[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

JP2930708B2 - イソチオシアナト官能化金属錯体の製造方法 - Google Patents

イソチオシアナト官能化金属錯体の製造方法

Info

Publication number
JP2930708B2
JP2930708B2 JP2501909A JP50190990A JP2930708B2 JP 2930708 B2 JP2930708 B2 JP 2930708B2 JP 2501909 A JP2501909 A JP 2501909A JP 50190990 A JP50190990 A JP 50190990A JP 2930708 B2 JP2930708 B2 JP 2930708B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mixture
acid
thiophosgene
tet
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2501909A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH03502937A (ja
Inventor
ジェイ． ファツィオ，マイケル
ケー． ポロック，ダグラス
ジェイ． コティト，ニコラス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dow Chemical Co
Original Assignee
Dow Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/383,103 external-priority patent/US5006643A/en
Application filed by Dow Chemical Co filed Critical Dow Chemical Co
Publication of JPH03502937A publication Critical patent/JPH03502937A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2930708B2 publication Critical patent/JP2930708B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
    • C07C331/16—Isothiocyanates
    • C07C331/28—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0073—Rhodium compounds
    • C07F15/008—Rhodium compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F19/00—Metal compounds according to more than one of main groups C07F1/00 - C07F17/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F19/00—Metal compounds according to more than one of main groups C07F1/00 - C07F17/00
    • C07F19/005—Metal compounds according to more than one of main groups C07F1/00 - C07F17/00 without metal-C linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、イソチオシアナト官能化金属錯体の新規製
造方法に関する。形成された錯体は種々の治療及び／又
は診断剤として有効な二官能化合物である。
官能化キレート化剤、又は二官能配位剤は癌もしくは
腫瘍細胞エピトープもしくは抗原に対する特異性を有す
る抗体に共有結合できることが公知である。そのような
抗体／キレート化剤共役体の放射性核種錯体は、癌もし
くは腫瘍細胞へ放射性核種を輸送することによる診断及
び／又は治療に有効である。例えば、MearesらのAnal.B
iochem.142,68〜78（1984）；及びKrejcarekらのBioche
m.and Biophys.Res.Comm.77,581〜585,（1977）参照。
本発明は、イソチオシアナト官能化金属錯体の製造方
法に関する。この錯体において、放射性核種を用いてよ
く、好ましい。
イソチオシアナト官能化配位子は文献に報告されてお
り、放射活性同位体を抗体に結合するため用いられる。
例えば、GansowらのInorg.Chem.25,2772〜81（1986）;M
earesらのAnalytical Biochem.142,68〜78（1984）；米
国特許第4,454,106号参照。
そのような錯体を製造するための教示されている方法
は、放射性核種により抗体／キレート化剤共役体を処理
し錯体を形成し、続いてこの錯体を精製することを含
む。そのような方法の主要な欠点は、放射性核種（ラン
タニドもしくは遷移金属）が抗体／キレート化剤共役体
