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JP3081172B2 - 含窒素複素環化合物 - Google Patents

含窒素複素環化合物

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JP3081172B2
JP3081172B2 JP09195696A JP19569697A JP3081172B2 JP 3081172 B2 JP3081172 B2 JP 3081172B2 JP 09195696 A JP09195696 A JP 09195696A JP 19569697 A JP19569697 A JP 19569697A JP 3081172 B2 JP3081172 B2 JP 3081172B2
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信久 渡辺
誠 松井
博憲 生田
禎治 木村
隆生 佐伯
秀之 足立
忠一 徳村
久利 餠田
靖典 秋田
茂 左右田
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Eisai Co Ltd
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Eisai Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬として優れた
作用を有する含窒素複素環化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】虚血性
心疾患の１つである狭心症は、これまで高齢者に多い疾
患として知られてきた。その治療剤としては、硝酸及び
亜硝酸化合物、カルシウム拮抗剤、β−遮断剤などが使
われてきたが、狭心症治療や心筋梗塞への進展予防には
まだまだ効果が不十分である。さらに最近、生活形態の
変化、社会の複雑化に伴うストレスの増大などにより、
狭心症患者の年齢の低下、病態の複雑化などがみられる
ようになり、新しいタイプのより優れた薬剤が渇望され
ている。
【０００３】現在使用されている先に挙げた薬剤のう
ち、硝酸及び亜硝酸化合物の作用は、細胞内セカンドメ
ッセンジャーとして知られているサイクリックヌクレオ
チドの中のサイクリックＧＭＰ（以下ｃＧＭＰと略す）
が関与していると考えられている。ｃＧＭＰについては
血管平滑筋ならびに気管支平滑筋の弛緩作用がよく知ら
れている。これらの薬剤の作用機序は必ずしも明らかで
はないが、このｃＧＭＰの活性はグアニレートシクラー
ゼを活性化し、ｃＧＭＰ合成を促進することに起因する
ものと一般に考えられている。しかし、これらの薬剤
は、生物学的利用率が低く、比較的作用時間が短い。ま
た、耐性を生じることが報告されており、臨床上問題と
なっている。
【０００４】このような実情に鑑み、本発明者等は新し
いタイプのより優れた薬剤を開発すべく探索研究に着手
した。
【０００５】すなわち本発明者らは、ｃＧＭＰホスホジ
エステラーゼ（以下ｃＧＭＰ−ＰＤＥと略す）阻害作用
に着目し、これらの作用を有する化合物について長年に
わたって鋭意研究を重ねてきた。その結果下記に示す含
窒素複素環化合物がこれらの作用を有し、種々の虚血性
心疾患などに有効であることを見出し、本発明を完成し
た。
【０００６】医薬として有用なキナゾリン誘導体として
は、例えば特表平２−５０２４６２号が挙げられるが、
本発明化合物とは構造・作用共に異にするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
(1) で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的
に許容できる塩を提供する。
【０００８】
【化１３】
【０００９】〔式中、R1、R2、R3及びR4は、下記〜
のいずれかを示す。 R 1 、R 2 、R 3 及びR 4 のうちの１つがハロゲン原子、低
級アルコキシ基、シアノ基、又は式 -S-R 7 （式中、R 7 は
低級アルキル基を意味する。）で示される基であり、残
りが水素原子である。 R 1 、R 2 、R 3 及びR 4 のうちの３つが低級アルコキシ基
であり、残りが水素原子である。 R 1 、R 2 、R 3 及びR 4 のうちの２つが一緒になってメチ
レンジオキシ又はエチレンジオキシ環を形成し、残りが
水素原子である。
【００１０】R5は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、保護されていてもよいカルボキシル基、式−O-
R9（式中、R9は保護されていてもよいハイドロキシアル
キル基、保護されていてもよいカルボキシアルキル基又
は置換されていてもよいベンジル基を意味する。）で示
される基、又は式−NR11R12(式中、R11 及びR12 は同一
又は相異なる水素原子、低級アルキル基、ハイドロキシ
アルキル基、アミノアルキル基、保護されていてもよい
カルボキシアルキル基、アルキルカルバモイル基、保護
されていてもよいカルボキシアルキルカルバモイル基、
置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基、１，
３−ベンゾジオキソリルアルキル基又は１，４−ベンゾ
ジオキソリルアルキル基を意味する。さらに、R11 とR
12 は、それらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、別の窒素原子や酸素原子を含んでいてもよい環を形
成することができる。また、この環は置換されていても
よい。) で示される基を意味する。
【００１１】R6はハロゲン原子、低級アルコキシ基、
１，３−ベンゾジオキソリルアルキルオキシ基、１，４
−ベンゾジオキソリルアルキルオキシ基、置換されてい
てもよいフェニルアルキルオキシ基、式
【００１２】
【化１４】
【００１３】（式中、R13 、R14 は同一又は相異なる水
素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味す
る。さらに、R13 、R14 は一緒になってメチレンジオキ
シ又はエチレンジオキシを形成していてもよい。) で示
される基、式
【００１４】
【化１５】
【００１５】（これらの式中、 R15、 R16は、同一又は
相異なる水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基を意味する。さらに R15と R16は一緒になってメチレ
ンジオキシ又はエチレンジオキシを形成していてもよ
い。）、ピペリジン−４−スピロ−2'−ジオキサン−１
−イル基、式
【００１６】
【化１６】
【００１７】（式中、 R48、R49 は同一又は相異なる水
素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味す
る。さらに、R48とR49は、一緒になってメチレンジオキ
シ又はエチレンジオキシを形成していてもよい。 Zは硫
黄原子又は酸素原子を意味する。ｓは０又は１〜８の整
数を意味する。）で示される基、式
【００１８】
【化１７】
【００１９】（式中、R50 は水酸基、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、保護されていてもよ
いカルボキシル基、シアノ基、ハイドロキシアルキル基
又はカルボキシアルキル基を意味する。）で示される
基、式
【００２０】
【化１８】
【００２１】〔式中、R17 は水素原子、低級アルキル
基、アシル基、低級アルコキシアルキル基、保護されて
いてもよいカルボキシアルキル基又はハイドロキシアル
キル基を意味する。 Yは式-(CH2)q- （式中、ｑは０又
は１〜８の整数を意味する）で示される基、又は式
【００２２】
【化１９】
【００２３】で示される基を意味する。さらに式-(CH2)
q- で示される基において、ｑが１〜８の整数のとき、
それぞれの炭素は１〜２個の置換基を有していてもよ
い。R18は水素原子、水酸基、保護されていてもよいカ
ルボキシル基、シアノ基、アシル基、置換されていても
よいヘテロアリール基又は置換されていてもよいシクロ
アルキル基を意味する。但し、R 17 が水素原子、ｑが０
でかつR 18 が水素原子である場合を除く。〕で示される
基、又は式
【００２４】
【化２０】
【００２５】（式中、R19 は水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシアルキル基、アシル基、保護されて
いてもよいカルボキシアルキル基又はハイドロキシアル
キル基を意味する。 R20、 R21、 R22は同一又は相異な
る水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ
基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキ
シアルキル基、低級アルケニル基、アシル基、アシルア
ミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、ハイドロキシイ
ミノアルキル基、アルキルオキシカルボニルアミノ基、
アルキルオキシカルボニルオキシ基又は置換されていて
もよいヘテロアリール基を意味する。また、 R20、
R21、 R22のうち２つが一緒になって窒素原子、硫黄原
子又は酸素原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和の環
を形成することができる。 rは０又は１〜８の整数を意
味する。）で示される基を意味する。
【００２６】但し、R6が下記式(i) 、(ii)又は(iii) で
示される基である場合を除く。
【００２７】
【化２１】
【００２８】（式中、R19 は前記の意味を有する。 R25
はハロゲン原子を意味する。R26 は低級アルコキシ基を
意味する。R27 は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、
低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味する。R28
は水素原子又は低級アルキル基を意味する。y は１〜４
の整数を意味する。z は１又は２を意味する。）〕ま
た、本発明は、前記一般式(1)で表される含窒素複素環
化合物又はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とす
る、ホスホジエステラーゼ阻害作用が有効な、特にサイ
クリック−ＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用が有効
な疾患の予防・治療剤を提供する。
【００２９】そのような疾患として、虚血性心疾患、具
体的には狭心症、高血圧、心不全及び喘息が挙げられ
る。
【００３０】さらに、本発明は、前記含窒素複素環化合
物又はその薬理学的に許容できる塩と、薬理学的に許容
される賦形剤とからなる医薬組成物を提供する。
【００３１】本発明化合物(1)における上記の定義にお
いて、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R 7 、R11、R12 、
R13 、 R14、 R15、 R16、 R17、R19 、 R20、R21 、R
22 、R 27 、R28 、R45 、R46 、R48 、R49 、R50 の定義
にみられる低級アルキル基とは、炭素数１〜８の直鎖も
しくは分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、 sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基
（アミル基）、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、２
−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，２−ジメ
チルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メ
チルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペ
ンチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチ
ルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブ
チル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，
２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプ
ロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、ヘプチ
ル基、オクチル基などを意味する。これらのうち好まし
い基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基などを挙げることができる。これらのうち特
に好ましい基としては、メチル基、エチル基を挙げるこ
とができる。
【００３２】また、これら低級アルキル基は、末端の炭
素原子がスルホン酸基(-SO3H) や式-ONO2 で示される基
で置換されていてもよい。さらに、スルホン酸基は、式
-SO3Na、式-SO3K で示される基のような塩を形成してい
てもよい。
【００３３】R1、R2、R3およびR4の定義にみられるハロ
ゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基とは、
上記低級アルキル基の水素原子が１個または２個以上ハ
ロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基を意
味する。
【００３４】R1、R2、R3、R4、R5、R6 、R13 、R14 、R
15 、R16 、R20 、R21 、R22 、R26、R27 、R48 、
R49 、R50 の定義の中にみられる低級アルコキシ基と
は、炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝状のアルコキシ
基、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ
基、 sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、２−メチル
ブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、ヘキシルオ
キシ基などを意味する。これらのうち好ましい基として
は、メトキシ基、エトキシ基などを挙げることができ
る。
【００３５】R5、R6 、R20 、R21 、R22 の定義にみられ
る低級アルケニル基とは、上記低級アルキル基から誘導
される基、例えばエチレン基、プロピレン基、ブチレン
基、イソブチレン基などを挙げることができる。
【００３６】R1、R2、R3、R4、R5、R11 、R12 、R17 、
R19 、R50 の定義にみられるハイドロキシアルキル基と
は、上記の低級アルキル基から誘導される基を意味す
る。
【００３７】R9の定義において、保護されていてもよい
ハイドロキシアルキル基とは、ハイドロキシアルキルに
おける水酸基が、例えばニトロ基で保護された基である
場合や、メチル基、エチル基など上記に掲げた低級アル
キル基で保護された基である場合や、アセチル基、プロ
ピオニル基、ブチロイル基、ピバロイル基、ニコチノイ
ル基などのアシル基で保護された基である場合や、その
他ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害活性を有すると思われる基で保
護された基である場合が挙げられる。また、これらの保
護基は生体内ではずれて又はそのままで薬効を発揮す
る。
【００３８】R17、 R18、 R19、 R20、 R21、R22 の定
義にみられるアシル基とは、脂肪族、芳香族、複素環か
ら誘導されたアシル基、例えばホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、イソバ
レリル基、ピバロイル基などの低級アルカノイル基、ベ
ンゾイル基、トルオイル基、ナフトイル基などのアロイ
ル基、フロイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル
基などのヘテロアロイル基などを挙げることができる。
これらのうち好ましくは、ホルミル基、アセチル基、ベ
ンゾイル基などを挙げることができる。
【００３９】R1、R2、R3、R4、R5、R18 、R50 の定義に
おいてカルボキシル基の保護基としては、メチル、エチ
ル、ｔ−ブチルなどの低級アルキル基；ｐ−メトキシベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシベン
ジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルなどの
置換基を有していても良いフェニル基で置換された低級
アルキル基；２，２，２−トリクロロエチル、２−ヨー
ドエチルなどのハロゲン化低級アルキル基；ピバロイル
オキシメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシ
メチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチ
ル、１−アセトキシエチル、２−アセトキシエチル、１
−ピバロイルオキシエチル、２−ピバロイルオキシエチ
ルなどの低級アルカノイルオキシ低級アルキル基；パル
ミトイルオキシエチル、ヘプタデカノイルオキシメチ
ル、１−パルミトイルオキシエチルなどの高級アルカノ
イルオキシ低級アルキル基；メトキシカルボニルオキシ
メチル、１−ブトキカルボニルオキシエチル、１−（イ
ソプロポキシカルボニルオキシ）エチル等の低級アルコ
キシカルボニルオキシ低級アルキル基；カルボキシメチ
ル、２−カルボキシエチル等のカルボキシ低級アルキル
基；３−フタリジル等の複素環基；４−グリシルオキシ
ベンゾイルオキシメチル、４−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）グリシルオキシ〕ベンゾイルオキシメチル等
の置換基を有していても良いベンゾイルオキシ低級アル
キル基；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチル等の（置換ジオキソレン）低級
アルキル基；１−シクロヘキシルアセチルオキシエチル
等のシクロアルキル置換低級アルカノイルオキシ低級ア
ルキル基、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ
エチル等のシクロアルキルオキシカルボニルオキシ低級
アルキル基などが挙げられる。
【００４０】更に、種々の酸アミドとなっていても良い
が、生体内で分解してカルボキシル基になりうる保護基
であればいかなるものでも良い。これらの保護基は、生
体内ではずれて又はそのままで薬効を発揮する。
【００４１】R1、R2、R3、R4、R5、R18 の定義にみられ
る置換されていてもよいシクロアルキル基とは、炭素数
３〜８のものを意味するが、好ましくは炭素数３〜６の
ものである。
