカ
ゲル・カラムクロマトグラフィー（SiO₂:60g,クロロホ
ルム：メタノール＝20:1）で分離精製し、無色油状物と
して高極性ジアステレオマーを単一物質として得た。Example 29 1H-indole-3-carboxylic acid 1- (1-methyl-2
-Piperidyl) ethyl ester The crystallization mother liquor in Example 28 was concentrated, and the obtained residue (3.20 g) rich in highly polar diastereomers was separated and purified by silica gel column chromatography (SiO ₂ : 60 g, chloroform: methanol = 20: 1). Thus, the highly polar diastereomer was obtained as a single substance as a colorless oil.

¹H−NMR（CDCl₃）δ1.36（d,J＝6.5Hz,3H）、1.20〜
1.50（br.m,2H）、1.60〜1.85（br.,2H）、1.85〜2.05
（br.m,2H）、2.22（br.d,J＝10.6Hz,2H）、2.54（s,3
H）、3.03（br.d,J＝10.9Hz,1H）、5.62（dd,J＝6.5Hz,
J′＝1.7Hz,1H）、7.00〜7.12（m,2H）、7.25（m,2
H）、7.71（s,3H）、7.94（m,1H）、10.8（br.,1H）。 ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.20-
1.50 (br.m, 2H), 1.60-1.85 (br., 2H), 1.85-2.05
(Br.m, 2H), 2.22 (br.d, J = 10.6Hz, 2H), 2.54 (s, 3
H), 3.03 (br.d, J = 10.9Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 6.5Hz,
J '= 1.7Hz, 1H), 7.00 ~ 7.12 (m, 2H), 7.25 (m, 2
H), 7.71 (s, 3H), 7.94 (m, 1H), 10.8 (br., 1H).

実施例 30 1H−インドール−３−カルボン酸,1−（１−メチル−２
−ピペリジル）−１−フェニルメチルエステル参考例６で得られた（１−メチル−２−ピペリジル）
フェニルメタノールを用いて実施例１の方法にしたがっ
て調製した。Example 30 1H-indole-3-carboxylic acid, 1- (1-methyl-2
-Piperidyl) -1-phenylmethyl ester (1-methyl-2-piperidyl) obtained in Reference Example 6
Prepared according to the method of Example 1 using phenylmethanol.

m.p.252〜253℃ ¹H−NMR（CDCl₃）δ1.20（m,2H）、1.54（m,4H）、2.
40（m,1H）、2.60（s,3H）、2.80（m,1H）、2.97（m,1
H）、6.39（d,J＝6Hz,1H）、728（m,9H）、7.93（m,1
H）、8.20（m,1H）;IR（KBr）3400、3310、3130、310
0、2940、2800、1700、1625、1585、1460、1380、131
5、1250、1125、1110、1045、760cm^-1。mp 252-253 ° C ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.20 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 2.
40 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.97 (m, 1
H), 6.39 (d, J = 6 Hz, 1H), 728 (m, 9H), 7.93 (m, 1
H), 8.20 (m, 1H); IR (KBr) 3400, 3310, 3130, 310
0, 2940, 2800, 1700, 1625, 1585, 1460, 1380, 131
5, 1250, 1125, 1110, 1045, 760 cm ^-1 .

実施例 31 1H−インドール−３−カルボン酸,1−（１−メチル−２
−ピペリジル）−２−フェニル−１−エチルエステル参考例５、６の方法にしたがって得られた１−（１−
メチル−２−ピペリジル）−２−フェニル−１−エタノ
ールを用いて実施例１の方法にしたがって調製した。Example 31 1H-indole-3-carboxylic acid, 1- (1-methyl-2
-Piperidyl) -2-phenyl-1-ethyl ester 1- (1-) obtained according to the methods of Reference Examples 5 and 6
Prepared according to the method of Example 1 using (methyl-2-piperidyl) -2-phenyl-1-ethanol.

m.p.245〜248℃ ¹H−NMR（CDCl₃）δ1.60（br.m,6H）、2.17（m,2
H）、2.53（s,3H）、2.94（dd,J＝7Hz,J′＝14Hz,2
H）、3.15（dd,J＝8Hz,J′＝14Hz,1H）、5.85（t,J＝7H
z,1H）、6.90（dd,J＝7Hz,J′＝15Hz,1H）、7.18（dd,J
＝6Hz,J′＝15Hz,1H）、7.25（m,6H）、7.58（d,J＝3H
z,1H）、7.77（d,J＝7Hz,1H）;IR（film）3300、3030、
2940、1860、1700、1630、1610、1585、1540、1460、13
80、1340、1270、1220、1180、1125、1090、990、750cm
^-1。mp 245-248 ° C ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.60 (br.m, 6H), 2.17 (m, 2
H), 2.53 (s, 3H), 2.94 (dd, J = 7 Hz, J '= 14 Hz, 2
H), 3.15 (dd, J = 8 Hz, J '= 14 Hz, 1H), 5.85 (t, J = 7H
z, 1H), 6.90 (dd, J = 7 Hz, J '= 15 Hz, 1H), 7.18 (dd, J
= 6Hz, J '= 15Hz, 1H), 7.25 (m, 6H), 7.58 (d, J = 3H)
z, 1H), 7.77 (d, J = 7 Hz, 1H); IR (film) 3300, 3030,
2940, 1860, 1700, 1630, 1610, 1585, 1540, 1460, 13
80, 1340, 1270, 1220, 1180, 1125, 1090, 990, 750cm
^-1 .

