JP2967231B2 - 1,4-thiazine derivatives - Google Patents
1,4-thiazine derivativesInfo
- Publication number
- JP2967231B2 JP2967231B2 JP2020843A JP2084390A JP2967231B2 JP 2967231 B2 JP2967231 B2 JP 2967231B2 JP 2020843 A JP2020843 A JP 2020843A JP 2084390 A JP2084390 A JP 2084390A JP 2967231 B2 JP2967231 B2 JP 2967231B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- amino
- alkyl
- alkoxycarbonyl
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬として有用な新規1,4−チアジン誘導体
に関する。Description: TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel 1,4-thiazine derivative useful as a medicine.
従来の技術 1,4−チアジン誘導体の合成法は、H.Sokol等,J.Am.Ch
em.Soc.,70,3517(1948)、G.D.Stevens等,J.Am.Chem.S
oc.,80,5198(1958),G.S.Skinner等,J.Am.Chem.Soc.,8
1,3756(1959)、C.R.Johnson等,J.Hetero.Chem.,6,24
7(1969)、G.V.Rao等,Synthesis,1972,136、M.Hojo等,
Synthesis,1979,272、M.Hojo等,J.Org.Chem.,53,2209
(1988)、特開昭63−301876,特開昭61−225174,特開昭
61−18776などに報告されているが、H.Sokol等,J.Am.Ch
em.Soc.,70,3517(1948)には5位にフェニル置換基を
もつ1,4−チアジン誘導体は合成できないと記載されて
おり、またG.S.Skinner等,J.Am.Chem.Soc.,81,3756(19
59)に2位ジ置換5−フェニル−1,4−チアジン誘導体
のみの合成が報告されているだけであって、本発明にお
いて合成原料の一つとして用いられる5−フェニル−1,
4−チアジン−3−オン誘導体(I a)は文献に報告され
ていない新規化合物である。Prior ArtThe synthesis of 1,4-thiazine derivatives is described in H. Sokol et al., J. Am.
em. Soc., 70 , 3517 (1948), GDS Stevens et al., J. Am. Chem. S.
oc., 80 , 5198 (1958), GSSkinner et al., J. Am. Chem. Soc., 8
1 , 3756 (1959), CR Johnson et al., J. Hetero. Chem., 6 , 24.
7 (1969), GVRao et al., Synthesis, 1972 , 136, M. Hojo et al.
Synthesis, 1979 , 272; M. Hojo et al., J. Org. Chem., 53 , 2209.
(1988), JP-A-63-301876, JP-A-61-225174, JP-A-61-225174
61-18776, etc., H. Sokol et al., J. Am. Ch.
em. Soc., 70 , 3517 (1948) states that 1,4-thiazine derivatives having a phenyl substituent at the 5-position cannot be synthesized, and GSSkinner et al., J. Am. Chem. Soc., 81 , 3756 (19
Only the synthesis of disubstituted 5-phenyl-1,4-thiazine derivatives at 2-position is reported in 59), and 5-phenyl-1,5
The 4-thiazin-3-one derivative (Ia) is a novel compound that has not been reported in the literature.
一方、単環の1,4−チアジン誘導体の薬理作用につい
ては、特開昭63−301876に抗エンドトキシン作用等が、
特開昭61−225174に強心作用が、特開昭61−18776に抗
リウマチ作用が報告されている。On the other hand, regarding the pharmacological action of a monocyclic 1,4-thiazine derivative, anti-endotoxin action and the like are described in JP-A-63-301876.
JP-A-61-225174 reports an inotropic effect and JP-A-61-18776 reports an anti-rheumatic effect.
発明が解決しようとする課題 本発明は、ホスホリパーゼA2,リポキシゲナーゼおよ
びシクロオキシゲナーゼ等の酵素阻害作用,過酸化脂質
産生抑制作用,抗ヒポキシア作用を有する新規1,4−チ
アジン誘導体を提供するものである。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention provides a novel 1,4-thiazine derivative having an inhibitory action on enzymes such as phospholipase A 2 , lipoxygenase and cyclooxygenase, an inhibitory action on lipid peroxide production, and an anti-hypoxia action.
課題を解決するための手段 本発明は 式 [式中、Aが−N=を示すときBは置換されていてもよ
いピロリル基,置換されていれもよいアミノ基またはア
ルキルチオ基を示し、Aが (式中、R2は水素または置換されていてもよい脂肪族炭
化水素基を示す)を示すときはBはオキソ,チオキソ,
置換されていてもよいヒドラゾノ基,置換されていても
よいイミノ基またはアルキリデン基を示し、R1は水素,
アルコキシ基,アシルオキシ基,アルキルチオ基,置換
されていてもよいアミノ基,置換されていてもよい芳香
族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族異項環
基を示し、R3は置換されていてもよい脂肪族または芳香
族炭化水素基あるいはエステル化もしくはアミド化され
ていてもよいカルボキシル基を示し、R4は水素あるいは
置換されていれもよい脂肪族または芳香族炭化水素基を
示し、破線はいずれか一方の結合が二重結合であること
を示す]で表わされる化合物またはその塩に関する。Means for Solving the Problems The present invention provides a formula [Wherein, when A represents -N =, B represents an optionally substituted pyrrolyl group, an optionally substituted amino group or an alkylthio group; When R 2 represents hydrogen or an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group, B represents oxo, thioxo,
Represents an optionally substituted hydrazono group, an optionally substituted imino group or an alkylidene group, wherein R 1 is hydrogen,
Represents an alkoxy group, an acyloxy group, an alkylthio group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted aromatic hydrocarbon group or an optionally substituted aromatic heterocyclic group, wherein R 3 is substituted Represents an optionally substituted aliphatic or aromatic hydrocarbon group or a carboxyl group which may be esterified or amidated, R 4 represents hydrogen or an optionally substituted aliphatic or aromatic hydrocarbon group, The dashed line indicates that one of the bonds is a double bond], or a salt thereof.
上記一般式(I)に関し、R1で示される置換されてい
てもよいアミノ基としては、例えば無置換のアミノ基、
炭素数1〜8程度のアルキル基(例、メチル,エチル,
プロピル,i−プロピル,ブチル,i−ブチル,ペンチル,i
−ペンチル,ヘキシル,ヘプチル,オクチルなど),炭
素数2〜8程度のアルケニル基(例、ビニール,アリル
(allyl),1−プロペニル,i−プロペニル,2−ブテニル,
1,3−ブタジエニル,2−ペンテニル,1−ヘキセニル,1−
ヘプテニル,1−オクテニルなど),炭素数7〜10程度の
置換されていてもよいアラルキル基(例、ハロゲン,ニ
トロ,アミノ,C1-4アルキル,C1-4アルコキシ基などでベ
ンゼン環上が置換されていてもよいベンジル,フェネチ
ル,フェニルプロピル,フェニルブチル基など),置換
されていてもよいアリール基(例、ハロゲン,ニトロ,
アミノ,C1-4アルキル,C1-4アルコキシ,C2-5アルコキシ
カルボニル,ヒドロキシなどの置換基を1つまたは2つ
有していてもよいフェニル基),炭素数2〜7程度のカ
ルボン酸由来のアシル基(例、アセチル,プロピオニ
ル,ブチリル,i−ブチリル,ヘキサノイル,置換されて
いてもよいベンゾイル,トリフルオロアセチルなど),
アミノ基,C1-4アルキルカルバモイル,C1-4アルキルチオ
カルバモイルなどの置換基を1つまたは2つ有している
1級または2級アミノ基、炭素数1〜3程度のアルキル
基(例、メチル,エチル,プロピルなど)または炭素数
2〜4程度のアルカノイル基(例、アセチル,プロピオ
ニル,ブチリル,i−ブチリルなど)で置換されていても
よいヒドラジノ基、置換されていてもよい脂環式アミノ
基(例、ピペリジノ,ピペラジニル,モルホリノ,N−フ
ェニルピペラジノ,アゼチジニル,プロリジニルなど)
などが挙げられる。In the general formula (I), the optionally substituted amino group represented by R 1 includes, for example, an unsubstituted amino group,
An alkyl group having about 1 to 8 carbon atoms (eg, methyl, ethyl,
Propyl, i-propyl, butyl, i-butyl, pentyl, i
-Pentyl, hexyl, heptyl, octyl, etc.), an alkenyl group having about 2 to 8 carbon atoms (eg, vinyl, allyl, 1-propenyl, i-propenyl, 2-butenyl,
1,3-butadienyl, 2-pentenyl, 1-hexenyl, 1-
Heptenyl, 1-octenyl, etc.), an optionally substituted aralkyl group having about 7 to 10 carbon atoms (eg, halogen, nitro, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy group, etc. on the benzene ring) Optionally substituted benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, etc.), optionally substituted aryl (eg, halogen, nitro,
A phenyl group which may have one or two substituents such as amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-5 alkoxycarbonyl, hydroxy, etc., a carboxylic acid having about 2 to 7 carbon atoms Acyl groups derived from acids (eg, acetyl, propionyl, butyryl, i-butyryl, hexanoyl, optionally substituted benzoyl, trifluoroacetyl, etc.),
A primary or secondary amino group having one or two substituents such as an amino group, C 1-4 alkylcarbamoyl, C 1-4 alkylthiocarbamoyl, an alkyl group having about 1 to 3 carbon atoms (eg, A hydrazino group which may be substituted with an alkanoyl group having about 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, i-butyryl, etc.), an optionally substituted alicyclic group Amino group (eg, piperidino, piperazinyl, morpholino, N-phenylpiperazino, azetidinyl, prolidinyl, etc.)
And the like.
R1で示されるアルコキシ基としては、例えば炭素数1
〜4程度のもの(例、メトキシ,エトキシ,プロポキ
シ,i−プロポキシ,ブトキシ,i−ブトキシ,アリルオキ
シなど)が挙げられる。As the alkoxy group represented by R 1 , for example,
And about 4 (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, i-propoxy, butoxy, i-butoxy, allyloxy).
R1で示されるアルキルチオ基としては、例えば炭素数
1〜3程度のもの(例、メチルチオ,エチルチオ,プロ
ピルチオ,イソプロピルチオなど)が挙げられる。Examples of the alkylthio group represented by R 1 include those having about 1 to 3 carbon atoms (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, etc.).