【００４２】R5、R18 、R20 、R21 およびR22 の定義に
みられる置換されていてもよいヘテロアリール基におい
てヘテロアリールとは、ヘテロ原子として１〜２個の酸
素原子、窒素原子または硫黄原子を含んだ５〜７員環の
単環基または縮合ヘテロ環基をいい、例えばフリル基、
ピリジル基、チエニル基、イミダゾリル基、キナゾリル
基、ベンゾイミダゾリル基などが挙げられる。
【００４３】R11 、R12 の定義にみられる置換されてい
てもよいヘテロアリールアルキル基においてヘテロアリ
ールとは、上記のヘテロアリール基と同様の意味を有す
る。また、この場合のアルキル基とは、上記低級アルキ
ル基と同様の意味を有する。
【００４４】R11, R12及び R45, R46 の定義に見られる
「R11(45) とR12(46) が結合している窒素原子と一緒に
なって、別の窒素原子や酸素原子を含んでいてもよい環
を形成することができる」とは、具体的に例を挙げれ
ば、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基などを
意味する。さらにこの環に置換しうる置換基としては、
水酸基；塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子
などのハロゲン原子；メチル、エチル、ｔ−ブチルなど
の低級アルキル基；メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ
などの低級アルコキシ基；シアノ基；保護されていても
よいカルボキシル基；ヒドロキシアルキル基；カルボキ
シアルキル基；テトラゾリル基などのヘテロアリール基
などを挙げることができる。これら置換基は、上記環に
１〜２個有することができる。
【００４５】また、R5, R18, R20, R21, R22の定義に見
られる「置換されていてもよいヘテロアリール基」、R6
の定義にみられる「置換されていてもよいフェニルアル
キルオキシ基」、R5の定義にみられる「置換されていて
もよい1,3 −ベンズジオキソリル基、置換されていても
よい1,4 −ベンズジオキシル基、置換されていてもよい
1,3 −ベンズジオキソリルアルキル基、置換されていて
もよい1,4 −ベンズジオキシルアルキル基」、R9の定義
にみられる「置換されていてもよいベンジル基」、
R11 、R12 の定義にみられる「置換されていてもよいヘ
テロアリールアルキル基」において、置換基としては、
例えば、水酸基；ニトロ基；塩素原子、フッ素原子、臭
素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル、エチ
ル、ｔ−ブチルなどの低級アルキル基；メトキシ、エト
キシ、ｔ−ブトキシなどの低級アルコキシ基；保護され
ていてもよいカルボキシル基；ヒドロキシアルキル基；
カルボキシアルキル基；テトラゾリル基などを挙げるこ
とができる。
【００４６】更に Yの定義にみられる「式-(CH2)q-で示
される基において、q が１〜８の整数のとき、それぞれ
の炭素は１〜２個の置換基を有していてもよい。」にお
いて、置換基とは、上記の置換基と同様の意味を有す
る。
【００４７】R1、R2、R3、R4、 R20、 R21、R22 の定義
においてアシルアミノ基とは、上記のアシル基がアミノ
基の窒素原子に結合した基、すなわちモノ置換−アシル
アミノ基、ジ置換のアシルアミノ基を意味するが、モノ
置換のアシルアミノ基が好ましい。
【００４８】R1、R2、R3、R4、R5、R6 、R20 、R21 、R
22 、R25 、R27 、R50 の定義においてハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など
を意味する。
【００４９】R5、R9 、R11、 R12、R17 、R19 の定義に
おいて保護されていてもよいカルボキシアルキル基と
は、上記カルボキシル基の保護基によって保護されてい
てもよいカルボキシアルキル基を意味する。また、この
カルボキシアルキルにおけるカルボキシ基は上記低級ア
ルキル基のいずれかの炭素原子に１〜２個結合していて
よいものとする。
【００５０】R5の定義において保護されていてもよいカ
ルボキシアルケニル基とは、上記カルボキシル基の保護
基によって保護されていてもよいカルボキシアルケニル
基を意味する。また、このカルボキシアルケニルにおけ
るカルボキシル基は、上記低級アルケニル基のいずれか
の炭素原子に１〜２個結合していてよいものとする。
【００５１】R17、 R19、 R20、 R21、R22 の定義にお
いて低級アルコキシアルキル基とは、上記の低級アルキ
ル基より誘導される基、例えばメトキシメチル基、メト
キシエチル基、メトキシブチル基、エトキシエチル基な
どを挙げることができる。
【００５２】R11、R12 の定義においてアミノアルキル
基とは、上記の低級アルキル基を構成しているいずれか
の炭素原子にアミノ基が置換している基を意味する。
【００５３】R11、R12 の定義においてアルキルカルバ
モイル基とは、上記低級アルキル基より誘導される基を
意味する。
【００５４】R11 、R12 の定義にみられる保護されてい
てもよいカルボキシアルキルカルバモイル基とは、上記
アルキルカルバモイル基のアルキルのいずれかの炭素に
保護されていてもよいカルボキシが結合しているものを
意味する。
【００５５】R20、 R21、R22 の定義においてアルキル
スルホニルアミノ基とは、上記低級アルキル基より誘導
される基を意味する。
【００５６】R20、 R21、R22 の定義にみられるヒドロ
キシイミノアルキル基とは、上記低級アルキル基のいず
れかの炭素原子にヒドロキシイミノ基が結合したものを
いう。
【００５７】R20、 R21、R22 の定義にみられるアルキ
ルオキシカルボニルアミノ基とは、上記低級アルキル基
から誘導されたアルキルオキシカルボニルがアミノ基の
窒素原子にモノあるいはジ置換したものをいうが、モノ
置換のアルキルオキシカルボニルアミノ基の方が好まし
い。
【００５８】R20、 R21、R22 の定義にみられるアルキ
ルオキシカルボニルオキシ基とは、上記低級アルキル基
から誘導されたアルキルオキシカルボニルが酸素原子に
結合している基を意味する。
【００５９】本発明において、薬理学的に許容できる塩
とは、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等
の無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩等の有機酸塩、又は例えばアルギニン、ア
スパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩などを
挙げることができる。更に化合物によってはＮａ、Ｋ、
Ｃａ、Ｍｇ等の金属塩をとることがあり、本発明の薬理
学的に許容できる塩に包含される。
【００６０】また、本発明化合物群は置換基の種類や組
み合わせなどによって、シス体、トランス体などの幾何
異性体や、ｄ体、ｌ体などの光学異性体等の各種異性体
をとり得るが、いずれの異性体も本発明化合物群に包含
されることは言うまでもない。
【００６１】以下に本発明化合物の代表的な製造方法を
示す。
【００６２】製造方法１ 一般式(1) において、R5が水素原子、ハロゲン原子及び
キナゾリン骨格に直接炭素原子で結合する基の中から選
択される基のとき、以下の方法でも製造することができ
る。
【００６３】
【化２２】
【００６４】（一連の式中、R5 a は前記R5において、水
素原子、ハロゲン原子及び前記キナゾリン骨格に直接炭
素原子で結合する基から選択される基を示す。R1、R2、
R3及びR4は前記の意味を有する。）すなわち、一般式
(5) で表されるキナゾリン誘導体にオキシ塩化リンを作
用させるか、五塩化リン存在下オキシ塩化リンを作用さ
せ加熱することにより、一般式(6) で表されるキナゾリ
ン誘導体を得る反応である。
【００６５】製造方法２ 一般式(1) において、R5が水素原子、ハロゲン原子、式
-O-R9 （式中、R9は前記の意味を有する。) で示される
基、環部に直接炭素原子で結合する基（例えば、保護さ
れていてもよいカルボキシル基）から選択される基であ
り、R6が前記R6の定義からハロゲン原子を除いた中から
選択される基のとき、以下の方法で得ることができる。
【００６６】
【化２３】
【００６７】〔一連の式中、R1、R2、R3及びR4は前記の
意味を有する。R5 b は水素原子、ハロゲン原子、式-O-R
9 （式中R9は前記の意味を有する。）で示される基、及
び環部に直接炭素原子で結合する基（例えば、保護され
ていてもよいカルボキシル基）の中から選択される基を
意味する。R6 a は前記R6の定義からハロゲン原子を除い
た中から選択される基を意味する。 Eは脱離基を意味す
る。〕すなわち、一般式(7) で表されるキナゾリン誘導
体と一般式(9) で表される化合物を縮合させることによ
り、目的化合物(8) を得るという方法である。
【００６８】式中 Eで表される脱離基としては、ハロゲ
ン原子、アルコキシ基が挙げられる。
【００６９】本方法は必要により、塩基の存在下で反応
をすすめることができる。塩基としては、トリエチルア
ミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機
塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩
基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等
のアルコキシド類等が挙げられる。
【００７０】反応溶媒としては、反応に関与しないあら
ゆる溶媒を使用できるが、例としてエタノール、イソプ
ロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等を挙げることができ
る。また、本方法は、場合によって反応溶媒が存在しな
くても反応をすすめることができる。反応温度は−20℃
〜 300℃が好ましい。
【００７１】製造方法３ 一般式(1) において、R5が前記R5の定義から水素原子、
ハロゲン原子及びキナゾリン骨格に直接炭素原子で結合
する基を除いた中から選択される基であり、R6が前記R6
の定義からハロゲン原子を除いた中から選択される基で
あるときは、以下の方法で製造することができる。
【００７２】
【化２４】
【００７３】（一連の式中、R1、R2、R3及びR4は前記の
意味を有する。R5 c は前記R5の定義から水素原子、ハロ
ゲン原子及びキナゾリン骨格に直接炭素原子で結合する
基を除いた中から選択される基を意味する。
【００７４】R6 b は前記R6の定義からハロゲン原子を除
いた中から選択される基を意味する。Fは脱離基を意味
する。）すなわち、一般式(10)で表される化合物と一般
式（12) で表される化合物を縮合させることにより、目
的化合物(11)を得るという方法である。
【００７５】式中 Fで表される脱離基としては、ハロゲ
ン原子、アルキルチオ基などを例として挙げることがで
きる。
【００７６】本方法は、必要により塩基の存在下で反応
をすすめることができる。塩基としては、トリエチルア
ミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機
塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機
塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド
などのアルコキシド類などを挙げることができる。
【００７７】反応溶媒としては、反応に関与しないあら
ゆる溶媒が使用できるが、例を挙げればエタノール、イ
ソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドなどを挙げることができ
る。反応温度は０℃〜 300℃が好ましい。
【００７８】製造方法４ 一般式(1) において、R6が式
【００７９】
【化２５】
【００８０】（式中、 R19、 R20、R21 及びｒは前記の
意味を有する。）で示される基のときは、以下の方法で
も製造することができる。
【００８１】
【化２６】
【００８２】（一連の式において、R1、R2、R3、R4、
R5、 R19、 R20、R21 及びｒは前記の意味を有する。）
すなわち、一般式(21)で表される化合物を還元して、目
的化合物(22)を得る方法である。
【００８３】還元は通常の方法、例えばパラジウム−炭
素あるいは白金触媒による接触還元又は鉄、スズを用い
た還元などで行われる。反応溶媒は、反応に関与しない
あらゆる溶媒を使用することができる。 製造方法５ 一般式(1) において、R5が式-O-R9'（式中、R9' は保護
されていてもよいカルボキシアルキル基を意味する。）
で示される基のとき、以下の方法で製造することができ
る。
【００８４】
【化２７】
【００８５】（一連の式において、R1、R2、R3、R4及び
R6は前記の意味を有する。 mは０又は１〜２の整数を意
味する。）すなわち、一般式(23)で表される化合物を通
常の方法で酸化して、一般式(24)で表される化合物を得
る反応である。
【００８６】酸化剤としては、通常用いられる酸化剤な
らばあらゆるものが使用できるが、例えば六価クロム、
ジメチルスルホキシド、オキザリルクロリド等を挙げる
ことができる。
【００８７】反応溶媒としては、反応に関与しないあら
ゆる溶媒を使用することができる。反応温度は０℃から
溶媒の還流温度までである。
【００８８】
【化２８】
【００８９】（一連の式において、R1、R2、R3、R4、R6
及び mは前記の意味を有する。R32 、R33 、R34 は同一
又は相異なる水素原子又は低級アルキル基を意味す
る。）すなわち、第一工程で得られた化合物(24)にウィ
ティッヒ試薬(25)又は(25)'を反応させて、一般式(26)
で表される化合物を得る方法である。
【００９０】反応溶媒は、反応に関与しないあらゆるも
のを用いることができる。反応温度は０℃から溶媒の還
流温度までである。
【００９１】
【化２９】
【００９２】（一連の式において、R1、R2、R3、R4、
R6、R33 、R34 及び mは前記の意味を有する。）すなわ
ち、第二工程で得られた化合物(26)を還元して、目的化
合物(27)を得るという方法である。
【００９３】還元は通常の方法により行われるが、例え
ばパラジウム−炭素あるいは白金触媒による接触還元な
どが挙げられる。
【００９４】製造方法６ 一般式(1) において、R6が式
【００９５】
【化３０】
【００９６】（式中、 R19、 R20、R21 及びr は前記の
意味を有する。 R35はアシル基、低級アルキルスルホニ
ル基、低級アルキルオキシカルボニル基を意味する。）
で示される基のときは、以下の方法でも製造することが
できる。
【００９７】
【化３１】
【００９８】（一連の式において、R1、R2、R3、R4、
R5、 R19、 R20、R21 、R35 及びｒは前記の意味を有す
る。）すなわち、製造方法４で得られた一般式(22)で表
される化合物を塩基存在下、通常の方法によるアシル
化、スルホニル化又はアルコキシカルボニル化すること
により、目的化合物(28)を得る方法である。
【００９９】アシル化剤としては、酸クロリド、酸無水
物、混合酸無水物などのカルボン酸活性体、ジシクロヘ
キシルカルボジイミドなどの縮合剤等、通常用いられる
あらゆるアシル化剤が用いられる。
【０１００】スルホニル化剤としては、通常用いられる
あらゆるスルホニル化剤が使用可能だが、例を挙げれ
ば、低級アルキルスルホニルクロリド、低級アルキルス
ルホン酸無水物などである。
【０１０１】アルコキシカルボニル化剤としては、通常
用いられるあらゆるアルコキシカルボニル化剤、例えば
低級アルキルオキシカルボニルクロリド、低級アルキル
ピロカーボネートなどを挙げることができる。
【０１０２】塩基としては、あらゆる塩基が使用可能だ
が、例えばピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水
素化ナトリウムなどの無機塩基などを挙げることができ
る。
【０１０３】製造方法７ 一般式(1)において、R5が前記R5の定義のうち環部に直
接炭素原子で結合する基を除いたものから選択される基
を意味し、R6が前記R6の定義のうち環部に直接炭素原子
で結合する基を除いたものから選択される基のとき、一
般式(1)で表される化合物は、以下の方法でも製造する
ことができる。
【０１０４】
【化３２】
【０１０５】（一連の式中、R1,R2,R3,R4 は前記の意味
を有する。R5 d は前記R5の定義のうち、環部に直接炭素
原子で結合する基を除いたものの中から選択される基を
意味する。 Xはハロゲン原子を意味する。）すなわち、
通常の方法による縮合反応である。
【０１０６】反応溶媒は、イソプロピルアルコールなど
のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル系溶媒、ジメチルホルムアミドなどを用いるのが好ま
しいが、反応に関与しないあらゆる有機溶媒を用いるこ
とができる。
【０１０７】R5 d が窒素原子で環部に結合する場合は、
トリエチルアミン等の３級アミン存在下で加熱還流して
発生する HClを除去しながら反応をすすめるのが好まし
い。また、R5 d が酸素原子や硫黄原子で環部に結合する
場合、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカ
リ存在下で加熱還流して反応を進行させるのが好まし
い。
【０１０８】
【化３３】
【０１０９】（一連の式中、R1,R2,R3,R4,R5 d ,Xは前記
の意味を有する。R6 c は前記R6の定義の中から、環部に
直接炭素原子で結合する基を除くものから選択される基
を意味する。）第一工程で得られた化合物(30)を通常の
方法で一般式 R6 c-Hで示される化合物と縮合させる反応
である。
【０１１０】反応溶媒は、イソプロピルアルコールなど
のアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル系溶媒、ジメチルホルムアミドなどを用いるのが好ま
しいが、反応に関与しないあらゆる有機溶媒を用いるこ
とができる。
【０１１１】R6 c が窒素原子で環部に結合する場合は、
トリエチルアミン、ピリジン、エチルジイソプロピルア
ミンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリ
ウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウム t
−ブトキシド等のアルコキシド等の存在下で加熱還流し
て反応をすすめるのが好ましい。また、R6 c が酸素原子
や硫黄原子で環部に結合する場合、水酸化ナトリウム、
炭酸ナトリウムなどのアルカリ存在下で加熱還流して反
応を進行させるのが好ましい。
【０１１２】製造方法８ 本発明化合物は、以下の方法でも製造することができ
る。
【０１１３】
【化３４】
【０１１４】（一連の式中、R1,R2,R3,R4 は前記の意味
を有する。R6 e は前記R6の定義から環部に直接炭素原子
で結合する基を除いたものの中から選択される基を意味
する。
【０１１５】Q及びQ'はハロゲン原子を意味する。）第
一工程は、通常の方法による縮合反応である。
【０１１６】R6 e が窒素原子で環部に結合する場合は、
トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルア
ミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウ
ム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウム t−
ブトキシド等のアルコキシド類等の存在下で加熱還流し
て反応をすすめるのが好ましい。また、R6 e が酸素原子
や硫黄原子で環部に結合する場合、水酸化ナトリウム、
炭酸ナトリウムなどの無機塩基存在下で加熱還流して反
応を進行させるのが好ましい。
【０１１７】反応溶媒としては、反応に関与しないあら
ゆる溶媒を使用できるが、例としてエタノール、イソプ
ロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、テトラヒド
ロフランなどのエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。ま
た、本方法は、場合によって反応溶媒が存在しなくても
反応をすすめることができる。
【０１１８】
【化３５】
【０１１９】（一連の式中、R1,R2,R3,R4,R6 e,Q' は前
記の意味を有する。R5 eは前記R5の定義中から環部に直
接炭素原子で結合する基を除くものから選択される基を
意味する。）すなわち、第一工程で得られた化合物と一
般式R5 e-Hで表される化合物を縮合させることにより、
目的化合物を得るという方法である。
【０１２０】本方法は、必要により塩基の存在下で反応
をすすめることができる。塩基としては、トリエチルア
ミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機
塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機
塩基、ナトリウムメトキシド、カリウム t−ブトキシド
などのアルコキシド類などを挙げることができる。
【０１２１】反応溶媒としては、反応に関与しないあら
ゆる溶媒が使用できるが、例を挙げればエタノール、イ
ソプロパノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロ
フランなどのエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドなどを挙げることができる。反応
温度は０℃〜 300℃が好ましい。
【０１２２】R5 e が窒素原子で環部に結合する基の場合
は、トリエチルアミン等の３級アミン存在下で加熱還流
して反応をすすめるのが好ましい。また、R5 e が酸素原
子や硫黄原子で環部に結合する基の場合、水酸化ナトリ
ウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ存在下で加熱還流
して反応を進行させるのが好ましい。
【０１２３】以上製造方法１〜８で得られた化合物は、
水酸化ナトリウムや水酸化カリウム、メタンスルホン酸
クロルなどを加えるなど、通常行われる方法によって塩
をつくることができる。
【０１２４】次に製造方法で用いた原料化合物の製造方
法を示す。
【０１２５】製造方法Ａ 製造方法８で用いた出発物質のうち、環部がキナゾリン
環であり、 Q及びQ'が塩素原子である化合物は以下の方
法でも製造することができる。
【０１２６】
【化３６】
【０１２７】（一連の式中、R1,R2,R3,R4 は前記の意味
を有する。X'は水酸基、アルコキシ基又はアミノ基のい
ずれかの基を意味する。）すなわち、化合物(a) を通常
行われる方法で閉環し、化合物(b) を得、その後通常の
方法で塩素化することにより、目的化合物(c) を得る方
法である。
【０１２８】第一工程は、閉環反応である。尿素と化合
物(a) を反応させて化合物(b) を得る工程である。この
場合の反応温度は約 170〜 190℃が好ましく、反応溶媒
は反応に関与しないものであればあらゆる有機溶媒を用
いることができるが、好ましくはＮ−メチルピロリドン
などを挙げることができる。また、本工程は無溶媒でも
反応を進行させることができる。
【０１２９】さらに、X'がアミノ基である時は、カルボ
ニルジイミダゾールなどにより環化させるか、あるいは
クロロギ酸エステルなどでウレタンにした後、酸あるい
は塩基性条件下環化させることによっても得ることがで
きる。
【０１３０】第二工程は、塩素化反応である。この工程
は、通常行われる方法で行うことができるが、例えば、
五塩化リンおよびオキシ塩化リン、又は、オキシ塩化リ
ンと、攪拌下加熱還流して塩素化する方法などを挙げる
ことができる。
【０１３１】製造方法Ｂ 製造方法１で用いた出発物質(5) は以下の方法で製造す
ることができる。
【０１３２】
【化３７】
【０１３３】（一連の式中、 R1,R2,R3,R4は前記の意味
を有する。R5 f は前記R5の定義中、ハロゲン原子、環部
に炭素原子で結合する基の中から選択される基を意味す
る。）すなわち、第一工程で通常の方法によりアミド体
を得、第二工程で酸又は塩基の存在下で閉環させる反応
である。
【０１３４】アミド体(e) は通常の方法で得ることがで
きるが、例えば、塩基存在下、化合物(d) をR5 f-COCl
で示される酸塩化物等のアシル化剤と反応させることに
より得ることができる。
【０１３５】塩基としては、好ましくはトリエチルアミ
ン等の３級アミンやピリジンなどの有機塩基を挙げるこ
とができる。
【０１３６】アシル化剤としては、具体的には、ベンゾ
イルクロリド、アセチルクロリド、エチルオキサリルク
ロリド、ベンジルオキシアセチルクロリドなどの酸塩化
物等を挙げることができる。反応温度は約０℃〜30℃が
好ましい。
【０１３７】第二工程においては、第一工程で得られた
化合物(e) を、酸又は塩基存在下、加熱還流することに
よって、化合物(f) が得られる。
【０１３８】酸としては、無水酢酸などを挙げることが
できる。塩基としては、水酸化ナトリウムなどを挙げる
ことができる。
【０１３９】製造方法Ｃ 製造方法１において、R5 a が水素原子のとき、出発物質
(5)は以下の方法でも製造することができる。
【０１４０】
【化３８】
【０１４１】（一連の式中、 R1,R2,R3,R4は前記の意味
を有する。X"は水酸基又は低級アルコキシ基を意味す
る。）すなわち、通常の方法による閉環反応である。
【０１４２】例えば、原料化合物(g) をホルムアミドと
加熱還流して縮合させるか、ギ酸と加熱することによ
り、目的化合物(h) を合成することができる。
【０１４３】
【発明の効果】次に本発明化合物の効果を詳述するため
に、実験例を掲げる。
【０１４４】実験例 ブタ大動脈より得たｃＧＭＰ−ＰＤＥを用いた酵素阻害
作用 1. 実験方法 ブタ大動脈より調製したｃＧＭＰ−ＰＤＥ の酵素活性
を、Thompson らの方法(1) に準じて測定した。１mM
ＥＧＴＡ存在下、１μＭ ｃＧＭＰを基質として測定し
た。本発明化合物は、ＤＭＳＯで溶解し反応液に加え、
阻害活性をみた。なお、反応液中のＤＭＳＯの最終濃度
は４％以下とした。
【０１４５】(1) Thomson,W.J. and Strada, S.J., Cyc
lic Nucleotide Phosphodiesterase(PDE), in Methods
of Enzymatic analysis, vol 4, p127-234, 1984 ｃＧＭＰ−ＰＤＥの調製 ブタ大動脈を細断し、Buffer A (20mM Tris/HCl, 2mM M
g acetate, 1mM Dithiothreitol, 5mMＥＤＴＡ, 1400TI
U/リットルaprotinin, 10mg/リットル leupeptin, 1mM
benzamidine, 0.2mMＰＭＳＦ, pH 7.5) の10倍容を加
え、ホモジネートした。ホモジネートを10万×ｇ、１時
間で遠心し、得られた上清をＤＥＡＥ−Toyopearl 650S
(Tosoh, Tokyo, Japan)カラムにかけた。Buffer B (50
mM Tris/HCl, 0.1mMＥＧＴＡ, 2mM Mg acetate, 1mM Di
thiothreitol, 0.2mM ＰＭＳＦ,pH 7.5) でカラムを洗
浄した後、0.05〜0.4M NaCl のグレージェントをかけて
溶出し、CaM-independent ｃＧＭＰ−ＰＤＥ分画を得
た。
【０１４６】2. 実験結果 表１に本発明化合物における実験結果を示す。
【０１４７】
【表１】
【０１４８】上記の実験例から、本発明化合物は、ＰＤ
Ｅ、ことにｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害作用を有することが明
らかとなった。すなわち、本発明化合物は、ｃＧＭＰ−
ＰＤＥ阻害作用を示すことにより、ｃＧＭＰの生体内濃
度を上昇させる効果を有することが明らかとなった。従
って、本発明化合物である含窒素複素環化合物は、ｃＧ
ＭＰ−ＰＤＥ阻害作用が有効である疾患の予防及び治療
に有効である。これらの疾患として例を挙げれば、例え
ば、狭心症、心筋梗塞、慢性および急性心不全などの虚
血性心疾患、肺性心を併発していてもよい肺高血圧症、
その他あらゆる成因による高血圧症、末梢循環不全、脳
循環不全、脳機能不全および気管支喘息、アトピー性皮
膚炎若しくはアレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患等
を挙げることができる。
【０１４９】また、本発明化合物群の中にはカルモジュ
リン依存型ＰＤＥを阻害するものも含まれている。この
作用が有効な疾患は上述のｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害作用が
有効な疾患と同様の可能性が高く、この点からも、本発
明化合物は、上記疾患の予防および治療に使用できるも
のであるといえる。
【０１５０】また、本発明化合物は、毒性が低く安全性
も高いので、この意味からも本発明価値が高い。
【０１５１】本発明化合物をこれらの医薬として使用す
る場合は、経口投与若しくは非経口投与により投与され
る。投与量は、症状の程度；患者の年令、性別、体重、
感受性差；投与方法；投与の時期、間隔、医薬製剤の性
質、調剤、種類；有効成分の種類などによって異なり、
特に限定されない。
【０１５２】経口投与の場合は、通常成人１日あたり約
１〜1,000mg 、好ましくは約５〜500mg 、更に好ましく
は10〜100 mgであり、これを通常１日１〜３回にわけて
投与する。
【０１５３】注射の場合は、通常１μｇ／kg〜 3,000μ
ｇ／kgであり、好ましくは約３μｇ／kg〜 1,000μｇ／
kgである。
【０１５４】経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に
賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着
色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被
覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
【０１５５】賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、
二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニ
ルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロー
ス、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼ
ラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシ
ウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、
例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレ
ングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤として
は医薬品に添加することが許可されているものが、矯味
矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ
油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒
剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーテ
ィングすることは勿論差し支えない。
【０１５６】注射剤を調製する場合には、主薬に必要に
よりpH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化
剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、
皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常法に
より凍結乾燥物とすることも必要である。
【０１５７】懸濁剤としての例を挙げれば、例えばメチ
ルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソル
ビタンモノラウレートなどを挙げることができる。
【０１５８】溶解補助剤としては、例えばポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸
アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレー
ト、マグロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなど
を挙げることができる。
【０１５９】
【実施例】次に本発明の実施例を掲げるが、本発明がこ
れらのみに限定されることがないことは言うまでもな
い。また、実施例に先立って、本発明の化合物の原料化
合物の製造例を掲げる。尚、Meはメチル基、Etはエチル
基、 Bzlはベンジル基、Acはアセチル基を示す。 製造例１ ２−エトキシカルボニル−６−クロロキナゾリン−４
（３Ｈ）−オン
【０１６０】
【化３９】
【０１６１】２−アミノ−５−クロロベンズアミド2.50
ｇ（0.0147モル）をピリジン15mlに溶解させ、室温攪拌
下、エチルオキサリルクロリド 2.0mlを滴下する。数時
間攪拌後、溶媒を減圧下留去し、得られる残渣をそのま
ま次の反応に使用した。
【０１６２】残渣を酢酸50mlに溶解させ、これに無水酢
酸５mlを加え一昼夜加熱還流する。溶媒を減圧下留去
し、得られる結晶にエタノールを加え、結晶を濾取す
る。エタノール、エーテルで洗い、風乾して、標題化合
物の淡黄色晶2.78ｇを得た。 ・収 率；75％ ・融 点；239 〜240 ℃ ・Ｍａｓｓ；253(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；1.36(3H,t,J=7.2Hz), 4.39(2
H,q,J=7.2Hz), 7.86(1H,d,J=8.8Hz),7.92(1H,dd,J=8.8H
z,2.4Hz), 8.11(1H,d,J=2.4Hz), 12.85(1H,brs) 実施例１ ４−クロロ−６−シアノキナゾリン
【０１６３】
【化４０】
【０１６４】４−ヒドロキシ−６−カルバモイルキナゾ
リン２ｇ、塩化チオニル30ml及びオキシ塩化リン60mlの
混合物を20時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、
得られた残渣を酢酸エチル 100mlに溶解した。これを水
洗(150ml) 後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢
酸エチル及びアセトンで溶出し、標題化合物を800mg 得
た。 ・分子式；C9H4N3Cl (189.5) ・収 率；40％ ・融 点；＞290 ℃ ・Ｍａｓｓ；190(M+1)+ ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；7.79(1H,d,J=8.8Hz), 8.16(1
H,dd,J=8.8Hz,2.0Hz), 8.26(1H,s),8.49(1H,d,J=2.0Hz) 実施例２ ２，４−ジクロロ−６−シアノキナゾリン
【０１６５】
【化４１】
【０１６６】２，４−ジヒドロキシ−６−カルバモイル
キナゾリン12ｇ及び五塩化リン48.8ｇをオキシ塩化リン
200ml及び塩化チオニル70mlに懸濁し、24時間加熱還流
した。反応液を減圧下濃縮し、得られた結晶性残渣を酢
酸エチル 100ml及びｎ−ヘキサン 100mlで洗い、標題化
合物を 6.8ｇ得た。 ・分子式；C9H3Cl2N3 ・収 率；52％ ・融 点；161 〜163 ℃ ・Ｍａｓｓ；224(M+1)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；7.94(1H,d,J=8.0Hz), 8.00(1H,
dd,J=8.0Hz,2.0Hz), 8.49((1H,d,J=2.0Hz) 実施例３ ２−エトキシカルボニル−４，６−ジクロロキナゾリン
【０１６７】
【化４２】
【０１６８】製造例１で得られた２−エトキシカルボニ
ル−６−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン2.68ｇ
（0.0106モル) をオキシ塩化リン40mlに懸濁させ、１時
間加熱還流する。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチ
ルに溶解させ、飽和重曹水にて洗う。有機層を分液し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下
溶媒留去し、標題化合物の淡黄色晶2.82ｇを得た。 ・収率（％）；98 ・融点（℃）；129 〜130 ・Ｍａｓｓ ；271(M+1)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；1.50(3H,t,J=7.2Hz), 4.60(2H,
q,J=7.2Hz), 7.99(1H,dd,J=8.8Hz,2.4Hz),8.25(1H,d,J=
8.8Hz), 8.34(1H,d,J=2.4Hz) 参考例１ ４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−
６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【０１６９】
【化４３】
【０１７０】４−クロロ−６，７，８−トリメトキシキ
ナゾリン21.2ｇ(0.083モル）、ピペロニルアミン17.0ｇ
(0.112モル) 、炭酸ナトリウム13.5ｇ(0.127モル) をイ
ソプロピルアルコール 400mlに混合し、一昼夜加熱還流
した。反応液を減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製後、酢
酸エチルより再結晶して、標題化合物の淡黄色針状晶2
1.3ｇを得た。 ・分子式；C19H19N3O5 ・収率（％）；69 ・融点（℃）；197 〜198 ・Ｍａｓｓ ；370(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ) ；3.94(3H,s), 4.03(3H,s), 4.