実施例 32 1H−インドール−３−カルボン酸,2−（１−メチル−２
−ピペリジル）−２−プロピルエステル参考例５、６の方法にしたがって得られた１−（１−
メチル−２−ピペリジル）−２−プロパノールを用い、
実施例１の方法にしたがって調製した。Example 32 1H-indole-3-carboxylic acid, 2- (1-methyl-2
-Piperidyl) -2-propyl ester 1- (1-) obtained according to the methods of Reference Examples 5 and 6
Methyl-2-piperidyl) -2-propanol,
Prepared according to the method of Example 1.

¹H−NMR（CDCl₃）δ1.32（m,2H）、1.57（br.m,2
H）、1.65（s,3H）、1.70（s,3H）、1.81（m,2H）、2.3
0（m,1H）、2.45（s,3H）、2.87（m,2H）、3.08（m,1
H）、7.26（m,2H）、7.37（m,1H）、7.81（d,J＝3Hz,1
H）、8.18（m,1H）、9.78（br.s,1H）;IR（film）330
0、3020、1680、1540、1390、1340、1265、1250、119
5、1180、1150、1040、755cm^-1。 ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.32 (m, 2H), 1.57 (br.m, 2
H), 1.65 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 2.3
0 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 3.08 (m, 1
H), 7.26 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.81 (d, J = 3 Hz, 1
H), 8.18 (m, 1H), 9.78 (br.s, 1H); IR (film) 330
0, 3020, 1680, 1540, 1390, 1340, 1265, 1250, 119
5, 1180, 1150, 1040, 755cm ^-1 .

実施例 33 1H−インドール−３−カルボン酸,1−（１−メチル−２
−ピペリジル）−１−プロピルエステル参考例５、６の方法にしたがって得られた１−（１−
メチル−２−ピペリジル）−１−プロパノールを用い、
実施例１の方法にしたがって調製した。Example 33 1H-indole-3-carboxylic acid, 1- (1-methyl-2
-Piperidyl) -1-propyl ester 1- (1-) obtained according to the methods of Reference Examples 5 and 6
Methyl-2-piperidyl) -1-propanol,
Prepared according to the method of Example 1.

¹H−NMR（CDCl₃）δ1.00（t,J＝7Hz,3H）、1.20（m,2
H）、1.58（m,2H）、1.80（m,4H）、2.20（m,2H）、2.3
9（s,3H）、2.90（m,1H）、5.49（m,1H）、7.26（m,2
H）、7.41（m,1H）、7.92（d,J＝3Hz,1H）、8.20（m,1
H）、9.30（br.s,1H）;IR（KBr,HCl塩）3430、3180、17
00、1620、1535、1440、1380、1320、1250、1175、113
0、1030、760cm^-1。 ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.00 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.20 (m, 2
H), 1.58 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 2.3
9 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 7.26 (m, 2
H), 7.41 (m, 1H), 7.92 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.20 (m, 1H)
H), 9.30 (br.s, 1H); IR (KBr, HCl salt) 3430, 3180, 17
00, 1620, 1535, 1440, 1380, 1320, 1250, 1175, 113
0, 1030, 760 cm ^-1 .

実施例 34 1H−インドール−３−カルボン酸,1−（１−メチル−２
−ピペリジル）−２−メチル−１−プロピルエステル参考例５、６の方法にしたがって得られた１−（１−
メチル−２−ピペリジル）−２−メチル−１−プロパノ
ールを用い、実施例１の方法において、反応溶媒をTHF:
1,3−ジメチル−２−イミダゾリジノンに変えて調製し
た。Example 34 1H-indole-3-carboxylic acid, 1- (1-methyl-2
-Piperidyl) -2-methyl-1-propyl ester 1- (1-) obtained according to the methods of Reference Examples 5 and 6
Methyl-2-piperidyl) -2-methyl-1-propanol was used, and the reaction solvent was changed to THF:
Prepared in place of 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone.

¹H−NMR（CDCl₃）δ1.03（d,J＝7Hz,3H）、1.07（d,J
＝7Hz,3H）、1.50（m,6H）、2.17（m,1H）、2.40（m,1
H）、2.50（s,3H）、2.62（m,1H）、2.96（m,1H）、5.3
7（t,J＝6Hz,1H）、7.15（m,2H）、7.30（m,1H）、7.80
（d,J＝3Hz,1H）、8.05（m,1H）;IR（KBr,HCl塩）342
5、2970、2700、1700、1530、1442、1376、1342、131
8、1250、1170、1130、1030、780cm^-1。 ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.03 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.07 (d, J
= 7Hz, 3H), 1.50 (m, 6H), 2.17 (m, 1H), 2.40 (m, 1
H), 2.50 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 5.3
7 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.80
(D, J = 3 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H); IR (KBr, HCl salt) 342
5, 2970, 2700, 1700, 1530, 1442, 1376, 1342, 131
8, 1250, 1170, 1130, 1030, 780 cm ^-1 .

実施例 35 1H−インドール−３−カルボン酸,1−（１−メチル−２
−ピペリジル）−１−ヘキシルエステル参考例５、６の方法にしたがって得られた１−（１−
メチル−２−ピペリジル）−１−ヘキサノールを用い、
実施例１の方法にしたがって調製した。Example 35 1H-indole-3-carboxylic acid, 1- (1-methyl-2
-Piperidyl) -1-hexyl ester 1- (1-) obtained according to the methods of Reference Examples 5 and 6
Methyl-2-piperidyl) -1-hexanol,
Prepared according to the method of Example 1.

