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JP3050844B2 - セロトニン拮抗薬の改良 - Google Patents

セロトニン拮抗薬の改良

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Publication number
JP3050844B2
JP3050844B2 JP10065275A JP6527598A JP3050844B2 JP 3050844 B2 JP3050844 B2 JP 3050844B2 JP 10065275 A JP10065275 A JP 10065275A JP 6527598 A JP6527598 A JP 6527598A JP 3050844 B2 JP3050844 B2 JP 3050844B2
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JP
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alkyl
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cycloalkyl
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compounds
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デイビッド・ウエイン・ロバートソン
デイビッド・タイウエイ・ウォング
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Eli Lilly and Co
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、選択的な５-ＨＴ1
活性を有し、β-受容体に対しては最小の作用しか有し
ていないプロパノールアミン型の化合物を提供するもの
である。
【０００２】
【従来の技術】多数の化合物がセロトニン受容体に影響
を及ぼすことが知られている。しかし、セロトニン受容
体に数箇所の認識部位およびサブタイプが存在すること
がわかったのはごく最近になってである：その概要につ
いては、ミドルミス［Middlemiss, Annual Reports of
Medicinal Chemistry, 21, 41-50, Academic Press (19
86)]、およびグレノン[Glennon, J.Med.Chem., 30(1),
1-12 (1987)]を参照。例えば、５-ＨＴ1受容体の選択的
リガンドであることが知られている化合物は、心臓血管
系、喫食行動、性機能、胃腸機能、および体温に影響を
及ぼすことがわかっていた。
【０００３】数種のプロパノールアミン類、例えばピン
ドロールおよびプロプラノロールは、５-ＨＴ1拮抗薬で
あることがわかっていた。しかし、これらは、そのβ-
遮断活性の故にセロトニン受容体の選択的薬物ではな
い。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、以下の式I
で示される化合物またはその薬学的に許容しうる塩の拮
抗有効量を哺乳動物に投与することによって、選択的に
５-ＨＴ1受容体に拮抗させる方法を提供するものであ
る：
【化６】 {式中、Ａrは、
【化７】 であり；Ｒ1は、３個の結合炭素原子のうちの１個に置
換されていることもある任意のメチル基であり；Ｒ
2は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｏ−、(Ｃ1−Ｃ4ア
ルキル)−Ｓ(Ｏ)P−、またはハロゲンであり；Ｒ3は、
Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、または式：
【化８】 ［式中、ａおよびｃは独立して１〜５であり、ｂは０〜
５であり、(ａ＋ｃ)は２より大きいものとする］で示さ
れるビシクロアルキル基であり；Ｚは、直鎖あるいは分
岐鎖のＣ4−Ｃ10アルカン、アルケンまたはアルキン
基、Ｃ1−Ｃ4アルキルあるいはフェニルで置換されてい
ることもある(Ｃ4−Ｃ8シクロアルキル)−Ｇ−、式：
【化９】 ［式中、ａおよびｃは独立して１〜５であり、ｂは０〜
５であり、(ａ＋ｃ)は２より大きいものとする］で示さ
れるビシクロアルキル基、フェニル置換されていること
もあるＣ2−Ｃ10アルキル[このフェニル基は上記定義の
Ｒ2で置換されていてもよい]、または−(Ｃ1−Ｃ4アル
キリデン)−Ｔ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)［ここでＴは−Ｏ
−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ2−である］であ
り；Ｇは、それぞれ独立して単結合またはＣ1−Ｃ4アル
キリデンであり；Ｘは、−Ｈ、−ＣＯＹ、−ＣＮ、また
はＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｙは、−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1
−Ｃ4アルキル)、または−ＮＨ2であり；
【化１０】 は、単結合または二重結合であり；ＲaおよびＲa'は、
独立して水素あるいはＣ1−Ｃ3アルキルであるか、また
はそれらが結合している炭素原子と一緒になってＣ3−
Ｃ8シクロアルキル環を形成しており；ｐは、０、１、
または２であり；Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、ま