によりすぐに金属イオン封鎖されるため動的に不安定で
なければならないことである。
抗体標識付け用の不安定な放射性核種の使用に関する
他の欠点は、不安定な少量の金属（放射活性ではない）
がしばしばキレートに混入されることである。そのよう
な非活性少量金属に対する競争は、標的部位に送られる
放射性核種の量が低下するので抗体／キレート錯体の生
物効果が低下する。
Mikolerらの欧州公開出願139,675は、その後生物有機
分子、例えばハプテン、抗原及び抗体に結合され得るイ
ソチオシアネート官能化キレートの製造を教示してい
る。この錯体はイソチオシアネート官能化配位子をキレ
ート化することにより製造される。
対照的に、本発明は、極性溶媒の混合物中において、
ロジウムと結合した、１級アミン及び２級アミンのみを
含むアミノ官能化ポリアザキレートをチオホスゲンと反
応させることを含む、イソチオシアネート化合物の新規
製造方法に関する。本発明の方法は、金属を配位子上に
キレート化した後配位子上にイソシアナト官能基を製造
することに関する。錯体形成後の配位子上のイソチオシ
アナト成分の形成は以下の理由のため重要である。
（１）錯体が錯体形成に加熱もしくは極端なpHを必要と
する場合、本発明の方法はキレート化の間イソチオシア
ネート官能基の分解を避ける；（２）配位子中に他の一
級もしくは二級アミンが存在する場合、キレート化前の
イソチオシアネート官能化配位子の形成は副反応のため
実行できない；（３）反応の可能な限りはやい段階での
錯体を形成することにより、望ましくない金属の錯形成
が低下し、従って最終生成物の純度が高められる；及び
（４）イソチオシアネートの混入の前に錯体を形成する
ことにより、例えばイオン交換クロマトグラフィーによ
る錯体の精製は簡易化され、精製のイソチオシアネート
の加水分解の複雑さが低下する。
驚くべきことに、本発明の方法は、アミノ官能化キレ
ートのチオホスゲン化によるイソチオシアネートの製造
方法を提供し、この方法は高収率で速く、金属汚染が低
い生成物を与える。キレート化の前に配位子における本
発明の方法による必要な反応の数が少ないため、望まし
くない金属汚染の量は低い。
多くのタイプのアミノ官能化キレートを用いてよい
が、アミノカルボン酸キレート化剤、アミノホスホン酸
キレート化剤又はポリアザキレート化剤である配位子よ
り形成されたキレート化剤が特に好ましい。
本発明の方法に有効な配位子の１種は、アミノカルボ
ン酸キレート化剤である。アミノカルボン酸キレート化
剤の例を以下の表Ｉに示し、これを以下のように名付け
る。
I Aはｐ−アミノベンジルエチレンジアミン四酢酸で
あり、この製造は米国特許第4,622,420号及びJ.Med.Che
m.17（４）,1304（1974）に示されている。
I Bはｐ−アミノベンジルヒドロキシエチルエチレン
ジアミン四酢酸であり、この製造は米国特許第4,622,42
0号に示されている。
I Cはｐ−アミノベンジルジエチレントリアミン五酢
酸であり、この製造は米国特許第4,622,420号及び4,64
7,447号に示されている。
I DはＮ′−ｐ−アミノベンジルジエチレントリアミ
ン−N,N,N″,N″−四酢酸であり、この製造はJ.Radioan
alytical Chem.57（12）,553（1980）に示されている。
I Eは６−（ｐ−アミノベンジル）−1,4,8,11−テト
ラアザシクロテトラデカン−1,4,8,11−四酢酸であり、
この製造はAnalytical Biochem.148,249〜253（1985）
に示されている。
I Fは１−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−4,7,10−三酢酸
であり、この製造はサウジアラビア特許3277A（1989年1
0月10日）に示されている。
I Gはα−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢
酸であり、この製造はサウジアラビア特許3277Aに示さ
れている。
I Hは１−（５−アミノ−２−メトキシベンジル）−
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−4,7,10−三酢酸
であり、この製造はサウジアラビア特許3277Aに示され
ている。
I Iは１−（５−アミノ−２−ヒドロキシベンジル）
−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−4,7,10−三酢
酸であり、この製造はサウジアラビア特許3277Aに示さ
れている。
I Jは２−〔（２−｛〔ビス（カルボキシメチル）〕
アミノ｝エチル）−（カルボキシメチル）アミノ〕−２
−〔５−アミノ−２−（カルボキシメチルオキシ）−フ
ェニル〕エタン酸であり、この製造は以下に示されてい
る。
I Kは２−〔（２−｛〔ビス（カルボキシメチル）〕
アミノ｝エチル）−（カルボキシメチル）アミノ〕−２
−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）エタン酸で
あり、この製造は以下に示されている。
I Lは2,6−ビス｛〔（２−｛〔ビス（カルボキシメチ
ル）〕アミノ｝エチル）（カルボキシメチル）〕アミノ
メチル｝−４−（アミノ）フェノールであり、この製造
は以下に示されている。
