[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

JP2930366B2 - 置換アミノアルキルホスフィン酸 - Google Patents

置換アミノアルキルホスフィン酸

Info

Publication number
JP2930366B2
JP2930366B2 JP2121395A JP12139590A JP2930366B2 JP 2930366 B2 JP2930366 B2 JP 2930366B2 JP 2121395 A JP2121395 A JP 2121395A JP 12139590 A JP12139590 A JP 12139590A JP 2930366 B2 JP2930366 B2 JP 2930366B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
methyl
hydroxy
formula
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2121395A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0395195A (ja
Inventor
グラハム ホール ロジャー
マイアー ルドビヒ
フレストル ボルフガンク
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of JPH0395195A publication Critical patent/JPH0395195A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2930366B2 publication Critical patent/JP2930366B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/36—Amides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、置換アミノアルキルホスフィン酸に関す
る。
〔発明の構成、作用および効果〕
本発明は、ヒトまたは動物の治療方法に用いることの
できる次式I: （式中、Ｒは所望によりフッ素化されたメチル基を表わ
し、R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロ
キシ、ハロゲンまたはフッ素されたメチル基を表わし、
更にR2およびR3は水素を表わすかまたはR2はヒドロキ
シ、低級アルコキシもしくはハロゲンを表わし、R3は水
素であるか、またはR2およびR3は共に一緒になってオキ
ソ基を表わす） で表わされるＰ−置換アミノアルキルホスフィン酸およ
びその医薬として許容しうる塩、そのような治療方法、
医薬としての式Ｉの化合物およびその医薬として許容し
うる塩の使用またはその製造法、それらの化合物を含有
する医薬組成物並びに式Ｉの化合物自体（但し、Ｐ−
（３−アミノ−２−オキソ−プロピル）−Ｐ−メチル−
ホスフィン酸およびラセミ体のＰ−（３−アミノ−ヒド
ロキシ−プロピル）−Ｐ−メチル−ホスフィン酸を除
く）、およびそれらの塩（但し、Ｐ−（３−アミノプロ
ピル）−Ｐ−メチル−ホスフィン酸のアルカリ金属塩お
よびアンモニウム塩を除く）に関する。
フッ素化メチルは、フルオロ−、ジフルオロ−もしく
はトリフルオロメチルを表わす。
本発明の範囲内において、「低級」基は、例えば７個
の炭素原子数まで、特に４個までの炭素原子数を含む化
合物を意味するものとする。また、一般的な語句は次の
意味を有する： 低級アルキルは、例えばC1〜C4アルキル、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピルもしくはｎ−ブチル、或いは
またはイソプロピル、イソブチル、、第二ブチルもしく
は第三ブチルであるが、或いはまたC5〜C7アルキル基、
すなわちペンチル、ヘキシルもしくはヘプチル基であっ
てもよい。
低級アルコキシは、例えばC1〜C4アルコキシ、例えば
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシもしくはｎ−ブト
キシ、或いはまたはイソプロポキシ、イソブトキシ、第
二ブトキシもしくは第三ブトキシであるが、或いはまた
はC5〜C7アルコキシ基、すなわちペントキシ、ヘキソキ
シもしくはヘプトキシ基であってもよい。
ハロゲンは、例えば原子番号35までを有するハロゲ
ン、例えばフッ素、塩素或いはあまり好ましくないが臭
素であってもよい。
式Ｉの化合物は、両性であり、内部塩の形で存在しう
る。それらはまた、酸付加塩並びに塩基との塩を形成し
うる。そのような塩は、特に医薬として許容されうる酸
付加塩、並びに塩基と形成された医薬として許容されう
る塩である。酸付加塩形成のための適当な酸は、例えば
鉱酸、例えば塩酸、臭酸、硫酸もしくはリン酸、または
有機酸、例えばスルホン酸、例えばベンゼンスルホン
酸、Ｐ−トルエンスルホン酸もしくはメタンスルホン
酸、またはカルボン酸、例えば酢酸、乳酸、パルミチン
酸、ステアリン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマール
酸、酒石酸、アスコルビン酸またはクエン酸である。塩
基と式Ｉの化合物の塩は、例えばアルカリ金属塩、例え
ばナトリウムもしくはカリウム塩、またはアルカリ土類
金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩、並
びにアンモニウム塩、例えばアンモニアまたは有機アミ
ン、例えばジエチルアミン、ジ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−アミンもしくはトリ−（２−ヒドロキシエチル）
−アミンとの塩である。
不斉炭素原子の存在に応じて、式Ｉの化合物は、異性
体の混合物、特にラセミ体の形態をとることが出来、或
いはまた純粋な異性体特に光学体掌体の形で存在しう
る。
先に排除した化合物はそれ自体公知である。しかしそ
れらは医薬としては新規である。より詳しくは、Ｐ−
（３−アミノプロピル）−Ｐ−メチル−ホスフィン酸そ
れ自体は新規であるけれども、そのナトリウム塩は、DE
−OLS 2032712〔Chem.Abstracts 76,72656K（1972）〕
に記載されている。この文献においては、しかしながら
Ｐ−（３−アミノプロピル）−Ｐ−メチル−ホスフィン
酸のナトリウム及びアンモニウム塩に帰属する有用性
を、難燃剤または界面活性剤の製造に対する中間体とし
ての有用性である。DE−OLS 203712においては、Ｐ−
（３−アミノプロピル）−Ｐ−メチル−ホスフィン酸ま
たはその塩が薬理活性を有することは何ら示唆されてい
ない。Ｐ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）
−Ｐ−メチル−ホスフィン酸は、そのラセミ体の形で、
J.G.ディングウォール（「Phosphorus and Sulphur」、
18巻、353〜356頁（1983年））による文献中に記載され
ている。ディングウォールの論文中にはこの化合物に関
しての直接の有用性は示されていない。Ｐ−（３−アミ
ノ−２−オキソ−プロピル）−Ｐ−メチル−ホスフィン
酸は、ヌチェフ（Tetrahedron,Vol.44/20,6455〜6463頁
（1988年））により論文中に記載されている。Ｐ−（３
−アミノ−２−オキソ−プロピル）−Ｐ−メチル−ホス
フィン酸は、ヌチェフによれば除草作用を有するように
言われている。
Ｐ−（３−アミノプロピル）−Ｐ−メチル−ホスフィ
ン酸の遊離形態及びＰ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ
−プロピル）−Ｐ−メチル−ホスフィン酸のエナンチオ
マーは新規であり更にそれらは本発明の一部をなす。
本発明の化合物は、低ナノモル範囲での抑制濃度で、
GABABレセプター部位に対する強力な親和性を有するこ
とが見い出された。特に、それらは強力なGABAB−アゴ
ニストであり、それは例えば、低ナノモル範囲でラット
の大脳皮質の薄片中、ノルアデレナリンによるアデニル
酸シクラーゼのそれらの刺激力により試験管中で実証出
来る。生体内で、本発明の化合物は、公知のGABAB−ア
ゴニストβ−（アミノメチル）−Ｐ−クロロヒドロシン
ナム酸（バクロフェン）と同様に、例えば、回転試験に
よる、マウス及びラットにおいて求められるごとく筋弛
緩作用を示す。本発明の化合物はまた、マウスに関する
フェニル−Ｐ−ベンゾキノンライシング症候において示
されるごとき鎮痛作用を示す。
本発明の化合物は、筋弛緩剤として、特に脊髄痙攣、
多発性硬化症及び脳性麻痺において用いることが出来更
にまた三叉神経痛及び薬物禁断症状における抗痙攣剤及
び鎮痛剤として使用することが出来る。
本発明の代表的化合物は、回転試験においてバクロフ
ェンよりもはるかに強力でありかつ作用の持続時間がは
るかに長いことが見い出された。従って、ラットにおけ
るＰ−（３−アミノプロピル）−Ｐ−メチル−ホスフィ
ン酸の抑制用量ID50は、バクロフェンのID50よりも、経
口投与では20倍以上低く更に腹腔内投与では30倍以上低
いことが見い出された。またマウスにおいて、Ｐ−（３
−アミノプロピル）−Ｐ−メチル−ホスフィン酸のID50
は、バクロフェンのID50よりも、経口投与で９倍以上低
く更に腹腔内投与で50倍以上低い。作用の持続時間は、
バクロフェンの作用時間よりも双方の場合において約３
倍以上長いことが見い出された。一方、公知のGABAB−
アゴニスト−３−アミノプロピルホスフィン酸は、非常
に高い用量までにおいてもいずれの場合でも不活性であ
った。
本発明の代表的化合物は、マウスのフェニル−Ｐ−ベ
ンゾキノンライシング症状においてバクロフェンよりも
またはるかに活性であることが見い出される。例えば、
Ｐ−（３−アミノプロピル）−Ｐ−メチル−ホスフィン
酸は、0.02mg/kgのID50（s.c.）を示し、これはバクロ
フェンのID50（1.86mg/kg s.c.）よりも約100倍近い。
前述の有利な作用のため、本発明の化合物を人を含む
哺乳動物に対する特異的な医薬として価値あらしめてい
る。
本発明は、人または動物の治療方法に用いることの出
来る前記式Ｉ（式中、Ｒはメチル、フルオロメチル、ジ
フルオロメチルもしくはトリフルオロメチルを表わし、
R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、フルオロメチル、ジフルオロメチルまた
はトリフルオロメチルを表わし更にR2及びR3は水素を表
わすかまたは、R2はヒドロキシ、低級アルコキシまたは
ハロゲンを表わし更にR3は水素を表わすか、またはR2及
