JP2915416B2

JP2915416B2 - 溶解度を調節した医薬供給装置

Info

Publication number: JP2915416B2
Application number: JP63236647A
Authority: JP
Inventors: エー．マクリランドグレゴリー; エム．ツエントナーギヤイレン
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1987-09-24
Filing date: 1988-09-22
Publication date: 1999-07-05
Anticipated expiration: 2014-07-05
Also published as: IL87755A; KR960009409B1; DE3885232D1; AU608891B2; PT88565B; AU2212988A; DK528988A; IE882898L; IE61620B1; KR890004679A; DE3885232T2; ES2059495T3; PT88565A; JPH0291017A; DK528988D0; EP0314206B1; EP0314206A1; CA1320886C

Description

【発明の詳細な説明】この発明は使用環境に医薬を分配するための有用で新
規な医薬供給装置に関する。特に、この発明は装置内で
医薬（１つ又は複数）の溶解度を調節する溶解度調節剤
を含む浸透性医薬供給装置に関する。この調節は装置か
らの医薬の放出パターンに影響を及ぼす。その結果適当
な溶解度調節剤を選ぶことにより、医薬の放出は医薬の
本来の水溶度又は装置の周囲の環境によってではなく、
供給装置によって制御されることを可能にする。

医薬供給装置の芯での医薬（１つ又は複数）の溶解度
及び付随する医薬の装置からの放出パターンは種々な方
法で制御することができる。たとえば、多くの医薬の溶
解度は溶解媒質のpHに依存する。塩基性医薬はpH7でわ
ずかに溶解するが、溶解媒質のpHは酸性域に調節すると
医薬の溶解度は増加する結果となる。同様に、酸性医薬
の溶解度はpHの増加につれて増加する。芯区画の医薬溶
解媒質のpHを放出制御酸／塩基溶解度調節剤により選択
し制御することにより、医薬溶解度と放出分布の両者の
制御が可能になる。多くの医薬の溶解度は通常イオン、
塩溶／塩析、コロイド安定剤、他の溶液効果に寄与する
添加された電解質（塩）の存在に感受性である。医薬の
溶解度は減少すると、その効果を一般に塩析と言い、医
薬溶解度は増加すると塩溶と言うことができる。たとえ
ば、塩化ナトリウムは一般に多くの医薬の溶解度を減少
（塩析）させる。放出を制御する塩の溶解度調節剤を用
いて装置芯区画の電解質環境を好ましく選択し制御する
ことにより、医薬の溶解度と放出パターンを制御するこ
とを可能にする。医薬の芯区画媒質を制御し、医薬の溶
解度を制御することができる他の手段は複合体効果、界
面活性剤効果、絶縁効果、極性効果、溶媒和効果などを
含むがこれらに限定されるものではない。

この発明の目的は医薬供給装置からの医薬の放出分布
を制御するために，前述の溶解度調節効果を浸透ポンプ
装置構造に組み入れることである。特に、この方法は不
適当か又は最適でない溶解度の医薬の浸透ポンプ装置か
らの供給に成功することを可能にする。それによってこ
の装置は所望の医薬の吸収のための利用性を備えること
になる。

医薬を特定の期間にわたって制御された放出速度で使
用環境に供給することができる装置に対する必要性は十
分に既定のことである。

微孔性の材料で作られ、活性薬品を制御して連続的に
放出する装置は当該技術分野で公知である。一般に薬品
は材料中に埋め込まれるか又はそれに包囲されており、
そのため薬品の放出は外部条件によって不利な影響を受
ける。たとえば、米国特許第2,846,057号はフッ化ナト
リウムを囲む多孔性セロファン壁から成る装置を開示し
ており、前記フッ化ナトリウムは水流によって孔中に放
出され、溶解して装置から浸出する。この装置では制御
された放出は困難であり、何となれば放出は装置によっ
てではなく外部条件によって支配されるからである。す
なわち、放出されるフッ化物の量は水流速度と共に変化
し、期間中高い速度では放出量は増加し、低い速度では
放出量を減少する。同様に、米国特許第3,538,214号は
あるpHで可溶性の溶解度調節剤を含む水溶性プラスチッ
ク膜で被覆した医薬から成る装置を開示している。この
装置は消化管内にあると、溶解度調節剤は消化管液によ
り膜から部分的又は十分に溶解して多孔膜を形成する。
これによって液は膜を通過して医薬を溶解し、それは孔
を通って消化管内に浸出する。この装置においても放出
を制御することは困難であり、何となれば溶解度調節剤
の選択は同時的に孔形成と医薬の液との接触に影響する
消化管の未知の酸及びアルカリ状態に基づいているから
である。同様の装置は米国特許第2,928,770号に開示さ
れている。この特許の装置は軟化ワックスで満たされた
孔を持つ多孔性材料の上に被覆された医薬の外層から成
り、前記軟化ワックスは消化管中で消化液により除かれ
ると推定される。この装置は、制御された医薬放出を行
うには十分な信頼がおけない。なぜならば、この装置に
おいても、孔形成が行われるが、これも装置以外の制御
できない外部条件によって左右されるからである。実質
的に水不透過性ポリマー中での孔形成剤の使用はジャー
ナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス（J.
Pharm,Sci.）、72巻、772〜775ページ及び米国特許第4,
557,925号、第4,244,941号、第4,217,878号、第3,993,0
72号に開示されている。これらの装置は単純な拡散によ
ってのみ芯成分を放出し、外部攪拌に影響されやすい。

米国特許第3,957,523号は装置壁にpH感受性孔形成剤
を持つ装置を開示している。米国特許第4,309,396号、
第4,320,759号、同4,235,236号は薬品を供給する駆動力
として膨潤するポリマーを含む微孔性被覆を含む装置を
開示している。

米国特許第3,854,770号及び第3,916,899号は水は透過
するが医薬と溶質は実質的に透過不能な半透壁を持つ装
置を開示している。穿たれた孔として開示されている半
透壁の通路は壁を通る医薬の通路として備えられてい
る。米国特許第4,256,108号，第4,160,452号，第4,200,
098号及び第4,285,987号は多数の壁層を含む装置を開示
しており、前記壁の少なくとも１つは溶解した医薬と他
の溶質は実質的に透過不能な速度制御半透膜を通って芯
成分を放出するための穿たれた孔を持つ。浸透性医薬供
給装置からの医薬放出を制御するため装置内で医薬（１
つ又は複数）の溶解度を調節する溶解度調節剤の使用は
開示されていない。米国特許第4,326,525号も医薬の出
口として働く穿たれた孔を持つ半透膜技術に基づいてい
る。この特許は医薬とのプロトン移動又は中和反応によ
り親医薬とは異なる熱力学的性質を持つ新薬剤を生成す
るように反応する緩衝液の使用を開示している。

もし、上述の装置に、親医薬をその安定性と毒性が未
確認の新医薬に変換させることなく、浸透性医薬供給モ
ジュールへの組み込みが困難なことが分かった医薬の供
給を改善するための装置と方法とが与えられるなら、上
述の装置の有用性は高められるであろう。また、溶解度
調節剤（１つ又は複数）の寿命を実質的に引き延ばすこ
とのできる技術を用いて改善誘発効果を達成するための
方法論が確立されるならば、更なる有用性が生じる。

第１図は本発明の１つの実施態様の略図である。装置
６は賦形剤４の中に分散して放出制御溶解度調節単位を
形成する医薬（１つ又は複数）、速度変更膜５により包
囲される溶解度調節剤（１つ又は複数）２から成る芯組
成物を持ち、前記賦形剤４は微孔性で速度を決定する水
不溶性壁１の適用に適した錠剤を形成する必要がある場
合、任意に２にある要素を含むことができる。作用時、
水は壁１の性質により制御される速度で壁１を透過して
芯区画に入り、そこで水溶性医薬と賦形剤は溶解する。
次いで水は膜５を透過し、溶解度調節剤は長時間にわた
って膜５を通って芯環境へ浸出し、そこで医薬３の溶解
度は変更される。溶解度調節剤２の小量を水と溶液が膜
５を透過するラグタイムの間医薬溶解度を調節するため
４に与えることができる。次いで芯の液体に溶解してい
る医薬３とこれらの賦形剤及び溶解度調節剤は浸透圧及
び濃度勾配に応じて自由に壁１を透過して芯区画を出る
ことができる。医薬の全供給期間を通じて溶解度制御が
可能なように溶解度調節剤２と医薬３の寿命はぴったり
と一致しているのがしばしば望ましい。しかしながら、
２と３の寿命が同一であることは必須な要求では無く、
実際に、寿命は医薬放出の力学的分布が治療の必要性に
最もよく適合するように調節することができる。この発
明の他の実施態様は第1a図に装置８として略図で示す。
この構成においては、溶解度調節剤２は母材７中に分散
しており、前記母材７は溶解度調節剤化合物２の担体と
して行動する。溶解度調節剤２は溶解、拡散、分配、浸
透、又はそれらの組み合わせの機作により母材７から放
出される。要素１〜４は前に説明した通りである。

第６図は本発明の１つの実施態様の略図である。装置
15は他の賦形剤14の中に分散して放出制御溶解度調節単
位を形成する医薬（１つ又は複数）13、速度変更膜によ
って包囲されているか母材中に分散している溶解度調節
剤（１つ又は複数）12から成る芯組成物を持ち、前記他
の賦形剤14は微孔性で速度を決定する水不溶性壁11の適
用に適した錠剤を形成する必要がある場合、任意に12に
ある要素を含むことができる。作用時、水は壁11の性質
により制御される速度で壁11を透過して芯区画に入り、
そこで水溶性医薬と賦形剤は溶解する。溶解度調節剤
（１つ又は複数）12は長時間にわたって速度変更膜又は
母材を通って芯環境へ浸出し、そこで医薬13の溶解度は
変更される。溶解度調節剤12の小量を水と溶液が12の放
出を作動させるまでのラグタイムの間医薬溶解度を調節
するため14に与えることができる。次いで芯の液体に溶
解している医薬13とこれらの賦形材及び溶解度調節剤は
浸透圧及び濃度勾配に応じて孔16として例示した壁11の
放出機構を自由に透過して芯区画を出ることができる。
医薬の全供給期間を通じて溶解度制御が可能なように溶
解度調節剤12と医薬13の寿命はぴったりと一致している
のがしばしば望ましい。しかしながら、12と13の寿命が
同一であることは必須な要求ではなく、実際に、寿命は
医薬放出の力学的パターンが治療の必要性に最もよく適
合するように調節することができる。