¹H−NMR（CDCl₃）δ0.84（t,J＝6Hz,3H）、1.3（br.
m,8H）、1.65（m,6H）、1.97（m,2H）、2.43（s,3H）、
3.00（br.d,1H）、5.60（m,1H）、7.28（m,2H）、7.40
（m,1H）、7.94（d,J＝2Hz,1H）、8.20（m,1H）、9.10
（br.s,1H）;IR（KBr）3410、3150、2960、2860、172
0、1530、1170、1040cm^-1。 ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 0.84 (t, J = 6 Hz, 3H), 1.3 (br.
m, 8H), 1.65 (m, 6H), 1.97 (m, 2H), 2.43 (s, 3H),
3.00 (br.d, 1H), 5.60 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.40
(M, 1H), 7.94 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.20 (m, 1H), 9.10
(Br.s, 1H); IR (KBr) 3410, 3150, 2960, 2860, 172
0, 1530, 1170, 1040 cm ^-1 .

実施例 36 1H−インドール−３−カルボン酸，（1,4−ジメチル−
２−ピペリジル）メチルエステル 1,4−ジメチル−２−ピペリジンメタノールを用い実
施例１の方法にしたがって標題化合物を調製した。Example 36 1H-indole-3-carboxylic acid, (1,4-dimethyl-
2-piperidyl) methyl ester The title compound was prepared according to the method of Example 1 using 1,4-dimethyl-2-piperidinemethanol.

m.p.（HCl塩）:185℃ ¹H−NMR（CDCl₃）δ1.20〜1.97（m,6H）、1.37（d,J
＝7Hz,3H）、2.05〜2.40（m,2H）、2.36（s,3H）、2.83
〜2.95（m,1H）、5.56〜5.68（m,1H）、7.20〜7.34（m,
2H）、7.35〜7.46（m,1H）、7.93（d,J＝3H,1H）、8.12
〜8.23（m,1H）、8.60〜8.85（br.,1H）;IR（KBr）307
0、2950、2600、1700、1520、1440、1320、1180、111
0、1030、780cm^-1。mp (HCl salt): 185 ° C. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.20 to 1.97 (m, 6H), 1.37 (d, J
= 7Hz, 3H), 2.05 to 2.40 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.83
~ 2.95 (m, 1H), 5.56 to 5.68 (m, 1H), 7.20 to 7.34 (m,
2H), 7.35-7.46 (m, 1H), 7.93 (d, J = 3H, 1H), 8.12
~ 8.23 (m, 1H), 8.60 ~ 8.85 (br., 1H); IR (KBr) 307
0, 2950, 2600, 1700, 1520, 1440, 1320, 1180, 111
0, 1030, 780 cm ^-1 .

実施例 37 1H−インドール−３−カルボン酸，（1,3−ジメチル1,
2,5,6−テトラヒドロ−２−ピリジル）メチルエステル〔1,3−ジメチル−２−（1,2,5,6−テトラヒドロピリ
ジル）〕メタノールを用い、実施例１の方法にしたがっ
て調製した。Example 37 1H-indole-3-carboxylic acid, (1,3-dimethyl 1,
2,5,6-tetrahydro-2-pyridyl) methyl ester Prepared according to the method of Example 1 using [1,3-dimethyl-2- (1,2,5,6-tetrahydropyridyl)] methanol.

m.p.172℃ ¹H−NMR（CDCl₃）δ1.82（s,3H）、2.14（m,2H）、2.
55（s,3H）、2.62（t,J＝6Hz,1H）、2.79（t,J＝6Hz,1
H）、3.14（m,1H）、4.39（dd,J＝5Hz,J′＝12Hz,1
H）、4.63（dd,J＝3Hz,J′＝12Hz,1H）、5.70（br.t,1
H）、7.18（m,2H）、7.30（m,1H）、7.72（d,J＝3Hz,1
H）、8.11（m,1H）、9.87（br.s,1H）;IR（KBr）3400、
1695、1530、1468、1453、1362、1314、1174、1109、10
30、782cm^-1。mp 172 ° C. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.82 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.
55 (s, 3H), 2.62 (t, J = 6 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 6 Hz, 1
H), 3.14 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 5 Hz, J '= 12 Hz, 1
H), 4.63 (dd, J = 3 Hz, J '= 12 Hz, 1H), 5.70 (br.t, 1
H), 7.18 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.72 (d, J = 3 Hz, 1
H), 8.11 (m, 1H), 9.87 (br.s, 1H); IR (KBr) 3400,
1695, 1530, 1468, 1453, 1362, 1314, 1174, 1109, 10
30, 782 cm ^-1 .

実施例 38 1H−インドール−３−カルボン酸，（1,5−ジメチル−
２−ピペリジル）メチルエステル 1,5−ジメチル−２−ピペリジンメタノールを用い、
実施例１の方法にしたがって調製した。Example 38 1H-indole-3-carboxylic acid, (1,5-dimethyl-
2-piperidyl) methyl ester Using 1,5-dimethyl-2-piperidinemethanol,
Prepared according to the method of Example 1.