びR3は共に一緒になってオキソを表わす）の化合物及び
その医薬として許容されうる塩、該化合物またはその塩
を含有する医薬組成物並びに式Ｉの化合物自体（但しＰ
−（３−アミノ−２−オキソ−プロピル）−Ｐ−メチル
−ホスフィン酸及びラセミ体のＰ−（３−アミノ−２−
ヒドロキシ−プロピル）−Ｐ−メチル−ホスフィン酸を
除く）及びそれらの塩（Ｐ−（３−アミノプロピル）−
Ｐ−メチル−ホスフィン酸のアルカリ金属塩及びアンモ
ニウム塩を除く）並びにそれらの製造方法に関する。
本発明は、特に、人または動物の治療方法について用
いられる前記式Ｉ（式中Ｒは、メチル、フルオロメチ
ル、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチルを表
わし、Ｒは水素またはC1〜C4アルキル、例えばメチルま
たはエチルを表わし、R2は水素またはヒドロキシを表わ
し更にR3は水素を表わすかまたはR2及びR3は共に一緒に
なってオキソを表わす）の化合物及びそれらの医薬とし
て許容されうる塩、それらを含有する医薬組成物及び前
記式Ｉの化合物自体（但しＰ−（３−アミノ−２−オキ
ソ−プロピル）−Ｐ−メチル−ホスフィン酸及びラセミ
体のＰ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−
Ｐ−メチル−ホスフィン酸を除く）及びそれらの塩（但
しＰ−（３−アミノプロピル）−Ｐ−メチル−ホスフィ
ン酸のアルカリ金属塩及びアンモニウム塩を除く）並び
にそれらの製造方法に関する。
本発明はまた前記式Ｉ（式中Ｒはメチル、フルオロメ
チル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表
わし、R1はヒドロキシを表わし更にR2及びR3は水素を表
わす）の化合物及びそれらの塩にも関する。
本発明は、特に、前記式Ｉ（式中Ｒはメチルを表わ
し、R1は水素であり更にR2は水素またはヒドロキシを表
わし更にR3は水素であるかまたはR2及びR3は共に一緒に
なってオキソを表わす）の化合物（但し、R2が水素であ
る場合、それが結合している炭素原子がＳ−配置を有す
ることを条件として、遊離の形態にあるＰ−（３−アミ
ノ−２−オキソ−プロピル）−Ｐ−メチル−ホスフィン
酸を除く）、それらを含有する医薬組成物並びにそれら
の製造方法に関する。
本発明は特に、実施例に記載した化合物、それらの製
法及び／またはそれらの使用に関する。
本発明は極めて特異的には、Ｐ−（３−アミノプロピ
ル）−Ｐ−メチル−ホスフィン酸及び遊離の形態にある
Ｐ−〔３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル〕
−Ｐ−メチル−ホスフィン酸並びに該化合物または遊離
の形態にあるＰ−（３−アミノ−オキソ−プロピル）−
Ｐ−メチル−ホスフィン酸を含有する医薬組成物に関す
る。
本発明によれば、前記式Ｉの化合物の製造方法が提供
されこの方法は、 ａ）次式II: （式中、R,R1,R2およびR3は先に定義した意味を有し、
Ｚは−NH2であり、R4はヒドロキシ保護基R5であるか、
またはR1はメチルであり更にR1,R2、およびR3が水素で
ある場合、R4はアルカリ金属もしくはアンモニウムイオ
ンR6であるか、またはＺは保護されたもしくは潜在的ア
ミノ基Z0であり、更にR4は水素もしくはヒドロキシ保護
基R5であり、更にそれらが結合している炭素原子と一緒
になってR2およびR3によって形成されたカルボニル基が
一時的に保護された形で存在しうることもできる） で表わされる化合物において、いずれかの基R5もしくは
R6を水素によって置換し、および／または基Z0を−NH2
に変換し、および／またはもしもそれらが結合している
炭素原子と一緒になってR2およびR3が保護されたカルボ
ニル基を形成する場合、そのような保護基を除去する
か；または ｂ）次式III: （式中、R,R1,R2およびR3は先に定義した意味を表わ
し、更にＸは式−CH2−NH2（I a）の基に変換しうる基
である） で表わされる化合物において、基Ｘを前記の基に変換す
るか、または ｃ）１個またはそれ以上の炭素−炭素多重結合から離れ
た式Ｉの対応する化合物と同一である式Ｉ′の化合物を
還元して式Ｉ（式中、Ｒは先に定義した意味を有し、R1
は水素、低級アルキルもしくはトリフルオロメチルであ
り、R2およびR3は水素である）の化合物を得、更に所望
により得られた異性体混合物を個々の異性体に分離しお
よび／またはこのプロセスで得られた生成塩を式Ｉの遊
離化合物または他の塩に変換し、および／または所望に
より式Ｉの生成遊離化合物を前記定義に対応する塩に変
換することを特徴とする。
前記式IIの出発物質における保護されたヒドロキシ
基、例えば基−OR5は、例えばエーテル化ヒドロキシ
基、例えば脂肪族、脂環式もしくは芳香脂肪族アルコー
ル、例えばC1〜C7アルカノール、C1〜C7アルカノイルオ
キシ−C1〜C7アルカノール、シクロアルカノール、もし
くは１個または２個所望により置換フェニル基により置
換されたC1〜C7アルカノールによりエーテル化されたヒ
ドロキシ基、または脂肪族シラノールによりエーテル化
されたヒドロキシ基、例えばトリ−C1〜C7アルキルシラ
ノールにより置換によりエーテル化されたヒドロキシ基
である。基R5O−として、C1〜C7アルコキシ、例えばC1
〜C4アルコキシ、モノ−もしくはジフェニル−C1〜C7ア
ルコキシ、例えば１−フェニルもしくは1,1−ジフェニ
ル−C1〜C4−アルコキシ及びトリ低級アルキルシリルオ
キシ、例えばトリ−C1〜C4アルキル−例えばトリメチル
シリルオキシが特に好ましい。
式IIの出発物質における保護されたアミノ基例えばZ0
は、例えばアシルアミノ基、例えばC1〜C7アルカノイル
アミノ、例えばアセチルアミノ、またはペンタルイミ
ド、未置換またはフェニルにより置換されたC1〜C7アル
コキシカルボニルアミノ基、例えばベンジルオキシカル
ボニルアミノもしくは第三ブトキシカルボニルアミノ、
または１−アリール−C1〜C7アルキルアミノ基、例えば
ベンジルアミノ、またはシリル化アミノ基、例えばトリ
−C1〜C7アルキルシリルアミノもしくは特にビス（トリ
−C1〜C7アルキルシリル）アミノ、例えばビス（トリメ
チルシリル）アミノである。潜在的アミノ基Z0は、例え
ばニトロもしくはアジドである。
前記式IIの好ましい化合物は、以下の式II a、式II
b、式II c及び式II dを有する化合物である： 前記式II a中、Ｒ′５はヒドロキシ保護基、例えばC1
〜C4アルキル、またはC1〜C7アルカノイルオキシにより
もしくは１個または２個所望により置換されたフェニル
基により置換されたC1〜C4アルキル、例えば１−（C2〜
C7アルカノイルオキシ）−C1〜C4アルキル、例えばピバ
ロイルオキシメチル、または１−フェニルもしくは1,1
−ジフェニル−C1〜C4アルキル、例えばベンジルを表わ
す； 次式II b: 前記式II b中、Ｒ″５はヒドロキシ保護基、例えばC1
〜C4アルキル、または１個または２個所望により置換さ
れたフェニル基により置換されたC1〜C4アルキル、例え
ば１−フェニル−もしくは1,1−ジフェニル−C1〜C4ア
ルキル、例えばベンジル、またはシリル基、例えばトリ
−C1〜C4アルキルシリル、例えばトリメチルシリルを表
わし、更にＺ′０は、例えばC1〜C4アルカノイルアミ
ノ、例えばアセチルアミノ、フタルイミドもしくはビス
（シリル）アミノ、例えばビス（トリ−C1〜C4アルキル
シリル）アミノ、例えばビス（トリメチルシリル）アミ
ノを表わす； 次式II c: 前記式II c中、Ｚ″０は、例えばC1〜C7アルカノイル
アミノ、例えばアセチルアミノ、C1〜C4アルコキシカル
ボニルアミノ、例えば第三ブトキシカルボニルアミノ、
またはフェニルC1〜C4アルコキシ−第三ブトキシカルボ
ニルアミノ、またはフェニルC1〜C4アルコキシカルボニ
ルアミノを表わす； 次式II d: 前記式II d中、R6はアルカリ金属もしくはアンモニウ
ムイオンを表わす； 前記全ての式II a,II b及びII c中、R,R1,R2及びR3は
先に定義した意味を有する。
式II,II aまたはII bの化合物中の保護基R5,R′５ま
たはＲ″５を水素により置換することは、適当な求核試
薬、例えばアルカリ金属酸化物、例えば水酸化ナトリウ
ムもしくは水酸化リチウム、アルカリ金属ハロゲン化
物、特に臭素化物またはヨウ素化物、例えば臭素化リチ
ウムもしくはヨウ化ナトリウム、チオ尿素またはアルカ
リ金属チオフェノラート、例えばナトリウムチオフェノ
ラートを用いて処理することにより行うことが出来る。
置換反応は、溶剤の非存在下または存在下で行うことが
出来更に所望により冷却しながらまたは加熱しながら密
閉容器中及び／または不活性ガス雰囲気中で行なうこと
が出来る。
R5,R′５またはＲ″５が、１個または２個のフェニル
基、ベンジル基により１位で置換されたC1〜C4アルキル
を表わす場合、式II,II aまたはII bの化合物における
そのような基を水素で置換することは、金属水素化触媒
の存在下水素化分解により、または他の適当な手段によ
り行なうことが出来る。
或いはまた、保護基、例えば式IIまたはII bの化合物
におけるシリル基R5またはＲ″５、または式II,II aま
たはII bの化合物におけるアルキル基R5,R′５または
Ｒ″５、または式IIまたはII dの化合物におけるアルカ
リ金属もしくはアンモニウムイオンR6を水素により置換
することは、加水分解の条件のもとで酸を用いて処理す
ることにより、特に鉱酸、例えばハロゲン化水素、例え
ば塩酸（これらは希釈もしくは濃厚水性形態で用いられ
る）を用いて処理することにより、或いはまた有機シリ
ルハロゲン化物、例えばトリメチルシリルヨウ化物もし
くは臭化物を用いて処理し、ひきつづき所望により加水
分解することによって行なうことが出来る。反応は、好
ましくは高温で、例えば反応混合物を還流させながら、
更に所望により有機希釈剤を用い、密閉容器中及び／ま
たは不活性ガス雰囲気中で好ましく行なうことが出来
る。
式II,II bまたはII cの化合物における保護されたア
ミノ基Z0,Z′０またはＺ″０または式IIの化合物におけ
る潜在的アミノ基Z0は、公知の方法により遊離アミノ基
に変換することが出来、これらの方法はアミノに変換さ
れるべき保護されたもしくは潜在的アミノ基の性質に応
じて選ばれ、例えば加溶媒分解もしくは水素化分解手
順、例えば酸もしくは塩基の存在下での加水分解、アシ
ドリシス、例えば酸フッ化酢酸を用いた処理、ヒドラジ
ンによる処理、または金属水素化物触媒の存在下におけ
る水素化分解または他の適当な手段である。
含まれている基に応じて、置換及び変換操作は、自体
周知の方法により連続して或いは同時に行なうことが出
来る。
