JP2902701B2 - 新規な１，２―シクロヘキシルアミノアリールアミド類 - Google Patents
新規な１，２―シクロヘキシルアミノアリールアミド類Info
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Description
【発明の詳細な説明】 薬剤依存性の可能性が最小でもあるような強力な鎮痛
剤の探索に対して医薬研究において最高の優先度の努力
が傾けられている。これらの研究努力は大部分、オピエ
ート構造における化学的修飾およびモルホリン様活性を
有する新規化合物の発見にかけられていた。
剤の探索に対して医薬研究において最高の優先度の努力
が傾けられている。これらの研究努力は大部分、オピエ
ート構造における化学的修飾およびモルホリン様活性を
有する新規化合物の発見にかけられていた。
マルチプルオピオイド受容体の概念は、モルフインと
は異なつた特異な薬理性質を示すがなおオピオイドアン
タゴニストによつて遮断されるナロルフインおよび一連
のベンゾモルフインに関する研究によつて支持されてい
る〔例えばW.R.Martin、et al.、J.Pharmacol.Exp.The
r.197:517〜532（1976）参照〕。
は異なつた特異な薬理性質を示すがなおオピオイドアン
タゴニストによつて遮断されるナロルフインおよび一連
のベンゾモルフインに関する研究によつて支持されてい
る〔例えばW.R.Martin、et al.、J.Pharmacol.Exp.The
r.197:517〜532（1976）参照〕。
マルチプル型のオピオイド受容体の存在は、薬物化合
物の望ましい鎮痛および精神治療効果をその望ましくな
い濫用可能性または習慣化作用とは分離させうる可能性
を示唆しているので重要である。
物の望ましい鎮痛および精神治療効果をその望ましくな
い濫用可能性または習慣化作用とは分離させうる可能性
を示唆しているので重要である。
米国特許第4,145,435号明細書には鎮痛剤としてある
種の２−アミノ−脂環式アミド化合物が記載されてい
る。特にトランス−3,4−ジクロ−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゼン
アミドが選択性カツパアゴニスト活性を有しそしてそれ
故に薬剤依存性の傾向をともなうことなしに鎮痛活性を
有するということが報告されている〔P.V.Vonvoigtland
er、et al.、J.Pharmacol.Exp.Ther.224:7〜12（1983）
参照〕。
種の２−アミノ−脂環式アミド化合物が記載されてい
る。特にトランス−3,4−ジクロ−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゼン
アミドが選択性カツパアゴニスト活性を有しそしてそれ
故に薬剤依存性の傾向をともなうことなしに鎮痛活性を
有するということが報告されている〔P.V.Vonvoigtland
er、et al.、J.Pharmacol.Exp.Ther.224:7〜12（1983）
参照〕。
最近、種々のオピオイドアゴニストおよびアンタゴニ
ストの利尿効果が研究されている。カツパアゴニストは
排尿を増進される傾向があり、一方ミユー（mu）アゴニ
ストは排尿を減少させるということが指摘されている
〔J.D.Leander、J.Pharmacol.Exp.Ther.、227:35〜41
（1983）参照〕。これらの発見はオピオイドアゴニスト
およびアンタゴニストが利尿剤としての可能性をも有す
るということを示唆する。
ストの利尿効果が研究されている。カツパアゴニストは
排尿を増進される傾向があり、一方ミユー（mu）アゴニ
ストは排尿を減少させるということが指摘されている
〔J.D.Leander、J.Pharmacol.Exp.Ther.、227:35〜41
（1983）参照〕。これらの発見はオピオイドアゴニスト
およびアンタゴニストが利尿剤としての可能性をも有す
るということを示唆する。
米国特許第4,656,182号明細書には鎮痛剤、利尿剤お
よび精神治療剤として有用なある種のトランス−1,2−
ジアミノシクロヘキシルアミドが記載されている。
よび精神治療剤として有用なある種のトランス−1,2−
ジアミノシクロヘキシルアミドが記載されている。
米国特許第4,463,013号明細書には利尿剤としてある
種の酸素置換アミノ−シクロヘキシル−ベンゼンアセト
アミドが開示されている。
種の酸素置換アミノ−シクロヘキシル−ベンゼンアセト
アミドが開示されている。
米国特許第4,438,130号明細書には鎮痛剤として有用
なある種のモノ−オキサ−、チアスピロ−環式−ベンゼ
ンアセトアミドおよびベンズアミド化合物が開示されて
いる。
なある種のモノ−オキサ−、チアスピロ−環式−ベンゼ
ンアセトアミドおよびベンズアミド化合物が開示されて
いる。
本発明の一つの特徴は、下記の式Ｉ （式中、R1、R2、R3、R4およびArは後述の定義を有す
る）で表される化合物およびその薬学的に許容しうる酸
付加塩である。
る）で表される化合物およびその薬学的に許容しうる酸
付加塩である。
本発明の好ましい化合物は、式ＩにおいてR1、R2、R3
およびR4が水素である化合物である。
およびR4が水素である化合物である。
その他の好ましくい化合物は、式ＩにおいてR1、R2、
R3およびR4のうちの一つが−OCH3であるかまたはR1およ
びR4の両方がOCH3である化合物である。
R3およびR4のうちの一つが−OCH3であるかまたはR1およ
びR4の両方がOCH3である化合物である。
さらにその他の好ましい化合物は、式ＩにおいてR1お
よびR2が一緒になつて を形成しそしてR3およびR4が両方とも水素である化合物
である。
よびR2が一緒になつて を形成しそしてR3およびR4が両方とも水素である化合物
である。
本発明の別の特徴は、式ＩにおいてArが （ここでＸは水素、フッ素、塩素、１〜６個の炭素原子
を有するアルキルまたはアリールであることができる）
である化合物である。好ましいＸはCl、BrまたはC1〜C6
のアルキルもしくはアルコキシである。ＸはIa中に示さ
れた環において開いた位置のいずれかに結合されること
ができる。星印＊はキラル中心を示し、エナンチオマー
（異性体ＩおよびII）およびラセミ体の両方が好まし
い。
を有するアルキルまたはアリールであることができる）
である化合物である。好ましいＸはCl、BrまたはC1〜C6
のアルキルもしくはアルコキシである。ＸはIa中に示さ
れた環において開いた位置のいずれかに結合されること
ができる。星印＊はキラル中心を示し、エナンチオマー
（異性体ＩおよびII）およびラセミ体の両方が好まし
い。
Ia中の点線は、C1〜C8結合が不飽和であるかまたは飽
和であることができるということを示す。
和であることができるということを示す。
本発明の別の特徴は、式ＩにおいてArが （ここでｎは２〜４の整数でありそしてＡは酸素または
硫黄である）である化合物である。ｎは２でありそして
ＡはＯまたはＳであるのが好ましい。Ｘは前述の定義を
有する。
硫黄である）である化合物である。ｎは２でありそして
ＡはＯまたはＳであるのが好ましい。Ｘは前述の定義を
有する。
本発明の別の特徴は、式ＩにおいてArが （ここでＸは水素、フッ素、塩素、１〜６個の炭素原子
を有するアルキルまたはアルコキシである）である化合
物である。Ｘは水素、Cl、BrまたはC1〜C6のアルキルも
しくはアルコキシであるのが好ましい。Ｘは開いた位置
のいずれかで環に結合されることができる。
を有するアルキルまたはアルコキシである）である化合
物である。Ｘは水素、Cl、BrまたはC1〜C6のアルキルも
しくはアルコキシであるのが好ましい。Ｘは開いた位置
のいずれかで環に結合されることができる。
本発明の別の特徴は、式ＩにおいてArが （ここでＸは水素、フッ素、塩素、１〜６個の炭素原子
を有するアルキルまたはアリールである）である化合物
である。Ｘは水素、ClまたはBrであるのが好ましい。Ｘ
はいずれかの開いた位置で環に結合されることができ
る。
を有するアルキルまたはアリールである）である化合物
である。Ｘは水素、ClまたはBrであるのが好ましい。Ｘ
はいずれかの開いた位置で環に結合されることができ
る。
特に好ましい本発明化合物は下記に示すとおりであ
る。
る。
1,2−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロ
リジニル）シクロヘキシル〕−１−アセナフチレンカル
ボキサミド、モノ塩酸塩（異性体Ｉ、（１α,2β）およ
び（１β,2α）形態の混合物）、 1,2−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロ
リジニル）シクロヘキシル〕−１−アセナフチレンカル
ボキサミド、モノ塩酸塩（異性体II、（１α,2β）およ
び（１β,2α）形態の混合物）、 Ｎ−〔4,5−ジメトキシ−２−（１−ピロリジニル）
シクロヘキシル〕−1,2−ジヒドロ−Ｎ−メチル−１−
アセナフチレンカルボキサミド、モノ塩酸塩（異性体
Ｉ、（１α,2β,4β,5β）および（１β,2α,4α,5α）
形態の混合物）、 Ｎ−〔4,5−ジメトキシ−２−（１−ピロリジニル）
シクロヘキシル〕−1,2−ジヒドロ−Ｎ−メチル−１−
アセナフチレンカルボキサミド、モノ塩酸塩（異性体I
I、（１α,2β,4β,5β）および（１β,2α,4α,5α）
形態の混合物）、 1,2−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロ
リジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イ
ル〕−１−アセナフチレンカルボキサミド、モノ塩酸塩
（異性体Ｉ、（５α,7α,8β）形態）、および 1,2−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロ
リジニル）−１−〔オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イ
ル〕−１−アセナフチレンカルボキサミド、モノ塩酸塩
（異性体II、（５α,7α,8β）形態）。
リジニル）シクロヘキシル〕−１−アセナフチレンカル
ボキサミド、モノ塩酸塩（異性体Ｉ、（１α,2β）およ
び（１β,2α）形態の混合物）、 1,2−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロ
リジニル）シクロヘキシル〕−１−アセナフチレンカル
ボキサミド、モノ塩酸塩（異性体II、（１α,2β）およ
び（１β,2α）形態の混合物）、 Ｎ−〔4,5−ジメトキシ−２−（１−ピロリジニル）
シクロヘキシル〕−1,2−ジヒドロ−Ｎ−メチル−１−
アセナフチレンカルボキサミド、モノ塩酸塩（異性体
Ｉ、（１α,2β,4β,5β）および（１β,2α,4α,5α）
形態の混合物）、 Ｎ−〔4,5−ジメトキシ−２−（１−ピロリジニル）
シクロヘキシル〕−1,2−ジヒドロ−Ｎ−メチル−１−
アセナフチレンカルボキサミド、モノ塩酸塩（異性体I
I、（１α,2β,4β,5β）および（１β,2α,4α,5α）
形態の混合物）、 1,2−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロ
リジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イ
ル〕−１−アセナフチレンカルボキサミド、モノ塩酸塩
（異性体Ｉ、（５α,7α,8β）形態）、および 1,2−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロ
リジニル）−１−〔オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イ
ル〕−１−アセナフチレンカルボキサミド、モノ塩酸塩
（異性体II、（５α,7α,8β）形態）。
異性体Ｉおよび異性体IIは１−アセナフテンカルボン
酸の２種のエナンチオマーを意味する。
酸の２種のエナンチオマーを意味する。
本発明の別の特徴は治療上有効な量の式Ｉの化合物を
薬学的に許容しうる担体とともに含有する、鎮痛剤、利
尿剤、抗炎症剤、神経保護剤または精神治療剤として医
薬組成物である。
薬学的に許容しうる担体とともに含有する、鎮痛剤、利
尿剤、抗炎症剤、神経保護剤または精神治療剤として医
薬組成物である。
本発明のさらに別の特徴は該組成物を単位剤形で投与
することからなる哺乳動物の疼痛軽減法である。
することからなる哺乳動物の疼痛軽減法である。
本発明のさらに別の特徴は式Ｉの化合物の製造方法で
ある。
ある。
本発明は式Ｉ （式中、Ar、R1、R2、R3およびR4は前述の定義を有す
る）で表される新規群の1,2−シクロヘキシルアミノア
リールアミドおよびその薬学的に許容しうる酸付加塩で
ある。
る）で表される新規群の1,2−シクロヘキシルアミノア
リールアミドおよびその薬学的に許容しうる酸付加塩で
ある。
本発明化合物は前記式Ｉの塩基性化合物の溶媒和物、
水和物および薬学的に許容しうる酸付加塩を包含する。
水和物および薬学的に許容しうる酸付加塩を包含する。
「アルキル」の用語は特記しない限り１〜６個の炭素
原子を有する基である。これには直鎖状または分枝鎖状
の基例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル等が包含さ
れる。
原子を有する基である。これには直鎖状または分枝鎖状
の基例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル等が包含さ
れる。
シクロヘキサン部分上の塩基性窒素のために、本発明
化合物の薬学的に許容しうる塩は適当な酸との反応によ
つて製造することができる。本発明化合物の薬学的に許
容しうる塩の形成に適した酸は製薬調製技術の従業者に
よく知られた群（S.M.Berge.et al.、“Pharmaceutieal
Salts"in J.Pharm.Sci.、66:1〜19（1977）参照）から
なる。その例としては塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、
硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マレイ
ン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、アスコルビン
酸、スルフアミン酸、シユウ酸、パモイツク酸（Pamoic
acid）、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸および類
似酸並びにそれらの混合物を挙げることができる。
化合物の薬学的に許容しうる塩は適当な酸との反応によ
つて製造することができる。本発明化合物の薬学的に許
容しうる塩の形成に適した酸は製薬調製技術の従業者に
よく知られた群（S.M.Berge.et al.、“Pharmaceutieal
Salts"in J.Pharm.Sci.、66:1〜19（1977）参照）から
なる。その例としては塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、
硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マレイ
ン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、アスコルビン
酸、スルフアミン酸、シユウ酸、パモイツク酸（Pamoic
acid）、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸および類
似酸並びにそれらの混合物を挙げることができる。
これらの塩は一般的には、遊離塩基を適当な非反応性
溶媒中において所望の酸１当量と反応させ次いで塩を
過により集めるかまたは溶媒の除去と同時に回収するこ
とによつて製造される。所望により、遊離塩基は塩を１
当量の塩基例えば水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム等と反応させることによつて再生さ
れることができる。これらの塩は例えば融点および極性
溶媒中の溶解度のような性質において本発明化合物の遊
離塩基形態とは相異なるかもしれないが、しかしその他
の点においては本発明の目的上同等であるとみなされ
る。
溶媒中において所望の酸１当量と反応させ次いで塩を
過により集めるかまたは溶媒の除去と同時に回収するこ
とによつて製造される。所望により、遊離塩基は塩を１
当量の塩基例えば水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム等と反応させることによつて再生さ
れることができる。これらの塩は例えば融点および極性
溶媒中の溶解度のような性質において本発明化合物の遊
離塩基形態とは相異なるかもしれないが、しかしその他
の点においては本発明の目的上同等であるとみなされ
る。
本発明化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を
含有する。該化合物は種々の立体異性体およびレジオ異
性体で存在する。本発明は前記式Ｉの化合物の全ての立
体異性体およびレジオ異性体を意図している。（＋）お
よび（−）の両方並びに（±）が本発明によつて意図さ
れる。
含有する。該化合物は種々の立体異性体およびレジオ異
性体で存在する。本発明は前記式Ｉの化合物の全ての立
体異性体およびレジオ異性体を意図している。（＋）お
よび（−）の両方並びに（±）が本発明によつて意図さ
れる。
所望により、個々の立体化合物またはエナンチオマー
は知られた分割法によつて例えばジアステレオマーの形
成そしてそれに続く再結晶によつて種々の形態の混合物
から得られる。
は知られた分割法によつて例えばジアステレオマーの形
成そしてそれに続く再結晶によつて種々の形態の混合物
から得られる。
本発明化合物は式II で表される適当な置換シクロヘキシルジアミンを活性カ
ルボン酸 またはこのようなカルボン酸から生成される反応性誘導
体と反応させることによつて製造される。
ルボン酸 またはこのようなカルボン酸から生成される反応性誘導
体と反応させることによつて製造される。
最初に、アリールカルボン酸をチオニルハライドとの
反応により対応する酸ハライドに変換する。適当なジア
ミンを適当な溶媒例えばジクロロメタン中に低温で溶解
する。次に等モル量の酸ハライドおよびジアミンを反応
させて式Ｉの化合物を得る。これを混合溶媒からの沈殿
により回収する。生成物は知られた方法でジアステレオ
マーに分離されうる。
反応により対応する酸ハライドに変換する。適当なジア
ミンを適当な溶媒例えばジクロロメタン中に低温で溶解
する。次に等モル量の酸ハライドおよびジアミンを反応
させて式Ｉの化合物を得る。これを混合溶媒からの沈殿
により回収する。生成物は知られた方法でジアステレオ
マーに分離されうる。
アリールが である本発明化合物は、アリールカルボン酸をカルボニ
ルジイミダゾールとの反応により対応するイミダゾール
誘導体に変換することによつて製造される。適当なジア
ミンを適当な溶媒例えばジクロロメタン中に低温で溶解
する。次いでイミダゾール誘導体およびジアミンを反応
させる。反応混合物を水で冷却し、水性層をジクロロメ
タンで抽出する。
ルジイミダゾールとの反応により対応するイミダゾール
誘導体に変換することによつて製造される。適当なジア
ミンを適当な溶媒例えばジクロロメタン中に低温で溶解
する。次いでイミダゾール誘導体およびジアミンを反応
させる。反応混合物を水で冷却し、水性層をジクロロメ
タンで抽出する。
本発明の新規化合物は非常に高いカツパオピオイドア
フイニテイーおよび選択性および効力を有する。例えば
本発明化合物1eではKi＝0.18nMで、μ／カツパの比が14
16でありそしてラツトの足圧検定での効力は本発明者等
の知つているいずれもの化合物よりも優れていてMPE50
は0.014mg/kg（静脈内投与＝IV）および0.28mg/kg（経
口投与＝PO）である。
フイニテイーおよび選択性および効力を有する。例えば
本発明化合物1eではKi＝0.18nMで、μ／カツパの比が14
16でありそしてラツトの足圧検定での効力は本発明者等
の知つているいずれもの化合物よりも優れていてMPE50
は0.014mg/kg（静脈内投与＝IV）および0.28mg/kg（経
口投与＝PO）である。
本発明化合物はその選択的カツパオピオイド受容体性
質のために、薬剤依存傾向の可能性が最小である有意な
鎮痛活性を有する。鎮痛剤として作用する以外に、選択
的なカツパオピオイド受容体仲介による鎮静、利尿およ
びコルチコステロイド上昇を生起させる。従つて本発明
は鎮痛剤としてばかりではなく、さらにまた利尿剤およ
び精神治療剤としても有用である。
質のために、薬剤依存傾向の可能性が最小である有意な
鎮痛活性を有する。鎮痛剤として作用する以外に、選択
的なカツパオピオイド受容体仲介による鎮静、利尿およ
びコルチコステロイド上昇を生起させる。従つて本発明
は鎮痛剤としてばかりではなく、さらにまた利尿剤およ
び精神治療剤としても有用である。
本発明化合物はまた、うつ血性心麻痺、進行した肝硬
変、ネフローゼシンドロム、慢性腎不全、外科的、感情
的および身体的ストレスに関連した傷害、内分泌疾患、
不適当な抗利尿ホルモン分泌の症候群に適用できそして
ある種の薬理学的薬物例えばある種のスルホニル尿素、
クロフイブレート、ある種の三環類例えばカルバマゼピ
ン、アミトリプチリン、チオチキセン、フルフエナジン
およびチオリダジン、ある種の抗新生物剤、ある種の鎮
痛剤並びにある種のナトリウム尿排泄亢進性利尿剤と一
緒の治療においても適用できる。
変、ネフローゼシンドロム、慢性腎不全、外科的、感情
的および身体的ストレスに関連した傷害、内分泌疾患、
不適当な抗利尿ホルモン分泌の症候群に適用できそして
ある種の薬理学的薬物例えばある種のスルホニル尿素、
クロフイブレート、ある種の三環類例えばカルバマゼピ
ン、アミトリプチリン、チオチキセン、フルフエナジン
およびチオリダジン、ある種の抗新生物剤、ある種の鎮
痛剤並びにある種のナトリウム尿排泄亢進性利尿剤と一
緒の治療においても適用できる。
本発明化合物はまた神経組織保護にも適用される。そ
れ自体で本発明化合物は卒中および脳貧血の治療に有用
である〔P.F.Von Voightlander、Brain Research435:17
4〜180（1987）およびA.H.Tang、et al.Brain Research
403:52〜57（1987）参照〕。
れ自体で本発明化合物は卒中および脳貧血の治療に有用
である〔P.F.Von Voightlander、Brain Research435:17
4〜180（1987）およびA.H.Tang、et al.Brain Research
403:52〜57（1987）参照〕。
本発明化合物の代表例は後記表１に記載のデータによ
つて示されるように、標準の実験室的鎮痛試験例えばラ
ツトの足圧（paw pressure）試験〔M.B.Tyers、Brit.J.
Pharmacol.、（1980）、69、503〜512参照〕において活
性を示した。
つて示されるように、標準の実験室的鎮痛試験例えばラ
ツトの足圧（paw pressure）試験〔M.B.Tyers、Brit.J.
Pharmacol.、（1980）、69、503〜512参照〕において活
性を示した。
さらに、本発明化合物の代表例はインビトロ試験でオ
ピオイド受容体結合の程度を測定したところ、ミユー
（mu）オピオイド受容体にはほとんど結合せずにカツパ
オピオイド受容体部位に選択的に結合することが見出さ
れた。オピオイド受容体結合部位への結合におけるこの
選択性の利点は前述のとおりであるが、さらにまた、M.
B.Tyers、Br.J.Pharmacol.、69:503〜512（1980）にも
記載されている。
ピオイド受容体結合の程度を測定したところ、ミユー
（mu）オピオイド受容体にはほとんど結合せずにカツパ
オピオイド受容体部位に選択的に結合することが見出さ
れた。オピオイド受容体結合部位への結合におけるこの
選択性の利点は前述のとおりであるが、さらにまた、M.
B.Tyers、Br.J.Pharmacol.、69:503〜512（1980）にも
記載されている。
本発明化合物のカツパオピオイド受容体結合活性の測
定は下記の方法によつて行つた。モルモツトの脳のホモ
ジネートはGillan et al.Br.J.Pharmacol（1980）70:48
1〜490に記載の方法を用いて毎日新しく調製された。
定は下記の方法によつて行つた。モルモツトの脳のホモ
ジネートはGillan et al.Br.J.Pharmacol（1980）70:48
1〜490に記載の方法を用いて毎日新しく調製された。
三重水素で標識されたエトルフインの脳ホモジネート
への結合は本発明の非標識競争化合物の存在下におい
て、それぞれデルタおよびミユーオピオイド受容体を飽
和させるために添加される200ナノモルのＤ−アラニン
−Ｄ−ロイシン−エンケフアリン（頭字語化してDADLE
と称する）および200ナノモルのＤ−ala−MePheGly−オ
ール−エンケフアリン（頭字語化してDAGOと称する）を
用いて測定された。この反応は急速過により停止され
次にフイルターに結合した放射能を液体シンチレーシヨ
ン分光測光法によつて計数した。
への結合は本発明の非標識競争化合物の存在下におい
て、それぞれデルタおよびミユーオピオイド受容体を飽
和させるために添加される200ナノモルのＤ−アラニン
−Ｄ−ロイシン−エンケフアリン（頭字語化してDADLE
と称する）および200ナノモルのＤ−ala−MePheGly−オ
ール−エンケフアリン（頭字語化してDAGOと称する）を
用いて測定された。この反応は急速過により停止され
次にフイルターに結合した放射能を液体シンチレーシヨ
ン分光測光法によつて計数した。
本発明化合物のミユーおよびデルタオピオイド受容体
結合活性の測定は下記の方法によつて測定された。モル
モツトの脳ホモジネートは前記引用のGillan、et al.に
よる文献に記載の方法によつて毎日新しく調製された。
ミユー受容体結合活性を測定するには三重水素で標識さ
れたDAGOを用いて、あるいはデルタオピオイド受容体結
合を測定するには非標識化DAGOの10倍過剰量の存在下
に、三重水素で標識されたDADLEを用いてホモジネート
を０℃で150分間インキユベートした。非特異的結合は1
0-6モルDAGOおよび10-6モルDADLEの存在下で測定され
た。これらの反応は急速過により停止され次にフイル
ターに結合した放射能を液体シンチレーシヨン分光測光
法によつて計数した。
結合活性の測定は下記の方法によつて測定された。モル
モツトの脳ホモジネートは前記引用のGillan、et al.に
よる文献に記載の方法によつて毎日新しく調製された。
ミユー受容体結合活性を測定するには三重水素で標識さ
れたDAGOを用いて、あるいはデルタオピオイド受容体結
合を測定するには非標識化DAGOの10倍過剰量の存在下
に、三重水素で標識されたDADLEを用いてホモジネート
を０℃で150分間インキユベートした。非特異的結合は1
0-6モルDAGOおよび10-6モルDADLEの存在下で測定され
た。これらの反応は急速過により停止され次にフイル
ターに結合した放射能を液体シンチレーシヨン分光測光
法によつて計数した。
これらのデータはScatchard、Ann.N.Y.Acad.Sci.、5
1:660〜672（1949）およびHill、J.Physiol.、40:IV〜V
III（1910）に記載の手法によつて分析された。三重水
素で標識されたエトルフイン、DAGOおよびDADLEのコー
ルド配位子による結合の阻害は、特異結合の阻害％対数
またはコールド配位子の濃度対数の回帰から測定され
た。阻害定数Kiは下記の式 （式中〔Ｌ〕は標識された配位子の濃度でありそしてKD
は平衛解離定数である）から計算された。
1:660〜672（1949）およびHill、J.Physiol.、40:IV〜V
III（1910）に記載の手法によつて分析された。三重水
素で標識されたエトルフイン、DAGOおよびDADLEのコー
ルド配位子による結合の阻害は、特異結合の阻害％対数
またはコールド配位子の濃度対数の回帰から測定され
た。阻害定数Kiは下記の式 （式中〔Ｌ〕は標識された配位子の濃度でありそしてKD
は平衛解離定数である）から計算された。
これらの試験の結果は下記表１に示すとおりである。
Ki値は少なくとも２つの別個の実験の各々から３回ず
つで得られた濃度−応答曲線からの平均値を示す。
つで得られた濃度−応答曲線からの平均値を示す。
MPE50値は最大可能鎮痛効果の50％を奏するのに必要と
される投与量を示す。それらは１つの投与量について６
匹の動物を用いた単一の実験からえられる。
される投与量を示す。それらは１つの投与量について６
匹の動物を用いた単一の実験からえられる。
本発明化合物および（または）その無毒性、薬学的に
許容しうる酸付加塩は、１種またはそれ以上の本発明化
合物および（または）その塩を薬学的に許容しうる無毒
性担体と組み合わせて含有する医薬組成物として哺乳動
物に投与されうる。
許容しうる酸付加塩は、１種またはそれ以上の本発明化
合物および（または）その塩を薬学的に許容しうる無毒
性担体と組み合わせて含有する医薬組成物として哺乳動
物に投与されうる。
非経口組成物として、本発明化合物は慣用の注射用液
体担体例えば滅菌性の発熱性物質不含水、滅菌性のペル
オキシド不含オレイン酸エチル、脱水アルコール、ポリ
プロピレングリコールおよびその混合物とともに投与さ
れうる。
体担体例えば滅菌性の発熱性物質不含水、滅菌性のペル
オキシド不含オレイン酸エチル、脱水アルコール、ポリ
プロピレングリコールおよびその混合物とともに投与さ
れうる。
注射溶液に適当な製薬補助剤としては安定化剤、溶解
剤、緩衝剤および粘度調整剤がある。これら補助剤の例
としてはエタノール、エチレンジアミン四酢酸（EDT
A）、酒石酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液および高分子
量ポリエチレンオキシド粘度調整剤がある。これら製剤
は筋肉内、腹腔内または静脈内に投与されうる。
剤、緩衝剤および粘度調整剤がある。これら補助剤の例
としてはエタノール、エチレンジアミン四酢酸（EDT
A）、酒石酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液および高分子
量ポリエチレンオキシド粘度調整剤がある。これら製剤
は筋肉内、腹腔内または静脈内に投与されうる。
固形または液体の医薬組成物として、本発明化合物は
固形または液体形態の慣用の混和性担体と組み合わせて
哺乳動物に経口投与されうる。これらの経口用医薬組成
物は慣用の成分例えば結合剤例えばシロツプ、アカシ
ア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニ
ルピロリドンおよびその混合物を含有することができ
る。
固形または液体形態の慣用の混和性担体と組み合わせて
哺乳動物に経口投与されうる。これらの経口用医薬組成
物は慣用の成分例えば結合剤例えばシロツプ、アカシ
ア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニ
ルピロリドンおよびその混合物を含有することができ
る。
これらの組成物はさらに充填剤例えばラクトース、マ
ンニトール、デンプン、りん酸カルシウム、ソルビトー
ル、メチルセルロースおよびそれらの混合物をも含有す
ることができる。
ンニトール、デンプン、りん酸カルシウム、ソルビトー
ル、メチルセルロースおよびそれらの混合物をも含有す
ることができる。
また、これらの経口組成物は潤滑剤例えばステアリン
酸マグネシウム、高分子量ポリマー例えばポリエチレン
グリコール、高分子量脂肪酸例えばステアリン酸、シリ
カまたは固形製剤の崩壊を促進するための剤例えばデン
プンおよび湿潤剤例えばナトリウムラウリルスルフエー
トをも含有することができる。
酸マグネシウム、高分子量ポリマー例えばポリエチレン
グリコール、高分子量脂肪酸例えばステアリン酸、シリ
カまたは固形製剤の崩壊を促進するための剤例えばデン
プンおよび湿潤剤例えばナトリウムラウリルスルフエー
トをも含有することができる。
経口医薬組成物はいずれか都合のよい形態例えば錠
剤、カプセル、糖衣錠、水性もしくは油性の懸濁液、乳
液または使用前に水もしくはその他の適当な液体で再調
製されうる乾燥粉末さえであることができる。
剤、カプセル、糖衣錠、水性もしくは油性の懸濁液、乳
液または使用前に水もしくはその他の適当な液体で再調
製されうる乾燥粉末さえであることができる。
固形または液体形態は香味剤、甘味剤および（また
は）保存剤例えばアルキルｐ−ヒドロキシベンゾエート
を含有することができる。液体形態はさらに懸濁剤例え
ばソルビトール、グルコースまたは他の糖シロツプ、メ
チルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースもしくは
カルボキシメチルセルロースおよびゼラチン、乳化剤例
えばレシチンもしくはソルビトールモノオレアート並び
に慣用の濃稠化剤を含有することができる。液体組成物
は例えばゼラチンカプセル中にカプセル化されうる。
は）保存剤例えばアルキルｐ−ヒドロキシベンゾエート
を含有することができる。液体形態はさらに懸濁剤例え
ばソルビトール、グルコースまたは他の糖シロツプ、メ
チルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースもしくは
カルボキシメチルセルロースおよびゼラチン、乳化剤例
えばレシチンもしくはソルビトールモノオレアート並び
に慣用の濃稠化剤を含有することができる。液体組成物
は例えばゼラチンカプセル中にカプセル化されうる。
局所用医薬組成物として、本発明化合物は製薬軟こう
またはクリームベース中に約0.1〜約10重量％の活性成
分を含有する軟こうまたはクリームの形態で投与されう
る。
またはクリームベース中に約0.1〜約10重量％の活性成
分を含有する軟こうまたはクリームの形態で投与されう
る。
本発明化合物はまた坐薬の形態で直腸投与されうる。
坐薬を調製するには低融解ワツクス例えば脂肪酸グリセ
リド類の混合物またはココアバターを最初に融解し次に
その融解物中に活性成分を均一に分散させる。次いでこ
の混合物を好都合の大きさの鋳型中に注ぎ、放置して冷
却させそして固化させる。
坐薬を調製するには低融解ワツクス例えば脂肪酸グリセ
リド類の混合物またはココアバターを最初に融解し次に
その融解物中に活性成分を均一に分散させる。次いでこ
の混合物を好都合の大きさの鋳型中に注ぎ、放置して冷
却させそして固化させる。
本発明の医薬組成物は単位剤形であるのが好ましい。
このような剤形において製剤は適当な量の活性成分を含
有する単位投与量に細分される。単位投与量は別々の量
の製剤を含有する包装製剤であることができる。例えば
該包装は包装された錠剤、カプセルおよび薬包中の粉
剤、バイアルまたはアンプルの形態をとることができ
る。単位剤形はまた１個のカプセル、カシエ剤または錠
剤それ自体であることもできるしまたは包装形態におけ
るこれらのいずれかの適当数であることもできる。
このような剤形において製剤は適当な量の活性成分を含
有する単位投与量に細分される。単位投与量は別々の量
の製剤を含有する包装製剤であることができる。例えば
該包装は包装された錠剤、カプセルおよび薬包中の粉
剤、バイアルまたはアンプルの形態をとることができ
る。単位剤形はまた１個のカプセル、カシエ剤または錠
剤それ自体であることもできるしまたは包装形態におけ
るこれらのいずれかの適当数であることもできる。
製剤の単位投与量中における活性化合物の量は、個々
の適用および活性成分の効力によつて約0.01mg〜約350m
gで変化または調整されうる。
の適用および活性成分の効力によつて約0.01mg〜約350m
gで変化または調整されうる。
本発明の製薬法で鎮痛剤として治療用に全身的に用い
る場合には、これらの化合物は患者のkg当たり活性化合
物約0.0001mg〜約2.0mgの投与量で投与される。
る場合には、これらの化合物は患者のkg当たり活性化合
物約0.0001mg〜約2.0mgの投与量で投与される。
以下に本発明を実施例により説明するが、それらは本
発明を限定するものではない。
発明を限定するものではない。
実施例１ １−アセナフテンカルボン酸の製造 １−アセナフテンカルボン酸はJuliaの方法〔Bull.Ch
im.Soc.Fr.、1065（1952）参照〕によつて製造されるか
または下記のより好ましいより短い経路によつて製造さ
れた。
im.Soc.Fr.、1065（1952）参照〕によつて製造されるか
または下記のより好ましいより短い経路によつて製造さ
れた。
（ｉ）１−トリス（メチルチオ）メチルアセナフテン アセナフテノール（35g）を乾燥エーテル（200ml）中
に懸濁し、攪拌しながら−５℃に冷却し次に三臭化リン
（8ml）を５分かけて滴下して加えて透明溶液を得た。
この溶液をそのまま室温に温まるにまかせ、さらに２時
間攪拌した。この溶液を水洗し、エーテル層をNa2CO3で
乾燥し、真空中＜40℃において容量を50mlに減少させ次
いで０℃に冷却した。
に懸濁し、攪拌しながら−５℃に冷却し次に三臭化リン
（8ml）を５分かけて滴下して加えて透明溶液を得た。
この溶液をそのまま室温に温まるにまかせ、さらに２時
間攪拌した。この溶液を水洗し、エーテル層をNa2CO3で
乾燥し、真空中＜40℃において容量を50mlに減少させ次
いで０℃に冷却した。
淡黄色結晶（１−ブロモアセナフテンの）を過によ
り単離し、それを直ちに次工程で用いた。
り単離し、それを直ちに次工程で用いた。
トリス（メチルチオ）メタン（22g）を窒素下でTHF
（100ml）中において−78℃で溶解した。ヘキサン溶液
の1.6MBuLi（95ml）を徐々に加えて濃厚な白色沈殿を得
た。１−ブロモアセナフテン（31.4g）を乾燥THF20ml中
に溶解し、先の懸濁液に徐々に加えて10分後に無色の溶
液を得た。これをそのまま室温に加温させて茶色を得次
いで一夜攪拌した。
（100ml）中において−78℃で溶解した。ヘキサン溶液
の1.6MBuLi（95ml）を徐々に加えて濃厚な白色沈殿を得
た。１−ブロモアセナフテン（31.4g）を乾燥THF20ml中
に溶解し、先の懸濁液に徐々に加えて10分後に無色の溶
液を得た。これをそのまま室温に加温させて茶色を得次
いで一夜攪拌した。
この溶液を真空中で蒸発して茶色油状物（48g）を得
た。この物質をヘキサンから結晶化して橙色結晶（29
g）の１−（トリスメチルチオ）メチルアセナフテンを
得た。融点（＝m.p.）68〜70℃。
た。この物質をヘキサンから結晶化して橙色結晶（29
g）の１−（トリスメチルチオ）メチルアセナフテンを
得た。融点（＝m.p.）68〜70℃。
元素分析値： Ｃ％ Ｈ％ Ｓ％ 実測値： 62.62 5.87 31.11 理論値： 62.70 5.92 31.62 （ii）メチル１−アセナフテンカルボキシレート １−トリス（メチルチオ）メチルアセナフテン（18.4
g）、塩化第二水銀（II）（68g）および酸化水銀（II）
（22g）をMeOH/H2O、12/1（1500ml）中でスラリー状に
し、室温で18時間攪拌し次に２時間還流しそしてそのま
ま冷却させた。
g）、塩化第二水銀（II）（68g）および酸化水銀（II）
（22g）をMeOH/H2O、12/1（1500ml）中でスラリー状に
し、室温で18時間攪拌し次に２時間還流しそしてそのま
ま冷却させた。
懸濁液を過し、ケーキをジクロロメタン100mlずつ
で２回洗浄した。この溶液に水（1500ml）を加え、全体
をジクロロメタン１ずつで２回抽出した。ジクロロメ
タン溶液を75％酢酸アンモニウム水溶液500mlずつで２
回洗浄し、MgSO4で乾燥し次いで真空中で蒸発して橙色
油状物（14g）を得た。次にこれを溶離剤としてヘキサ
ン／エーテル25/1を用いそして固定相としてMerck15/11
シリカゲルを用いるクロマトグラフイーにより精製して
黄色液体（10g）を得た。
で２回洗浄した。この溶液に水（1500ml）を加え、全体
をジクロロメタン１ずつで２回抽出した。ジクロロメ
タン溶液を75％酢酸アンモニウム水溶液500mlずつで２
回洗浄し、MgSO4で乾燥し次いで真空中で蒸発して橙色
油状物（14g）を得た。次にこれを溶離剤としてヘキサ
ン／エーテル25/1を用いそして固定相としてMerck15/11
シリカゲルを用いるクロマトグラフイーにより精製して
黄色液体（10g）を得た。
NMR300MHz、CDCl3：δ3.67（dd）1H、3.78（ｓ）3H、3.
91（dd）1H、4.62（dd）1H、7.35（ｍ）1H、7.5（ｍ）3
H、7.7（ｍ）2H。
91（dd）1H、4.62（dd）1H、7.35（ｍ）1H、7.5（ｍ）3
H、7.7（ｍ）2H。
（iii）１−アセナフテンカルボン酸 前記エステル（1.9g）をTHF5ml中に溶解し、この溶液
を6H KOH（40ml）に加えた。この混合物を10時間還流
し、そのまま冷却させ、次に5N HCl溶液で酸性にし、酢
酸エチル50mlずつで３回抽出した。抽出物を合一し、Mg
SO4で乾燥し次いで真空中で蒸発してガム状橙色固形物
（1.6g）を得た。これをヘキサン／トルエン3/1から再
結晶して橙色結晶を得た。mp138〜145℃。
を6H KOH（40ml）に加えた。この混合物を10時間還流
し、そのまま冷却させ、次に5N HCl溶液で酸性にし、酢
酸エチル50mlずつで３回抽出した。抽出物を合一し、Mg
SO4で乾燥し次いで真空中で蒸発してガム状橙色固形物
（1.6g）を得た。これをヘキサン／トルエン3/1から再
結晶して橙色結晶を得た。mp138〜145℃。
アセナフテンカルボン酸（1.1ミリモル）を純粋なチ
オニルクロライド（5ml）中で還流下に１時間攪拌し
た。チオニルクロライドを真空中で蒸発し、得られた油
状物をCCl425mlで処理した。次にこの混合物を真空中で
蒸発して茶色油状物を得、それをそれ以上精製せずに使
用した。
オニルクロライド（5ml）中で還流下に１時間攪拌し
た。チオニルクロライドを真空中で蒸発し、得られた油
状物をCCl425mlで処理した。次にこの混合物を真空中で
蒸発して茶色油状物を得、それをそれ以上精製せずに使
用した。
構造IIの適当なジアミン（１ミリモル）を小容量（5m
l）のジクロロメタン中に溶解し、攪拌下に０℃に冷却
した。茶色油状物（前述の）をまた小容量のジクロロメ
タン中に室温で溶解し次いで酸溶液に滴下して加えた。
攪拌を室温で１時間続けた。次にこの溶液をEt2Oで摩砕
して沈殿を得、それを過により単離した。
l）のジクロロメタン中に溶解し、攪拌下に０℃に冷却
した。茶色油状物（前述の）をまた小容量のジクロロメ
タン中に室温で溶解し次いで酸溶液に滴下して加えた。
攪拌を室温で１時間続けた。次にこの溶液をEt2Oで摩砕
して沈殿を得、それを過により単離した。
次にこの生成物を中圧シリカゲルクロマトグラフイー
（Merck11695 15μｍシリカ、CH2Cl2/MeOH10:1溶離剤）
を用いてジアステレオ異性体（Ia、Ib、Ic、Idのラセミ
対並びにIeおよびIfのエナンチオマー）に分離した。適
当なフラクシヨンを集め、真空中で蒸発し、ジクロロメ
タン（5ml）中に溶解した。次いでこの溶液をエーテル
性HClで処理し、真空中で蒸発し、イソプロパノールか
ら再結晶して白色固形物を得た。
（Merck11695 15μｍシリカ、CH2Cl2/MeOH10:1溶離剤）
を用いてジアステレオ異性体（Ia、Ib、Ic、Idのラセミ
対並びにIeおよびIfのエナンチオマー）に分離した。適
当なフラクシヨンを集め、真空中で蒸発し、ジクロロメ
タン（5ml）中に溶解した。次いでこの溶液をエーテル
性HClで処理し、真空中で蒸発し、イソプロパノールか
ら再結晶して白色固形物を得た。
1.a.1,2−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピ
ロリジニル）シクロヘキシル〕−１−アセナフテチレン
カルボキサミド、モノ塩酸塩（異性体Ｉ、（１α,2β）
および（１β,2α）形態の混合物） 元素分析値（C24H30N2OHCl・0.4H2Oとして）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 71.00 7.89 6.90 実測値： 71.01 7.75 6.92 NMR300MHz、（DMSOd6）δ１〜＞２（ｍ）12H、3.20
（ｓ）3H、3.30（ｍ）4H、3.48（ｍ）1H、3.65（ｍ）1
H、3.78（ｄのｄ）1H、4.55（ｍ）1H、5.02（ｄのｄ）1
H、7.4〜＞7.6（ｍ）5H。
ロリジニル）シクロヘキシル〕−１−アセナフテチレン
カルボキサミド、モノ塩酸塩（異性体Ｉ、（１α,2β）
および（１β,2α）形態の混合物） 元素分析値（C24H30N2OHCl・0.4H2Oとして）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 71.00 7.89 6.90 実測値： 71.01 7.75 6.92 NMR300MHz、（DMSOd6）δ１〜＞２（ｍ）12H、3.20
（ｓ）3H、3.30（ｍ）4H、3.48（ｍ）1H、3.65（ｍ）1
H、3.78（ｄのｄ）1H、4.55（ｍ）1H、5.02（ｄのｄ）1
H、7.4〜＞7.6（ｍ）5H。
mp＞230℃。
1.b.1,2−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピ
ロリジニル）シクロヘキシル〕−１−アセナフチレンカ
ルボキサミド、モノ塩酸塩（異性体II、（１α,2β）お
よび（１β,2α）形態の混合物） 元素分析値（C24H30N2OHCl・0.15H2Oとして）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 71.80 7.85 6.98 実測値： 71.79 7.84 7.02 NMR300MHz、（DMSOd6）δ１〜＞２（ｍ）12H、3.20
（ｍ）および3.32（ｓ）不明瞭なインテグラル、3.69
（ｍ）4H、4.55（ｍ）1H、5.02（ｄのｄ）1H、7.22
（ｄ）1H、7.32,1H、7.6（ｍ）4H。
ロリジニル）シクロヘキシル〕−１−アセナフチレンカ
ルボキサミド、モノ塩酸塩（異性体II、（１α,2β）お
よび（１β,2α）形態の混合物） 元素分析値（C24H30N2OHCl・0.15H2Oとして）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 71.80 7.85 6.98 実測値： 71.79 7.84 7.02 NMR300MHz、（DMSOd6）δ１〜＞２（ｍ）12H、3.20
（ｍ）および3.32（ｓ）不明瞭なインテグラル、3.69
（ｍ）4H、4.55（ｍ）1H、5.02（ｄのｄ）1H、7.22
（ｄ）1H、7.32,1H、7.6（ｍ）4H。
mp228〜232℃。
1.c.N−〔4,5−ジメトキシ−２−（１−ピロリジニル）
シクロヘキシル〕−1,2−ジヒドロ−Ｎ−メチル−１−
アセナフチレンカルボキサミド、モノ塩酸塩（異性体
Ｉ、（１α,2β,4β,5β）および（１β,2α,4α,5α）
形態の混合物） 元素分析値（C26H34N2O3・HClとして）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 68.03 7.69 6.1 実測値： 67.88 7.72 6.07 NMR300MHz、（DMSOd6）δ1.5〜＞2.2（ｍ）8H、3.1
（ｍ）1H、3.18（ｓ）3H、3.30（ｍ）および3.30（ｓ）
および3.35（ｓ）不明瞭なインテグラル、3.50（ｍ）1
H、3.75（ｍ）3H、4.30（ｍ）1H、5.02（ｄのｄ）1H、
7.22（ｄ）1H、7.55（ｍ）5H。
シクロヘキシル〕−1,2−ジヒドロ−Ｎ−メチル−１−
アセナフチレンカルボキサミド、モノ塩酸塩（異性体
Ｉ、（１α,2β,4β,5β）および（１β,2α,4α,5α）
形態の混合物） 元素分析値（C26H34N2O3・HClとして）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 68.03 7.69 6.1 実測値： 67.88 7.72 6.07 NMR300MHz、（DMSOd6）δ1.5〜＞2.2（ｍ）8H、3.1
（ｍ）1H、3.18（ｓ）3H、3.30（ｍ）および3.30（ｓ）
および3.35（ｓ）不明瞭なインテグラル、3.50（ｍ）1
H、3.75（ｍ）3H、4.30（ｍ）1H、5.02（ｄのｄ）1H、
7.22（ｄ）1H、7.55（ｍ）5H。
mp137〜140℃。
1.d.N−〔4,5−ジメトキシ−２−（１−ピロリジニル）
シクロヘキシル〕−1,2−ジヒドロ−Ｎ−メチル−１−
アセナフチレンカルボキサミド、モノ塩酸塩（異性体I
I、（１α,2β,4β,5β）および（１β,2α,4α,5α）
形態の混合物） 元素分析値（C26H34N2O3HCl・H2Oとして）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 65.46 7.82 5.87 実測値： 65.47 7.82 5.90 NMR300MHz（DMSOd6）δ1.5〜＞2.2（ｍ）8H、3.1（ｍ）
1H、3.28（ｓ）および3.30（ｓ）および3.33（ｓ）およ
び3.35（ｍ）不明瞭なインテグラル、3.80（ｍ）3H、4.
80（ｍ）1H、5.02（ｄのｄ）1H、7.22（ｄ）1H、7.31
（ｄ）1H、7.61（ｍ）4H。
シクロヘキシル〕−1,2−ジヒドロ−Ｎ−メチル−１−
アセナフチレンカルボキサミド、モノ塩酸塩（異性体I
I、（１α,2β,4β,5β）および（１β,2α,4α,5α）
形態の混合物） 元素分析値（C26H34N2O3HCl・H2Oとして）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 65.46 7.82 5.87 実測値： 65.47 7.82 5.90 NMR300MHz（DMSOd6）δ1.5〜＞2.2（ｍ）8H、3.1（ｍ）
1H、3.28（ｓ）および3.30（ｓ）および3.33（ｓ）およ
び3.35（ｍ）不明瞭なインテグラル、3.80（ｍ）3H、4.
80（ｍ）1H、5.02（ｄのｄ）1H、7.22（ｄ）1H、7.31
（ｄ）1H、7.61（ｍ）4H。
mp126〜133℃。
1.e.1,2−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピ
ロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イ
ル〕−１−アセナフチレンカルボキサミド、モノ塩酸塩
（異性体Ｉ、（５α,7α,8β）形態） 元素分析値（C27H34N2O2HCl・0.5H2Oとして）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 69.88 7.81 6.03 実測値： 69.84 7.77 5.94 NMR300MHz、（DMSOd6）δ1.5〜＞２（ｍ）14H、3.18
（ｓ）3H、3.25（ｍ）不明瞭なインテグラル3.52（ｍ）
1H、3.75（ｍ）5H、4.52（ｍ）1H、5.02（ｄのｄ）1H、
7.25（ｄ）1H、7.55（ｍ）5H。
ロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イ
ル〕−１−アセナフチレンカルボキサミド、モノ塩酸塩
（異性体Ｉ、（５α,7α,8β）形態） 元素分析値（C27H34N2O2HCl・0.5H2Oとして）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 69.88 7.81 6.03 実測値： 69.84 7.77 5.94 NMR300MHz、（DMSOd6）δ1.5〜＞２（ｍ）14H、3.18
（ｓ）3H、3.25（ｍ）不明瞭なインテグラル3.52（ｍ）
1H、3.75（ｍ）5H、4.52（ｍ）1H、5.02（ｄのｄ）1H、
7.25（ｄ）1H、7.55（ｍ）5H。
mp143〜146℃。
▲〔α〕20 D▼＝＋13.9°、Ｃ＝0.17、CH2Cl2 1.f.1,2−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピ
ロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イ
ル〕−１−アセナフチレンカルボキサミド、モノ塩酸塩
（異性体II、（５α,7α,8β）形態） 元素分析値（C27H34N2O2HCl・1.3H2Oとして）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 67.77 7.92 5.84 実測値： 67.50 8.17 5.48 NMR300MHz、（DMSOd6）δ1.5〜＞2.1（ｍ）14H、3.20
（ｓ）および3.4〜＞3.8（ｍ）不明瞭なインテグラル、
4.55（ｍ）1H、5.02（ｄのｄ）1H、7.21（ｄ）1H、7.32
（ｄ）1H、7.55（ｍ）4H。
ロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イ
ル〕−１−アセナフチレンカルボキサミド、モノ塩酸塩
（異性体II、（５α,7α,8β）形態） 元素分析値（C27H34N2O2HCl・1.3H2Oとして）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 67.77 7.92 5.84 実測値： 67.50 8.17 5.48 NMR300MHz、（DMSOd6）δ1.5〜＞2.1（ｍ）14H、3.20
（ｓ）および3.4〜＞3.8（ｍ）不明瞭なインテグラル、
4.55（ｍ）1H、5.02（ｄのｄ）1H、7.21（ｄ）1H、7.32
（ｄ）1H、7.55（ｍ）4H。
mp138〜140℃。
▲〔α〕20 D▼＝＋43.5 Ｃ＝0.54、CH2Cl2 実施例２ ９−フルオレニルカルボン酸（1.1ミリモル）を純粋
なチオニルクロライド中において還流下に１時間攪拌し
た。チオニルクロライドを真空中で蒸発し、得られた油
状物を四塩化炭素（25ml）で処理した。次にこの混合物
を真空中で蒸発して茶色油状物を得た（単離しない）。
なチオニルクロライド中において還流下に１時間攪拌し
た。チオニルクロライドを真空中で蒸発し、得られた油
状物を四塩化炭素（25ml）で処理した。次にこの混合物
を真空中で蒸発して茶色油状物を得た（単離しない）。
スピロエーテルジアミン（１ミリモル）を小容量（5m
l）のジクロロメタン中に攪拌下０℃で溶解した。前記
からの酸クロライドを同じ容量のジクロロメタン中に溶
解し、この溶液をアミン溶液に滴下して加えた。
l）のジクロロメタン中に攪拌下０℃で溶解した。前記
からの酸クロライドを同じ容量のジクロロメタン中に溶
解し、この溶液をアミン溶液に滴下して加えた。
攪拌を室温で１時間続け、その後この溶液をH2Oで摩
砕して灰色がかつた白色沈殿を得た。プロパン−２−オ
ールから再結晶して白色固形物を得た。
砕して灰色がかつた白色沈殿を得た。プロパン−２−オ
ールから再結晶して白色固形物を得た。
2.a.（−）−（５α,7α,8β）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７
−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デ
ク−８−イル〕−9H−フルオレン−９−カルボキサミ
ド、モノ塩酸塩 元素分析値（C28H34N2O2HCl・0.7H2Oとして）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 70.06 7.51 5.79 実測値： 70.06 7.65 5.84 NMR300MHz、（DMSOd6）δ1.5〜＞2.1（ｍ）14H、3.1〜
＞3.8（ｍ）＋3.32（ｓ）不明瞭なインテグラル、4.55
（幅広のｍ）1H、5.49（ｓ）1H、7.35（ｍ）および7.90
（ｍ）8H。
−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔4.5〕デ
ク−８−イル〕−9H−フルオレン−９−カルボキサミ
ド、モノ塩酸塩 元素分析値（C28H34N2O2HCl・0.7H2Oとして）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 70.06 7.51 5.79 実測値： 70.06 7.65 5.84 NMR300MHz、（DMSOd6）δ1.5〜＞2.1（ｍ）14H、3.1〜
＞3.8（ｍ）＋3.32（ｓ）不明瞭なインテグラル、4.55
（幅広のｍ）1H、5.49（ｓ）1H、7.35（ｍ）および7.90
（ｍ）8H。
mp201〜203℃。
2.b.（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−
ピロリジニル）シクロヘキシル〕−9H−フルオレン−９
−カルボキサミド、モノ塩酸塩 元素分析値（C25H30N2O・HCl 1.4H2Oとして）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 68.73 7.81 6.41 実測値： 68.73 7.93 6.25 mp243〜252℃（iPrOH）（白色の微結晶性固形物）。
ピロリジニル）シクロヘキシル〕−9H−フルオレン−９
−カルボキサミド、モノ塩酸塩 元素分析値（C25H30N2O・HCl 1.4H2Oとして）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 68.73 7.81 6.41 実測値： 68.73 7.93 6.25 mp243〜252℃（iPrOH）（白色の微結晶性固形物）。
IR（ニート）3416、1641cm-1 質量スペクトル：（EI）m/e374（M+,5％）151（100％） NMRδ（DMSOd6）300MHz10.24（1H,br,s）、7.95（3H,
m）、7.35（5H,m）、5.45（1H,s）、4.58（1H,m）3.72
（1H,m）、3.47（3H,s）、3.35（4H,m）、2.2〜1.22（1
2H）。
m）、7.35（5H,m）、5.45（1H,s）、4.58（1H,m）3.72
（1H,m）、3.47（3H,s）、3.35（4H,m）、2.2〜1.22（1
2H）。
実施例３ ４−イソベンゾフラン−１−オン酢酸（１ミリモル）
およびカルボニルジイミダゾール（1.1ミリモル）をTHF
（10ml）中において１時間還流下で攪拌した。次にTHF
を真空中で蒸発し、残留油状物を小量のジクロロメタン
（25ml）中に溶解した。
およびカルボニルジイミダゾール（1.1ミリモル）をTHF
（10ml）中において１時間還流下で攪拌した。次にTHF
を真空中で蒸発し、残留油状物を小量のジクロロメタン
（25ml）中に溶解した。
ジアミンを同じ小量のジクロロメタン（25ml）中に溶
解し、０℃に冷却し次いでそれに前記溶液を攪拌下に滴
下して加えた。得られた混合物を室温でさらに２時間攪
拌し次いで水で冷却した。水性層をジクロロメタン100m
lずつで３回抽出し、抽出物を合一し、水洗し、MgSO4で
乾燥しそして真空中で蒸発した。
解し、０℃に冷却し次いでそれに前記溶液を攪拌下に滴
下して加えた。得られた混合物を室温でさらに２時間攪
拌し次いで水で冷却した。水性層をジクロロメタン100m
lずつで３回抽出し、抽出物を合一し、水洗し、MgSO4で
乾燥しそして真空中で蒸発した。
得られた油状物を中圧調製系でMerck Silica Gel Art
11695、CH2Cl2/MeOH10:1を用いてクロマトグラフイー
処理した。
11695、CH2Cl2/MeOH10:1を用いてクロマトグラフイー
処理した。
適当なフラクシヨンを蒸発し、残留油状物をジクロロ
メタン5ml中に溶解し、エーテル性HClで処理して結晶性
の白色物質を得そしてそれをプロパン−２−オールから
再結晶した。
メタン5ml中に溶解し、エーテル性HClで処理して結晶性
の白色物質を得そしてそれをプロパン−２−オールから
再結晶した。
3a.（±）−トランス−1,3−ジヒドロ−Ｎ−メチル−１
−オキソ−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキ
シル〕−４−イソベンゾフランアセトアミド、モノ塩酸
塩 元素分析値（C21H28N2O3・HCl0.3H2Oとして）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 63.32 7.49 7.03 実測値： 63.33 7.37 7.01 NMR300MHz（DMSOd6）δ1.2〜＞2.0（ｍ）12H、3.05
（ｓ）3H、3.55（ｍ）2H、3.74（ｄ）1H、4.20（ｄ）1
H、4.55（幅広のｍ）1H、5.37（ｄ）1H、5.42（ｄ）1
H、7.53（ｔ）1H、7.63（ｄ）1H、7.72（ｄ）1H。
−オキソ−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキ
シル〕−４−イソベンゾフランアセトアミド、モノ塩酸
塩 元素分析値（C21H28N2O3・HCl0.3H2Oとして）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 63.32 7.49 7.03 実測値： 63.33 7.37 7.01 NMR300MHz（DMSOd6）δ1.2〜＞2.0（ｍ）12H、3.05
（ｓ）3H、3.55（ｍ）2H、3.74（ｄ）1H、4.20（ｄ）1
H、4.55（幅広のｍ）1H、5.37（ｄ）1H、5.42（ｄ）1
H、7.53（ｔ）1H、7.63（ｄ）1H、7.72（ｄ）1H。
mp251〜254℃。
3.b.（±）−（１α,2β,4β,5β）−Ｎ−〔4,5−ジメ
トキシ−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−
1,3−ジヒドロ−Ｎ−メチル−１−オキソ−４−イソベ
ンゾフランアセトアミド、（１α,2β,4β,5β）および
（１β,2α,4α,5α）形態の混合物） 元素分析値（C23H32N2O5HClとして）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 60.99 7.34 6.18 実測値： 60.75 7.41 6.20 NMR300MHz（DMSOd6）δ1.6〜＞2.0（ｍ）8H、3.05
（ｓ）および3.10（ｍ）4H、3.35（ｍ）および3.31
（ｓ）および3.33（ｓ）3.35（ｍ）不明瞭なインテグラ
ル、3.52（ｍ）1H、3.75（ｍ）2H、3.82（ｄ）1H、4.24
（ｄ）1H、4.80（幅広のｍ）1H、5.38（ｄ）1H、7.52
（ｔ）1H、7.62（ｄ）1H、7.71（ｄ）1H。
トキシ−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−
1,3−ジヒドロ−Ｎ−メチル−１−オキソ−４−イソベ
ンゾフランアセトアミド、（１α,2β,4β,5β）および
（１β,2α,4α,5α）形態の混合物） 元素分析値（C23H32N2O5HClとして）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 60.99 7.34 6.18 実測値： 60.75 7.41 6.20 NMR300MHz（DMSOd6）δ1.6〜＞2.0（ｍ）8H、3.05
（ｓ）および3.10（ｍ）4H、3.35（ｍ）および3.31
（ｓ）および3.33（ｓ）3.35（ｍ）不明瞭なインテグラ
ル、3.52（ｍ）1H、3.75（ｍ）2H、3.82（ｄ）1H、4.24
（ｄ）1H、4.80（幅広のｍ）1H、5.38（ｄ）1H、7.52
（ｔ）1H、7.62（ｄ）1H、7.71（ｄ）1H。
mp250〜252℃。
3.c.（−）−（５α,7α,8β）−1,3−ジヒドロ−Ｎ−
メチル−１−オキソ−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル）
−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕−４−イ
ソベンゾフランアセトアミド、モノ塩酸塩 元素分析値（C24H32N2O4・HCl・H2Oとして）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算値： 61.73 7.55 6.00 7.59 実測値： 61.99 7.52 5.91 7.38 NMR300MHz、（DMSOd6）δ1.5〜＞2.0（ｍ）14H、3.05
（ｓ）3H、3.2〜＞3.6（ｍ）不明瞭なインテグラル、3.
86（ｄ）1H、4.19（ｄ）1H、4.58（幅広のｍ）1H、5.35
（ｄ）1H、5.43（ｄ）1H、7.55（ｔ）1H、7.66（ｄ）1
H、7.75（ｄ）1H。
メチル−１−オキソ−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル）
−１−オキサスピロ〔4.5〕デク−８−イル〕−４−イ
ソベンゾフランアセトアミド、モノ塩酸塩 元素分析値（C24H32N2O4・HCl・H2Oとして）： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 計算値： 61.73 7.55 6.00 7.59 実測値： 61.99 7.52 5.91 7.38 NMR300MHz、（DMSOd6）δ1.5〜＞2.0（ｍ）14H、3.05
（ｓ）3H、3.2〜＞3.6（ｍ）不明瞭なインテグラル、3.
86（ｄ）1H、4.19（ｄ）1H、4.58（幅広のｍ）1H、5.35
（ｄ）1H、5.43（ｄ）1H、7.55（ｔ）1H、7.66（ｄ）1
H、7.75（ｄ）1H。
mp182〜184℃。
▲〔α〕20 D▼＝−1.71 Ｃ＝0.5CH2Cl2 3.d.（−）−（５α,7α,8β）−2,3−ジヒドロ−Ｎ−
メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オキサ
スピロ〔4.5〕デク−８−イル〕−４−ベンゾフランア
セトアミド、モノ塩酸塩 IR max:1646（ｓ）、1597cm-1 〔α〕D＝−20°、ε＝0.64（CH2Cl2）。
メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オキサ
スピロ〔4.5〕デク−８−イル〕−４−ベンゾフランア
セトアミド、モノ塩酸塩 IR max:1646（ｓ）、1597cm-1 〔α〕D＝−20°、ε＝0.64（CH2Cl2）。
実施例４ 1,2−ジヒドロ−Ｎ−〔４−メトキシ−２−（１−ピ
ロリジニル）シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−１−アセ
ナフチレンカルボキサミド モノ塩酸塩（異性体Ｉおよ
びII、（１α,2β,4α）形態の混合物）および1,2−ジ
ヒドロ−Ｎ−〔４−メトキシ−２−（１−ピロリジニ
ル）シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−１−アセナフチレ
ンカルボキサミド モノ塩酸塩（異性体ＩおよびII、
（１α,2β,4β）形態の混合物）へのジアミン中間体の
製造方法 ３−フルオロ−４−ニトロアニソール ３−フルオロ−４−ニトロフエノール（Fiuorochem社
製）（10g,64ミリモル）をブタン−２−オン（60ml）中
に溶解し、次に40℃で10分間炭酸カリウムで処理した。
得られた懸濁液を０℃に冷却し、沃化メチル（7.5ml、1
20ミリモル）で処理し、40℃に３時間加熱し次いで真空
中で20mlに濃縮した。混合物をジクロロメタン中（35m
l）中に注ぎ、過しそして液を蒸発して３−フルオ
ロ−４−ニトロアニソール（8.0g、73％）を白色固形物
として得た。分析上純粋な試料をエタノール水溶液（4:
1）からの再結晶により得た。mp47〜49℃;ir1608cm-1。
ロリジニル）シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−１−アセ
ナフチレンカルボキサミド モノ塩酸塩（異性体Ｉおよ
びII、（１α,2β,4α）形態の混合物）および1,2−ジ
ヒドロ−Ｎ−〔４−メトキシ−２−（１−ピロリジニ
ル）シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−１−アセナフチレ
ンカルボキサミド モノ塩酸塩（異性体ＩおよびII、
（１α,2β,4β）形態の混合物）へのジアミン中間体の
製造方法 ３−フルオロ−４−ニトロアニソール ３−フルオロ−４−ニトロフエノール（Fiuorochem社
製）（10g,64ミリモル）をブタン−２−オン（60ml）中
に溶解し、次に40℃で10分間炭酸カリウムで処理した。
得られた懸濁液を０℃に冷却し、沃化メチル（7.5ml、1
20ミリモル）で処理し、40℃に３時間加熱し次いで真空
中で20mlに濃縮した。混合物をジクロロメタン中（35m
l）中に注ぎ、過しそして液を蒸発して３−フルオ
ロ−４−ニトロアニソール（8.0g、73％）を白色固形物
として得た。分析上純粋な試料をエタノール水溶液（4:
1）からの再結晶により得た。mp47〜49℃;ir1608cm-1。
３−（１−ピロリジニル）−４−ニトロアニソール ３−フルオロ−４−ニトロアニソール（8.0g、47ミリ
モル）をピロリジン（25ml）に室温で10分かけて加え
た。得られた混合物を希水酸化ナトリウム水溶液（100m
l）中に注ぎ、ジクロロメタン50mlずつで４回抽出して
橙色固形物（7.5g）を得、それをシリカゲルクロマトグ
ラフイー（CH2Cl2溶離剤）により精製して３−（１−ピ
ロリジニル）−４−ニトロアニソール（5.2g、50％）を
橙色固形物として得た。mp46〜48.5℃;ir1613、1569cm
-1。
モル）をピロリジン（25ml）に室温で10分かけて加え
た。得られた混合物を希水酸化ナトリウム水溶液（100m
l）中に注ぎ、ジクロロメタン50mlずつで４回抽出して
橙色固形物（7.5g）を得、それをシリカゲルクロマトグ
ラフイー（CH2Cl2溶離剤）により精製して３−（１−ピ
ロリジニル）−４−ニトロアニソール（5.2g、50％）を
橙色固形物として得た。mp46〜48.5℃;ir1613、1569cm
-1。
３−ピロリジニル−４−ニトロアニソールの水素化 ３−（１−ピロリジニル）−４−ニトロアニソール
（0.50g、2.2ミリモル）、５％ロジウム／アルミナ（0.
40g）、イソプロピルアルコール（75ml）および48重量
％フルオロホウ酸水溶液（80mg）を1000psiおよび80℃
で８時間水素で処理した。得られた混合物を過し、真
空中で濃縮し、ギ酸エチル（5ml）およびトリエチルア
ミン（1ml）中に溶解し次いで50分間加熱還流した。混
合物を真空中で濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン
（5ml）中に溶解し次にジエチルエーテル（4ml）中の水
素化アルミニウムリチウムの1.0M溶液で30〜40℃におい
て12時間処理した。水酸化ナトリウム水溶液（0.2ml）
を加え、得られた沈殿を過により除去した。液を蒸
発して油状物（0.9g）を得たが、これは（±）−（１
α,2α,4α）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−
ピロリジニル）シクロヘキサナミン、（±）−（１α,2
α,4β）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−ピロ
リジニル）シクロヘキサナミン、（±）−（１α,2β,4
α）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジ
ニル）シクロヘキサナミンおよび（±）−（１α,2β,4
β）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジ
ニル）シクロヘキサナミンを含有した。
（0.50g、2.2ミリモル）、５％ロジウム／アルミナ（0.
40g）、イソプロピルアルコール（75ml）および48重量
％フルオロホウ酸水溶液（80mg）を1000psiおよび80℃
で８時間水素で処理した。得られた混合物を過し、真
空中で濃縮し、ギ酸エチル（5ml）およびトリエチルア
ミン（1ml）中に溶解し次いで50分間加熱還流した。混
合物を真空中で濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン
（5ml）中に溶解し次にジエチルエーテル（4ml）中の水
素化アルミニウムリチウムの1.0M溶液で30〜40℃におい
て12時間処理した。水酸化ナトリウム水溶液（0.2ml）
を加え、得られた沈殿を過により除去した。液を蒸
発して油状物（0.9g）を得たが、これは（±）−（１
α,2α,4α）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−
ピロリジニル）シクロヘキサナミン、（±）−（１α,2
α,4β）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−ピロ
リジニル）シクロヘキサナミン、（±）−（１α,2β,4
α）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジ
ニル）シクロヘキサナミンおよび（±）−（１α,2β,4
β）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジ
ニル）シクロヘキサナミンを含有した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 333/74 Ｃ０７Ｄ 333/74 (56)参考文献 特開 昭62−59271（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−166662（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−146852（ＪＰ，Ａ) 米国特許4855316（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 295/00 - 295/22 C07D 307/00 - 307/94 C07D 333/00 - 333/80 A61K 31/00 - 31/80 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】式Ｉ 〔式中、R1、R2、R3およびR4はＨであるか；またはR1、
R2、R3およびR4のうちの１つはOCH3であることができそ
して残りの全てがＨであるか；またはR1およびR4は0CH3
でありそしてR2およびR3がＨであるか；またはR1および
R2は一緒になって を形成しそしてR3およびR4がＨであり； Arは 上記ａ）〜ｅ）においてＸは水素、フッ素、塩素、１〜
６個の炭素原子を有するアルキルまたはアリールであ
り、ｎは２〜４の整数でありそしてＡは酸素または硫黄
である）である〕の化合物およびその薬学的に許容しう
る酸付加塩。 - 【請求項２】治療上有効な量の請求項１記載の化合物を
薬学的に許容しうる担体とともに含有する、哺乳動物の
疼痛を軽減させるのに有用な医薬組成物。 - 【請求項３】Arが である請求項１記載の化合物の製造において、式 （式中、Arは前述の定義を有する）のカルボン酸をチオ
ニルクロライドと反応させて対応するカルボン酸クロラ
イドに変換し、次に生成物の酸クロライドを式II のジアミンと反応させそして所望によりその薬学的に許
容しうる塩に変換することからなる製造方法。 - 【請求項４】Arが である請求項１記載の化合物の製造において、式 （式中、Arは前述の定義を有する）のカルボン酸をカル
ボニルジイミダゾールと反応させて対応するイミダゾー
ルに変換し、次に生成物を式II のジアミンと反応させそして所望によりその薬学的に許
容しうる塩に変換することからなる製造方法。
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|---|---|---|---|---|
| US5051428A (en) * | 1988-12-06 | 1991-09-24 | Warner-Lambert Company | 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics |
| US4906655A (en) * | 1989-01-24 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents |
| US4965278A (en) * | 1989-04-21 | 1990-10-23 | Warner-Lambert Company | 7-(substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino)-1-oxaspiro[4,5]decanes as diuretics antiiflammatory, and cerebrovascular agents |
| WO1992018115A1 (en) * | 1991-04-18 | 1992-10-29 | Dr Lo Zambeletti S.P.A. | Use of heterocyclic compounds for the treatment of inflammatory pain |
| AU651641B2 (en) * | 1991-12-27 | 1994-07-28 | Warner-Lambert Company | 2-amino-mono-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics |
| EP0552386A1 (en) * | 1992-01-13 | 1993-07-28 | Warner-Lambert Company | 2-Amino-3 or 6-methoxycyclohexyl amide derivatives |
| WO1993019056A1 (en) * | 1992-03-26 | 1993-09-30 | The University Of British Columbia | Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses |
| US5506257A (en) * | 1992-03-26 | 1996-04-09 | University Of British Columbia | Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses |
| EP0668764A1 (en) * | 1992-09-21 | 1995-08-30 | QIN, Bo-yi | Methods for identifying and using low/non-addictive opioid analgesics |
| US5633259A (en) * | 1992-09-21 | 1997-05-27 | United Biomedical, Inc. | Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction |
| US6303611B1 (en) | 1996-03-08 | 2001-10-16 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
| US5763445A (en) * | 1996-03-08 | 1998-06-09 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| US6239154B1 (en) | 1996-03-08 | 2001-05-29 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| US6057323A (en) * | 1996-03-08 | 2000-05-02 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| USRE38133E1 (en) * | 1996-03-08 | 2003-06-03 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
| US5688955A (en) * | 1996-03-08 | 1997-11-18 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
| US6750216B2 (en) * | 1996-03-08 | 2004-06-15 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
| US5646151A (en) * | 1996-03-08 | 1997-07-08 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
| US5859043A (en) * | 1996-06-11 | 1999-01-12 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Method for maintaining kidney function during surgery or severe trauma under general anesthesia |
| US6468971B1 (en) | 1997-03-05 | 2002-10-22 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Maintaining kidney function during surgery or trauma |
| AU7133098A (en) * | 1997-04-30 | 1998-11-24 | Warner-Lambert Company | Kappa opioid agonists |
| IL132363A (en) * | 1997-07-14 | 2004-02-19 | Adolor Corp | Capa agonist compounds for use in the prevention or treatment of itching and antipruritic pharmaceutical preparations containing them |
| US5760023A (en) * | 1997-07-14 | 1998-06-02 | Adolor Corporation | Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith |
| EP1422217A3 (en) * | 1998-04-01 | 2004-06-16 | Cardiome Pharma Corp. | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
| AU2899400A (en) * | 1999-03-04 | 2000-09-21 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics |
| US7507545B2 (en) | 1999-03-31 | 2009-03-24 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating activity method |
| US7057053B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-06 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
| US7524879B2 (en) * | 2000-10-06 | 2009-04-28 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
| DE10123163A1 (de) | 2001-05-09 | 2003-01-16 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Cyclohexan-1,4-diaminderivate |
| DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
| US6852713B2 (en) * | 2003-04-16 | 2005-02-08 | Adolor Corporation | Lactam derivatives and methods of their use |
| US20090041841A1 (en) * | 2003-05-02 | 2009-02-12 | Cardiome Pharma Corp. | Controlled release tablet formulations for the prevention of arrhythmias |
| SG2010079697A (en) * | 2003-05-02 | 2016-09-29 | Cardiome Pharma Corp | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
| US7345086B2 (en) * | 2003-05-02 | 2008-03-18 | Cardiome Pharma Corp. | Uses of ion channel modulating compounds |
| US6992193B2 (en) | 2003-06-10 | 2006-01-31 | Adolor Corporation | Sulfonylamino phenylacetamide derivatives and methods of their use |
| WO2005018635A2 (en) * | 2003-08-07 | 2005-03-03 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating activity i |
| US7034051B2 (en) * | 2003-08-28 | 2006-04-25 | Adolor Corporation | Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use |
| US7345087B2 (en) * | 2003-10-31 | 2008-03-18 | Cardiome Pharma Corp. | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
| US7160902B2 (en) * | 2003-11-14 | 2007-01-09 | Adolor Corporation | Amide derivatives and methods of their use |
| CA2561819A1 (en) | 2004-04-01 | 2005-12-01 | Cardiome Pharma Corp. | Prodrugs of ion channel modulating compounds and uses thereof |
| WO2005097087A2 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-20 | Cardiome Pharma Corp. | Merged ion channel modulating compounds and uses thereof |
| ATE463245T1 (de) * | 2004-09-09 | 2010-04-15 | Merck Sharp & Dohme | Tricyclische anilid-spirohydantoin-cgrp- rezeptorantagonisten |
| WO2006031676A2 (en) * | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Merck & Co., Inc. | Tricyclic anilide spirohydantoin cgrp receptor antagonists |
| ES2483940T3 (es) * | 2004-11-08 | 2014-08-08 | Cardiome Pharma Corp. | Un nuevo régimen de dosificación para compuestos moduladores del canal iónico para el tratamiento de la fibrilación auricular aguda en un ser humano |
| CA2589696A1 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | Unilever Plc | Food or beverage product comprising theanine and caffeine for enhancing mental alertness |
| AU2006239221C1 (en) | 2005-04-28 | 2012-08-16 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharma-informatics system |
| EP2063905B1 (en) | 2006-09-18 | 2014-07-30 | Raptor Pharmaceutical Inc | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
| DK2398500T3 (da) | 2009-02-20 | 2019-05-13 | 2 Bbb Medicines B V | Glutathion-baseret lægemiddelafgivelsessystem |
| MX376331B (es) | 2009-05-06 | 2025-03-07 | Laboratory Skin Care Inc | Composiciones de administracion dermica que comprenden complejos de particulas de fosfato de calcio-agente activo y metodos para utilizar las mismas |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| US10160727B2 (en) | 2014-08-06 | 2018-12-25 | Shionogi & Co., Ltd. | Heterocycle and carbocycle derivatives having TrkA inhibitory activity |
| WO2017006953A1 (ja) | 2015-07-07 | 2017-01-12 | 塩野義製薬株式会社 | ＴｒｋＡ阻害活性を有する複素環誘導体 |
| EP3412663B1 (en) | 2016-02-04 | 2022-09-07 | Shionogi & Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocycle and carbocycle derivatives having trka inhibitory activity |
| WO2019018241A1 (en) | 2017-07-18 | 2019-01-24 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | RECEPTOR MODULATORS AND METHODS OF USE THEREOF |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4855316A (en) | 1988-02-18 | 1989-08-08 | Warner-Lambert Company | 1,2-diamino-4,5-dimethoxycyclohexyl amide analgesic compounds |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4145435A (en) * | 1976-11-12 | 1979-03-20 | The Upjohn Company | 2-aminocycloaliphatic amide compounds |
| US4517311A (en) * | 1981-10-19 | 1985-05-14 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 2'-Substituted-spiro[benzofuran-2(3H),1'-cycloalkanes] and their analgesic and anti-depressant compositions |
| US4438130A (en) * | 1981-11-12 | 1984-03-20 | The Upjohn Company | Analgesic 1-oxa-, aza- and thia-spirocyclic compounds |
| US4463013A (en) * | 1982-04-09 | 1984-07-31 | The Upjohn Company | Oxygen substituted amino-cyclohexyl-benzeneacetamides and -benzamides as water diuretic drugs |
| US4598088A (en) * | 1983-05-18 | 1986-07-01 | The Upjohn Company | 2-pyrrolyl-cycloalkyl-amide analgesics |
| US4656182A (en) * | 1983-12-06 | 1987-04-07 | Warner-Lambert Company | Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds |
| US4588591A (en) * | 1984-05-25 | 1986-05-13 | The Upjohn Company | Analgesic 2-oxa-spirocyclic compounds |
| US4632935A (en) * | 1984-05-30 | 1986-12-30 | The Upjohn Company | Omega-(hydroxy-, ether and ester)-alkyl-2-amino-cycloalkyl- and cycloalkenyl amides as analgesics |
| US4738981A (en) * | 1984-11-13 | 1988-04-19 | Warner-Lambert | Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds |
| US4737493A (en) * | 1985-07-01 | 1988-04-12 | Warner-Lambert Company | 7-((substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino)-1-oxaspiro(4,5)decanes as analgesic agents |
| AU626949B2 (en) * | 1988-12-06 | 1992-08-13 | Warner-Lambert Company | 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics |
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-
1989
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4855316A (en) | 1988-02-18 | 1989-08-08 | Warner-Lambert Company | 1,2-diamino-4,5-dimethoxycyclohexyl amide analgesic compounds |
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