¹H−NMR（CDCl₃）δ0.99（d,J＝7Hz,3H）、1.13〜2.0
0（m,5H）、2.30〜2.57（m,2H）、2.48（s,3H）、2.78
〜2.95（m,1H）、4.40（dd,J＝6Hz,J′＝11Hz,1H）、4.
56（dd,J＝5Hz,J′＝11Hz,1H）、7.17〜7.31（m,2H）、
7.31〜7.46（m,1H）、7.87〜7.93（m,1H）、8.14〜8.26
（m,1H）、8.75〜8.98（br.,1H）。 ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 0.99 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.13 to 2.0
0 (m, 5H), 2.30 to 2.57 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.78
2.92.95 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 6 Hz, J ′ = 11 Hz, 1H), 4.
56 (dd, J = 5 Hz, J '= 11 Hz, 1H), 7.17 to 7.31 (m, 2H),
7.31 to 7.46 (m, 1H), 7.87 to 7.93 (m, 1H), 8.14 to 8.26
(M, 1H), 8.75 to 8.98 (br., 1H).

実施例 39 1H−インドール−３−カルボン酸，（1,3−ジメチル−
２−ピペリジル）メチルエステル 1,3−ジメチル−２−ピペリジンメタノールを用い、
実施例１の方法にしたがって調製した。Example 39 1H-indole-3-carboxylic acid, (1,3-dimethyl-
2-piperidyl) methyl ester Using 1,3-dimethyl-2-piperidinemethanol,
Prepared according to the method of Example 1.

¹H−NMR（CDCl₃）δ1.06（d,J＝7Hz,3H）、1.35〜2.1
6（m,5H）、2.16〜2.32（m,1H）、2.41（s,3H）、2.56
〜2.81（m,2H）、4.36（dd,J＝5Hz,J′＝12Hz,1H）、4.
53（dd,J＝6Hz,J′＝12Hz,1H）、7.20〜7.34（m,2H）、
7.34〜7.46（m,1H）、7.90（d,J＝2Hz,1H）、8.15〜8.2
4（m,1H）、8.75〜8.93（br.,1H）。 ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.06 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.35 to 2.1
6 (m, 5H), 2.16-2.32 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.56
~ 2.81 (m, 2H), 4.36 (dd, J = 5Hz, J '= 12Hz, 1H), 4.
53 (dd, J = 6 Hz, J '= 12 Hz, 1H), 7.20-7.34 (m, 2H),
7.34 to 7.46 (m, 1H), 7.90 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.15 to 8.2
4 (m, 1H), 8.75 to 8.93 (br., 1H).

実施例 40 1H−インドール−３−カルボン酸，（１−メチル−２−
ヘキサヒドロアゼピニル）メチルエステル（１−メチル−２−ヘキサヒドロアゼピニル）メタノ
ールを用い、実施例１の方法にしたがって調製した。Example 40 1H-indole-3-carboxylic acid, (1-methyl-2-
Hexahydroazepinyl) methyl ester Prepared according to the method of Example 1 using (1-methyl-2-hexahydroazepinyl) methanol.

¹H−NMR（CDCl₃）δ1.35〜2.00（m,8H）、2.55（s,3
H）、2.75〜3.07（m,3H）、4.15（dd,J＝7Hz,J′＝11H
z,1H）、4.39（dd,J＝5Hz,J′＝11Hz,1H）、7.18〜7.32
（m,2H）、7.32〜7.45（m,1H）、7.87（d,J＝3Hz,1
H）、8.13〜8.24（m,1H）、8.80〜9.05（br.,1H）。 ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 1.35 to 2.00 (m, 8H), 2.55 (s, 3
H), 2.75-3.07 (m, 3H), 4.15 (dd, J = 7 Hz, J '= 11H
z, 1H), 4.39 (dd, J = 5Hz, J '= 11Hz, 1H), 7.18 to 7.32
(M, 2H), 7.32 to 7.45 (m, 1H), 7.87 (d, J = 3 Hz, 1
H), 8.13-8.24 (m, 1H), 8.80-9.05 (br., 1H).

実施例 41 1H−インドール−３−カルボン酸,2−ピリジルメチルエ
ステル２−ピリジルメタノールを用いて実施例１の方法にし
たがって調製した。Example 41 1H-indole-3-carboxylic acid, 2-pyridylmethyl ester Prepared according to the method of Example 1 using 2-pyridylmethanol.

¹H−NMR（CDCl₃）δ5.52（s,2H）、7.20〜7.30（m,3
H）、7.32〜7.46（m,1H）、7.51（d,J＝8Hz,1H）、7.72
（dt,J＝1Hz,J′＝8Hz,1H）、7.98（d,J＝3Hz,1H）、8.
17〜8.26（m,1H）、8.63（d,J＝5Hz,1H）、9.13〜9.30
（br.,1H）。 ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ 5.52 (s, 2H), 7.20 to 7.30 (m, 3
H), 7.32-7.46 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.72
(Dt, J = 1Hz, J '= 8Hz, 1H), 7.98 (d, J = 3Hz, 1H), 8.
17-8.26 (m, 1H), 8.63 (d, J = 5Hz, 1H), 9.13-9.30
(Br., 1H).

実施例 42 1H−インドール−３−カルボン酸,4−ピリジルメチルエ
ステル４−ピリジルメタノールを用い実施例１の方法にした
がって調製した。Example 42 1H-indole-3-carboxylic acid, 4-pyridylmethyl ester Prepared according to the method of Example 1 using 4-pyridylmethanol.