R1で示されるアシルオキシ基のアシルとしては、例え
ば炭素数2〜7程度のカルボン酸由来のアシル基が挙げ
られ、R1で示されるアシルオキシ基としては、例えばア
セチルオキシ,プロピオニルオキシ,ブチリルオキシ,i
−ブチリルオキシ,ヘキサノイルオキシ,置換されてい
てもよいベンゾイルオキシ,トリフルオロアセチルオキ
シなどが挙げられる。The acyl of the acyloxy group represented by R 1 includes, for example, an acyl group derived from a carboxylic acid having about 2 to 7 carbon atoms, and the acyloxy group represented by R 1 includes, for example, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, i
-Butyryloxy, hexanoyloxy, optionally substituted benzoyloxy, trifluoroacetyloxy and the like.
R1で示される置換されていてもよい芳香族炭化水素基
としては、例えばオルト,メタ,パラ位に1〜2コのヒ
ドロキシ,C2-5アルコキシカルボニル,C1-4アルコキシ,C
1-4アルキル,ニトロ,アミノ,C1-4アルキルアミノ,ジ
C1-4アルキルアミノ,ハロゲンなどの置換基を有してい
てもよいフェニルなどが挙げられる。Examples of the optionally substituted aromatic hydrocarbon group represented by R 1 include, for example, 1 to 2 hydroxy, C 2-5 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkoxy, C
1-4 alkyl, nitro, amino, C 1-4 alkylamino, di
And phenyl which may have a substituent such as C 1-4 alkylamino and halogen.
R1で示される置換されていてもよい芳香族異項環とし
ては、例えば1〜2コのヒドロキシ,メチル,メトキ
シ,アミノ,ジメチルアミノ,ハロゲノなどの置換基を
有していてもよい1〜2個のヘテロ原子を含有する5〜
8の員環の芳香族異項環(例、フリル,チエニル,ピロ
リニルなど)などが挙げられる。Examples of the optionally substituted aromatic heterocyclic ring represented by R 1 include, for example, 1 to 2 substituents such as hydroxy, methyl, methoxy, amino, dimethylamino, halogeno and the like. 5 containing two heteroatoms
And an 8-membered aromatic heterocyclic ring (eg, furyl, thienyl, pyrrolinyl, etc.) and the like.
R1としては、水素、炭素数1〜3程度のアルキルで置
換された1級または2級アミノ基,炭素数1〜3程度の
アルコキシ基およびオクト,メタ,パラ位に1〜2コの
ヒドロキシ,C1-4アルコキシなどの置換基を有するフェ
ニルが好ましく、さらに水素,メチルアミノ,メトキシ
およびオルト,メタ,パラ位に1〜2コのヒドロキシを
有するフェニルが好ましい。R 1 is hydrogen, a primary or secondary amino group substituted with alkyl having about 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having about 1 to 3 carbon atoms, and 1 to 2 hydroxy groups in oct, meta and para positions. , phenyl is preferable to have a substituent such as C 1-4 alkoxy, more hydrogen, methyl, methoxy and ortho, meta, phenyl having one to co hydroxy para position is preferred.
上記一般式(I)に関し、Bで表される置換されてい
てもよいアミノ基としては上記したR1で示される置換さ
れていてもよいアミノ基と同様のものが挙げられるが、
なかでも無置換のアミノ基または1級のアミノ基(−NH
R5)が好ましく、1級のアミノ基の置換基R5としては、
例えば炭素数1〜4程度の低級アルキル(例、メチル,
エチル,プロピル,i−プロピル,ブチル,i−ブチルな
ど),炭素数2〜4程度のアルカノイル(例、アセチ
ル,ピロピオニル,ブチリル,トリフルオロアセチルな
ど),置換されていてもよいベンゾイル,置換されてい
てもよい芳香族炭化水素基(例、オルト,メタ,パラ位
に1〜2コのハロゲン,ニトロ,アミノ,C1-4アルキル,
C1-4アルコキシ,C2-5アルコキシカルボニル,ヒドロキ
シなどの置換基を有していてもよいフェニルなど)など
が挙げられる。Regarding the general formula (I), examples of the optionally substituted amino group represented by B include the same as the aforementioned optionally substituted amino group represented by R 1 ,
Among them, an unsubstituted amino group or a primary amino group (-NH
R 5 ) is preferable, and as a substituent R 5 of a primary amino group,
For example, lower alkyl having about 1 to 4 carbon atoms (eg, methyl,
Ethyl, propyl, i-propyl, butyl, i-butyl, etc., alkanoyl having about 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyl, pyropionyl, butyryl, trifluoroacetyl, etc.), optionally substituted benzoyl, substituted Aromatic hydrocarbon groups (eg, ortho, meta, 1-2 halogens in the para position, nitro, amino, C 1-4 alkyl,
Phenyl which may have a substituent such as C 1-4 alkoxy, C 2-5 alkoxycarbonyl, hydroxy, etc.).
Bで示される置換されていてもよいヒドラゾノ基とし
ては、例えば式=N−NHR6で表される基が挙げられ、R6
としては炭素数2〜4程度のアルカノイル基(例、アセ
チル,プロピオニル,ブチリル,トリフルオロアセチル
など),炭素数2〜5程度のアルコキシカルボニル
(例、メトキシカルボニル,エトキシカルボニルな
ど),炭素1〜4程度のアルキルで置換されていてもよ
いチカルバモイル(例、メチルチオカルバモイル,エチ
ルチオカルバモイルなど)などが挙げられる。The optionally substituted hydrazono group represented by B, for example, include a group represented by the formula = N-NHR 6, R 6
Alkanoyl groups having about 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, trifluoroacetyl, etc.), alkoxycarbonyl having about 2 to 5 carbon atoms (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), carbon atoms of 1 to 4 Thicarbamoyl (eg, methylthiocarbamoyl, ethylthiocarbamoyl, etc.) which may be substituted with a certain amount of alkyl, and the like.
Bで示される置換されていてもよいアルキリデン基と
しては、例えば式 で表される基が挙げられ、R7とR8は同一または相異なっ
ていてもよく、R7,R8としては例えばシアノ,カルバモ
イル,炭素数2〜5程度のアルコキシカルボニル(例、
メトキシカルボニル,エトキシカルボニルなど),置換
されていてもよい芳香族炭化水素基(例、フェニル,p−
クロロフェニルなど)などが挙げられる。Examples of the optionally substituted alkylidene group represented by B include, for example, In include groups represented, R 7 and R 8 may be the same or different, as the R 7, R 8 such as cyano, carbamoyl, number 2-5 about alkoxycarbonyl carbon (e.g.,
Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), an optionally substituted aromatic hydrocarbon group (eg, phenyl, p-
Chlorophenyl and the like).
Bで示される置換されていてもよいピロリル基として
は、例えば上記したR1で示される置換されていてもよい
芳香族炭化水素基の置換基と同様の基で置換されていて
もよい2−ピロリルまたは3−ピロリルなどが挙げられ
る。Examples of the optionally substituted pyrrolyl group represented by B include, for example, 2-pyrrolyl group which may be substituted with the same substituent as the aforementioned optionally substituted aromatic hydrocarbon group represented by R 1. Pyrrolyl or 3-pyrrolyl and the like.
Bで示されるアルキルチオ基としては、例えば炭素数
1〜4程度のアルキルチオ基(例、メチルチオなど)な
どが挙げられる。Examples of the alkylthio group represented by B include an alkylthio group having about 1 to 4 carbon atoms (eg, methylthio and the like).
Bで示される置換されていてもよいイミノ基として
は、例えば式=N−R15で表される基が挙げられ、上記
式中R15としては例えば水素,置換されていてもよい芳
香族炭化水素基(例、オルト,メタ,パラ位にハロゲ
ン,ニトロ,アミノ,C1-4アルキル,C1-4アルコキシ,C
2-5アルコキシカルボニル,ヒドロキシなどの置換基を
1つまたは2つ有していてもよいフェニル)などが挙げ
られる。Examples of the optionally substituted imino group represented by B include, for example, a group represented by the formula = NR 15 , wherein R 15 is, for example, hydrogen or an aromatic hydrocarbon which may be substituted. Hydrogen group (eg, ortho, meta, para-halogen, nitro, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C
Phenyl which may have one or two substituents such as 2-5 alkoxycarbonyl, hydroxy and the like.
Bとしてはオキソ,チオキソ,アルキルチオおよび置
換されていてもよいアミノ基が好ましく、なかでもオキ
ソおよびパラ位にハロゲン,C1-4アルキル,C1-4アルコキ
シなどの置換基を有するフェニルで置換されたアミノ基
が好ましい。B is preferably oxo, thioxo, alkylthio or an amino group which may be substituted, and in particular, is substituted with oxo and phenyl having a substituent at the para position such as halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy. Amino groups are preferred.
上記一般式(I)に関し、R2またはR4で示される置換
されていてもよい脂肪族炭化水素基としては、ヒドロキ
シ,ハロゲン,シアノ,C2-5アルコキシカルボニル
(例、メトキシカルボニル,エトキシカルボニルな
ど),置換されていてもよい芳香族炭化水素基(例、オ
ルト,メタ,パラ位にハロゲン,ニトロ,アミノ,C1-4
アルキル,C1-4アルコキシ,C2-5アルコキシカルボニル,
ヒドロキシなどの置換基を1つまたは2つ有していても
よいフェニル)などで置換されていてもよい炭素数1〜
4程度のアルキル基(例、メチル,エチル,プロピル,
ブチルなど)などが挙げられる。In the general formula (I), examples of the optionally substituted aliphatic hydrocarbon group represented by R 2 or R 4 include hydroxy, halogen, cyano, C 2-5 alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl) Etc.), optionally substituted aromatic hydrocarbon groups (eg, ortho, meta, para-halogen, nitro, amino, C 1-4)
Alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-5 alkoxycarbonyl,
Phenyl optionally having one or two substituents such as hydroxy) and the like.
About 4 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl,
Butyl, etc.).
Aとしては−N=および−NH−が好ましい。 A is preferably -N = and -NH-.
上記一般式(I)に関し、R3で示される置換されてい
てもよい脂肪族炭化水素基としては、上記R2で示される
置換されていてもよい脂肪族炭化水素基の置換基と同様
の基で置換されていてもよい炭素数4〜8程度のアルキ
ル基(例、ブチル,ペンチル,ヘキシル,ヘプチル,オ
クチルなど)などが挙げられる。With respect to the general formula (I), the optionally substituted aliphatic hydrocarbon group represented by R 3 may be the same as the substituent of the optionally substituted aliphatic hydrocarbon group represented by R 2 Examples thereof include an alkyl group having about 4 to 8 carbon atoms that may be substituted with a group (eg, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, etc.).
R3またはR4で示される置換されていてもよい芳香族炭
化水素基としては、オクト,メタ,パラ位にハロゲン
(例、F,C,Br,Iなど),C1-4アルコキシ(例、メトキ
シ,エトキシ,プロポキシ,ブチルオキシなど),C2-5
アルコキシカルボニル(例、メトキシカルボニル,エト
キシカルボニルなど),C2-5アルカノイルオキシ(例、
アセチルオキシ,プロピルオニルオキシ,ブチリルオキ
シ,トリフルオロアセチルオキシなど),C1-4アルキル
(例、メチル,エチル,プロピル,i−プロピル,ブチ
ル,i−ブチル),ニトロ,アミノ,C2-8アシルアミノ
(例、アセチルアミノ,プロピオニルアミノ,ブチリル
アミノ,オクチルアミノ,シクロヘキシルアミノ,ベン
ゾイルアミノなど),ヒドロキシなどの置換基を1つま
たは2つ有していてもよいフェニルなどが挙げられる。Examples of the optionally substituted aromatic hydrocarbon group represented by R 3 or R 4 include halogen (eg, F, C, Br, I, etc.) and C 1-4 alkoxy (eg, oct, meta, para) , Methoxy, ethoxy, propoxy, butyloxy, etc.), C 2-5
Alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), C 2-5 alkanoyloxy (eg,
Acetyloxy, propylonyloxy, butyryloxy, trifluoroacetyloxy, etc.), C 1-4 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, i-butyl), nitro, amino, C 2-8 Examples thereof include phenyl which may have one or two substituents such as acylamino (eg, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, octylamino, cyclohexylamino, benzoylamino) and hydroxy.
R3で示されるエステル化されたカルボキシル基として
は、例えば炭素数2〜5程度のアルコキシカルボニル
(例、メトキシカルボニル,エトキシカルボニルなど)
などが挙げられる。Examples of the esterified carboxyl group represented by R 3 include alkoxycarbonyl having about 2 to 5 carbon atoms (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.)
And the like.
R3で示されるアミド化されたカルボキシル基として
は、例えば式 [式中、R9およびR10はそれぞれ水素、炭素数1〜18程
度のアルキル、炭素数2〜5程度のアルコキシカルボニ
ル(例、メトキシカルボニル,エトキシカルボニルな
ど)、ハロゲンなどで置換されていてもよいフェニル基
を示し、またR9とR10が一緒になって脂環式アミノ基
(例、フェニルまたはハロゲンなどで置換されていても
よいピペリジノ,ピペラジニル,モリホリノ,N−フェニ
ルピペラジノ,アゼチジニル,ピロリジニル基など)を
示す]で表わされる基などが挙げられる。As the amidated carboxyl group represented by R 3 , for example, [Wherein R 9 and R 10 are each substituted with hydrogen, alkyl having about 1 to 18 carbons, alkoxycarbonyl having about 2 to 5 carbons (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and the like), halogen and the like. A good phenyl group, and R 9 and R 10 taken together are an alicyclic amino group (eg, piperidino, piperazinyl, morpholino, N-phenylpiperazino, azetidinyl which may be substituted by phenyl or halogen, etc.) , A pyrrolidinyl group, etc.]].
R3としては置換されていてもよいフェニル基およびア
ミド化されたカルボキシル基が好ましく、さらにオル
ト,メタ,パラ位に1〜2コのハロゲン,ヒドロキシな
どの置換基を有していてもよいフェニル基および式 [式中、R9およびR10はそれぞれ水素あるいはハロゲン
などで置換されていてもよいフェニル基を示す]で表さ
れる基が好ましく、とりわけオルト,メタ,パラ位に1
〜2コのハロゲン,ヒドロキシなどの置換基を有してい
てもよいフェニル基が好ましい。As R 3 , an optionally substituted phenyl group and an amidated carboxyl group are preferable, and further, phenyl optionally having one or two substituents such as halogen, hydroxy and the like at ortho, meta and para positions. Groups and formulas Wherein R 9 and R 10 each represent a phenyl group which may be substituted with hydrogen, halogen, or the like.
A phenyl group which may have 2 to 2 substituents such as halogen and hydroxy is preferable.
R4としては水素および置換されていてもよい脂肪族炭
化水素基が好ましく、さらに水素およびメチルが好まし
い。R 4 is preferably hydrogen and an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group, and more preferably hydrogen and methyl.
上記一般式(I)で表される化合物[化合物(I)]
のなかでも、Aが−N=を示すときBはパラ位にハロゲ
ン,C1-4アルキル,C1-4アルコキシなどの置換基を有する
フェニルで置換された1級アミノ基を示し、Aが−NH−
を示すときBはオキソを示し、R1が水素,炭素数1〜3
程度のアルキルで置換された1級または2級アミノ,炭
素数1〜3程度のアルコキシまたはオルト,メタ,パラ
位に1〜2コのヒドロキシ,C1-4アルコキシなどの置換
基を有していてもよいフェニルを示し、R3がオルト,メ
タ,パラ位に1〜2コのハロゲン,ヒドロキシなどの置
換基を有していてもよいフェニルまたは式 [式中、R9およびR10はそれぞれ水素あるいはハロゲン
などで置換されていてもよいフェニルを示す]で表わさ
れる基を示し、R4が水素またはメチルを示す化合物
(I′)がさらに好ましい。Compound represented by the above general formula (I) [Compound (I)]
Among them, when A represents -N =, B represents a primary amino group substituted with phenyl having a substituent at the para position such as halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, and A represents -NH-
B represents oxo, R 1 is hydrogen, and has 1 to 3 carbon atoms.
Primary or secondary amino substituted with about alkyl, alkoxy having about 1 to 3 carbon atoms or substituents such as 1 to 2 hydroxy, C 1-4 alkoxy in ortho, meta and para positions. be indicated phenyl, R 3 is ortho, meta, para positions 1-2 co halogen, which may have a substituent such as hydroxyphenyl or formula [Wherein R 9 and R 10 each represent hydrogen or phenyl optionally substituted by halogen or the like], and compounds (I ′) in which R 4 represents hydrogen or methyl are more preferred.
上記化合物(I)の中で、例えばR3がエトキシカルボ
ニルメチルである化合物 [式中、各記号は前記と同意義]には互変異性のある異
性体 [式中、各記号は前記と同意義]が存在するが、このよ
うに化合物(I)と互変異性がある異性体も本発明に包
含される。Among the above compounds (I), for example, a compound wherein R 3 is ethoxycarbonylmethyl [Wherein the symbols are as defined above], isomers having tautomerism [Wherein the symbols have the same meanings as described above], and isomers having tautomerism with compound (I) are also included in the present invention.
化合物(I)の塩としては、酸付加塩たとえば塩酸
塩,臭化水素酸塩,硫酸塩,硝酸塩,燐酸塩などの無機
酸塩、たとえば酢酸塩,酒石酸塩,クエン酸塩,フマー
ル酸塩,マレイン酸塩などの有機酸塩などの薬理学的に
許容されうる塩があげられる。Salts of compound (I) include inorganic acid salts such as acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate and phosphate such as acetate, tartrate, citrate, fumarate, and the like. Pharmacologically acceptable salts such as organic acid salts such as maleate;
上記化合物(I)において、Aが−N=であるとき式
中の窒素原子は4級化していてもよく、このときAは [式中、R2は前記と同意義を示す]で示され、化合物
(I)中、Aとしての−N=−が に置換された化合物(I″)は前記無機酸または有機酸
のアニンオン(W )と塩を形成していてもよく、また
化合物(I″)の塩は、塩基(例、t−ブトキシカリウ
ム,ソジウムハイドライトなど)で処理することによ
り、以下に示す反応式に従って化合物(I)に導くこ
とができる。 In the above compound (I), when A is -N =,
The nitrogen atom in may be quaternized, in which case A is[Where RTwoHas the same meaning as defined above].
In (I), -N =-as A isThe compound (I ″) is substituted with the above-mentioned inorganic acid or organic acid
Anin on (W ) May form a salt with
The salt of the compound (I ″) may be a base (eg, t-butoxycaliu)
And sodium hydrite).
Can be converted to compound (I) according to the reaction formula shown below.
Can be.
[式中、W は前記無機酸または有機酸のアニオンを示
し、R1は置換されていてもよいピロリル基,置換されて
いてもよいアミノ基またはアルキルチオ基を示し、その
他の各記号は前記と同意義を示す] 上記した化合物(I″),化合物(I″)の塩および
化合物(I)は化合物(I)より容易に導くことがで
き、これらの化合物も本発明に包含される。 [Where W Represents an anion of the inorganic or organic acid.
Then R1Is an optionally substituted pyrrolyl group;
Represents an amino group or an alkylthio group which may be
The other symbols are as defined above.] Compound (I ″), a salt of compound (I ″) and
Compound (I) can be more easily derived than compound (I).
These compounds are also included in the present invention.
製造法 上記一般式(I)の化合物はたとえば以下に示すよう
な方法によって製造することができる。Production Method The compound of the above general formula (I) can be produced, for example, by the following method.
[式中、R3,R4は前記と同意義。Χはハロゲンを示
す。] [式中、R3,R4は前記と同意義。] [式中、R2,R3およびR4は前記と同意義。] [式中、R1,R2,R3およびR4は前記と同意義。] [式中、R2,R3およびR4は前記と同意義。] [式中、R2,R3およびR4は前記と同意義。] [式中、A,B,R3およびR4は前記と同意義。] [式中、B,R3およびR4は前記と同意義。] [式中、R11は低級アルキル基を、R9およびR10は前記と
同意義を示す。] [式中、R3およびR4は前記と同意義。R14はアシル基を
示す。] 前記プロセス(a)は、塩基存在下化合物(II)と化
合物(III)を反応させて、化合物(IV)を直接得る方
法である。 Wherein R 3 and R 4 are as defined above. Χ represents halogen. ] Wherein R 3 and R 4 are as defined above. ] [Wherein, R 2 , R 3 and R 4 are as defined above. ] [Wherein, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined above. ] [Wherein, R 2 , R 3 and R 4 are as defined above. ] [Wherein, R 2 , R 3 and R 4 are as defined above. ] Wherein A, B, R 3 and R 4 are as defined above. ] Wherein B, R 3 and R 4 are as defined above. ] [In the formula, R 11 represents a lower alkyl group, and R 9 and R 10 have the same meaning as described above. ] [Wherein, R 3 and R 4 are as defined above. R 14 represents an acyl group. The process (a) is a method of directly reacting the compound (II) with the compound (III) in the presence of a base to directly obtain the compound (IV).