以下の内容は好ましいものである。すなわち酸を用
い、好ましくはハロゲン化水素酸、特に塩酸を用い加水
分解の条件下、単一工程で全ての保護基が、変換される
ことである；すなわちR5,R′5,R″５もしくはR6が水素
に変換され、保護された形態にある、それらの結合して
いる炭素原子とともに一緒になってR2及びR3によって形
成されたカルボニル基がカルボニルに変換され更にZ0,
Z′０またはＺ″０が−NH2に変換されることである。
前記式IIの化合物は、例えば以下に定義される式Ｖに
おける基Ｘ′の性質に応じて、種々の方法により調製す
ることが出来、例えば塩基性触媒の存在下または遊離基
発生試剤の存在下、次式IV: （式中、Ｒ及びR4は先に定義した意味を表わす） で表わされる化合物を次式V: （式中、Ｒ′１は水素、低級アルキルまたはフッ素化メ
チルであり、Ｒ′２は水素または低級アルコキシであり
更にＸ′は、基I aに変換されうる基Ｘであるかまたは
基−CH2−Z0（VI a）（式中、Z0は先に定義した意味で
ある）である） で表わされる化合物と反応せしめて、次式VI: （式中、R,R′1,R′2,R4及びＸ′は先に定義した意味で
ある） で表わされる化合物を得、更にこの化合物VI（ここで
Ｘ′が基VII aである場合化合物（式中、R1はＲ′１で
あり、R2はＲ′２であり、R3は水素であり更にＺはＺ′
である）と同一であり；更にもしも化合物が、Ｚがアミ
ノ基であり、R1がＲ′１であり、R2がＲ′２であり更に
R3が水素である場合に得られるべきものであれば基Ｘ′
（これは基Ｘである）を式I aの基に変換することによ
ってうることが出来る。
基Ｘは主にシアノであるが、カルバモイルまたは式−
CH＝Ｙ（式中、Ｙは遊離のもしくは官能的に変性された
オキシ基、例えば対応する環状の基を含む対応したアセ
タールもしくはチオアセタール基である）の基であって
もよい。
式Ｖの化合物において、Ｘ′がシアノまたはカルバモ
イルである場合、塩基性触媒または遊離基触媒のいずれ
かを用いることが出来る。しかし式Ｖの化合物におい
て、Ｘ′が、例えば式−CH2−Z0または−CH＝Ｙの残基
である場合、遊離基触媒が必要である。
第１の工程で使用される塩基性触媒は、例えばアルカ
リ金属C1〜C4アルコキシド、例えばナトリウムもしくは
カリウムC1〜C4アルコキシド、特にナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシドまたはカリウム第三ブトキシ
ド、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属フッ化物、
例えばフッ化カリウムもしくはフッ化セシウム、または
アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムであ
る。
反応は添加される溶剤を用い或いは用いることなく行
うことが出来る。もしも溶剤を添加する場合、これは好
しくはアルコールである、特に塩基性触媒として用いら
れるアルコキシドに対応したC1〜C4アルカノールであ
る。反応温度は、０℃ないし添加される溶剤の沸点温度
である。
遊離基生成試剤は、例えば電離放射線または紫外線に
より遊離基に変換されうる化合物、好ましくペルオキシ
化合物、例えば無機ペルオキシ化合物、例えば過酸化水
素または過硫酸アンモニウム、または有機過酸化物、例
えば過酸化ベンゾイルまたは過酸化第三ブチルまたは有
機アゾ化合物、例えばアゾビスイソブチルニトリルであ
る。遊離基形成試剤を含む反応は、所望により溶剤の存
在下で行うことが出来更に必要により、冷却しながらま
たは加熱しながら、密閉容器中及び／または不活性ガス
雰囲気中で行うことが出来る。
基Ｘを基I aに変換することは、公知の方法に従って
行われる。シアノ及びカルバモイルは還元によりアミノ
メチルに変換され、例えば適当な触媒、例えばラネイニ
ッケルの存在下更に好ましくはアンモニアを含有しうる
エタノールのごとき溶剤の存在下でシアノを水素添加す
ることにより更に例えば適当な水素化物還元剤、例えば
ボランをテトラヒドロフラン中で処理することによりカ
ルバモイルをアミノメチルに変換出来る。基−CH＝Ｙの
基I aへの変換は、公知の脱保護により、ひきつづき還
元的アミノ化により、例えば適当な溶剤例えばジオキサ
ン中酢酸アンモニウムの存在下更に例えば約０℃で冷却
しながら水素化シアノ硼素ナトリウムを用いて処理する
ことによって行なわれる。
式IVの化合物は公知であるか或いはまたはそれらは例
えばトリ−C1〜C7アルキルアミンの存在下式Ｒ−Ｐ（Ha
l2）（IV a;Hal＝ハロゲン）の化合物をアルコールR4OH
と反応させることによってうることが出来る。式IVの化
合物の特別な例にはイソプロピル（メチル）ホスホニト
及びイソブチル（メチル）ホスホニトが含まれる。
同様に、式Ｖの化合物は公知であるか或いはまた周知
の方法によりうることが出来る。
別に、前記式II（式中R4はC1〜C4アルキルであるかま
たは１個または２個所望により置換されたフェニル基に
より置換されたC1〜C4アルキルである、更にR1はＲ′１
である）の化合物を調製するために次式VII: （式中Ｒは先に示された意味を有し、Ｒ５はC1〜C4ア
ルキルであるか、または１個または２個所望により置換
されたフェニル基による置換されたC1〜C4アルキルであ
る更に各々のR7は独立にC1〜C7アルキル、好ましくはC1
〜C4アルキル、特にメチルであり、基Ｒ５及びR7は同
一であるかまたは異なっている） で表わされる化合物を以下の式VIII a,VIII b,VIII c,V
III d,VIII e,またはＶ′の化合物と反応させることが
出来る： 前記式中、R2,R3及びZ0は先に定義した意味であり、
ヒドロキシR2またはオキソR2及びR3は一時的に保護され
た形で存在し、Ｒ′１は水素、低級アルキルまたはフッ
素化メチル基であり、Ｘ″は第一シアノであるかまたは
式−CH＝Ｙ（式中Ｙは先に定義した意味である）の基で
あり、これらの基はひきつづき基I aに変換出来、更にH
alはハロゲン、例えばヨウ素、臭素または塩素を表わ
す。
式VIII bまたは式VIII eのエポキシドとの反応は、好
都合に温和なルイス酸、例えば無水塩化亜鉛の存在下で
行なわれ、一方式VIII aまたは式VIII cのハロゲン化物
との反応は、好ましくはアルブソブ（Arbusov）法の条
件のもと、例えば室温〜200℃の反応温度で、例えば160
℃までの反応温度で反応中に生じるハロゲン化トリアル
キルシリルを除去しながら行なうことが出来る。
式VIIの化合物と式VIII bの化合物間の反応の変形に
おいて、式II（式中R1はＲ′１でありR2はヒドロキシで
ありR3は水素であり、R4はＲ５であり更にＺはZ0であ
る）の化合物は、前記式VIIの化合物を次式VIII f: （式中Ｒ′１は水素、低級アルキルまたはフッ素化メチ
ル基であり更にY1は脱離基、例えば反応性エステル化ヒ
ドロキシ基、例えばアリールスルホニルオキシ基、例え
ばトシル基である） で表わされる化合物（ここで式VIII fの化合物はラセミ
体でも或いは単一の光学活性異性体の形態であってもよ
い）と反応させることにより、次式IX: （式中、R,R′1,R５及びY1は先に定義した意味であ
る） で表わされる化合物を得ついでY1を例えばアジ化ナトリ
ウムと反応させることにより基Z0に変換することにより
うることが出来る。
前記式IIの化合物はまた、次式X: （式中、R1,R2及びR3は先に定義した意味である） で表わされる化合物から出発しついでアミノ基を保護
し、次式XI: （式中、R1,R2及びR3は先に定義した意味であり、更に
Ｚ０はＺ′０またはＺ″０である） で表わされる化合物を得、ひきつづき、前記式XIの化合
物における（酸性）ヒドロキシ基をまた保護し、次式XI
I: （式中、R1,R2,R3及びＲ″５及びＺ０は先に定義した
意味である） で表わされる化合物をうることによって調製することが
出来る。
別に変法ａ）の好ましい対応において、式Ｘの出発物
質を、トリエチルアミンの存在下、シリル化剤、例えば
ヘキソ−C1〜C7アルキルジシラザンまたはトリ−C1〜C7
アルキルハロゲンシラン、例えばヘキサメチルジシラザ
ンと反応させ、次式XII′： （式中、R1,R2及びR3は先に定義した意味であり、R5aは
トリ−C1〜C7アルキルシリル、例えばトリメチルシリル
を表わし、更にZ0aは、トリ−C1〜C7アルキルシリルア
ミノ、例えばトリメチルシリルアミノを表わす） で表わされる化合物を調製することが出来る。
式XIIまたは式XII′の中間体を、ついで 基（前記式中Ｒは先に定義した意味であり更にR5bは
Ｒ″５またはR5aである） に変換しうる化合物と反応させ、式II（式中R4はR5bで
あり更にＺはZ0aまたはＺ０である）の対応する化合
物をうることが出来る。かくして、中間体XIIまたはXI
I′は、式Ｒ−Y2（XII″）（式中Ｙは反応性エステル化
ヒドロキシ基である）で表わされる化合物、例えばハロ
ゲン原子またはスルホニルオキシ基例えばＰ−トルエン
スルホニルオキシ基と、例えばヨウ化メチル、ヨウ化フ
ルオロメチル、ヨウ化ジフルオロメチルまたはヨウ化ト
リフルオロメチルと反応させることが出来る。
式Ｘのほとんどの出発物質及びそれらの製造は、米国
特許4656298に記載されている。式Ｘの新規化合物は、
同様の方法で製造することが出来る。
変法ａ）の好ましい別の態様において、次の反応順序 に示されるような同様の手順に従って得られる化合物II
b′： （式中R,R1,R2及びR3は先に定義した意味であり、R5cは
トリ−C1〜C7アルキルシリルであり、更にZ0bはZ0aまた
はＺ０である） の化合物を、塩基性もしくは酸性加水分解にゆだね、対
応する式IIの化合物（式中R4は水素であり更にＺはZ0b
である）をうることが出来る。好都合には、式II b′
（式中R5cはトリ−C1〜C7アルキルシリルであり、Z0bは
トリ（−C1〜C7アルキルシリル）アミノであり更にR,
R1,R2及びR3は先に定義した意味である）の化合物は、
同一反応系内で式Ｘの化合物とシリル化剤と反応させひ
きつづき、好ましくは塩基性条件下式XIIの化合物と反
応させ更にプロトン性、例えば水性／アルコール性条件
のもとで処理する場合、本本発明に従って脱保護され
る。
式II（式中R2はヒドロキシを表わし更にR3は水素を表
わすかまたはR2とR3と一緒になってオキソを表わす）の
化合物は、式II（式中R4はR5であり、ＲはＲ′であり、
ＺはZ0であり、R1はＲ′１であり、R2はヒドロキシであ
り更にR3は水素であるかまたはR2とR3は一緒になってオ
キソを表わす）の化合物をうるため、式XIII: で表わされる化合物または式XIII: （両式中R5は先に定義した意味であり、Ｒ′は所望によ
りフッ素化メチルであり更にＲ″１は水素またはフッ素
