JP3078896B2 - アミノトリフルオロメチルピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
アミノトリフルオロメチルピリジン誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JP3078896B2 JP3078896B2 JP03264234A JP26423491A JP3078896B2 JP 3078896 B2 JP3078896 B2 JP 3078896B2 JP 03264234 A JP03264234 A JP 03264234A JP 26423491 A JP26423491 A JP 26423491A JP 3078896 B2 JP3078896 B2 JP 3078896B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituted
- organic
- general formula
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はホスホリパーゼＡ２阻害
剤、抗炎症剤、抗膵炎剤などの医薬活性成分としてある
いはその中間体として有用な新規アミノトリフルオロメ
チルピリジン誘導体の製造方法に関する。
剤、抗炎症剤、抗膵炎剤などの医薬活性成分としてある
いはその中間体として有用な新規アミノトリフルオロメ
チルピリジン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】アミノトリフルオロメチルピリジン系化
合物としては、例えば米国特許第３，７４６，５３１号
及び同第３，９６２，２６３号各明細書に除草剤の有効
成分として有用なピリジン類あるいは米国特許第３，９
６１，０６３号明細書などには駆虫剤の有効成分として
有用なピリジン類がそれぞれ開示されているが、ピリジ
ン環の５位にトリフルオロメチル基を有しかつ２位にス
ルホニルアミノ基を有するピリジン類は開示されていな
い。
合物としては、例えば米国特許第３，７４６，５３１号
及び同第３，９６２，２６３号各明細書に除草剤の有効
成分として有用なピリジン類あるいは米国特許第３，９
６１，０６３号明細書などには駆虫剤の有効成分として
有用なピリジン類がそれぞれ開示されているが、ピリジ
ン環の５位にトリフルオロメチル基を有しかつ２位にス
ルホニルアミノ基を有するピリジン類は開示されていな
い。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ホス
ホリパーゼＡ２阻害剤、抗炎症剤、抗膵炎剤などの医薬
活性成分としてあるいはその中間体として有用なアミノ
トリフルオロメチルピリジン誘導体の製造方法を提供す
ることにある。
ホリパーゼＡ２阻害剤、抗炎症剤、抗膵炎剤などの医薬
活性成分としてあるいはその中間体として有用なアミノ
トリフルオロメチルピリジン誘導体の製造方法を提供す
ることにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明を概説すれば、本
発明の第１の発明は一般式（化６）：
発明の第１の発明は一般式（化６）：
【０００５】
【化６】
【０００６】（式中、Ｒは有機官能基である）で表わさ
れるアミノトリフルオロメチルピリジンと有機カルボン
酸、有機チオカルボン酸、有機ジチオカルボン酸又はそ
れらの反応性誘導体、有機イソシアネート類もしくは有
機チオイソシアネート類又はハロゲノ蟻酸エステル類、
ハロゲノチオ蟻酸エステル類もしくはハロゲノジチオ蟻
酸エステル類とを反応させて一般式（化７）：
れるアミノトリフルオロメチルピリジンと有機カルボン
酸、有機チオカルボン酸、有機ジチオカルボン酸又はそ
れらの反応性誘導体、有機イソシアネート類もしくは有
機チオイソシアネート類又はハロゲノ蟻酸エステル類、
ハロゲノチオ蟻酸エステル類もしくはハロゲノジチオ蟻
酸エステル類とを反応させて一般式（化７）：
【０００７】
【化７】
【０００８】（式中、Ｘは有機カルボニル基又は有機チ
オカルボニル基であり、Ｒは前述のとおりである）で表
わされるアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体又は
その塩を製造することを特徴とする。また、本発明の第
２の発明は一般式（化８）：
オカルボニル基であり、Ｒは前述のとおりである）で表
わされるアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体又は
その塩を製造することを特徴とする。また、本発明の第
２の発明は一般式（化８）：
【０００９】
【化８】
【００１０】（式中、Ｙはニトロ基、有機カルボニルア
ミノ基又は有機チオカルボニルアミノ基であり、Ｚ１は
ハロゲン又はアミノ基である）で表わされるトリフルオ
ロメチルピリジンと一般式（化９）：
ミノ基又は有機チオカルボニルアミノ基であり、Ｚ１は
ハロゲン又はアミノ基である）で表わされるトリフルオ
ロメチルピリジンと一般式（化９）：
【００１１】
【化９】
【００１２】（式中、Ｒは有機官能基であり、Ｚ２はハ
ロゲン又はアミノ基であり、但しＺ１とＺ２とは互いに
異なる）で表わされるスルホニル化合物とを反応させて
一般式（化１０）：
ロゲン又はアミノ基であり、但しＺ１とＺ２とは互いに
異なる）で表わされるスルホニル化合物とを反応させて
一般式（化１０）：
【００１３】
【化１０】
【００１４】（式中、Ｙ及びＲは前述のとおりである）
で表わされるアミノトリフルオロメチルピリジン化合物
又はその塩を製造することを特徴とする。
で表わされるアミノトリフルオロメチルピリジン化合物
又はその塩を製造することを特徴とする。
【００１５】本発明の第１の発明では一般式（化６）の
アミノトリフルオロメチルピリジンと有機カルボン酸、
有機チオカルボン酸、有機ジチオカルボン酸又はそれら
の反応性誘導体、有機イソシアネート類もしくは有機チ
オイソシアネート類又はハロゲノ蟻酸エステル類、ハロ
ゲノチオ蟻酸エステル類もしくはハロゲノジチオ蟻酸エ
ステル類とを反応させて一般式（化７）のアミノトリフ
ルオロメチルピリジン誘導体又はその塩を製造する。
アミノトリフルオロメチルピリジンと有機カルボン酸、
有機チオカルボン酸、有機ジチオカルボン酸又はそれら
の反応性誘導体、有機イソシアネート類もしくは有機チ
オイソシアネート類又はハロゲノ蟻酸エステル類、ハロ
ゲノチオ蟻酸エステル類もしくはハロゲノジチオ蟻酸エ
ステル類とを反応させて一般式（化７）のアミノトリフ
ルオロメチルピリジン誘導体又はその塩を製造する。
【００１６】前記有機カルボン酸、有機チオカルボン
酸、有機ジチオカルボン酸又はそれらの反応性誘導体、
有機イソシアネート類もしくは有機チオイソシアネート
類又はハロゲノ蟻酸エステル類、ハロゲノチオ蟻酸エス
テル類もしくはハロゲノジチオ蟻酸エステル類は一般式
（化６）のアミノトリフルオロメチルピリジンの３位の
アミノ基との反応で所望の化合物が得られるものであ
り、その機能を有する限りいずれのものでも使用でき
る。また前述の反応性誘導体は通常、有機カルボン酸、
有機チオカルボン酸又は有機ジチオカルボン酸の酸無水
物、酸ハロゲン化物、エステル類などが挙げられる。
酸、有機ジチオカルボン酸又はそれらの反応性誘導体、
有機イソシアネート類もしくは有機チオイソシアネート
類又はハロゲノ蟻酸エステル類、ハロゲノチオ蟻酸エス
テル類もしくはハロゲノジチオ蟻酸エステル類は一般式
（化６）のアミノトリフルオロメチルピリジンの３位の
アミノ基との反応で所望の化合物が得られるものであ
り、その機能を有する限りいずれのものでも使用でき
る。また前述の反応性誘導体は通常、有機カルボン酸、
有機チオカルボン酸又は有機ジチオカルボン酸の酸無水
物、酸ハロゲン化物、エステル類などが挙げられる。
【００１７】前記一般式（化７）中のＸが示す有機カル
ボニル基又は有機チオカルボニル基は有機カルボン酸、
有機チオカルボン酸、有機ジチオカルボン酸又はそれら
の反応性誘導体、有機イソシアネート類もしくは有機チ
オイソシアネート類又はハロゲノ蟻酸エステル類、ハロ
ゲノチオ蟻酸エステル類もしくはハロゲノジチオ蟻酸エ
ステル類によりもたらされるものであって種々のものが
広範囲に挙げられるが、そのごく一例を示すと−ＣＷ１
Ｒ１基、−ＣＯＣＯＲ１基、−ＣＷ１ＮＨＣＯＲ１基、
−Ｃ（＝Ｗ１）Ｗ２Ｒ１基、−ＣＷ１Ｎ（Ｒ２）
（Ｒ３）基（式中Ｗ１，Ｗ２は酸素又は硫黄であり、Ｒ
１は鎖式、単環式又は多環式炭化水素基、単環式又は多
環式複素環基、各炭化水素オキシ基、同メルカプト基、
各複素環オキシ基、同メルカプト基などであり、Ｒ２及
びＲ３は前記Ｒ１の場合と同様のものが挙げられる外、
水素も挙げられる）が挙げられ、またその他のものも挙
げられる。
ボニル基又は有機チオカルボニル基は有機カルボン酸、
有機チオカルボン酸、有機ジチオカルボン酸又はそれら
の反応性誘導体、有機イソシアネート類もしくは有機チ
オイソシアネート類又はハロゲノ蟻酸エステル類、ハロ
ゲノチオ蟻酸エステル類もしくはハロゲノジチオ蟻酸エ
ステル類によりもたらされるものであって種々のものが
広範囲に挙げられるが、そのごく一例を示すと−ＣＷ１
Ｒ１基、−ＣＯＣＯＲ１基、−ＣＷ１ＮＨＣＯＲ１基、
−Ｃ（＝Ｗ１）Ｗ２Ｒ１基、−ＣＷ１Ｎ（Ｒ２）
（Ｒ３）基（式中Ｗ１，Ｗ２は酸素又は硫黄であり、Ｒ
１は鎖式、単環式又は多環式炭化水素基、単環式又は多
環式複素環基、各炭化水素オキシ基、同メルカプト基、
各複素環オキシ基、同メルカプト基などであり、Ｒ２及
びＲ３は前記Ｒ１の場合と同様のものが挙げられる外、
水素も挙げられる）が挙げられ、またその他のものも挙
げられる。
【００１８】一方前記一般式（化６）中のＲが示す有機
官能基は種々のものが広範囲に挙げられるが、そのごく
一例を示すと前記Ｒ１の場合と同様のものが挙げられ
る。
官能基は種々のものが広範囲に挙げられるが、そのごく
一例を示すと前記Ｒ１の場合と同様のものが挙げられ
る。
【００１９】第１の発明の反応は通常溶媒の存在下、必
要により塩基を使用することにより行なわれる。溶媒と
しては、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼ
ンなどの芳香族炭化水素類；クロロホルム、四塩化炭
素、塩化メチレン、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの環状又は非環
状脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフランなどのエーテル類；アセトン、メチ
ルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン
類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル
類；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジ
メチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルアセトアミ
ド、１，３−ジメチル−２−イミダリジノンなどの非プ
ロトン性極性溶媒などが挙げられる。塩基としては無機
塩基、有機塩基のいずれでもよく、無機塩基としては、
例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなア
ルカリ金属水酸化物；無水炭酸カリウム、無水炭酸カル
シウムのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭
酸塩；水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化
物；金属ナトリウムのようなアルカリ金属などが挙げら
れ、また有機塩基としてはピリジン、トリエチルアミン
などが挙げられる。
要により塩基を使用することにより行なわれる。溶媒と
しては、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼ
ンなどの芳香族炭化水素類；クロロホルム、四塩化炭
素、塩化メチレン、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの環状又は非環
状脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフランなどのエーテル類；アセトン、メチ
ルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン
類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル
類；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジ
メチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルアセトアミ
ド、１，３−ジメチル−２−イミダリジノンなどの非プ
ロトン性極性溶媒などが挙げられる。塩基としては無機
塩基、有機塩基のいずれでもよく、無機塩基としては、
例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなア
ルカリ金属水酸化物；無水炭酸カリウム、無水炭酸カル
シウムのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭
酸塩；水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化
物；金属ナトリウムのようなアルカリ金属などが挙げら
れ、また有機塩基としてはピリジン、トリエチルアミン
などが挙げられる。
【００２０】また前述の反応において有機カルボン酸、
有機チオカルボン酸又は有機ジチオカルボン酸を用いる
場合、脱水縮合剤を存在させる必要があり、その脱水縮
合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，
Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどが
挙げられる。反応温度は通常−３０〜＋１５０℃、望ま
しくは０〜６０℃、反応時間は通常１〜２４時間、望ま
しくは１〜１０時間である。
有機チオカルボン酸又は有機ジチオカルボン酸を用いる
場合、脱水縮合剤を存在させる必要があり、その脱水縮
合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，
Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどが
挙げられる。反応温度は通常−３０〜＋１５０℃、望ま
しくは０〜６０℃、反応時間は通常１〜２４時間、望ま
しくは１〜１０時間である。
【００２１】次に本発明の第２の発明では一般式（化
８）のトリフルオロメチルピリジンと一般式（化９）の
スルホニル化合物とを反応させて一般式（化１０）のア
ミノトリフルオロメチルピリジン化合物又はその塩を製
造する。
８）のトリフルオロメチルピリジンと一般式（化９）の
スルホニル化合物とを反応させて一般式（化１０）のア
ミノトリフルオロメチルピリジン化合物又はその塩を製
造する。
【００２２】第２の発明の反応では一般式（化８）中の
Ｚ１又は一般式（化９）中のＺ２が互いに異なってハロ
ゲン又はアミノ基をそれぞれ有するものの間で反応が行
われる。
Ｚ１又は一般式（化９）中のＺ２が互いに異なってハロ
ゲン又はアミノ基をそれぞれ有するものの間で反応が行
われる。
【００２３】前記一般式（化８）及び（化１０）中のＹ
が示す有機カルボニルアミノ基又は有機チオカルボニル
アミノ基を構成する有機カルボニル部分又は有機チオカ
ルボニル部分は前記一般式（化７）中のＸが示す有機カ
ルボニル基又は有機チオカルボニル基の場合と同様のも
のであり、また前記一般式（化９）及び（化１０）中の
Ｒが示す有機官能基は前記一般式（化６）中のＲが示す
有機官能基の場合と同様のものであって、いずれも前述
の反応が進む限り広範囲に種々のものを挙げることがで
きる。例えば一般式（化６）及び（化７）に関して
Ｗ１、Ｗ２、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３に基いて説明した前述
の記載例がそのごく一例として挙げることができる。
が示す有機カルボニルアミノ基又は有機チオカルボニル
アミノ基を構成する有機カルボニル部分又は有機チオカ
ルボニル部分は前記一般式（化７）中のＸが示す有機カ
ルボニル基又は有機チオカルボニル基の場合と同様のも
のであり、また前記一般式（化９）及び（化１０）中の
Ｒが示す有機官能基は前記一般式（化６）中のＲが示す
有機官能基の場合と同様のものであって、いずれも前述
の反応が進む限り広範囲に種々のものを挙げることがで
きる。例えば一般式（化６）及び（化７）に関して
Ｗ１、Ｗ２、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３に基いて説明した前述
の記載例がそのごく一例として挙げることができる。
【００２４】第２の発明の反応は通常溶媒の存在下、必
要により塩基を使用することにより行われるが、溶媒、
塩基、反応条件などは第１の発明の反応の場合に記載し
たものと同様のものが使用できる。
要により塩基を使用することにより行われるが、溶媒、
塩基、反応条件などは第１の発明の反応の場合に記載し
たものと同様のものが使用できる。
【００２５】前記有機カルボニル基、有機チオカルボニ
ル基又は有機官能基を構成するものに関してはそのごく
一例をＲ１、Ｒ２又はＲ３として前述したが、前記鎖式
炭化水素基としてはアルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基などが挙げられ、前記単環式炭化水素基としては
シクロアルキル基、シクロアルケニル基、フェニル基な
どが挙げられ、前記多環式炭化水素基としては、ナフチ
ル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基のような
縮合型多環式炭化水素基又はアダマンチル基、ノルアダ
マンチル基、ノルボルナニル基、ノルボルナノニル基の
ような架橋型多環式炭化水素基が挙げられ、前記単環式
複素環基としてはピロリル基、フラニル基、チエニル
基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、
イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル
基、チアジアゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル
基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロフラニル基、ジ
ヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、ピラゾリ
ニル基、ヒダントイニル基、オキサゾリニル基、イソオ
キサゾリニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリニ
ル基、チアゾリジニル基、ジオキソラニル基、ジチオラ
ニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル
基、ピラジニル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロ
ピリジル基、ピペリジニル基、ジヒドロオキソピリダジ
ニル基、テトラヒドロオキソピリダジニル基、ジヒドロ
オキソピリミジニル基、テトラヒドロオキソピリミジニ
ル基、ピペラジニル基、ジヒドロピラニル基，テトラヒ
ドロピラニル基、ジオキサニル基、ジヒドロジチイニル
基、ジチアニル基、モルホリニル基などが挙げられ、前
記多環式複素環基としては、チエノチエニル基、ジヒド
ロシクロペンタチエニル基、インドリル基、ベンゾフラ
ニル基、ベンゾチエニル基、ベンズオキサゾリル基、ベ
ンズイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズ
イミダゾリル基、テトラヒドロベンゾチエニル基、ジヒ
ドロベンゾフラニル基、テトラヒドロベンズイソオキサ
ゾリル基、ベンゾジオキソリル基、キノリニル基、イソ
キノリニル基、ベンゾジオキサニル基、キノキサリニル
基のような縮合型多環式複素環基又はキヌクリジニル基
のような架橋型多環式複素環基が挙げられる。
ル基又は有機官能基を構成するものに関してはそのごく
一例をＲ１、Ｒ２又はＲ３として前述したが、前記鎖式
炭化水素基としてはアルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基などが挙げられ、前記単環式炭化水素基としては
シクロアルキル基、シクロアルケニル基、フェニル基な
どが挙げられ、前記多環式炭化水素基としては、ナフチ
ル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基のような
縮合型多環式炭化水素基又はアダマンチル基、ノルアダ
マンチル基、ノルボルナニル基、ノルボルナノニル基の
ような架橋型多環式炭化水素基が挙げられ、前記単環式
複素環基としてはピロリル基、フラニル基、チエニル
基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、
イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル
基、チアジアゾリル基、ピロリニル基、ピロリジニル
基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロフラニル基、ジ
ヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、ピラゾリ
ニル基、ヒダントイニル基、オキサゾリニル基、イソオ
キサゾリニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリニ
ル基、チアゾリジニル基、ジオキソラニル基、ジチオラ
ニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル
基、ピラジニル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロ
ピリジル基、ピペリジニル基、ジヒドロオキソピリダジ
ニル基、テトラヒドロオキソピリダジニル基、ジヒドロ
オキソピリミジニル基、テトラヒドロオキソピリミジニ
ル基、ピペラジニル基、ジヒドロピラニル基，テトラヒ
ドロピラニル基、ジオキサニル基、ジヒドロジチイニル
基、ジチアニル基、モルホリニル基などが挙げられ、前
記多環式複素環基としては、チエノチエニル基、ジヒド
ロシクロペンタチエニル基、インドリル基、ベンゾフラ
ニル基、ベンゾチエニル基、ベンズオキサゾリル基、ベ
ンズイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズ
イミダゾリル基、テトラヒドロベンゾチエニル基、ジヒ
ドロベンゾフラニル基、テトラヒドロベンズイソオキサ
ゾリル基、ベンゾジオキソリル基、キノリニル基、イソ
キノリニル基、ベンゾジオキサニル基、キノキサリニル
基のような縮合型多環式複素環基又はキヌクリジニル基
のような架橋型多環式複素環基が挙げられる。
【００２６】またこれら鎖式、単環式又は多環式炭化水
素基、単環式又は多環式複素環基は置換されても又は置
換されていなくてもよい。置換された場合の置換基とし
ては所期の反応が進行する限りいずれのものであっても
よく、例えばハロゲン、アルコキシ基、ハロアルコキシ
基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、シクロアルコ
キシ基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ
基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、
アルキルカルボニルオキシ基、アリール基、アリールオ
キシ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキル基で置換
されたアミノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコ
キシアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、ア
ルケニルオキシ基、アルキニル基、ハロアルキニル基、
アルキニルオキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ
基などが挙げられる。それらの置換基又はそれらの置換
基に付随する置換基の数は１ケであっても２ケ以上であ
ってもよく、２ケ以上の場合それらの置換基は同一であ
っても異なってもよい。
素基、単環式又は多環式複素環基は置換されても又は置
換されていなくてもよい。置換された場合の置換基とし
ては所期の反応が進行する限りいずれのものであっても
よく、例えばハロゲン、アルコキシ基、ハロアルコキシ
基、アルキルチオ基、シクロアルキル基、シクロアルコ
キシ基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ
基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、
アルキルカルボニルオキシ基、アリール基、アリールオ
キシ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキル基で置換
されたアミノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコ
キシアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、ア
ルケニルオキシ基、アルキニル基、ハロアルキニル基、
アルキニルオキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ
基などが挙げられる。それらの置換基又はそれらの置換
基に付随する置換基の数は１ケであっても２ケ以上であ
ってもよく、２ケ以上の場合それらの置換基は同一であ
っても異なってもよい。
【００２７】本発明に関して前述したアルキル基並びに
構成アルキル部分としては、炭素数１〜１８のもの、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル
基、ノナデシル基などが挙げられ、それらは直鎖又は枝
分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。同様に前述したア
ルケニル基ならびに構成アルケニル部分としては、炭素
数が２〜１８のもの、例えばビニル基、プロペニル基、
ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、デセニル
基、ノナデセニル基などが挙げられ、またそれらは直鎖
又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。前述のアル
キニル基並びに構成アルキニル部分としては、炭素数が
２〜１８のもの、例えばエチニル基、プロピニル基、ブ
チニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、デシニル基、
ノナデシニル基などが挙げられ、またそれらは直鎖又は
枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。また前述のシク
ロアルキル基並びに構成シクロアルキル部分としては、
炭素数３〜８のもの、例えば、シクロプロピル基、シク
ロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シ
クロオクチル基などが挙げられる。前述のシクロアルケ
ニル基並びに構成シクロアルケニル部分としては、炭素
数５〜８のもの、例えば、シクロペンテニル基、シクロ
ヘキセニル基、シクロオクテニル基などが挙げられる。
前述のハロゲン並びに構成ハロゲンとしては弗素原子、
塩素原子、臭素原子、沃素原子が挙げられる。前述のア
リール基並びに構成アリール部分としては、フェニル
基、チエニル基、フラニル基、ピリジル基、ナフチル
基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、キノリニル
基などが挙げられる。
構成アルキル部分としては、炭素数１〜１８のもの、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル
基、ノナデシル基などが挙げられ、それらは直鎖又は枝
分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。同様に前述したア
ルケニル基ならびに構成アルケニル部分としては、炭素
数が２〜１８のもの、例えばビニル基、プロペニル基、
ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、デセニル
基、ノナデセニル基などが挙げられ、またそれらは直鎖
又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。前述のアル
キニル基並びに構成アルキニル部分としては、炭素数が
２〜１８のもの、例えばエチニル基、プロピニル基、ブ
チニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、デシニル基、
ノナデシニル基などが挙げられ、またそれらは直鎖又は
枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。また前述のシク
ロアルキル基並びに構成シクロアルキル部分としては、
炭素数３〜８のもの、例えば、シクロプロピル基、シク
ロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シ
クロオクチル基などが挙げられる。前述のシクロアルケ
ニル基並びに構成シクロアルケニル部分としては、炭素
数５〜８のもの、例えば、シクロペンテニル基、シクロ
ヘキセニル基、シクロオクテニル基などが挙げられる。
前述のハロゲン並びに構成ハロゲンとしては弗素原子、
塩素原子、臭素原子、沃素原子が挙げられる。前述のア
リール基並びに構成アリール部分としては、フェニル
基、チエニル基、フラニル基、ピリジル基、ナフチル
基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、キノリニル
基などが挙げられる。
【００２８】前記一般式（化７）又は（化１０）の各化
合物は通常の中和反応により、例えばアルコール類のよ
うな溶媒の存在下アルカリ金属又はアルカリ土類金属な
どの水素化物、水酸化物、炭酸塩、アンモニア、アルキ
ルアミン又はアルカノールアミンなどの有機アミンなど
の塩基物質と０〜１００℃で反応させることにより、そ
れらの塩を容易に生成することができる。それらの塩と
しては、医薬上許容されるものであれば望ましく、例え
ば、カリウム塩、ナトリウム塩のようなアルカリ金属
塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリエ
タノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン塩のような有機アミン塩などが挙げられる。また
これらの塩の中で結晶水をもつものもある。
合物は通常の中和反応により、例えばアルコール類のよ
うな溶媒の存在下アルカリ金属又はアルカリ土類金属な
どの水素化物、水酸化物、炭酸塩、アンモニア、アルキ
ルアミン又はアルカノールアミンなどの有機アミンなど
の塩基物質と０〜１００℃で反応させることにより、そ
れらの塩を容易に生成することができる。それらの塩と
しては、医薬上許容されるものであれば望ましく、例え
ば、カリウム塩、ナトリウム塩のようなアルカリ金属
塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリエ
タノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン塩のような有機アミン塩などが挙げられる。また
これらの塩の中で結晶水をもつものもある。
【００２９】また、一般式（化６）の原料のアミノトリ
フルオロメチルピリジンは例えば２−クロロ−３−ニト
ロ−５−トリフルオロメチルピリジンと一般式（化９）
のスルホニル化合物とを反応させるかあるいは２−クロ
ロ−５−トリフルオロメチルピリジンと一般式（化９）
のスルホニル化合物とを反応させた後ニトロ化反応を行
い、次いで通常のパラジウム／カーボン触媒の存在下水
素と、還元鉄又はハイドロサルファイトナトリウムとを
反応させて還元反応を行うことにより、容易に製造する
ことができる。更に一般式（化８）のＹが有機カルボニ
ルアミノ基又は有機チオカルボニルアミノ基である原料
のトリフルオロメチルピリジンは例えば２−クロロ−３
−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジンと有機カル
ボン酸、有機チオカルボン酸、有機ジチオカルボン酸又
はそれらの反応性誘導体、有機イソシアネート類もしく
は有機チオイソシアネート類又はハロゲノ蟻酸エステル
類、ハロゲノチオ蟻酸エステル類もしくはハロゲノジチ
オ蟻酸エステル類とを反応させることにより、容易に製
造することができる。
フルオロメチルピリジンは例えば２−クロロ−３−ニト
ロ−５−トリフルオロメチルピリジンと一般式（化９）
のスルホニル化合物とを反応させるかあるいは２−クロ
ロ−５−トリフルオロメチルピリジンと一般式（化９）
のスルホニル化合物とを反応させた後ニトロ化反応を行
い、次いで通常のパラジウム／カーボン触媒の存在下水
素と、還元鉄又はハイドロサルファイトナトリウムとを
反応させて還元反応を行うことにより、容易に製造する
ことができる。更に一般式（化８）のＹが有機カルボニ
ルアミノ基又は有機チオカルボニルアミノ基である原料
のトリフルオロメチルピリジンは例えば２−クロロ−３
−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジンと有機カル
ボン酸、有機チオカルボン酸、有機ジチオカルボン酸又