たは−ＮＣＨ3−であり；そしてｍは、０、１、２、ま
たは３である}。
【０００５】ピンドロールおよびプロプラノロールなど
の化合物が５-ＨＴ1Aおよび５-ＨＴ1B受容体に拮抗する
ことが知られているが、これらは、β-受容体を遮断す
ることがわかっている濃度をはるかに越えた濃度でその
ように作用する。従って、５-ＨＴ1受容体に関連した疾
病状態を治療する際のこれら化合物の有用性は限られて
いる。
【０００６】
【課題を解決するための手段】我々は、これら化合物の
イソプロピルアミン置換基を、アミン基上、もっと長い
置換基および／またはもっと立体的に阻害されている置
換基で置換するか、または延長すると、５-ＨＴ1受容体
のさらに選択性の高い拮抗薬である化合物、即ち５-Ｈ
Ｔ1A受容体を拮抗させる濃度に対するβ-受容体を拮抗
させる濃度の比が少なくとも１.０である化合物が得ら
れるという予想外の知見を得た。従って、本発明で用い
られる化合物は、β-遮断薬で見られる付随の作用がな
く、多種の５-ＨＴ1受容体関連の異常を治療するのに有
用である。従って、本発明で使用する化合物で観察され
る望ましい効果には、性的機能障害、鬱病、欲求障害、
不安、精神分裂病、胃腸障害、頭痛、および心臓血管障
害の治療が含まれる。
【０００７】「Ｃ1−Ｃ4アルキル」なる語句は、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブ
チル、t-ブチル、およびイソブチルを意味する。「Ｃ4
−Ｃ8シクロアルキル」なる語句は、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およ
びシクロオクチルを意味する。Ｃ5−Ｃ8シクロアルキル
環上の所望による置換基は、窒素原子への結合点以外の
環上のどの位置あるいは配向であってもよい。
【０００８】「直鎖あるいは分岐鎖のＣ4−Ｃ10アルカ
ン」なる語句には、炭素原子数４〜１０個のアルキル基
であって、直鎖の炭化水素であるか、または１あるいは
それ以上の分岐点を有するアルキル基が含まれる。同様
に、「直鎖あるいは分岐鎖のＣ4−Ｃ10アルケンまたは
アルキン基」なる語句は、二重または三重結合をそれぞ
れ含む同様の直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を意味する。
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨ
ードを意味する。
【０００９】「−(Ｃ1−Ｃ4アルキリデン)−Ｔ−(Ｃ1−
Ｃ4アルキル)」なる語句は、Ｔの機能によって架橋され
ている２つの直鎖あるいは分岐鎖Ｃ1−Ｃ4アルキル基を
意味する。「Ｃ1−Ｃ4アルキリデン」なる語句は、Ｃ1
−Ｃ4アルカン由来の二価の基を意味する。
【００１０】Ｒ3およびＺ置換基の一部として定義され
ているビシクロアルキル基には、炭素原子数４〜１７個
の二環式の環が含まれる。これらのビシクロアルキル基
には、橋かけ型および縮合型の二環系が含まれる。代表
的なＺ置換基の例は表１に挙げられている。
【００１１】Ｒ1任意メチル基は、アリールオキシとア
ミン官能基の間の炭素３個の架橋が所望によりメチル基
で置換されている基である。即ち、このような架橋基に
は、式Iに示した−ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2−架橋に加え
て、−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ(Ｏ
Ｈ)(ＣＨ3)ＣＨ2−、および−ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(Ｃ
Ｈ3)−も含まれる。
【００１２】Ｒ1、ヒドロキシ、およびＺ置換基に依存
して、１またはそれ以上の立体異性体および／またはエ
ナンチオマーが可能であることは理解されるであろう。
本発明はいずれかの特定の異性体に限定されるものでは
なく、可能な全ての異性体およびそれらの組合せ全てを
含んでいる。
【００１３】本発明で用いられる薬学的に許容しうる付
加塩には、無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などから導かれる
塩、並びに、有機酸、例えば脂肪族一あるいは二カルボ
ン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン
酸およびアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族
スルホン酸などから導かれる塩が含まれる。
【００１４】本発明において使用される好ましい化合物
は、プロプラノロール(Ａr＝１−ナフチル)型のもの、
特にピンドロール(Ａr＝４−インドリル)型、シアノピ
ンドロール(Ａr＝２−シアノ−４−インドリル)型のも
の、とりわけペンブトロール(Ａr＝２−シクロペンチル
フェニル)型のものである。好ましいＲ1基は水素であ
り、好ましいＺ置換基は分岐型のアルキル基、特に炭素
原子数６〜８個のもの、並びにシクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル、およびビシクロアルキル誘
導体である。
【００１５】本発明において使用される化合物はセロト
ニン５-ＨＴ1受容体の拮抗薬であり、β-受容体に対し
ては最小の作用を有している。以下の試験系で本発明の
化合物を評価した。
【００１６】放射性リガンド受容体検定の方法・・・体重
１１０〜１５０ｇの雄性スプラーグ-ドウレイ ラットを
断頭し、直ちに脳を取り出した。畜殺場のウシからウシ
脳を素早く取り出した。大脳皮質を４℃で細断し、０.
３２Ｍスクロース中でホモジナイズした。１０００ｘｇ
で１０分間、続いて１７,０００ｘｇで２０分間遠心し
た後、粗製のシナプトソーム分画を沈澱させた。このペ
レットを、pＨ７.４に緩衝化した５０mＭトリス-ＨＣｌ
(１００容量)に懸濁させ、３７℃で１０分間インキュベ
ートし、５０,０００ｘｇで１０分間遠心した。この操
作を繰り返し、最後のペレットをpＨ７.４に緩衝化した
氷冷の５０mＭトリス-ＨＣｌに懸濁させた。
【００１７】3Ｈ−８−ヒドロキシ−２−(ジ−ｎ−プロ
ピルアミノ)テトラリン(３Ｈ-８ＯＨＤＰＡＴ)のセロト
ニン−１Ａ受容体への結合は、ウォン等[Wong et al.,
J.Neural.Transm., 71, 207 (1988)]の方法に従って行
った。ラットの脳から単離した皮質メンブラン(３００
μｇタンパク質)を、５０mＭトリス-ＨＣｌ(pＨ７.４に
緩衝化)、１０μＭパルギリン、０.６mＭアスコルビン
酸、５mＭ塩化カルシウム、０.４nＭ ３Ｈ-８ＯＨＤＰ
ＡＴ、および種々濃度の被験化合物を含有する培地(２
ｍｌ)中、２８℃で３０分間インキュベートした。減圧
下、ガラスファイバー(ＧＦＢ)フィルターで試料を濾過
することによって結合を測定した。このフィルターを氷
冷の緩衝液(５ｍｌ)で２回洗浄し、ＰＣＳ[アマーシャ
ム／シアール(Amersham／Searle)]シンチレーション液
(１０ｍｌ)とともにシンチレーションバイアルに入れ
た。放射活性を液体シンチレーション分光計で測定し
た。３Ｈ-８ＯＨＤＰＡＴの特異的な結合は、１０μＭ
スピペロンの存在下および非存在下で結合した放射活性
の差として定義される。３Ｈ-８ＯＨＤＰＡＴ結合の５
０％阻害を引き起こすのに必要な化合物濃度(ＩＣ50値)
を直線回帰分析によってコンピューター処理し、表１に
５-ＨＴ1A ＩＣ50として挙げた。
【００１８】３Ｈ-ジヒドロアルプレノロールのβ-アド
レナリン作動性受容体への結合は、ウォン等[Wong et a
l., Biochemical Pharmacology, 32(7), 1287 (1983)]
の方法に従って行った。ウシ脳の皮質メンブラン(５０
０μｇタンパク質)を、５０mＭトリス-ＨＣｌ(pＨ７.４
に緩衝化)、２nＭ ３Ｈ-ジヒドロアルプレノロール、お
よび種々濃度の被験化合物を含有する培地(２ｍｌ)中、
２０℃で２０分間インキュベートした。ガラスファイバ
ー(ＧＦＣ)フィルターで試料を濾過することによって結
合を測定した。１０μＭのＬ-プロプラノロールを別の
試料に含有させて非特異的な結合を行わせた。その他の
条件は３Ｈ-８ＯＨＤＰＡＴの結合について説明したも
のと同じであった。この試験の結果を、β ＩＣ50とし
て表１に挙げた。
【００１９】これらの試験系で評価した本発明の例示化
合物を表１、表２、および表３に挙げる。比較のため、
プロプラノロール、即ちＺがイソプロピルである類似化
合物の試験結果も挙げた。さらに、それぞれのＩＣ50値
の比も挙げた。
【００２０】
【表１】５-ＨＴ1Aおよびβ受容体に拮抗する式Iの化合
物の作用
【化１１】 IC50(nM) IC50 / Ｚ 5-HT1A β β 5-HT1A IC50の比 −Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ＝ＣＨ2 100 124 1.24 −ＣＨ(ＣＨ3)Ｃ≡ＣＨ 180 1270 7.1 −Ｃ(ＣＨ3)2Ｃ≡ＣＣＨ3 38 398 10.5 −Ｃ(ＣＨ3)2Ｃ≡ＣＨ 88 1358 15.4 −Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2ＣＨ3 53 1046 20 −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3 36.9 124 3.4 −ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3 23.4 185 7.9 −ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2 73 683 9.4 −Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2Ｃ(ＣＨ3)3 16.8 225 15.2 −(シクロヘキシル) 15.4 622 40.4 −ＣＨ(ＣＨ3)Ｃ(ＣＨ3)3 152.3 1205 7.9 −Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3 41 98 2.4 −(２-メチルシクロヘキシル) 33.4 174 5.2 −ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3 73 104 1.4 −(Ｅ-４-フェニルシクロヘキシル) >1000 264 <0.26 −(Ｚ-４-フェニルシクロヘキシル) 34.1 442 13 −(シクロオクチル) 45 1000 22.2 −(シクロペンチル) 49 138 2.8 −(シクロヘプチル) 23 2285 99 −Ｃ(ＣＨ3)3 77 97.3 1.3 −ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＯＣＨ3 147 65 2.3 −ＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ5 63 313 4.8 −ＣＨ(ＣＨ3)2 (プロプラノロール) 100 5 0.05
【００２１】
【表２】５-ＨＴ1Aおよびβ受容体に拮抗する式Iの化合
物の作用
【化１２】 IC50(nM) β IC50 / Ｚ 5-HT1A β 5-HT1A IC50の比 シクロヘプチル 3 48 16 シクロオクチル 5 >1000 >200 シクロペンチル 5 7 1.4 ＣＨ(ＣＨ3)Ｃ(ＣＨ3)3 13 61 4.7 Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3 6.5 16 ２．５
【００２２】
【表３】５−ＨＴ1Aおよびβ受容体に拮抗する式Iの化
合物の作用
【化１３】 IC50(nM) β IC50 / Ｚ 5-HT1A β 5-HT1A IC50の比 シクロヘキシル 10.3 56 5.4 上記の試験結果からわかるように、より長い、そして／
またはより分岐したアミノ置換基を有する誘導体は、５
-ＨＴ1A受容体に対してより高い親和性を有する傾向に
あり、β-受容体に対するよりも高い選択性を有する傾
向にある。例えば、シクロアルキルのシリーズでは、環
の大きさが炭素原子数５から６、次いで７に増加する
と、比がそれぞれ２.８、４０.４、そして９９に増加す
る結果になる。同様に、多数の分岐を有する脂環式置換
基、即ち直鎖の炭化水素から離れて多数のメチル基を含
有する置換基はさらにその傾向が強く、非分岐型の同種
化合物に比べさらに高い選択性を有している。上記のse
c-ブチルおよびイソブチル誘導体が、イソプロピル誘導
体であるプロプラノロールよりそれぞれ２８倍およびほ
ぼ２００倍選択性が高いことは興味あることである。
【００２３】５-ＨＴ1A受容体に対する選択的な親和性
の故に、本発明で使用される化合物は、肥満、病的飢
餓、鬱病、高血圧、老化、記憶損失、性機能障害、不
安、精神分裂病、胃腸障害、頭痛、および心臓血管障害
などの種々の状態を治療するのに有用である。このよう
な状態を治療するため、通常、１日あたりの用量には、
薬学的有効量の式Iの化合物のいずれかが含有されてい
る。本明細書中で用いる「薬学的量」なる語句は、哺乳
動物において５-ＨＴ1A受容体に影響を及ぼしうる式Iの
化合物の量を意味する。投与される化合物の特定の用量
が、その使用を取り巻く特定の状況(特定の投与化合
物、投与経路、治療される特定の状態、および同様の条
件を含む)によって決定されるのは勿論のことである。
通常の１日あたり用量は、約０.０１ｍｇ／kｇ〜約２０
ｍｇ／kｇの式Iの化合物を含有している。
【００２４】経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉
内、あるいは鼻内経路を含む多種経路によって化合物を
投与することができる。式Iの化合物と、その１または
それ以上の薬学的に許容しうる賦形剤、希釈剤、または
担体を含有する医薬製剤の形で化合物を投与することが
できる。そのような製剤は当分野ではよく知られてお
り、これにより、投与経路および上記の他の因子に依存
して単位投与形を得ることができる。
【００２５】本発明は前記に示した型の新規化合物をも
提供するものである。この化合物は、以下の式Iaで示さ
れる化合物およびその薬学的に許容しうる塩である：
【化１４】 ［式中、Ｚaは、(Ｃ6−Ｃ8シクロアルキル)−Ｇ−、Ｃ6
−Ｃ10アルキル、フェニル置換されたＣ2−Ｃ10アルキ
ル、−(Ｃ1−Ｃ4アルキリデン)−Ｔ−(Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル)、または
【化１５】 であり、Ａrは、
【化１６】 である；ここで、Ｘ1は、−Ｈまたは−ＣＮであり、そ
してＧ、Ｔ、ａ、ｂ、ｃ、およびｍは、前記定義に同じ
である；ただし、 a）Ａrが１−ナフチルであるときには、Ｚaはシクロヘ
キシル、Ｃ6−Ｃ10アルキル、フェニル置換のＣ2−Ｃ10
アルキル、あるいは−(Ｃ1−Ｃ4アルキリデン)−Ｔ−
(Ｃ1−Ｃ4アルキル)であることはなく、また b）Ａrが
【化１７】 であるときには、Ｚaはフェニル置換のＣ2−Ｃ10アルキ
ル、(Ｃ1−Ｃ4アルキリデン)−Ｔ−(Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル)、あるいは
【化１８】 であることはない]。
【００２６】本発明方法において用いられる化合物は当
分野で知られているか、または当分野で既知の方法によ
って製造することができる。この化学の参考文献例に
は、クロウサー等[Crowther et al.,J.Med.Chem., 11,
1009 (1968)](プロプラノロールおよび誘導体)、米国特
許Ｎo.3,551,493(ペンブトロールおよび誘導体)、およ
び米国特許Ｎo.3,471,515(ピンドロールおよび誘導体)
が含まれる。
【００２７】本発明の別の態様には、本発明の新規化合
物の製造方法が含まれる。通常、本化合物は以下の反応
式に従って製造するのが最もよい：
【化１９】 反応式に従い、ヒドロキシ芳香族中間体IIを、エピクロ
ロヒドリンIIIまたはそのハロゲン同族体と反応させて
エポキシ誘導体IVを得る。この化学は当分野でよく知ら
れており、多数の方法で行うことができるが、通常は不
活性溶媒と非反応性酸スカベンジャーを用いる。次に、
エポキシドIVを１級アミンＨ2ＮＺと反応させて本発明
で用いる化合物を得る。繰り返すが、この反応は、非反
応性溶媒の存在下、反応混合物の還流温度までの高温で
行うのが普通である。上記反応式は、適切に置換された
ハロゲン化エポキシド誘導体IIIを用いることにより、
Ｒ1が水素である化合物を念頭において記されている
が、本発明で用いる他の化合物も同様の方法で製造する
ことができる。また、本発明において所望により使用さ
れる薬学的に許容しうる塩も、当業者には既知の常法に
よって製造することができる。
【００２８】以下に実施例を挙げて、本発明の新規かつ
特に好ましい化合物を説明する。
【００２９】
【実施例】実施例１ １−(１−ナフタレンオキシ)−３−(シクロオ
クチルアミノ)−２−プロパノール エタンジオエート ３−(１−ナフタレンオキシ)−１,２−エポキシプロパ
ン(３.１７ｇ)およびシクロオクチルアミン(２.０１ｇ)
の混合物をメタノール中で一夜、加熱還流した。この混
合物を冷却し、真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、
酢酸エチル中のシュウ酸溶液で処理した。得られた沈澱
を濾過して回収し、酢酸エチル／ジエチルエーテルから
結晶化して、４.３ｇの標記化合物を得た。融点１４７
〜１４８℃。同様にして次の化合物を適切なアリールオ
キシ-エポキシプロパンおよび対応するアミンから製造
した。１−(１−ナフタレンオキシ)−３−(シクロヘプ
チルアミノ)−２−プロパノール エタンジオエート；収
率 ４７％；融点 １６１〜１６２℃。１−(４−インド
リルオキシ)−３−(エンド−２−ノルボルナニルアミ
ノ)−２−プロパノール エタンジオエート。１−(２−
シクロペンチルフェノキシ)−３−(シクロヘプチルアミ
ノ)−２−プロパノール エタンジオエート；収率 ４７
％；融点 １９２〜１９４℃。１−(２−シクロペンチル
フェノキシ)−３−(シクロオクチルアミノ)−２−プロ
パノール エタンジオエート；収率 １０％。１−(２−
シクロペンチルフェノキシ)−３−(１,２,２−トリメチ
ル−２−プロピルアミノ)−２−プロパノール エタンジ
オエート；収率 ９％。１−(２−シクロペンチルフェノ
キシ)−３−(１,１−ジメチルブチルアミノ)−２−プロ
パノール エタンジオエート；収率 ２１％。１−(２−
シクロペンチルフェノキシ)−３−(ミルタニルアミノ)
−２−プロパノール エタンジオエート。１−(４−イン
ドリルオキシ)−３−(シクロヘキシルアミノ)−２−プ
ロパノール マレエート；収率 ５５％；融点 １３４〜
１３５℃。１−(２−シクロペンチルフェノキシ)−３−
シクロヘキシルアミノ−２−プロパノール エタンジオ
エート；収率 ７７％；融点 ２１４〜２１５℃。
【００３０】本発明のさらに別の態様は、式Iaの化合物
とその１またはそれ以上の薬学的に許容しうる賦形剤、
希釈剤、または担体を含有する医薬組成物を提供するも
のである。
【００３１】本発明の化合物あるいは製剤は、経口およ
び直腸経路により、局所的に、非経口的に、例えば注射
および持続あるいは非持続動脈内注入により、例えば、
錠剤、ロゼンジ、舌下錠、サシエ、カシエ、エリキシ
ル、ゲル、懸濁液、エーロゾル、軟膏(例えば、適当な
基剤中に１〜１０重量％の活性化合物を含む)、軟およ
び硬ゼラチンカプセル、座剤、生理学的に許容しうる媒
体中の注射溶液および懸濁液、並びに注射溶液調製用の
支持物質に吸着させた滅菌包装粉末の形態で投与するこ
とができる。この目的に好都合なように、組成物を投与
単位形、好ましくは各投与単位が式Iaの化合物を約５〜
約５００ｍｇ(非経口あるいは吸入投与の場合は約５〜
５０ｍｇ、経口あるいは直腸投与の場合は約２５〜５０
０ｍｇ)含んでいるようにしてもよい。活性成分、１日
あたり約０.５〜約３００ｍｇ／kｇ、好ましくは０.５
〜２０ｍｇ／kｇの用量で投与されてよいが、実際に投
与される式Iaの化合物あるいは化合物群の量は、治療す
べき状態、投与すべき化合物の選択、および投与経路の
選択を含む関連の状況すべてに照らして医師が決めるも
のであり、従って上記の好ましい用量範囲はいかなる意
味においても本発明の範囲を限定しようとするものでは
ないことは勿論容易に理解されることであろう。
【００３２】通常、本発明の製剤は、担体と混合された
か、または担体で希釈されたか、またはカプセル、サシ
エ、カシエ、紙、あるいはその他の容器の形態の摂取型
の担体により、あるいはアンプルなどの使い捨て容器に
より封入あるいはカプセル化された少なくとも１種の式
Iaの化合物からなる。担体あるいは希釈剤は、活性な治
療物質の媒体、賦形剤あるいは溶媒として作用する、固
体、半固体または液体の物質であってよい。
【００３３】本発明の医薬組成物において用いることが
できる希釈剤あるいは担体の例をいくつか挙げると、ラ
クトース、デキストロース、スクロース、ソルビトー
ル、マンニトール、プロピレングリコール、液体パラフ
ィン、白色軟パラフィン、カオリン、溶融二酸化ケイ
素、微結晶セルロース、ケイ酸カルシウム、シリカ、ポ
リビニルピロリドン、セトステアリール アルコール、
デンプン、改良デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシ
ウム、カカオバター、エトキシ化エステル、テオブロマ
油、アラキス油、アルギネート、トラガカント、ゼラチ
ン、シロップ、メチルセルロース、ポリオキシエチレン
ソルビタン モノラウレート、エチルラクテート、ヒド
ロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、ソルビタン ト
リオレエート、ソルビタン セスキオレエートおよびオ
レイルアルコールおよびプロペラント(トリクロロモノ
フルオロメタン、ジクロロジフルオロメタンおよびジク
ロロテトラフルオロエタンなど)がある。錠剤の場合、
粉末成分が打錠機の型および打抜装置に粘着および結合
するのを防止するために潤滑剤を加えてもよい。このた
めには、例えば、ステアリン酸アルミニウム、マグネシ
ウムあるいはカルシウム、タルク、または鉱油を用いる
ことができる。
【００３４】本発明の製剤の好ましい形態は、カプセ
ル、錠剤、座剤、注射溶液、クリームおよび軟膏であ
る。特に好ましいのは、エーロゾルなどの吸入用の製
剤、および経口用の製剤である。以下に製剤の例を挙げ
るが、これらは活性化合物として本発明化合物のいずれ
を用いてもよい。これら実施例は説明のために挙げたも
のであって、いかなる意味においても本発明の範囲を限
定しようとするものではない。
【００３５】実施例２ 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造した： 量(mg/カプセル) １−(１−ナフタレンオキシ)−３−(シクロオクチルアミノ) ２５０ −２−プロパノール エタンジオエート デンプン ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 上記成分を混合し、４６０ｍｇ量で硬ゼラチンカプセル
に充填した。
【００３６】実施例３ 以下の成分を用いて錠剤を製造した： 量(ｍｇ/錠) １−(１−ナフタレンオキシ)−３−(シクロヘプチルアミノ) ２５０ −２−プロパノール エタンジオエート 微結晶セルロース ４００ 溶融二酸化ケイ素 １０ ステアリン酸マグネシウム ５ 各成分を混合し、打錠してそれぞれが６６５ｍｇの錠剤
を得た。
【００３７】 実施例４ 以下の成分を含むエーロゾル溶液を製造した： 重量％ １−(２−シクロペンチルフェノキシ)−３−(シクロヘプチル ０.２５ アミノ)−２−プロパノール エタンジオエート エタノール ３０.００ プロペラント１１(Propellant)(トリクロロフルオロメタン) １０.２５ プロペラント１２(ジクロロジフルオロメタン) ２９.７５ プロペラント１１４(ジクロロテトラフルオロエタン) ２９.７５ 活性化合物をエタノールに溶解し、この溶液をプロペラ
ント１１に加え、−３０℃まで冷却し、そして充填装置
に移した。次に、必要量を容器に入れ、予め混合してお
いたプロペラント１２および１１４を冷却充填法または
圧力充填法により充填した。次いで、この容器にバルブ
ユニットを取り付けた。
【００３８】実施例５ それぞれが６０ｍｇの活性成分を含む錠剤を次のように
して製造した： １−(２−シクロペンチルフェノキシ)−３−(１,２,２−ジメチル ６０mg −２−プロピルアミノ)−プロパノール エタンジオエート デンプン ４５mg 微結晶セルロース ３５mg ポリビニルピロリドン(１０％水溶液として) ４mg カルボキシメチルデンプンナトリウム ４.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.５mg タルク １mg 合 計 １５０mg
【００３９】活性成分、デンプンおよびセルロースをＮ
o.４５メッシュのＵ.Ｓ.シーブのふるいにかけ、十分に
混合した。得られた粉末とポリビニルピロリドンの溶液
を混合し、次いでこれをＮo.１４メッシュのＵ.Ｓ.シー
ブのふるいにかけた。このようにして得た顆粒を５０〜
６０℃で乾燥し、Ｎo.１８メッシュのＵ.Ｓ.シーブのふ
るいにかけた。次に、予めＮo.６０メッシュのＵ.Ｓ.シ
ーブのふるいにかけておいたカルボキシメチルデンプン
ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを
この顆粒に加え、これを混合した後、打錠機で打錠して
それぞれが１５０ｍｇの錠剤を得た。
【００４０】実施例６ それぞれが８０ｍｇの薬物を含有するカプセルを次のよ
うにして製造した： １−(４−インドリルオキシ)−３−(エンド−２−ノルボルナニル ８０ｍｇ アミノ)−２−プロパノール エタンジオエート デンプン ５９ｍｇ 微結晶セルロース ５９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 合 計 ２００ｍｇ 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎo.４５メッシュのＵ.Ｓ.シーブ
のふるいにかけ、２００ｍｇ量で硬ゼラチンカプセルに
充填した。
【００４１】実施例７ それぞれが２２５ｍｇの活性成分を含有する座剤を次の
ようにして製造した： １−(２−シクロペンチルフェノキシ)−３−シクロ ２２５mg ヘキシルアミノ−２−プロパノール エタンジオエート 不飽和または飽和の脂肪酸グリセリド ２０００mgになるまで 活性成分をＮo.６０メッシュのＵ.Ｓ.シーブのふるいに
かけ、あらかじめ必要最小限の加熱によって溶融してお
いた脂肪酸グリセリド中に懸濁させた。次いで、この混
合物を正味２ｇ量となる座剤型に注ぎ入れ、冷却した。
【００４２】実施例８ ５ｍｌの用量あたり５０ｍｇの薬物をそれぞれ含有して
いる懸濁液を次のようにして製造した： １−(２−シクロペンチルフェノキシ)−３−シクロヘキシル ５０ｍｇ アミノ−２−プロパノール エタンジオエート カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ シュガー １ｇ メチル パラベン(paraben) ０.０５ｍｇ プロピル パラベン ０.０３ｍｇ 香味料 適量 着色料 適量 精製水 ５ｍｌまで
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/428 Ａ６１Ｋ 31/428 31/47 31/47 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/04 3/04 9/00 9/00 15/08 15/08 25/06 25/06 25/18 25/18 25/22 25/22 43/00 １１４ 43/00 １１４ (72)発明者 デイビッド・ウエイン・ロバートソン アメリカ合衆国インディアナ46142、グ リーンウッド、ハンターズ・リッジ・レ イン4290番 (72)発明者 デイビッド・タイウエイ・ウォング アメリカ合衆国インディアナ46217、イ ンディアナポリス、リッジ・ヒル・レイ ン1640番 (56)参考文献 特公 昭49−20768（ＪＰ，Ｂ２) Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃｚｅｃｈｏ ｓｌｏｖ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．, 1987，43，110−1107 Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．Ｃｈｅｍ．Ｐ ａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．, 1985，48（２），255−266 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/138 A61K 31/381 A61K 31/404 A61K 31/416 A61K 31/4184 A61K 31/428 A61K 31/47 A61P 1/04 A61P 3/04 A61P 9/00 A61P 15/08 A61P 25/06 A61P 25/18 A61P 25/22 A61P 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式Iで示される化合物またはその
    薬学的に許容しうる塩を、１またはそれ以上の薬学的に
    許容しうる担体、希釈剤または賦形剤とともに含有する
    ことを特徴とする、肥満、病的飢餓、鬱病、高血圧、老
    化、記憶損失、性機能障害、不安、精神分裂病、胃腸障
    害、頭痛、または心臓血管障害を治療するのに用いる、
    哺乳動物において５-ＨＴ1受容体に選択的に拮抗する医
    薬製剤： 【化１】 {式中、Ａrは、 【化２】 であり； Ｒ1は、３個の結合炭素原子のうちの１個に置換されて
    いることもある任意のメチル基であり； Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、トリフルオロメチ
    ル、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4アルキル)−Ｏ−、(Ｃ1−Ｃ
    4アルキル)−Ｓ(Ｏ)P−、またはハロゲンであり； Ｒ3は、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、または式： 【化３】 ［式中、ａおよびｃは独立して１〜５であり、ｂは０〜
    ５であり、(ａ＋ｃ)は２より大きいものとする］で示さ
    れるビシクロアルキル基であり； Ｚは、直鎖あるいは分岐鎖のＣ4−Ｃ10アルカン、アル
    ケンまたはアルキン基、Ｃ1−Ｃ4アルキルあるいはフェ
    ニルで置換されていることもある(Ｃ4−Ｃ8シクロアル
    キル)−Ｇ−、式： 【化４】 ［式中、ａおよびｃは独立して１〜５であり、ｂは０〜
    ５であり、(ａ＋ｃ)は２より大きいものとする］で示さ
    れるビシクロアルキル基、フェニル置換されていること
    もあるＣ2−Ｃ10アルキル[このフェニル基は上記定義の
    Ｒ2で置換されていてもよい]、または−(Ｃ1−Ｃ4アル
    キリデン)−Ｔ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)［ここでＴは−Ｏ
    −、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ2−である］であ
    り； Ｇは、それぞれ独立して単結合またはＣ1−Ｃ4アルキリ
    デンであり； Ｘは、−Ｈ、−ＣＯＹ、−ＣＮ、またはＣ1−Ｃ4アルキ
    ルであり； Ｙは、−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、または−Ｎ
    Ｈ2であり； 【化５】 は、単結合または二重結合であり； ＲaおよびＲa'は、独立して水素あるいはＣ1−Ｃ3アル
    キルであるか、またはそれらが結合している炭素原子と
    一緒になってＣ3−Ｃ8シクロアルキル環を形成してお
    り； ｐは、０、１、または２であり； Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＮＣＨ3−
    であり；そしてｍは、０、１、または２である。但し、 Ａｒが、 【化２０】 （式中、Ｘ1は−Ｈまたは−ＣＮであり、ｍは上に定義
    した通りである）であるときは、 Ｚは、(Ｃ6−Ｃ8シクロアルキル)−Ｇ−、Ｃ6−Ｃ10ア
    ルキル、フェニル置換されたＣ2−Ｃ10アルキル、−(Ｃ
    1−Ｃ4アルキリデン)−Ｔ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、また
    は 【化２１】 （式中、Ｔ、Ｇ、ａ、ｂおよびｃは上に定義した通りで
    ある）ではない。}
  2. 【請求項２】 Ｚがシクロヘキシル、シクロヘプチル、
    シクロオクチル、またはＣ6−Ｃ8アルキルである化合物
    を用いる請求項１記載の製剤。
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