化メチルであるか、またはＲ′はトリフルオロメチルで
あり更にＲ″１は低級アルキルのいずれかであり、更に
Ｍはアルカリ金属、アルカリ土類金属または遷移金属、
好ましくはリチウム、ナトリウム、またはカリウム、カ
ルシウム、亜鉛または錫である） の塩の形態の化合物と、式XIV: （式中、R5dはエーテル化ヒドロキシ、例えばR5に対し
て言及したもの、ハロゲノ、例えばクロロまたはブロモ
または水素を表わし更にZ0は先に定義した意味である） で表わされる化合物と反応させることによりうることが
出来る。
変法ｂ）による基Ｘの式−CH2−NH2基への変換は、以
下に記載する方法の遊離化により、例えばVIの化合物を
式IIの化合物に変換することのバリエィションにより行
うことが出来る。反応は、試剤としても用いられる溶剤
の存在または非存在下、所望により、冷却または加熱し
ながら、密閉容器中及び／または不活性ガス雰囲気中で
公知の方法により行なわれる。
式IIIの出発物質は、例えば式IV（式中R4は先に定義
した意味を有する基R5である）の化合物と同様のタイプ
の化合物から、基R5O−をヒドロキシに変換することに
より行なうことが出来、反応は先に記載した手順に従
い、例えば酸性加水分解により、例えば水性鉱酸、例え
ば塩酸を用いて処理することにより、或いはまた求核試
剤を用いて処理することにより行なわれる。
変法ｃ）において、式Ｉ′の化合物は、１）還元した
のち式Ｉの目的生成物における置換基R1に対応する置換
基Ｒ″１内に；または２）式Ｉの目的生成物における置
換基R1を有する炭素原子と置換基R2及びR3を有する炭素
原子との間にその不飽和性を有する。前者の場合には式
Ｉ′の化合物は次式Ｉ″： （式中、R,R2及びR3は先に定義した意味を有し更にＲ
１はC1〜C7アルケニルまたはC2〜C7アルキニルである） を有する。後者の場合には、式Ｉ′の化合物は次式Ｉ
： （式中、Ｒは先に定義した意味であり更にＲ′１は水
素、低級アルキルまたはフッ素化メチル基である） を有するであろう。
還元は、溶剤の存在または非存在下かつ室温または高
温で適当な還元試剤を用い、例えば脂肪族の多重結合の
還元に対する触媒、例えば木炭に担持したパラデューム
の存在下水素を用いて行なうことが出来る。
式Ｉ′の不飽和化合物は、対応する不飽和出発物質か
ら出発して、式Ｉの製造に対して本発中で記載した方法
のいずれかに従って調製することが出来る。上記反応
は、希釈剤好ましくは、試剤に対して不活性なもの及び
それに対する溶剤、縮合剤もしくは他の試剤の存在また
は非存在下及び／または不活性雰囲気の存在または非存
在下、低温、室温または高温、好ましくは用いる溶剤の
沸点近くの温度で更に大気圧または過圧下で標準的な方
法に従って行なわれる。
本発明方法に従って得られる式Ｉの化合物は相互変換
することが出来る。
かくして式Ｉ（式中R1及び／またはR2はヒドロキシを
表わす）の化合物は、例えばチオカルボニルジイミダゾ
ールと反応させついで得られたイミダゾルチオウレタン
をバジカル開始剤、例えばアゾビスイソブチロニトリル
の存在下、トリ−C1〜C7アルキルスタネーン、例えば
（C4H9）3SnHを用い、例えばベンゼン中60゜〜80℃で処
理することにより、対応するヒドロキシ遊離化合物に変
換することが出来る。
式Ｉ（式中R2及びR3は、それらが結合している炭素原
子と一緒になってカルボニル基を形成する）の化合物
は、公知の還元方法により化合物（式中R2はヒドロキシ
であり更にR3は水素である）の化合物に変換出来、更に
逆に式Ｉ（式中R2はヒドロキシであり更にR3は水素であ
る）の化合物は、公知の酸化方法により、対応する化合
物Ｉ（式中R2及びR3はオキソを形成する）に変換するこ
とが出来る。
本発明は更に本発明方法の任意の変法を含むことが出
来、ここにおいてその任意の工程でうることの出来る中
間生成物は、出発物質として用いられ、更に残りの工程
が行なわれるか、またはその変法において出発物質が反
応条件下で形成され、或いはまたその変法において反応
成分がそれらの塩及び／またはラセミ化合物または光学
的に純粋な対掌体の形態で用いられる。
望む場合にはいつでも、上記プロセスは、例えば先に
述べたように、潜在的に防害性の反応性官能基をまず適
当に保護したのち行なわれる。好都合には、これらの出
発物質は、好ましいものとして先に掲げたこれらの化合
物の形成に導く前記の反応において用いられるべきであ
る。本発明はまた新規な出発物質及びそれらの製造方法
にも関する。
出発物質及び方法の選択に応じて、新規化合物は、可
能な異性体の一種の形態で存在することが出来、例えば
ジアストレオマーとして、光学異性体（対掌体）とし
て、ラセミ化合物として或いはまたそれらの混合物とし
て存在しうる。もしも上記化合物または中間体のジアス
テレオマアー混合物が得られる場合、これらはそれ自身
公知の、例えば分別蒸留結晶化またはクロマトグラフィ
ー法により単一のラセミもしくは光学活性異性体に分割
することが出来る。式Ｉのラセミ生成物または塩基性中
間体は、例えばそのジアステレオマー塩の分離により、
例えばそれらの（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−（タートレー
ト、ジベンゾイルタートレート、マンデレートまたはカ
ンファ−スルホネート）塩の分別結晶により光学対掌体
に分割することが出来る。好都合には、本発明の化合物
のより活性な光学対掌体を分離する。
更に本発明の化合物は遊離の形態で、すなわち内部塩
（「双性イオン」系）の形態で、或いはまた酸性付加塩
として、或いはまた塩基との塩として得られる。例え
ば、得られた遊離化合物は、好ましくは医薬として許容
しうる酸またはアニオン交換製剤を用いて対応する酸付
加塩に変換することが出来、或いはまた遊離化合物を塩
基または適当なカチオン交換技術を用いて塩基との塩に
変換することが出来、或いはまた得られた塩は、対応す
る遊離化合物に変換することが出来、例えば酸付加塩、
強塩基、例えば金属もしくはアンモニウム水酸化物、ま
たは強塩、例えばアルカリ金属水酸化物または炭酸塩を
用い、或いはカチオン交換試剤を用いて対応する遊離化
合物に変換することが出来更に塩は適当な酸性試剤を用
いて塩基との塩とすることが出来る。
これらのまたは他の塩は、例えばピクラートは、得ら
れる化合物の精製に対して用いることも出来；化合物は
ついで塩に変換される。遊離化合物とその塩の形態にあ
る化合物とは密接な関係にあることを考慮すれば、本発
明で単に化合物と言及する場合には対応する塩をも意図
するものである。但しそのようなことが雰囲気下で可能
であるか適当な場合であることを条件とする。更に語句
「塩」は、所望により、意に及び目的に従って適当であ
る場合には遊離化合物をも含むものである。それらの塩
を含む化合物はまた、それらの水和物の形態でうること
も出来或いは結晶化に対して用いられる他の溶剤も含有
する。
式Ｉの化合物またはその医薬として許容されうる塩を
含有する本発明による医薬組成物は、経腸、例えば経口
または直腸投与に対し意図されており更に非経口投与に
対しても意図されており更にまた医薬的に活性な成分を
単独で含有し或いはまた通常の医薬的に許容されうる担
体と混合して含まれることも含まれる。
本発明の医薬組成物は、例えば約10％〜80％、好まし
くは約20％〜60％の有効成分を含有する。経腸及び非経
口投与に対し意図されている本発明にかかる医薬組成物
は、例えば用量単位形態での医薬組成物であり、例えば
糖剤、錠剤、カプセル剤または坐剤或いはまた注射用の
アンプル剤である。それらは自体公知の方法により、通
常の場合、造粒、糖皮かけ、溶解もしくは凍結乾燥法に
よって製造される。例えば、経口投与用の医薬組成物
は、有効成分を固体担体と一緒にし、所望により得られ
た混合物を造粒しついでもしも所望なら或いは必要なら
適当な補助薬を添加したのち混合物または得られた造粒
物を錠剤、錠剤コア、糖剤またはカプセル剤に加工する
ことによってうることが出来る。
本発明はまた医薬組成物、特に脊髄の痙攣、多発性硬
化症、脳性マヒ、三叉神経痛、薬物禁断症状及び／また
は痛みの状態の治療に対して用いることが出来る選択的
GABAB作動薬活性を有する医薬組成物の調製に対する本
発明の化合物の使用にも関する。
これらの製剤は、もしもそれらが経口もしくは非経口
投与される場合、例えば静脈内、筋肉内または皮下内投
与される場合、上述の適応症において特に有効に用いる
ことが出来る。必要な用量は、治療する個々の疾患、そ
の程度及び治療期間に依存する。個々の用量の数及び量
並びに投与計画は、患者の個人の検査を基準にして最も
よく定められこれらの方法は当業者に公知である。しか
しながら一般的には、本発明の化合物の治療的に有効な
量は、一日当たり、体重1kgにつき約0.1〜10mgの用量範
囲である。医薬組成物は、標準の補助物質を用い、公知
の方法に従って製造される。
次の実施例は更に本発明を説明する。温度は℃で与え
られ、圧力はmbarで与えられる。
〔実施例〕
例1: 60mlの36％塩酸水溶液に溶解した10.0gのイソブチル
Ｐ−（３−アミノプロピル）−Ｐ−メチル−ホスフィネ
ートの溶液を、15時間加熱還流する。ついで反応混合物
を室温に冷却し、減圧下で濃縮しついで50mlの水ととも
に２回一緒に蒸発させる。粗製物質を、水に溶解し、エ
ーテルで洗浄しついで水相を蒸発乾固させる。粗製生成
物を、50mlのメタノールに溶解し１〜2mlの酸化プロピ
レンを添加しついで混合物を沈澱した固形物がハロゲン
を含有しなくなるまで撹拌する。固体を濾過しついで乾
燥し融点270〜280℃を有するＰ−（３−アミノプロピ
ル）−Ｐ−メチル−ホスフィン酸をうる。31P−NMRスペ
クトール：δ＝＋42.1ppm（D2O） 出発物質を次のようにして調製する： 50mlの乾燥エタノールに溶解した15.0gのイソブチル
Ｐ−メチルホスホニート及び5.3gのアクリロニトリルの
溶液を、25mlのエタノールに溶解した0.5gのナトリウム
（オイル中の50％の分散液）を撹拌混合物に、０℃でチ
ッ素雰囲気下で添加する。反応混合物を室温に加温せし
め、ついで４時間撹拌する。1mlの氷酢酸を添加しつい
で混合物を減圧下で濃縮する。得られた粗製生成物を50
mlの酢酸エチルに溶解し、20mlの水で２回洗浄し、有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥しついで減圧下で濃縮す
る。粗製生成物を蒸留し、沸点140゜/0.2mbarを有する
イソブチルＰ−（２−シアノエチル）−Ｐ−メチル−ホ
スフィネートをうる;31P−NMRスペクトル：δ＝＋50.5p
pm（CDCl2） 200mlのエタノールに溶解した20.0gのイソブチルＰ−
（２−シアノエチル）−Ｐ−メチル−ホスフィネートの
溶液を、エタノールに溶解した８％アンモニア溶液230.