I Mはα−（４−アミノフェニル）−1,4,7,10−テト
ラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸であり、この
製造はサウジアラビア特許3277Aに示されている。
I Nはα−（４−アミノフェニル）−1,4,7,10−テト
ラアザシクロドデカン−1,4,7−三酢酸であり、この製
造はサウジアラビア特許3277Aに示されている。
I Oはα−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−１−（R,S）−
酢酸−4,7,10−トリス−（Ｒ−メチル酢酸）であり、こ
の製造はサウジアラビア特許3277Aに示されている。
上記I J,I K及びI Lの化合物は当該分野において公知
の方法により製造される。例えばChelating Agents and
Metal Chelates,Dwyer ＆ Mellor,Academic Press（19
64）、７章及びSynthetic Production and Utilization
of Amino Acids,（kamakoら編）、John Wiley ＆ Sons
（1974）参照。例えば、アミノ基のかわりにアセトアミ
ド基を有するIJに相当する化合物において、アセトアミ
ド基はH2O中NaOHにより加水分解され、IJの化合物を与
える。IKに相当する化合物を製造するため、20℃もしく
はそれ以下の温度において苛性アルカリ及び適当な溶媒
の存在下５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル化合物を
適当な線状もしくは分枝アミン又はポリアルキレンアミ
ン及びアルデヒドもしくはアルデヒド前駆体と反応さ
せ、続いて加熱し、所望の生成物を分離し、次いで20℃
もしくはそれ以下の温度において９以上のpHで得た生成
物をグリコロニトリルと反応させて、続いてH2O中HClに
よりシアノ基を加水分解しIKの生成物を与える。ILの化
合物を与えるため、アミノ基のかわりにアセトアミド基
を有するINに相当する化合物において、D2O中DClにより
アセトアミド基を加水分解し、加熱しILの生成物を与え
る。
上記反応条件及び試薬は以下のとおりである。温度が
「20℃もしくはそれ以下」である場合、これは通常氷／
水槽の使用により達成される。「加熱」は還流もしくは
室温以上において行なわれる。好ましい「苛性アルカ
リ」は水酸化ナトリウムであるが、反応より形成される
生成物に悪影響を与えないで所望のpHを保つことができ
る塩基であればよい。「好適な溶媒」は反応体に対し不
活性であり溶解性を与えるものであり、そのような溶媒
の例は水、アルコール、例えばメタノールである。所望
の生成物は従来の方法、例えば溶媒（例えばアセトン）
からの沈殿により分離される。
本発明の方法において有効な他の配位子は、アミノホ
スホン酸キレート化剤である。アミノホスホン酸キレー
ト化剤の例を表IIに示し、これを以下のように名付け
る。
II Aはｐ−アミノベンジルエチレンジアミンテトラメ
チレンホスホン酸であり、この製造は以下に示す。
II Bは６−（ｐ−アミノベンジル）−1,4,8,11−テト
ラアザシクロテトラデカン−1,4,8,11−テトラメチレン
ホスホン酸であり、この製造は以下に示す。
II Cは１−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−4,7,10−トリメ
チレンホスホン酸であり、この製造は以下に示す。
アミノホスホン酸は多くの公知の合成方法により製造
される。特に重要なものは、少なくとも１個の反応性ア
ミン水素を含む化合物とカルボニル化合物（アルデヒド
もしくはケトン）及び亜燐酸もしくはその誘導体との反
応である。Moeoritzer及びIrani,J.Org.Chem.31,1603
（1966）参照。例えば、ホルムアルデヒド及び亜燐酸と
反応したｐ−ニトロベンジルエチレンジアミンはｐ−ニ
トロベンジルエチレンジアミンテトラメチレンホスホン
酸に転化する。ニトロ基の還元によりｐ−アミノベンジ
ルエチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸が得られ
る。
本発明の方法において用いられる配位子はポリアザキ
レート化剤である。このポリアザキレート化剤の例を表
IIIに示し、これを以下のように名付ける。
III Aは３−〔（４−アミノフェニル）メチル〕−1,
5,8,12−テトラアザシクロテトラデカンであり、この製
造は欧州公開出願296522（1988年12月28日）に示されて
いる。
III Bは６−〔（４−アミノフェニル）メチル〕−1,
4,8,11−テトラアザウンデカンであり、この製造は欧州
公開出願296522に示されている。
III Dは６−（３−アミノプロピル）−1,4,7,11−テ
トラアザウンデカンであり、この製造は欧州公開出願29
6522に示されている。
チオホスゲンは混合物に過剰に加えられる。用いられ
る過剰量は出発アミノ官能化キレートの濃度により異な
る。イソチオシアネートへのアミンの速い及び完全な転
化を確実にするため、キレートの濃度が低いほどチオホ
スゲンは大過剰となる。例えば、キレートの濃度が10-3
Mである場合、キレートに対するチオホスゲンの比は５
〜20:1であり；キレートの濃度が10-8Mである場合、キ