第6a図は半透壁11は意図する使用環境の液体（通常は
水）中で可溶な物質の層18と層18を外部環境から分離す
る微孔壁17とで被覆されているこの発明の他の実施態様
である。層18の化合物（１つ又は複数）は液体環境中で
溶解し次いで自由に微孔壁17を透過して微孔壁と半透壁
とを分離する液体で満たされた地帯を作り出す。半透壁
11で制御される速度で孔16をくみ出される医薬を含む溶
液は新しい液体層18に入り、次いで微孔壁17を自由に透
過して外部に出ることができる。すべての他の要素は前
に定義した通りである。

第6b図は本発明の他の実施態様である。図示するよう
に、医薬含有芯は芯に直接接触する微孔壁17とその上を
被覆する半透壁11から成る積層構造で被覆されている。
微孔壁は機械的強度を付与する基礎被覆の役割をし、速
度制御半透壁に支持される。孔16は医薬溶液の出口とし
て設けられている。他の要素は前に定義した通りであ
る。

本発明の直接の目的は従来の技術の装置に付随する不
便を克服する有利な効果を生み出す薬品（医薬）を供給
するための新規な装置を提供することである。

本発明の他の目的は特定の期間にわたって制御された
速度で薬品を供給する装置を提供することであり、その
供給は装置によって制御されるのであって装置を取り巻
く環境によってではない。

本発明の他の目的は医薬と溶解度調節剤の制御された
供給のための装置を提供することであり、この場合、前
記医薬の溶解度従って供給分布は医薬供給装置によって
制御されるのであって医薬の本来の水溶度によってでは
ない。

本発明の他の目的は受容し難い医薬放出パターンを治
療的に望ましいと認識されるパターンに変換する方法を
提供することである。たとえば、本来の水溶度は極めて
低い医薬は治療範囲に達しない遅い速度で浸透的装置か
ら放出されるであろう。そのような医薬の溶解度を増加
する調節は放出速度を治療範囲に増加するであろう。逆
に過度に高い本来の水溶度を持つ医薬は低パーセントの
一定（０次）放出を示すパターンで速やかに放出するで
あろう。そのような医薬の溶解度を減少する調節は治療
的に望ましい０次放出のパーセントを増加するであろ
う。上の効果は安定性と毒性に懸念の伴う新医薬の化学
変換なしに達成される。

本発明の他の目的は経口、口腔内、膣内、直腸内、鼻
内、眼内、耳内、非経口、及び関連する投与径路の当該
技術分野で公知の錠剤、ペレット、多微粒子剤（multi
−particulate）及びそのような関連する投与形態の種
々な形状と大きさにあるものの組成から計画した速さで
薬品の予め決められた投与量を供給する容易に製造可能
な医薬供給装置を提供することである。

本発明の他の目的は装置によって制御される放出速度
の範囲で活性薬品を供給する医薬供給装置を提供するこ
とである。

本発明の他の目的、特徴及び利益は、図面と添付の特
許請求の範囲と共に次の発明の詳細な説明から明らかに
なる。

装置は水溶性の有機薬品の供給用として開示される。
通常は医薬である有益薬品は特定の期間、制御された速
度で医薬を取り巻く環境へ溶解した医薬と必要により賦
形剤を浸透的ポンプ作用により供給される。有益薬品の
溶解度は医薬供給装置に含まれる溶解度調節剤の影響に
より制御される。溶解度調節剤は有益薬品の放出パター
ンに影響する。この装置は１）少なくとも１つの水溶性
有益薬品と２）医薬溶解度を増減するために選択するこ
とができる酸、塩基、塩、界面活性剤、ポリマー又は錯
化剤のような溶解度調節剤とから成っている。溶解度調
節剤はｉ）孔形成添加物を膜中に含む水不溶性の前記膜
により包囲されているか又はii）母材基質中に分散して
いることができる。成分１）と２）は装置の芯区画を形
成する必要により賦形剤、結合剤、滑沢剤、グライダン
ト（glidant）及び充填剤を配合することができる。芯
は壁全体に分散した孔形成添加物（１つ又は複数）を含
む水不溶性壁又は放出機構を備える実質的に無孔の壁に
よって包囲されている。作用時、水は芯区画に吸収され
る。水は芯に入ると、それは更に溶解度調節剤を含む区
画（１つまたは複数）に吸収される。溶解度調節剤区画
（１つ又は複数）の内容は周辺環境に供給されてそこで
有益薬品の溶解度は調節され、それによって有益薬品の
装置からの放出は制御される。溶解度調節剤の量及び／
又は種類、溶解度調節剤に塗布する膜又は母材の量及び
／又は種類及び芯区画に使用する被覆の量及び／又は種
類を調節することにより、装置の芯区画からの有益薬品
の放出分布を所望の力学的分布に適合させることができ
る。

本発明は、（Ａ）（ａ）（ｉ）膜全体に分散した少なくとも１つの
孔形成添加物を含む水不溶性の膜により包囲された溶解
度調節剤又は（ii）溶解度調節剤を放出するための溶解
度調節剤分散用母材基質に分散した溶解度調節剤のいず
れかと、（ｂ）拡散性水溶性治療的活性成分とからなる
芯組成物、及び（Ｂ）芯組成物を包囲する水不溶性壁であって、（ｉ）
水に対して透過可能であるが溶質に対して実質的に透過
不能なポリマー材料と（ii）ポリマー材料及び水浸出可
能な孔形成添加物の全重量に基づいて0.1乃至75重量％
の水不溶性壁全体に分散している少なくとも１つの水浸
出可能な孔形成添加物とから製造された水不溶性壁、又
は（Ｃ）芯組成物を包囲する実質的に無孔の水不溶性壁で
あって、芯組成物に対して実質的に透過不能でありかつ
使用環境中の外部液体の通過に対しては透過可能である
半透性材料で製造された、治療的活性成分を放出する機
構を有する水不溶性壁からなることを特徴とする使用環境への治療的活性成分
の制御された放出をするための医薬供給装置に関する。

（ａ）溶解度調節剤と（ｂ）拡散性水溶性治療的活性
成分を、必要により、賦形剤、結合剤、滑沢剤、グライ
ダント及び充填剤と併用して、壁全体に分散した少なく
とも１つの孔形成添加物を含みかつ水溶性で放出速度を
決定する壁に包囲される芯、又は、水拡散性薬剤の放出
機構を有する実質的に無孔の半透壁により包囲された芯
を形成してもよい。

微孔壁のような他の壁及び溶解した溶質が自由に透過
可能な不溶性層は実質的に無孔の半透壁と組み合わせる
ことができる。

ここに記述する用語「溶解度調節剤」は装置から供給
される医薬の溶解度に影響を及ぼす如何なる水溶性化合
物をも広く包含する。この効果を及ぼす化合物の群はア
ジピン酸、クエン酸、フマール酸、酒石酸、コハク酸、
リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウ
ム、リン酸アンモニウム、酸化マグネシウム、水酸化マ
グネシウム、酒石酸ナトリウム、トロメタミンなどの酸
及び塩基である。溶解度調節剤の他の群は塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム、リン酸アンモニウム、塩化カルシウ
ム、リンゴ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム及び他の有機及び無機塩のような水溶性塩である。
錯体形成は溶解度調節の他の方法である。錯体は金属イ
オン錯体、金属分子錯体、及び吸臓化合物に分類するこ
とができる。錯化剤の特別な例にはサイクロデキストリ
ン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、
ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、テトラサイ
クリン誘導体、カフェイン、ピクリン酸、キンヒドロ
ン、ハイドロキノン、並びに胆汁酸塩及び酸が含まれる
がこれらに限定されるものではない。溶解度調節剤の他
の群に界面活性剤である。界面活性剤の例にはラウリン
酸カリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシルス
ルホン酸、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、臭化
ヘキサデシル（セチル）トリメチルアンモニウム、塩化
ドデシルピリジニウム、ドデシルアミン塩酸、Ｎ−ドデ
シル−N,N−ジメチルベタイン、胆汁酸及び塩、アカシ
ア、トラガカント、イゲパル（Igepal）、ソルビタン・
エステル（Spans）、ポリソルベート（Tweens）、トリ
トン−エックス（Triton−Ｘ）同類体（ポリオキシエチ
ル化ｔ−オクチルフェノール類）、ブリ（Brij）同類体
（ポリオキシエチレンオレイルエーテル類）、ミリ（My
rj）同類体（ポリオキシエチレンステアレート類）、プ
ルロニクス、テトロニクス、フエノチアジン及び三環性
抗うつ剤のような界面活性医薬品などが含まれる。

溶解度調節剤は膜全体に分散した少なくとも１つの孔
形成添加物を含む水不溶性で透過可能な前記膜で包囲す
ることができる。この膜はしばしば噴霧被覆法により溶
解調節剤に被覆することができる。溶解度調節剤の一部
分は放出制御溶解度調節要素（１つ又は複数）から放出
が起るまでの間直接利用できるように被覆しないでおく
ことができる。又、溶解度調節剤は母材に配合すること
もでき、配合により前記薬品の放出が制御される効果が
ある。pHを維持し、安定性を促進し、製造を容易にし、
又望ましい放出パターンを与えるため溶解した芯区画溶
液に透過活性を与える必要のある場合、医薬と溶解度調
節剤（１つ又は複数）に他の賦形剤を配合することもで
きる。全組成は通常の方法により芯を形成し、その上に
浸出可能な孔形成添加物を含む水不溶性壁を塗布し、錠
剤、ビーズ、多微粒子剤に圧縮又は形成される。このよ
うにして完成した装置はａ）被覆した溶解度調節剤、
ｂ）母材に分散した溶解度調節剤、ｃ）直接利用可能な
溶解度調節剤、又はｄ）ａ）、ｂ）及びｃ）の混合物の
いずれかを芯区画に含み、多孔壁又は放出機構を持つ無
孔半透壁により包囲されている。

速度制御壁又は被覆の１つの種類は（ａ）意図する使
用環境の液体（通常は水）中で不溶のポリマー材料、
（ｂ）環境の液体に溶解するか又は壁を浸出する他の添
加賦形剤から成る。浸出される壁は無数の開口部と密閉
した小室から成り、それらは走査型電子顕微鏡で見ると
空洞部分の不連続に織り交ざった網状組織を形成してい
る。これらの制御された多孔壁は水の入口及び芯組成物
溶液の出口の両方の役割をする。壁は水と溶質の両方が
透過可能であり、使用環境では小さい溶質反射係数σを
持ち、標準の浸透室に置いた場合乏しい半透性を示す。