はそれらの反応性誘導体、有機イソシアネート類もしく
は有機チオイソシアネート類又はハロゲノ蟻酸エステル
類、ハロゲノチオ蟻酸エステル類もしくはハロゲノジチ
オ蟻酸エステル類とを反応させることにより、容易に製
造することができる。
【００３０】前記一般式（化７）の化合物又前記一般式
は（化１０）のＹが有機カルボニルアミノ基又は有機チ
オカルボニルアミノ基である化合物は、ホスホリパーゼ
Ａ２阻害剤、抗炎症剤又は抗膵炎剤の有効成分として有
用である。ホスホリパーゼＡ２は体内の様々な組織或い
は細胞から検出される。血小板や炎症細胞中でホスホリ
パーゼＡ２は、刺激により分泌或いは活性化され、血小
板活性化因子（ＰＡＦ）やアラキドン酸の代謝産物の産
生に寄与すると言われている。アラキドン酸の代謝産物
は種々の病態、例えば、リューマチ様関節炎、変形性関
節炎、腱炎、滑液包炎、乾癬及び関連する皮膚炎症のよ
うな炎症症状；アレルギー鼻炎、アレルギー気管支喘息
のような鼻・気管支気道障害症状；アレルギー結膜炎の
ような即時過敏性反応などに密接に関連していることが
明らかになっている。一方、膵臓から分泌されるホスホ
リパーゼＡ２は腸内で活性化されて消化作用を発揮する
が、一旦膵内で活性化されると膵炎を発症する要因の一
つと考えられている。当該化合物は、ホスホリパーゼＡ
２を阻害することにより、前述のような炎症症状、鼻・
気管支気道障害症状、即時過敏性反応、膵炎などのホス
ホリパーゼＡ２に関連する病態の治療に有効であり、抗
炎症剤、気管支喘息治療剤、抗アレルギー剤、抗膵炎
剤、抗腎炎剤、抗多臓器障害剤などとして使用可能であ
る。膵炎に対する効果に関しては、前述の化合物は、蛋
白分解酵素阻害剤、例えばメシル酸ナファモスタット、
メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタットのような
他の薬剤と併用することでより有効となることが期待で
きる。特に当該化合物は抗炎症剤又は抗膵炎剤の有効成
分として使用されることが望ましい。
は（化１０）のＹが有機カルボニルアミノ基又は有機チ
オカルボニルアミノ基である化合物は、ホスホリパーゼ
Ａ２阻害剤、抗炎症剤又は抗膵炎剤の有効成分として有
用である。ホスホリパーゼＡ２は体内の様々な組織或い
は細胞から検出される。血小板や炎症細胞中でホスホリ
パーゼＡ２は、刺激により分泌或いは活性化され、血小
板活性化因子（ＰＡＦ）やアラキドン酸の代謝産物の産
生に寄与すると言われている。アラキドン酸の代謝産物
は種々の病態、例えば、リューマチ様関節炎、変形性関
節炎、腱炎、滑液包炎、乾癬及び関連する皮膚炎症のよ
うな炎症症状；アレルギー鼻炎、アレルギー気管支喘息
のような鼻・気管支気道障害症状；アレルギー結膜炎の
ような即時過敏性反応などに密接に関連していることが
明らかになっている。一方、膵臓から分泌されるホスホ
リパーゼＡ２は腸内で活性化されて消化作用を発揮する
が、一旦膵内で活性化されると膵炎を発症する要因の一
つと考えられている。当該化合物は、ホスホリパーゼＡ
２を阻害することにより、前述のような炎症症状、鼻・
気管支気道障害症状、即時過敏性反応、膵炎などのホス
ホリパーゼＡ２に関連する病態の治療に有効であり、抗
炎症剤、気管支喘息治療剤、抗アレルギー剤、抗膵炎
剤、抗腎炎剤、抗多臓器障害剤などとして使用可能であ
る。膵炎に対する効果に関しては、前述の化合物は、蛋
白分解酵素阻害剤、例えばメシル酸ナファモスタット、
メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタットのような
他の薬剤と併用することでより有効となることが期待で
きる。特に当該化合物は抗炎症剤又は抗膵炎剤の有効成
分として使用されることが望ましい。
【００３１】
【実施例】以下に本発明の実施例を記載する。 実施例１ Ｎ−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリ
ジル）エタンスルホンアミド（化合物Ｎｏ．２）の合成 エタンスルホンアミド３．１ｇを５０ｍｌの無水テトラ
ヒドロフランに溶解させ、氷冷下で６０％水素化ナトリ
ウム１．２ｇを添加した。添加終了後１時間加熱還流下
に反応させた。放冷後、２−クロロ−３−ニトロ−５−
トリフルオロメチルピリジン５．０ｇを加えた後、７時
間加熱還流下反応させた。反応終了後、反応物を水２０
０ｍｌ中へ注ぎ、エーテルで洗浄した後、水層を希塩酸
で弱酸性にし、析出結晶を濾別して乾燥し、融点１６０
−１６３℃のＮ−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチ
ル−２−ピリジル）エタンスルホンアミド３．６ｇを得
た。
ジル）エタンスルホンアミド（化合物Ｎｏ．２）の合成 エタンスルホンアミド３．１ｇを５０ｍｌの無水テトラ
ヒドロフランに溶解させ、氷冷下で６０％水素化ナトリ
ウム１．２ｇを添加した。添加終了後１時間加熱還流下
に反応させた。放冷後、２−クロロ−３−ニトロ−５−
トリフルオロメチルピリジン５．０ｇを加えた後、７時
間加熱還流下反応させた。反応終了後、反応物を水２０
０ｍｌ中へ注ぎ、エーテルで洗浄した後、水層を希塩酸
で弱酸性にし、析出結晶を濾別して乾燥し、融点１６０
−１６３℃のＮ−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチ
ル−２−ピリジル）エタンスルホンアミド３．６ｇを得
た。
【００３２】実施例２ Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロ
メチル−３−ピリジル）ペンタフルオロプロピオンアミ
ド（化合物Ｎｏ．４８）の合成 （１）前記実施例１で得られたＮ−（３−ニトロ−５−
トリフルオロメチル−２−ピリジル）エタンスルホンア
ミド１．５ｇをメタノール３０ｍｌに溶解させ、これに
５％−パラジウム／カーボン０．２ｇを加え、水素加圧
下で一晩撹拌しながら還元反応を行った。反応終了後、
５％−パラジウム／カーボンを濾別し、溶媒を減圧留去
し、得られた結晶をノルマルヘキサンで洗浄、乾燥し、
融点１１８−１２０℃のＮ−（３−アミノ−５−トリフ
ルオロメチル−２−ピリジル）エタンスルホンアミド
１．２ｇを得た。
メチル−３−ピリジル）ペンタフルオロプロピオンアミ
ド（化合物Ｎｏ．４８）の合成 （１）前記実施例１で得られたＮ−（３−ニトロ−５−
トリフルオロメチル−２−ピリジル）エタンスルホンア
ミド１．５ｇをメタノール３０ｍｌに溶解させ、これに
５％−パラジウム／カーボン０．２ｇを加え、水素加圧
下で一晩撹拌しながら還元反応を行った。反応終了後、
５％−パラジウム／カーボンを濾別し、溶媒を減圧留去
し、得られた結晶をノルマルヘキサンで洗浄、乾燥し、
融点１１８−１２０℃のＮ−（３−アミノ−５−トリフ
ルオロメチル−２−ピリジル）エタンスルホンアミド
１．２ｇを得た。
【００３３】（２）前記工程（１）で得られたＮ−（３
−アミノ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）エ
タンスルホンアミド０．５０ｇを１０ｍｌの無水ジエチ
ルエーテルに懸濁させ、氷冷下、無水パーフルオロプロ
ピオン酸１．１５ｇを滴下した。滴下後、１時間撹拌
し、さらに室温で１時間反応させた。反応終了後、反応
物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水
洗、乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた結晶をノルマ
ルヘキサン／エーテルで洗浄し、融点１６８−１７０℃
の目的物（化合物Ｎｏ．４８）０．５８ｇを得た。
−アミノ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）エ
タンスルホンアミド０．５０ｇを１０ｍｌの無水ジエチ
ルエーテルに懸濁させ、氷冷下、無水パーフルオロプロ
ピオン酸１．１５ｇを滴下した。滴下後、１時間撹拌
し、さらに室温で１時間反応させた。反応終了後、反応
物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水
洗、乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた結晶をノルマ
ルヘキサン／エーテルで洗浄し、融点１６８−１７０℃
の目的物（化合物Ｎｏ．４８）０．５８ｇを得た。
【００３４】実施例３ Ｎ−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリ
ジル）メタンスルホンアミド（化合物Ｎｏ．１）の合成 メタンスルホンアミド４．４ｇを７０ｍｌの無水テトラ
ヒドロフランに溶解させ、氷冷下で６０％水素化ナトリ
ウム１．９ｇを添加した。添加終了後１時間加熱還流下
に反応させた。放冷後、２−クロロ−３−ニトロ−５−
トリフルオロメチルピリジン７．０ｇを加えた後、６時
間加熱還流下反応させた。反応終了後、反応物を水３０
０ｍｌ中へ注ぎ、エーテルで洗浄した後、水層を希塩酸
で弱酸性にし、析出結晶を濾別して乾燥し、融点１３８
−１３９℃のＮ−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチ
ル−２−ピリジル）メタンスルホンアミド５．８ｇを得
た。
ジル）メタンスルホンアミド（化合物Ｎｏ．１）の合成 メタンスルホンアミド４．４ｇを７０ｍｌの無水テトラ
ヒドロフランに溶解させ、氷冷下で６０％水素化ナトリ
ウム１．９ｇを添加した。添加終了後１時間加熱還流下
に反応させた。放冷後、２−クロロ−３−ニトロ−５−
トリフルオロメチルピリジン７．０ｇを加えた後、６時
間加熱還流下反応させた。反応終了後、反応物を水３０
０ｍｌ中へ注ぎ、エーテルで洗浄した後、水層を希塩酸
で弱酸性にし、析出結晶を濾別して乾燥し、融点１３８
−１３９℃のＮ−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチ
ル−２−ピリジル）メタンスルホンアミド５．８ｇを得
た。
【００３５】実施例４ Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロ
メチル−３−ピリジル）−４−フルオロベンズアミド
（化合物Ｎｏ．３９）の合成 （１）前記実施例３で得られたＮ−（３−ニトロ−５−
トリフルオロメチル−２−ピリジル）メタンスルホンア
ミド４．０ｇをメタノール６６ｍｌに溶解させ、これに
５％−パラジウム／カーボン０．４ｇを加え、水素加圧
下で一晩撹拌しながら還元反応を行った。反応終了後、
５％−パラジウム／カーボンを濾別し、溶媒を減圧留去
し、得られた結晶をノルマルヘキサンで洗浄、乾燥し
て、融点１２８−１３０℃のＮ−（３−アミノ−５−ト
リフルオロメチル−２−ピリジル）メタンスルホンアミ
ド３．２ｇを得た。
メチル−３−ピリジル）−４−フルオロベンズアミド
（化合物Ｎｏ．３９）の合成 （１）前記実施例３で得られたＮ−（３−ニトロ−５−
トリフルオロメチル−２−ピリジル）メタンスルホンア
ミド４．０ｇをメタノール６６ｍｌに溶解させ、これに
５％−パラジウム／カーボン０．４ｇを加え、水素加圧
下で一晩撹拌しながら還元反応を行った。反応終了後、
５％−パラジウム／カーボンを濾別し、溶媒を減圧留去
し、得られた結晶をノルマルヘキサンで洗浄、乾燥し
て、融点１２８−１３０℃のＮ−（３−アミノ−５−ト
リフルオロメチル−２−ピリジル）メタンスルホンアミ
ド３．２ｇを得た。
【００３６】（２）前記工程（１）で得られたＮ−（３
−アミノ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）メ
タンスルホンアミド０．５０ｇを６ｍｌの無水テトラヒ
ドロフランに溶解させ、氷冷下、ｐ−フルオロベンゾイ
ルクロライド０．３７ｇを滴下した。滴下後、１時間撹
拌し、さらに室温で一晩反応させた。反応終了後、反応
物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水
洗、乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をノルマ
ルヘキサン／エーテルで結晶化させ、融点２１１−２１
３℃の目的物（化合物Ｎｏ．３９）０．６１ｇを得た。
−アミノ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）メ
タンスルホンアミド０．５０ｇを６ｍｌの無水テトラヒ
ドロフランに溶解させ、氷冷下、ｐ−フルオロベンゾイ
ルクロライド０．３７ｇを滴下した。滴下後、１時間撹
拌し、さらに室温で一晩反応させた。反応終了後、反応
物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水
洗、乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をノルマ
ルヘキサン／エーテルで結晶化させ、融点２１１−２１
３℃の目的物（化合物Ｎｏ．３９）０．６１ｇを得た。
【００３７】実施例５ Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロ
メチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド
（化合物Ｎｏ．６４）の合成 （１）エタンスルホンアミド２０．３ｇと２−クロロ−
５−トリフルオロメチルピリジン２６．０ｇをジメチル
スルホキシド２２０ｍｌに溶解させ、さらに無水炭酸カ
リウム４７．４ｇを加えた。この混合溶液を１３０℃に
加熱し、５時間反応させた。反応終了後、反応物を水１
リットル中へ注ぎ、エーテルで洗浄した後、水層を濃塩
酸でｐＨ＝４に調整し、析出結晶をろ別して乾燥を行
い、融点１６４−１６５℃のＮ−（５−トリフルオロメ
チル−２−ピリジル）エタンスルホンアミド２６．２ｇ
を得た。
メチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド
（化合物Ｎｏ．６４）の合成 （１）エタンスルホンアミド２０．３ｇと２−クロロ−
５−トリフルオロメチルピリジン２６．０ｇをジメチル
スルホキシド２２０ｍｌに溶解させ、さらに無水炭酸カ
リウム４７．４ｇを加えた。この混合溶液を１３０℃に
加熱し、５時間反応させた。反応終了後、反応物を水１
リットル中へ注ぎ、エーテルで洗浄した後、水層を濃塩
酸でｐＨ＝４に調整し、析出結晶をろ別して乾燥を行
い、融点１６４−１６５℃のＮ−（５−トリフルオロメ
チル−２−ピリジル）エタンスルホンアミド２６．２ｇ
を得た。
【００３８】（２）前記工程（１）で得られたＮ−（５
−トリフルオロメチル−２−ピリジル）エタンスルホン
アミド４５ｇを酢酸１１２．５ｍｌに溶解し、１００〜
１０５℃に加熱しながら発煙硝酸（９４％）２６ｇを滴
下し、さらに６時間反応させた。反応物を８０℃まで放
冷後、氷水２リットル中へ注ぎ、析出結晶をろ別、水洗
して乾燥を行い、Ｎ−（３−ニトロ−５−トリフルオロ
メチル−２−ピリジル）エタンスルホンアミド４７．８
ｇを得た。
−トリフルオロメチル−２−ピリジル）エタンスルホン
アミド４５ｇを酢酸１１２．５ｍｌに溶解し、１００〜
１０５℃に加熱しながら発煙硝酸（９４％）２６ｇを滴
下し、さらに６時間反応させた。反応物を８０℃まで放
冷後、氷水２リットル中へ注ぎ、析出結晶をろ別、水洗
して乾燥を行い、Ｎ−（３−ニトロ−５−トリフルオロ
メチル−２−ピリジル）エタンスルホンアミド４７．８
ｇを得た。
【００３９】（３）Ｎ−（３−ニトロ−５−トリフルオ
ロメチル−２−ピリジル）エタンスルホンアミド３．０
ｇを水３０ｍｌと酢酸３０ｍｌの混合溶媒に懸濁させ、
還元鉄２．２ｇを加えた後、５０℃に加熱し、１時間反
応させた。反応終了後、室温まで冷却し、過剰の鉄をろ
別し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出層を水洗、乾
燥し、酢酸エチルを減圧留去し、Ｎ−（３−アミノ−５
−トリフルオロメチルエチル−２−ピリジル）エタンス
ルホンアミド２．５ｇを得た。
ロメチル−２−ピリジル）エタンスルホンアミド３．０
ｇを水３０ｍｌと酢酸３０ｍｌの混合溶媒に懸濁させ、
還元鉄２．２ｇを加えた後、５０℃に加熱し、１時間反
応させた。反応終了後、室温まで冷却し、過剰の鉄をろ
別し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出層を水洗、乾
燥し、酢酸エチルを減圧留去し、Ｎ−（３−アミノ−５
−トリフルオロメチルエチル−２−ピリジル）エタンス
ルホンアミド２．５ｇを得た。
【００４０】別法を下記する。ハイドロサルファイトナ
トリウム３４．９ｇを水４００ｍｌに溶解させた溶液に
Ｎ−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリ
ジル）エタンスルホンアミド５．０ｇをテトラヒドロフ
ラン８０ｍｌに溶解させた溶液を室温で滴下し、滴下終
了後さらに３時間反応させた。反応終了後、塩化ナトリ
ウムをテトラヒドロフラン層が分離するまで加えた。分
離したテトラヒドロフラン層を乾燥し、テトラヒドロフ
ランを減圧留去し、Ｎ−（３−アミノ−５−トリフルオ
ロメチル−２−ピリジル）エタンスルホンアミド４．２
ｇを得た。
トリウム３４．９ｇを水４００ｍｌに溶解させた溶液に
Ｎ−（３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリ
ジル）エタンスルホンアミド５．０ｇをテトラヒドロフ
ラン８０ｍｌに溶解させた溶液を室温で滴下し、滴下終
了後さらに３時間反応させた。反応終了後、塩化ナトリ
ウムをテトラヒドロフラン層が分離するまで加えた。分
離したテトラヒドロフラン層を乾燥し、テトラヒドロフ
ランを減圧留去し、Ｎ−（３−アミノ−５−トリフルオ
ロメチル−２−ピリジル）エタンスルホンアミド４．２
ｇを得た。
【００４１】（４）Ｎ−（３−アミノ−５−トリフルオ
ロメチル−２−ピリジル）エタンスルホンアミド２．３
６ｇを２４ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解させ、
氷冷下、シクロヘキサンカルボニルクロライド１．５４
ｇを滴下した。滴下後、１時間撹拌し、さらに室温で一
晩反応させた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られ
た結晶をエーテルで洗浄し、融点１５３〜１５５℃の目
的物２．９４ｇを得た。
ロメチル−２−ピリジル）エタンスルホンアミド２．３
６ｇを２４ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解させ、
氷冷下、シクロヘキサンカルボニルクロライド１．５４
ｇを滴下した。滴下後、１時間撹拌し、さらに室温で一
晩反応させた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られ
た結晶をエーテルで洗浄し、融点１５３〜１５５℃の目
的物２．９４ｇを得た。
【００４２】別法を下記する。塩化メチレン２０ｍｌ中
に４−ジメチルアミノピリジン０．５ｇを投入し溶解し
て、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩０．７８ｇを投入し溶解後、そこ
へＮ−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−２−ピ
リジル）エタンスルホンアミド１ｇを投入し、３０分後
シクロヘキサンカルボン酸０．５２ｇを加え１０時間撹
拌を行った。反応終了後、反応物に塩化メチレン４０ｍ
ｌを加え、１０％塩酸で洗浄し、続いて塩化ナトリウム
水溶液で洗浄を行った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。抽出層を溶媒留去し、得られた残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、目的物０．８
８ｇを得た。
に４−ジメチルアミノピリジン０．５ｇを投入し溶解し
て、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩０．７８ｇを投入し溶解後、そこ
へＮ−（３−アミノ−５−トリフルオロメチル−２−ピ
リジル）エタンスルホンアミド１ｇを投入し、３０分後
シクロヘキサンカルボン酸０．５２ｇを加え１０時間撹
拌を行った。反応終了後、反応物に塩化メチレン４０ｍ
ｌを加え、１０％塩酸で洗浄し、続いて塩化ナトリウム
水溶液で洗浄を行った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。抽出層を溶媒留去し、得られた残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、目的物０．８
８ｇを得た。
【００４３】実施例６ Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロ
メチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド
のナトリウム塩（化合物Ｎｏ．２４９）の合成 Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロ
メチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド
１．００ｇを含むエタノール１０ｍｌ溶液に４０℃で撹
拌しながら１規定の水酸化ナトリウム水溶液２．７５ｇ
を加え、１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去
し、得られた結晶をエーテルで洗浄し、２９９℃で分解
の目的物１．０２ｇを得た。
メチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド
のナトリウム塩（化合物Ｎｏ．２４９）の合成 Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロ
メチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド
１．００ｇを含むエタノール１０ｍｌ溶液に４０℃で撹
拌しながら１規定の水酸化ナトリウム水溶液２．７５ｇ
を加え、１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去
し、得られた結晶をエーテルで洗浄し、２９９℃で分解
の目的物１．０２ｇを得た。
【００４４】本発明の第１又は第２の発明の製造方法に
より製造されるかあるいは前記実施例１〜６により製造
された化合物を具体的に下記表１及び表２に記載する。
より製造されるかあるいは前記実施例１〜６により製造
された化合物を具体的に下記表１及び表２に記載する。
【００４５】
【表１】
【００４６】
【表２】
【００４７】
【表３】
【００４８】
【表４】
【００４９】
【表５】
【００５０】
【表６】
【００５１】
【表７】
【００５２】
【表８】
【００５３】
【表９】
【００５４】
【表１０】
【００５５】
【表１１】
【００５６】
【表１２】
【００５７】
【表１３】
【００５８】
【表１４】
【００５９】
【表１５】
【００６０】
【表１６】
【００６１】
【表１７】
【００６２】
【表１８】
【００６３】
【表１９】
【００６４】
【表２０】
【００６５】
【表２１】
【００６６】
【表２２】
【００６７】
【表２３】
【００６８】
【表２４】
【００６９】
【表２５】
【００７０】
【表２６】
【００７１】
【表２７】
【００７２】
【表２８】
【００７３】
【表２９】
【００７４】
【表３０】
【００７５】前記一般式（化７）の化合物又は前記一般
式（化１０）のＹが有機カルボニルアミノ基又は有機チ
オカルボニルアミノ基である化合物に関してホスホリパ
ーゼＡ２阻害作用の試験を行った結果を下記する。
式（化１０）のＹが有機カルボニルアミノ基又は有機チ
オカルボニルアミノ基である化合物に関してホスホリパ
ーゼＡ２阻害作用の試験を行った結果を下記する。
【００７６】試験例１ （ホスホリパーゼＡ２阻害作用、Ａ法） （１）基質の調製 卵製レシチン（和光純薬製）１０ｍｇに、グリセリン１
ｍｌ、５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）〔ト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ナカライテス
ク（株）製）を塩酸でｐＨ７．５に調整〕２ｍｌ、１５
０ｍＭ塩化カルシウム溶液（塩化カルシウムを５０ｍＭ
トリス−塩酸緩衝液に溶解したもの）０．５ｍｌ及び
０．０５％トリトン−Ｘ１００（ナカライテクス（株）
製）溶液（トリトン−Ｘ１００を５０ｍＭトリス−塩酸
緩衝液に溶解したもの）０．５ｍｌを加え、メノウ乳鉢
にて分散させるか、超音波細胞破砕機（ヒート・システ
ムス−ウルトラソニック・インク製モデルＷ−２２５）
にて５分間（３０Ｗ）分散させたものを基質とした。
ｍｌ、５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）〔ト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ナカライテス
ク（株）製）を塩酸でｐＨ７．５に調整〕２ｍｌ、１５
０ｍＭ塩化カルシウム溶液（塩化カルシウムを５０ｍＭ
トリス−塩酸緩衝液に溶解したもの）０．５ｍｌ及び
０．０５％トリトン−Ｘ１００（ナカライテクス（株）
製）溶液（トリトン−Ｘ１００を５０ｍＭトリス−塩酸
緩衝液に溶解したもの）０．５ｍｌを加え、メノウ乳鉢
にて分散させるか、超音波細胞破砕機（ヒート・システ
ムス−ウルトラソニック・インク製モデルＷ−２２５）
にて５分間（３０Ｗ）分散させたものを基質とした。
【００７７】（２）酵素 ブタ膵臓ホスホリパーゼＡ２〔ベーリンガー・マンハイ
ム・山ノ内製（１６１４５４・１２２４１６）〕を用い
た。
ム・山ノ内製（１６１４５４・１２２４１６）〕を用い
た。
【００７８】（３）ホスホリパーゼＡ２活性の測定 ９６穴カルチャープレート（平底・住友ベークライトメ
ディカル社）に、基質４０μｌ、被検化合物１０ｍｇを
ジメチルスルホキシド５００μｌに溶解後そこに５０ｍ
Ｍトリス−塩酸緩衝液５００μｌを加えた溶液のうち５
μｌ及び２０ｎｇ／ｍｌの酵素液（酵素を５０ｍＭトリ
ス−塩酸緩衝液に希釈して調製）５μｌを加え、３７℃
で３０分間反応を行なった。反応終了後、遊離した脂肪
酸量をＡＣＳ−ＡＣＯＤ（アシルＣｏＡシンテターゼ−
アシルＣｏＡオキシダーゼ）法〔ＮＥＦＡ Ｃ−テスト
ワコー（和光純薬製）のキットを使用〕により測定し
た。比色定量はマルチフォトメーター吸光度計（バイオ
ラド社モデル２５５０ＥＩＡリーダー）を用いて５４０
ｎｍの波長により行なった。別途、ホスホリパーゼＡ２
最終濃度を２μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌおよび０．５μ
ｇ／ｍｌとした上記と同様な実験（被検化合物無添加）
を行ない、ホスホリパーゼＡ２量に対する遊離脂肪酸量
をプロットした。被検化合物添加時の遊離脂肪酸量から
検量線に基いて見かけのホスホリパーゼＡ２量を求め、
以下の式により、被検化合物の酵素阻害率を算出した。
その結果を表３に示す。 酵素阻害率（％）＝〔１−（被検化合物添加時の遊離脂
肪酸量から検量線に基いて求めた見かけのホスホリパー
ゼＡ２量／実際に添加したホスホリパーゼＡ２量）〕×
１００
ディカル社）に、基質４０μｌ、被検化合物１０ｍｇを
ジメチルスルホキシド５００μｌに溶解後そこに５０ｍ
Ｍトリス−塩酸緩衝液５００μｌを加えた溶液のうち５
μｌ及び２０ｎｇ／ｍｌの酵素液（酵素を５０ｍＭトリ
ス−塩酸緩衝液に希釈して調製）５μｌを加え、３７℃
で３０分間反応を行なった。反応終了後、遊離した脂肪
酸量をＡＣＳ−ＡＣＯＤ（アシルＣｏＡシンテターゼ−
アシルＣｏＡオキシダーゼ）法〔ＮＥＦＡ Ｃ−テスト
ワコー（和光純薬製）のキットを使用〕により測定し
た。比色定量はマルチフォトメーター吸光度計（バイオ
ラド社モデル２５５０ＥＩＡリーダー）を用いて５４０
ｎｍの波長により行なった。別途、ホスホリパーゼＡ２
最終濃度を２μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌおよび０．５μ
ｇ／ｍｌとした上記と同様な実験（被検化合物無添加）
を行ない、ホスホリパーゼＡ２量に対する遊離脂肪酸量
をプロットした。被検化合物添加時の遊離脂肪酸量から
検量線に基いて見かけのホスホリパーゼＡ２量を求め、
以下の式により、被検化合物の酵素阻害率を算出した。
その結果を表３に示す。 酵素阻害率（％）＝〔１−（被検化合物添加時の遊離脂
肪酸量から検量線に基いて求めた見かけのホスホリパー
ゼＡ２量／実際に添加したホスホリパーゼＡ２量）〕×
１００
【００７９】
【表３１】
【００８０】試験例２ （ホスホリパーゼＡ２阻害作用、Ｂ法） （１）基質の調製 ジパルミトイルホスファチジルコリン（日油リポソーム
製）９．２ｍｇをクロロホルム０．５ｍｌで溶解したも
のに、コール酸ナトリウム（和光純薬製）３２ｍｇをメ
タノール０．５ｍｌで溶解したものを加えて混合する。
その混合物の溶媒を窒素気流下で除去した後、２５０ｍ
Ｍ塩化ナトリウム溶液〔塩化ナトリウムを１００ｍＭト
リス−塩酸緩衝液｛トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン（ナカライテスク製）を塩酸でｐＨ８．０に調
整｝に溶解したもの〕２．５ｍｌを加え、撹拌下に溶解
したものを基質とした。
製）９．２ｍｇをクロロホルム０．５ｍｌで溶解したも
のに、コール酸ナトリウム（和光純薬製）３２ｍｇをメ
タノール０．５ｍｌで溶解したものを加えて混合する。
その混合物の溶媒を窒素気流下で除去した後、２５０ｍ
Ｍ塩化ナトリウム溶液〔塩化ナトリウムを１００ｍＭト
リス−塩酸緩衝液｛トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン（ナカライテスク製）を塩酸でｐＨ８．０に調
整｝に溶解したもの〕２．５ｍｌを加え、撹拌下に溶解
したものを基質とした。
【００８１】（２）酵素 ブタ膵臓ホスホリパーゼＡ２〔ベーリンガー・マンハイ
ム・山ノ内製（１６１４５４・１２２４１６）〕を用い
た。
ム・山ノ内製（１６１４５４・１２２４１６）〕を用い
た。
【００８２】（３）ホスホリパーゼＡ２活性の測定 ９６穴カルチャープレートに、塩化カルシウム、牛血清
アルブミン（シグマ製）およびトリス−塩酸緩衝液（ｐ
Ｈ８．０）を、それぞれ、２５ｍＭ、４．５ｍｇ／ｍｌ
および１００ｍＭ含む溶液２０μｌ、被検化合物１０ｍ
ｇをジメチルスルホキシド５００μｌに溶解後、そこに
２００ｍＭトリス−塩酸緩衝液５００μｌ加えた溶液の
うち５μｌ及び１０μｇ／ｍｌの酵素液〔酵素を１ｍｇ
／ｍｌ牛血清アルブミン溶液（牛血清アルブミンを１０
０ｍＭトリス−塩酸緩衝液に溶解したもの）に溶解した
もの〕５μｌ及び基質２０μｌを加え、３７℃で３０分
間反応を行なった。反応終了後、遊離した脂肪酸量をＡ
ＣＳ−ＡＣＯＤ（アシルＣｏＡシンテターゼ−アシルＣ
ｏＡオキシダーゼ）法〔ＮＥＦＡ Ｃ−テストワコー
（和光純薬製）のキットを使用〕により測定した。比色
定量はマルチフォトメーター吸光度計（バイオラド社モ
デル２５５０ＥＩＡリーダー）を用いて５４０ｎｍの波
長により行なった。別途、ホスホリパーゼＡ２最終濃度
を１μｇ／ｍｌ、０．７５μｇ／ｍｌ、０．５μｇ／ｍ
ｌおよび０．２５μｇ／ｍｌとした上記と同様な実験
（被検化合物無添加）を行ない、ホスホリパーゼＡ２量
に対する遊離脂肪酸量をプロットした。被検化合物添加
時の遊離脂肪酸量から検量線に基いて見かけのホスホリ
パーゼＡ２量を求め、以下の式により、被検化合物の酵
素阻害率を算出した。その結果を表４に示す。 酵素阻害率（％）＝〔１−（被検化合物添加時の遊離脂
肪酸量から検量線に基いて求めた見かけのホスホリパー
ゼＡ２量／実際に添加したホスホリパーゼＡ２量）〕×
１００
アルブミン（シグマ製）およびトリス−塩酸緩衝液（ｐ
Ｈ８．０）を、それぞれ、２５ｍＭ、４．５ｍｇ／ｍｌ
および１００ｍＭ含む溶液２０μｌ、被検化合物１０ｍ
ｇをジメチルスルホキシド５００μｌに溶解後、そこに
２００ｍＭトリス−塩酸緩衝液５００μｌ加えた溶液の
うち５μｌ及び１０μｇ／ｍｌの酵素液〔酵素を１ｍｇ
／ｍｌ牛血清アルブミン溶液（牛血清アルブミンを１０
０ｍＭトリス−塩酸緩衝液に溶解したもの）に溶解した
もの〕５μｌ及び基質２０μｌを加え、３７℃で３０分
間反応を行なった。反応終了後、遊離した脂肪酸量をＡ
ＣＳ−ＡＣＯＤ（アシルＣｏＡシンテターゼ−アシルＣ
ｏＡオキシダーゼ）法〔ＮＥＦＡ Ｃ−テストワコー
（和光純薬製）のキットを使用〕により測定した。比色
定量はマルチフォトメーター吸光度計（バイオラド社モ
デル２５５０ＥＩＡリーダー）を用いて５４０ｎｍの波
長により行なった。別途、ホスホリパーゼＡ２最終濃度
を１μｇ／ｍｌ、０．７５μｇ／ｍｌ、０．５μｇ／ｍ
ｌおよび０．２５μｇ／ｍｌとした上記と同様な実験
（被検化合物無添加）を行ない、ホスホリパーゼＡ２量
に対する遊離脂肪酸量をプロットした。被検化合物添加
時の遊離脂肪酸量から検量線に基いて見かけのホスホリ
パーゼＡ２量を求め、以下の式により、被検化合物の酵
素阻害率を算出した。その結果を表４に示す。 酵素阻害率（％）＝〔１−（被検化合物添加時の遊離脂
肪酸量から検量線に基いて求めた見かけのホスホリパー
ゼＡ２量／実際に添加したホスホリパーゼＡ２量）〕×
１００
【００８３】
【表３２】
【００８４】
【表３３】
フロントページの続き (72)発明者 小田原 新二 滋賀県草津市西渋川二丁目３番１号 石 原産業株式会社 中央研究所内 (72)発明者 四谷 収一 滋賀県草津市西渋川二丁目３番１号 石 原産業株式会社 中央研究所内 (72)発明者 木村 博彦 滋賀県草津市西渋川二丁目３番１号 石 原産業株式会社 中央研究所内 (72)発明者 山元 一浩 滋賀県草津市西渋川二丁目３番１号 石 原産業株式会社 中央研究所内 (56)参考文献 特開 平６−247934（ＪＰ，Ａ) 米国特許3962263（ＵＳ，Ａ) 米国特許3961063（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/76 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（化１）： 【化１】 （式中、Ｒは、鎖式、単環式若しくは多環式炭化水素
基、単環式若しくは多環式複素環基、各炭化水素オキシ
基、同メルカプト基、各複素環オキシ基又は同メルカプ
ト基である）で表わされるアミノトリフルオロメチルピ
リジンとＸ−ＯＨ若しくはＸ−ＳＨ（式中、Ｘは、−Ｃ
Ｗ 1 Ｒ 1 基、−ＣＯＣＯＲ 1 基、−ＣＷ 1 ＮＨＣＯＲ 1
基、−Ｃ（＝Ｗ 1 )Ｗ 2 Ｒ 1 基又は−ＣＷ 1 Ｎ（Ｒ 2 )（Ｒ
3 )基であり、Ｗ 1 及びＷ 2 は酸素又は硫黄であり、Ｒ 1
は鎖式、単環式若しくは多環式炭化水素基、単環式若し
くは多環式複素環基、各炭化水素オキシ基、同メルカプ
ト基、各複素環オキシ基又は同メルカプト基であり、Ｒ
2 及びＲ 3 は水素又はＲ 1 と同様のものである）若しく
はそれらの反応性誘導体、Ｒ 1 ＣＯＮＣＷ 1 、ハロゲノ
蟻酸エステル類、ハロゲノチオ蟻酸エステル類又はハロ
ゲノジチオ蟻酸エステル類とを反応させて一般式（化
２）： 【化２】 （式中、Ｘ及びＲは前述のとおりである）で表わされる
アミノトリフルオロメチルピリジン誘導体又はその塩を
製造することを特徴とするアミノトリフルオロメチルピ
リジン誘導体の製造方法。 - 【請求項２】 一般式（化３）： 【化３】 （式中、Ｙはニトロ基又は−ＮＨＸ基であり、Ｘは、前
記請求項１のとおりであり、Ｚ1 はハロゲン又はアミノ
基である）で表わされるトリフルオロメチルピリジンと
一般式（化４）： 【化４】 （式中、Ｒは、前記請求項１のとおりであり、Ｚ2 はハ
ロゲン又はアミノ基であり、但しＺ1 とＺ2 とは互いに
異なる）で表わされるスルホニル化合物とを反応させて
一般式（化５）： 【化５】 （式中、Ｙ及びＲは前述のとおりである）で表わされる
アミノトリフルオロメチルピリジン化合物又はその塩を
製造することを特徴とするアミノトリフルオロメチルピ
リジン誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03264234A JP3078896B2 (ja) | 1990-07-10 | 1991-07-10 | アミノトリフルオロメチルピリジン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2-181999 | 1990-07-10 | ||
| JP18199990 | 1990-07-10 | ||
| JP3-222530 | 1991-05-24 | ||
| JP3222530A JPH05170742A (ja) | 1991-05-24 | 1991-05-24 | ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有するホスホリパーゼ▲ａ２▼阻害剤 |
| JP03264234A JP3078896B2 (ja) | 1990-07-10 | 1991-07-10 | アミノトリフルオロメチルピリジン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06247934A JPH06247934A (ja) | 1994-09-06 |
| JP3078896B2 true JP3078896B2 (ja) | 2000-08-21 |
Family
ID=26500966
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03264234A Expired - Lifetime JP3078896B2 (ja) | 1990-07-10 | 1991-07-10 | アミノトリフルオロメチルピリジン誘導体の製造方法 |
| JP3264235A Expired - Lifetime JP2762323B2 (ja) | 1990-07-10 | 1991-07-10 | ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有するホスホリパーゼａ２ 阻害剤 |
| JP10010019A Expired - Lifetime JP3048344B2 (ja) | 1990-07-10 | 1998-01-05 | ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体の製造方法 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3264235A Expired - Lifetime JP2762323B2 (ja) | 1990-07-10 | 1991-07-10 | ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有するホスホリパーゼａ２ 阻害剤 |
| JP10010019A Expired - Lifetime JP3048344B2 (ja) | 1990-07-10 | 1998-01-05 | ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体の製造方法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0465913B1 (ja) |
| JP (3) | JP3078896B2 (ja) |
| KR (1) | KR0173311B1 (ja) |
| CN (1) | CN1032534C (ja) |
| AT (1) | ATE157969T1 (ja) |
| AU (1) | AU642267B2 (ja) |
| CA (1) | CA2045857C (ja) |
| DE (1) | DE69127595T2 (ja) |
| DK (1) | DK0465913T3 (ja) |
| ES (1) | ES2107434T3 (ja) |
| GR (1) | GR3025455T3 (ja) |
| HK (1) | HK1001839A1 (ja) |
| IL (1) | IL98762A (ja) |
| NZ (1) | NZ238752A (ja) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2107434T3 (es) * | 1990-07-10 | 1997-12-01 | Ishihara Sangyo Kaisha | Derivados de diaminotrifluorometilpirimidina, su procedimiento de produccion e inhibidores de a2 fosfolipasa que los contiene. |
| GB9403333D0 (en) * | 1994-02-22 | 1994-04-13 | Zeneca Ltd | Compound and use |
| FR2720396B1 (fr) * | 1994-05-27 | 1996-06-28 | Adir | Nouveaux N-pyridyl carboxamides et dérivés leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| ID18983A (id) * | 1996-12-04 | 1998-05-28 | Lilly Co Eli | Pirazola sebagai inhibitor sekresi fosfolipase a2 non-pankreas pada manusia |
| TW415843B (en) * | 1997-02-28 | 2000-12-21 | Ishihara Sangyo Kaisha | Anti-cancer pharmaceutical compositions comprising a diaminotrifluoromethylpyridine derivatives or the pharmaceutically acceptable salts thereof |
| EP1252891B1 (en) * | 2000-02-01 | 2005-10-05 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | Use of DIAMINOTRIFLUOROMETHYLPYRIDINE DERIVATIVES FOR the prevention and treatment of LIVER DISEASES |
| JP4848092B2 (ja) * | 2000-02-01 | 2011-12-28 | 石原産業株式会社 | ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体を含有する肺不全の治療剤又は予防剤 |
| WO2004040302A1 (ja) * | 2002-10-30 | 2004-05-13 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | ＲＡＰＬ・Ｒａｐ１相互作用制御 |
| JP5584518B2 (ja) * | 2009-05-28 | 2014-09-03 | 石原産業株式会社 | ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘導体を含有する抗ショック剤 |
| EP2923710A1 (en) | 2014-03-27 | 2015-09-30 | Universitätsklinikum Heidelberg | Bacterial phospholipase inhibitors as modulator of colonic bacterial flora |
| TW201929851A (zh) | 2017-11-02 | 2019-08-01 | 日商石原產業股份有限公司 | 緩釋性醫藥組成物 |
| KR20200127222A (ko) | 2018-03-01 | 2020-11-10 | 이시하라 산교 가부시끼가이샤 | 보존 안정성이 우수한 의약 조성물 |
| WO2020230876A1 (ja) | 2019-05-15 | 2020-11-19 | 石原産業株式会社 | Ｎ－（２－エチルスルホニルアミノ－５－トリフルオロメチル－３－ピリジル）シクロヘキサンカルボキサミド・一ナトリウム塩の無水和物結晶体 |
| KR102188659B1 (ko) | 2019-12-10 | 2020-12-08 | 박영식 | 핸드 파렛트 트럭용 전도방지장치 |
| JPWO2022071233A1 (ja) | 2020-09-29 | 2022-04-07 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3962263A (en) | 1970-03-20 | 1976-06-08 | Eli Lilly And Company | N-(2,2-difluoroalkanoyl)-2,3-pyridinediamine compounds |
| FR2124163A1 (en) * | 1971-02-10 | 1972-09-22 | Ferlux | 2-amino-3-hydroxypyridine derivs - cardiovascular active |
| US3963660A (en) * | 1973-10-04 | 1976-06-15 | The Upjohn Company | Pyridine dioxamic acids and esters |
| US3961063A (en) | 1975-04-03 | 1976-06-01 | Smithkline Corporation | 2,3-Bis-(3-acyl-2-thioureido)-pyridines |
| ES2107434T3 (es) * | 1990-07-10 | 1997-12-01 | Ishihara Sangyo Kaisha | Derivados de diaminotrifluorometilpirimidina, su procedimiento de produccion e inhibidores de a2 fosfolipasa que los contiene. |
-
1991
- 1991-06-24 ES ES91110421T patent/ES2107434T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-24 AT AT91110421T patent/ATE157969T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-24 EP EP91110421A patent/EP0465913B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-24 DE DE69127595T patent/DE69127595T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-24 DK DK91110421.4T patent/DK0465913T3/da active
- 1991-06-27 CA CA002045857A patent/CA2045857C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-27 NZ NZ238752A patent/NZ238752A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-06-29 CN CN91104523A patent/CN1032534C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-02 AU AU79497/91A patent/AU642267B2/en not_active Expired
- 1991-07-08 IL IL9876291A patent/IL98762A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-09 KR KR1019910011613A patent/KR0173311B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-07-10 JP JP03264234A patent/JP3078896B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-10 JP JP3264235A patent/JP2762323B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-11-24 GR GR970403100T patent/GR3025455T3/el unknown
-
1998
- 1998-01-05 JP JP10010019A patent/JP3048344B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-03 HK HK98100782A patent/HK1001839A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7949791A (en) | 1992-01-16 |
| EP0465913A2 (en) | 1992-01-15 |
| JP3048344B2 (ja) | 2000-06-05 |
| JPH06247934A (ja) | 1994-09-06 |
| DE69127595T2 (de) | 1998-01-22 |
| DE69127595D1 (de) | 1997-10-16 |
| CA2045857C (en) | 1997-09-23 |
| IL98762A (en) | 1995-05-26 |
| JPH10152473A (ja) | 1998-06-09 |
| JP2762323B2 (ja) | 1998-06-04 |
| GR3025455T3 (en) | 1998-02-27 |
| IL98762A0 (en) | 1992-07-15 |
| ATE157969T1 (de) | 1997-09-15 |
| JPH06263735A (ja) | 1994-09-20 |
| NZ238752A (en) | 1993-06-25 |
| DK0465913T3 (da) | 1997-10-20 |
| AU642267B2 (en) | 1993-10-14 |
| HK1001839A1 (en) | 1998-07-10 |
| CN1032534C (zh) | 1996-08-14 |
| CA2045857A1 (en) | 1992-01-11 |
| ES2107434T3 (es) | 1997-12-01 |
| KR920002546A (ko) | 1992-02-28 |
| CN1058396A (zh) | 1992-02-05 |
| EP0465913A3 (en) | 1992-04-15 |
| EP0465913B1 (en) | 1997-09-10 |
| KR0173311B1 (ko) | 1999-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3078896B2 (ja) | アミノトリフルオロメチルピリジン誘導体の製造方法 | |
| JP2022050538A (ja) | プロスタサイクリン（ｐｇｉ２）受容体に関連する障害の処置に有用なｐｇｉ２受容体の調節因子 | |
| JP5555186B2 (ja) | ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤 | |
| US20020133005A1 (en) | Heterocyclic compounds and medical use thereof | |
| HU213605B (en) | Process for producing amide composition and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| PT2057115E (pt) | Derivados de ácido fenoxifenilacético substituídos na posição | |
| US20090163549A1 (en) | Pharmaceutical Composition Comprising an Amide Derivative | |
| SK282080B6 (sk) | Substituované salicylové kyseliny a ich použitie | |
| BRPI0713590A2 (pt) | derivados de pirrol com atividade de modulador de receptor de crth2 | |
| EP2013175A1 (en) | p38 MAP KINASE INHIBITORS | |
| JP2009521431A (ja) | バニロイド受容体１（ｖｒ１）阻害剤としての新規なベンゾイミダゾール誘導体 | |
| US20100267774A1 (en) | P38 map kinase inhibitors | |
| WO2007129036A1 (en) | Inhibitors of p38 map kinase | |
| JPH06135934A (ja) | ピリジン誘導体又はその塩を含有するホスホリパーゼ▲ａ２▼阻害剤、抗炎症剤又は抗膵炎剤 | |
| JPH04224554A (ja) | リポキシゲナーゼ抑制化合物 | |
| RU2057123C1 (ru) | Производные диаминотрифторметилпиридина или их соли со щелочными или щелочноземельными металлами и фармацевтическая композиция, ингибирующая фосфолипазу a2 | |
| WO2004089881A1 (en) | New sulfonyl derivatives of aminonaphtols | |
| WO2006042103A2 (en) | Reversible inhibitors of cathepsin b | |
| JP3140494B2 (ja) | 置換されたフエニルアセチレン、これを含有する薬剤、この化合物及び薬剤を製造する方法 | |
| JPH06145145A (ja) | アミノトリフルオロメチルピリジン誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有するホスホリパーゼａ▲２▼阻害剤、抗炎症剤並びに抗膵炎剤 | |
| JPH11171856A (ja) | アシルスルホンアミド誘導体 | |
| JPH06122669A (ja) | ジアミノベンゼン誘導体を含有するホスホリパーゼａ２阻害剤 | |
| FR2462438A1 (fr) | Nouveaux derives de la 6-alkyl-7-phenyl-1,6-naphtyridine-5(6h)-one, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| RU2117660C1 (ru) | Сложные эфиры ацилсульфонамидо- и сульфонамидопиридин-2-карбоновой кислоты, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| JPH04330060A (ja) | ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸のジ（ニトロキシアルキル）アミド、その製造方法およびその使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090616 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100616 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100616 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110616 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120616 Year of fee payment: 12 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120616 Year of fee payment: 12 |