レートに対するチオホスゲンの比は数千倍高い（すなわ
ち105:1）。過剰のチオホスゲンは従来の方法、例えば
蒸発、クロマトグラフィー又は抽出により除去される。
本発明の方法は、水と非反応性溶媒の混合物のような
極性溶媒の混合物、例えば水／エタノール、水／ブタノ
ール、水／アセトニトリル、水／ジメチルホルムアミ
ド、水／塩化メチレン、水／テトラヒドロフラン、水／
クロロホルム、又は水／ジオキサンの混合物中で行われ
る。この溶媒は単相系であっても二相系であってもよい
が、錯体が溶解することが望ましい。
反応のpHは２〜10、好ましくは６〜８である。錯体の
pH安定性は操作可能なpH範囲を制限する。ある錯体、例
えばランタニドのエチレンジアミン四酢酸キレートはpH
2において安定でない。所望の範囲内にpHを保つため追
加塩基を用いてよく、及び従来の緩衝液を用いてよい。
過剰のチオホスゲンと共に反応を行なう場合、反応時
間はとても速く、通常室温（15〜25℃）において５〜10
分後に終了する。より高い又は低い温度（例えば０〜50
℃）を用いてよいが、室温が好ましい。周囲圧力が用い
られるがより高い又は低い圧力を用いてよい。圧力は本
発明の方法に重要でない。
この方法の収率は少なくとも50重量パーセントであ
る。
アミノ官能化キレート化剤と錯形成するあらゆる金属
（放射活性金属であろうとなかろうと）を用いてよい。
形成した錯体は金属錯体が容易に分解しないよう安定で
あるべきである。105の安定度定数を有する錯体が好適
である。治療及び／又は診断用の薬剤における得られる
生成物の使用のため放射性核種が好ましい。特に好まし
い放射活性同位体はサマリウム（Sm−153）、ホルミウ
ム（Ho−166）、イッテルビウム（Yb−175）、ルテチウ
ム（Lu−177）、ガドリニウム（Gd−159）、イットリウ
ム（Ｙ−90）、ロジウム（Rh−105）、インジウム（In
−111）、及びチクネチウム（Tc−99m）である。
出発物質の製造 用いる化学物質のあるものは種々の源より入手可能で
あり、例えばチオホスゲンはAldrich Chemicalsより得
られる。
本発明の方法用の出発物質の多くの製造は文献にみら
れる。
放射性核種は多くの方法において製造される。核反応
器において、核種は中性子により衝撃を与えられ放射性
核種を与える。例えば、 Sm−152＋中性子→Sm−153＋ガンマ 放射性核種を得る他の方法は、直線加速器又はサイク
ロトロンにより形成された粒子により核種に衝撃を与え
ることである。さらに他の方法は、分裂生成物の混合物
より放射性核種を単離することである。本発明において
用いられる核種を得る方法は問題ではない。
本発明の方法は、放射活性薬剤の合成前駆体を製造す
るために用いられてきた〔サウジアラビア特許3277A、
及び欧州公開出願296522（1988年12月28日）参照〕。
以下の実施例において、特に示す以外以下の用語及び
条件を用いた。
用 語 BA−2,3,2−tetは６−〔（４−アミノフェニル）メチ
ル〕−1,4,8,11−テトラザウンデカンを意味する。
BITC−2,3,2−tetは６−〔（４−イソチオシアネート
フェニル）メチル〕−1,4,8,11−テトラアザウンデカン
を意味する。
HEPESはＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′
−２−エタンスルホン酸を意味する。
TLCは薄層クロマトグラフィーを意味する。
一般的実験 マススペクトルはVG ZAB−MS高解像マススペクトロメ
ーター（キセノンによる速い原子衝撃、3:1ジチオスレ
イトール：ジチオエリトリトールを用いる）で得た。
Rf値は、この溶媒システム及び市販のシリカTLCプレ
ート（GHLF 250ミクロン、Analtek Inc.）を用いて記
録した。
分析及びサンプル分離用に以下のHPLCシステムを用い
た。
システムＩは、LKB 2150ポンプ、2152コントローラ
ー、UV検出器−LKB 2238UVコード、Berthold LB 506A
HPLC放射活性モニター及びGilson フラクションクレク
ター201〜202からなっていた。
パーセントはすべて、特に示す以外重量パーセントで
ある。
本発明をさらに以下の例により明らかにするが、これ
は本発明の使用の単なる例である。
本発明の方法 例１ 〔105Rh（BITC−2,3,2−tet）Cl2〕＋の製造 〔105Rh（BA−2,3,2−tet）Cl2〕+2ml（約5mCi/ml、
１×10-4M）をチオホスゲン0.002mlと混合することによ
り〔105Rh（BA−2,3,2−tet）Cl2〕＋を反応性〔105Rh
（BITC−2,3,2−tet）Cl2〕＋誘導体に転化した。反応
は室温において15分間行った。生成物は溶液をHamilton
PRP−1 Chrompakに通すことにより単離した。〔105Rh
（BITC−2,3,2−tet）Cl2〕＋はアセトニトリル2mlによ
り溶出された。生成物はカチオン交換及び逆相クロマト
グラフィーを用いる公知の標準との比較により特徴付け
られる。この方法を用いることにより、50〜85パーセン
トの収率が得られた。
例２ 〔Rh（BITC−2,3,2−tet）Cl2〕＋の製造 〔Rh（BA−2,3,2−tet）Cl2〕＋（10mg）をpH7燐酸緩
衝液（0.3M）5ml、アセトニトリル0.5ml及び塩化ナトリ