壁の仕様を要約すると下記の通りである。

1.壁の液体透過率： 6.96×10^-18〜6.96×10^-14cm³・sec/g（10^-5〜10^-1cm³
・mil/cm²・hr・atm） 2.反射係数：反射係数σを持つ微孔性被覆 σは１以下で、通常は０〜0.8である。

更に、壁の好ましい仕様は下記の通りである。

1.可塑剤及びフラックス制御添加物：壁材料100部当た
り０〜50部、好ましくは0.001〜50部。

2.界面活性剤添加物：壁材料100部当たり０〜40部、好
ましくは0.001〜40部。

3.壁の厚さ:1〜1000μｍ、好ましくは20〜500μｍが典
型的であるが、より厚い場合及びより薄い場合もこの発
明の範囲内にある。

4.微孔性:5〜95％の孔は直径が10オングストローム〜10
0μｍである。

5.孔形成添加物：孔形成添加物とポリマーの全重量を基
礎として、重量で0.1〜75％、好ましくは0.1〜50％の孔
形成添加物、好ましくはａ）重量で0.1〜50％、好まし
くは0.1〜40％の固体添加物、ｂ）重量で0.1〜40％の液
体添加物、しかし全孔形成物の75％以上ではない。

本発明の微孔性で速度を制御する水不溶性壁のこの種
類は、作用の間芯内にある溶解した溶質は透過不能の材
料の層でその内表面又は外表面をおおってはならない。

本発明の速度を制御する壁の第二の種類は、半透性で
膜を形成することができ、医薬、動物体又は宿主に対し
て悪影響を与えない。たとえば水のような外部液体に透
過可能であるが、一方選択された生成物、医薬、調節
剤、又は装置内の他の化合物に対して透過不能な材料で
ある。壁を形成する選択的に透過可能な材料又は膜は体
液中で不溶で非腐蝕性であるか、又は活性医薬放出期間
の終了に相当する生腐蝕の予め決められた期間の後生腐
蝕可能であることができる。各々の場合、それは溶媒に
半透性であるが溶質（１つ又は複数）にはそうでなく、
浸透圧駆動装置の構築に適している。壁を形成するため
の典型的な材料は浸透及び逆浸透膜として当該技術分野
で公知の膜を含む。一般に使用温度で飽和生成物溶液又
は飽和溶質溶液に対して、大気圧で時間又は日当たり0.
01〜10ml/cm²又はより高い液体透過性を持つ膜はこの発
明の装置の製造に有用である。もちろんこの発明の目的
のために作用し得る他の半透膜もこの発明の思想の範囲
内で使用することができる。

更に、半透壁の好ましい仕様は下記の通りである。

1.可塑剤及び流動率制御添加物：壁材料100部当たり０
〜50部、好ましくは0.001〜50部。

前に定義した水は透過可能であるが溶質は透過不能な
如何なるポリマーも使用することができる。置換基で置
換されたポリマーのアンヒドログルコース単位の水酸基
の平均数を意味する置換基、D.S.は１までであり、アセ
チル含量は21％までである酢酸セルロース;D.S.1〜２、
アセチル含量21〜35％の二酢酸セルロース:D.S.2〜３、
アセチル含量35〜44.8％の三酢酸セルロース；アセチル
含量1.5〜７％、プロピオニル含量2.5〜３％、平均結合
プロピオニル含量39.2〜45％、ヒドロキシル含量2.8〜
5.4％のプロピオン酸セルロース;D.S.1.8、アセチル含
量13〜15％及びブチリル含量34〜39％の酢酸酪酸セルロ
ース；アセチル含量２〜29.5％、ブチリル含量17〜53％
及びヒドロキシル含量0.5〜4.7％の酢酸酪酸セルロー
ス；トリバレリアン酸セルロース、トリラウリン酸セル
ロース、トリパルミチン酸セルロース、トリコハク酸セ
ルロース、トリヘプチル酸セルロース、トリカプリル酸
セルロース、トリオクタン酸セルロース、及びトリプロ
ピオン酸セルロースのようなD.S.2.9〜３のトリアシル
化セルロース；低度に置換され、相当するトリエステル
の加水分解によりジカプリル酸セルロース及びジペンタ
ン酸セルロースのようなD.S.2.2〜2.6のジアシル化セル
ロースを得ることにより製造されるセルロース・ジエス
テル；及びアシル無水物又はアシル酸からエステル化反
応により酢酸バレリアン酸セルロース、酢酸コハク酸セ
ルロース、プロピオン酸コハク酸セルロース、酢酸オク
タン酸セルロース、バレリアン酸パルミチン酸セルロー
ス、酢酸パルミチン酸セルロース、及び酢酸ヘプタン酸
セルロースのような同じセルロース・ポリマーに付着し
ている異なるアシル基を含むエステルを得ることにより
製造されるエステルが例に含まれる。

本発明の目的に使用することのできるその他のポリマ
ーには酢酸アセト酢酸セルロース、酢酸クロロ酢酸セル
ロース、酢酸フロ酸セルロース、酢酸ジメトキシエチル
セルロース、酢酸カルボメトキシプロオピオン酸セルロ
ース、酢酸安息香酸セルロース、酪酸ナフチル酸セルロ
ース、酢酸安息香酸セルロース、酢酸メチルセルロー
ス、メチルシアノエチルセルロース、酢酸メトキシ酢酸
セルロース、酢酸エトキシ酢酸セルロース、酢酸ジメチ
ルスルフスァミン酸セルロース、エチルセルロース、ジ
メチルスルファミン酸エチルセルロース、酢酸ｐ−トル
エンスルホン酸セルロース、酢酸メチルスルホン酸セル
ロース、酢酸ジプロピルスルファミン酸セルロース、酢
酸ブチルスルホン酸セルロース、酢酸ラウリン酸セルロ
ース、ステアリン酸セルロース、酢酸メチルカルバミン
酸セルロース、酢酸寒天、三酢酸アミロース、酢酸ベー
タ・グルカン、三酢酸ベータ・グルカン、アセトアルデ
ヒド・ジメチルアセテート、酢酸エチルカルバミン酸セ
ルロース、酢酸フタール酸セルロース、酢酸ジメチルア
ミノ酢酸セルロース、酢酸エチルカルボン酸セルロー
ス、ポリ（ビニルメチル）エーテル・コポリマー、アセ
チル化ヒドロキシエチルセルロース添加酢酸セルロー
ス、ヒドロキシル化エチレンビニルアセテート、ポリ
（オルソ・エステル）、ポリアセタール、半透性ポリグ
リコール酸及びポリ乳酸及びその誘導体、現在好ましい
30％以下の水吸収の材料を添加した室温で１〜50重量％
の吸水の膜形成材料、アシル化多糖類、アシル化殿粉、
水性液体に透過性を示す芳香族窒素含有ポリマー材料、
ポリマー性エポキシドで作った膜、アルキレンオキシド
とアルキル・グリシジルエーテルのコポリマー、ポリウ
レタン、ポリアクリル酸とポリメチルアクリル酸ポリマ
ー、及び誘導体などが含まれる。種々のポリマーの混合
物も使用することができる。

記述のポリマーは当該技術分野で公知であるか、又は
インターサイエンス社（Interscience Publishers,In
c.）（New York）から刊行されるEncyclopedia of Poly
mer Science and Technology、３巻、325〜354ページ及
び459〜549ページ、及びCRC社（CRC Press）（Clevelan
d,Ohio）から刊行されたスコット（Scott,J.R.）及びロ
フ（Roff,W.J.）によるHandbook of Common Polyme
r、及び米国特許第3,133,132号、第3,173,876号、第3,2
76,586号、第3,541,055号、第3,541,006号、及び第3,54
6,142号に記載の方法により製造することができる。

ここで使用する用語「放出機構」又は孔（１つ又は複
数）は芯から半透壁を通って医薬を浸透的に放出するの
に適した機構及び方法から成る。この用語は開き口、オ
リフィス、穴、生成物が移動できる多孔性要素、医薬の
通過に適した酢酸セルロース中空繊維、毛細管、割れ目
などを含む。この用語は使用環境で腐蝕して予め制御さ
れた大きさの浸透的通路を作るような生腐蝕性材料も含
む。通路形成に適する典型的な生腐蝕性材料には腐蝕性
ポリ（グリコール酸）及びポリ（乳酸）繊維、ポリ（オ
ルソ・エステル）、腐蝕性ゼラチン繊維、ポリ（ビニル
アルコール）などが含まれる。

水不溶性透過性で速度を制御しない微孔壁は芯組成物
に対して、半透壁を塗布する前、又は後にその上に噴霧
被覆法で塗布することができる。微孔壁は直接半透壁と
接触して重積層構造を形成するか、又は微孔壁は半透壁
から液溶性材料の層により分離することができ、前記材
料は使用環境で溶解し、微孔壁と半透壁を分離する液層
を作り出す。

孔（１つ又は複数）を持つ半透壁と微孔壁の間に位置
する液溶性材料の層は、使用環境の液体に可溶性の有機
又は無機化合物から選ばれる材料の層から成り、任意に
医薬を含む事もできる。組織に入る液体（通常は水）は
層を溶解して溶液を形成し、溶液は微孔壁を通って外部
へ放出される。医薬を含む溶液は半透壁の孔（１つ又は
複数）を出て半透壁によって制御される速度で液層に入
り、そこから医薬は微孔壁を通って外部に放出される。
層を形成するのに使用することのできる代表的な無機化
合物は塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウ
ム、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸マグガン、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、重炭
酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、硫
酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸リチウム、硫酸マグ
ネシウム、酸性リン酸カリウム、酸性リン酸ナトリウム
などを含む。典型的有機化合物はブドウ糖、砂糖、果
糖、ラフィノース及び乳糖のような炭水化物、並びにソ
ルビトール、マンニトール、イノシトール、尿素、酒石
酸、トロメタミンなどのような水と生物学的液体に可溶
な他の有機化合物を含む。

この速度を制御しない微孔壁は（ａ）意図する使用環
境の液体（通常水）に不溶なポリマー性材料と、（ｂ）
環境液体に溶解するか又は壁から浸出する他の添加賦形
剤とを含む。浸出した壁は無数の開口部と密閉された小
室から成る海綿状構造であり、走査型電子顕微鏡で見る
と空洞部分の不連続で織り交ざった網状組織を形成して
いる。この壁は水と溶質の両者が透過可能であり、使用
環境で小さい溶質の反射係数σを持ち、標準の浸透小室
に置いた場合乏しい半透的特徴をを示すように構成され
ている。微孔壁の追加の仕様は下記の通りである。