0gに添加する。この溶液に、ラネイニッケルスラリー15
mlを添加し、ついで得られた混合物を水素の吸収が終る
まで1barで水素添加する。ついで混合物を濾過し、濾液
を減圧下で濃縮する。粗製生成物を、減圧下で蒸留し、
沸点130℃/0.01mbarを有するイソブチルＰ−（３−アミ
ノプロピル）−Ｐ−メチル−ホスフィネートをうる;31P
−NMRスペクトル：δ＝＋57.6ppm（CDCl3） 例2: 80mlの36％塩酸に溶解した21.5gのイソブチルＰ−
（４−アミノブト−２−イル）−Ｐ−メチル−ホスフィ
ネートの溶液を、10時間加熱還流する。ついで反応混合
物を室温に冷却し、減圧下で濃縮しついで100mlの水と
２回共に蒸発させる。粗製物質を水に溶解し、クロロホ
ルムで洗浄しついで水相を活性炭を用いて処理する。水
性溶液を熱濾過し、蒸発乾固し、粗製生成物を50mlのメ
タノールに溶解しついで１〜2mlの酸化プロピレンで処
理する。吸湿性固体を濾過しついでアセタンで砕く。乾
燥後、Ｐ−（４−アミノブト−２−イル）−Ｐ−メチル
−ホスフィン酸を吸湿固体として得る；融点68〜75℃、
31P−NMRスペクトル：δ＝＋46.5ppm（D2O） 出発物質を次のように調製する： 50mlの乾燥エタノールに溶解した50.0gのイソブチル
Ｐ−メチルホスホニート及び22.8gのクロトンニトリル
の溶液を、25mlのエタノール中の0.8gの水素化ナトリウ
ム（オイル中50％分散液）を撹拌混合物に、０℃でチッ
素雰囲気下のもとで添加する。反応混合物を室温に加温
しついで５時間撹拌する。1mlの氷酢酸を添加し、つい
で混合物を減圧下で濃縮する。得られた粗製生成物を、
50mlの酢酸エチルに溶解し、25mlの水で２回洗浄しつい
で有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し更に減圧下で濃縮
する。粗製生成物を蒸留し、沸点110゜/0.125mbarを有
するイソブチルＰ−（３−シアノプロップ−２−イル）
−Ｐ−（メチル）−ホスフィネートをうる;31P−NMRス
ペクトル：δ＝＋55.9及び55.5ppm（CDCl3） 200mlのエタノールに溶解した29.8gのイソブチルＰ−
（３−シアノプロップ−２−イル）−Ｐ−メチル−ホス
フィネートの溶液を、エタノールに溶解した８％アンモ
ニア溶液310.0gに添加する。この溶液に、20mlのラネイ
ニッケルスラリーを添加し、得られた混合物を水素に吸
収が止むまで1barで水素添加する。ついで混合物を濾過
し更に濾液を減圧下で濃縮する。粗製生成物を減圧下で
蒸留し、沸点100℃/0.1mbarを有するイソブチルＰ−
（４−アミノブト−２−イル）−Ｐ−メチル−ホスフィ
ネートをうる;31P−NMRスペクトル：δ＝＋58.9及び＋5
8.4ppm（CDCl3） 例3: 100mlの36％塩酸に溶解した9.6gのイソブチルＰ−
（２−ヒドロキシ−３−フタルイミド−プロピル）−Ｐ
−メチル−ホスフィネートの溶液を、15時間加熱還流す
る。ついで反応混合物を室温に冷却せしめ、減圧下で濃
縮し更25mlの水で３回一緒に蒸発させる。粗製物質を、
50mlの水に溶解し、20mlのエーテルで洗浄しついで水相
を活性炭で処理する。水溶液を熱濾過し濾液を蒸発乾固
しついで粗製生成物を50mlのエタノールに溶解する。１
〜2mlの酸化プロピレンを添加し、ついで溶液を沈殿物
がハロゲンを含有しなくなるまで撹拌する。濾過しつい
で乾燥し、融点207〜208℃を有するＰ−（３−アミノ−
２−ヒドロキシ−プロピル）−Ｐ−メチル−ホスフィン
酸をうる;31P NMRスペクトル：δ＝＋38.9ppm（D2O） 出発物質を次のように調製する： 100mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解した12.1gのイ
ソブチルＯ−トリメチルシリル−Ｐ−メチル−ホスホニ
ートの溶液に、11.8gの2,3−エポキシプロピルフタルイ
ミドを添加し、ひきつづき0.5gの乾燥塩化亜鉛を添加す
る。混合物を不活性雰囲気中で２時間加熱還流する。混
合物を室温に冷却せしめ、溶剤を減圧下で蒸発させ、残
留物を100mlのクロロホルムに溶解し、ついでこれを50m
lの水とともに0.5時間激しく撹拌する。有機相を分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥しついで溶剤を減圧下で除
去する。残留物を50mlのヘキサン：エーテル1:1で砕
き、得られた白色固体に濾別しついで乾燥し融点110〜1
13℃を有するイソブチルＰ−（２−ヒドロキシ−３−フ
タルイミド−プロピル）−Ｐ−メチル−ホスフィネート
をうる;31P−NMRスペクトル：δ＝＋54.8及び＋53.5ppm
（CDCl3） 例4: 20mlの36％塩酸に溶解した1.1gのイソブチルＰ−〔３
−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル〕−Ｐ−メ
チル−ホスフィネートの溶液を、12時間加熱還流する。
ついで反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮しつい
で25mlの水とともに４回一緒に蒸発させる。粗製物質
を、水に溶解し、エーテルで洗浄しついで水相を活性炭
で処理する。溶液を熱濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、
残留物を20mlのエタノールに溶解しついで1mlの酸化プ
ロピレンで処理する。混合物を、沈殿した固体がハロゲ
ンを含有しなくなるまで撹拌する。ついで固体を濾過し
更にメタノール／アセトンから再結晶し、融点221〜22
2.5℃を有するＰ−〔３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキ
シ−プロピル〕−Ｐ−メチル−ホスフィン酸をうる;31P
−NMRスペクトル：δ＝＋38.9ppm（D2O），▲〔α〕25 D
▼＝−6.0℃（ｃ＝水中0.887％） 出発物質を次のように調製する： 100mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解した4.55gのイ
ソブチルＯ−トリメチルシリル−Ｐ−メチル−ホスホニ
ートの溶液に、5.0gの（2R）−グリシジルトシレートを
添加し、ひきつづき0.2gの乾燥塩化亜鉛を添加する。混
合物を不活性ガス雰囲気中で３時間加熱還流する。混合
物を室温に冷却せしめ、溶剤を減圧下で蒸発させ、残留
物を50mlのクロロホルムに溶解し、これを25mlの水とと
もに0.5時間激しく撹拌する。有機相を分離し、硫酸マ
グネシウムで乾燥しついで溶剤を減圧下で除去する。残
留物を、溶離剤として５部の酢酸エチル及び１部のエタ
ノールを用いシリカゲルによるクロマトグラフィー処理
にゆだねる。粘性のオイルとしてイソブチルＰ−〔２
（Ｓ）−ヒドロキシ−３−トシルオキシ−プロピル〕−
Ｐ−メチル−ホスフィネートをうる;31P−NMRスペクト
ル：δ＝＋54.5及び＋53.4ppm（CDCl3），▲〔α〕25 D
▼＝＋6.5（ｃ＝エタノール中0.54％） 25mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解した3.32gの
イソブチルＰ−〔２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−トシルオ
キシ−プロピル〕−Ｐ−メチル−ホスフィネート及び1.
19gのアジ化ナトリウムの溶液を、不活性ガス雰囲気中1
20℃の温度に３時間加熱する。反応混合物を室温に冷却
せしめ、50mlの水に注ぎついで100mlの酢酸エチルで２
回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥しついで
溶剤を減圧下で除去する。残留物を、溶離剤として１部
のエタノールに対し５部の酢酸エチルを用いシリカゲル
によるクロマトグラフィ処理にゆだねる。粘性オイルと
してイソブチルＰ−〔３−アジド−２（Ｓ）−ヒドロキ
シ−プロピル〕−Ｐ−メチル−ホスフィネートをうる;
31P−NMRスペクトル：δ＝＋54.8及び＋53.7ppm（CDC
l3），▲〔α〕25 D▼＝＋18.6（エタノール中0.56％） 25mlのエタノールに溶解した1.2gのイソブチルＰ−
〔３−アジド−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル〕−Ｐ
−メチル−ホスフィネートの溶液に、0.25gの５％パラ
ジューム／木炭を添加する。得られた混合物を濾過して
蒸発させ、粘性オイルとしてイソブチルＰ−〔３−アミ
ノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−プロピル〕−Ｐ−（メチ
ル）−ホスフィネートをうる;31P−NMRスペクトル：δ
＝＋55.6及び＋54.6ppm（CDCl3）▲〔α〕25 D▼＝＋10.
9（ｃ＝エタノール中0.50％） 例5: 20mlの36％塩酸中に溶解した1.6gのイソブチルＰ−
〔３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル〕−Ｐ
−メチル−ホスフィネートの溶液を12時間加熱還流す
る。ついで反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し
更に25mlの水で４回一緒に蒸発させる。粗製生成物を水
に溶解し、エーテルで洗浄しついで水相を活性炭で処理
する。溶液を熱濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物
を20mlのエタノールに溶解しついで1mlの酸化プロピレ
ンで処理する。沈殿した固体がハロゲンを含有しなくな
るまで混合物を撹拌する。固体をメタノール／アセトン
から再結晶し、融点222〜225℃を有するＰ−〔３−アミ
ノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル〕−Ｐ−メチル−
ホスフィン酸をうる;31P−NMRスペクトル：δ＝＋38.8p
pm（D2O）▲〔α〕25 D▼＝＋5.9（ｃ＝水中0.918％） 出発物質を次のように調製する： 100mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解した4.55gのイ
ソブチルＯ−トリメチルシリル−Ｐ−メチル−ホスホニ
ートの溶液に5.0gの（2S）−グリシジルトシレートを添
加しひきつづき0.2gの乾燥塩化亜鉛を添加する。混合物
を不活性ガス雰囲気中で３時間加熱還流する。混合物を
室温に冷却し、溶剤を減圧下で蒸発させ、残留物を50ml
のクロロホルムに溶解し、ついでこれを0.5時間25mlの
水とともに激しく撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥しついで溶剤を減圧下で除去する。溶離
剤として５部の酢酸エチル及び１部のエタノールを用い
残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィー処理にゆ
だねる。粘性オイルとしてイソブチルＰ−〔２（Ｒ）−
ヒドロキシ−３−トシルオキシ−プロピル〕−Ｐ−メチ
ル−ホスフィネートをうる;31P−NMRスペクトル：δ＝
＋54.5及び＋53.4ppm（CDCl3），▲〔α〕25 D▼＝−6.8
（ｃ＝エタノール中0.44％） 25mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解した4.3gのイ
ソブチルＰ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−トシルオキ
シ−プロピル〕−Ｐ−メチル−ホスフィネート及び1.5g
のアジ化ナトリウムの溶液を、不活性ガス雰囲気中120
℃の温度に３時間加熱する。反応混合物を室温に冷却
し、50mlの水に注ぎ、100mlの酢酸エチルで２回抽出す
る。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥しついで溶剤を減
圧下で除去する。残留物を、溶離剤として１部のエタノ
ールに対し５部の酢酸エチルを用いシリカゲルによるク
ロマトグラフィー処理にゆだねる。粘性オイルとしてイ
ソブチルＰ−〔３−アジド−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プ
ロピル〕−Ｐ−メチル−ホスフィネートをうる;31P−NM
Rスペクトル：δ＝＋54.8及び＋53.7ppm（CDCl3），▲
〔α〕25 D▼＝−15.8（エタノール中0.51％） 25mlのエタノールに溶解した2.2gのイソブチルＰ−
〔３−アジト−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル〕−Ｐ
−メチル−ホスフィネートの溶液に、木炭に担示した0.