ウム1gの混合物に溶解した。この反応混合物を室温（約
22℃）で撹拌し、チオホスゲンを10ml加えた。15分後、
このかすんだ混合物を遠心し、黄色固体をアセトニトリ
ルで洗浄し、遠心した。アセトニトリル溶液を減圧下蒸
発させ、〔Rh（BITC−2,3,2−tet）Cl2〕＋を3.1mg得
た。遠心後この混合物の水相を飽和塩化ナトリウム及び
水で洗浄したChrom−Prepカラムに入れ、アセトニトリ
ルで溶出した。アセトニトリル画分を減圧下濃縮し、所
望の生成物を5.6mg得た。全体の収率は80パーセントで
ある。
例３ 〔105Rh（BITC−2,3,2−tet）Cl2〕＋の製造 新たに製造したチオホスゲン溶液10μ（90パーセン
トアセトニトリル中チオホスゲン10μ）を90パーセン
トアセトニトリル中の〔105Rh（BA−2,3,2−tet）Cl2〕
＋の溶液400μに加えた。この溶液をすぐに混合し、
室温（約22℃）に20分間放置した。次いでこの反応混合
物を加熱ブロック（約37℃）に入れた。過剰の未反応チ
オホスゲン並びに溶媒は１時間N2の噴射により蒸発させ
た。乾燥〔105Rh（BITC−2,3,2−tet）Cl2〕＋、収率95
％以上、は未反応チオホスゲンを全く含まなかった。
本発明の他の実施態様は、本明細書及び本発明の実施
により当業者に明らかとなるであろう。実施例は単なる
例であって、本発明の範囲を限定するものではない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 コティト，ニコラス ジェイ. アメリカ合衆国，ミシガン 48640，ミ ッドランド，アボット ロード 2600 (56)参考文献 特開 平１−52764（ＪＰ，Ａ) 特表 昭60−500767（ＪＰ，Ａ) 国際公開84／3698（ＷＯ，Ａ１) 欧州公開292689（ＥＰ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 257/02 C07C 331/16 - 331/20 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】極性溶媒の混合物中において、ロジウムと
    結合した、 ３−［（４−アミノフェニル）メチル］−1,5,8,12−テ
    トラアザシクロテトラデカン ６−［（４−アミノフェニル）メチル］−1,4,8,11−テ
    トラアザウンデカン、及び ６−（３−アミノプロピル）−1,4,7,11−テトラアザウ
    ンデカン からなる群より選ばれるアミノ官能化ポリアザキレート
    とチオホスゲンとを反応させることを含む、イソチアシ
    アネート化合物の製造方法。
  2. 【請求項２】極性溶媒の混合物が、水とエタノール、ブ
    タノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、塩
    化メチレン、テトラヒドロフラン、クロロホルム又はジ
    オキサンとの混合物である、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】反応のpHが２〜10である、請求項１記載の
    方法。
  4. 【請求項４】反応温度が０〜50℃である、請求項１記載
    の方法。
  5. 【請求項５】室温において水とアセトニトリルの混合物
    中で［105Rh（BA−2,3,2−tet）Cl2］＋をチオホスゲン
    と反応させることを含む、［105Rh（BITC−2,3,2−te
    t）Cl2］＋を製造するための、請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】室温において水とアセトニトリルの混合物
    中で［105Rh（BA−2,3,2−tet）Cl2］＋をチオホスゲン
    と反応させ、蒸留及び窒素流によって溶媒を除去するこ
    とを含む、［105Rh（BITC−2,3,2−tet）Cl2］＋を製造
    するための、請求項１記載の方法。
JP2501909A 1988-12-23 1989-12-15 イソチオシアナト官能化金属錯体の製造方法 Expired - Lifetime JP2930708B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28917288A 1988-12-23 1988-12-23
US289,172 1988-12-23
US07/383,103 US5006643A (en) 1987-06-24 1989-07-20 Process for preparing isothiocyanato functionalized metal complexes
US383,103 1989-07-20
PCT/US1989/005785 WO1990007342A1 (en) 1988-12-23 1989-12-15 Process for preparing isothiocyanato functionalized metal complexes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH03502937A JPH03502937A (ja) 1991-07-04
JP2930708B2 true JP2930708B2 (ja) 1999-08-03