12(3H,s), 4.76(2H,d,J=8.0Hz),5.55(1H,brs), 5.97(2
H,s), 6.64(1H,s), 6.80(1H,d,J=8.0Hz),6.87(1H,d,J=
8.0Hz), 6.91(1H,s), 8.66(1H,s) 実施例４〜３２ 参考例１の方法に準じて次の化合物を合成した。 実施例４ ４−ベンジルアミノ−６，７，８−トリメトキシキナゾ
リン
【０１７１】
【化４４】
【０１７２】・分子式；C18H19N3O3 ・収率（％）；91 ・融点（℃）；180 〜181 ・Ｍａｓｓ ；326(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.94(3H,s), 4.03(3H,s), 4.13
(3H,s), 4.87(2H,d,J=5.2Hz),5.62(1H,brs), 6.65(1H,
s), 7.4(5H,m), 8.67(1H,s) 実施例５ ４−（４−メトキシベンジル）アミノ−６，７，８−ト
リメトキシキナゾリン
【０１７３】
【化４５】
【０１７４】・分子式 ；C19H21N3O4 ・収率（％）；97 ・融点（℃）；174 〜175 ・Ｍａｓｓ ；356(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.82(3H,s), 3.93(3H,s), 4.03
(3H,s), 4.13(3H,s),4.79(2H,d,J=4.8Hz), 5.53(1H,br
s), 6.63(1H,s),6.92(2H,d,J=8.4Hz), 7.35(2H,d,J=8.4
Hz), 8.67(1H,s) 実施例６ ４−（３−メトキシベンジル）アミノ−６，７，８−ト
リメトキシキナゾリン
【０１７５】
【化４６】
【０１７６】・分子式 ；C19H21N3O4 ・収率（％）；89 ・融点（℃）；142 〜143 ・Ｍａｓｓ ；356(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.80(3H,s), 3.96(3H,s), 4.03
(3H,s), 4.12(3H,s),4.85(2H,d,J=4.8Hz), 5.96(1H,br
s), 6.76(1H,s),6.86(1H,d,J=8.0Hz), 6.99(1H,d,J=8.0
Hz), 7.02(1H,s),7.29(1H,t,J=8.0Hz), 8.65(1H,s) 実施例７ ４−（４−ニトロベンジル）アミノ−６，７，８−トリ
メトキシキナゾリン
【０１７７】
【化４７】
【０１７８】・分子式 ；C18H18N4O5 ・収率（％）；28 ・融点（℃）；210 〜212 ・Ｍａｓｓ ；371(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.97(3H,s), 4.05(3H,s), 4.13
(3H,s), 5.01(2H,d,J=5.6Hz),5.96(1H,brs), 6.76(1H,
s), 7.54(2H,d,J=8.8Hz),8.17(2H,d,J=8.8Hz), 8.62(1
H,s) 実施例８ ４−（３−ニトロベンジル）アミノ−６，７，８−トリ
メトキシキナゾリン
【０１７９】
【化４８】
【０１８０】・分子式 ；C18H18N4O5 ・収率（％）；30 ・融点（℃）；159 〜160 ・Ｍａｓｓ ；371(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.97(3H,s), 4.04(3H,s), 4.12
(3H,s), 4.99(2H,d,J=5.6Hz),6.06(1H,brs), 6.79(1H,
s), 7.51(1H,t,J=8.0Hz),7.76(1H,d,J=8.0Hz), 8.12(1
H,d,J=8.0Hz), 8.22(1H,s), 8.63(1H,s) 実施例９ ４−（４−クロロベンジル）アミノ−６，７，８−トリ
メトキシキナゾリン
【０１８１】
【化４９】
【０１８２】・分子式 ；C18H18N3O3Cl ・収率（％）；61 ・融点（℃）；181 〜182 ・Ｍａｓｓ ；360(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.94(3H,s), 4.03(3H,s), 4.12
(3H,s), 4.85(2H,d,J=5.6Hz),5.76(1H,brs), 6.70(1H,
s), 7.32(4H,brs), 8.64(1H,s) 実施例１０ ４−（３−クロロベンジル）アミノ−６，７，８−トリ
メトキシキナゾリン
【０１８３】
【化５０】
【０１８４】・分子式 ；C18H18N3O3Cl ・収率（％）；85 ・融点（℃）；161 〜162 ・Ｍａｓｓ ；360(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.97(3H,s), 4.04(3H,s), 4.13
(3H,s), 4.87(2H,d,J=5.2Hz),5.66(1H,brs), 6.68(1H,
s), 7.29(3H,s), 7.39(1H,s), 8.65(1H,s) 実施例１１ ４−フルフリルアミノ−６，７，８−トリメトキシキナ
ゾリン
【０１８５】
【化５１】
【０１８６】・分子式 ；C16H17N3O4 ・収率（％）；81 ・融点（℃）；198 〜199 ・Ｍａｓｓ ；316(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.97(3H,s), 4.03(3H,s), 4.12
(3H,s), 4.87(2H,d,J=5.2Hz),5.67(1H,brs), 6.37(2H,
m), 6.68(1H,s), 7.42(1H,s), 8.67(1H,s) 実施例１２ ４−（４−ピコリル）アミノ−６，７，８−トリメトキ
シキナゾリン
【０１８７】
【化５２】
【０１８８】・分子式 ；C17H18N4O3 ・収率（％）；76 ・融点（℃）；166 〜168 ・Ｍａｓｓ ；327(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.97(3H,s), 4.05(3H,s), 4.12
(3H,s), 4.92(2H,d,J=6.0Hz),6.06(1H,brs), 6.80(1H,
s), 7.28(2H,d,J=6.0Hz),8.55(2H,d,J=6.0Hz), 8.62(1
H,s) 実施例１３ ４−（４−エチルベンジル）アミノ−６，７，８−トリ
メトキシキナゾリン
【０１８９】
【化５３】
【０１９０】・分子式 ；C20H23N3O3 ・収率（％）；88 ・融点（℃）；195 〜196 ・Ｍａｓｓ ；354(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；1.25(3H,t,J=7.6Hz), 2.67(2H,
q,J=7.6Hz), 3.94(3H,s), 4.03(3H,s),4.13(3H,s), 4.8
3(2H,d,J=4.8Hz), 5.56(1H,brs), 6.63(1H,s),7.23(2H,
d,J=8.0Hz), 7.35(2H,d,J=8.0Hz), 8.67(1H,s) 実施例１４ ４−（インダン−５−イルメチル）アミノ−６，７，８
−トリメトキシキナゾリン
【０１９１】
【化５４】
【０１９２】・分子式 ；C21H23N3O3 ・収率（％）；61 ・融点（℃）；198 〜199 ・Ｍａｓｓ ；366(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；2.11(2H,quintet,J=7.2Hz), 2.
93(4H,t,J=7.2Hz), 3.94(3H,s),4.04(3H,s), 4.14(3H,
s), 4.83(2H,d,J=4.4Hz), 5.55(1H,brs),6.64(1H,s),
7.2〜7.3(3H,m), 8.68(1H,s) 実施例１５ ４−（４−カルボキシベンジル）アミノ−６，７，８−
トリメトキシキナゾリン
【０１９３】
【化５５】
【０１９４】・分子式 ；C19H19N3O5 ・収率（％）；86 ・融点（℃）；227 〜228 （分解） ・Ｍａｓｓ ；370(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；3.89(3H,s), 3.92(3H,s), 3.
98(3H,s), 4.86(2H,d,J=5.6Hz),7.46(2H,d,J=8.0Hz),
7.54(1H,s), 7.90(2H,d,J=8.0Hz),8.35(1H,s), 8.67(1
H,brs) 実施例１６ ４−（３−ヒドロキシメチルベンジル）アミノ−６，
７，８−トリメトキシキナゾリン
【０１９５】
【化５６】
【０１９６】・分子式 ；C19H21N3O4 ・収率（％）；86 ・融点（℃）；アモルファス ・Ｍａｓｓ ；356(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.93(3H,s), 4.03(3H,s), 4.12
(3H,s), 4.70(2H,s),4.86(2H,d,J=5.2Hz), 5.82(1H,br
s), 6.72(1H,s), 7.3〜7.4(4H,m),8.63(1H,s) 実施例１７ ４−（３，４−ジクロロベンジル）アミノ−６，７，８
−トリメトキシキナゾリン
【０１９７】
【化５７】
【０１９８】・分子式 ；C18H17N3O3Cl2 ・収率（％）；85 ・融点（℃）；205 〜206 ・Ｍａｓｓ ；394(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.97(3H,s), 4.04(3H,s), 4.12
(3H,s), 4.84(2H,d,J=5.6Hz),5.88(1H,brs), 6.74(1H,
s), 7.24(1H,d,J=8.4Hz),7.40(1H,d,J=8.4Hz), 7.47(1
H,s), 8.63(1H,s) 実施例１８ ４−（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ−６，７，
８−トリメトキシキナゾリン
【０１９９】
【化５８】
【０２００】・分子式 ；C18H17N3O3F2 ・収率（％）；96 ・融点（℃）；175 〜177 ・Ｍａｓｓ ；362(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.97(3H,s), 4.04(3H,s), 4.13
(3H,s), 4.85(2H,d,J=5.2Hz),5.73(1H,brs), 6.69(1H,
s), 7.1〜7.3(3H,m), 8.64(1H,s) 実施例１９ ４−（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ−６，７，
８−トリメトキシキナゾリン
【０２０１】
【化５９】
【０２０２】・分子式 ；C20H23N3O5 ・収率（％）；32 ・融点（℃）；171 〜172 ・Ｍａｓｓ ；386(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.87(3H,s), 3.89(3H,s), 3.94
(3H,s), 4.03(3H,s), 4.13(3H,s),4.79(2H,d,J=5.2Hz),
5.67(1H,brs), 6.69(1H,s),6.86(1H,d,J=8.8Hz), 6.96
(1H,s), 6.98(1H,d,J=8.8Hz), 8.67(1H,s) 実施例２０ ４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）アミノ
−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【０２０３】
【化６０】
【０２０４】・分子式 ；C19H21N3O5 ・収率（％）；16 ・融点（℃）；201 〜202 （分解） ・Ｍａｓｓ ；372(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.88(3H,s), 3.96(3H,s), 4.03
(3H,s), 4.12(3H,s),4.78(2H,d,J=5.2Hz), 6.00(1H,br
s), 6.77(1H,s), 6.91(1H,s),6.92(1H,s), 6.97(1H,s),
8.65(1H,s) 実施例２１ ４−（３−アリル−４−メトキシメトキシベンジル）ア
ミノ−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【０２０５】
【化６１】
【０２０６】・分子式 ；C23H27N3O5 ・収率（％）；49 ・融点（℃）；120 〜121 ・Ｍａｓｓ ；426(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.41(2H,d,J=6.8Hz), 3.48(3H,
s), 3.94(3H,s), 4.03(3H,s),4.12(3H,s), 4.77(2H,d,J
=5.2Hz), 5.06(2H,m), 5.21(2H,s),5.78(1H,brs), 5.98
(1H,m), 6.71(1H,s), 7.07(1H,d,J=8.4Hz),7.23(1H,s),
7.24(1H,d,J=8.4Hz), 8.65(1H,s) 実施例２２ ４−（４−ベンジルオキシ−３−ニトロベンジル）アミ
ノ−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【０２０７】
【化６２】
【０２０８】・分子式 ；C25H24N4O6 ・収率（％）；81 ・融点（℃）；181 〜182 ・Ｍａｓｓ ；477(M+1)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.98(3H,s), 4.03(3H,s), 4.10
(3H,s), 4.85(2H,d,J=5.2Hz),5.21(2H,s), 6.54(1H,br
s), 6.93(1H,s), 7.06(1H,d,J=8.4Hz),7.30〜7.45(5H,
m), 7.60(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz), 7.87(1H,d,J=2.4Hz),
8.61(1H,s) 実施例２３ ４−（４−クロロ−３−ニトロベンジル）アミノ−６，
７，８−トリメトキシキナゾリン
【０２０９】
【化６３】
【０２１０】・分子式 ；C18H17N4O5Cl ・収率（％）；88 ・融点（℃）；218 〜219 （分解） ・Ｍａｓｓ ；405(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.98(3H,s), 4.04(3H,s), 4.13
(3H,s), 4.93(2H,d,J=6.0Hz),5.98(1H,brs), 6.75(1H,
s), 7.50(1H,d,J=8.4Hz),7.58(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz),
7.87(1H,d,J=2.0Hz), 8.61(1H,s) 実施例２４ ４−（２−プロポキシベンジル）アミノ−６，７，８−
トリメトキシキナゾリン
【０２１１】
【化６４】
【０２１２】・分子式 ；C21H25N3O4 ・収率（％）；80 ・融点（℃）；139 〜140 ・Ｍａｓｓ ；384(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；1.07(3H,t,J=7.4Hz), 1.85(2H,
m), 3.95(3H,s), 4.02(3H,s),4.02(2H,t,J=6.4Hz), 4.1
0(3H,s), 4.89(2H,d,J=5.6Hz), 6.72(1H,s),6.9(2H,m),
7.28(1H,m), 7.38(1H,d,J=7.2Hz), 8.64(1H,s) 実施例２５ ４−（２，４，６−トリメトキシベンジル）アミノ−
６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【０２１３】
【化６５】
【０２１４】・分子式 ；C21H25N3O6 ・収率（％）；64 ・融点（℃）；213 〜215 ・Ｍａｓｓ ；416(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.85(9H,s), 3.92(3H,s), 4.01
(3H,s), 4.11(3H,s),4.79(2H,d,J=4.4Hz), 5.65(1H,br
s), 6.20(2H,s), 6.60(1H,s),8.68(1H,s) 実施例２６ ４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）アミノ−
６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【０２１５】
【化６６】
【０２１６】・分子式 ；C21H25N3O6 ・収率（％）；60 ・融点（℃）；153 〜154 ・Ｍａｓｓ ；416(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.85(9H,s), 3.97(3H,s), 4.03
(3H,s), 4.13(3H,s),4.80(2H,d,J=5.6Hz), 6.66(2H,s),
6.80(1H,s), 8.66(1H,s) 実施例２７ ４−〔２−（４−ニトロフェニル）エチル〕アミノ−
６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【０２１７】
【化６７】
【０２１８】・分子式 ；C19H20N4O5 ・収率（％）；58 ・融点（℃）；152 〜153 ・Ｍａｓｓ ；385(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.18(2H,t,J=7.2Hz), 3.92(3H,
s), 3.96(3H,m), 4.04(3H,s),4.13(3H,s), 5.57(1H,br
s), 6.58(1H,s), 7.41(2H,d,J=8.8Hz),8.17(2H,d,J=8.8
Hz), 8.66(1H,s) 実施例２８ ４−〔２−（イミダゾール−４−イル）エチル〕アミノ
−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【０２１９】
【化６８】
【０２２０】・分子式 ；C16H19N5O3 ・収率（％）；77 ・融点（℃）；164 〜166 （分解） ・Ｍａｓｓ ；330(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；3.00(2H,t,J=7.2Hz), 3.81(2
H,m), 3.87(3H,s), 3.92(3H,s),3.97(3H,s), 7.25(1H,
s), 7.56(1H,s), 8.39(1H,s), 8.45(1H,s),8.50(1H,br
s) 実施例２９ ４−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−２−イル）−６，７，８−トリメト
キシキナゾリン
【０２２１】
【化６９】
【０２２２】・分子式 ；C22H25N3O5 ・収率（％）；79 ・融点（℃）；157 〜158 ・Ｍａｓｓ ；412(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.11(2H,t,J=5.8Hz), 3.87(3H,
s), 3.89(3H,s), 3.96(2H,t,J=5.8Hz),3.99(3H,s), 4.0
7(3H,s), 4.14(3H,s), 4.80(2H,s), 6.67(1H,s),6.71(1
H,s), 7.03(1H,s), 8.74(1H,s) 実施例３０ ４−〔４−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル〕アミノ
−６−メトキシキナゾリン
【０２２３】
【化７０】
【０２２４】・分子式 ；C18H19N3O2 ・収率（％）；46 ・融点（℃）；アモルファス ・Ｍａｓｓ ；310(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；1.47(2H,d,J=6.4Hz), 3.91(3H,
s), 4.87(2H,d,J=5.2Hz),4.84〜4.94(1H,m), 7.34〜7.4
2(6H,m), 7.59(1H,brs),7.79(1H,d,J=8.8Hz), 8.52(1H,
s) 実施例３１ ４−〔２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピロ
リジノ〕−６−メトキシキナゾリン
【０２２５】
【化７１】
【０２２６】・分子式 ；C20H19N3O3 ・収率（％）；85 ・融点（℃）；油状物質 ・Ｍａｓｓ ；350(M+1)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；1.95〜2.10(3H,m), 2.37(1H,
m), 3.58(3H,s), 4.05〜4.20(2H,m),5.58(1H,m), 5.93
(1H,s), 5.94(1H,s), 6.78(1H,d,J=8.4Hz),6.84(1H,s),
6.85(1H,d,J=8.4Hz), 7.30(1H,d,J=10.0Hz), 7.35(1H,
s),7.74(1H,d,J=10.0Hz), 8.53(1H,s) 実施例３２ ４−（４−メトキシ−３−ニトロベンジル）アミノ−６
−メトキシキナゾリン
【０２２７】
【化７２】
【０２２８】・分子式 ；C17H16N4O4 ・収率（％）；22 ・融点（℃）；205 〜206 （分解） ・Ｍａｓｓ ；341(M+1)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.93(3H,s), 3.94(3H,s), 4.91
(2H,d,J=6.0Hz),7.07(1H,dd,J=8.4Hz,1.2Hz), 7.21(1H,
d,J=1.2Hz),7.39(1H,dd,J=9.2Hz,2.4Hz), 7.53(1H,d,J=
2.4Hz),7.75(1H,d,J=9.2Hz), 7.82(1H,d,J=8.4Hz), 8.0
3(1H,brs), 8.51(1H,s) 参考例２ ４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６
−メチルチオキナゾリン
【０２２９】
【化７３】
【０２３０】４−クロロ−６−メチルチオキナゾリン4.