化合物(III)1モルに対して、塩基1モル、化合物
(II)を1モルより過剰たとえば1.2〜1.5モル程度使用
して行なう。塩基としては、トリエチルアミン等のトリ
アルキルアミンのような有機塩基および炭酸カリウム,
炭酸ナトリウムのような無機塩基等を用い、溶媒として
メタノール,エタノール,アセトン,メチルエチルケト
ン,アセトニトリル,ジオキサン,テロラヒドロフラ
ン,ベンゼン,トルエン等の溶媒を用いて反応を行な
う。反応条件は、化合物(II)と適当な塩基を溶媒に溶
解させ、氷冷下〜室温で化合物(III)を溶解させた同
溶媒の溶液を30分〜1時間程度かけて滴下させ、その後
溶媒の沸点まで上げて、20〜30時間程度,80℃〜120℃程
度の温度で加熱還流させるのが好ましい。溶媒としてベ
ンゼン,トルエンおよびキシレン等を用いた時、反応中
生成する水分を除去しながら行うのがより好ましい。The reaction is carried out using 1 mol of the base and 1 mol of the compound (II) in excess of 1 mol of the compound (III), for example, about 1.2 to 1.5 mol. Examples of the base include an organic base such as a trialkylamine such as triethylamine and potassium carbonate,
The reaction is performed using an inorganic base such as sodium carbonate or the like and a solvent such as methanol, ethanol, acetone, methyl ethyl ketone, acetonitrile, dioxane, terolahydrofuran, benzene or toluene as a solvent. The reaction conditions are as follows. Compound (II) and a suitable base are dissolved in a solvent, and a solution of the same solvent in which compound (III) is dissolved at room temperature under ice-cooling is added dropwise over 30 minutes to 1 hour. It is preferred to raise the boiling point of the mixture to about 20 to 30 hours, and to heat and reflux at a temperature of about 80 ° C. to 120 ° C. When benzene, toluene, xylene or the like is used as a solvent, it is more preferable to carry out the reaction while removing water generated during the reaction.
以上のようにして得られた反応生成物は、反応終了
後、反応液中に目的物(IV)が結晶として析出している
時は取し、液を濃縮乾固後、得られた反応物を通常
の精製方法すなわち、アルコール,アセトン,エーテル
等の溶媒から再結晶して容易に得ることが出来る。又場
合によってはカラムクロマトグラフィー等の通常の単離
精製法によって結晶として容易に得ることが出来る。プ
ロセス(a)において、化合物(II)の反応性および反
応生成物(IV)の安定性等によっては塩基を存在させる
ことなく反応を完了させることが出来る。その時の反応
条件としては、前述したとほぼ同じ条件を用いて行うこ
とが好ましい。又目的化合物の単離精製も同様にして行
うことが好ましい。After completion of the reaction, the reaction product obtained as described above is collected when the target product (IV) is precipitated as crystals in the reaction solution, and the solution is concentrated to dryness. Can be easily obtained by recrystallization from a conventional purification method, that is, a solvent such as alcohol, acetone or ether. In some cases, it can be easily obtained as crystals by ordinary isolation and purification methods such as column chromatography. In the process (a), the reaction can be completed without the presence of a base depending on the reactivity of the compound (II) and the stability of the reaction product (IV). The reaction is preferably performed under substantially the same conditions as described above. It is also preferable to carry out the isolation and purification of the target compound in the same manner.
プロセス(b)はプロセス(a)で生成する反応中間
体(ΧV)から化合物(IV)を酸性条件下脱水閉環の反
応で得るものである。化合物(II)と化合物(III)か
ら容易に得られる化合物(ΧV)を適当な溶媒に溶解さ
せ、触媒量の酸存在下生成する水分を除去しながら加熱
還流させて行なう。溶媒としては、ベンゼン,トルエン
およびキシレン等の水と混ざらない溶媒を用いるのが好
ましい。しかし、それ単独で化合物(ΧV)が不溶の場
合は、ジメチルアセトアミドおよびジメチルホルムアミ
ド等を前記溶媒の1/5〜1/10程度加えて溶液として行な
うのが好ましい。加える酸としては、硫酸等の鉱酸およ
びp−トルエンスルホン酸等の有機酸を触媒量程度用い
るのが好ましい。反応条件は、反応温度100〜120℃程
度、反応条件10〜50時間程度で加熱還流するのが好まし
い。反応中生成する水分は水分分離器で分離しながら行
うのが好ましく、反応の終結を分離した水分量で知るこ
とが出来る。得られた化合物(IV)はプロセス(a)で
示したと同様な方法によって、結晶として容易に得るこ
とが出来る。In the process (b), the compound (IV) is obtained from the reaction intermediate (ΔV) generated in the process (a) by a dehydration ring closure reaction under acidic conditions. The compound (ΔV) easily obtained from the compound (II) and the compound (III) is dissolved in a suitable solvent, and the mixture is heated under reflux in the presence of a catalytic amount of an acid while removing water generated. As the solvent, it is preferable to use a solvent that does not mix with water, such as benzene, toluene, and xylene. However, when the compound (ΔV) alone is insoluble, it is preferable to add dimethylacetamide, dimethylformamide and the like to about 1/5 to 1/10 of the solvent to form a solution. As the acid to be added, a mineral acid such as sulfuric acid and an organic acid such as p-toluenesulfonic acid are preferably used in a catalytic amount. Regarding the reaction conditions, it is preferable to heat and reflux at a reaction temperature of about 100 to 120 ° C. and about 10 to 50 hours. It is preferable to carry out the water generated during the reaction while separating it with a water separator, and the end of the reaction can be known from the separated water amount. The obtained compound (IV) can be easily obtained as crystals by a method similar to that shown in the process (a).
プロセス(c)は化合物(V)をm−クロロ過安息香
酸と反応させて2−O−ベンゾエート(VI)を得るもの
である。化合物(V)1モルに対して、m−クロロ過安
息香酸を1モルより過剰たとえば1.1〜1.3モル程度使用
して行なう。化合物(V)を適当な溶媒に溶解させ、氷
冷下から室温程度の反応温度下、同じ溶媒に溶解させた
m−クロロ過安息香酸溶液を少量ずつ加える。その後20
〜30℃程度で、1〜5時間程度反応させるのが好まし
い。この時用いる反応溶媒としては、クロロホルム,塩
化メチレン,ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系
を用いるのが好ましい。Process (c) involves reacting compound (V) with m-chloroperbenzoic acid to give 2-O-benzoate (VI). The reaction is carried out using m-chloroperbenzoic acid in excess of 1 mol, for example, about 1.1 to 1.3 mol, per 1 mol of compound (V). Compound (V) is dissolved in an appropriate solvent, and a solution of m-chloroperbenzoic acid dissolved in the same solvent is added little by little at a reaction temperature of about ice-cooling to about room temperature. Then 20
The reaction is preferably performed at about 30 ° C. for about 1 to 5 hours. As the reaction solvent used at this time, it is preferable to use a halogenated hydrocarbon system such as chloroform, methylene chloride and dichloroethane.
以上の様にして得られた反応生成物は、溶媒を留去し
た後、得られる粗生成物を適当な溶媒から再結晶で得る
ことが出来る。又カラムクロマトグラフィーによっても
容易に化合物(VI)を精製単離することが出来る。The reaction product obtained as described above can be obtained by evaporating the solvent and then recrystallizing the obtained crude product from an appropriate solvent. Compound (VI) can be easily purified and isolated by column chromatography.
プロセス(d)は化合物(VI)を種々の求核剤と反応
させて2−置換体(VII)を得るものである。Process (d) is a reaction of compound (VI) with various nucleophiles to obtain 2-substituted compound (VII).
化合物(VI)の1モルに対して、求核剤を2〜5モル
程度使用して行なう。反応は通常用いられる有機溶媒、
たとえばクロロホルム,塩化メチレン,ジクロロエタ
ン,アセトン,メチルエチルケトン等を用いて行なうの
が好ましいが、化合物(VI)および求核剤の溶解性を改
善するためメタノールやエタノールを適当量加えて混合
溶媒として反応を行なう場合もある。反応条件は用いる
求核剤によって異なるが、通常脂肪族1級アミン(メチ
ルアミン,エチルアミン,プロピルアミン,ブチルアミ
ン,ベンジルアミンなど)脂肪族2級アミン(ジメチル
アミン,ジエチルアミンなど),脂環式アミン(ピペリ
ジン,モルホリン,ピペラジンなど),芳香族アミン類
(アニリン,置換アニリンなど),ヒドラジン類(ヒド
ラジン,メチルヒドラジンなど),脂肪族アルコール
(メタノール,エタノール),メルカプタン(メチルメ
ルカプタン,フェニルメルカプタンなど)などの求核剤
を用いる時は、反応温度10〜30℃程度で、反応時間1〜
30時間程度で行なうのが好ましい。また、反応を促進す
るために求核剤を塩として用いて行なう場合(CH3SNaお
よびPhSNaなど)もある。The reaction is performed using about 2 to 5 mol of a nucleophile per 1 mol of the compound (VI). The reaction is usually used organic solvent,
For example, the reaction is preferably performed using chloroform, methylene chloride, dichloroethane, acetone, methyl ethyl ketone, etc., but in order to improve the solubility of the compound (VI) and the nucleophile, an appropriate amount of methanol or ethanol is added and the reaction is performed as a mixed solvent. In some cases. The reaction conditions differ depending on the nucleophile used, but are usually aliphatic primary amines (methylamine, ethylamine, propylamine, butylamine, benzylamine, etc.), aliphatic secondary amines (dimethylamine, diethylamine, etc.), alicyclic amines ( Piperidine, morpholine, piperazine, etc.), aromatic amines (aniline, substituted aniline, etc.), hydrazines (hydrazine, methylhydrazine, etc.), aliphatic alcohols (methanol, ethanol), mercaptans (methyl mercaptan, phenyl mercaptan, etc.) When using a nucleophile, at a reaction temperature of about 10 to 30 ° C and a reaction time of 1 to
It is preferably performed in about 30 hours. In some cases, the reaction is carried out using a nucleophile as a salt to promote the reaction (such as CH 3 SNa and PhSNa).