25gの５％パラジウムを添加する。生成混合物を水素の
吸収が止むまで1barで水素添加する。ついで混合物を濾
過し更に濾液を蒸発させ粘性オイルとしてイソブチルＰ
−〔３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−プロピル〕−
Ｐ−メチル−ホスフィネートをうる;31P−NMRスペクト
ル、δ＝＋55.6及び＋54.6ppm（CDCl3）▲〔α〕25 D▼
＝−9.9（エタノール中0.66％） 例6: 10mlの36％塩酸に溶解した0.5gのイソブチルＰ−（３
−第三ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−プロピ
ル）−Ｐ−メチル−ホスフィネートの溶液を、４時間加
熱還流する。ついで混合物を室温に冷却し、減圧下で濃
縮しついで20mlの水とともに２回一緒に蒸発させる。粗
製生成物を20mlのエタノールに溶解し、1mlの酸化プロ
ピレンを添加しついで、混合物を、沈殿物がハロゲンを
含有しなくなるまで撹拌する。固体を濾過しついで乾燥
し融点148〜149℃を有するＰ−（３−アミノ−２−オキ
ソ−プロピル）−Ｐ−メチル−ホスフィン酸をうる;31P
−NMRスペクトル：δ＝32.8ppm（D2O） 出発物質を次のように調製する： 25mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解した6.1gのジイ
ソプロピルアミンの溶液に、チッ素雰囲気中でヘキサン
に溶解した37.5mlの1.6Mのｎ−ブチルリチウム溶液を添
加する。この溶液を、10分間撹拌しついで−78゜に冷却
する。この溶液に、シリンジを介して、50mlの乾燥テト
ラヒドロフランに溶解した9.0gのイソブチルP,P−ジメ
チル−ホスフィネートの溶液を添加しついで混合物を−
78゜で１時間撹拌する。ついでこの溶液に、25mlの乾燥
テトラヒドロフランに溶解した1.9gのメチルＮ−第三ブ
トキシカルボニルアミノグリシレートの溶液を添加しつ
いで反応混合物を室温に加温し更に１時間撹拌する。3m
lの氷酢酸を導入し、ついで50mlの飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液を導入し更に水相100mlのエーテルで２回抽出
する。有機の抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥しついで
減圧下で濃縮する。残留物を、溶離剤として酢酸エチル
を用いたシリカゲルによるクロマトグラフィー処理にゆ
だねる。融点65〜68゜を有するイソブチルＰ−（３−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−プロピル）
−Ｐ−（メチル）−ホスフィネートをうる;31P−NMRス
ペクトル：δ＝＋44.9ppm（CDCl3） 例7: 50mlの5.0M塩酸に溶解した4.0gのエチルＰ−（３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−プロ
ピル）−Ｐ−メチル−ホスフィネートの溶液を、不活性
ガス雰囲気中20時間加熱還流する。ついで反応混合物を
室温に冷却しついで各々100mlのジクロロメタンで２回
洗浄し更にジエチルエーテルで１回洗浄する。水相を50
℃で減圧下で蒸発乾固させる。油状残留物を、各々50ml
の水及び無水エタノールで５回一緒に蒸発させる。残っ
た白色固体を80℃で減圧下で乾燥させついで再結晶し融
点115〜116.5℃を有するＰ−（３−アミノ−１−ヒドロ
キシ−プロピル）−Ｐ−メチル−ホスフィン酸塩酸塩を
える。これはエタノールに溶解することによって遊離化
合物に変換することが出来更に濾過しついで乾燥したの
ち酸化プロピレンで処理し、融点125〜126.5℃を有する
Ｐ−（３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロピル）−Ｐ−
メチル−ホスフィン酸をうる。
出発物質を次のようにして調製する： 5.18gの３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プ
ロピオンアルデヒド、2.7gのエチルＰ−メチルホスフィ
ネート及び2.53gのトリエチルアミンの混合物を、不活
性ガス雰囲気中100゜に２時間加熱する。室温に冷却
後、揮発性物質を減圧下で除去し、粘性オイルをうる。
これをシリカゲルクロマトグラフィー処理にゆだね、無
色粘性オイルとしてエチルＰ−（３−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−１−ヒドロキシ−プロピル）−Ｐ−メ
チル−ホスフィネートをうる。
例8: 520mg（2.6mmol）のエチルＰ−（３−アミノプロピ
ル）−Ｐ−ジフルオロメチル−ホスフィネート及び5ml
の12M塩酸の混合物を、３時間還流しついで蒸発乾固す
る。残留物を5mlのメタノールに溶解する。撹拌溶液に2
5mlのエトキシプロパンを滴下し、この際自然発生的な
結晶化がおこる。結晶を集めついで乾燥し溶融261℃を
有するＰ−（３−アミノプロピル）−Ｐ−ジフルオロメ
チル−ホスフィン酸をうる。
出発物質を次のように調製する： 500mlの乾燥テトラヒドロフランに懸濁させた15.8gの
水素化ナトリウム懸濁液に反応温度は25℃を超えないよ
うな速度で67g（300mmol）のエチルＰ−（1,1−ジエト
キシエチル）ホスフィネートを滴下する。反応混合物を
室温で１時間撹拌しついで−10゜に冷却する。ついで7
7.8g（900mmol）のクロロジフルオロメタンを添加す
る。撹拌を更に２時間継続し、これに100mlの氷冷却水
を添加する。反応混合物を、各々500mlのジクロロメタ
ンで３回抽出する。抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過しついで蒸発乾固させ、Rf＝0.44（ジ
クロロメタン／酢酸メチル;9:1）の粘性オイルとしてエ
チルＰ−（2,2−ジエトキシエチル）−Ｐ−ジフルオロ
メチル−ホスフィネートをうる。
5mlの乾燥エタノール及び10.9ml（86.5mmol）のトリ
メチルクロロシランの混合物を、95mlの乾燥ジクロロメ
タンに溶解した15g（57.6mmol）のエチルＰ−（2,2−ジ
エトキシエチル）−Ｐ−ジフルオロメチル−ホスフィネ
ートの溶液に添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌
しついで蒸発乾固させ、Rf＝0.1（酢酸エチル）のエチ
ルＰ−ジフルオロメチル−ホスフィネートをうる。
660mg（28.8mmol）のナトリウムを40mlのエタノール
に溶解する。溶液を−10゜に冷却しついで8.6g（57.6mm
ol）のエチルＰ−ジフルオロメチルホスフィネート及び
3.8ml（57.6mmol）のアセトニトリルを撹拌しながら添
加する。ついで反応混合物を室温まで上昇させついで更
に17時間撹拌し、氷酢酸を添加してpH6に調節する。溶
剤を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、水で
２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しついで蒸発乾固
する。粗製生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ジクロ
ロメタン（7:3）を用いてシリカゲルによるクロマトグ
ラフィー法により精製する。目的生成物を含有する分画
を一緒にし、蒸発乾固してRf＝0.54（上記溶離液）のオ
イルとしてエチルＰ−（２−シアノエチル）−Ｐ−ジフ
ルオロメチル−ホスフィネートをうる。
10mlの乾燥エタノールに溶解した1.0g（5.1mmol）の
エチルＰ−（２−シアノエチル）−Ｐ−ジフルオロメチ
ル−ホスフィネートの溶液を、4gの液体アンモニア及び
0.3gのラネイニッケルで処理する。反応混合物を50℃で
９時間100mbarで水素添加する。反応混合物を冷却し、
濾過しついで蒸発乾固する。クロマトグラフィー法によ
る精製により、Rf＝0.22（ジクロロメタン／メタノール
／水性アンモニア;80:19;1）の無色オイルとしてエチル
Ｐ−（３−アミノプロピル）−Ｐ−ジフルオロメチル−
ホスフィネートをうる。
例9: 4.53g（30mmol）のＰ−（５−アミノペント−３−イ
ル）亜ホスホン酸及び24.21g（150mmol）のヘキサメチ
ルジシラザンの混合物を、アルゴン雰囲気中撹拌しなが
ら16時間還流する。得られた溶液に、15mlのジエチレン
グリコールジメチルエーテルを添加しついで更に２時間
煮沸を継続する。反応混合物を100℃に冷却しついで19.