¹H−NMR（DMSO−d₆−CDCl₃）δ5.38（s,1H）、7.10〜
7.27（m,1H）、7.44（d,J＝5Hz,2H）、7.42〜7.55（m,1
H）、7.94〜8.07（m,1H）、8.13〜8.21（m,1H）、8.57
（d,J＝5Hz,2H）、11.90〜12.12（br.,1H）。 ^{1 H-NMR (DMSO-d} 6 -CDCl 3) δ5.38 (s, 1H), 7.10~
7.27 (m, 1H), 7.44 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.42 to 7.55 (m, 1
H), 7.94 to 8.07 (m, 1H), 8.13 to 8.21 (m, 1H), 8.57
(D, J = 5 Hz, 2H), 11.90-12.12 (br., 1H).

実施例 43 （−）−1H−インドール−３−カルボン酸，（１）−
メチル−２−ピペリジル）メチルエステル参考例７で得られた（−）−１−メチル−２−ピペリ
ジンメタノールを用いて、実施例１の方法にしたがって
調製した。Example 43 (-)-1H-indole-3-carboxylic acid, (1)-
Methyl-2-piperidyl) methyl ester Prepared according to the method of Example 1 using (−)-1-methyl-2-piperidinemethanol obtained in Reference Example 7.

〔α〕_Ｄ−34.8゜（ｃ＝1.06,CHCl₃）実施例 44 （Ｒ）−（＋）−1H−インドール−３−カルボン酸，
（１−メチル−２−ピペリジル）メチルエステル参考例７で得られた（＋）−１−メチル−２−ピペリ
ジンメタノールを用いて、実施例１の方法にしたがって
標題化合物を調製した。[Α] _D −34.8 ゜ (c = 1.06, CHCl ₃ ) Example 44 (R)-(+)-1H-indole-3-carboxylic acid,
(1-Methyl-2-piperidyl) methyl ester The title compound was prepared according to the method of Example 1 using (+)-1-methyl-2-piperidinemethanol obtained in Reference Example 7.

〔α〕_Ｄ＋36.0゜（ｃ＝0.60,CHCl₃）実施例 45 （1S,2′Ｓ）−（−）−1H−インドール−３−カルボン
酸,1−（１−メチル−２−ピペリジル）−１−エチルエ
ステル〔α〕_Ｄ−18.4゜（ｃ＝1.80,CHCl₃）97％e.e.（高速
液体クロマトグラフィーによる）m.p.143℃ 実施例 46 （1R,2′Ｒ）−（＋）−1H−インドール−３−カルボン
酸,1−（１−メチル−２−ピペリジル）−１−エチルエ
ステル〔α〕_Ｄ＋18.9゜（ｃ＝1.68,CHCl₃）100％e.e.（高
速液体クロマトグラフィーによる）m.p.143.8℃ 実施例 47 1,1−ジメチル−２−（1H−インドール−３−カルボニ
ルオキシメチル）ヘキサヒドロアゼピニウム・ヨージド実施例40で得られた化合物を用いて、実施例16の方法
にしたがって調製した。[Α] _D +36.0 ゜ (c = 0.60, CHCl ₃ ) Example 45 (1S, 2 ′S)-(−)-1H-indole-3-carboxylic acid, 1- (1-methyl-2-piperidyl) ) -1-Ethyl ester [Α] _D -18.4 ゜ (c = 1.80, CHCl ₃ ) 97% ee (by high performance liquid chromatography) mp 143 ° C. Example 46 (1R, 2′R)-(+)-1H-indole-3-carboxylic acid , 1- (1-Methyl-2-piperidyl) -1-ethyl ester [Α] _D + 18.9 ° (c = 1.68, CHCl ₃ ) 100% ee (by high performance liquid chromatography) mp 143.8 ° C. Example 47 1,1-Dimethyl-2- (1H-indole-3-carbonyloxy) Methyl) hexahydroazepinium iodide Prepared according to the method of Example 16 using the compound obtained in Example 40.

¹H−NHR（DMSO−d₆）δ1.35〜1.72（m,2H）、1.72〜
2.30（m,6H）、3.15（s,3H）、3.31（s,3H）、3.40〜3.
80（m,2H）、3.81〜4.00（m,1H）、4.47〜4.66（m,1
H）、4.66〜4.83（1H,m）、7.05〜7.32（m,2H）、7.44
〜7.58（m,1H）、7.93〜8.07（m,1H）、8.07〜8.22（m,
1H）、11.90〜12.08（br.,1H）。 ^{1 H-NHR (DMSO-d} 6) δ1.35~1.72 (m, 2H), 1.72~
2.30 (m, 6H), 3.15 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.40-3.
80 (m, 2H), 3.81 to 4.00 (m, 1H), 4.47 to 4.66 (m, 1
H), 4.66-4.83 (1H, m), 7.05-7.32 (m, 2H), 7.44
7.58 (m, 1H), 7.93 to 8.07 (m, 1H), 8.07 to 8.22 (m, 1H)
1H), 11.90 to 12.08 (br., 1H).

実施例 48 1,1−ジメチル−２−（1H−インドール−３−カルボニ
ルオキシメチル）ピペリジニウム・ブロミド実施例４で得られた化合物を用いて、実施例16の方法
にしたがって調製した。Example 48 1,1-Dimethyl-2- (1H-indole-3-carbonyloxymethyl) piperidinium bromide Prepared according to the method of Example 16 using the compound obtained in Example 4.

m.p.209.1〜209.6℃ IR（KBr）3414、2954、1699、1535、1473、1369、122
7、1107、754cm^-1。mp 209.1-209.6 ° C IR (KBr) 3414, 2954, 1699, 1535, 1473, 1369, 122
7, 1107, 754 cm ^-1 .