また、反応時間,収率等を改善するため、加熱還流し
て反応を行なうと、短時間で収率良く化合物(VII)を
得る場合もある。When the reaction is carried out by heating under reflux in order to improve the reaction time, the yield and the like, the compound (VII) may be obtained in a short time and with high yield.
以上の様にして得られた反応生成物は、溶媒を留去し
た後、得られる粗生成物を適当な溶媒から再結晶するこ
とにより容易に得ることが出来る。又カラムクロマトグ
ラフィー等の分利手段を用いても容易に化合物(VII)
を得ることが出来る。The reaction product obtained as described above can be easily obtained by distilling off the solvent and recrystallizing the obtained crude product from an appropriate solvent. The compound (VII) can be easily prepared even by using a fractionation means such as column chromatography.
Can be obtained.
また、アミン置換体等の結晶化の時、塩酸塩や蓚酸塩
として単離することも出来る。In addition, during crystallization of an amine-substituted product or the like, it can be isolated as a hydrochloride or an oxalate.
プロセス(e)は化合物(IV)をアルキル化剤と反応
させて、4−アルキル体(V)を得るものである。化合
物(IV)の1モルに対して、アルキル化剤を1〜5モル
程度使用して行なう。反応はアセトン,アセトニトリ
ル,ジメチルホルムアミド等を用いて、適当な塩基
(例、炭酸カリウム,炭酸ナトリウム,トルエチルアミ
ンなど)の存在下行なうのが好ましい。アルキル化剤と
しては、ハロゲン化アルキルやハロゲン化アラルキルを
用い、反応条件として、室温から150℃で10〜40時間程
度反応させるのが好ましい。In the process (e), the compound (IV) is reacted with an alkylating agent to obtain a 4-alkyl compound (V). The reaction is performed using about 1 to 5 mol of an alkylating agent per 1 mol of compound (IV). The reaction is preferably carried out using acetone, acetonitrile, dimethylformamide or the like in the presence of a suitable base (eg, potassium carbonate, sodium carbonate, toluethylamine, etc.). As the alkylating agent, an alkyl halide or an aralkyl halide is preferably used, and the reaction is preferably performed at room temperature to 150 ° C. for about 10 to 40 hours.
以上の様にして得られた反応生成物は、溶媒を留去し
た後得られる粗生成物を適当な溶媒から再結晶すること
により、又カラムクロマトグラフィー等の分離手段によ
っても容易に得ることが出来る。The reaction product obtained as described above can be easily obtained by recrystallizing a crude product obtained after distilling off the solvent from an appropriate solvent, or by separation means such as column chromatography. I can do it.
プロセス(f)は化合物(V)を硫化剤との反応で3
−チオケトン体(VIII)を得るものである。Process (f) comprises reacting compound (V) with a sulfurizing agent to give 3
-To obtain a thioketone (VIII).
硫化剤としては五硫化リンおよびローソン試薬等を使
用することができ、化合物(V)の1モルに対して0.5
〜1.0モル程度使用して行なう。Phosphorus pentasulfide and Lawson's reagent can be used as the sulfurizing agent, and 0.5 to 0.5 mol of compound (V) can be used.
It is carried out using about 1.0 mol.
反応溶媒として通常硫化反応に用いられる溶媒、すな
わちベンゼン,トルエン,キシレン,ジオキサン,ピリ
ジン,ヘキサメチルホスホリックトリアミド(HMPT)等
を使用するのが好ましく、トルエン等の溶媒中ローソン
試薬を用いて行なうのがより好ましい。反応条件は用い
る硫化剤等によって異なるが、反応温度50〜150℃程
度、反応時間15分〜40時間程度で行なうのが好ましい。As a reaction solvent, it is preferable to use a solvent which is usually used for a sulfurization reaction, that is, benzene, toluene, xylene, dioxane, pyridine, hexamethylphosphoric triamide (HMPT), etc., using a Lawson reagent in a solvent such as toluene. Is more preferred. The reaction conditions vary depending on the sulphidizing agent to be used, but it is preferable to carry out the reaction at a reaction temperature of about 50 to 150 ° C. and a reaction time of about 15 minutes to 40 hours.
反応は化合物(V)を適当な溶媒に溶解させ、硫化剤
を加えて加熱反応させた後、反応液を濃縮し得られた残
さを通常の精製方法,溶媒抽出,再結晶,カラムクロマ
トグラフィー等の方法で容易に化合物(VIII)を得るこ
とが出来る。The reaction is carried out by dissolving compound (V) in an appropriate solvent, adding a sulfide agent and reacting by heating, and then concentrating the reaction solution. The obtained residue is subjected to ordinary purification methods, solvent extraction, recrystallization, column chromatography, etc. Compound (VIII) can be easily obtained by the method described above.
プロセス(g)はプロセス(f)によって得た化合物
(VIII a)をメチル化して化合物(IΧ)を得た後、化
合物(IΧ)を適当な反応促進剤を用いて種々の求核試
薬たとえばアミン類(アンモニア,メチルアミン,置換
されていてもよいベンジルアミン,置換されていてもよ
いアニリン誘導体など),ヒドラジン類,活性メチレン
化合物(マロンニトリル,シアノアセトアミド,置換さ
れていてもよいフェニルアセトニトリルなど)と置換反
応させて化合物(Χ)を得るものである。In the process (g), after the compound (VIIIa) obtained by the process (f) is methylated to obtain a compound (IΧ), the compound (IΧ) is subjected to various nucleophilic reagents such as an amine using a suitable reaction accelerator. (Ammonia, methylamine, optionally substituted benzylamine, optionally substituted aniline derivatives, etc.), hydrazines, active methylene compounds (malononitrile, cyanoacetamide, optionally substituted phenylacetonitrile, etc.) To give the compound (Χ).
化合物(VIII a)のメチル化反応は適当な塩基(例、
炭酸ナトリウム,炭酸カリウムなど)存在下、化合物
(VIII a)1モルに対して1〜5モルのよう化メチルを
通常アセトニトリル,ジメチルホルムアミド,アセト
ン,メチルエチルケトン等の溶媒中、室温下5〜30時間
程度反応させることにより化合物(IΧ)を得るもので
ある。The methylation of compound (VIIIa) is carried out by using a suitable base (eg,
In the presence of sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), 1 to 5 mol of methyl iodide is usually added to 1 mol of compound (VIIIa) in a solvent such as acetonitrile, dimethylformamide, acetone, methyl ethyl ketone for about 5 to 30 hours at room temperature. The compound (IΧ) is obtained by the reaction.
化合物(IΧ)は通常の単離精製方法,たとえば溶媒
抽出,再結晶およびカラムクロマトグラフィー等によっ
て容易に得ることが出来る。Compound (IΧ) can be easily obtained by a conventional isolation and purification method, for example, solvent extraction, recrystallization and column chromatography.
化合物(IΧ)から化合物(Χ)を得る反応において
は、その時用いる求核剤により反応溶媒,反応促進剤又
は塩基,反応時間および反応温度などが異なることがあ
る。In the reaction for obtaining the compound (Χ) from the compound (IΧ), a reaction solvent, a reaction accelerator or a base, a reaction time, a reaction temperature, and the like may be different depending on a nucleophilic agent used at that time.
求核剤としてアミン類およびヒドラジン類などを用い
る場合は、化合物(IΧ)1モルに対して求核剤2〜10
モル程度を用い、反応溶媒としてジオキサン,テトラヒ
ドロフランなどのエーテル類,メタノール,エタノール
などのアルコール類などを用いるのがよい。また、反応
促進剤としては、それぞれの求核剤に対応する鉱酸の塩
(例、HCl塩,HBr塩等),トリエチルアミン塩酸塩,よ
う素およびトリメチルシリクロリドなどを化合物(I
Χ)1モルに対して触媒量〜5モル程度共存させるのが
よい。反応条件は化合物(IΧ),反応促進剤の組合せ
によりかなり異なるが、反応温度室温〜100℃程度,1時
間〜3日程度で行なう。When amines and hydrazines are used as nucleophiles, 2 to 10 nucleophiles are used per 1 mol of compound (I).
It is preferable to use about moles and to use ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, alcohols such as methanol and ethanol as a reaction solvent. Examples of the reaction accelerator include salts of mineral acids (eg, HCl salt, HBr salt, etc.), triethylamine hydrochloride, iodine, trimethylsilicyl chloride, etc. corresponding to each nucleophile.
Ii) It is preferable that about 5 mol of the catalyst coexist with 1 mol. The reaction conditions vary considerably depending on the combination of the compound (I) and the reaction accelerator, but the reaction is carried out at room temperature to about 100 ° C. for about 1 hour to 3 days.
求核剤として、活性メチレン化合物を用いる場合は化
合物(IΧ)1モルに対して求核剤1〜3モル程度用
い、反応溶媒としてジメチルホルムアミド,ジメチルア
セトアミドなどを用い、場合によりそれらの溶媒とエー
テル類(エチルエーテル,イソプロピルエーテルなど)
の混合溶媒で行なうのがよい。またこの時用いる塩基と
しては、水素化ナトリウム,カリウムt−ブトキシドな
どを化合物(IΧ)モルに対して2〜5モル程度用いる
のがよい。反応温度は室温〜80℃程度で、反応時間8〜
24時間程度で行なうのがよい。When an active methylene compound is used as the nucleophile, about 1 to 3 mol of the nucleophile is used with respect to 1 mol of the compound (I 、), and dimethylformamide, dimethylacetamide or the like is used as a reaction solvent. (Ethyl ether, isopropyl ether, etc.)
It is preferred to use a mixed solvent of As the base to be used at this time, sodium hydride, potassium t-butoxide and the like are preferably used in an amount of about 2 to 5 mol per mol of the compound (IΧ). The reaction temperature is from room temperature to about 80 ° C, and the reaction time is from 8 to
It should be done in about 24 hours.