38g（150mmol）のＮ−エチル−N,N−ジイソプロピル−
アミンを20分間にわたって滴下する。25゜に冷却後、2
1.29g（15mmol）のヨウ化メチルを20分にわたって滴下
し、反応温度を外部冷却しながら25゜に保持する。反応
混合物を４日間撹拌し、ついで10゜に冷却する。白色沈
殿物を濾別する。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を10
0mlの冷ジクロロメタンで希釈しついで各々50mlの2N塩
酸で３回抽出する。抽出物を一緒にし、蒸発乾固し更に
各々50mlの水で更に２回共に蒸発させ、無色のオイルを
うる。このオイルを、50mlのメタノールに溶解し、300m
lの酸化プロピレンを添加しついで混合物を一夜４゜に
保持し、更に減圧下で蒸発させる。粗製生成物を、溶離
剤として水を用い150gのオプティ−アップ（Opti−U
p ）C12によるクロマトグラフィにより精製する。目的
生成物を含有する分画を集め更に減圧下で蒸発させる。
固体残留物を減圧下で乾燥しＰ−（５−アミノペント−
３−イル）−Ｐ−メチル−ホスフィン酸×0.52H2O（吸
湿性）をうる。
出発物質を次のように調製する： 2.90g（0.126mmol）のナトリウムを76mlのエタノール
に溶解する。０゜〜＋５゜で、72mlのエタノールに溶解
した58.6g（0.3mol）のエチルＰ−（ジエトキシメチ
ル）ホスホニート及び42.3ml（0.3mol）のペント−２−
エンニトリルを、撹拌しながら６時間にわたって滴下す
る。ついで混合物を室温に加温し更に撹拌を16時間継続
する。7mlの氷酢酸を10゜で添加する。ついで溶剤を減
圧下で除去する。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で２
回洗浄し更に硫酸ナトリウムで乾燥する。真空下で蒸発
させ、黄色オイルとして粗製生成物をうる。100゜/0.01
Torrで蒸留したのち、無色のオイルとしてエチルＰ−
（４−シアノ（ブト−３−イル）−Ｐ−（ジエトキシメ
チル）−ホスフィネートをうる。
770mlの乾燥エタノールに溶解した73.4g（0.264mol）
のエチルＰ−（４−シアノブト−３−イル）−Ｐ−（ジ
エトキシメチル）−ホスフィネートを、エタノールに溶
解した８％アンモニア溶液126gで処理する。ひきつづ
き、15gのラネイニッケル及び生成混合物を大気圧下で4
5℃で水素添加する。ついで触媒を濾別し更に濾液を減
圧下で濃縮する。粗製生成物を真空下で蒸留し、エチル
Ｐ−（５−アミノ−ペント−３−イル）−Ｐ−（ジエト
キシメチル）−ホスフィネート（沸点:100゜/0.01Tor
r）をうる。
220mlの36％塩酸に溶解した61.88g（0.22mol）のエチ
ルＰ−（５−アミノペント−３−イル）−Ｐ−（ジエト
キシメチル）ホスフィネートの溶液を、６時間にわたっ
て加熱還流する。ついで反応混合物を室温に冷却し、減
圧下で濃縮し更に10mlの水で３回一緒に蒸発させる。粗
製生成物を、100mlのメタノールに溶解し、ついで500ml
の酸化プロピレンを撹拌しながら添加する。混合物を４
℃で一夜放置しついで白色の沈殿物を濾別し、エタノー
ル／アセトンから再結晶し純粋な吸湿性のＰ−（５−ア
ミノペント−３−イル）亜リン酸〔融点:130〜140℃
（分解）〕をうる。
例10: 5mlのアセトニトリルに溶解した825mgのジイソプロピ
ルアミノメチル−ポリスティレンの混合物に、25℃で撹
拌しながら69.4mg（0.2mmol）のエチルＰ−（４−アミ
ノ−1,1,1−トリフルオロ−ブト−２−イル）−Ｐ−メ
チル−ホスフィネートトリフルオロアセテートを添加す
る。この混合物に、0.09ml（0.7mmol）のトリメチルシ
リルプロミドを添加する。25℃で１時間撹拌後、混合物
を濾過しついで299.78mg（2mmol）のヨウ化ナトリウム
及び217.28mg（2mmol）のトリメチルシリルクロリドを
濾液に添加しついで25℃で16時間撹拌する。沈殿した塩
化ナトリウムを濾別しついで濾液を蒸発乾固する。粗製
生成物を2mlのアセトニトリルに溶解する。15mg（0.83m
mol）の水を得られた溶液に添加する。25℃で１時間撹
拌後、溶液を減圧下で蒸発させ、ついで溶離剤としてア
セトニトリルを用い50gのオプティ−アップ（Opti−Up
）C12によるクロマトグラフィー処理にゆだね少量の
出発物質を除去する。水を用いて再び溶出したのち、生
成物を含有する分画を集めついで減圧下で蒸発させ、オ
イルとしてＰ−（４−アミノ−1,1,1−トリフルオロ−
ブト−２−イル）−Ｐ−メチル−ホスフィン酸塩酸塩を
うる;1H−NMRスペクトル：δ＝3.20ppm（m,2H）,2.67pp
m（m,1H）,2.15（m,2H）,1.42ppm（d,3H） 出発物質を例えば次のようにしてうることが出来る： 100mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解した2.16g（20
mmol）のＯ−エチル−Ｐ−メチル−亜リン酸及び4.05
（40mmol）のトリエチルアミンの溶液を、アルゴン雰囲
気中25℃で撹拌する。この溶液に、25℃で4.35g（40mmo
l）のトリメチルシリルクロリドを10分にわたって滴下
する。白色沈殿物が得られる。反応混合物を25℃で更に
16時間撹拌する。ついで20mlの乾燥テトラヒドロフラン
に溶解した2.42g（20mmol）の4,4,4−トリフルオロクロ
トンニトリルを、25℃で10分にわたって添加する。反応
混合物を40時間還流し、25℃に冷却し、氷水に注ぎつい
でジクロロメタンで抽出する。抽出液を一緒に集め、水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥しついで減圧下で
蒸発乾固する。溶剤液としてトリクロロメタンを用い粗
製生成物を200gのシリカゲルによるクロマトグラフィー
処理にゆだねる。生成物含有分画を、一緒にしついで蒸
発させオイルとしてエチルＰ−（３−シアノ−1,1,1−
トリフルオロ−プロプ−２−イル）−Ｐ−メチル−ホス
フィネートをうる。
250mgの酸化白金を、28mlのトリフルオロ酢酸に溶解
した458.28mg（2mmol）のエチルＰ−（３−シアノ−1,
1,1−トリフルオロ−プロプ−２−イル）−Ｐ−メチル
−ホスフィネートの溶液に添加しついで得られた混合物
を25℃でかつ4barで水素添加する。触媒を濾別しついで
濾液を減圧下で蒸発乾固する。得られた粗製生成物を、
溶離剤としてアセトニトリルを用い70gのオプティ−ア
ップ（Opti−Up ）C12によるクロマトグラフィー処理
にゆだねる。生成物を含有する分画を一緒にしついで減
圧下で蒸発させオイルとしてエチルＰ−（４−アミノ−
1,1,1−トリフルオロ−ブト−２−イル）−Ｐ−メチル
−ホスフィネートトリフルオロアセテートをうる。
例11: 当業者に周知の通常の水素添加法によりＰ−（３−ア
ミノプロペン−１−イル）−Ｐ−メチル−ホスフィン酸
を水素添加して、例１で得られた生成物と同一のＰ−
（３−アミノプロピル）−Ｐ−メチル−ホスフィン酸を
うる。
出発物質は例えば次のようにして調製出来る： 25mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解した2.7gのジイ
ソブチルP,P−（ジメチル）−メチレンビスホスフィネ
ートの溶液を、不活性ガス雰囲気中10mlの乾燥テトラヒ
ドロフランに懸濁させた0.23gの水素化ナトリウム懸濁
液に添加する。混合物を、ガス発生が止むまで不活性ガ
ス雰囲気中で室温で撹拌する。ついで混合物を不活性ガ
ス雰囲気中０℃で25mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解
した1.8gのＮ−（ホルメルメチル）−フタルイミドの溶
液に添加する。反応混合物を室温に加温せしめついで１
時間撹拌する。5mlの飽和塩化アンモニウム溶液を添加
する。混合物を25mlのジエチルエーテルで２回抽出す
る。一緒にした有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶剤を減圧下で除去しついで得られた残留物を、溶
離剤として１部の酢酸エチルに対し５部の酢酸エチルを
用いシリカゲルによるクロマトグラフィー処理により精
製する。目的物を含有する分画を一緒に集めついで減圧
下で濃縮しイソブチルＰ−（３−フタルイミドプロペン
−１−イル）−Ｐ−メチル−ホスフィネートを粘性オイ
ルとしてうる〔31P−NMRスペクトル：δ＝＋34.1pm（CD
Cl3）〕。
25mlの塩酸（36％）に溶解した0.72gのイソブチルＰ
−（３−フタルイミドプロペン−１−イル）−Ｐ−メチ
ル−ホスフィネートの溶液を、15時間加熱還流する。つ
いで反応混合物を室温に冷却する。幾分不溶性の物質を
濾過して除きついで濾液を減圧下で濃縮する。得られた
粗製生成物を、25mlの水とともに４回一緒に蒸発させ、
25mlのエタノールに溶解ついで１〜2mlの酸化プロピレ
ンで処理する。沈殿した固体を、濾過して除去しついで
溶離剤として水を用いドゥウェックス50W X2樹脂による
クロマトグラフィー処理により精製する。目的生成物を
含有する分画を一緒にし、ついで蒸発させ精製した固体
を乾燥して融点209〜213℃を有するＰ−（３−アミノプ
ロペン−１−イル）−Ｐ−メチル−ホスフィン酸をうる
〔31P−NMRスペクトル：δ＝＋30.4ppm（D2O）〕。
例12: 例１〜例11のいずれかに記載したと同様の方法によ
り、更に次の化合物をうることが出来る： Ｐ−（３−アミノプロピル）−Ｐ−フルオロメチル−
ホスフィン酸及び Ｐ−（３−アミノプロピル）−Ｐ−フルオロメチル−
ホスフィン酸。
例13: 有効成分として例えばＰ−（３−アミノ−２−オキソ
−プロピル）−Ｐ−メチル−ホスフィン酸75mgを各々含
有する錠剤を、次の方法で製造する： 成分（1000個の錠剤に対し） 有効成分 75.0g ラクトース 268.5g コーンスターチ 22.5g ポリエチレングリコール6000 5.0g タルク 15.0g ステアリン酸マグネシウム 4.0g 脱イオン水 適 量 調製：固体成分をまず幅0.6mmメッシュの篩に通す。つ
いで有効成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム及びでん粉の半分を均質に混合する。残りの半
分のでん粉を65mlの水に懸濁させついで懸濁液を、260m
lの水に溶解したポリエチレングリコールの沸騰溶液に
添加する。得られたペーストを、粉状物質に添加しつい
で全体を混合し更に所望により水を添加して造粒する。
造粒物を35℃で一夜乾燥し、幅1.2mmメッシュの篩に通
し更に約10mmの直径を有する錠剤に加圧する。この錠剤
は両面が窪みを有し更に上面で切断用の切り目を有す
る。
例14: 有効成分、例えばＰ−（３−アミノ−２−オキソ−プ
ロピル）−Ｐ−（メチル）−ホスフィン酸10mgを各々含
有する錠剤を次の方法で製造する： 成分（1000個の錠剤に対して） 有効成分 10.0g ラクトース 25.0g コーンスターチ 308.5g ポリエチレングリコール6000 32.5g タルク 10.0g ステアリン酸マグネシウム 15.0g 脱イオン水 適 量 調製：有効成分を最初に0.6mmメッシュ幅の篩に通す。
ついで有効成分、ラクトース、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム及びでん粉の半分を均質に混合する。残りの
半分のでん粉を、65mlの水に懸濁させついでこの懸濁液
を、260mlの水に溶解したポリエチレングリコールの沸
騰溶液に添加する。得られたペーストを、粉状物質に添
加しついで全体を混合し更に必要により水を添加して造
粒する。造粒物を35゜で一夜乾燥し、1.2mmメッシュ幅
の篩に通し更に約10mmの直径の錠剤に加圧する。この錠
剤は両面が窪んでおり更に上面には切断用の切り目を有
する。
例15: 有効成分例えば、Ｐ−（３−アミノ−２−オキソ−プ
ロピル）−Ｐ−メチル−ホスフィン酸150mgを各々含有
するゼラチン乾燥充填カプセル剤を次の方法で調製す
る： 成分（1000個のカプセル剤に対して） 有効成分 150.0g マイクロクリスタリンセルロース 30.0g ラウリルスルホン酸ナトリウム 2.0g ステアリン酸マグネシウム 8.0g ラウリル硫酸ナトリウムを、メッシュ幅0.2mmの篩を
通過した有効成分（凍結乾燥）に添加しついてこれらの
２種の成分を10分間密に混合する。ついでマイクロクリ
スタリンセルロースをメッシュ幅0.9mmの篩を通して添
加しついで混合物を再び10分間密に混合する。最後にス
テアリン酸マグネシウムをメッシュ幅0.8mmの篩を通し
て添加し、更に３分間混合した後、混合物を390mm部分
のサイズＯ（伸長）ゼラチン乾燥充填カプセルに導入す
る。
例16: 有効成分、例えばＰ−（３−アミノ−２−オキソ−プ
ロピル）−Ｐ−メチル−ホスフィン酸の0.2％注射また
は浸剤溶液を次の方法で調製する： 成分（2500mlに対して） 有効成分 5.0g 塩化ナトリウム 22.5g ホスフェート緩衝剤pH＝7.4 300.0g 脱イオン水を加えて2500.0mlとする。
有効成分及び塩化ナトリウムを1000mlの水に溶解しつ
いでミクロフィルターを通して濾過する。緩衝溶液を添
加しついで水を添加し2500mlの用量とする。用量単位形
態の調製のために、1.0または2.5ml部をガラスアンプル
に導入する（各々それぞれ有効成分2.0または5.0mgを含
有する）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ボルフガンク フレストル スイス国，4056 バーゼル，セント ヨ ハンス‐フォルシュタット ６／２ (56)参考文献 特開 昭61−93189（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−301687（ＪＰ，Ａ) 特表 平３−502101（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07F 9/30 A61K 31/66 ＣＡＰＬＡＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式（Ｉ）： （式中、Ｒは所望によりフッ素化されたメチル基を表わ
    し、R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロ
    キシ、ハロゲンまたはフッ素されたメチル基を表わし、
    更にR2およびR3は水素を表わすかまたはR2はヒドロキ
    シ、低級アルコキシもしくはハロゲンを表わし、R3は水
    素であるか、またはR2およびR3は共に一緒になってオキ
    ソ基を表わす） で表わされるＰ−置換アミノアルキルホスフィン酸（但
    し、Ｐ−（３−アミノ−２−オキソ−プロピル）−Ｐ−
    メチル−ホスフィン酸、ラセミ体のＰ−（３−アミノ−
    ２−ヒドロキシ−プロピル）−Ｐ−メチル−ホスフィン
    酸およびＰ−（３−アミノプロピル）−Ｐ−メチル−ホ
    スフィン酸を除く）、またはそれらの塩。
  2. 【請求項２】Ｐ−〔３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ
    −プロピル〕−Ｐ−メチル−ホスフィン酸またはその酸
    付加塩もしくは塩基塩である、請求項１記載の化合物ま
    たはその塩。