12ｇ（0.0196モル) 、ピペロニルアミン3.70ｇ（0.0245
モル) 、炭酸ナトリウム3.50ｇ（0.0330モル) をイソプ
ロピルアルコール 100mlに混合し、一昼夜加熱還流す
る。反応液を減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）に
より精製後、クロロホルム−ｎ−ヘキサンより再結晶し
て、標題化合物の淡黄色晶5.32ｇを得た。 ・分子式 ；C17H15O2N3S ・収率（％）；83 ・融点（℃）；174 〜175 ・Ｍａｓｓ ；326(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；2.59(3H,s), 4.79(2H,d,J=5.6H
z), 5.93(2H,s), 6.77(1H,d,J=8.0Hz),6.89(1H,d,J=8.0
Hz), 6.94(1H,s), 7.62(1H,dd,J=8.8Hz,2.0Hz),7.75(1
H,d,J=8.8Hz), 7.97(1H,d,J=2.0Hz), 8.10(1H,brs), 8.
56(1H,s) 実施例３３ 参考例２の方法に準じて次の化合物を合成した。４−
（３，４−ジクロロベンジル）アミノ−６−メチルチオ
キナゾリン
【０２３１】
【化７４】
【０２３２】・分子式 ；C16H13N3SCl2 ・収率（％）；85 ・融点（℃）；184 〜185 ・Ｍａｓｓ ；350(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；2.61(3H,s), 4.83(2H,d,J=5.6H
z), 7.28(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz),7.40(1H,d,J=8.4Hz),
7.51(1H,d,J=2.0Hz), 7.64(1H,dd,J=8.8Hz,2.0Hz),7.76
(1H,d,J=8.8Hz), 7.97(1H,d,J=2.0Hz), 8.19(1H,brs),
8.55(1H,s) 実施例３４ ４−（４−クロロ−３−ニトロベンジル）アミノ−６−
クロロキナゾリン
【０２３３】
【化７５】
【０２３４】４，６−ジクロロキナゾリン3.00ｇ(0.015
モル) 、４−クロロ−３−ニトロベンジルアミン 塩酸
塩3.80ｇ（0.0170モル) を、イソプロピルアルコール 1
00ml、トリエチルアミン15mlに溶解させ、一昼夜加熱還
流する。減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル）により
精製後、クロロホルム−ｎ−ヘキサンより再結晶して、
標題化合物の淡黄色晶4.85ｇを得た。 ・分子式 ；C15H10N4O2Cl2 ・収率（％）；92 ・融点（℃）；199 〜200 ・Ｍａｓｓ ；349(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；4.85(2H,d,J=6.0Hz), 7.49(1H,
d,J=8.4Hz), 7.61(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz),7.66(1H,dd,J
=8.8Hz,2.0Hz), 7.76(1H,d,J=8.8Hz), 7.96(1H,d,J=2.0
Hz),8.20(1H,d,J=2.0Hz), 8.23(1H,brt,J=6.0Hz), 8.58
(1H,s) 実施例３５〜３７ 実施例３４の方法に準じて次の化合物を合成した。 実施例３５ ４−（３，４−ジクロロベンジル）アミノ−６−クロロ
キナゾリン
【０２３５】
【化７６】
【０２３６】・分子式 ；C15H10N3Cl3 ・収率（％）；72 ・融点（℃）；215 〜216 ・Ｍａｓｓ ；338(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；4.85(2H,d,J=5.6Hz), 5.94(1H,
brs), 7.24(1H,d,J=8.4Hz),7.43(1H,d,J=8.4Hz), 7.70
(1H,d,J=9.2Hz), 7.72(1H,s),7.83(1H,d,J=9.2Hz), 8.6
8(1H,s) 実施例３６ ４−（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ−６−クロ
ロキナゾリン
【０２３７】
【化７７】
【０２３８】・分子式 ；C17H16N3O2Cl ・収率（％）；73 ・融点（℃）；174 〜175 ・Ｍａｓｓ ；330(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.87(6H,s), 4.78(2H,d,J=5.2H
z), 6.85(1H,d,J=8.0Hz),6.96(1H,d,J=8.0Hz), 6.98(1
H,s), 7.34(1H,brs),7.65(1H,dd,J=9.2Hz,2.0Hz), 7.78
(1H,d,J=9.2Hz),8.08(1H,d,J=2.0Hz), 8.65(1H,s) 実施例３７ ４−（２−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−
５−イル）メチルアミノ−６−クロロキナゾリン
【０２３９】
【化７８】
【０２４０】・分子式 ；C18H16N3O2Cl (341.798) ・収率（％）；53 ・融点（℃）；178 〜179 ・Ｍａｓｓ ；342(MH+) ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；2.88(1H,dd,J=2.0Hz,17.0H
z), 3.28〜3.34(1H,m), 4.68(1H,d,J=5.7Hz)，5.68(1H,
dd,J=2.0Hz,6.6Hz), 6.79(1H,d,J=8.2Hz), 7.14(1H,d,J
=8.2Hz),7.24(1H,s), 7.70(1H,d,J=9.0Hz), 7.79(1H,d
d,J=2.2Hz,9.0Hz),8.46(1H,d,J=2.2Hz), 8.48(1H,s),
8.82(1H,t,J=5.7Hz) 参考例３ ４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６
−シアノキナゾリン
【０２４１】
【化７９】
【０２４２】４−クロロ−６−シアノキナゾリン140mg
にイソプロピルアルコール15ml、トリエチルアミン75mg
及びピペロニルアミン125mg を加え、５時間加熱還流し
た。沈殿物を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付した。酢酸エチルで溶出し、標題化合物を200m
g 得た。 ・分子式 ；C17H12N4O2 ・収率（％）；89 ・融点（℃）；243 〜244 ・Ｍａｓｓ ；305 (M+1)+ ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；4.67(2H,d,J=5.6Hz), 5.96(2
H,s), 6.84(2H,s), 6.95(1H,s),7.77(1H,d,J=8.4Hz),
8.56(1H,s), 8.89(1H,s), 9.04(1H,br) 実施例３８〜４２ 参考例３の方法に準じて以下の化合物を合成した。 実施例３８ ４−〔３−（１−イミダゾリル）プロピル〕アミノ−６
−シアノキナゾリン
【０２４３】
【化８０】
【０２４４】・分子式 ；C15H14N6 ・収率（％）；22 ・融点（℃）；196 〜197 ・Ｍａｓｓ m/e ；279(M+1) ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；2.27(2H,quintet,J=6.4Hz), 3.
66(2H,q,J=6.4Hz), 4.17(2H,t,J=6.4Hz)，7.07(1H,s),
7.11(1H,s), 7.82(1H,s), 7.82(1H,s), 8.09(1H,s),8.3
7(1H,brs), 8.66(1H,s), 8.84(1H,s) ・分子式 ；C20H15N3O2 (329) ・収率（％）；45 ・融点（℃）；265 （分解） ・Ｍａｓｓ ；330(M+1)+ ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；4.92(2H,d,J=6.0Hz), 5.97(2
H,s), 6.88(1H,d,J=8.0Hz),6.94(1H,dd,J=8.0Hz,1.6H
z), 7.06(1H,d,J=1.6Hz), 7.68〜7.81(2H,m)，8.11(1
H,d,J=8.4Hz), 8.21(1H,d,J=8.4Hz), 8.33(1H,s), 8.90
(1H,s),9.36(1H,s), 11.09(1H,br) 実施例３９ ４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）アミノ−
６，７−メチレンジオキシキナゾリン
【０２４５】
【化８１】
【０２４６】・分子式 ；C19H19N3O5 (369) ・収率（％）；59 ・融点（℃）；240 〜241 ・Ｍａｓｓ ；370(M+1)+ ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；3.61(3H,s), 3.70(6H,s), 4.
65(2H,d,J=6.0Hz), 6.16(2H,s),6.675(2H,s), 7.06(1H,
s), 7.72(1H,s), 8.23(1H,brt,J=6.0Hz),8.30(1H,s) 実施例４０ ４−（３，４−メチレンジオキシベンズアミド）−６，
７，８−トリメトキシキナゾリン
【０２４７】
【化８２】
【０２４８】・分子式 ；C19H17N3O6 ・収率（％）；13 ・融点（℃）；190 〜192 ・Ｍａｓｓ ；384(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；4.10(6H,s), 4.12(3H,s), 6.07
(2H,s), 6.91(1H,d,J=8.0Hz),7.86(1H,s), 7.90(1H,s),
8.06(1H,d,J=8.0Hz), 8.18(1H,s) 実施例４１ ４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）オキシ−
６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【０２４９】
【化８３】
【０２５０】・分子式 ；C19H18N2O6 ・収率（％）；49 ・融点（℃）；141 〜142 ・Ｍａｓｓ ；371(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.97(3H,s), 4.05(3H,s), 4.13
(3H,s), 5.53(2H,s), 5.99(2H,s),6.84(1H,d,J=8.0Hz),
7.00(1H,dd,J=8.0Hz,2.0Hz), 7.02(1H,d,J=2.0Hz),7.2
0(1H,s), 8.74(1H,s) 実施例４２ ４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）オキシ−６
−メチルチオキナゾリン
【０２５１】
【化８４】
【０２５２】・分子式 ；C17H14N2O3Cl ・収率（％）；69 ・融点（℃）；104 〜105 ・Ｍａｓｓ ；327(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；2.59(3H,s), 5.56(2H,s), 6.00
(2H,s), 6.85(1H,d,J=8.0Hz),7.01(1H,dd,J=8.0Hz,1.6H
z), 7.03(1H,d,J=1.6Hz),7.72(1H,dd,J=8.8Hz,1.6Hz),
7.88(1H,d,J=8.8Hz), 7.89(1H,d,J=1.6Hz),8.78(1H,s) 実施例４３ ２，４，６−トリメトキシキナゾリン
【０２５３】
【化８５】
【０２５４】２，４−ジクロロ−６−メトキシキナゾリ
ン 5.0ｇ(0.022モル）をメタノール150 mlに懸濁させ、
水素化ナトリウム 3.5ｇを徐々に加えた後、加熱還流す
る。数時間後、反応液を減圧濃縮し、水を加えて析出晶
を濾取し、水で洗い風乾して、標題化合物の粗黄色晶
4.8ｇを得た。 ・融点（℃）；143 〜144 ・Ｍａｓｓ ；221(M+1)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.90(3H,s), 4.08(3H,s), 4.18
(3H,s), 7.36(1H,d,J=2.8Hz),7.39(1H,dd,J=8.8Hz,2.8H
z), 7.67(1H,d,J=2.8Hz) 実施例４４ ２，４−ビスベンジルオキシ−６−メトキシキナゾリン
【０２５５】
【化８６】
【０２５６】ベンジルアルコール３mlをテトラヒドロフ
ラン50mlに溶解させ、水素化ナトリウム 1.0ｇを加えて
30分間40〜50℃にて攪拌した後、２，４−ジクロロ−６
−メトキシキナゾリン2.50ｇ（0.0109モル) を加え、数
時間加熱還流する。反応液に水を加え、クロロホルムで
抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濾
過、減圧下溶媒を留去し、得られる結晶をクロロホルム
−ｎ−ヘキサンより再結晶して、標題化合物の黄色晶3.
84ｇを得た。 ・収率（％）；95 ・融点（℃）；144 〜145 ・Ｍａｓｓ ；373(M+1)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.87(3H,s), 5.53(2H,s), 5.62
(2H,s), 7.31〜7.55(12H,m),7.70(1H,d,J=8.8Hz) 実施例４５ 実施例４３〜４４の方法に準じて次の化合物を合成し
た。２，６−ジクロロ−４−ベンジルアミノキナゾリン
【０２５７】
【化８７】
【０２５８】・分子式 ；C15H11N3Cl2 ・収率（％）；77 ・融点（℃）；227 〜228 ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；4.85(2H,d,J=5.2Hz), 5.97(1H,
brs), 7.33〜7.43(5H,m),7.62(1H,d,J=2.0Hz), 7.68(1
H,dd,J=8.8Hz,2.0Hz),7.74(1H,d,J=8.8Hz) 2.75(3H,s), 4.80(2H,d,J=5.2Hz), 5.96(2H,s), 6.80(1
H,d,J=8.0Hz),6.89(1H,d,J=8.0Hz), 6.91(1H,s), 7.06
(1H,brs), 7.64(1H,d,J=8.8Hz)，7.98(1H,d,J=8.8Hz),
8.43(1H,s), 8.74(1H,s) 参考例４ ２−ホルミル−４−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）アミノ−６−メトキシキナゾリン
【０２５９】
【化８８】
【０２６０】塩化オキサリル 1.0ml（11ミリモル）の塩
化メチレン10ml溶液に、−78℃攪拌下ジメチルスルホキ
シド 1.5mlの塩化メチレン５ml溶液を滴下する。−78℃
にて15分間攪拌後、２−ヒドロキシメチル−４−（３，
４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−６−メトキシ
キナゾリン0.74ｇ(2.2ミリモル）のジメチルスルホキシ
ド７ml溶液を滴下する。−78℃にて20分間攪拌後、トリ
エチルアミン５mlを滴下して室温まで昇温させながら30
分間攪拌する。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、
濾液を減圧下溶媒留去して、標題化合物の粗茶褐色油状
物0.74ｇを得た。 ・分子式 ；C18H15N3O4 ・収率（％）；定量的 ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.93(3H,s), 4.86(2H,d,J=5.6H
z), 5.95(2H,s), 6.28(1H,brs),6.78(1H,d,J=8.0Hz),
6.89(1H,dd,J=8.0Hz,1.6Hz),6.92(1H,d,J=1.6Hz), 7.09
(1H,d,J=2.8Hz), 7.47(1H,dd,J=9.2Hz,2.8Hz),7.97(1H,
d,J=9.2Hz), 10.02(1H,s) 実施例４６〜４８ 参考例４の方法に準じて以下の化合物を得た。 実施例４６ ４−（３−ホルミルベンジル）アミノ−６，７，８−ト
リメトキシキナゾリン
【０２６１】
【化８９】
【０２６２】・分子式 ；C19H19N3O4 ・収率（％）；定量的 ・融点（℃）；油状物質 ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.96(3H,s), 4.04(3H,s), 4.13
(3H,s), 4.97(2H,d,J=5.6Hz),5.97(1H,brt,J=5.6Hz),
6.76(1H,s), 7.53(1H,t,J=7.6Hz),7.70(1H,d,J=7.6Hz),
7.81(1H,d,J=7.6Hz), 7.91(1H,s), 8.64(1H,s),10.00
(1H,s) 実施例４７ ４−（３−カルボキシベンジル）アミノ−６，７，８−
トリメトキシキナゾリン
【０２６３】
【化９０】
【０２６４】・分子式 ；C19H19N3O5 ・収率（％）；45 ・融点（℃）；245 〜246 （分解） ・Ｍａｓｓ ；370(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；3.89(3H,s), 3.93(3H,s), 3.
98(3H,s), 4.86(2H,d,J=5.6Hz),7.46(1H,d,J=7.6Hz),
7.56(1H,s), 7.62(1H,d,J=7.6Hz),7.83(1H,d,J=7.6Hz),
7.95(1H,s), 8.39(1H,s), 8.83(1H,brs) 実施例４８ ４−（４−アセチルベンジル）アミノ−６−メトキシキ
ナゾリン
【０２６５】
【化９１】
【０２６６】・分子式 ；C18H17N3O2 ・収率（％）；41 ・融点（℃）；204 〜206 ・Ｍａｓｓ ；308(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；2.60(3H,s), 3.91(3H,s), 4.97
(2H,d,J=5.6Hz), 5.96(1H,brs),6.98(1H,s), 7.42(1H,
d,J=9.2Hz), 7.50(2H,d,J=8.0Hz),7.82(1H,d,J=9.2Hz),
7.94(2H,d,J=8.0Hz), 8.61(1H,s) 参考例５ ２−ヒドロキシイミノメチル−４−（３，４−メチレン
ジオキシベンジル）アミノ−６−クロロキナゾリン
【０２６７】
【化９２】
【０２６８】２−ホルミル−４−（３，４−メチレンジ
オキシベンジル）アミノ−６−クロロキナゾリン1.00ｇ
（2.93ミリモル）のエタノール30ml溶液に、ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩0.60ｇ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
3.0mlを加え、60℃にて30分間攪拌する。放冷後、析出
晶を濾取し、エタノール、ｎ−ヘキサンで洗って風乾
し、標題化合物の白色晶1.00ｇを得た。 ・分子式 ；C17H13N4O3Cl ・収率（％）；96 ・融点（℃）；245 〜246 （分解） ・Ｍａｓｓ ；357(M+1) ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；4.69(2H,d,J=6.0Hz), 5.96(2
H,s), 6.84(1H,d,J=7.6Hz),6.91(1H,d,J=7.6Hz,1.6Hz),
7.05(1H,d,J=1.6Hz),7.72(1H,d,J=8.8Hz), 7.78(1H,d
d,J=8.8Hz,2.0Hz), 7.96(1H,s),8.45(1H,d,J=2.0Hz),
8.91(1H,brt,J=6.0Hz), 11.83(1H,s) 実施例４９〜５０ 参考例５の方法に準じて以下の化合物を得た。 実施例４９ ４−（３−ヒドロキシイミノメチルベンジル）アミノ−
６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【０２６９】
【化９３】
【０２７０】・分子式 ；C19H20N4O4 ・収率（％）；56 ・融点（℃）；231 〜232 （分解） ・Ｍａｓｓ ；369(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；3.88(3H,s), 3.91(3H,s), 3.
98(3H,s), 4.80(2H,d,J=6.0Hz),7.3〜7.5(3H,m), 7.52
(1H,s), 7.60(1H,s), 8.11(1H,s), 8.35(1H,s),8.60(1
H,brs), 11.17(1H,s) 実施例５０ ４−〔４−（１−ヒドロキシイミノエチル）ベンジル〕
アミノ−６−メトキシキナゾリン
【０２７１】
【化９４】
【０２７２】・分子式 ；C18H18N4O2 ・収率（％）；定量的 ・融点（℃）；245 〜246 （分解） ・Ｍａｓｓ ；323(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；2.13(3H,s), 3.95(3H,s), 4.
97(2H,d,J=5.6Hz), 7.44(2H,d,J=8.4Hz),7.63(2H,d,J=
8.4Hz), 7.68(1H,dd,J=9.2Hz,2.8Hz),7.83(1H,d,J=9.2H
z), 8.14(1H,d,J=2.8Hz), 8.84(1H,s), 10.75(1H,brs),
11.18(1H,s) 実施例５１ ４−（３−アミノ−４−クロロベンジル）アミノ−６−
クロロキナゾリン
【０２７３】
【化９５】
【０２７４】４−（４−クロロ−３−ニトロベンジル）
アミノ−６−クロロキナゾリン1.00ｇ（2.86ミリモ
ル）、鉄粉0.85ｇ、酢酸10ml、エタノール50mlの混合物
を数時間加熱還流する。減圧下溶媒留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン）により精製し、標題化合物の淡黄色晶0.91ｇを
得た。 ・分子式 ；C15H12N4Cl2 ・収率（％）；定量的 ・融点（℃）；226 〜229 （分解） ・Ｍａｓｓ ；319(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；4.19(2H,brs), 4.73(2H,d,J=6.
0Hz), 6.71(1H,dd,J=8.0Hz,2.0Hz),6.83(1H,d,J=2.0H
z), 7.18(1H,d,J=8.0Hz), 7.64(1H,dd,J=8.8Hz,2.0Hz),
7.72(1H,brs), 7.74(1H,d,J=8.8Hz), 8.19(1H,d,J=2.0H
z), 8.60(1H,s) 実施例５２ ４−（４−クロロ−３−ホルムアミドベンジル）アミノ
−６−クロロキナゾリン
【０２７５】
【化９６】
【０２７６】実施例５１で得られた４−（３−アミノ−
４−クロロベンジル）アミノ−６−クロロキナゾリン0.
90ｇ（2.82ミリモル）を蟻酸15mlに溶解させ、無水酢酸
１mlを加えて数時間室温攪拌した。減圧下溶媒留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル）により精製後、酢酸エチルより再結晶して、標題化
合物の淡黄色晶0.64ｇを得た。 ・分子式 ；C16H12N4OCl2 ・収率（％）；65 ・融点（℃）；229 〜230 ・Ｍａｓｓ ；347(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；4.74(2H,d,J=5.6Hz), 7.15(1
H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz), 7.43(1H,d,J=8.4Hz),7.72(1H,d,
J=8.8Hz), 7.80(1H,dd,J=8.8Hz,2.0Hz), 8.16(1H,d,J=
2.0Hz),8.32(1H,d,J=2.0Hz), 8.45(1H,s), 8.46(1H,s),
8.95(1H,brs),9.83(1H,brs) 実施例５３ ４−（３−ホルムアミド−４−メトキシベンジル）アミ
ノ−６−クロロキナゾリン
【０２７７】
【化９７】
【０２７８】４−（３−ニトロ−４−メトキシベンジ
ル）アミノ−６−クロロキナゾリン１ｇ、酢酸４ml、水
４ml、エタノール40mlの混合物をゆるやかに加熱還流し
ながら鉄粉末１ｇを少量ずつ加え、２時間加熱還流し
た。反応液の不溶物を濾去し、褐色の濾液に濃塩酸を少
しずつ加え黄色澄明液を得、氷冷して析出した結晶を濾
取、乾燥して、４−（３−アミノ−４−メトキシベンジ
ル）アミノ−６−クロロキナゾリン塩酸塩を 1.1ｇ得
た。この塩酸塩をエタノール−水に溶解し、15％水酸化
ナトリウム水溶液を少しずつ加えアルカリ性にし、次い
で水を少しずつ加え、生じた結晶を濾取、水洗、乾燥し
て、４−（３−アミノ−４−メトキシベンジル）アミノ
−６−クロロキナゾリン（アニリン体） 770mgを得た。
次に氷冷下無水酢酸２mlに蟻酸１mlを滴下し、その後50
℃で15分間加熱し、直ちに氷冷し、その混合物に上記ア
ニリン体 200mgを結晶のまま加えた。同温で１時間、次
いで室温で１時間反応し、水を加えて生じた結晶を濾
取、水洗、乾燥し、標題化合物を130mg得た。 ・分子式 ；C17H15N4O2Cl (342.786) ・収率（％）；60 ・融点（℃）；208 〜209 ・Ｍａｓｓ ；343 (MH)+ ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；3.82(3H,s), 4.68(2H,d,J=5.
7Hz), 6.98(1H,d,J=8.2Hz),7.09(1H,dd,J=2.0Hz,8.2H
z), 7.71(1H,d,J=9.0Hz),7.79(1H,dd,J=2.4Hz,9.0Hz),
8.23(1H,d,J=2.0Hz),8.27(1H,d,J=2.4Hz), 8.47(2H,s),
8.88(1H,t,J=5.7Hz), 9.62(1H,brs) 実施例５４ ４−（３−メタンスルホニルアミノ−４−クロロベンジ
ル）アミノ−６−クロロキナゾリン
【０２７９】
【化９８】
【０２８０】４−（３−アミノ−４−クロロベンジル）
アミノ−６−クロロキナゾリン 100mg、ピリジン３mlの
混合物にメタンスルホニルクロリド75μｌを加え、室温
で1.5 時間攪拌した。反応混合物に水20mlを少しずつ加
え、生じた結晶を濾取し、水洗、乾燥し、標題化合物 1
09mgを得た。 ・分子式 ；C16H14N4O2SCl2 (397.284) ・収率（％）；88 ・融点（℃）；209 〜210 ・Ｍａｓｓ ；397 (MH)+ ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；3.01(3H,s), 4.75(2H,d,J=5.
7Hz), 7.23(1H,dd,J=2.2Hz,8.2Hz),7.45(1H,d,J=8.2H
z), 7.46(1H,d,J=2.2Hz), 7.73(1H,d,J=9.0Hz),7.81(1
H,dd,J=2.4Hz,9.0Hz), 8.45(1H,d,J=2.4Hz), 8.47(1H,
s),8.97(1H,brt,J=5.7Hz), 9.4(1H,brs) 実施例５５〜６１ 実施例５１〜５４の方法に準じて以下の化合物を得た。 実施例５５ ４−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンジル）アミノ−
６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【０２８１】
【化９９】
【０２８２】・分子式 ；C18H20N4O4 ・収率（％）；定量的 ・融点（℃）；アモルファス Ｍａｓｓ ；357(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.68(1H,brs), 3.82(1H,brs),
3.95(3H,s), 4.02(3H,s), 4.11(3H,s),4.68(2H,d,J=4.4
Hz), 6.61(1H,brs), 6.64(1H,d,J=7.6Hz),6.77(1H,d,J=
7.6Hz), 7.01(1H,s), 8.50(1H,brs), 8.60(1H,s) 実施例５６ ４−（３−エトキシカルボニルアミノ−４−エトキシカ
ルボニルオキシベンジル）アミノ−６，７，８−トリメ
トキシキナゾリン
【０２８３】
【化１００】
【０２８４】・分子式 ；C24H28N4O8 ・収率（％）；54 ・融点（℃）；229 〜230 （分解） ・Ｍａｓｓ ；501(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；1.31(3H,t,J=7.2Hz), 1.40(3H,
t,J=7.2Hz), 3.95(3H,s), 4.03(3H,s),4.11(3H,s), 4.2
1(2H,q,J=7.2Hz), 4.35(2H,q,J=7.2Hz),4.81(1H,d,J=5.
2Hz), 5.80(1H,brt,J=5.2Hz), 6.74(1H,s), 6.87(1H,
s)，7.13(1H,d,J=8.0Hz), 7.20(1H,d,J=8.0Hz), 8.18(1
H,brs), 8.64(1H,s) 実施例５７ ４−〔ベンズオキサゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イ
ルメチル〕アミノ−６，７，８−トリメトキシキナゾリ
ン
【０２８５】
【化１０１】
【０２８６】・分子式 ；C19H18N4O5 ・収率（％）；62 ・融点（℃）；232 〜233 （分解） ・Ｍａｓｓ ；383(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；3.87(3H,s), 3.90(3H,s), 3.
96(3H,s), 4.78(2H,d,J=5.6Hz),7.06(1H,s), 7.07(1H,
d,J=8.0Hz), 7.20(1H,d,J=8.0Hz), 7.50(1H,s),8.35(1
H,s), 8.58(1H,brt,J=5.6Hz), 11.48(1H,brs) 実施例５８ ４−（４−ヒドロキシ−３−メタンスルホニルアミノベ
ンジル）アミノ−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【０２８７】
【化１０２】
【０２８８】・分子式 ；C19H22N4O6S ・収率（％）；56 ・融点（℃）；215 〜216 （分解） ・Ｍａｓｓ ；435(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；2.91(3H,s), 3.86(3H,s), 3.
89(3H,s), 3.96(3H,s),4.65(2H,d,J=5.6Hz), 6.83(1H,
d,J=8.0Hz), 7.04(1H,dd,J=8.0Hz,2.0Hz),7.22(1H,d,J=
2.0Hz), 7.50(1H,s), 8.34(1H,s), 8.52(1H,brt,J=5.6H
z)，8.66(1H,brs), 9.75(1H,brs) 実施例５９ ４−（３−アミノ−４−クロロベンジル）アミノ−６，
７，８−トリメトキシキナゾリン
【０２８９】
【化１０３】
【０２９０】・分子式 ；C18H19N4O3Cl ・収率（％）；86 ・融点（℃）；181 〜182 （分解） ・Ｍａｓｓ ；375(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.95(3H,s), 4.03(3H,s), 4.08
(2H,brs), 4.13(3H,s),4.75(2H,d,J=5.6Hz), 5.65(1H,b
rs), 6.67(1H,s),6.72(1H,dd,J=8.0Hz,2.0Hz), 6.81(1
H,d,J=2.0Hz), 7.23(1H,d,J=8.0Hz),8.65(1H,s) 実施例６０ ４−（４−クロロ−３−ホルムアミドベンジル）アミノ
−６，７，８−トリメトキシキナゾリン
【０２９１】
【化１０４】
【０２９２】・分子式 ；C19H19N4O4Cl ・収率（％）；68 ・融点（℃）；202 〜204 （分解） ・Ｍａｓｓ ；403(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；3.88(3H,s), 3.91(3H,s), 3.
98(3H,s), 4.75(2H,d,J=5.6Hz),7.14(1H,dd,J=8.4Hz,2.
0Hz), 7.42(2H,d,J=8.4Hz), 7.52(1H,s),8.15(1H,d,J=
2.0Hz), 8.32(1H,s), 8.35(1H,s), 8.67(1H,brs),9.83
(1H,brs) 実施例６１ ４−（３−アセタミド−４−クロロベンジル）アミノ−
６−クロロキナゾリン
【０２９３】
【化１０５】
【０２９４】・分子式 ；C17H14N4OCl2 (361.232) ・収率（％）；77 ・融点（℃）；267 〜268 ・Ｍａｓｓ ；361 (MH)+ ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；2.06(3H,s), 4.74(2H,d,J=5.
7Hz), 7.17(1H,dd,J=2.0Hz,8.2Hz),7.42(1H,d,J=8.2H
z), 7.69(1H,brs), 7.72(1H,d,J=9.0Hz),7.81(1H,dd,J=
2.4Hz,9.0Hz), 8.45(1H,d,J=2.4Hz), 8.46(1H,s),8.96
(1H,brt,J=5.7Hz), 9.48(1H,brs) 実施例６２ ４−（３，４−ジヒドロキシベンジル）アミノ−６，
７，８−トリメトキシキナゾリン 塩酸塩
【０２９５】
【化１０６】
【０２９６】４−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）アミノ−６，７，８−トリメトキシキナゾリン2.00
ｇ（5.41ミリモル）のクロロホルム 150ml溶液に、三塩
化ホウ素の 1.0Ｍ塩化メチレン溶液30mlを室温攪拌下滴
下した。２日間室温攪拌した後にメタノールを加え、減
圧下溶媒留去した。この操作を３回繰り返した後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
−ｎ−ヘキサン）により精製した。溶出液に塩酸−エタ
ノールを加えて、減圧下溶媒留去後、エタノールを加え
て結晶を濾取し、標題化合物の無色針状晶0.59ｇを得
た。 ・分子式 ；C18H19N3O5・HCl ・収率（％）；28 ・融点（℃）；204 〜205 （分解） ・Ｍａｓｓ ；358(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；3.98(3H,s), 3.99(3H,s), 3.
99(3H,s), 4.78(2H,d,J=5.6Hz),6.65〜7.71(2H,m), 6.7
9(1H,s), 7.94(1H,s), 8.71(1H,s),8.90(2H,brs), 10.5
4(1H,brs), 14.06(1H,brs) 実施例６３ ４−（３，４−ジヒドロキシベンジル）アミノ−６−ク
ロロキナゾリン 塩酸塩
【０２９７】
【化１０７】
【０２９８】４−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）アミノ−６−クロロキナゾリン2.00ｇ（6.37ミリモ
ル）のクロロホルム 150ml溶液に、三塩化ホウ素の 1.0
Ｍ塩化メチレン溶液40mlを室温攪拌下滴下した。２日間
室温攪拌した後にメタノールを加え、減圧下溶媒留去し
た。この操作を２回繰り返した後、析出晶をメタノール
で洗い、エタノールより再結晶して、標題化合物の黄色
晶1.53ｇを得た。 ・分子式 ；C15H12N3O2Cl・HCl ・収率（％）；71 ・融点（℃）；154 〜155 （分解） ・Ｍａｓｓ ；302(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；4.74(2H,d,J=5.6Hz), 7.67(1
H,dd,J=8.0Hz,2.0Hz), 6.70(1H,d,J=8.0Hz),6.81(1H,d,
J=2.0Hz), 7.87(1H,d,J=8.8Hz), 8.02(1H,dd,J=8.8Hz,
2.0Hz),8.76(1H,d,J=2.0Hz), 8.85(1H,s), 8.90(2H,br
s), 10.42(1H,brs) ・分子式 ；C21H25N5O5 ・収率（％）；87 ・融点（℃）；アモルファス ・Ｍａｓｓ ；428(M+H)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；1.44(2H,s), 2.93(2H,t,J=6.0H
z), 3.57(2H,brs), 3.88(3H,s),4.00(3H,s), 4.07(3H,
s), 4.70(2H,d,J=4.8Hz), 5.16(1H,brs),5.51(1H,brs),
5.96(2H,s), 6.56(1H,s), 6.80(1H,d,J=8.0Hz),6.86(1
H,d,J=8.0Hz), 6.90(1H,s) 実施例６４ ２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミノ−
４，６，７，８−テトラメトキシキナゾリン
【０２９９】
【化１０８】
【０３００】２−クロロ−４，６，７，８−テトラメト
キシキナゾリン1.00ｇ（3.51ミリモル）、ピペロニルア
ミン0.60ｇ（3.97ミリモル）、炭酸ナトリウム0.60ｇを
イソプロピルアルコール30mlに混合し、一昼夜加熱還流
する。反応液を減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
により精製し、標題化合物の油状物質0.12ｇを得た。 ・分子式 ；C20H21N3O6 ・収率（％）；９ ・融点（℃）；油状物質 ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.91(3H,s), 4.02(3H,s), 4.04
(6H,s), 4.63(2H,d,J=6.0Hz),5.30(1H,brs), 5.93(2H,
s), 6.75(1H,d,J=8.0Hz),6.86(1H,dd,J=8.0Hz,1.6Hz),
6.92(1H,d,J=1.6Hz), 7.06(1H,s) 実施例６５ ２−クロロ−４，６，７，８−テトラメトキシキナゾリ
ン
【０３０１】
【化１０９】
【０３０２】２，４−ジクロロ−６，７，８−トリメト
キシキナゾリン5.00ｇ（17.3ミリモル）をメタノール 1
00mlに懸濁させ、水素化ナトリウム 1.5ｇを徐々に加え
た後、加熱還流する。数時間後、反応液を減圧濃縮し、
水を加えて析出晶を濾取し、水で洗い、風乾して、標題
化合物の淡桃色晶4.80ｇを得た。 ・収率（％）；97 ・融点（℃）；119 〜120 ・Ｍａｓｓ ；285(M+1)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.98(3H,s), 4.06(3H,s), 4.12
(3H,s), 4.19(3H,s), 7.17(1H,s) 参考例６ ２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３，４−メ
チレンジオキシベンジル）アミノ−６−クロロキナゾリ
ン
【０３０３】
【化１１０】
【０３０４】２−（４−エトキシカルボニルピペリジ
ノ）−４−（３，４−メチレンジオキシベンジル）アミ
ノ−６−クロロキナゾリン１ｇにエタノール10ml、水５
ml及び水酸化ナトリウム 820mgを加え、20分間還流し
た。溶媒を減圧濃縮した後、１Ｎ塩酸を加え中和し、析
出した結晶を濾取し、標題化合物 920mgを得た。 ・分子式 ；C22H21N4O4Cl ・収率（％）；98 ・融点（℃）；221 〜222 ・Ｍａｓｓ m/e ；441(M+1) ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；1.38(2H,m), 1.80(2H,dd,J=1
3.2Hz,2.4Hz), 2.48(1H,m),2.96(2H,t,J=12.0Hz), 4.54
(2H,d,J=5.6Hz),4.56(2H,dt,J=12.0Hz,3.2Hz), 5.94(2
H,s), 6.81(1H,d,J=8.0Hz),6.84(1H,d,J=8.0Hz), 6.93
(1H,s), 7.24(1H,d,J=9.2Hz),7.46(1H,dd,J=9.2Hz,2.0H
z), 8.13(1H,d,J=2.0Hz), 8.55(1H,t,J=5.6Hz) 実施例６６ ２−ベンジルオキシメチル−４−クロロ−６−メトキシ
キナゾリン
【０３０５】
【化１１１】
【０３０６】２−ベンジルオキシメチル−６−メトキシ
キナゾリン−４（３Ｈ）−オン1.50ｇ（5.06ミリモル）
のアセトニトリル75ml懸濁液にオキシ塩化リン30mlを加
え、加熱還流する。１時間後、反応液を減圧下溶媒留去
し、得られる残渣をクロロホルムに溶解させ、飽和重曹
水で洗う。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾
過し、濾液を減圧下溶媒留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）
により精製し、標題化合物の黄色晶1.10ｇを得た。 ・収率（％）；69 ・融点（℃）；49〜50 ・Ｍａｓｓ ；315(M+1)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；3.98(3H,s), 4.79(2H,s), 4.84
(2H,s), 7.42(1H,d,J=2.8Hz),7.26〜7.46(5H,m), 7.57
(1H,dd,J=9.2Hz,2.8Hz), 8.01(1H,d,J=9.2Hz) 実施例６７〜７０ 参考例６の方法に準じて以下の化合物を得た。 実施例６７ ２，６−ジクロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベ
ンジル）オキシキナゾリン
【０３０７】
【化１１２】
【０３０８】・分子式 ；C16H10Cl2N2O3 ・収率（％）；55 ・融点（℃）；141 〜142 ・Ｍａｓｓ m/e ；349(M+1) ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；5.54(2H,s), 6.01(2H,s), 6.86
(1H,d,J=8.8Hz), 7.01(1H,d,J=8.8Hz),7.02(1H,s), 7.7
6(1H,dd,J=8.0Hz,2.4Hz), 7.81(1H,dd,J=8.0Hz,0.8Hz),
8.09(1H,dd,J=2.4Hz,0.8Hz) 実施例６８ ２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３，４−メ
チレンジオキシベンジル）オキシ−６−クロロキナゾリ
ン
【０３０９】
【化１１３】
【０３１０】・分子式 ；C22H20ClN3O5 ・収率（％）；84 ・融点（℃）；145 〜147 ・Ｍａｓｓ m/e ；442(M+1) ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；1.47(2H,m), 1.88(2H,m), 2.
49(1H,m), 3.10(2H,brt,J=13.2Hz),4.60(2H,brd,J=13.2
Hz), 5.43(2H,s), 6.01(2H,s),6.91(1H,d,J=8.0Hz), 7.
02(1H,d,J=8.0Hz), 7.11(1H,s),7.39(1H,d,J=8.8Hz),
7.61(1H,dd,J=8.8Hz,2.4Hz),7.77(1H,d,J=2.4Hz) 実施例６９ ２，６−ジクロロ−４−（３，４−メチレンジオキシベ
ンジル）チオキナゾリン
【０３１１】
【化１１４】
【０３１２】・分子式 ；C16H10Cl2N2O2S ・収率（％）；92 ・融点（℃）；180 〜182 ・Ｍａｓｓ m/e ；365(M+1) ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；4.55(2H,s), 5.96(2H,s), 6.77
(1H,d,J=8.4Hz), 6.96(1H,s),6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.7
7(1H,dd,J=8.8Hz,2.0Hz),7.82(1H,d,J=8.8Hz), 7.99(1
H,d,J=2.0Hz) 実施例７０ ２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３，４−メ
チレンジオキシベンジル）チオ−６−クロロキナゾリン
【０３１３】
【化１１５】
【０３１４】・分子式 ；C22H20ClN3O4S ・収率（％）；98 ・融点（℃）；153 〜154 ・Ｍａｓｓ m/e ；458(M+1) ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；1.50(2H,m), 1.82(2H,m), 2.
39(1H,brs), 3.18(2H,m), 4.48(2H,s),4.55(2H,brs),
5.96(2H,s), 6.82(1H,d,J=8.0Hz), 6.92(1H,d,J=8.0H
z),6.99(1H,s), 7.41(1H,brd,J=8.8Hz), 7.62(1H,brd,J
=8.8Hz),7.69(1H,brs) 実施例７１〜８０ 実施例４３〜４４の方法に準じて以下の化合物を得た。 実施例７１ ２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３，５−ジ
クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ−６−シアノキ
ナゾリン
【０３１５】
【化１１６】
【０３１６】・分子式 ；C23H21Cl2N5O3 ・収率（％）；98 ・融点（℃）；255 〜256 （分解） ・Ｍａｓｓ m/e ；486(M+1)+ ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；1.36(2H,brm), 1.80(2H,br
m), 2.52(1H,m), 3.03(2H,m), 3.78(3H,s),4.59(2H,d,J
=6.0Hz), 4.59(2H,brm), 7.29(1H,d,J=8.8Hz), 7.50(2
H,s),7.75(1H,dd,J=8.8Hz,1.6Hz), 8.53(1H,d,J=1.6H
z),8.85(1H,brt,J=6.0Hz), 12.18(1H,brs) 実施例７２ ２，６−ジクロロ−４−（４−エトキシカルボニルピペ
リジノ）キナゾリン
【０３１７】
【化１１７】
【０３１８】・分子式 ；C16H17Cl2N3O2 ・収率（％）；100 ・融点（℃）；101 〜103 ・Ｍａｓｓ m/e ；354(M+1) ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；1.30(3H,t,J=7.2Hz), 1.99(2H,
m), 2.14(2H,m), 2.69(1H,m),3.35(2H,dt,J=11.2Hz,2.4
Hz), 4.20(2H,q,J=7.2Hz),4.31(2H,dt,J=13.6Hz,3.6H
z), 7.67(1H,dd,J=8.8Hz,2.2Hz),7.76(1H,d,J=8.8Hz),
7.79(1H,d,J=2.2Hz) 実施例７３ ２−（４−（カルボキシピペリジノ）−４−（３，４−
ジヒドロキシベンジル）アミノ−６−クロロキナゾリン
【０３１９】
【化１１８】
【０３２０】・分子式 ；C21H21ClN4O4 ・収率（％）；95 ・融点（℃）；216 〜218 （分解） ・Ｍａｓｓ m/e ；429(MH+) ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；1.38〜1.47(2H,m), 1.80〜1.
84(2H,m), 2.44〜2.49(1H,m),2.93〜3.00(2H,m), 4.48
(2H,d,J=5.6Hz), 4.57〜4.61(2H,m),6.60〜6.65(2H,m),
6.74(1H,d,J=1.6Hz), 7.24(1H,d,J=8.8Hz),7.46(1H,d
d,J=8.8Hz,2.0Hz), 8.15(1H,d,J=2.0Hz), 8.48(1H,br
s),8.675(1H,s), 8.75(1H,s), 12.14(1H,brs) 実施例７４ ２，６−ジクロロ−４−（５−ヒドロキシペンチル）ア
ミノキナゾリン
【０３２１】
【化１１９】
【０３２２】・分子式 ；C13H15Cl2N3O ・収率（％）；82 ・融点（℃）；134 〜135 ・Ｍａｓｓ m/e ；300(M+1)+ ・ＮＭＲ δ(CDCl3) ；1.53(2H,m), 1.65(2H,m), 1.76
(2H,m), 3.63(2H,m), 3.66(2H,m),7.61(1H,dd,J=8.8Hz,
2.4Hz), 7.67(1H,d,J=8.8Hz), 7.85(1H,brs),8.20(1H,
d,J=2.4Hz) 実施例７５ ２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（５−ニトロ
キシペンチル）アミノ−６−クロロキナゾリン
【０３２３】
【化１２０】
【０３２４】・分子式 ；C19H24ClN5O5 ・収率（％）；80 ・融点（℃）；176 〜179 （分解） ・Ｍａｓｓ m/e ；438(MH+) ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；1.34〜2.00(10H,m), 2.57〜
2.64(1H,m), 3.18〜3.59(4H,m),4.44〜4.58(4H,m), 7.7
2〜7.86(2H,m), 8.39〜8.41(1H,m),12.31(2H,brs) 実施例７６ ２−（カルボキシメチル）メチルアミノ−４−（３−ピ
リジルメチル）アミノ−６−クロロキナゾリン
【０３２５】
【化１２１】
【０３２６】・分子式 ；C17H16ClN5O2 ・収率（％）；97 ・融点（℃）；222 〜223 ・Ｍａｓｓ m/e ；358(M+1) ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；3.10(3H,s), 4.22(2H,brs),
4.63(2H,brs), 7.31(2H,m), 7.48(1H,m),7.72(1H,m),
8.14(1H,d,J=2.4Hz), 8.43(1H,d,J=4.8Hz), 8.59(1H,
m),8.66(1H,brs) 実施例７７ ２−〔Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチルア
ミノ〕−４−（３−ピリジルメチル）アミノ−６−クロ
ロキナゾリン
【０３２７】
【化１２２】
【０３２８】・分子式 ；C19H20ClN5O2 ・収率（％）；41 ・融点（℃）；110 〜112 ・Ｍａｓｓ m/e ；386(M+1) ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；1.67(2H,brs), 2.09(2H,m),
3.02(3H,s), 3.53(2H,t,J=6.8Hz),4.67(2H,d,J=5.6Hz),
7.24(2H,d,J=8.8Hz), 7.31(1H,dd,J=8.0Hz,4.8Hz),7.4
7(1H,dd,J=8.8Hz,2.0Hz), 7.73(1H,d,J=8.0Hz), 8.13(1
H,d,J=2.0Hz),8.41(1H,d,J=4.8Hz), 8.58(1H,s), 8.62
(1H,brs), 12.04(1H,brs) 実施例７８ ２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（２−ピリジ
ルメチル）アミノ−６−クロロキナゾリン
【０３２９】
【化１２３】
【０３３０】・分子式 ；C20H20ClN5O2 ・収率（％）；92 ・融点（℃）；235 〜237 ・Ｍａｓｓ m/e ；398(M+1) ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；1.25〜1.45(2H,m), 1.71〜1.
83(2H,m), 2.45〜2.54(1H,m),2.93〜3.10(2H,m), 4.37
〜4.48(2H,m), 4.77(2H,d,J=5.5Hz),7.25(1H,dd,J=7.7H
z,5.0Hz), 7.37(1H,d,J=7.7Hz), 7.48(1H,brs),7.63(1
H,brs), 7.73(1H,td,J=7.7Hz,1.6Hz), 8.34(1H,brs),8.
51(1H,brd,J=5.0Hz), 12.23(1H,brs) 実施例７９ ２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（３−ピリジ
ルメチル）アミノ−６−クロロキナゾリン
【０３３１】
【化１２４】
【０３３２】・分子式 ；C20H20ClN5O2 ・収率（％）；93 ・融点（℃）；＞250 ・Ｍａｓｓ m/e ；398(M+1) ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；1.45〜1.60(2H,m), 1.84〜1.
97(2H,m), 2.58〜2.68(1H,m),3.25〜3.45(2H,m), 4.45
〜4.54(2H,m), 4.80(2H,d,J=5.7Hz),7.41(1H,dd,J=7.9H
z,4.8Hz), 7.82(1H,dd,J=9.0Hz,2.0Hz),7.86〜7.96(2H,
m), 8.50(1H,d,J=4.8Hz), 8.55(1H,d,J=1.6Hz),8.69(1
H,s) 実施例８０ ２−（４−カルボキシピペリジノ）−４−（４−ピリジ
ルメチル）アミノ−６−クロロキナゾリン
【０３３３】
【化１２５】
【０３３４】・分子式 ；C20H20ClN5O2 ・収率（％）；89 ・融点（℃）；167 〜168 ・Ｍａｓｓ m/e ；398(M+1) ・ＮＭＲ δ(DMSO-d6) ；1.24〜1.36(2H,m), 1.68〜1.
77(2H,m), 2.40〜2.49(1H,m),2.86〜2.96(2H,m), 4.42
〜4.50(2H,m), 4.66(2H,d,J=5.7Hz),7.28(1H,d,J=9.0H
z), 7.34(2H,d,J=6.0Hz), 7.51(1H,dd,J=9.0Hz,2.4Hz),
8.18(1H,d,J=2.4Hz), 8.47(2H,d,J=6.0Hz), 8.74(1H,t,
J=5.7Hz) 実施例８１〜１１６ 前記のいずれかの方法で、以下に示す化合物を合成し
た。
【０３３５】
【表２】
【０３３６】
【表３】
【０３３７】
【表４】
【０３３８】
【表５】
【０３３９】
【表６】
【０３４０】
【表７】
【０３４１】
【表８】
【０３４２】
【表９】
【０３４３】
【表１０】
【０３４４】
【表１１】
【０３４５】
【表１２】
【０３４６】
【表１３】
【０３４７】
【表１４】
【０３４８】
【表１５】
【０３４９】
【表１６】
【０３５０】
【表１７】
【０３５１】
【表１８】
【０３５２】
【表１９】
【０３５３】
【表２０】
【０３５４】
【表２１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 239/90 Ｃ０７Ｄ 239/90 239/94 239/94 239/95 239/95 401/04 401/04 403/12 403/12 405/12 405/12 405/14 405/14 491/056 491/056 (72)発明者 木村 禎治 茨城県つくば市梅園２−16−１ ルンビ ーニ梅園604 (72)発明者 佐伯 隆生 茨城県北相馬郡守谷町松前台２−９−６ (72)発明者 足立 秀之 茨城県稲敷郡阿見町中央７−７−18 (72)発明者 徳村 忠一 茨城県土浦市桜ケ丘町32−５ (72)発明者 餠田 久利 愛知県江南市藤ケ丘７−１−２ 江南団 地216−106 (72)発明者 秋田 靖典 茨城県筑波郡谷和原村下小目122 (72)発明者 左右田 茂 茨城県牛久市牛久町1687−21 (56)参考文献 特開 平３−17068（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−5946（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−140568（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−98070（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−33185（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−156467（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−33264（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−96174（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−71088（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−167688（ＪＰ，Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｖｏｌ. 28（Ｎｏ．１）ｐ12−17（1985) Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎ ａｌ； ｖｏｌ．242（Ｎｏ．１）ｐ33 −42（1987) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 239/78 - 239/95 C07D 401/00 C07D 403/00 C07D 405/00 C07D 491/056 A61K 31/517 A61P 9/10 A61P 9/12 A61P 11/06 A61P 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (17)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式(1) で表される含窒素複素環化
    合物またはその薬理学的に許容できる塩。 【化１】 〔式中、R1、R2、R3及びR4は、下記〜のいずれかを
    示す。 R 1 、R 2 、R 3 及びR 4 のうちの１つがハロゲン原子、低
    級アルコキシ基、シアノ基、又は式 -S-R 7 （式中、R 7 は
    低級アルキル基を意味する。）で示される基であり、残
    りが水素原子である。 R 1 、R 2 、R 3 及びR 4 のうちの３つが低級アルコキシ基
    であり、残りが水素原子である。 R 1 、R 2 、R 3 及びR 4 のうちの２つが一緒になってメチ
    レンジオキシ又はエチレンジオキシ環を形成し、残りが
    水素原子である。 R5は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、保護
    されていてもよいカルボキシル基、式−O-R9（式中、R9
    は保護されていてもよいハイドロキシアルキル基、保護
    されていてもよいカルボキシアルキル基又は置換されて
    いてもよいベンジル基を意味する。）で示される基、又
    は式−NR11R12(式中、R11 及びR12 は同一又は相異なる
    水素原子、低級アルキル基、ハイドロキシアルキル基、
    アミノアルキル基、保護されていてもよいカルボキシア
    ルキル基、アルキルカルバモイル基、保護されていても
    よいカルボキシアルキルカルバモイル基、置換されてい
    てもよいヘテロアリールアルキル基、１，３−ベンゾジ
    オキソリルアルキル基又は１，４−ベンゾジオキソリル
    アルキル基を意味する。さらに、R11 とR12 は、それら
    が結合している窒素原子と一緒になって、別の窒素原子
    や酸素原子を含んでいてもよい環を形成することができ
    る。また、この環は置換されていてもよい。) で示され
    る基を意味する。 R6はハロゲン原子、低級アルコキシ基、１，３−ベンゾ
    ジオキソリルアルキルオキシ基、１，４−ベンゾジオキ
    ソリルアルキルオキシ基、置換されていてもよいフェニ
    ルアルキルオキシ基、式 【化２】 （式中、R13 、R14 は同一又は相異なる水素原子、低級
    アルキル基又は低級アルコキシ基を意味する。さらに、
    R13 、R14 は一緒になってメチレンジオキシ又はエチレ
    ンジオキシを形成していてもよい。) で示される基、式 【化３】 （これらの式中、 R15、 R16は、同一又は相異なる水素
    原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味す
    る。さらに R15と R16は一緒になってメチレンジオキシ
    又はエチレンジオキシを形成していてもよい。）、ピペ
    リジン−４−スピロ−2'−ジオキサン−１−イル基、式 【化４】 （式中、 R48、R49 は同一又は相異なる水素原子、低級
    アルキル基又は低級アルコキシ基を意味する。さらに、
    R48とR49は、一緒になってメチレンジオキシ又はエチレ
    ンジオキシを形成していてもよい。 Zは硫黄原子又は酸
    素原子を意味する。ｓは０又は１〜８の整数を意味す
    る。）で示される基、式 【化５】 （式中、R50 は水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル
    基、低級アルコキシ基、保護されていてもよいカルボキ
    シル基、シアノ基、ハイドロキシアルキル基又はカルボ
    キシアルキル基を意味する。）で示される基、式 【化６】 〔式中、R17 は水素原子、低級アルキル基、アシル基、
    低級アルコキシアルキル基、保護されていてもよいカル
    ボキシアルキル基又はハイドロキシアルキル基を意味す
    る。 Yは式-(CH2)q- （式中、ｑは０又は１〜８の整数
    を意味する）で示される基、又は式 【化７】 で示される基を意味する。さらに式-(CH2)q- で示され
    る基において、ｑが１〜８の整数のとき、それぞれの炭
    素は１〜２個の置換基を有していてもよい。R18は水素
    原子、水酸基、保護されていてもよいカルボキシル基、
    シアノ基、アシル基、置換されていてもよいヘテロアリ
    ール基又は置換されていてもよいシクロアルキル基を意
    味する。但し、R 17 が水素原子、ｑが０でかつR 18 が水
    素原子である場合を除く。〕で示される基、又は式 【化８】 （式中、R19 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシアルキル基、アシル基、保護されていてもよいカル
    ボキシアルキル基又はハイドロキシアルキル基を意味す
    る。 R20、 R21、 R22は同一又は相異なる水素原子、ハ
    ロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、低級アルキ
    ル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、
    低級アルケニル基、アシル基、アシルアミノ基、アルキ
    ルスルホニルアミノ基、ハイドロキシイミノアルキル
    基、アルキルオキシカルボニルアミノ基、アルキルオキ
    シカルボニルオキシ基又は置換されていてもよいヘテロ
    アリール基を意味する。また、 R20、 R21、 R22のうち
    ２つが一緒になって窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を
    含んでいてもよい飽和又は不飽和の環を形成することが
    できる。 rは０又は１〜８の整数を意味する。）で示さ
    れる基を意味する。 但し、R6が下記式(i) 、(ii)又は(iii) で示される基で
    ある場合を除く。 【化９】 （式中、R19 は前記の意味を有する。 R25はハロゲン原
    子を意味する。R26 は低級アルコキシ基を意味する。R
    27 は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキ
    ル基又は低級アルコキシ基を意味する。R28 は水素原子
    又は低級アルキル基を意味する。y は１〜４の整数を意
    味する。z は１又は２を意味する。）〕
  2. 【請求項２】 R1、R2、R3及びR4のうちの１つがシアノ
    基、塩素原子又はメトキシ基である請求項１記載の含窒
    素複素環化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
  3. 【請求項３】 前記一般式(1) において、R2がシアノ基
    である請求項１記載の含窒素複素環化合物又はその薬理
    学的に許容できる塩。
  4. 【請求項４】 前記一般式(1) において、R2がハロゲン
    原子である請求項１記載の含窒素複素環化合物又はその
    薬理学的に許容できる塩。
  5. 【請求項５】 前記一般式(1) において、R2が塩素原子
    である請求項１記載の含窒素複素環化合物又はその薬理
    学的に許容できる塩。
  6. 【請求項６】 前記一般式(1) において、R2が低級アル
    コキシ基である請求項１記載の含窒素複素環化合物又は
    その薬理学的に許容できる塩。
  7. 【請求項７】 前記一般式(1) において、R2がメトキシ
    基である請求項１記載の含窒素複素環化合物又はその薬
    理学的に許容できる塩。
  8. 【請求項８】 前記一般式(1) において、R5が式−NR11
    R12(式中、R11 及びR12 は同一又は相異なる水素原子、
    低級アルキル基、ハイドロキシアルキル基、アミノアル
    キル基、保護されていてもよいカルボキシアルキル基、
    アルキルカルバモイル基、１，３−ベンゾジオキソリル
    アルキル基又は１，４−ベンゾジオキソリルアルキル基
    を意味する。さらに、R11 とR12 は、それらが結合して
    いる窒素原子と一緒になって、別の窒素原子や酸素原子
    を含んでいてもよい環を形成することができる。また、
    この環は置換されていてもよい。) で示される基である
    請求項１記載の含窒素複素環化合物又はその薬理学的に
    許容できる塩。
  9. 【請求項９】 前記一般式(1) において、R5が式 【化１０】 （式中、R60 は保護されていてもよい水酸基、シアノ
    基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、保護されていてもよいカルボキシル基、ハイドロキ
    シアルキル基、カルボキシアルキル基又はヘテロアリー
    ル基を意味する。）で示される基である請求項１に記載
    の含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容できる
    塩。
  10. 【請求項１０】 前記一般式(1) において、R5が式 【化１１】 （式中、R61 は保護されていてもよいカルボキシル基又
    はヘテロアリール基を意味する。）で示される基である
    請求項１記載の含窒素複素環化合物又はその薬理学的に
    許容できる塩。
  11. 【請求項１１】 前記一般式(1) において、R5が式 【化１２】 （式中、R61 は保護されていてもよいカルボキシル基、
    ｕは３又は４を意味する。）で示される基である請求項
    １記載の含窒素複素環化合物又はその薬理学的に許容で
    きる塩。
  12. 【請求項１２】 請求項１記載の含窒素複素環化合物又
    はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするサイク
    リック−ＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害作用が有効な
    疾患の予防・治療剤。
  13. 【請求項１３】 請求項１記載の含窒素複素環化合物又
    はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする虚血性
    心疾患予防・治療剤。
  14. 【請求項１４】 請求項１記載の含窒素複素環化合物又
    はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする狭心症
    予防・治療剤。
  15. 【請求項１５】 請求項１記載の含窒素複素環化合物又
    はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする高血圧
    予防・治療剤。
  16. 【請求項１６】 請求項１記載の含窒素複素環化合物又
    はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする心不全
    予防・治療剤。
  17. 【請求項１７】 請求項１記載の含窒素複素環化合物又
    はその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする喘息予
    防・治療剤。
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