1.壁の厚さ：典型的には１〜1000μｍ、好ましくは20〜
500μｍであるが、より薄い場合とより厚い場合もこの
発明の範囲内にある。

2.孔形成添加物とポリマーの全重量に基づいて、0.1〜7
5重量％の孔形成添加物、好ましくはａ）0.1〜50重量％
の固形添加物、ｂ）0.1〜40重量％の液体添加物。

速度制御的又は非速度制御的であることができる制御
された多孔壁は一般に海綿状外観を持つと説明すること
ができる。孔は微孔薄層の両面に開口部を持つ連続孔、
湾曲、湾曲直線状を含む規則的又は不規則形状の曲がり
くねった通路で相互に接続されている孔、無作為に向け
られた連続孔、妨げられた接続孔、及び顕微鏡観察で認
識できる他の孔状通路であることができる。一般に、微
孔薄層は孔の大きさ、孔の数、微孔通路の曲がりくねり
の度合、大きさと孔の数に関連する多孔性により定義さ
れる。微孔薄層の孔の大きさは電子顕微鏡下で観察され
る材料表面の孔径を測定することにより確認される。一
般に、５％〜95％の孔と10オングストローム〜100μｍ
の孔の大きさを持つ材料を使用することができる。

孔形成添加物はこの発明で使用することができる。微
孔壁は組織の作用の間孔形成剤が溶解又は浸出して除か
れてそのまま微孔壁が形成される。又、孔は組織の作用
に先立って、硬化ポリマー溶液でのガス発生の結果壁の
最終形態中に空洞と孔が生成することにより壁に形成す
ることができる。孔形成剤は固体又は液体であることが
できる。この発明で液体という用語は半固体と粘重な液
体を包含する。孔形成剤は無機又は有機である。この発
明に適当な孔形成剤はポリマー中で何等かの化学変化な
しに抽出され得る孔形成剤を含む。固体添加物は塩化ナ
トリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウ
ム、リン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム、クエン酸ナトリウム、硝酸カリウムなどのような
アリカリ金属塩、塩化カルシウム、硝酸カルシウムなど
のようなアルカリ土類金属塩、塩化第一鉄、硫酸第二
鉄、硫酸亜鉛、塩化第一銅などのような遷移金属塩を含
む。水は孔形成剤として使用することができる。孔形成
剤はジメチルスルホン、ニコチンアミド、糖類及びアミ
ノ酸のような有機化合物を含む。糖類には砂糖、ブドウ
糖、果糖、マンノース、カラクトース、アルドヘキソー
ス、アルトロース、タロース、乳糖、単糖類、二糖類、
及び水溶性多糖類が含まれる。又、ソルビトール、ペン
タエリスリトール、マンニトール、多価アルコール、ポ
リ（アルキレングリコール）、ポリグリコール、アルキ
レングリコール、ポリ（α，ω）アルキレンジオール、
アルキレングリコールのエステル、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドンで例示するようなジオールと
ポリオールを含む有機脂肪族及び芳香族オール、並びに
水溶性ポリマー材料も含まれる。又、孔は芯組成物に溶
液を塗布する前又はその最中にポリマー溶液の成分の蒸
発又はポリマー溶液中のガスを発生する化学反応の結
果、この発明の多孔壁として働くポリマーの泡が生成す
ることにより壁に形成することもできる。孔形成剤は無
毒であり、それらが除かれると通路が形成され、そこに
液体が満たされる。好ましい実施態様においては、無毒
の孔形成剤は生物学的環境で使用される水溶性無機及び
有機化合物及び塩、炭水化物、ポリ（アルキレングリコ
ール）、ポリ（α，ω）アルキレンジオール、アルキレ
ングリコールのエステル、及びグリコールから成る群よ
り選ばれる。

微孔性材料は、エッチングされた核トラッキングを行
うことにより、又は流動性ポリマーの溶液を凝固点より
下で冷却して続いて溶媒を蒸発させて孔を形成すること
により、又はポリマー溶液中でガスを発生させて硬化さ
せて孔を形成することにより、又は孔が形成するまで低
温又は高温で低温又は高温引伸を行うことにより、又は
適当な溶媒を用いて可溶性成分をポリマーから浸出させ
ることにより、又はイオン交換反応を利用することによ
り、さらに又は高分子電解質法を用いることにより、作
ることができる。微孔性材料を作る方法はSynthetic P
olymer Membranes：A Structural Perspective、第
２版〔ケスチング（R,E,Kesting）著、John Wiley ＆ S
ons,Inc.1985年刊行〕、第７章及び第８章、Chemical
Reviews，Ultrafiltration、第18巻、373〜455ページ、
1934年、ポリマー・エンジニアリング・アンド・サイエ
ンス（Polymer Eng.and Sci.）、11巻（No.4）、284〜2
88ページ、1971年、ジャーナル・オブ・アプライド・ポ
リマー・サイエンス（J.Appl.Poly.Sci.）、15巻、811
〜829ページ、1971年、並びに米国特許第3,565,259号、
第3,615,024号、第3,751,536号、第3,801,692号、第3,8
52,224号、及び第3,849,528号に記述されている。

一般に、製造上の観点から溶媒中でポリマーを混合す
るのが望ましい。この発明の壁の製造に適当な模範的溶
媒の例には芯、壁、及び最終的な壁を形成する材料を不
利に害することのない無機及び有機の溶媒を含む。溶媒
は広く水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エー
テル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、環状脂肪族、
芳香族、複素環溶媒から成る群より選ばれる一員を含
む。典型的な溶媒はアセトン、ジアセトンアルコール、
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブ
チルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプ
ロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メ
チルエチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサ
ン、乳酸エチル、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモ
ノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセ
テート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロ
ピレン、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン、
テトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエ
ーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ジメチルブ
ロムアミド、ベンゼン、トルエン、ナフサ、1,4−ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ジグリメ（diglyme）、
水、並びにアセトンと水、アセトンとメタノール、アセ
トンとエチルアルコール、二塩化メチレンとメタノー
ル、及び二塩化エチレンとメタノールのようなそれらの
混合物を含む。混合溶媒の例は（重量：重量）で表示し
てアセトン−メタノール（80:20）、アセトン−エタノ
ール（90:10）、二塩化メチレン−メタノール（80:2
0）、酢酸エチル−エタノール（80:20）、二塩化エチレ
ン−メタノール（80:20）、二塩化メチレン−メタノー
ル（50:50）、二塩化メチレン−メタノール（78:22）、
アセトン−水（90:10）、クロロホルム−エタノール（8
0:20）、二塩化メチレン−エタノール（79:21）、二塩
化メチレン−メタノール−水（15:10:1）、四塩化炭素
−メタノール（70:30）などである。ポリマー材料に適
当な水性ラテックス形態もこの発明の範囲内にある。

この目的に適当な模範的可塑剤は壁の二次相転移の温
度又はその弾性率を下げ、又壁の加工性及びその柔軟性
を増加する可塑剤を含む。可塑剤は水と水溶液を含む液
体に対する壁の透過性を増加又は減少する。この目的に
実施可能な可塑剤は環境状可塑剤及び非環状可塑剤を含
む。典型的な可塑剤はフタール酸、リン酸、クエン酸、
アジピン酸、酒石酸、セバシン酸、コハク酸、グリコー
ル酸、グリセリン、安息香酸、ミリスチン酸の各誘導
体、並びにポリエチレングリコール、ポリプロピレング
リコール、及びハロゲン化フェニルから成る群より選ば
れる。一般に、100部の壁形成材料に0.001〜50部の可塑
剤又は可塑剤の混合物を配合する。

代表的な可塑剤にはフタール酸ジメチル、フタール酸
ジプロピル、フタール酸ジオクチル、フタール酸ジ−
（２−エチルヘキシル）、フタール酸ジイソプロピル、
フタール酸ジアミル及びフタール酸ジカプリルで代表さ
れるようなフタール酸ジアルキル、フタール酸ジシクロ
アルキル、フタール酸ジアリール及び混合したアルキル
アリール；リン酸トリエチル、リン酸トリブチル、リン
酸トリオクチル、リン酸トリクレジル及びリン酸トリフ
ェニルのようなリン酸アルキルとアリール；クエン酸ト
リブチル、クエン酸トリエチル、及びアセチルクエン酸
トリエチルのようなアルキルクエン酸誘導体とクエン酸
エステル；アジピン酸ジオクチル、アジピン酸ジエチル
及びアジピン酸ジ−（２−メトキシエチル）のようなア
ジピンアルキル；酒石酸ジエチル及び酒石酸ジブチルの
ような酒石酸ジアルキル；セバシン酸ジエチル、セバシ
ン酸ジプロピル及びセバシン酸ジノニルのようなセバシ
ン酸アルキル；コハク酸ジエチル及びコハク酸ジブチル
のようなコハク酸アルキル；二酢酸グリセリン、三酢酸
グリセリン、乳酸二酢酸グリセリン、グリコール酸メチ
ルフタリルエチル、グリコール酸ブチルスタリルブチ
ル、二酢酸エチルレングリコール、二酪酸エチレングリ
コール、二酪酸トリエチレングリコール及びジプロピオ
ン酸トリエチレングリコールのようなグリコール酸アル
キル、グリセリン酸アルキル、グリコールエステル及び
グリセリンエステルが含まれる。他の可塑剤にはポリエ
チレングリコール400、ポリエチレングリコール20,00
0、カンファー、Ｎ−エチル−（ｏ−及びｐ−トルエ
ン）スルホンアミド、塩素化ビフェニル、ベンゾフェノ
ン、Ｎ−シクロヘキシル−ｐ−トルエン・スルホンアミ
ド、及び置換されたエポキシドが含まれる。

壁形成材料と混合するのに適当な可塑剤は材料に高度
の溶媒力を持ち、処理と使用温度範囲の両面で材料と調
和し、可塑化した壁に残る傾向に見られるように耐久性
を示し、材料に柔軟性を与え、又動物、人間、鳥類及び
爬虫類に無毒な可塑剤を選ぶことにより選択することが
できる。記述された特徴を持つ可塑剤を選択する方法は
Encyclopedia of Polymer Science and Technolog
y（John Wiley ＆ Sons,Inc.1969年刊行）、第10巻、22
8〜306ページにヒルデブランド（Hildebrand）溶解度パ
ラメータδ、フローリ・ハギンス（Flory−Huggins）相
互作用パラメータχのような溶媒パラメータ及び調和性
を含む可塑剤性質の測定に関する詳細な記述が開示され
ており、又凝集エネルギー密度（CDE）パラメータはPla
sticization and Plasticizer Processes，Advances
in Chemistry Series48（American Chemical Socie
ty 1965年刊行）、第１章、１〜26ページに開示されて
いる。一般に可塑剤の添加量は所望の壁を生成するのに
十分の量であり、それは可塑剤と他の壁形成材料によっ
て変動する。通常100部の壁材料に対して0.001〜50部の
可塑剤を使用することができる。