化合物(Χ)の単離精製は、反応液を濃縮乾固し残渣
を水および酸と処理した後、通常の精製方法すなわち溶
媒抽出,再結晶およびカラムクロマトグラフィー等を用
いることによって容易に化合物(Χ)を得ることが出来
る。又目的化合物(Χ)が反応液中塩として生成してい
る時はそのまま単離するのが好ましく、またいかなる単
離方法によっても化合物(Χ)をハロゲン化水素酸塩ま
たは蓚酸塩等の塩として得ることが出来る。Compound (精製) can be isolated and purified easily by concentrating the reaction solution to dryness, treating the residue with water and an acid, and then using a conventional purification method, that is, solvent extraction, recrystallization, column chromatography, or the like. Χ) can be obtained. When the target compound (Χ) is formed as a salt in the reaction solution, it is preferable to isolate it as it is, and the compound (Χ) can be converted into a salt such as a hydrohalide or an oxalate by any isolation method. Can be obtained.
プロセス(h)はプロセス(f)によって得た化合物
(VIII b)をプロセス(g)と同様にメチル化して化合
物(ΧII)とした後、塩基と処理して化合物(ΧIII)
とする。さらにプロセス(g)で述べたと同様な方法に
よって、化合物(ΧIII)を求核剤と反応させて目的化
合物(ΧIV)を得るものである。In the process (h), the compound (VIIIb) obtained by the process (f) is methylated in the same manner as in the process (g) to give a compound (II), and then treated with a base to give the compound (III)
And Further, the compound (III) is reacted with a nucleophile in the same manner as described in the process (g) to obtain the target compound (IV).
化合物(VIII b)のメチル化は、塩基(例、炭酸ナト
リウム,炭酸カリウムなど)存在下、化合物(VIII b)
1モルに対して1〜5モル程度のよう化メチルをアセッ
トニトリル,ジメチルホルムアミド,アセトン等の溶媒
中、室温程度で5〜30時間程度反応させることにより化
合物(ΧII)を得るものである。The methylation of compound (VIIIb) is carried out in the presence of a base (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) in the presence of compound (VIIIb)
The compound (II) is obtained by reacting about 1 to 5 moles of methyl iodide with respect to 1 mole in a solvent such as asset nitrile, dimethylformamide, acetone or the like at about room temperature for about 5 to 30 hours.
次に、ここで得られた化合物(ΧII)をエチルエーテ
ルやテトラヒドロフラン等の溶媒中、塩基(たとえば、
カリウムt−ブトキシドなど)と室温程度で、1〜3時
間程度反応させることによって、容易に化合物(ΧII
I)が得られる。この様にして得た化合物(ΧIII)の置
換反応においては、求核剤(例、アニリン誘導体,置換
ヒドラジンなど)を化合物(ΧIII)1モルに対して等
量用い、反応溶媒としてジオキサン,テトラヒドロフラ
ン,エタノール,メタノール,アセトニトリル等を用
い、反応温度10〜30℃程度,0.5〜24時間程度で行なうの
が好ましい。反応生成物(ΧIV)は通常の単離精製方法
たとえば溶媒抽出,再結晶およびカラムクロマトグラフ
ィー等によって容易に得ることが出来る。Next, the compound (ΧII) obtained here is dissolved in a solvent such as ethyl ether or tetrahydrofuran in a base (for example,
By reacting with potassium t-butoxide or the like at about room temperature for about 1 to 3 hours, the compound (ΔII
I) is obtained. In the substitution reaction of the compound (III) thus obtained, a nucleophile (eg, an aniline derivative, a substituted hydrazine, etc.) is used in an equivalent amount to 1 mol of the compound (III), and dioxane, tetrahydrofuran, The reaction is preferably carried out using ethanol, methanol, acetonitrile or the like at a reaction temperature of about 10 to 30 ° C. for about 0.5 to 24 hours. The reaction product (ΧIV) can be easily obtained by usual isolation and purification methods such as solvent extraction, recrystallization and column chromatography.
プロセス(i)はプロセス(a)で得られる化合物
(IV a)を1級アミンまたは2級アミンとトリメチルア
ルミニウムから文献記載の方法[A.Basha等,Tetrahedro
n Lett.,48,4171(1977)]に従って得られるジメチル
アルミニウムアミド体と反応させて化合物(IV b)を得
るものである。In the process (i), the compound (IVa) obtained in the process (a) is prepared from a primary or secondary amine and trimethylaluminum by a method described in the literature [A. Basha et al., Tetrahedro
n Lett., 48 , 4171 (1977)] to obtain a compound (IVb).
ジメチルアミド体の合成は、まずアミン類(例、アル
キルアミン,アリールアミン,モルホリン,ピペリジ
ン,N−フェニルピペラジンなど)を塩化メチレン,クロ
ロホルム,ジクロロエタン等の溶媒中、窒素気流下トリ
メチルアルミニウムのヘキサン溶液を加えてジメチルア
ルミニウムアミド体を生成させる。次に、プロセス
(a)で得られた化合物(IV a)を氷冷下から室温程度
で加え、10〜30時間撹拌反応させた後、1〜3時間程
度,60〜100℃程度で加熱反応させるのが好ましい。In the synthesis of the dimethyl amide compound, first, an amine (eg, alkylamine, arylamine, morpholine, piperidine, N-phenylpiperazine, etc.) is mixed with a hexane solution of trimethylaluminum in a solvent such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc. under a nitrogen stream. In addition, a dimethylaluminum amide is formed. Next, the compound (IVa) obtained in the process (a) is added under ice-cooling at about room temperature, and the mixture is stirred and reacted for about 10 to 30 hours. It is preferred that
プロセス(j)はプロセス(d)で得られる化合物
(VII a)をアシル化することによって化合物(VII b)
を得るものである。Process (j) is carried out by acylating compound (VIIa) obtained in process (d) to give compound (VIIb)
Is what you get.
アシル化剤(例、脂肪酸無水物,酸ハロゲン化物な
ど)を化合物(VII a)1モルに対して1〜3モル程度
用い、ピリジンやトリエチルアミン存在下、溶媒として
はピリジン,クロロホルム,塩化メチレンなどを用いて
行なう。反応条件は、室温から50℃程度で10〜30時間程
度反応させるのが好ましい。An acylating agent (eg, fatty acid anhydride, acid halide, etc.) is used in an amount of about 1 to 3 mol per 1 mol of compound (VIIa), and pyridine, chloroform, methylene chloride, or the like is used as a solvent in the presence of pyridine or triethylamine. Perform using The reaction is preferably carried out at room temperature to about 50 ° C. for about 10 to 30 hours.
化合物(IV b)および(VII b)の単離精製は反応液
を濃縮乾固し、残さを通常の精製方法すなわち溶媒抽
出,再結晶およびカラムクロマトグラフィー等を用いる
ことによって容易に化合物(IV b)および(VII b)を
得ることが出来る。The compounds (IVb) and (VIIb) can be easily isolated and purified by concentrating the reaction solution to dryness and subjecting the residue to a conventional purification method such as solvent extraction, recrystallization and column chromatography. ) And (VIIb).
以上述べてきたプロセス(a)からプロセス(b)
中、原料化合物(II)はV.I.Forgo等,Pharm.Acta.hel
v.,45,207(1970),W.D.Langley,Org.Synth.,Coll.Vol.
I,127(1941),A.W.Wilds等,J.Am.Chem.Soc.,68,86(19
46)等に記載の方法またはそれに準ずる方法すなわちプ
ロセス(k)で示される方法で容易に合成される。Process (a) to process (b) described above
Medium, raw material compound (II) is VIForgo et al., Pharm. Acta.hel
v., 45 , 207 (1970), WDLangley, Org. Synth., Coll. Vol.
I, 127 (1941), AWWilds et al., J. Am. Chem. Soc., 68 , 86 (19
46) or a method analogous thereto, that is, the method shown in the process (k), is easily synthesized.
[式中、Χ,R3およびR4は前記と同意義。]また化合物
(III)はH.Sokol等,J.Am.Chem.Soc.,70,3517(1948)
等に記載の方法またはそれに準じて合成することもでき
る。 [Wherein, Χ, R 3 and R 4 are as defined above. Compound (III) is disclosed in H. Sokol et al., J. Am. Chem. Soc., 70 , 3517 (1948).
And the like, or can be synthesized according to the method.
作用 本発明の新規1,4−チアジン誘導体(I)およびその
塩は、酵素ホスホリパーゼA2,リポキシゲナーゼおよび
シクロオキシゲナーゼを抑制すると共に、過酸化脂質産
生を抑制する。Action The novel 1,4-thiazine derivative (I) and a salt thereof of the present invention suppress the enzymes phospholipase A 2 , lipoxygenase and cyclooxygenase, and also suppress the production of lipid peroxide.
ホスホリパーゼA2は燐脂質からアラキドン酸を遊離
し、そのアラキドン酸はエイコサノイドカスケードによ
ってプロスタグランジンおよびロイコトリエンに変換さ
れる。すなわち、ホスホリパーゼA2,リポキシゲナーゼ
およびシクロオキシゲナーゼは5−HETE,LTB4,PGE2,TXA
2等の種々の生物学的作用を有し、疾患状態において重
要であるメディエーターを産生する。これらの酵素を2
つ以上阻害する本発明の化合物はこれらメディエーター
が関与していうと言われる疾患,たとえば気管支喘息,
アレルギー性鼻炎,慢性関節リウマチ,通風,乾せん,
薬剤アレルギー,じん麻疹,皮膚炎,その他種々の自己
免疫疾患,成人呼吸障害症候群,クローン病,内毒素シ
ョックおよび心筋障害により引き起こされた虚血などの
ヒトまたは他の哺乳動物の疾患治療に治療される。ま
た、生体にとって不可欠な酸素から生じる活性酸素種の
細胞毒や組織障害は老化,動脈硬化,虚血性心疾患,能
血管障害,糖尿病,消化器疾患と深くかかわり、過酸化
脂質抑制作用応を有する本発明の化合物による活性酸素
種の消去作用は上記疾患の治療に適用することが出来
る。本発明の化合物は上記酵素阻害作用および過酸化脂
質抑制作用を併有することにより、より効果的に上記疾
患に適用することが出来るものと考えられる。Phospholipase A 2 is free arachidonic acid from phospholipids, that arachidonic acid is converted to prostaglandins and leukotrienes by eicosanoid cascade. That is, phospholipase A 2 , lipoxygenase and cyclooxygenase are 5-HETE, LTB 4 , PGE 2 , TXA
It has various biological effects, such as 2, and produces mediators that are important in disease states. Two of these enzymes
Compounds of the present invention that inhibit one or more of these mediators are referred to as diseases involving these mediators, such as bronchial asthma,
Allergic rhinitis, rheumatoid arthritis, ventilation, psoriasis,
Treated for the treatment of human or other mammalian diseases such as drug allergy, urticaria, dermatitis, various other autoimmune diseases, adult respiratory distress syndrome, Crohn's disease, endotoxin shock and ischemia caused by myocardial damage You. In addition, cytotoxicity and tissue damage of reactive oxygen species generated from oxygen essential for living organisms are closely related to aging, arteriosclerosis, ischemic heart disease, active vascular disease, diabetes and digestive diseases, and have lipid peroxide inhibitory action. The scavenging action of reactive oxygen species by the compound of the present invention can be applied to the treatment of the above diseases. It is considered that the compound of the present invention can be more effectively applied to the above-mentioned diseases by having the above-mentioned enzyme inhibitory action and lipid peroxide inhibitory action.
また化合物(I)は低毒性であり、化合物(I)をか
かる医薬として用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬
理学的に許容される担体,賦形剤,希釈剤と混合し、粉
末,加硫,錠剤,カプセル剤,注射剤,坐剤,軟こう剤
などの剤型で経口的または非経口的に安全に投与するこ
とができる。投与量は対象疾患,症状,投与対象,投与
方法などによっても異なるが、たとえば成人の慢性関節
リウマチや肝障害患者に対して経口投与する場合、通常
薬効成分[化合物(I)]1回量として0.1mg/kg〜30mg
/kg体重程度、好ましくは0.5mg/kg〜10mg/kg体重程度を
1日1回〜3回程度投与するのが好都合である。Compound (I) has low toxicity, and when compound (I) is used as such a medicament, it is mixed with itself or an appropriate pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent, and powdered, vulcanized. It can be safely orally or parenterally administered in the form of tablets, capsules, injections, suppositories, ointments and the like. The dosage varies depending on the target disease, symptom, administration target, administration method, and the like. For example, in the case of oral administration to an adult patient with rheumatoid arthritis or hepatic impairment, the usual dose of the active ingredient [compound (I)] is usually used as a single dose. 0.1mg / kg-30mg
It is convenient to administer about / kg body weight, preferably about 0.5 mg / kg to 10 mg / kg body weight once to three times a day.
実施例 以下に実施例,製剤例,実験例を挙げてさらに具体的
に説明することが、本発明はこれらに限定されるもので
ないことは言うまでもない。Examples Hereinafter, the present invention is not limited to Examples, Formulation Examples, and Experimental Examples, which will further specifically explain the present invention.
以下に本明細書において用いる略号を説明する。 The abbreviations used in this specification are described below.
Ac :アセチル Me :メチル Et :エチル Pr :プロピル Bu :ブチル Ph :フェニル HETE:ヒドロキシエイコサテトラエノイックアシッド LT :ロイコトリエン PG :プロスタグランジン TΧ :トロンボキサン HHT :12−ヒドロキシヘプタデカトリエノイックアシ
ッド m :多重線 q :四重線 t :三重線 d :二重線 s :一重線 br s:幅広一重線 なお、NMRスペクトルはCDCl3またはd6−DMSO中、TMS
を内部標準として用いて測定した。また、ケミカルシフ
トppm単位で示した。Ac: acetyl Me: methyl Et: ethyl Pr: propyl Bu: butyl Ph: phenyl HETE: hydroxyeicosatetraenoic acid LT: leukotriene PG: prostaglandin TΧ: thromboxane HHT: 12-hydroxyheptadecanoenoic acid m: multiplet q: quartet t: triplet d: doublet s: singlet br s: broad singlet Incidentally, in the NMR spectrum CDCl 3 or d 6-DMSO, TMS
Was used as an internal standard. The chemical shift is shown in ppm.
実施例1 5−フェニル−2H−1,4−チアジン−3(4H)−オン チオグリコール酸アミド(22.5g)およびトリエチル
アミン(25.3g)をメチルエチルケトン(250ml)に懸濁
させ、氷冷下フェナシルブロミド(49.0g)のメチルエ
チルケトン溶液(250ml)を滴下した。反応液を40時間
加熱還流させた。この間、フェナシルブロミド(6g)を
追加した。冷却放置し析出した結晶を取し、液を濃
縮乾固し、得られた残さと結晶を合わせてアルコールか
ら再結晶して板状晶(32.0g,50%)を得た。Example 1 5-Phenyl-2H-1,4-thiazin-3 (4H) -one Thioglycolic acid amide (22.5 g) and triethylamine (25.3 g) were suspended in methyl ethyl ketone (250 ml), and phenacyl was cooled on ice. A solution of bromide (49.0 g) in methyl ethyl ketone (250 ml) was added dropwise. The reaction was heated at reflux for 40 hours. During this time, phenacyl bromide (6 g) was added. After cooling, the precipitated crystals were collected, the liquid was concentrated to dryness, and the obtained residue and the crystals were combined and recrystallized from alcohol to obtain plate crystals (32.0 g, 50%).
融点 157−158℃ 元素分析値 C10H9NOSとして C(%) H(%) N(%) 計算値: 62.85 ; 4.72 ; 7.32 実測値: 62.75 ; 4.76 ; 7.54 実施例2 5−(3,4−ジビドロキシフェニル)−2H−1,4−チアジ
ン−3(4H)−オン チオグリコール酸アミド(12.2g)およびトリエチル
アミン(13.5g)をメチルエチルケトン(400ml)に懸濁
させ、氷冷下3,4−ジヒドロキシフェナシルブロミド(2
5.0g)のメチルエチルケトン溶液(200ml)を滴下し
た。反応液を20時間加熱還流した。冷却放置し析出した
結晶を取し、水洗,乾燥した後、ジメチルアセトアミ
ド(100ml)およびトルエン(500ml)に溶解させた。触
媒量のp−トルエンスルホン酸を加え、50時間加熱還流
した。反応液を濃縮乾固して、得られた残さを水洗後、
エタノールから再結晶して無色結晶(6.3g,39%)を得
た。Melting point: 157-158 ° C Elemental analysis: as C 10 H 9 NOS C (%) H (%) N (%) Calculated: 62.85; 4.72; 7.32 Found: 62.75; 4.76; 7.54 Example 25- (3, 4-Dividroxyphenyl) -2H-1,4-thiazin-3 (4H) -one Thioglycolic acid amide (12.2 g) and triethylamine (13.5 g) are suspended in methyl ethyl ketone (400 ml), and the suspension is added under ice cooling. , 4-dihydroxyphenacyl bromide (2
5.0 g) of a methyl ethyl ketone solution (200 ml) was added dropwise. The reaction was heated at reflux for 20 hours. After leaving to cool, the precipitated crystals were collected, washed with water and dried, and then dissolved in dimethylacetamide (100 ml) and toluene (500 ml). A catalytic amount of p-toluenesulfonic acid was added, and the mixture was heated under reflux for 50 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness, and the resulting residue was washed with water.
Recrystallization from ethanol gave colorless crystals (6.3 g, 39%).
融点 231−232℃ 元素分析値 C10H9NO3Sとして C(%) H(%) N(%) 計算値: 53.80 ; 4.06 ; 6.27 実測値: 53.60 ; 4.20 ; 6.07 実施例1および2と同様にして下記の化合物を得た。Melting point: 231-232 ° C Elemental analysis: C (%) as C 10 H 9 NO 3 S (%) H (%) N (%) Calculated: 53.80; 4.06; 6.27 Found: 53.60; 4.20; 6.07 Examples 1 and 2 and Similarly, the following compound was obtained.
実施例17 N−ブチル(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−チ
アジン−5−イル)カルボキサミド ブチルアミン(0.3g)を塩化メチレン(15ml)に溶解
させ、窒素気流中で十分撹拌しながら15%トリメチルア
ルミニウムのヘキサン溶液(2ml)を室温で加える。15
分間撹拌放置した後、エチル(3−オキソ−2,3−ジヒ
ドロ−4H−1,4−チアジン−5−イル)カルボキシレー
ト(0.75g)の塩化メチレン溶液(10ml)を滴下した。
反応液を室温で24時間撹拌放置した。析出している沈澱
を取し、酢酸エチル(100ml)に溶解し、0.5N−HClで
洗浄,水洗,乾燥後、濃縮乾固した。得られたシラップ
をヘキサン−エーテルから再結晶して無色針状晶(0.35
g,42%)を得た。 Example 17 N-butyl (3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-thiazin-5-yl) carboxamide Butylamine (0.3 g) was dissolved in methylene chloride (15 ml) and sufficiently dissolved in a stream of nitrogen. With stirring, a 15% solution of trimethylaluminum in hexane (2 ml) is added at room temperature. Fifteen
After stirring for minutes, a solution of ethyl (3-oxo-2,3-dihydro-4H-1,4-thiazin-5-yl) carboxylate (0.75 g) in methylene chloride (10 ml) was added dropwise.
The reaction was allowed to stir at room temperature for 24 hours. The precipitated precipitate was taken out, dissolved in ethyl acetate (100 ml), washed with 0.5N-HCl, washed with water, dried and concentrated to dryness. The obtained syrup was recrystallized from hexane-ether to give colorless needles (0.35
g, 42%).
融点 66−67℃ 元素分析値 C9H14N2O2Sとして C(%) H(%) N(%) 計算値: 50.45 ; 6.59 ; 13.07 実測値: 50.68 ; 6.58 ; 12.93 1 H−NMR(d6−DMSO)δ:0.87(3H,t),1.10−1.65(4H,
m),3.30(2H,s),3.15(2H,t),6.62(1H,s),8.18(1
H,br s) 実施例17と同様にして下記の化合物を得た。Melting point 66-67 ° C Elemental analysis: C 9 H 14 N 2 O 2 S C (%) H (%) N (%) Calculated: 50.45; 6.59; 13.07 Found: 50.68; 6.58; 12.93 1 H-NMR (D 6 -DMSO) δ: 0.87 (3H, t), 1.10-1.65 (4H,
m), 3.30 (2H, s), 3.15 (2H, t), 6.62 (1H, s), 8.18 (1
H, brs) The following compounds were obtained in the same manner as in Example 17.