実施例 49 1,1−ジメチル−２−（1H−インドール−３−カルボニ
ルオキシ−１−エチル）ピペリジニウム・ヨージド実施例28で得られた化合物を用いて、実施例16の方法
にしたがって調製した。Example 49 1,1-Dimethyl-2- (1H-indole-3-carbonyloxy-1-ethyl) piperidinium iodide Prepared according to the method of Example 16 using the compound obtained in Example 28.

IR（KBr）3428、1698、1528、1429、1312、1241、117
2、1057、1023、780cm^-1。IR (KBr) 3428, 1698, 1528, 1429, 1312, 1241, 117
2, 1057, 1023, 780 cm ^-1 .

実施例 50 1,1−ジメチル−２−（1H−インドール−３−カルボニ
ルオキシ−１−エチル）ピペリジニウム・ブロミド実施例28で得られた化合物を用いて、実施例16の方法
にしたがって調製した。Example 50 1,1-Dimethyl-2- (1H-indole-3-carbonyloxy-1-ethyl) piperidinium bromide Prepared according to the method of Example 16 using the compound obtained in Example 28.

IR（KBr）3436、2952、1698、1525、1428、1310、117
1、1102、1026、752cm^-1。IR (KBr) 3436, 2952, 1698, 1525, 1428, 1310, 117
^1, 1102, 1026, 752 cm ^-1 .

実施例 51 1,1−ジメチル−２−（1H−インドール−３−カルボニ
ルオキシ−１−エチル）ピペリジニウム・ブロミド実施例29で得られた化合物を用いて、実施例16の方法
にしたがって調製した。Example 51 1,1-Dimethyl-2- (1H-indole-3-carbonyloxy-1-ethyl) piperidinium bromide Prepared according to the method of Example 16 using the compound obtained in Example 29.

m.p.236.1〜237℃ IR（KBr）3412、3182、1699、1524、1429、1311、125
3、1173、1125、1045、782cm^-1。mp236.1-237 ° C IR (KBr) 3412, 3182, 1699, 1524, 1429, 1311, 125
3, 1173, 1125, 1045, 782 cm ^-1 .

実施例 52 1,1−ジメチル−２−（1H−インドール−３−カルボニ
ルオキシメチル）ピペリジニウム・ヨージド実施例44で得られた化合物を用いて、実施例16の方法
にしたがって調製した。Example 52 1,1-Dimethyl-2- (1H-indole-3-carbonyloxymethyl) piperidinium iodide Prepared according to the method of Example 16 using the compound obtained in Example 44.

m.p.222〜224℃ IR（KBr）3396、3162、2918、1707、1532、1430、132
5、1254、1150、1118、755cm^-1。mp 222-224 ° C IR (KBr) 3396, 3162, 2918, 1707, 1532, 1430, 132
5, 1254, 1150, 1118, 755 cm ^-1 .

実施例 53 1,1−ジメチル−２−（1H−インドール−３−カルボニ
ルオキシメチル）ピペリジニウム・ブロミド実施例44で得られた化合物を用いて、実施例16の方法
にしたがって調製した。Example 53 1,1-Dimethyl-2- (1H-indole-3-carbonyloxymethyl) piperidinium bromide Prepared according to the method of Example 16 using the compound obtained in Example 44.

m.p.240.2〜241.0℃ IR（KBr）3420、3134、1706、1533、1436、1329、115
2、1124、1041、745cm^-1。mp240.2-241.0 ° C IR (KBr) 3420, 3134, 1706, 1533, 1436, 1329, 115
2, 1124, 1041, 745 cm ^-1 .

実施例 54 （−）−1,1−ジメチル−２−（1H−インドール−３−
カルボニルオキシ−１−エチル）ピペリジニウム・ブロ
ミド実施例46で得られた化合物を用いて、実施例16の方法
にしたがって調製した。Example 54 (-)-1,1-dimethyl-2- (1H-indole-3-
Carbonyloxy-1-ethyl) piperidinium bromide Prepared according to the method of Example 16 using the compound obtained in Example 46.

IR（neat）3116、2948、1687、1621、1526、1431、13
14、1171、1029、920、757cm^-1。IR (neat) 3116, 2948, 1687, 1621, 1526, 1431, 13
14, 1171, 1029, 920, 757 cm ^-1 .

〔α〕_Ｄ−9.1゜（ｃ＝1.32,CH₃OH）。[Α] _D -9.1 ゜ (c = 1.32, CH ₃ OH).

実施例 55 1,1−ジメチル−２−（１−メチルインドール−３−カ
ルボニルオキシメチル）ピペリジニウム・ブロミド実施例13で得られた化合物を用いて、実施例16の方法
にしたがって調製した。Example 55 1,1-Dimethyl-2- (1-methylindole-3-carbonyloxymethyl) piperidinium bromide Prepared according to the method of Example 16 using the compound obtained in Example 13.

IR（KBr）3414、2954、1699、1535、1473、1369、122
7、1107、754cm^-1。IR (KBr) 3414, 2954, 1699, 1535, 1473, 1369, 122
7, 1107, 754 cm ^-1 .

実施例 56 上記の実施例によって製造した化合物の夫々につい
て、５−HT₃受容体における５−HTに対する拮抗作用を
試験した。For each of Example 56 above examples prepared compounds were tested for antagonism of 5-HT at 5-HT ₃ receptor.