Family

ID=26965479

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2501909A Expired - Lifetime JP2930708B2 (ja) 1988-12-23 1989-12-15 イソチオシアナト官能化金属錯体の製造方法

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0374947B1 (ja)
JP (1) JP2930708B2 (ja)
KR (1) KR0163758B1 (ja)
CN (1) CN1025735C (ja)
BR (1) BR8907282A (ja)
CA (1) CA2006372C (ja)
DE (1) DE68921582T2 (ja)
DK (1) DK665589A (ja)
ES (1) ES2068881T3 (ja)
FI (1) FI105332B (ja)
GR (1) GR3015661T3 (ja)
HK (1) HK123196A (ja)
HU (1) HU209459B (ja)
IL (1) IL92860A (ja)
MX (1) MX166369B (ja)
NO (1) NO895236L (ja)
PT (1) PT92670B (ja)
WO (1) WO1990007342A1 (ja)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991003200A1 (en) * 1989-08-28 1991-03-21 The General Hospital Corporation Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic nmr imaging
US5410043A (en) * 1991-12-06 1995-04-25 Schering Aktiengesellschaft Process for the production of mono-N-substituted tetraaza macrocycles
CA2117775A1 (en) * 1992-04-13 1993-10-28 Roberta C. Cheng Process for preparing macrocyclic chelating agents and formation of chelates and conjugates thereof
US5310535A (en) * 1992-04-24 1994-05-10 The Dow Chemical Company Carboxamide modified polyamine chelators and radioactive complexes thereof for conjugation to antibodies
DE4218744C2 (de) * 1992-06-04 1997-11-06 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von N-ß-Hxdroxyalkyl-tri-N-carboxylalkyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan- und N-ß-Hydroxyalkyl-tri-N-carboxyalkyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan-Derivaten und deren Metallkomplexe
US5505931A (en) * 1993-03-04 1996-04-09 The Dow Chemical Company Acid cleavable compounds, their preparation and use as bifunctional acid-labile crosslinking agents
EP0588229A3 (en) * 1992-09-12 1994-06-15 Hoechst Ag Macrocyclic chelating agents for the preparation of technetium or rhenium complexes
AU7384394A (en) * 1993-06-30 1995-01-24 Akzo Nobel N.V. Chelating compounds
US5582814A (en) * 1994-04-15 1996-12-10 Metasyn, Inc. 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging
US6693190B1 (en) 1994-05-11 2004-02-17 Bracco International B.V. Enhanced relaxivity monomeric and multimeric compounds
TW319763B (ja) 1995-02-01 1997-11-11 Epix Medical Inc
FR2830253B1 (fr) * 2001-09-28 2005-02-04 Air Liquide Nouveau procede de preparation de macrocycles azotes c-fonctionnalises et nouveaux intermediaires obtenus
CN1329432C (zh) * 2004-12-03 2007-08-01 宁波大学 一种水溶性螯合树脂和其合成方法及其应用
JP2009215238A (ja) * 2008-03-11 2009-09-24 Osaka Univ 希土類発光プローブ

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1054328A (ja) * 1963-10-28
US3972910A (en) * 1970-07-09 1976-08-03 Bayer Aktiengesellschaft Preparation of a chlorinated diisocyanate
US3994966A (en) * 1972-09-28 1976-11-30 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chelating agents
US3931201A (en) * 1974-01-22 1976-01-06 The Dow Chemical Company Substituted pyridinyloxy(thio)phenyl -acetamides, -ureas and urea derivatives
US4622420A (en) * 1980-03-18 1986-11-11 The Regents Of The University Of California Chelating agents and method
CA1178951A (en) * 1980-03-18 1984-12-04 Claude F. Meares Chelating agents and method
JPS57167023A (en) * 1981-04-08 1982-10-14 Fuji Photo Film Co Ltd Developing method for color photographic sensitive material
US4647447A (en) * 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
SE8301395L (sv) * 1983-03-15 1984-09-16 Wallac Oy Kelatiserande foreningar med funktionella grupper vilka tillater kovalent koppling till bio-organiska molekyler
US4824986A (en) * 1985-04-26 1989-04-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Metal chelate protein conjugate
US4885363A (en) * 1987-04-24 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs
US4994560A (en) * 1987-06-24 1991-02-19 The Dow Chemical Company Functionalized polyamine chelants and radioactive rhodium complexes thereof for conjugation to antibodies
BR8907507A (pt) * 1988-06-24 1991-06-11 Dow Chemical Co Quelante bifuncional macrociclico,seus complexos e seus conjugados com anticorpos

Also Published As

Publication number Publication date
WO1990007342A1 (en) 1990-07-12
HU896768D0 (en) 1990-03-28
DK665589D0 (da) 1989-12-22
IL92860A0 (en) 1990-09-17
ES2068881T3 (es) 1995-05-01
CN1025735C (zh) 1994-08-24
PT92670A (pt) 1990-06-29
KR900009565A (ko) 1990-07-04
EP0374947B1 (en) 1995-03-08
CA2006372A1 (en) 1990-06-23
IL92860A (en) 1995-08-31
FI896248A0 (fi) 1989-12-22
FI105332B (fi) 2000-07-31
NO895236D0 (no) 1989-12-22
CN1044461A (zh) 1990-08-08
CA2006372C (en) 2002-07-02
NO895236L (no) 1990-06-25
DE68921582D1 (de) 1995-04-27
KR0163758B1 (ko) 1999-01-15
DK665589A (da) 1990-06-24
EP0374947A1 (en) 1990-06-27
HK123196A (en) 1996-07-19
BR8907282A (pt) 1991-03-12
HU209459B (en) 1994-06-28
GR3015661T3 (en) 1995-07-31
MX166369B (es) 1993-01-05
PT92670B (pt) 1995-09-12
JPH03502937A (ja) 1991-07-04
DE68921582T2 (de) 1995-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2930708B2 (ja) イソチオシアナト官能化金属錯体の製造方法
JP2831073B2 (ja) 大環状二官能キレート剤、その錯体及びそれらの抗体接合体
US4923985A (en) Process for synthesizing macrocyclic chelates
JPH07506365A (ja) カルボキシアミド変性ポリアミンキレート化剤及び放射性錯体及び結合体
EP0287465A1 (fr) Ligands cycliques azotés, complexes métalliques formés par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procédé de préparation des ligands
US5006643A (en) Process for preparing isothiocyanato functionalized metal complexes
US5219555A (en) Method for labeling proteins with technetium or rhenium
US6153775A (en) Polydentate imines and their metal complexes
JPH02304068A (ja) 置換された１，４，７，１０‐テトラアザシクロトリデカン
WO1993020852A2 (en) Macrocyclic chelating agents, chelates and conjugates thereof
JPH06228114A (ja) テクネチウムまたはレニウム錯体製造用大環状キレート化剤
DE69913368T2 (de) Chelatiermittel für radioimmunotherapie
EP1015419B1 (en) Polydentate imines and their metal complexes
AU677006C (en) Process for preparing macrocyclic chelating agents and formation of chelates and conjugates thereof
JP2003527378A (ja) 二官能化キレート剤
AU698763B2 (en) Process for preparing macrocyclic chelating agents and formation of chelates and conjugates thereof
EP1438299B1 (en) Bifunctional chelating agent for actinium
AU2002337093A1 (en) Bifunctional chelating agent for actinium
AU2001242453A1 (en) Bifunctional chelating agent

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090521

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100521

Year of fee payment: 11

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100521

Year of fee payment: 11