ここで使用する「流動率（flux）制御剤」、「流動率
増加剤」及び「流動率減少剤」は、壁形成材料に添加し
た場合壁を通る液体透過率（流動率）を制御するのを助
ける化合物である。薬剤は液体流動率を増加又は減少す
るよう予め選択することができる。水のような液体の透
過性の著しい増加をもたらす薬剤はしばしば本質的に親
水性であり、一方水のような液体の透過性の著しい減少
をもたらすそれはしばしば本質的に疎水性である。ある
実施態様におけるフラックス制御剤は薄層の柔軟性と多
孔性を増加することもできる。

流動率制御剤の例には式Ｈ−（Ｏ−アルキレン）_n−O
H（式中、２価アルキレン基は直鎖又は分枝鎖であり、
１〜10の炭素原子を持ちｎは１〜500又はそれ以上であ
る。）のポリアルキレングリコールのような多価アルコ
ール及びその誘導体が含まれる。典型的なグリコールに
は式H-(OCH₂CH₂)_n-OHにおいてｎはそれぞれ５〜5.7、8.
2〜9.1、12.5〜13.9、29〜36、29.8〜37、68〜84及び15
8〜204であるポリエチレングリコール300、400、600、1
500、1540、4000及び6000が含まれる。他のポリグリコ
ールにはポリプロピレン、ポリブチレン及びポリアミレ
ンの低分子量のグリコールが含まれる。

別の流動率制御剤はポリ（1,3）プロパンジオール、
ポリ（1,4）ブタンジオール、ポリ（1,5）ペンタンジオ
ール及びポリ（1,6）ヘキサンジオールのようなアルキ
レン基は２〜10の炭素原子の直鎖又は分枝鎖であるポリ
（α，ω）アルキレンジオールを含む。又ジオールは式
HOC_nH_2nOH（ｎは２〜10）の脂肪族ジオールを含み、又
ジオールは任意に1,3−ブチレングリコール、1,4−ペン
タメチレングリコール、1,5−ヘキサメチレングリコー
ル及び1,8−デカメチレングリコールのように非末端炭
素原子に結合し、又アルキレントリオールはグリセリ
ン、1,2,3−ブタントリオール、1,2,3−ペンタントリオ
ール、1,2,4−ヘキサントリオール及び1,3,6−ヘキサン
トリオールのように３〜６の炭素原子を持つ。

他の流動率制御剤には式HO−（アルキレン−Ｏ）_n−
Ｈ（式中、２価アルキレン基は直鎖基を含み、その異性
体形態は２〜６の炭素を持ち、ｎは１〜14である。）の
アルキレングリコールのエステルとポリエステルを含
む。エステルとポリエステルはグリコールを一塩基性又
二塩基性酸又は無水物のいずれかと反応させると形成さ
れる。模範的な流動率制御剤はジプロピオン酸エチレン
グリコール、酪酸エチレングリコール、二酢酸エチレン
グリコール、二酢酸トリエチレングリコール、ジプロピ
オン酸ブチレングリコール、エチレングリコールとコハ
ク酸のポリエステル、ジエチレングリコールとマレイン
酸のポリエステル、及びトリエチレングリコールとアジ
ピン酸のポリエステルである。

一般に材料に添加する流動率制御剤の量は所望の透過
性を生ずるに十分な量であり、それは薄層形成材料及び
透過性の調節に使用するフラックス制御剤により変動す
る。通常0.001部〜50部、又はそれ以上の流動率制御剤
が所望の結果を得るために使用される。

この被覆形成の目的に有用な界面活性剤は壁形成材料
及び他材料に添加した場合、装置の作用壁を作るのに有
用な完全複合物を生成するのを助ける。界面活性剤は材
料の表面エネルギーを制御し、それらの複合物中への混
合を改善するように作用する。複合材料は薬剤放出期間
の間、使用環境でその完全な状態を保つ装置を製造する
のに使用される。一般に界面活性剤は疎水性部分と親水
性部分から成る両親媒性分子である。界面活性剤はアニ
オン性、カチオン性、非イオン性及び両性である。アニ
オン性界面活性剤は硫酸塩化、スルホン酸化又はカルボ
ン酸化エステル、アミド、アルコール、エーテル、芳香
族炭化水素、脂肪族炭化水素、アシル化アミノ酸及びペ
プチドを含む。金属アルキルリン酸塩は他の種類のアニ
オン性界面活性剤である。典型的にはカチオン性界面活
性剤は第一、第二、第三又は第四アルキルアンモニウム
塩、アシル化ポリアミン、及び複素環アミンの塩であ
る。非イイオン性界面活性剤は典型的にはポリオキシア
ルキレングリコール、多価アルコール又はフェノールの
エステル又はエーテルである。ポロキサマー（Poloxame
rs）は非イオン性界面活性剤に含まれる。界面活性剤は
Surfactant Systems，Their Chemistry，Pharmacy,an
d Biology〔アトウッド（D,Attwood）及びフロレンス
（A.T.Florence）著、Chapman and Hall Pub.Co.1983年
刊行）、１〜８ページで議論されている。

界面活性剤の例にはラウリン酸カリウム、ドデシル硫
酸ナトリウム、ヘキサデシルスルホン酸、ジオクチルス
ルホコハク酸ナトリウム、臭化ヘキサデシル（セチル）
トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルピリジニウム、
ドデシルアミン塩酸、Ｎ−ドデシル−N,N−ジメチルベ
タイン、胆汁酸及び塩、アカシア、トラガカント、イゲ
パル、ソルビタンエステル（Spans）、ポリソルベート
（Tweens）、トリトン−Ｘ−同類体、Brij同類体、Myrj
同類体、プルロニクス、テトロニクス、フェノチアジン
及び三環性抗うつ病剤のような界面活性医薬などが含ま
れる。

壁形成材料との混合に適している界面活性剤は上述及
び他の界面活性剤から界面活性剤の親水−親油バランス
数、HLBを用いて選択することができる。この数は界面
活性剤中の親水及び親油基の重量パーセントの比率を表
す。使用する場合、数は界面活性剤の挙動を示し、すな
わち数が高い場合界面活性剤はより親水的であり、数が
低い場合界面活性剤はより親油的である。壁形成材料と
混合するために所要のHLB数は既知のHLB数の界面活性剤
を選び、材料と混合してその結果を観察することにより
決定される。均一な複合物は正しいHLB数で形成され、
一方不均一な混合物は異なる数を必要とすることを示し
ている。この新しい数は先行のHLB数を指標として選択
することができる。HLB数は多くの界面活性剤について
当該技術分野で公知でありそれらは実験的に測定するこ
とができる。一般に10又はそれ以下のHLB数は親油的挙
動を示し、10又はそれ以上は親水的挙動を示す。又、HL
B数は代数的に付加的である。従って低い数を高い数と
共に使用することにより、界面活性剤の混合は２つの数
の中間の数を作り出すことができる。HLBの概念はRemin
gton′s Pharmaceutical Sciences、第16版（Mack Pu
b.Co.1980年刊行）、316〜319ページに詳細に記述され
ている。必要な界面活性剤の量は壁形成材料に混合した
場合所望の壁複合物が形成される量であり、それは壁形
成のために混合する個別の界面活性剤と材料によって変
動する。一般に界面活性剤の量は100部の壁に対して約
0.001〜40部の範囲にある。

溶解度調節剤を分散するため母材材料として適当な材
料は、前に被覆材料としての使用を記述したそれを含
む。別の適当な母材材料には使用環境中で芯で形成され
る液体に溶解又は腐蝕される半固体ないし固体の材料、
又は溶解度調節剤の芯区画液体への浸出を調節する拡散
媒質としての役割をする材料が含まれる。特別な例には
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、固体ポリエチレングリコール、カルボ
キシポリメチレン、シリコンゴム、エチレンビニルアセ
テート、ワックス、脂肪、脂肪酸、脂肪族アルコール、
トリグリセリド、天然ゴム、ポリ乳酸、ポリ（オルソ・
エステル）などが含まれるがこれに限定されるものでは
ない。

用語「医薬」は有益な結果を生むために装置から供給
することができる如何なる化合物又はその混合物をも含
むものである。用語「医薬」は殺虫剤、除草剤、殺菌
剤、殺生物剤、殺藻剤、殺鼠剤、殺カビ剤、殺昆虫剤、
抗酸化剤、植物成長促進剤、植物成長阻害剤、防腐剤、
消毒剤、滅菌剤、触媒、化学反応物、発酵剤、食品、食
品添加物、栄養剤、化粧品、医薬、ビタミン、性不妊剤
（sex sterilants）、避妊薬、受精促進剤、空気清浄
剤、微生物減毒剤、及び使用環境のためになる他の薬剤
を含む明細書添付の特許請求の範囲において、用語「医薬」
は哺乳動物、人間及び霊長類を含む動物に局所的又は前
進的な１つ又は複数の効果を生ずる如何なる生理的又は
薬理学的に活性の成分を含むものである。又用語は羊、
山羊、牛、馬及び豚のような家庭内、スポーツ又は農場
動物、マウス、ラット及びモルモットのような研究室用
動物、及び魚類、鳥類、爬虫類及び動物園の動物に投与
するためのものも含む。ここで使用する用語「生理的」
は所望の水準と機能を生み出す医薬の投与を意味する。
用語「薬理額的」は治療を含む生体系における医薬の作
用の研究を意味し、Dorland′s Illustrated Medical
Dictionary（W.B.Saunders Co.（Philadelphia,PA）1
974年刊行）に定義されている。ここで使用する医薬処
方という句は医薬は区画内にそれのみであるか、又は医
薬は浸透性溶質、結合剤、染料、溶解度調節剤、賦形
剤、それらの混合物などと混合して区画内にあることを
意味する。供給できる活性医薬は末梢神経、アドレナリ
ン作動性受容体、コリン作動性受容体、神経組織、骨格
筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、シナプス分、神
経効果器連結部、内分泌及びホルモン系、免疫系、生殖
器、骨格系、オートコイド（局所ホルモン）系、栄養及
び排泄系、オートコイド及びヒスタミン阻害系に作用す
る医薬、並びに催眠剤と鎮静剤のような中枢神経系に作
用するような物質を含む限定されない無機及び有機化合
物を含む。

有益な医薬の例はRemington′s Pharmaceutical Sc
iences、第16版（Mack Publishing Co.（Eaton,PA）、1
980年刊行）、及びThe Pharmacological Basis of
Therapeutics、グッドマン（Goodman）及びギルマン（G
ilman）著、第６版（MacMillan Company（London）1980
年刊行）、及びThe Merck Index、第10版（Merck ＆
Co.（Rahway,N.J.）1983年刊行）に開示されている。溶
解した医薬は含有する分子、含有する分子複合体又はイ
オン化可能な塩のような種々な形態とすることができ
る。受容可能な塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ラ
ウリン酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ホウ
酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸
塩、サリチル酸塩、アンモニウウ、トロメタミン、金属
の塩、及びアミン又は有機カチオン例えば第四級アンモ
ニウムを含むがそれに限定されない。

ここでの使用に適当なイオン化及び溶解度特性を持つ
エステル、エーテル及びアミドのような医薬の誘導体は
単独又は他の医薬と混合して使用することができる。
又、水不溶の医薬は溶質として有効に働くためにその水
溶性イオン化可能な誘導体の形態で、又、装置からの放
出の際、酵素で変換されるか体液pH又は他の代謝過程で
加水分解されて原形態又は生物学的活性形態に変換さ
れ、使用されることができる。

使用に適合し得る医薬の特定の例はペントバルビター
ル・ナトリウム、フェノバルビタール、セコバルビター
ル、チオペンタール及びそれらの混合物；ジオキソピペ
リジン及びグルタルイミドのような複素環催眠剤；ジエ
チルイソバレラミド及びα−ブロモイソバレリル尿素で
例示されるアミドと尿素のような催眠剤と鎮静剤；催眠
剤と鎮静剤のウレタンとジスルファン；イソカルボキサ
ジド、ニアラミド、フェネルジン、イミプラミン、塩酸
アミトリプチリン、トラニルシプロミン、パージレン及
び塩酸プロトリプチリンのような精神励起剤；クロロプ
ロマジン、プロマジン、フルフェンザイン、レセルピ
ン、デゼルピジン及びメプロバメート；ジアゼパムとク
ロルジアゼポキシドのようなベンゾジアゼピンのような
精神安定剤；プリミドン、フェニトイン、エトクスシミ
ドのような鎮痙剤；メフェエネシン、メトカルボマー
ル、塩酸シクロベンザプリン、塩酸トリヘキシルフェニ
ジル、レボドパ／カルビドパ及びビペリデンのような筋
肉弛緩剤と抗パーキンソン病剤；α−メチルドパ及びα
−メチルドパのエピバロイルオキシエチルエステルのよ
うな抗高血圧症剤；硫酸モルヒネ、硫酸コデイン、メペ
リジン及びナロルフィンのような鎮痛剤；アスピリン、
インドメタシン、インドメタシンナトリウム三水塩、サ
リチルアミド、ナプロキセン、コルヒチン、フェノプロ
フェン、スリンダック、ジフルニサール、ジクロフェナ
ック、インドプロフェン及びサリチルアミドナトリウム
のような解熱剤と抗炎症剤；プロカイン、リドカイン、
テトラカイン及びジブカインのような局所麻酔剤；アト
ロピン、スコポラミン、メトスコポラミン、オキシフェ
ノニューム、パパベリンのような鎮痙剤と筋肉収縮剤；
PGE₁、PGE_2a、PGF₂のようなプロスタグランジン；ペニ
シリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、
クロロテトラサイクリン、クロラムフェニルコール、チ
アベンダゾール、イベルメクチン及びスルホンアミドの
ような抗菌剤と駆虫剤;4−アミノキノリン、８−アミノ
キノリン及びピリメタミンのような抗マラリア剤；デキ
サメタゾン、プレドニソロン、コルチソン、コルチソー
ル及びトリアムシノロンのようなホルモン剤とステロイ
ド剤；メチルテストテロンのようなアンドロゲン性ステ
ロイド剤;17α−エストラジオール、α−エストロジオ
ール、エストリオール、３−安息香酸α−エストラジオ
ール、及び17−エチニル・エストラジオール−３−メチ
ルエーテルのようなエストロゲン性ステロイド剤；プロ
ゲステロンのような月経前記ステロイド剤；エピネフリ
ン、塩酸フェニルプロパノールアミン、アンフェタミ
ン、エフェドリン及びノルエピネフリンのような交感神
経興奮剤；ヒトララジンのような降圧剤；塩酸プロカイ
ンアミド、亜硝酸アミン、ニトログリセリン、ジピリダ
モール、硝酸ナトリウム及び硝酸マンニトールのような
心臓血管用薬剤；クロロチアジド、アセタゾラミド、メ
タゾラミド、ヒドロクロロチアジド、塩酸アミロリドと
フルメチアジド、エタクリン酸ナトリウム及びフロセミ
ドのような利尿剤；ベフェニウム、ヒドロキシナフトエ
ート、ジクロロフェン及びダプソンのような駆虫剤；メ
タロレタミン、ウラシル・マスタード、５−フルオロウ
ラシル、６−チオグアニン及びプロカルバジンのような
抗腫瘍剤；ピンドロール、プロプラノロール、メトプロ
ロール、オクスプレノロール、マレイン酸チモロール、
アテノロールのようなβ遮断剤；インシュリン、イソフ
ェンインシュリン、プロタミン亜鉛インシュリン懸濁
液、グロビン亜鉛インシュリン、伸長したインシュリン
亜鉛懸濁液、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザ
ミド及びクロルプロパミドのような低血糖症剤；シメチ
ジンのような抗潰瘍剤；アスコルビン酸、ナイアシン、
ニコチンアミド、葉酸、コリン、ビオチン、パントテン
酸のような栄養剤；必須アミン酸；必須脂肪；マレイン
酸チモロール、硝酸ピロカルピン、硫酸アトロピン、ス
コポラミンのような眼科用剤；グルコン酸カルシウム、
乳酸カルシウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、フッ化
ナトリウム、乳酸第二鉄、グルコン酸第二鉄、硫酸第二
鉄、フマール酸第二鉄のような電解質；及び塩酸クロニ
ジンのようなα−アドレナリン性受容体に作用する医薬
を含む。

他の好ましい医薬はノルフロキサシンのようなキノリ
ンとナフチルジンカルボン酸及び関連化合物を含む。

他の好ましい医薬はブデソニド、エンプロフィリン、
トラニラスト、アルブテロール、テオフィリン、アミノ
フィリン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、
プロメタジン、ジフェンヒドラミン、アザタジン、シプ
ロヘプジン、テルプタリン、メタプロテレノールおよび
イソプロテレノール；ドキセピン、トラゾドンのような
抗うつ病剤；ハロペリドール、チオリダジン、トリフル
オペラジンのような抗精神病剤；トリアゾラム、テマゼ
パム、クロラゼペート、アルプラゾラム、フルラゼパ
ム、ロラゼパム、オキサゼパム、ヒドロキシジン、プラ
ゼパム、メプロバメート、ブタルビタール及びクロルゾ
キサゾンのような鎮静催眠及び抗不安剤；ベンズトロピ
ン及びＬ−647,339のような抗パーキンソン病剤；接合
エストロゲン、ジエチルスチルベステロール、ヒドロキ
シプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、ノルエ
チンドロン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、プ
レドニゾン、甲状腺ホルモン及びレボサイロキシンのよ
うなホルモンとステロイド剤；二硝酸イソソルビド、ジ
ゴキシン、ナドロール、ジソピラミド、ニフェジピン、
キニジン、リドカイン、塩酸ジルチアゼム、ベラパミ
ル、プラゾシン、カプトプリル、エナラプリル、リジノ
プリル、フェロジピン、トカイニド、メキシレチン、メ
カミルアミン及びメチロシンのような抗高血圧症と心臓
血管用剤；スピロノラクトン、クロルタリドン、メトラ
ゾン、トリアムテレン、メチクロチアジド及びインダク
リノンのような利尿剤；イブプロフェン、イブプロフェ
ン・リジネート、フェニルブタゾン、トリメチン、ピロ
キシカム、メルクロフェナメート、オーラノフィン、フ
ルルビプロフェン及びペニシラミンのような抗炎症剤；
アセタミノフェン、オキシコドン、ヒドロコドン及びプ
ロポキシフェンのような鎮痛剤；セフォキシチン、セア
ファゾリン、セフォタキシム、セファレキシン、ニカル
バジン、アンプロリウム、アンピシリン、アモキシシリ
ン、セファクロール、エリスロマイシン、ニトロフラン
トイン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、セファド
ロキシル、ミコナゾール、クロトリマゾール、フェナゾ
ピリジン、クロルスロン、フルダラニン、ペンチジド
ン、シラスチン、ホスホノマイシン、イミペネム、アル
プリノシド及びホスカルネットのような抗感染症剤；ベ
タネコール、クリジニウム、ジシクロミン、メクリジ
ン、プロクロルペリジン、トリメトベンザミド、ロペラ
ミド、ラニチジン、ジフェノキシレート、ファモチジ
ン、メトクロプラミド及びオメプラゾールのような消化
管用剤；ワルファリン、フェニンジオン及びアニシンジ
オンのような抗凝固剤；及びトリエンチン、カルベンダ
ゾール、ロニダゾール、ラフォキシニド、ダクチノマイ
シン、アスパラキナーゼ、ナロルフィン、リファマイシ
ン、カルバメゼピン、酒石酸水素メタラミノール、アロ
プリノール、プロベネシド、ジエチルプロピオン、二水
素添加麦角アルカロイド、ナイスタチン、ペンタゾシ
ン、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、シ
ュードエフェドリン、トリメトプリム、トバスタチン、
プラバスタチン、シンバスタチン及びイベルメクチンの
ような他の医薬を含む。

上の医薬は余す所ないものと考えるべきではない。他
の多くの医薬もこの発明で作働する。

医薬は溶液、分散物、ペースト、クリーム、粒子、顆
粒、乳濁液、懸濁液、又は粉末として芯区画に存在する
ことができる。又、医薬は結合剤、分散剤、乳化剤又は
湿潤剤及び染料と混合することができる。

ここに記述する医薬と溶解度調節剤を含む芯区画は、
典型的には固体の通常の錠剤、ペレット、粒剤の形態で
ある。芯は所望の製造及び供給の特徴を与えるために配
合した薬剤の混合物から成ることができる。芯をつくる
ために配合することのできる薬剤の数は実質的に上限は
なく、下限は２成分に等しい。医薬の静電電荷を制御す
るため芯区画を緩衝化するのが有用な事がある。

芯の好ましい仕様を以下に要約する。

1.芯医薬の入れ目:0.05ng〜5g又はそれ以上（人間及び
動物用投与形態を含む）。

2.芯で溶質により発現する浸透圧：典型的には通常の水
溶性医薬及び賦形剤では８〜500気圧、しかしながら０
より大きい浸透圧は指標内にある。

3.芯溶解度：当初添加した芯物質の90％又はそれ以上の
連続且つ均一放出（動力学０次放出）は、溶解可能な芯
物質の溶解度、Ｓ、の溶解可能な芯物質の密度、ρ、に
対する比率、S/ρが0.1又はそれより低い場合論理的に
予言される。典型的には、これは当初添加した溶解可能
な芯物質の10％が当初の溶解可能な芯物質の全容量に等
しい外部液体の溶量を飽和する場合に起こる。S/ρが0.
1より大きい場合この発明の範囲に置かれ、低いパーセ
ントの当初芯物質が動力学０次の下で供給される。S/ρ
は安定性、放出速度、及び製造の可能性を組み合わせて
受容可能となるように選択することができる。

4.溶解度調節剤：全芯物質の0.01〜75重量％。

芯物質に配合することのできる医薬の量に上限はな
く、典型的には仕様１の芯医薬の入れ目に従う。医薬の
賦形剤に対する低い限界比率は所望の芯組成の浸透活
性、所望の放出の時間巾と分布、医薬の薬理活性によっ
て規定される。一般に、芯は他の溶質（１つ又は複数）
と混合した医薬の0.01〜90重量％又はそれ以上を含む。
装置から放出され、溶質としての機能を果たすことので
きるものの組成の代表例は、制限なしに記述したような
芯区画内の液体に可溶な組成である。

次の実施例はこの発明の医薬供給装置の製造と１つ又
は複数の治療的活性成分の使用環境への制御された放出
を例示しているが、添付の特許請求の範囲に明らかにし
た発明を限定するようなものと考えるべきではない。

実施例次ぎの実施例では塩酸ジルチアゼムをモデル医薬とし
て使用した。

塩酸ジルチアゼムの溶解度は環境中の塩化ナトリウム
の水準に感受性である。たとえば、塩酸ジルチアゼムの
種々な塩化ナトリウム水溶液における溶解度を37℃で測
定した。

この発明は添加医薬の80％が動力学０次放出で供給さ
れる医薬供給装置を実現するために塩酸ジルチアゼムの
NaCl濃度に対する依存性を利用する。動力学０次放出が
多くの医薬供給における好ましい放出パターンであるこ
とに注意べきである。

実施例１塩化ジルチアゼムの溶解度を調節する放出制御塩化ナ
トリウム（C.R.NaCl）を含む複数の医薬供給装置を製造
した。最初に＃30のふるい（600μｍの網目）上に残っ
た700gの塩化ナトリウムを採取し、次にこれらの結晶に
標準の流動床噴霧被覆法により多孔壁を塗布することに
よりC.R.NaClを製造した。噴霧溶液は二塩化メチレン／
メタノール（3:1）の溶媒混合物に溶解した100gの酢酸
プロピオン酸セルロース（プロピオニル重量として48
％）であり、これにNaCl放出に影響する速度調節剤とし
て4gのトリアセチンを添加した。この溶液を市販ユニ・
グラット（Uni−Glatt）流動床被覆機中でNaCl結晶上に
噴霧した。塩化ナトリウム結晶は37℃の水中に置いた場
合、８時間の０次放出とその上に２〜３時間の一次放出
をするように被覆された。NaClの放出をジェンウェン
（Jenway）PCM3導電度計で測定した。次に４％W/Wポリ
ビニルピロリドン（29〜32K）を結合剤として含む40:1
1:8に混合した塩酸ジルチアゼム、アジピン酸及びクエ
ン酸を含む湿潤顆粒を製造した。典型的な８〜14時間の
供給期間を通じて0.25mlの芯区画内で約1MのNaCl濃度を
維持するために45.6mgのNaCl（被覆を含むC.R.NaClの全
重量として95mg）を必要とすると計算された。123mgの
乾燥した顆粒を95mgのC.R.NaClと40mgの被覆してない塩
化ナトリウムと混合した。被覆してないNaClはC.R.NaCl
の定常状態の放出の前に塩酸ジルチアゼムの溶解度を速
やかに抑制するために添加した。この顆粒の混合物の25
8mg（80mgの医学含有）づつを約6.4mm（1/4インチ）の
標準の凹形打錠ダイ中で単座液圧プレスにより１トンの
力を加えて圧縮し芯錠剤を成型した。次に多孔性被覆を
これらの芯に被覆した。39％のアセチル含量の酢酸セル
ロースの72gを二塩化メチレン／メタノールの溶媒混合
物に溶解した。これに水／メタノールの溶媒混合物に溶
解した54gのソルビトールを孔形成剤として添加した。
複合物溶液は水：メタノール：二塩化メチレンを約1:1
0:15の比率で含んでいた。この溶液を市販のUni−Glatt
流動床被覆機中で芯に被覆した。400μｍの厚さの壁を
錠剤の芯に塗布した。37℃で900mlの共にNaClで等張性
にしたpH1.2のHCl緩衝液とpH8.0のリン酸塩緩衝液中
に、イン・ビトロでのこれらの装置からの塩酸ジルチア
ゼムの放出を米国薬局方（USP）溶解法（Dissolution M
ethod）＃２装置を用い、50rpmで一定に攪拌しながら測
定した。高速液体クロマトグラフを用いてジルチアゼム
を監視した。両pHにおける塩酸ジルチアゼムの放出を第
２図に示した。これらの装置からのジルチアゼムの放出
パターンは医薬の80％以上は動力学０次で放出されたこ
とを示している。

実施例２ C.R.NaCl又は迅速放出NaClのいずれも含まない複数の
医薬供給装置を製造した。４％W/Wポリビニルピロリド
ン（29〜32K）を結合剤として含む40:11:8に混合した塩
酸ジルチアゼム、アジピン酸及びクエン酸を含む湿潤顆
粒を製造した。この乾燥顆粒の123mg（80mgの医薬含
有）づつを約6.4mm（1/4インチ）の標準の凹型打錠ダイ
中で単座液圧プレスにより１トンの力を加えて圧縮し
た。次に、実施例１で芯に塗布した被覆と組成が同一の
多孔性被覆をこれらの芯に塗布した。再び、400μｍの
厚さの壁を塗布した。この装置から放出する塩酸ジルチ
アゼムを実施例１におけるように監視した。塩酸ジルチ
アゼムの放出を第３図に示す。装置からのジルチアゼム
の放出パターンは医薬の50％以下は動力学０次で放出さ
れることを示している。放出から５時間後、パターンは
好ましい０次放出から性質が一次に著しくそれる。第４
図はpH1.2緩衝液における実施例１と実施例２の平均の
放出パターンの比較を示している。第一に実施例２（Na
Cl無添加）で製造した医薬の放出パターンを調べると、
添加した医薬の50％以上は最初の６時間に放出されるの
が見られる。これは6.67mg/時間の放出速度に相当す
る。次の８時間には添加した医薬の34％が放出されるに
過ぎない。これは６〜14時間の間において3.5mg/時間の
平均放出速度に相当する。これは６時間後に医薬放出速
度が48％減少することを表している。もし医薬の治療指
数が低い場合、この一次放出の型は医薬供給の有効なパ
ターンではない。この実施例２の装置に見られる０次放
出からのそれ（第３図）は医薬供給技術分野において当
業者が除去しようと試みている事柄である。これに対し
て、実施例１の装置は最初の６時間に添加した医薬の約
31％を放出した。これは4.2mg/時間の放出速度に相当す
る。次の８時間に添加した医薬の50％を放出し、4.9mg/
時間の放出速度に相当した。このC.R.NaClの使用による
当初添加した医薬の80％以上が０次放出される挙動はNa
Clを放出を制御するために使用しなかった場合の挙動を
劇的に改善していることを示している。

従来技術の医薬供給装置が達成しなかった動力学０次
放出の挙動を最大限に利用する装置を実現するのがこの
発明の目的である。

実施例３ C.R.NaClを含む複数の医薬供給装置を製造した。58％
W/Wの塩酸ジルチアゼム、18％W/Wのアジピン酸、7.2％
の塩化ナトリウム、及び４％W/Wのポリビニルピロリド
ン（29〜32K）を結合剤として含む湿潤顆粒を製造し
た。乾燥した顆粒の130mgを95mgのC.R.NaCl（実施例１
で製造）と40mgの被覆していないNaClと混合した。複合
物混合物の265mgを約6.4mm（1/4インチ）の標準の凹型
打錠ダイを使用し、単座液圧プレスで１トンの力を加え
て芯区画に圧縮した。次に、微孔性被覆をこれらの錠剤
芯に塗布した。39％のアセチル含量を持つ酢酸セルロー
ス54gと32％のアセチル含量を持つ酢酸セルロース18gを
二塩化メチレン／メタノール溶媒混合物に溶解した。こ
れに水／メタノール溶媒混合物中孔形成剤として54gの
ソルビトールと、フラックス増強剤／可塑剤として14.4
gのポリエチレングリコール400を添加した。複合物溶液
は水：メタノール：二塩化メチレンを約1:10:15の比率
で含んでいた。この溶液を市販のUni−Glatt流動床被覆
機中で芯に塗布した。400μｍの厚さの壁を塗布した。
これらの装置から放出される塩酸ジルチアゼムを実施例
１におけるように監視した。塩化ジルチアゼムの放出を
第５図に示す。再び、ジルチアゼムの放出は添加医薬の
80％以上が動力学的に０次であった。

実施例４塩酸ジルチアゼムの放出を制御する放出制御塩化ナト
リウム（C.R.NaCl）を含む複数の医薬供給装置を製造す
る。最初に＃30のふるい（600μｍの網目）上に残る塩
化ナトリウムの結晶の700gを採取し、これら結晶に標準
の流動床噴霧被覆法により微孔壁を塗布する。噴霧溶液
は二塩化メチレン／メタノール（3:1）の溶媒混合物に
溶解した100gの酢酸プロピオン酸セルロース（プロピオ
ニル重量として48％）である。これにNaClの放出に影響
する速度制御剤として4gのトリアセチンを添加する。こ
の溶液を市販のUni−Glatt流動床被覆機中でNaCl結晶上
に噴霧する。塩化ナトリウム結晶は37℃の水中に置いた
場合、８時間の０次のNaCl放出と更に２〜３時間の一次
の放出をするように被覆される。NaClの放出をJenway P
CM3導電度計で測定する。次に４％W/Wのポリビニルピロ
リドン（29〜32K）を結合剤として含む40:11:8に混合し
た塩酸ジルチアゼム、アジピン酸とクエン酸を含む湿潤
顆粒を作る。典型液な８〜14時間の供給期間を通じて0.
25mlの芯区画中で約1MのNaCl濃度を保つには45.6mgのNa
Cl（被覆を含むC.R.NaClの全重量として95mg）を必要と
すると計算された。乾燥した顆粒の123mmを95mgのC.R.N
aClと40mgの被覆してない塩化ナトリウムに混合する。
被覆してないNaClはC.R.NaClの定常状態の放出の前に塩
化ジルチアゼムの溶解度を速やかに抑制するために添加
する。この顆粒の混合物は258mg（80mgの添加医薬）を
約6.4mm（1/4インチ）の凹型打錠ダイ中で単座液圧プレ
スにより１トンの力を加えて芯錠剤に成型する。次に、
半透性被覆をこれらの芯に塗布する。39％のアセチル含
量を持つ酢酸セルロースの72gを二塩化メチレン／メタ
ノールの溶媒混合物に溶解した。この複合物溶液は水：
メタノール：二塩化メチレンを約1:10:15の比率で含ん
でいた。この溶液を市販のUni−Glatt流動床被覆機中で
芯に塗布する。100〜200μｍの厚さの壁を錠剤の芯に塗
布し、直径0.15mmの孔が壁全体に穿たれる。37℃で900m
lの共にNaClで等張性にしたpH1.2のHCl緩衝液とpH8.0の
リン酸塩緩衝液中、イン・ビトロでのこれらの装置から
の塩酸ジルチアゼムの放出をUSP Dissolution Method
＃２の装置を用いて50rpmで一定に攪拌しながら監視す
ることができる。高速液体クロマトグラフをジルチアゼ
ムの測定に使用することができる。

実施例５ C.R.NaClを含む複数の医薬供給装置を製造する。58％
W/Wの塩酸ジルチアゼム、18％W/Wのアジピン酸、13％W/
Wのクエン酸、7.2％の塩化ナトリウム、及び結合剤とし
て４％W/Wのポリビニルピロリドン（29〜32K）を含む湿
潤顆粒を製造する。乾燥した顆粒の130mgを95mgのC.R.N
aCl（実施例４で製造）と40mgの被覆してないNaClとに
混合する。265mg複合物混合物を約6.4mm（1/4インチ）
の標準の凹型打錠ダイを使用し、単座液圧プレスで１ト
ンの力を加えて芯区画に成型する。次に半透性被覆をこ
れらの錠剤芯に塗布する。39％のアセチル含量を持つ酢
酸セルロースの54gと32％のアセチル含量を持つ酢酸セ
ルロースと18gとを二塩化メチレン／メタノールの溶媒
混合物に溶解する。これに水／メタノール溶媒混合物中
14.4gのポリエチレングリコール400をフラックス増強剤
／可塑剤として添加する。複合物溶液は水：メタノー
ル：二塩化メチレンを約1:10:15の比率で含有してい
る。この溶液を市販のUni−Glatt流動床被覆機中で芯に
塗布する。100〜200μｍの厚さの壁を塗布し、直径0.15
mmの孔が壁に穿たれる。これらの装置から放出される塩
酸ジルチアゼムを実施例４のように監視する。

実施例６ C.R.NaClを含む複数の医薬供給装置を製造する。58％
W/Wの塩酸ジルチアゼム、18％W/Wのアジピン酸、13％W/
Wのクエン酸、7.2％の塩化ナトリウムと結合剤として使
用する４％W/Wのポリビニルピロリドン（29〜32K）を含
む湿潤顆粒を製造する。乾燥した顆粒130mgを95mgのC.
R.NaCl（実施例４で製造）と40mgの被覆してないNaClに
混合する。265mgの複合物混合物を実施例６のように約
6.4mm（1/4インチ）の標準の凹型打錠ダイを使用し、単
座液圧プレスで１トンの力を加えて芯区画に成型する。

芯は実施例４に記述したように直径0.15mmの穿たれた
孔を持つ200μｍの半透壁で被覆する。次いで装置をポ
リビニルピロリドンとソルビトールを1:25の重量比に混
合した水溶性混合物の110μｍの厚さの層で噴霧被覆す
る。次いでこの層を32％のアセチル含量を持つ酢酸セル
ロースと39％のアセチル含量を持つ酢酸セルロースとソ
ルビトールの1:1:1混合物の二塩化メチレン／メタノー
ル／水の溶液の噴霧被覆による100μｍの厚さの微孔壁
により被覆する。ソルビトールは孔形成添加物として配
合する。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の１つの実施態様の略図である。第1a図は他の実施態様の略図である。第２図は実施例１によって測定された塩酸ジルチアゼム
の放出のグラフである。第３図は実施例２によって測定された塩酸ジルチアゼム
の放出のグラフである。第４図は溶解度調節をしたときと、しないときの塩酸ジ
ルチアゼムの放出のグラフである。第５図はpH1.2及びpH8.0に於ける塩酸ジルチアゼムの放
出のグラフである。第６図は本発明の他の１つの実施態様の略図である。第6a図は半透壁11は意図する使用環境の液体（通常は
水）中で可溶な物質の層18と層18を外部環境から分離す
る微孔壁17とで被覆されている本発明の他の実施態様で
ある。第6b図は本発明の他の実施態様である。主要な番号の説明１……水不溶性壁２……溶解度調節剤３……医薬４……賦形剤５……速度変更膜６……装置７……母材 11……水不溶性壁 12……溶解度調節剤 13……医薬 14……賦形剤 15……装置 16……孔 17……微孔壁 18……層

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 9/00

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】（Ａ）（ａ）（ｉ）膜全体に分散した少な
くとも１つの孔形成添加物を含む水不溶性の膜により包
囲された溶解度調節剤又は（ii）溶解度調節剤を放出す
るための溶解度調節剤分散用母材基質に分散した溶解度
調節剤のいずれかと、（ｂ）拡散性水溶性治療的活性成
分とからなる芯組成物、及び（Ｂ）芯組成物を包囲する水不溶性壁であって、（ｉ）
水に対して透過可能であるが溶質に対して実質的に透過
不能なポリマー材料と（ii）ポリマー材料及び水浸出可
能な孔形成添加物の全重量に基づいて0.1乃至75重量％
の水不溶性壁全体に分散している少なくとも１つの水浸
出可能な孔形成添加物とから製造された水不溶性壁、又
は（Ｃ）芯組成物を包囲する実質的に無孔の水不溶性壁で
あって、芯組成物に対して実質的に透過不能でありかつ
使用環境中の外部液体の通過に対しては透過可能である
半透性材料で製造された、治療的活性成分を放出する機
構を有する水不溶性壁からなることを特徴とする使用環境への治療的活性成分
の制御された放出をするための医薬供給装置。
【請求項２】溶解度調節剤がアジピン酸、クエン酸、フ
マール酸、酒石酸、コハク酸、リン酸ナトリウム、リン
酸カリウム、リン酸カルシウム、リン酸アンモニウム、
酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、酒石酸ナトリ
ウム、トロメタミンから選ばれる酸又は塩基である請求
項１記載の医薬供給装置。
【請求項３】溶解度調節剤が塩化ナトリウム、塩化カリ
ウム、リン酸アンモニウム、塩化カルシウム、リンゴ酸
ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウムから選ば
れる水溶性塩である請求項１記載の医薬供給装置。
【請求項４】溶解度調節剤がサイクロデキストリン、ポ
リエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ナトリ
ウム・カルボキシメチルセルロース、テトラサイクリン
誘導体、カフェイン、ピクリン酸、キンヒドロン、ハイ
ドロキノン並びに胆汁酸塩及び酸から選ばれる錯化剤で
ある請求項１記載の医薬供給装置。
【請求項５】溶解度調節剤がラウリン酸カリウム、ドデ
シル硫酸ナトリウム、ヘキサデシルスルホン酸、ジオク
チルスルホコハク酸ナトリウム、臭化ヘキサデシル（セ
チル）トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルピリジニ
ウム、ドデシルアミン塩酸、Ｎ−ドデシル−N,N−ジメ
チルベタイン、胆汁酸及び塩、アカシア、トラガカン
ト、イゲパル、ソルビタン・エステル、ポリソルベー
ト、トリトン−エックス同類体（ポリオキシエチル化ｔ
−オクチルフェノール類）、ブリ同類体（ポリオキシエ
チレンオレイルエーテル類）、ミリ同類体（ポリオキシ
エチレンステアレート類）、プルロニクス、テトラニク
ス、フェノチアジン及び三環性抗うつ剤から選ばれる界
面活性剤である請求項１記載の医薬供給装置。
【請求項６】溶解度調節剤が、膜全体に分散した少なく
とも１つの孔形成添加物を含む水溶性の膜により包囲さ
れている請求項１記載の医薬供給装置。
【請求項７】溶解度調節剤が母材基質に分散している請
求項１記載の医薬供給装置。
【請求項８】治療的活性成分が外部液体に不活性であ
り、外部液体に対して壁を横切って浸透圧勾配を示す請
求項１記載の医薬供給装置。
【請求項９】治療的活性成分が外部液体中で限られた溶
解度を持ち、液体に可溶性で外部液体に対して壁を横切
って浸透圧勾配を示す浸透的に有効な溶質を混合する請
求項１記載の医薬供給装置。
【請求項１０】（ａ）膜全体に分散した少なくとも１つ
の孔形成添加物を含む水不溶性の膜により包囲された溶
解度調節剤としての塩化ナトリウムと、（ｂ）拡散性水
溶性治療的活性成分としての塩酸ジルチアゼムとからな
る芯組成物、及び（Ｂ）芯組成物を包囲する水不溶性壁であって、（ｉ）
水に対して透過可能であるが溶質に対して実質的に透過
不能なポリマー材料としての酢酸セルロースと、（ii）
ポリマー材料である酢酸セルロース及び水浸出可能な孔
形成添加物の全重量に基づいて0.1乃至75重量％の、水
不溶性壁全体に分散している、ソルビトール及びポリエ
チレングリコール400から選ばれる少なくとも１つの水
浸出可能な孔形成添加物とから製造された水不溶性壁か
らなる請求項１記載の医薬供給装置。