すなわち麻酔したラツトの頸静脈に５−HT（セロトニ
ン）を投与すると一過性の徐脈が生じる（von Bezold J
arisch Reflex）（Paintal,As.,Physiol.Rev.,53,159−
227（1973））。５−HTによる本反射は、５−HT₃受容体
を介して生じることがRichardsonらによって証明されて
いる（Nature,316,126−131（1985））。したがって本
発明の化合物による５−HT₃受容体における５−HTの有
効かつ選択的な拮抗作用は、本反射に対する阻害効果に
よって立証できる。すなわち、ラツトをウレタン（1g/k
g i.p）で麻酔し、血圧、心拍数を左大腿動脈から記録
した。５−HT（30μg/kg）を頸静脈内投与した時に生じ
る徐脈と本発明化合物を頸静脈内投与した５分後の５−
HT投与による徐脈から阻害率を算出した。阻害率を表に
まとめると、次のとおりである。That is, administration of 5-HT (serotonin) to the jugular vein of an anesthetized rat causes a transient bradycardia (von Bezold J
arisch Reflex) (Paintal, As., Physiol. Rev., 53, 159-
227 (1973)). This reflection by 5-HT may be generated via 5-HT ₃ receptor has been demonstrated by Richardson et al (Nature, 316,126-131 (1985)) . Therefore potent and selective antagonism of 5-HT at 5-HT ₃ receptors by compounds of the present invention can be demonstrated by the inhibitory effect on the reflection. That is, the rat is converted to urethane (1 g / k
g ip), and blood pressure and heart rate were recorded from the left femoral artery. Bradycardia produced when 5-HT (30 μg / kg) was administered into the jugular vein and 5-min 5 minutes after the compound of the present invention was administered into the jugular vein.
The inhibition rate was calculated from the bradycardia by HT administration. The inhibition rates are summarized in the table below.

なお、この試験においては、実施例16の方法にしたが
って得られた化合物（第４級アンモニウム塩）を除き、
すべて塩酸塩の形で試験した。従って被験薬濃度も実施
例16で得られた化合物を除き塩酸塩での濃度である。そ
して実施例15で得られた化合物については二塩酸塩の形
で試験した。In this test, except for the compound (quaternary ammonium salt) obtained according to the method of Example 16,
All were tested in the form of the hydrochloride. Therefore, the test drug concentration is also the concentration in the hydrochloride salt except for the compound obtained in Example 16. The compound obtained in Example 15 was tested in the form of dihydrochloride.

５−HT₃拮抗作用阻害率（％）被験薬濃度（μg/kg静脈内）実施例番号 10 100 1000 ４ 36 85 13 26 65 15 37 16 52 17 37 63 18 18 52 19 33 76 20 11 94 阻害率（％）被験薬濃度（μg/kg静脈内）実施例番号 10 100 1000 21 70 22 38 57 23 79 25 41 27 26 28 18 81 29 11 44 32 31 33 21 51 34 13 36 15 50 37 17 38 38 39 26 59 40 47 41 21 42 12 43 29 40 44 21 63 45 42 阻害率（％）被験薬濃度（μg/kg静脈内）実施例番号 10 100 1000 46 59 47 17 67 48 49 49 55 50 50 51 34 52 23 53 46 54 75 55 62 製剤例１錠剤（１錠） 1H−インドール−３−カルボン，（１−メチル−２−
ピペリジニル）メチルエステル 10mg 乳糖 67mg 結晶セルロース 15mg トウモロコシデンプン 7mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 100mg 各成分を均一に混合し、直打用粉末とする。これをロ
ータリー式打錠機で直径6mm、重量10mgの錠剤に成型す
る。5-HT ₃ antagonism inhibition rate (%) test drug concentration ([mu] g / kg iv) Example No. 10 100 1000 4 36 85 13 26 65 15 37 16 52 17 37 63 18 18 52 19 33 76 20 11 94 Inhibition Rate (%) Test drug concentration (μg / kg iv) Example No. 10 100 1000 21 70 22 38 57 23 79 25 41 27 26 28 18 81 29 11 44 32 31 33 21 51 34 13 36 15 50 37 17 38 38 39 26 59 40 47 41 21 42 12 43 29 40 44 21 63 45 42 Inhibition rate (%) Test drug concentration (μg / kg iv) Example No. 10 100 1000 46 59 47 17 67 48 49 49 55 50 50 51 34 52 23 53 46 54 75 55 62 Formulation Example 1 Tablet (1 tablet) 1H-indole-3-carboxylic, (1-methyl-2-
Piperidinyl) methyl ester 10mg Lactose 67mg Crystalline cellulose 15mg Corn starch 7mg Magnesium stearate 1mg 100mg Mix each component uniformly to make a powder for direct hitting. This is formed into a tablet having a diameter of 6 mm and a weight of 10 mg using a rotary tableting machine.

Ａの成分を均一に混合した後、Ｂの溶液を加えて練合
し、押出造粒法で整粒し、次いで50℃の乾燥機で乾燥す
る。乾燥上がり顆粒を粒度297μｍ〜1460μｍにふるい
分けたものを顆粒剤する。１分包量を200mgとする。 After uniformly mixing the components of A, the solution of B is added and kneaded, sized by an extrusion granulation method, and then dried by a dryer at 50 ° C. The dried granules are sieved to a particle size of 297 μm to 1460 μm to give granules. The amount per package is 200 mg.

製剤例３シロツプ剤 1H−インドール−３−カルボン，（１−メチル−２−
ピペリジニル）メチルエステル 1.000g 白糖 30.000g Ｄ−ソルビトール70W/V％ 25.000g パラオキシ安息香酸エチル 0.030g パラオキシ安息香酸プロピル 0.015g 香味料 0.200g グリセリン 0.150g 96％エタノール 0.500g 蒸留水適量全量 100ml 白糖、Ｄ−ソルビトール、パラオキシ安息香酸メチ
ル、パラオキシ安息香酸プロピルおよび上記の有効成分
を温水60gに溶解する。冷却後グリセリンおよびエタノ
ールに溶解した香味料の溶液を加える。つぎにこの混合
物に水を加えて100mlにする。Formulation Example 3 Syrup agent 1H-indole-3-carboxy, (1-methyl-2-
Piperidinyl) methyl ester 1.000g Sucrose 30.000g D-sorbitol 70W / V% 25.000g Ethyl parahydroxybenzoate 0.030g Propyl parahydroxybenzoate 0.015g Flavoring agent 0.200g Glycerin 0.150g 96% Ethanol 0.500g Distilled water Appropriate amount Amount 100 ml Sucrose, D-sorbitol, methyl parahydroxybenzoate, propyl paraoxybenzoate and the above active ingredients are dissolved in 60 g of warm water. After cooling, a solution of the flavoring agent dissolved in glycerin and ethanol is added. The mixture is then made up to 100 ml with water.

製剤例４注射液 1H−インドール−３−カルボン，（１−メチル−２−
ピペリジニル）メチルエステル 1mg 塩化ナトリウム 10mg 蒸留水適量全量 1.0ml 塩化ナトリウムおよび有効成分を蒸留水を加えて溶解
し、全量を1.0mlとする。Formulation Example 4 Injection solution 1H-indole-3-carboxylic, (1-methyl-2-
Piperidinyl) methyl ester 1 mg Sodium chloride 10 mg Distilled water Appropriate amount 1.0 ml Dissolve sodium chloride and the active ingredient in distilled water to bring the total volume to 1.0 ml.

製剤例５坐剤 1H−インドール−３−カルボン，（１−メチル）−２
−ピペリジニル）メチルエステル 2g ポリエチレングリコール4000 20g グリセリン 78g 全量 100g グリセリンを有効成分に加えて溶解する。そこへ、ポ
リエチレングリコール4000を加えて加温し溶解後、坐剤
型に注入して冷却固化し１個当たり1.5gの坐剤を製造す
る。Formulation Example 5 Suppository 1H-indole-3-carboxylic, (1-methyl) -2
-Piperidinyl) methyl ester 2 g polyethylene glycol 4000 20 g glycerin 78 g total 100 g glycerin is added to the active ingredient and dissolved. Polyethylene glycol 4000 is added thereto, heated and dissolved, poured into a suppository mold, cooled and solidified to produce suppositories of 1.5 g per piece.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/495 ６０１ 31/55 31/55 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 (72)発明者勝呂利男埼玉県入間郡大井町緑ヶ丘２丁目19番15 号 (72)発明者萩原幸一郎埼玉県川越市新富町２丁目30番地３サンスプレンダー新富303号 (56)参考文献特開昭61−152628（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−226858（ＪＰ，Ａ) 特開平２−104585（ＪＰ，Ａ) ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ，ｖｏｌ．87，要約番号39217 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 209/42 C07D 401/12 C07D 403/12 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)────────────────────────────────────────────────── ─── Continued on front page (51) Int.Cl. ⁷ Identification code FI A61K 31/496 A61K 31/495 601 31/55 31/55 C07D 401/12 C07D 401/12 403/12 403/12 (72) Inventor Toshio Suguro 2-19-15 Midorigaoka, Oi-machi, Iruma-gun, Saitama Prefecture (72) Inventor Koichiro Hagiwara 2-3-30 Shintomi-cho, Kawagoe-shi, Saitama Prefecture No. 303 Shinsutender Shintomi 303 (56) References JP-A Sho 61 -152628 (JP, A) JP-A-60-226858 (JP, A) JP-A-2-104585 (JP, A) Chemical Abstracts, vol. 87, Abstract No. 39217 (58) Fields investigated (Int. Cl. ⁷ , DB name) C07D 209/42 C07D 401/12 C07D 403/12 CA, REGISTRY (STN)

Claims

(57) [Claims]

(1) General formula Wherein R ₁ is a hydrogen atom, C ₁ -C ₆ alkyl, benzyl or indolylcarbonyl, R ₂ is 2-piperidyl,
Piperazinyl, hexahydroazepinyl, pyridyl or tetrahydro-2-pyridyl (these radicals being C ₁ -C ₆
Alkyl or benzyl), n is an integer of 1 to 5, and one or more of the hydrogen atoms in — (CH ₂ ) _n — is a C ₁ -C ₆ alkyl, phenyl And / or a hydroxyl group), a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, a quaternary ammonium salt thereof and an N-
Oxide derivatives.

(2) 1H-indole-3-carboxylic acid, 1- (1
The compound according to claim 1, which is -methyl-2-piperidyl) -2-phenyl-1-ethyl ester, and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

(3) 1H-indole-3-carboxylic acid, 1- (1
The compound according to claim 1, which is -methyl-2-piperidyl) -1-ethyl ester, and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

(4) (1R, 2R ')-(+)-1H-indole-
3-carboxylic acid, 1- (1-methyl-2-piperidyl)-
The compound according to claim 1, which is 1-ethyl ester, and a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.

5. A 5-HT ₃ receptor-specific antagonist containing the compound according to claim 1, for treating vomiting and nausea induced by chemotherapy or radiotherapy for cancer.