  3. 【請求項３】Ｐ−〔３−アミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ
    −プロピル〕−Ｐ−メチル−ホスフィン酸またはその酸
    付加塩もしくは塩基塩である、請求項１記載の化合物ま
    たはその塩。
  4. 【請求項４】医薬担体とともに請求項１〜３項のいずれ
    か１項に記載の化合物またはその医薬として許容される
    塩を含有する、筋弛緩剤、抗痙攣剤もしくは鎮痛剤とし
    て使用するための又は薬物禁断症状の治療のための医薬
    組成物。
  5. 【請求項５】請求項１記載の化合物の製造方法であっ
    て、次式II: （式中、R,R1,R2およびR3は先に定義した意味を有し、
    Ｚは−NH2でありそしてR4はヒドロキシ保護基R5である
    か、またはR1はメチル基であり更にR1,R2およびR3が水
    素である場合、R4はアルカリ金属もしくはアンモニウム
    イオンR6であるか、またはＺは保護されたもしくは潜在
    的アミノ基Z0でありそしてR4は水素もしくはヒドロキシ
    保護基R5であり、更にR2およびR3が結合している炭素原
    子と一緒になってR2およびR3によって形成されたカルボ
    ニル基が一時的に保護された形で存在しうることもでき
    る） で表わされる化合物において、いずれかの基R5もしくは
    R6を水素によって置換し、基Z0を−NH2に変換し、そし
    てR2およびR3が結合している炭素原子と一緒になってR2
    およびR3が保護されたカルボニル基を形成する場合、そ
    のような保護基を除去し、そして所望により得られた異
    性体混合物を個々の異性体に分離し、得られた塩を遊離
    化合物に変換し、そして／または得られた遊離化合物を
    その塩に変換する、前記方法。
  6. 【請求項６】請求項１記載の化合物の製造方法であっ
    て、次式III: （式中、R,R1,R2およびR3は先に定義した意味を表わ
    し、更にＸは式−CH2−NH2（I a）の基に変換しうる基
    である） で表わされる化合物において、基Ｘを前記の基に変換
    し、そして所望により得られた異性体混合物を個々の異
    性体に分離し、得られた塩を遊離化合物に変換し、そし
    て／または得られた遊離化合物をその塩に変換する、前
    記方法。
JP2121395A 1989-05-13 1990-05-14 置換アミノアルキルホスフィン酸 Expired - Fee Related JP2930366B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898911017A GB8911017D0 (en) 1989-05-13 1989-05-13 Substituted aminoalkylphosphinic acids
GB8911017.5 1989-05-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0395195A JPH0395195A (ja) 1991-04-19
JP2930366B2 true JP2930366B2 (ja) 1999-08-03

Family

ID=10656689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2121395A Expired - Fee Related JP2930366B2 (ja) 1989-05-13 1990-05-14 置換アミノアルキルホスフィン酸

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0399949B1 (ja)
JP (1) JP2930366B2 (ja)
KR (1) KR0159501B1 (ja)
AT (1) ATE121095T1 (ja)
AU (1) AU629335B2 (ja)
CA (1) CA2016631C (ja)
DD (1) DD294265A5 (ja)
DE (1) DE69018514T2 (ja)
DK (1) DK0399949T3 (ja)
ES (1) ES2070303T3 (ja)
FI (1) FI94416C (ja)
GB (1) GB8911017D0 (ja)
GR (1) GR3015770T3 (ja)
HR (1) HRP940178A2 (ja)
HU (1) HU206885B (ja)
IE (1) IE66165B1 (ja)
IL (1) IL94317A (ja)
MX (1) MX20639A (ja)
NO (1) NO176761C (ja)
NZ (1) NZ233647A (ja)
PT (1) PT94014B (ja)
SI (1) SI9010917B (ja)
YU (1) YU91790A (ja)
ZA (1) ZA903611B (ja)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0767174A1 (de) * 1991-11-21 1997-04-09 Ciba-Geigy Ag Neue Aminoalkanphosphinsäuren und ihre Salze
IL126999A (en) 1996-07-24 2002-03-10 Warner Lambert Co Pharmaceutical preparations containing isobutylgaba and its history for use in the treatment of pain
TR200100068T2 (tr) 1998-07-15 2001-06-21 Jomaa,Hassan Fosforlu organik bileşikler ve kullanımları
GB9906882D0 (en) * 1999-03-25 1999-05-19 Novartis Ag Organic compounds
SE9904508D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Ab New compounds
SE9904507D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Ab New compounds
US7319095B2 (en) 1999-12-09 2008-01-15 Astrazeneca Ab Use of GABAB receptor agonists
AR033779A1 (es) 2001-06-08 2004-01-07 Astrazeneca Ab Compuestos utiles en la enfermedad de reflujo
SE0102055D0 (sv) * 2001-06-08 2001-06-08 Astrazeneca Ab New Compounds
DK1691811T3 (da) 2003-12-11 2014-10-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc Kombination af et sedativ og en neurotransmittermodulator og fremgangsmåder til forbedring af søvnkvaliteten og behandling af depression
SE0401653D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab New compounds
EP1968947A1 (en) 2005-12-23 2008-09-17 AstraZeneca AB Gaba-b receptor modulators
WO2007073298A1 (en) 2005-12-23 2007-06-28 Astrazeneca Ab Imidazole derivatives for the treatment of gastrointestinal disorders
DE102008056228A1 (de) * 2008-11-06 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monoaminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, deren Salze und Ester und ihre Verwendung
DE102008056339A1 (de) * 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-aminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung
WO2011113904A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Medicaments for the prevention and treatment of a disease associated with retinal ganglion cell degeneration
CN107050456B (zh) 2010-09-28 2022-08-12 加利福尼亚大学董事会 治疗代谢综合征相关疾病的gaba激动剂和治疗或预防i型糖尿病的gaba组合

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3311475C1 (de) * 1983-03-29 1984-08-16 Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München Mikroprogramm-Steuereinrichtung
DE3312165A1 (de) * 1983-04-02 1984-10-04 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von phosphinothricin
GB8728483D0 (en) * 1987-12-04 1988-01-13 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
GB8820266D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 Smith Kline French Lab Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
YU91790A (sh) 1992-07-20
PT94014A (pt) 1991-01-08
SI9010917B (sl) 1999-10-31
IL94317A (en) 1997-07-13
DD294265A5 (de) 1991-09-26
FI94416C (fi) 1995-09-11
DK0399949T3 (da) 1995-07-03
ATE121095T1 (de) 1995-04-15
ES2070303T3 (es) 1995-06-01
KR0159501B1 (ko) 1999-01-15
CA2016631A1 (en) 1990-11-13
NO902109D0 (no) 1990-05-11
IE901716L (en) 1990-11-13
NO902109L (no) 1990-11-14
NO176761C (no) 1995-05-24
HRP940178A2 (en) 1996-08-31
EP0399949B1 (en) 1995-04-12
KR900018124A (ko) 1990-12-20
PT94014B (pt) 1996-12-31
MX20639A (es) 1993-12-01
AU5480990A (en) 1990-11-15
FI902368A0 (fi) 1990-05-11
CA2016631C (en) 2000-08-29
ZA903611B (en) 1991-02-27
JPH0395195A (ja) 1991-04-19
IL94317A0 (en) 1991-03-10
IE66165B1 (en) 1995-12-13
HUT53656A (en) 1990-11-28
SI9010917A (en) 1997-06-30
FI94416B (fi) 1995-05-31
EP0399949A1 (en) 1990-11-28
GB8911017D0 (en) 1989-06-28
GR3015770T3 (en) 1995-07-31
NO176761B (no) 1995-02-13
AU629335B2 (en) 1992-10-01
DE69018514T2 (de) 1995-09-21
DE69018514D1 (de) 1995-05-18
HU903012D0 (en) 1990-09-28
HU206885B (en) 1993-01-28
NZ233647A (en) 1992-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2930366B2 (ja) 置換アミノアルキルホスフィン酸
US5004826A (en) Substituted propane-phosphonous acid compounds
JP2716761B2 (ja) 置換プロパンホスフィン酸化合物
Froestl et al. Phosphinic acid analogs of GABA. 1. New potent and selective GABAB agonists
US5190934A (en) P-subsituted propane-phosphinic acid compounds
JPH04243829A (ja) Ｎ−置換アミノアルカンホスフィン酸
JPH04234857A (ja) ３，５−ジ置換２−イソキサゾリンおよびイソキサゾール、それらの製法およびそれらを含有する薬学的組成物
US5461040A (en) Substituted aminoalkylphosphinic acids
US5567840A (en) Substituted aminoalkylphosphinic acids
CA2393510A1 (en) New (aminopropyl)methylphosphinic acids
JP2714018B2 (ja) 新規不飽和アミノ酸類の製造方法
AU633577B2 (en) P-substituted propane-phosphinic acid compounds
JPH03130296A (ja) ４―置換２―アミノアルク―３―エン酸
US5243062A (en) Substituted propane-phosphonous acid compounds
JPH02290889A (ja) 不飽和アミノカルボン酸誘導体
US5457095A (en) Substituted propane-phosponous acid compounds
JPH02282391A (ja) 神経毒性損傷に有用なホスホノヒドロイソキノリン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090521

Year of fee payment: 10

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees