JP3096480B2 - 胆汁酸不飽和誘導体、その製造方法、およびそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents
胆汁酸不飽和誘導体、その製造方法、およびそれらを含有する製薬組成物Info
- Publication number
- JP3096480B2 JP3096480B2 JP03042499A JP4249991A JP3096480B2 JP 3096480 B2 JP3096480 B2 JP 3096480B2 JP 03042499 A JP03042499 A JP 03042499A JP 4249991 A JP4249991 A JP 4249991A JP 3096480 B2 JP3096480 B2 JP 3096480B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- compound according
- hydroxy group
- bile
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、胆汁酸不飽和誘導体、
その製造方法、およびそれらを有効成分として含有する
製薬組成物に関する。本発明の化合物は、下記一般式
（Ｉ）で表わされる。
その製造方法、およびそれらを有効成分として含有する
製薬組成物に関する。本発明の化合物は、下記一般式
（Ｉ）で表わされる。
【化１】 （式中、Ｒは、水素またはヒドロキシ基を表わし、Ｘ
は、カルボキシ基またはＳＯ３Ｈ基を表わす。）また、
本発明は、本発明化合物の非毒性塩ならびにグリシンお
よびタウリン抱合体に関する。
は、カルボキシ基またはＳＯ３Ｈ基を表わす。）また、
本発明は、本発明化合物の非毒性塩ならびにグリシンお
よびタウリン抱合体に関する。
【０００２】
【従来技術】化合物（Ｉ）において、Ｘは、好ましくは
カルボキシ基である。胆汁酸、特にコール酸、ウルソデ
オキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソコール
酸は、古くから胆汁分泌促進剤、抗胆汁うっ滞剤ならび
に抗結石剤として人の治療に用いられてきた。
カルボキシ基である。胆汁酸、特にコール酸、ウルソデ
オキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソコール
酸は、古くから胆汁分泌促進剤、抗胆汁うっ滞剤ならび
に抗結石剤として人の治療に用いられてきた。
【０００３】さて、天然分子の１７位における側鎖を、
２４位にトランス二重結合を導入することにより変化さ
せた場合、天然のものに比べて、本発明化合物の物理化
学的特性、生物学的特性や生物薬理学的特性に驚くべき
効果がもたらされることが分かった。
２４位にトランス二重結合を導入することにより変化さ
せた場合、天然のものに比べて、本発明化合物の物理化
学的特性、生物学的特性や生物薬理学的特性に驚くべき
効果がもたらされることが分かった。
【０００４】特に、コレステロールやリン脂質の分泌は
変わらぬまま、代謝安定性が改良され、洗浄力や親油性
が上昇し、ミセル形成能が高まり、胆汁分泌促進効果が
上昇することが立証された。
変わらぬまま、代謝安定性が改良され、洗浄力や親油性
が上昇し、ミセル形成能が高まり、胆汁分泌促進効果が
上昇することが立証された。
【０００５】それ故、化合物（Ｉ）は、天然胆汁酸が好
ましい薬理効果を発揮することが知られている全ての病
理処理のための人の治療に用いることができる化合物
（Ｉ）は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏ
ｋ”，ＭａｃｋＰｕｂ．Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．，ＵＳＡに記
載されたような公知の技術や賦形剤に従って調製するこ
とができる適当な製薬製剤の形で投与することができ
る。
ましい薬理効果を発揮することが知られている全ての病
理処理のための人の治療に用いることができる化合物
（Ｉ）は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏ
ｋ”，ＭａｃｋＰｕｂ．Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．，ＵＳＡに記
載されたような公知の技術や賦形剤に従って調製するこ
とができる適当な製薬製剤の形で投与することができ
る。
【０００６】１日の投与量は、処理すべき疾病の程度や
患者の条件により、１００ｍｇ乃至５ｇの範囲である。
患者の条件により、１００ｍｇ乃至５ｇの範囲である。
【０００７】本発明の式（Ｉ）化合物は、下記式（Ｉ
Ｉ）で表わされる化合物と、下記（ＩＩＩ）表わされる
リンイリド化合物とを反応させることにより調製され
る。
Ｉ）で表わされる化合物と、下記（ＩＩＩ）表わされる
リンイリド化合物とを反応させることにより調製され
る。
【化２】
【化３】 （式中、Ｒ´は、水素または保護されたヒドロキシ基を
表わし、Ｒ３およびＲ４は、ヒドロキシ保護基を表わ
し、Ｒ５は、アルキル基またはフェニル基を表わす。）
化合物（ＩＩ）は、対応する天然化合物のカルボキシ基
をアルデヒド基に還元することにより調製することがで
きる。かかる還元は、公知の方法により行なうことがで
きるが、これらの中、カルボキシ基をヒドロキシ基に還
元し、これを引続きカルボキシ基に酸化することよりな
る間接的方法が好ましい。
表わし、Ｒ３およびＲ４は、ヒドロキシ保護基を表わ
し、Ｒ５は、アルキル基またはフェニル基を表わす。）
化合物（ＩＩ）は、対応する天然化合物のカルボキシ基
をアルデヒド基に還元することにより調製することがで
きる。かかる還元は、公知の方法により行なうことがで
きるが、これらの中、カルボキシ基をヒドロキシ基に還
元し、これを引続きカルボキシ基に酸化することよりな
る間接的方法が好ましい。
【０００８】もちろん、化合物のヒドロキシ基は、リン
イリドとの反応後、除去される、例えば、エーテル、エ
ステル、シリルエーテルなどを形成する慣用な方法で保
護される。化合物（ＩＩ）とイリド（ＩＩＩ）との反応
は、低温下、無水溶媒中、周知の方法で行なわれる。イ
リド（ＩＩＩ）は、例えば、トリブチルフォスフィンま
たはトリフェニルフォスフィンと下記式の化合物を強塩
基の存在下で反応させるなどの公知の方法で調製するこ
とができる。 Ｈａｌ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ （式中、Ｘは、前記の通りであり、Ｈａｌは、ハロゲン
原子を表わす。）
イリドとの反応後、除去される、例えば、エーテル、エ
ステル、シリルエーテルなどを形成する慣用な方法で保
護される。化合物（ＩＩ）とイリド（ＩＩＩ）との反応
は、低温下、無水溶媒中、周知の方法で行なわれる。イ
リド（ＩＩＩ）は、例えば、トリブチルフォスフィンま
たはトリフェニルフォスフィンと下記式の化合物を強塩
基の存在下で反応させるなどの公知の方法で調製するこ
とができる。 Ｈａｌ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ （式中、Ｘは、前記の通りであり、Ｈａｌは、ハロゲン
原子を表わす。）
【０００９】
【実施例】以下の実施例により本発明をさらに説明す
る。３α，７β−ジテトラヒドロピラニルオキシ−５β−コ
ラン−２４−オイック・アシッド（２）： ジヒドロピラン（２０．２８ｇ，２４１ミリモル）を、
電磁撹拌下、室温でウルソデオキシコール酸（３０．０
０ｇ，７６．７２ミリモル）とｐ−トルエンスルフォン
酸（１．５５ｇ，８．１５ミリモル）をジオキサン（１
６０ｍｌ）に溶解した溶液に１６時間かけて滴下した。
滴下終了後、反応液を減圧濃縮し、次いでエチルエーテ
ル（１００ｍｌ）に溶解し、その後、５０ｍｌの水で３
回、５０ｍｌの飽和水で１回洗浄した。硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去した後、残渣（４５．００ｇ）
に、ＳｉＯ２（φ＝５ｃｍ，ｈ＝２０ｃｍ）にてクロロ
ホルム／メタノール（９５／５）混合溶媒を用いてフラ
ッシュクロマトグラフィーを施し、化合物（２）３４．
４ｇ（８０％）を得た。νｍａｘ（ＣＨＣｌ３）１７１
０ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
０．７０（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ３）；０．９０−１．
００（ｍ，６Ｈ，１９−ＣＨ３）；３．３−４．０５
（ｍ，６Ｈ，３−ＣＨ−，７−ＣＨ−，２ｘ−ＯＣ
Ｈ２）；４．４０−４．７０（ｍ，２Ｈ，２ｘ−Ｏ−Ｃ
Ｈ−Ｏ−）。
る。３α，７β−ジテトラヒドロピラニルオキシ−５β−コ
ラン−２４−オイック・アシッド（２）： ジヒドロピラン（２０．２８ｇ，２４１ミリモル）を、
電磁撹拌下、室温でウルソデオキシコール酸（３０．０
０ｇ，７６．７２ミリモル）とｐ−トルエンスルフォン
酸（１．５５ｇ，８．１５ミリモル）をジオキサン（１
６０ｍｌ）に溶解した溶液に１６時間かけて滴下した。
滴下終了後、反応液を減圧濃縮し、次いでエチルエーテ
ル（１００ｍｌ）に溶解し、その後、５０ｍｌの水で３
回、５０ｍｌの飽和水で１回洗浄した。硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去した後、残渣（４５．００ｇ）
に、ＳｉＯ２（φ＝５ｃｍ，ｈ＝２０ｃｍ）にてクロロ
ホルム／メタノール（９５／５）混合溶媒を用いてフラ
ッシュクロマトグラフィーを施し、化合物（２）３４．
４ｇ（８０％）を得た。νｍａｘ（ＣＨＣｌ３）１７１
０ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
０．７０（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ３）；０．９０−１．
００（ｍ，６Ｈ，１９−ＣＨ３）；３．３−４．０５
（ｍ，６Ｈ，３−ＣＨ−，７−ＣＨ−，２ｘ−ＯＣ
Ｈ２）；４．４０−４．７０（ｍ，２Ｈ，２ｘ−Ｏ−Ｃ
Ｈ−Ｏ−）。
【００１０】３α，７β−ジテトラヒドロピラニルオキ
シ−５β−コラン−２４−オール（３）： 化合物（２）（９．８０ｇ，１７．４８ミリモル）を無
水テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に溶解した溶液
に、−７０℃で電磁撹拌下、窒素雰囲気にてＮ−メチル
モルフォリン（１．７６ｇ，１７．４８ミリモル）とイ
ソブチルクロロホーメイト（２．８７ｇ，２１．００ミ
リモル）を加えた。反応液を３０分間反応させ、分離し
た固体をろ過し、ろ液を電磁撹拌下、室温で、−１０℃
に維持されたほう水素化ナトリウム（１．６５ｇ，４
３．６０ミリモル）を水（１０ｍｌ）に溶解した溶液に
約３０分間にわたり加え、その後、室温で一晩反応させ
た。反応液を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（８０ｍｌ）
で希釈し、５％塩酸で酸性とし、５０ｍｌの酢酸エチル
で３回抽出した。集めた有機相を５０ｍｌの飽和水で１
回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残渣（９．４０ｇ）に、ＳｉＯ２（Φ＝５．５ｃ
ｍ，ｈ＝２０ｃｍ）にてクロロホルム／メタノール（９
９／１）混合溶媒を用いてフラッシュクロマトグラフィ
ーを施し、化合物（３）６．８０ｇ（７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．７０（ｓ，３Ｈ，１
８−ＣＨ３）；０．９０−１．００（ｍ，６Ｈ，１９−
ＣＨ３，２１−ＣＨ３）；２．１５−２．３０（ｓ，１
Ｈ，−ＯＨ）；３．３−４．１０（ｍ，８Ｈ，３−ＣＨ
−，７−ＣＨ−，２４−ＣＨ２−，２ｘ−Ｏ−Ｃ
Ｈ２）；４．４０−４．７５（ｍ，２Ｈ，２ｘ−Ｏ−Ｃ
Ｈ−Ｏ−）。
シ−５β−コラン−２４−オール（３）： 化合物（２）（９．８０ｇ，１７．４８ミリモル）を無
水テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に溶解した溶液
に、−７０℃で電磁撹拌下、窒素雰囲気にてＮ−メチル
モルフォリン（１．７６ｇ，１７．４８ミリモル）とイ
ソブチルクロロホーメイト（２．８７ｇ，２１．００ミ
リモル）を加えた。反応液を３０分間反応させ、分離し
た固体をろ過し、ろ液を電磁撹拌下、室温で、−１０℃
に維持されたほう水素化ナトリウム（１．６５ｇ，４
３．６０ミリモル）を水（１０ｍｌ）に溶解した溶液に
約３０分間にわたり加え、その後、室温で一晩反応させ
た。反応液を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（８０ｍｌ）
で希釈し、５％塩酸で酸性とし、５０ｍｌの酢酸エチル
で３回抽出した。集めた有機相を５０ｍｌの飽和水で１
回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残渣（９．４０ｇ）に、ＳｉＯ２（Φ＝５．５ｃ
ｍ，ｈ＝２０ｃｍ）にてクロロホルム／メタノール（９
９／１）混合溶媒を用いてフラッシュクロマトグラフィ
ーを施し、化合物（３）６．８０ｇ（７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．７０（ｓ，３Ｈ，１
８−ＣＨ３）；０．９０−１．００（ｍ，６Ｈ，１９−
ＣＨ３，２１−ＣＨ３）；２．１５−２．３０（ｓ，１
Ｈ，−ＯＨ）；３．３−４．１０（ｍ，８Ｈ，３−ＣＨ
−，７−ＣＨ−，２４−ＣＨ２−，２ｘ−Ｏ−Ｃ
Ｈ２）；４．４０−４．７５（ｍ，２Ｈ，２ｘ−Ｏ−Ｃ
Ｈ−Ｏ−）。
【００１１】３α，７β−ジテトラヒドロピラニルオキ
シ−５β−コラン−２４−アール（４）： −７０℃に維持したオキサリルクロリド（８．１７ｇ，
６４．３５ミリモル）をメチレンクロリド（１４０ｍ
ｌ）に溶解した溶液に、メチレンクロリド（１０ｍｌ）
で希釈したジメチルスルホキシド（１１．００ｇ，１４
１．１５ミリモル）を、電磁撹拌下、窒素雰囲気にて約
１０分間にわたり加えた。反応液を１０分間放置した
後、化合物（３）（２９．６０ｇ，５４，１５ミリモ
ル）をメチレンクロリド（２０ｍｌ）とジメチルスルホ
キシド（２０ｍｌ）に溶解した溶液を約２０分間かけて
滴下した。１５分後、トリメチルアミン（２９．７３
ｇ，２９４．４０ミリモル）を加え、撹拌下に１０分間
維持した。反応液を室温まで加温し、水（２００ｍｌ）
で希釈し、有機相を分離し、水相を５０ｍｌのメチレン
クロリドで３回抽出した。集めた有機相を５０ｍｌの飽
和水で１回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮した。残渣（３１．５０ｇ）に、ＳｉＯ２（Φ＝
５．５ｃｍ，ｈ＝２５ｃｍ）にてエチルエーテル／石油
エーテル（４／６）混合溶媒を用いてフラッシュクロマ
トグラフィーを施し、化合物（４）２５．６０ｇ（８７
％）を得た。νｍａｘ（ＣＨＣｌ３）１７２５ｃｍ−１
（Ｃ＝Ｏ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．７０
（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ３）；０．９０−０．９５
（ｍ，６Ｈ，１９−ＣＨ３，２１−ＣＨ３）；３．１０
−４．１０（ｍ，６Ｈ，３−ＣＨ−，７−ＣＨ−，２ｘ
−Ｏ−ＣＨ２）；４．３５−４．７０（ｓ，１Ｈ，２ｘ
−Ｏ−ＣＨ−Ｏ−）；９．６０（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ
Ｏ）。
シ−５β−コラン−２４−アール（４）： −７０℃に維持したオキサリルクロリド（８．１７ｇ，
６４．３５ミリモル）をメチレンクロリド（１４０ｍ
ｌ）に溶解した溶液に、メチレンクロリド（１０ｍｌ）
で希釈したジメチルスルホキシド（１１．００ｇ，１４
１．１５ミリモル）を、電磁撹拌下、窒素雰囲気にて約
１０分間にわたり加えた。反応液を１０分間放置した
後、化合物（３）（２９．６０ｇ，５４，１５ミリモ
ル）をメチレンクロリド（２０ｍｌ）とジメチルスルホ
キシド（２０ｍｌ）に溶解した溶液を約２０分間かけて
滴下した。１５分後、トリメチルアミン（２９．７３
ｇ，２９４．４０ミリモル）を加え、撹拌下に１０分間
維持した。反応液を室温まで加温し、水（２００ｍｌ）
で希釈し、有機相を分離し、水相を５０ｍｌのメチレン
クロリドで３回抽出した。集めた有機相を５０ｍｌの飽
和水で１回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮した。残渣（３１．５０ｇ）に、ＳｉＯ２（Φ＝
５．５ｃｍ，ｈ＝２５ｃｍ）にてエチルエーテル／石油
エーテル（４／６）混合溶媒を用いてフラッシュクロマ
トグラフィーを施し、化合物（４）２５．６０ｇ（８７
％）を得た。νｍａｘ（ＣＨＣｌ３）１７２５ｃｍ−１
（Ｃ＝Ｏ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．７０
（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ３）；０．９０−０．９５
（ｍ，６Ｈ，１９−ＣＨ３，２１−ＣＨ３）；３．１０
−４．１０（ｍ，６Ｈ，３−ＣＨ−，７−ＣＨ−，２ｘ
−Ｏ−ＣＨ２）；４．３５−４．７０（ｓ，１Ｈ，２ｘ
−Ｏ−ＣＨ−Ｏ−）；９．６０（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ
Ｏ）。
【００１２】トランス−３α，７β−ジテトラヒドロピ
ラニルオキシ−５β−２４−コレン−２７−オイック・
アシッド： 予め３−クロロプロピオン酸（７．４２ｇ，６８．３８
ミリモル）とトリフェニルフォスフィン（１８．００
ｇ，６８．３８ミリモル）をキシレン（１００ｍｌ）中
で還流下に反応させて得た２−カルボキシエチル（トリ
フェニル）フォスホニウムクロリド（１２．３０ｇ，３
３．１３ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（８０ｍ
ｌ）と無水ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に投入し
て得た０℃に維持された懸濁液に、ヘキサメチルジシラ
ザン（１２．６５ｍｌ，６０．００ミリモル）とｎ−ブ
チルリチウム（３１．４０ｍｌ，５６．３０ミリモル）
を無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解した溶液
を、電磁撹拌下、窒素雰囲気にて約１０分間にわたり加
えた。反応液を０℃で１５分間放置した後、−７０℃に
冷却し、化合物（４）（９．００ｇ，１６．５２ミリモ
ル）を無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解した
溶液を４０分かけて滴下した。反応液を−７０℃で３０
分間放置し、さらに室温で６０分間放置した後、４時間
還流した。反応液を減圧濃縮し、粗生成物を酢酸エチル
（１００ｍｌ）に溶解し、２％塩酸（１００ｍｌ）で酸
性とし、有機相を分離し、水相を１００ｍｌの酢酸エチ
ルで３回抽出した。集めた有機相を１００ｍｌの飽和水
で１回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
した。残渣（２０．００ｇ）に、ＳｉＯ２（Φ＝４ｃ
ｍ，ｈ＝２０ｃｍ）にて最初に石油エーテル／エチルエ
ーテル（６／４）混合溶媒、次いでクロロホルム／メタ
ノール（９８／２）混合溶媒を用いてフラッシュクロマ
トグラフィーを施し、不純な固体生成物９．００ｇを得
た。得られた固体をエチルエーテル中に懸濁しながら精
製を行ない、ろ過ならびに溶媒蒸去を行なった後、純粋
な化合物（５）３．００ｇ（３０％）を得た。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．７０（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ
３）；０．９０−１．００（ｍ，６Ｈ，１９−ＣＨ３，
２１−ＣＨ３）；２．９５−３．１０（ｍ，２Ｈ，２６
−ＣＨ２−）；３．２０−４．１０（ｍ，６Ｈ，３−Ｃ
Ｈ−，６−ＣＨ−，２ｘ−Ｏ−ＣＨ２）；５．３５−
６．５５（ｍ，２Ｈ，２４−ＣＨ−，２５−ＣＨ−）；
５．６５−６．０５（ｂｒ，１Ｈ，−ＣＯＯＨ）。
ラニルオキシ−５β−２４−コレン−２７−オイック・
アシッド： 予め３−クロロプロピオン酸（７．４２ｇ，６８．３８
ミリモル）とトリフェニルフォスフィン（１８．００
ｇ，６８．３８ミリモル）をキシレン（１００ｍｌ）中
で還流下に反応させて得た２−カルボキシエチル（トリ
フェニル）フォスホニウムクロリド（１２．３０ｇ，３
３．１３ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（８０ｍ
ｌ）と無水ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に投入し
て得た０℃に維持された懸濁液に、ヘキサメチルジシラ
ザン（１２．６５ｍｌ，６０．００ミリモル）とｎ−ブ
チルリチウム（３１．４０ｍｌ，５６．３０ミリモル）
を無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解した溶液
を、電磁撹拌下、窒素雰囲気にて約１０分間にわたり加
えた。反応液を０℃で１５分間放置した後、−７０℃に
冷却し、化合物（４）（９．００ｇ，１６．５２ミリモ
ル）を無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解した
溶液を４０分かけて滴下した。反応液を−７０℃で３０
分間放置し、さらに室温で６０分間放置した後、４時間
還流した。反応液を減圧濃縮し、粗生成物を酢酸エチル
（１００ｍｌ）に溶解し、２％塩酸（１００ｍｌ）で酸
性とし、有機相を分離し、水相を１００ｍｌの酢酸エチ
ルで３回抽出した。集めた有機相を１００ｍｌの飽和水
で１回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
した。残渣（２０．００ｇ）に、ＳｉＯ２（Φ＝４ｃ
ｍ，ｈ＝２０ｃｍ）にて最初に石油エーテル／エチルエ
ーテル（６／４）混合溶媒、次いでクロロホルム／メタ
ノール（９８／２）混合溶媒を用いてフラッシュクロマ
トグラフィーを施し、不純な固体生成物９．００ｇを得
た。得られた固体をエチルエーテル中に懸濁しながら精
製を行ない、ろ過ならびに溶媒蒸去を行なった後、純粋
な化合物（５）３．００ｇ（３０％）を得た。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．７０（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ
３）；０．９０−１．００（ｍ，６Ｈ，１９−ＣＨ３，
２１−ＣＨ３）；２．９５−３．１０（ｍ，２Ｈ，２６
−ＣＨ２−）；３．２０−４．１０（ｍ，６Ｈ，３−Ｃ
Ｈ−，６−ＣＨ−，２ｘ−Ｏ−ＣＨ２）；５．３５−
６．５５（ｍ，２Ｈ，２４−ＣＨ−，２５−ＣＨ−）；
５．６５−６．０５（ｂｒ，１Ｈ，−ＣＯＯＨ）。
【００１３】トランス−３α，７β−ジヒドロキシ−５
β−２４−コレン−２７−オイック・アシッド（６）： 濃塩酸（１０ｍｌ）を、電磁撹拌下、室温で化合物
（５）（３．００ｇ，５．００ミリモル）をテトラヒド
ロフラン（５０ｍｌ）に溶解した溶液中に加えた。反応
液を２時間反応させた後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エ
チル（１００ｍｌ）中に溶解し、水（１００ｍｌ）で希
釈し、有機相を分離し、水相を３０ｍｌの酢酸エチルで
３回抽出した。集めた有機相５０ｍｌの水で１回洗浄し
た後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣
に、ＳｉＯ２（Φ＝３．５ｃｍ，ｈ＝１５ｃｍ）にて
２．１５％のメタノールを含有するクロロホルムを用い
てフラッシュクロマトグラフィーを施し、１．３０ｇ
（６０％）の化合物を得た。ｍ．ｐ．１５６−１６１
℃；νｍａｘ（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３）δ０．７０（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ３）；０．９０
−１．００（ｍ，６Ｈ，１９−ＣＨ３，２１−Ｃ
Ｈ３）；２．９６−３．１０（ｍ，２Ｈ，２６−ＣＨ２
−）；３．５０−３．７０（ｍ，２Ｈ．３−ＣＨ−，７
−ＣＨ−）：５．４０−５．６０（ｍ，２Ｈ，２４−Ｃ
Ｈ−，２５−ＣＨ−）；５．８０−６．１０（ｍ，３
Ｈ，２ｘ−ＯＨ，ｅ−ＣＯＯＨ）；１３Ｃ−ＮＭＲ
［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ６９．３０（Ｃ３）；６９．６
４（Ｃ７）；１３２．３６（Ｃ２４）；１３３．５７
（Ｃ２５）；１７２．４（Ｃ２７）。
β−２４−コレン−２７−オイック・アシッド（６）： 濃塩酸（１０ｍｌ）を、電磁撹拌下、室温で化合物
（５）（３．００ｇ，５．００ミリモル）をテトラヒド
ロフラン（５０ｍｌ）に溶解した溶液中に加えた。反応
液を２時間反応させた後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エ
チル（１００ｍｌ）中に溶解し、水（１００ｍｌ）で希
釈し、有機相を分離し、水相を３０ｍｌの酢酸エチルで
３回抽出した。集めた有機相５０ｍｌの水で１回洗浄し
た後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣
に、ＳｉＯ２（Φ＝３．５ｃｍ，ｈ＝１５ｃｍ）にて
２．１５％のメタノールを含有するクロロホルムを用い
てフラッシュクロマトグラフィーを施し、１．３０ｇ
（６０％）の化合物を得た。ｍ．ｐ．１５６−１６１
℃；νｍａｘ（ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３）δ０．７０（ｓ，３Ｈ，１８−ＣＨ３）；０．９０
−１．００（ｍ，６Ｈ，１９−ＣＨ３，２１−Ｃ
Ｈ３）；２．９６−３．１０（ｍ，２Ｈ，２６−ＣＨ２
−）；３．５０−３．７０（ｍ，２Ｈ．３−ＣＨ−，７
−ＣＨ−）：５．４０−５．６０（ｍ，２Ｈ，２４−Ｃ
Ｈ−，２５−ＣＨ−）；５．８０−６．１０（ｍ，３
Ｈ，２ｘ−ＯＨ，ｅ−ＣＯＯＨ）；１３Ｃ−ＮＭＲ
［（ＣＤ３）２ＳＯ］δ６９．３０（Ｃ３）；６９．６
４（Ｃ７）；１３２．３６（Ｃ２４）；１３３．５７
（Ｃ２５）；１７２．４（Ｃ２７）。
【００１４】胆汁酸の種類を変える以外は同様の手順
で、下記誘導体を製造した。 トランス−３α，７α−ジヒドロキシ−５β−２４−コ
レン−２７−オイック・アシッド トランス−３α，７α，１２α−トリヒドロキシ−５β
−２４−コレン−２７−オイック・アシッド トランス−３α，７β，１２α−トリヒドロキシ−５β
−２４−コレン−２７−オイック・アシッド ３α，７β−ジヒドロキシ−５β−２４−コレン−２７
−オイック・アシッド（以下に、ＴＯＬ−ＵＤＣＡと略
記）の物理化学的特性を、ウルソデオキシコール酸（Ｕ
ＤＣＡ）及びそのグリシン抱合体並びにタウリン抱合体
のそれと比較して表１に示す。
で、下記誘導体を製造した。 トランス−３α，７α−ジヒドロキシ−５β−２４−コ
レン−２７−オイック・アシッド トランス−３α，７α，１２α−トリヒドロキシ−５β
−２４−コレン−２７−オイック・アシッド トランス−３α，７β，１２α−トリヒドロキシ−５β
−２４−コレン−２７−オイック・アシッド ３α，７β−ジヒドロキシ−５β−２４−コレン−２７
−オイック・アシッド（以下に、ＴＯＬ−ＵＤＣＡと略
記）の物理化学的特性を、ウルソデオキシコール酸（Ｕ
ＤＣＡ）及びそのグリシン抱合体並びにタウリン抱合体
のそれと比較して表１に示す。
【００１５】
【表１】
【００１６】トランス−３α，７β−ジヒドロキシ−５
β−２４−コレン−２７−オイック・アシッド（ＴＯＬ
−ＵＤＣＡ）を、ウルソデオキシコール酸及びそのグリ
シン抱合体ならびにタウリン抱合体と比較して、下記薬
理試験を行なった。 ［肝臓および腸内での代謝（インビボおよびインビト
ロ）］ −肝臓および腸内吸収 −胆汁分泌 −胆汁、胆汁酸、コレステロール、リン脂質の分泌 ＴＯＬ−ＵＤＣＡを、６μｍｏｌ／ｍｉｎ／ｋｇの投与
量で１時間、静脈および十二指腸内経路でラットに投与
した。
β−２４−コレン−２７−オイック・アシッド（ＴＯＬ
−ＵＤＣＡ）を、ウルソデオキシコール酸及びそのグリ
シン抱合体ならびにタウリン抱合体と比較して、下記薬
理試験を行なった。 ［肝臓および腸内での代謝（インビボおよびインビト
ロ）］ −肝臓および腸内吸収 −胆汁分泌 −胆汁、胆汁酸、コレステロール、リン脂質の分泌 ＴＯＬ−ＵＤＣＡを、６μｍｏｌ／ｍｉｎ／ｋｇの投与
量で１時間、静脈および十二指腸内経路でラットに投与
した。
【００１７】肝臓吸収および腸内吸収 静脈内投与を行なった時、ＴＯＬ−ＵＤＣＡは、肝臓に
吸収され、胆汁には一部分泌される。化合物は、ゆっく
りした速度で胆汁に回収され、グリシンやタウリンとは
余り抱合されない。一方、ＵＤＣＡは、抱合体、即ち、
タウローＵＤＣＡに完全に転換され、グリコーＵＤＣＡ
には殆ど転換されない。
吸収され、胆汁には一部分泌される。化合物は、ゆっく
りした速度で胆汁に回収され、グリシンやタウリンとは
余り抱合されない。一方、ＵＤＣＡは、抱合体、即ち、
タウローＵＤＣＡに完全に転換され、グリコーＵＤＣＡ
には殆ど転換されない。
【００１８】注射の終了時、ゆっくりした速度でＴＯＬ
−ＵＤＣＡは胆汁からなくなり、この胆汁酸の相当量
が、２時間後にも存在する。
−ＵＤＣＡは胆汁からなくなり、この胆汁酸の相当量
が、２時間後にも存在する。
【００１９】十二指腸内投与を行なった時、ＴＯＬ−Ｕ
ＤＣＡは、グリコーＵＤＣＡやタウローＵＤＣＡよりも
早い回収率で腸に有効に吸収される。
ＤＣＡは、グリコーＵＤＣＡやタウローＵＤＣＡよりも
早い回収率で腸に有効に吸収される。
【００２０】好気性ならびに嫌気性条件下に人間の便に
インキュベートした時には、化合物は、ＵＤＣＡやその
抱合体に比べて、はるかに遅い速度で代謝される（７−
デヒドロキシレート）。
インキュベートした時には、化合物は、ＵＤＣＡやその
抱合体に比べて、はるかに遅い速度で代謝される（７−
デヒドロキシレート）。
【００２１】
【発明の効果】胆汁流れと胆汁脂質分泌における効果 ＴＯＬ−ＵＤＣＡの静脈内投与は、胆汁流れを増大し、
この効果は、ＵＤＣＡの天然類縁体やその抱合体よりも
強力である。（表２を参照）。
この効果は、ＵＤＣＡの天然類縁体やその抱合体よりも
強力である。（表２を参照）。
【００２２】
【表２】
【００２３】ＵＤＣＡやその抱合体に比べて、コレステ
ロールおよびリン脂質輸送ならびに分泌に関して、重大
な差異は認められない。
ロールおよびリン脂質輸送ならびに分泌に関して、重大
な差異は認められない。
【００２４】ＴＯＬ−ＵＤＣＡ化合物の薬理学的特性
は、次のようにまとめることができる。 イ）抱合が弱い結果、肝臓により有効に吸収され、胆汁
には余り分泌されない。 ロ）静脈内投与後、活性な受動輸送の結果、グリコーＵ
ＤＣＡやタウローＵＤＣＡなどの天然類縁体よりもも高
い割合で、腸内に非常によく吸収される。 ハ）腸内細菌叢に対する良好な抵抗力の結果、ＵＤＣＡ
に比べて、非常にゆっくりと腸内代謝、特に７−脱ヒド
ロキシル化を起こす。 ホ）静脈内投与や十二指腸内投与後の胆汁分泌促進効果
が強く、その効果は、ＵＤＣＡのものよりも高い。
は、次のようにまとめることができる。 イ）抱合が弱い結果、肝臓により有効に吸収され、胆汁
には余り分泌されない。 ロ）静脈内投与後、活性な受動輸送の結果、グリコーＵ
ＤＣＡやタウローＵＤＣＡなどの天然類縁体よりもも高
い割合で、腸内に非常によく吸収される。 ハ）腸内細菌叢に対する良好な抵抗力の結果、ＵＤＣＡ
に比べて、非常にゆっくりと腸内代謝、特に７−脱ヒド
ロキシル化を起こす。 ホ）静脈内投与や十二指腸内投与後の胆汁分泌促進効果
が強く、その効果は、ＵＤＣＡのものよりも高い。
【００２５】以上のように、本発明化合物は、側鎖の二
重結合の存在が、腸内吸収の最適コンフォメーションを
化合物に与えるため、構造ならびに活性上の向上をもた
らす。肝臓吸収も有効である。
重結合の存在が、腸内吸収の最適コンフォメーションを
化合物に与えるため、構造ならびに活性上の向上をもた
らす。肝臓吸収も有効である。
【００２６】それ故、肝臓細胞に蓄積するＴＯＬ−ＵＤ
ＣＡなどの化合物は、胆汁うっ滞症候群の処置に有効に
用いることができる。
ＣＡなどの化合物は、胆汁うっ滞症候群の処置に有効に
用いることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07J 9/00 C07J 31/00 C07J 75/00 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ）で表わされる化合物。 【化１】 （式中Ｒは水素またはヒドロキシ基を表わし、Ｘはカル
ボキシ基またはＳＯ３Ｈ基を表わす。） - 【請求項２】 Ｘがカルボキシ基を表わす請求項１に記
載された化合物。 - 【請求項３】 Ｒがヒドロキシ基であり、７−位のヒド
ロキシ基がα−配置である請求項１または２に記載され
た化合物。 - 【請求項４】 Ｒが水素であり、７−位のヒドロキシ基
がα−配置である請求項１または２に記載された化合
物。 - 【請求項５】 Ｒがヒドロキシ基であり、７−位のヒド
ロキシ基がβ−配置である請求項１または２に記載され
た化合物。 - 【請求項６】 Ｒが水素であり、７−位のヒドロキシ基
がβ−配置である請求項１または２に記載された化合
物。 - 【請求項７】 下記式（ＩＩ）で表わされる化合物と、
下記（ＩＩＩ）で表わされるリンイリド化合物とを反応
させることを特徴とする請求項１または６に記載された
化合物の製造方法。 【化２】 【化３】 （式中Ｒ'は水素または保護されたヒドロキシ基を表わ
し、Ｒ３およびＲ４はヒドロキシ保護基を表わし、Ｒ５
はアルキル基またはフェニル基を表わす。） - 【請求項８】 請求項１ないし６に記載された化合物を
有効成分とし、これと製薬的に許容された賦形剤との混
合物よりなることを特徴とする胆汁分泌促進作用、抗胆
汁うっ滞作用ならびに抗結石作用を有する製薬組成物。 - 【請求項９】 請求項１ないし６に記載された化合物を
胆汁分泌促進作用、抗胆汁うっ滞作用ならびに抗結石作
用を有する医薬の製造に用いる方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19494A/90 | 1990-02-27 | ||
| IT19494A IT1240325B (it) | 1990-02-27 | 1990-02-27 | Derivati insaturi di acidi biliari, loro preparazione e composizione farmaceutiche che li contengono |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10218894A JPH10218894A (ja) | 1998-08-18 |
| JP3096480B2 true JP3096480B2 (ja) | 2000-10-10 |
Family
ID=11158501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03042499A Expired - Fee Related JP3096480B2 (ja) | 1990-02-27 | 1991-02-14 | 胆汁酸不飽和誘導体、その製造方法、およびそれらを含有する製薬組成物 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5096898A (ja) |
| EP (1) | EP0444424B1 (ja) |
| JP (1) | JP3096480B2 (ja) |
| AT (1) | ATE106086T1 (ja) |
| CA (1) | CA2037092C (ja) |
| DE (2) | DE69102082T2 (ja) |
| DK (1) | DK0444424T3 (ja) |
| ES (1) | ES2053213T3 (ja) |
| GR (1) | GR910300128T1 (ja) |
| HK (1) | HK1006313A1 (ja) |
| IT (1) | IT1240325B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0168196B1 (ko) * | 1995-12-14 | 1999-02-01 | 김광호 | 반도체장치의 소자분리 영역 형성방법 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4107188A (en) * | 1977-04-22 | 1978-08-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pregnanes |
| JPS5842878B2 (ja) * | 1981-12-02 | 1983-09-22 | 名糖産業株式会社 | １２−オキソコラン酸トシルヒドラゾン化合物、その製法ならびに利用 |
-
1990
- 1990-02-27 IT IT19494A patent/IT1240325B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-01-30 EP EP91101180A patent/EP0444424B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-30 DK DK91101180.7T patent/DK0444424T3/da active
- 1991-01-30 ES ES91101180T patent/ES2053213T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-30 DE DE69102082T patent/DE69102082T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-01-30 AT AT91101180T patent/ATE106086T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-01-30 DE DE199191101180T patent/DE444424T1/de active Pending
- 1991-02-05 US US07/650,751 patent/US5096898A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-14 JP JP03042499A patent/JP3096480B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-02-26 CA CA002037092A patent/CA2037092C/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-05-12 GR GR91300128T patent/GR910300128T1/el unknown
-
1998
- 1998-06-17 HK HK98105522A patent/HK1006313A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69102082D1 (de) | 1994-06-30 |
| DE444424T1 (de) | 1992-01-16 |
| EP0444424B1 (en) | 1994-05-25 |
| US5096898A (en) | 1992-03-17 |
| HK1006313A1 (en) | 1999-02-19 |
| IT9019494A0 (it) | 1990-02-27 |
| IT9019494A1 (it) | 1991-08-27 |
| ATE106086T1 (de) | 1994-06-15 |
| DE69102082T2 (de) | 1994-09-08 |
| CA2037092A1 (en) | 1991-08-28 |
| DK0444424T3 (da) | 1994-08-08 |
| EP0444424A3 (en) | 1991-10-23 |
| ES2053213T3 (es) | 1994-07-16 |
| EP0444424A2 (en) | 1991-09-04 |
| CA2037092C (en) | 2002-10-08 |
| JPH10218894A (ja) | 1998-08-18 |
| IT1240325B (it) | 1993-12-07 |
| GR910300128T1 (en) | 1992-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2813610B2 (ja) | 胆汁酸誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| DE69023947T2 (de) | Fluorierte Gallensäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen daraus. | |
| EP0624595A2 (de) | nor-Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel | |
| DE69015736T2 (de) | 7-Keto- und 7-Hydroxy-androsta-3,5-dien-3-carbonsäure Derivate. | |
| JPH05507912A (ja) | 血管形成を阻害するステロイド | |
| JP2009506994A (ja) | ステロイドのニトロオキシ誘導体 | |
| JPS59137500A (ja) | メチルプレドニソロンのスルホン酸エステルプロドラツグ | |
| US4248791A (en) | 25-Hydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluorocholecalciferol | |
| JP2816589B2 (ja) | 胆汁酸誘導体、その製造方法ならびにそれらを含有する製薬組成物 | |
| JP2010522732A (ja) | 鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト | |
| US5175320A (en) | Fluorinated bile acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4588530A (en) | Anti-inflammatory prednisolone steroids | |
| FI92706C (fi) | Menetelmä 19-hydroksylaasi-inhibiittoreina käyttökelpoisten 19-substituoitujen progesteronijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP3096480B2 (ja) | 胆汁酸不飽和誘導体、その製造方法、およびそれらを含有する製薬組成物 | |
| JP3490470B2 (ja) | 胆汁酸硫化誘導体 | |
| EP0338065B1 (fr) | Derives de la 19-nor progesterone, leur preparation et leur utilisation | |
| EP0003090B1 (fr) | Nouveaux dérivés stéroides 17 alpha-aryle ou 17 alpha-hétéroaryle, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JP4361976B2 (ja) | エストロゲン混合物の硫酸化 | |
| JPH0133115B2 (ja) | ||
| JP2001518896A (ja) | エストロゲン活性を有するエストラ−５（１０），７−ジエン | |
| EP0259185A1 (en) | Bile acid derivatives, their salts and production thereof | |
| MX2008003029A (en) | Nitrooxy derivatives op glucocorticoids | |
| JPH0368039B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |