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JP3065349B2 - １―アザ―１，３―ブタジエンを経ての置換されたピリジン類の製造方法および１―アザ―１，３―ブタジエン中間体 - Google Patents

１―アザ―１，３―ブタジエンを経ての置換されたピリジン類の製造方法および１―アザ―１，３―ブタジエン中間体

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JP3065349B2
JP3065349B2 JP3514231A JP51423191A JP3065349B2 JP 3065349 B2 JP3065349 B2 JP 3065349B2 JP 3514231 A JP3514231 A JP 3514231A JP 51423191 A JP51423191 A JP 51423191A JP 3065349 B2 JP3065349 B2 JP 3065349B2
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JP
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alkyl
cyclo
aryl
butadiene
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カステリエンス，アンナ，マリア，コルネリア，フランシスカ
アーツ，ヘンリカス，ヨハネス
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Original Assignee
DSM NV
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１−アザ−1,3−ブタジエンの反応によっ
て、置換されたピリジンを製造する方法に関する。
ピリジン類のこのタイプの製造方法は、コマツ（Koma
tsu）らにより開示されている（J.Org.Chem.49,pp.2691
−2699（1984））。彼等は、１当量のエナミンと１当量
のイミンとを反応させて１−アザ−1,3−ブタジエンを
作らせることによって、非対称の3,5−置換されたピリ
ジン類を製造した。この生成物は次に、200℃で20〜24
時間かけて他のエナミンと反応して非対称的に置換され
たピリジンを形成する。収率は、置換基に依存して、23
〜73％の間で変化する。
対称の3,5−置換されたピリジン類は、２当量のエナ
ミンを酸の存在下で１当量のイミンと200℃で９時間反
応させて製造される。この反応は、置換基に依存して、
67〜87％の収率でピリジン類を与える。この場合、１−
アザ−1,3−ブタジエンは、エナミンおよびイミンから
その場で（in situ）形成される。
この製造過程には種々の不都合がある。対称のピリジ
ン類の製造は、３段階合成、すなわちイミン、エナミン
およびピリジンそれぞれの合成を経て進行する。非対称
的に置換されたピリジン類は、４段階合成、すなわちイ
ミン、エナミン、１−アザ−1,3−ブタジエンおよびピ
リジンそれぞれの合成を経て製造される。ピリジンの製
造のための反応時間は長い。エナミンは普通、２級アミ
ンとアルデヒドの反応により製造される。しかし、この
製造はしばしば低収率をもたらし、特に、立体的に妨げ
られていない反応性のアルデヒドを用いてこの過程を行
うとそうである。エナミンの製造における問題について
は、とりわけホワイトセルおよびホワイトセル（Whites
ell and Whitesell）（シンセシス（Synthesis）、７月
1983年、第517−536頁）に記載されている。彼らは、ア
セトアルデヒドおよびＮ−ブチル−Ｎ−イソブチルアミ
ンからエナミンを作るのに収率26％を与える。彼らはこ
のことを次のように説明する：「アセトアルデヒドから
のエナミンの製造における上記した低収率は、おそらく
は競争的な縮合反応の発生の結果であり、立体的に妨げ
られていない反応性のアルデヒドを使用したときに予想
される典型的な結果である。」 エナミンの製造においては、当量の２級アミンおよび
アルデヒドを使用する。１当量のピリジンの製造のため
には、２当量のエナミン、よってまた２当量の２級アミ
ンを必要とする。２級アミン類はしばしば高価であるの
で、この反応を経済的に魅力がないものにする。エナミ
ンの製造がしばしば低収率をもたらし、その結果、不必
要に大量の２級アミンおよびアルデヒドが消費されると
いう事実は、この反応をまた経済的に魅力がないものに
する。
本発明の目的は上記の不都合を避けることにある。
このことは本発明により達成され、本発明において
は、 式１ ｛ここで、R1はＨであることができ、またはR1およびR3
はそれぞれ独立して、１〜20個の炭素原子を持つ、（シ
クロ）アルキル、アルケニル、アリール、カルボキシア
ルキル、カルボキシアリール、アリールオキシ、アルコ
キシ、アリールチオ、アリールスルホニル、NR′Ｒ″
（ここで、Ｒ′およびＲ″はそれぞれ独立してＨ、（シ
クロ）アルキルおよびアリールから選ぶことができ
る）、及びハロゲンから選ぶことができ、R2はＨ、１〜
20個の炭素原子を持つ、アリール、アルケニルおよび
（シクロ）アルキルから選ぶことができ、基R1およびR2
のうち１つのみがＨであることができ、R4はＨ、１〜20
個の炭素原子を持つ、（シクロ）アルキル、アリール、
アルニケル、カルボキシアルキルおよびカルボキシアリ
ールから選ばれ、またはR3およびR4はこれらが結合され
ている炭素原子と共に、４〜８個の炭素原子を有するシ
クロアルキル基を形成する｝ にしたがうピリジンが、式２ （ここで、R5は、OH、１〜20個の炭素原子を持つ、アル
キル、アリールまたはアルコキシ基であり、R1およびR2
は上記と同義である） にしたがう１−アザ−1,3−ブタジエンを、触媒量の２
級アミンおよび酸の存在下で式３ （ここで、R3およびR4は上記と同義である） にしたがうアルデヒドまたはケトンと反応させることに
より形成される。
R1、R2、R3およびR4は普通１〜20個の炭素原子を含
み、任意的に置換されていることができる。R1、R2、R3
およびR4における可能な置換基としては、例えば、ハロ
ゲン、−OH、−SH、（シクロ）アルキル、アリール、ア
リールオキシ、アルコキシ、カルボキシアルキル、カル
ボキシアリール、NO2、SO2およびNR′Ｒ″（ここでＲ′
およびＲ″はそれぞれ独立してＨ、アルキルおよびアリ
ールから選ぶことができる）が挙げられる。アルキルが
示されるところではどこでも、これはヘテロアルキルま
たはアルケニルとして受け取ることができ、またアリー
ルが示されるところではどこでも、これはヘテロアリー
ルとして受け取ることができる。R5は普通、１〜20個の
炭素原子を有するアルキルまたはアリール基、例えばタ
ーシャリーブチル、イソプロピルおよびベンジル、好ま
しくはターシャリーブチル、またはヒドロキシ基または
不飽和であるかもしくは芳香族であることができる１〜
20個の炭素原子を有するアルコキシ基、例えば（クロ
ロ）アリルである。
この反応で使用する１−アザ−1,3−ブタジエンのア
ルデヒドまたはケトンに対するモル比は重大ではない
が、好ましくは1:1〜1:3である。
式４ にしたがう対称的に置換されたピリジン類は、式５ （ここでR2およびR5は上記と同義である） にしたがうイミンを、触媒量の２級アミンおよび酸の存
在下で、式３にしたがうアルデヒド（ここでR4はハロゲ
ンであり、R3は上記と同義である）と反応せしめること
により製造することができる。１−アザ−1,3−ブタジ
エンがその場で形成され、ただちにさらに反応して対称
的に置換されたピリジンを与えるものと想定される。本
発明はまた、対称的なピリジン類を製造するこの直接の
方法に関する。
１−アザ−1,3−ブタジエンはまた、アミンR5−NH
2（ここでR5は上記と同義である）を式６ （ここで、R1およびR2は上記と同義である、ただし、R5
がアルキルまたはアリール基を表すとき、R2はＨではな
い） にしたがうアルファ、ベータ不飽和アルデヒドと反応せ
しめることによっても製造することができる。式３にし
たがうアルデヒドまたはケトンおよび触媒量の２級アミ
ンおよび酸の添加後、ピリジン類が形成される。ケトン
との反応は、R5がヒドロキシまたはアルコキシであるア
ミン類で優先的に行う。
種々の反応体間の比は変化し得る。その場で形成され
た１−アザ−1,3−ブタジエンからの対称的なピリジン
の形成が選ばれるならば、反応の機構に基づいて、式５
にしたがうイミン当量に対して最小限２当量の式３にし
たがうアルデヒドが必要とされて、最適の結果を成し遂
げる。好ましくは２〜４当量が添加される。
２級アミンの量は広い範囲内で選ぶことができる。普
通、２級アミンの濃度がより高いと、より高い収率をも
たらすことが見出された。しかし、２級アミン類はしば
しば高価である。２級アミンの量を決めるときは、収率
を考慮するのに加えて経済的な考察もまた役割を果た
す。好ましくはアルデヒド:2級アミンのモル比は5:1〜1
5:1で選ばれる。多くの２級アミン類が触媒として使用
されるのに適している。環状アミン類、特にピペリジン
が好ましい。
酸の選択は重大ではない。適した酸としては、例えば
無機酸、カルボン酸またはスルホン酸、例えば塩酸、酢
酸およびｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。アミ
ン：酸のモル比は広い範囲で変化することができ、普通
0.4〜50の間で選ばれる。
１−アザ−1,3−ブタジエンをアミンおよびアルフ
ァ、ベータ不飽和アルデヒドから製造するならば、アミ
ン：不飽和アルデヒドのモル比は通常、およそ1:1から
選ばれる。普通、少し過剰のアミン（不飽和アルデヒド
当量に対して1.0〜1.2当量）を添加する。１−アザ−1,
3−ブタジエンおよびアルデヒドもしくはケトンからピ
リジンを形成するために、理論上、等量の１−アザ−1,
3−ブタジエンおよびアルデヒドもしくはケトンが必要
とされる。実際上、過剰のアルデヒドもしくはケトンが
普通添加される。
反応温度は広い範囲で変化し得る。温度は普通、100
〜300℃で選ばれる。180℃〜220℃の反応温度が好まし
い。この温度範囲では、実質的にすべての場合、反応は
２時間以内で完了する。
本発明の方法は以下の利点を与えることが見出され
た。置換されたピリジン類はより単純な過程で、より少
ない反応段階で、時々製造が困難であるエナミンの代わ
りに、容易に入手できるアルデヒドまたはケトンを直接
使用することにより、製造することができる。結果とし
て、単に触媒量の２級アミンを必要とするだけである。
さらに、アルデヒドまたはケトンに関する全体収率は、
かなり増加する。ピリジン製造のための反応時間はかな
り減少される。
多くのピリジン類は天然物において生ずる。本発明
は、いくつかは新規である置換されたピリジン類が単純
なやり方で製造できる方法を提供する。これらのピリジ
ン類は種々の分野で使用され得る。
アルキルピリジン類は、例えばピリジンモノカルボン
酸および−ジカルボン酸のための前駆物質として使用で
き、このものはニコチン誘導体と直接関係する。
本発明はまた、一般式 ｛ここで、R1がＨであり、R2がエチル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、５〜20個の炭素原子を有する（シクロ）ア
ルキル、１〜20個の炭素原子を有するアルコキシ、１〜
20個の炭素原子を有するチオアルキル、チオアリール、
アルキルアミノもしくはアリールアミノ基または、ヒド
ロキシ、１〜５個の炭素原子を有する（シクロ）アルキ
ル、１〜５個の炭素原子を持つアルコキシ、ハロゲンで
置換されたフェニルである、または、R2がＨであり、R1
がｎ−プロピル、４〜20個の炭素原子を有する（シク
ロ）アルキル、２〜20個の炭素原子を有するアルコキ
シ、１〜20個の炭素原子を有するチオアルキル、アルキ
ルアミノもしくはアリールアミノ基または、任意的にヒ
ドロキシ、１〜５個の炭素原子を有する（シクロ）アル
キル、１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲ
ンで置換されたフェニルである、または、R1およびR2が
それぞれ独立して４〜20個の炭素原子を有する（シク
ロ）アルキル、２〜20個の炭素原子を有するアルコキ
シ、ハロゲン、１〜20個の炭素原子を有するチオアルキ
ル、チオアリール、アルキルアミノもしくはアリールア
ミノ基または、任意的にヒドロキシ、１〜５個の炭素原
子を有する（シクロ）アルキル、１〜５個の炭素原子を
有するアルコキシ、ハロゲンで置換されたフェニルを表
す｝ を有する新規な化合物、および一般式 ｛ここで、R1がＨであり、R2が２〜20個の炭素原子を有
する（シクロ）アルキル、３〜20個の炭素原子を有する
アルケニル、１〜20個の炭素原子を有するアルコキシ、
１〜20個の炭素原子を有するチオアルキル、チオアリー
ル、アルキルアミノもしくはアリールアミノ基または、
ヒドロキシ、１〜５個の炭素原子を有する（シクロ）ア
ルキル、２〜５個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロ
ゲンで置換されたフェニルである、または、R2がＨであ
り、R1が２〜20個の炭素原子を有する（シクロ）アルキ
ル、２〜20個の炭素原子を有するアルコキシ、２〜20個
の炭素原子を有するアルケニル、１〜20個の炭素原子を
有するチオアルキル、チオアリール、アルキルアミノも
しくはアリールアミノ基、または任意的にヒドロキシ、
１〜５個の炭素原子を有する（シクロ）アルキル、１〜
５個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲンで置換さ
れたフェニルである、または、R1およびR2がそれぞれ独
立して２〜20個の炭素原子を有する（シクロ）アルキ
ル、１〜20個の炭素原子を有するアルコキシ、２〜20個
の炭素原子を有するアルケニル、ハロゲン、１〜20個の
炭素原子を有するチオアルキル、チオアリール、アルキ
ルアミノもしくはアリールアミノ基または、任意的にヒ
ドロキシ、１〜５個の炭素原子を有する（シクロ）アル
キル、１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲ
ンで置換されたフェニルを表す｝ を有する新規な化合物、および一般式 ｛ここで、R1がＨであり、R2が２〜20個の炭素原子を有
する（シクロ）アルキル、５〜20個の炭素原子を有する
アルケニル、１〜20個の炭素原子を有するアルコキシ、
１〜20個の炭素原子を有するチオアルキル、チオアリー
ル、アルキルアミノもしくはアリールアミノ基または、
ヒドロキシ、１〜５個の炭素原子を有する（シクロ）ア
ルキル、１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロ
ゲンで置換されたフェニルである、または、R2がＨであ
り、R1が３〜20個の炭素原子を有する（シクロ）アルキ
ル、２〜７個の炭素原子を有するアルケニル、１〜20個
の炭素原子を有するアルコキシ、１〜20個の炭素原子を
有するチオアルキル、チオアリール、アルキルアミノも
しくはアリールアミノ基、または任意的にヒドロキシ、
１〜５個の炭素原子を有する（シクロ）アルキル、１〜
５個の炭素原子を有するアルキコシ、ハロゲンで置換さ
れたフェニルである、または、R1およびR2がそれぞれ独
立して３〜20個の炭素原子を有する（シクロ）アルキ
ル、２〜20個の炭素原子を有するアルケニル、１〜20個
の炭素原子を有するアルコキシ、１〜20個の炭素原子を
有するチオアルキル、チオアリール、アルキルアミノも
しくはアリールアミノ基または、任意的にヒドロキシ、
１〜５個の炭素原子を有する（シクロ）アルキル、１〜
５個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲンで置換さ
れたフェニルを表す｝を有する新規な化合物、および一
般式 ｛ここで、R1がＨであり、R2が２〜20個の炭素原子を有
する（シクロ）アルキル、２〜20個の炭素原子を有する
アルケニル、１〜20個の炭素原子を有するアルコキシ、
ハロゲン、１〜20個の炭素原子を有するチオアルキル、
チオアリール、アルキルアミノもしくはアリールアミノ
基または、ヒドロキシ、１〜５個の炭素原子を有する
（シクロ）アルキル、１〜５個の炭素原子を有するアル
コキシ、ハロゲンで置換されたフェニル（但し、該フェ
ニルは、メチル、イソプロピル、メトキシ、Cl又はBrに
よりパラ位で置換されていてはならない）である、また
は、R2がＨであり、R1が３〜20個の炭素原子を有する
（シクロ）アルキル、２〜20個の炭素原子を有するアル
コキシ、２〜20個の炭素原子を有するアルケニル、ハロ
ゲン、１〜20個の炭素原子を有するチオアルキル、チオ
アリール、アルキルアミノもしくはアリールアミノ基、
または任意的にヒドロキシ、１〜５個の炭素原子を有す
る（シクロ）アルキル、１〜５個の炭素原子を有するア
ルコキシ、ハロゲンで置換されたフェニルである、また
は、R1およびR2がそれぞれ独立して２〜20個の炭素原子
を有する（シクロ）アルキル、２〜20個の炭素原子を有
するアルケニル、１〜20個の炭素原子を有するアルコキ
シ、ハロゲン、１〜20個の炭素原子を有するチオアルキ
ル、チオアリール、アルキルアミノもしくはアリールア
ミノ基または、任意的にヒドロキシ、１〜５個の炭素原
子を有する（シクロ）アルキル、１〜５個の炭素原子を
有するアルコキシ、ハロゲンで置換されたフェニルを表
し、但し、R1とR2は同時に、R1がC2H5又はC3H7であり、
かつR2が、CH3、OCH3、Ｆ、Cl又はBrでパラ位に置換さ
れたフェニルであってはならない｝を有する新規な化合
物、および一般式 ｛ここで、Ｒは１〜20個の炭素原子を有する（シクロ）
アルキルであり、R1およびR2はそれぞれ独立してＨ、１
〜20個の炭素原子を有する（シクロ）アルキル、１〜20
個の炭素原子を有するアルコキシ、２〜20個の炭素原子
を有するアルケニル、ハロゲン、１〜20個の炭素原子を
有するチオアルキル、チオアリール、アルキルアミノも
しくはアリールアミノ基または、任意的にヒドロキシ、
１〜５個の炭素原子を有する（シクロ）アルキル、１〜
５個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲンで置換さ
れたフェニルを表し、但し、Ｒ、R1及びR2は同時に、Ｒ
がCH3、R1がＨ、かつR2がフェニル、またはメチル、メ
トキシもしくはハロゲンでパラ位に置換されたフェニル
であってはならず、もしくはＲがCH3、R1がCH3、かつR2
がフェニルであってはならない｝を有する新規な化合物
にも関する。これらの化合物は、本発明の方法において
中間体として形成される。
アルキル、アルケニルまたはアリール基は、任意的に
上記した置換基で置換され得る。
本発明はさらに、以下の実施例により説明されるが、
これらによって限定されることはない。
NMRデータを以下のように示す。シフトはTMSに関して
ダウンフィールド（down field）にppmで示される。多
重度はｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ
（四重項）、sept.（七重項）、ｍ（多重項）およびｂ
（幅広いシグナル）として示した。芳香族プロトンはpy
r.（ピリジン環のプロトン）およびph.（フェニル環の
プロトン）として示した。
実施例Ｉ １−tert−ブチル−４−フェニル−１−アザ−1,3−ブ
タジエンの製造 ｔ−ブチルアミン20.3g（0.28モル）を、撹拌および
冷却しながら16分間かけて、シンナムアルデヒド33.0g
（0.25モル）に計量して供給した。混合物を室温で１晩
静置した。次にブタノン150mlを粗反応混合物に添加し
て、反応中に生成した水を共沸的に蒸発させた。混合物
をロータリーエバポレータで蒸発させた。残渣は純度98
％の生成物45.6gから成っていた。収率は96％。
1H NMR:δ＝1.29ppm、ｓ、9H、3CH3 δ＝6.80ppm、ｓ（ｂ）および δ＝6.89ppm、ｓ（ｂ）、2H、2CH＝ δ＝7.10−7.55ppm、ｍ、5H、ph. δ＝7.93ppm、ｔ、1H、CH＝Ｎ １−tert−ブチル−４−フェニル−１−アザ−1,3−ブ
タジエンおよびプロパナールから、３−メチル−４−フ
ェニルピリジンの製造 上記のようにして製造した１−アザ−1,3−ブタジエ
ン3.7g（20ミリモル）、プロパナール3.5g（60ミリモ
ル）、ピペリジン0.7g（8.2ミリモル）、トルエン（溶
媒）4.4gおよびトルエン48.8g中に酢酸1.2gの溶液1.0g
（酢酸0.4ミリモル）を共に、約15mlの容量のCr−Ni鋼
製オートクレーブに添加した。後者を200℃の温度の油
浴中にて２時間加熱した。２時間後、反応混合物を空気
冷却した。３−メチル−４−フェニルピリジンの最適化
されていない収率は34％であった（GC分析）。反応混合
物を分別蒸留により精製し、これにより86％の純度を有
する生成物を得た。さらなる精製は、ヘキサン中にこの
留出物を溶解し、この溶液にHClガスを通すことにより
行い、その結果、ピリジンのHCl塩が沈殿した。この塩
を過した後、希釈した水酸化ナトリウム溶液を添加
し、その後水性溶液をジクロロメタンで抽出した。ジク
ロロメタンを留去した後、純度98.8％の生成物を得た。
1H NMR:δ＝2.23ppm、ｓ、9H、3CH3 δ＝7.03ppm、ｄ、1H、pyr. δ＝7.1−7.5ppm、ｍ（ｂ）、5H、ph. δ＝8.38ppm、ｄ、2H、pyr. 実施例II ｔ−ブチルアミンおよびホルムアルデヒドのイミン（ト
リアジントリマーとしてのｔ−ブチルメチレンイミン）
の製造 ｔ−ブチルアミン295.0g（4.0モル）を、冷却しなが
ら、パラホルムアルデヒド120.0g（4.0モル）に量り入
れた。１回の量としてアミンの1/3を添加した。次いで
撹拌を開始した。アミンの残量を１と1/4時間かけて添
加した後、混合物を室温でさらに1/2時間撹拌した。粗
反応混合物を分液ロートに移し、この中でこの混合物は
約２時間のうちに水性相および濁った有機相に分離し
た。有機相を過土（filter earth）を通して過し
た。透明な液327.6gは98％の純イミン（トリアジント
リマーの形状）からなっていた。収率94％。
ｔ−ブチルメチレンイミンおよびプロパナールから3,5
−ジメチルピリジンの製造 上記で製造したｔ−ブチルメチレンイミン211.8g（純
度98％、2.44モル）、プロパナール424.5g（7.32モ
ル）、トルエン（溶媒）292.8g、ピペリジン76.1g（0.9
モル）および酢酸103.6g（1.73モル）を、撹拌しながら
氷水浴中で冷却しつつ混合した。ピペリジンおよび酢酸
は、熱を逃がしながら少量ずつ添加した。混合物をオー
トクレーブに移し、200℃で３時間加熱した（熱上昇時
間約45分）。この混合物を室温に冷却した。次に、これ
を20重量％のNaOH水溶液400gで洗浄した。水性相は3,5
−ジメチルピリジンを含まなかった。有機相は生成物10
0.0gを含んでいた（最適化されていない収率38.3％）。
揮発成分は、20の実際の棚段（actual plate）を有する
カラムを通して大気圧で有機相から留去した。残渣を20
の実際の棚段を有するカラムを通して真空下で蒸留し
た。その結果、純度98％を有する3,5−ジメチルピリジ
ン78.9gを得た（蒸留収率79％、全体を通しての収率30.
2％）。沸点104−107℃（102mm Hg）。この場合、１−
アザ−1,3−ブタジエンはイミンおよびアルデヒドから
その場で形成され、その後ピリジン形成が行われた。
1H NMR:δ＝2.28ppm、ｓ、6H、2CH3 δ＝7.23ppm、ｍ、および δ＝8.75ppm、ｍ、3H、pyr. 実施例III ｔ−ブチルメチレンイミンおよびプロパナールから3,5
−ジメチルピリジンの製造 実施例IIで製造したｔ−ブチルメチレンイミン1.7g
（20ミルモル）、プロパナール3.5g（60ミリモル）、ピ
ペリジン0.8g（9.4ミリモル）、トルエン（溶媒）6.1g
およびトルエン48.8g中に酢酸1.2gの溶液1.0g（酢酸0.4
ミリモル）を共に、約15mlの容量のCr−Ni鋼製オートク
レーブに添加した。後者を200℃の温度の油浴中にて２
時間加熱した。２時間後、反応混合物を空気冷却した。
3,5−ジメチルピリジンの収率は50％であった（GC分
析）。
実施例IV ｔ−ブチルメチレンイミンおよびブタナールから3,5−
ジエチルピリジンの製造 実施例IIで製造したｔ−ブチルメチレンイミン1.7g
（20ミリモル）、ブタナール4.3g（60ミリモル）、ピペ
リジン0.7g（8.2ミリモル）、トルエン（溶媒）5.6gお
よびトルエン48.8g中に酢酸1.2gの溶液1.0g（酢酸0.4ミ
リモル）を共に、約15mlの容量のCr−Ni鋼製オートクレ
ーブに添加した。後者を200℃の温度の油浴中にて２時
間加熱した。２時間後、反応混合物を空気冷却した。3,
5−ジメチルピリジンの最適化されていない収率は55％
であった（GC分析）。粗生成物を真空蒸留にて精製し
た。沸点は86−88℃（10mmHg）、純度84％。さらなる精
製は、蒸留した生成物をヘキサン中でHCl塩として沈殿
させることにより行った。塩を別した後、水に溶解
し、この溶液を33重量％濃度のNaOH水溶液を用いて中和
した。水性溶液を次にジクロロメタンで抽出した。その
結果、純度98.5％を有する生成物を得た。
1H NMR:δ＝1.20ppm、ｔ、6H、2CH3 δ＝2.58ppm、ｑ、4H、2CH2 δ＝7.20ppm、ｔおよび8.18ppm、ｄ、3H、pyr. 実施例Ｖ ｔ−ブチルメチレンイミンおよびイソバレルアルデヒド
から3,5−ジ−イソプロピルピリジンの製造 ｔ−ブチルメチレンイミン1.7g（20ミリモル）、イソ
バレルアルデヒド5.2g（60ミリモル）、ピペリジン0.7g
（8.2ミリモル）、トルエン（溶媒）4.7gおよびトルエ
ン48.8g中に酢酸1.2gの溶液1.0g（酢酸0.4ミリモル）を
共に、約15mlの容量のCr−Ni鋼製オートクレーブ４つに
それぞれ添加した。後者を200℃の温度の油浴中にて種
々の時間加熱した。次に反応混合物を空気冷却した。最
適化されていない収率は、１時間後47％、２時間後51
％、３時間後53％および４時間後56％であった（GC分
析）。粗生成物を蒸留により精製し、その結果、10〜80
％の異なる3,5−ジ−イソプロピルピリジン含量を有す
る多くの画分を得た。38％より大きい含量を有する画分
では、3,5−ジ−イソプロピルピリジンが析出した。純
度93％を有する生成物が別により得られた。
融点 36.5−38.5℃ 1H NMR:δ＝1.25ppm、ｄ、12H、4CH3 δ＝2.88ppm、sept.、2H、2CH δ＝7.28ppm、ｔおよび8.20ppm、ｄ、3H、pyr. 実施例VI ｔ−ブチルアミンおよびベンズアルデヒドのイミンの製
造 ｔ−ブチルアミン36.0g（0.5モル）を撹拌しながら60
分間かけてベンズアルデヒド52.2g（0.5モル）に量り入
れた。ｔ−ブチルアミンを全部添加した後、混合物を室
温でさらに１時間撹拌した。次に、さらに14.6g（0.2モ
ル）のｔ−ブチルアミンを添加し、その後混合物を室温
で1.5時間撹拌した。反応混合物を分液ロートに移し、
ジエチルエーテル100mlを添加して有機相と水性相をよ
り分離しやすくせしめた。有機層をMgSO4で乾燥した。
後者を別した。液をロータリーエバポレータで蒸留
した。これにより、純度99％を有する生成物65.0gを生
じた。収率82％。
1H NMR:δ＝1.34ppm、ｓ、9H、3CH3 δ＝7.18−7.40ppm、ｍおよび 7.56−7.78ppm、ｍ、5H、Ph. δ＝8.16ppm、ｓ、1H、CH＝Ｎ ｔ−ブチルメチレンイミンおよびフェニルアセトアルデ
ヒドから3,5−ジフェニルピリジンの製造 上記で製造したｔ−ブチルメチレンイミン10.3g（純
度98％、0.12モル）、フェニルアセトアルデヒド51.0g
（純度85％、0.36モル）、トルエン（溶媒）13.4g、ピ
ペリジン4.52g（0.053モル）および酢酸0.20g（0.003モ
ル）を、撹拌しながら氷水浴中で冷却しつつ混合した。
混合物をオートクレーブに移し、200℃で1.5時間加熱し
た。室温に冷却後、分離した結晶を吸引しながら過
し、洗浄した。固体を乾燥後、純度98％の3,5−ジフェ
ニルピリジン19.0gを得た（収率はいかなる最適化もな
しに、68％であった）。この場合、１−アザ−1,3−ブ
タジエンはイミンおよびアルデヒドからその場で形成さ
れ、その後ピリジン生成が起こった。
1H NMR:δ＝7.4−7.7ppm、ｍ、10H、2Ph δ＝8.05ppm、ｔ、1H、４−Ｈ δ＝8.83ppm、ｄ、2H、２−Ｈおよび６−Ｈ 実施例VII ホルムアルドキシムの製造（トリマーとして） NaOH水溶液64.2g（50％、0.802モル）を、水134.1g中
にヒドロキシルアミンサルフェート66.1g（0.805モル）
の溶液を撹拌したものに、冷却しながら（温度約25℃）
添加した。次に、水37.8g中にホルムアルデヒド22.2g
（0.74モル）の溶液を添加し、次いで直ちにエーテル10
0mlを添加した。２相を分離させた後、水相をエーテル
で３回抽出した。合わせた有機相を乾燥し（CaCl2）、
溶媒を真空下で留去した。残渣（30.0g）は純度97％の
（トリマーの形の）ホルムアルドキシムからなってい
た。収率87％。
ホルムアルドキシムおよびプロパナールから3,5−ジメ
チルピリジンの製造 上記で製造したホルムアルドキシム6.3g（純度97％、
0.14モル）、プロパナール23.2g（0.4モル）、トルエン
（溶媒）52.2g、ピペリジン5.24g（0.062モル）および
ピペリジンHCl塩0.36g（0.003モル）を撹拌しながら氷
水浴中で冷却しつつ混合した。混合物をオートクレーブ
に移し、200℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、反応
混合物を分析した。3,5−ジメチルピリジンの最適化さ
れていない収率は26％であった（GC分析）。
実施例VIII シンナムアルデヒドオキシムの製造 シンナムアルデヒド53.3g（0.40モル）を、水79.5g中
ヒドロキシルアミンサルフェート39.1g（0.48モル）の
溶液に添加した。混合物を氷水浴中で３℃に冷却した
後、水17.7g中NaOH17.7g（0.44モル）の溶液を25分間か
けて添加した。形成されたシンナムアルデヒドオキシム
が沈殿した。反応混合物を室温に暖め、粗生成物を過
した。トルエンから再結晶後、純粋なシンナムアルデヒ
ドオキシムが白い結晶として得られた。収率70％。
４−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリンの製造 上記の過程にしたがって製造されたシンナムアルデヒ
ドオキシム13.9g（0.09モル）、シクロヘキサノン28.5g
（0.29モル）、トルエン（溶媒）30.3g、ピペリジン3.4
4g（0.040モル）およびピペリジンHCl塩0.259g（0.002
モル）を撹拌しながら氷水浴中で冷却しつつ混合した。
混合物をオートクレーブに移し、200℃で1.5時間加熱し
た。室温に冷却後、反応混合物を分析した。４−フェニ
ル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリンの最適化されてい
ない収率は34％であった（GC分析）。
実施例IX メタアクロレインオキシムの製造 ヒドロキシルアミンヒドロクロリド32.7g（0.47モ
ル）を水66.4gに溶解した。この溶液を氷水浴中で３〜
５℃に冷却し、メタアクロレイン32.0g（0.45モル）を
撹拌しながら添加した。その後NaOH水溶液35.7g（50
％、0.45モル）を４℃で１時間かけて添加した。次に、
反応混合物を室温にし、エーテルで抽出した。合わせた
有機相を乾燥し（MgSO4）、溶媒を減圧下で除去した。
残渣（36.7g）は純粋なメタアクロレインオキシム（エ
ーテル中93％）からなっていた。収率89％。
メタアクロレインオキシムおよびプロパナールから3,5
−ジメチルピリジンの製造 上記の過程にしたがって製造されたメタアクロレイン
オキシム13.0g（エーテル中93％、0.14モル）、プロパ
ナール22.0g（0.38モル）、トルエン（溶媒）46.5g、ピ
ペリジン4.93g（0.058モル）およびピペリジンHCl塩0.3
5g（0.003モル）を撹拌しながら氷水浴中で冷却しつつ
混合した。混合物をオートクレーブに移し、200℃で1.5
時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を分析した。
3,5−ジメチルピリジンの最適化されていない収率は28
％であった（GC分析）。
実施例Ｘ Ｏ−メチルホルムアルドキシムおよびプロパナールから
3,5−ジメチルピリジンの製造 イェンセン（Jensen）らの過程（Acta Chem.Scand.,3
1,28（1977））にしたがって製造されたＯ−メチルホル
ムアルドキシム8.3g（0.14モル）、プロパナール23.2g
（0.40モル）、トルエン（溶媒）52.2g、ピペリジン5.3
3g（0.063モル）および酢酸0.18g（0.003モル）を撹拌
しながら氷水浴中で冷却しつつ混合した。混合物をオー
トクレーブに移し、200℃で1.5時間加熱した。室温に冷
却後、反応混合物を分析した。3,5−ジメチルピリジン
の最適化されていない収率は28％であった（GC分析）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 251/40 Ｃ０７Ｃ 251/40 317/26 317/26 323/23 323/23 (56)参考文献 特開 昭62−181256（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−106865（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−38362（ＪＰ，Ａ) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ ｔ．，Ｖｏｌ．29，Ｎｏ．38，ｐ．4819 −4822（1988) Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 49，Ｎｏ．15，ｐ．2691−2699（1984) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/12 C07D 215/00 - 215/06

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】１−アザ−1,3−ブタジエンの反応によ
    り、置換されたピリジンを製造する方法において、式１ ｛ここで、R1はＨであることができ、またはR1およびR3
    はそれぞれ独立して、１〜20個の炭素原子を持つ、（シ
    クロ）アルキル、アルケニル、アリール、カルボキシア
    ルキル、カルボキシアリール、アリールオキシ、アルコ
    キシ、アリールチオ、アリールスルホニル、NR′Ｒ″
    （ここで、Ｒ′およびＲ″はそれぞれ独立してＨ、（シ
    クロ）アルキルおよびアリールから選ぶことができ
    る）、及びハロゲンから選ぶことができ、R2はＨ、１〜
    20個の炭素原子を持つ、アリール、アルケニルおよび
    （シクロ）アルキルから選ぶことができ、基R1およびR2
    のうち１つのみがＨであることができ、R4はＨ、１〜20
    個の炭素原子を持つ、（シクロ）アルキル、アリール、
    アルニケル、カルボキシアルキルおよびカルボキシアリ
    ールから選ばれ、またはR3およびR4はこれらが結合され
    ている炭素原子と共に、４〜８個の炭素原子を有するシ
    クロアルキル基を形成する｝ にしたがうピリジンが、式２ （ここで、R5はOH、１〜20個の炭素原子を持つ、アルキ
    ル、アリール又はアルコキシ基であり、R1およびR2は上
    記と同義である）」 にしたがう１−アザ−1,3−ブタジエンを、触媒量の２
    級アミンおよび酸の存在下で式３ （ここで、R3およびR4は上記と同義である） にしたがうアルデヒドまたはケトンと反応させることに
    より形成されることを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】１−アザ−1,3−ブタジエン：アルデヒド
    またはケトンのモル比が1:1〜1:3であることを特徴とす
    る請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】式４ ｛ここで、R3は、１〜20個の炭素原子を持つ、（シク
    ロ）アルキル、アリール、カルボキシアルキル、カルボ
    キシアリール、アリールオキシ、アルコキシ、アリール
    チオ、アリールスルホニル、NR′Ｒ″（ここで、Ｒ′お
    よびＲ″はそれぞれ独立してＨ、（シクロ）アルキルお
    よびアリールから選ぶことができる）、及びハロゲンか
    ら選ぶことができ、R2はＨ、１〜20個の炭素原子を持
    つ、アリール、アルケニルおよび（シクロ）アルキルか
    ら選ぶことができる｝にしたがう対称的なピリジンの製
    造方法であって、 式５ （ここでR2は上記と同義であり、R5は、OH、１〜20個の
    炭素原子を持つ、アルキル、アリールまたはアルコキシ
    基である） にしたがうイミンを、触媒量の２級アミンおよび酸の存
    在下で式３ （ここでR3は上記と同義であり、R4は水素原子である） にしたがうアルデヒドと反応させる方法。
  4. 【請求項４】イミン：アルデヒドの比が1:2〜1:4である
    ことを特徴とする請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】２級アミンが環状構造を有することを特徴
    とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
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