実施例22 2−(m−クロロベンゾイルオキシ)−5−フェニル−
2H−1,4−チアジン−3(4H)−オン(2.0g)を塩化メ
チレン(25ml)に溶解させ、室温で撹拌しながらm−ク
ロロ過安息香酸(1.7g)の塩化メチレン溶液(25ml)を
滴下した。室温で24時間撹拌した。反応液を濃縮乾固
し、得られた残さを酢酸エチルから結晶化して、無色針
状晶(2.45g,91%)を得た。 Example 22 2- (m-chlorobenzoyloxy) -5-phenyl-
2H-1,4-thiazin-3 (4H) -one (2.0 g) was dissolved in methylene chloride (25 ml), and m-chloroperbenzoic acid (1.7 g) in methylene chloride (25 ml) was stirred at room temperature while stirring. Was added dropwise. Stirred at room temperature for 24 hours. The reaction solution was concentrated to dryness, and the obtained residue was crystallized from ethyl acetate to give colorless needles (2.45 g, 91%).
融点 161−163℃ 元素分析値 C17H12ClNO3Sとして C(%) H(%) N(%) 計算値: 59.05 ; 3.50 ; 4.05 実測値: 59.08 ; 3.52 ; 4.04 1 H−NMR(CDCl3)δ:5.76(1H,d),6.41(1H,d),7.33
−7.67(7H,m),7.73−8.00(2H,m),9.48(1H,br s) 以下実施例22と同様にして下記の化合物を得た。Mp 161-163 ° C. Elemental analysis C 17 H 12 ClNO 3 S as C (%) H (%) N (%) Calculated: 59.05; 3.50; 4.05 Found: 59.08; 3.52; 4.04 1 H -NMR (CDCl 3 ) δ: 5.76 (1H, d), 6.41 (1H, d), 7.33
-7.67 (7H, m), 7.73-8.00 (2H, m), 9.48 (1H, brs) The following compounds were obtained in the same manner as in Example 22.
実施例33 2−エチルアミノ−5−フェニル−2H−1,4−チアジン
−3(4H)−オン 2−(m−クロロベンゾイルオキシ)−5−フェニル
−2H−1,4−チアジン−3(4H)−オン(0.5g)をアセ
トニトリル(50ml)に溶解させた後、40%メチルアミン
メタノール溶液(2ml)を加え、室温で2時間撹拌し
た。析出した沈澱を去し、反応液を濃縮乾固した。得
られた残さを塩化メチレンから結晶化して、無色粉末結
晶(0.31g,97%)を得た。 Example 33 2-Ethylamino-5-phenyl-2H-1,4-thiazin-3 (4H) -one 2- (m-chlorobenzoyloxy) -5-phenyl-2H-1,4-thiazine-3 ( After 4H) -one (0.5 g) was dissolved in acetonitrile (50 ml), a 40% methylamine methanol solution (2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The deposited precipitate was removed, and the reaction solution was concentrated to dryness. The obtained residue was crystallized from methylene chloride to obtain colorless powdery crystals (0.31 g, 97%).
融点 189−190℃ 元素分析値 C11H12N2OSとして C(%) H(%) N(%) 計算値: 59.97 ; 5.49 ; 12.72 実測値: 59.94 ; 5.31 ; 12.58 1 H−NMR(CDCl3)δ:2.43(3H,s),4.28(1H,d),5.77
(1H,d),7.2−7.65(5H,m),9.83(1H,br s) 以下実施例33と同様にして下記の化合物を得た。Melting point: 189-190 ° C Elemental analysis: C (%) H (%) N (%) as C 11 H 12 N 2 OS Calculated: 59.97; 5.49; 12.72 Found: 59.94; 5.31; 12.58 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.43 (3H, s), 4.28 (1H, d), 5.77
(1H, d), 7.2-7.65 (5H, m), 9.83 (1H, brs) The following compounds were obtained in the same manner as in Example 33.
実施例83 4−メチル−5−フェニル−2H−1,4−チアジン−3(4
H)−オン 5−フェニル−2−H−1,4−チアジン−3(4H)−
オン(11.4g)をアセトニトリル(300ml)に溶解させ、
炭酸カリウム(12.4g)およびよう化メチル(33.8g)を
加え、34時間加熱還流した。冷却し、生成した沈澱を
去し、液を濃縮乾固した。得られた残さを塩化メチレ
ン(200ml)と水(100ml)とに分配し、有機層を濃縮し
て得られるシラップをイソプロピルエーテルから結晶化
して無色板状晶(7.8g,64%)を得た。 Example 83 4-methyl-5-phenyl-2H-1,4-thiazine-3 (4
H) -one 5-Phenyl-2-H-1,4-thiazine-3 (4H)-
Dissolve on (11.4 g) in acetonitrile (300 ml)
Potassium carbonate (12.4 g) and methyl iodide (33.8 g) were added, and the mixture was heated under reflux for 34 hours. Upon cooling, the formed precipitate was removed and the liquid was concentrated to dryness. The obtained residue was partitioned between methylene chloride (200 ml) and water (100 ml), and the organic layer was concentrated, and the resulting syrup was crystallized from isopropyl ether to give colorless plate crystals (7.8 g, 64%). .
融点 95−97℃ 元素分析値 C11H11NOSとして C(%) H(%) N(%) 計算値: 64.36 ; 5.40 ; 6.82 実測値: 64.43 ; 5.39 ; 6.71 1 H−NMR(CDCl3)δ:2.99(3H,s),3.37(2H,s),5.93
(1H,d),7.20−7.60(5H,m) 実施例83と同様にして下記の化合物を得た。Melting point 95-97 ° C Elemental analysis value: C (%) H (%) N (%) as C 11 H 11 NOS Calculated: 64.36; 5.40; 6.82 Found: 64.43; 5.39; 6.71 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.99 (3H, s), 3.37 (2H, s), 5.93
(1H, d), 7.20-7.60 (5H, m) The following compounds were obtained in the same manner as in Example 83.
実施例88 5−フェニル−2H−1,4−チアジン−3(4H)−チオン 5−フェニル−2H−1,4−チアジン−3(4H)−オン
(1.0g)をピリジン(25ml)に溶解し、五硫化リン(0.
58g)を加えて撹拌しながら50℃で17時間加熱反応させ
た。反応液を濃縮乾固して得られた残さをエタノールか
ら結晶化してプリズム晶(0.65g,60%)を得た。 Example 88 5-Phenyl-2H-1,4-thiazine-3 (4H) -thione 5-Phenyl-2H-1,4-thiazin-3 (4H) -one (1.0 g) is dissolved in pyridine (25 ml). And phosphorus pentasulfide (0.
58 g) was added thereto, and the mixture was heated and reacted at 50 ° C. for 17 hours while stirring. The residue obtained by concentrating and drying the reaction solution was crystallized from ethanol to obtain prism crystals (0.65 g, 60%).
融点 136−137℃ 元素分析値 C10H9NS2として C(%) H(%) N(%) 計算値: 57.93 ; 4.38 ; 6.76 実測値: 57.82 ; 4.44 ; 6.61 1 H−NMR(CDCl3)δ:3.81(2H,s),6.18(1H,s),7.42
(5H,s),9.23(1H,br s) 実施例88と同様にして下記の化合物を得た。Melting point: 136-137 ° C Elemental analysis: as C 10 H 9 NS 2 C (%) H (%) N (%) Calculated: 57.93; 4.38; 6.76 Found: 57.82; 4.44; 6.61 1 H-NMR (CDCl 3 ) Δ: 3.81 (2H, s), 6.18 (1H, s), 7.42
(5H, s), 9.23 (1H, brs) The following compound was obtained in the same manner as in Example 88.
実施例97 5−(p−クロロフェニル)−3−メチルチオ−2H−1,
4−チアジン 5−(p−クロロフェニル)−2H−1,4−チアジン−
3(4H)−オン(6.5g)をアセトニトリル(150ml)に
溶解させ、炭酸カリウム(5.6g)およびよう化メチル
(11.5g)を加えて室温で8時間撹拌放置した。不溶物
を去し、液を濃縮乾固して得られる残さを塩化メチ
レン(200ml)と水(100ml)とに分配し、有機層を乾
燥,濃縮乾固して得られる粗結晶をイソプロピルエーテ
ルから再結晶して針状晶(5.5g,80%)を得た。 Example 97 5- (p-chlorophenyl) -3-methylthio-2H-1,
4-thiazine 5- (p-chlorophenyl) -2H-1,4-thiazine-
3 (4H) -one (6.5 g) was dissolved in acetonitrile (150 ml), potassium carbonate (5.6 g) and methyl iodide (11.5 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. The insoluble material was removed, the solution was concentrated to dryness, and the residue was partitioned between methylene chloride (200 ml) and water (100 ml). The organic layer was dried and concentrated to dryness. Recrystallization gave needles (5.5 g, 80%).
融点 70−71℃ 元素分析値 C11H10ClNS2として C(%) H(%) N(%) 計算値: 51.65 ; 3.94 ; 5.48 実測値: 51.94 ; 3.91 ; 5.37 1 H−NMR(CDCl3)δ:2.60(3H,s),3.10(2H,s),6.20
(1H,s),7.30(2H,d),7.67(2H,d) 実施例96と同様にして下記の化合物を得た。Melting point 70-71 ° C Elemental analysis value: C (%) H (%) N (%) as C 11 H 10 ClNS 2 Calculated value: 51.65; 3.94; 5.48 Found: 51.94; 3.91; 5.37 1 H-NMR (CDCl 3 ) Δ: 2.60 (3H, s), 3.10 (2H, s), 6.20
(1H, s), 7.30 (2H, d), 7.67 (2H, d) The following compounds were obtained in the same manner as in Example 96.
実施例104 5−フェニル−3(p−トリイジノ)−2H−1,4−チア
ジニウムヨウジド 3−メチルチオ−5−フェニル−2H−1,4−チアジン
(6.0g)をジオキサン(150ml)に溶解させ、p−トル
イジン(4.3g)を加え、室温で撹拌しながら、よう素
(6.9g)を加えた後、4時間撹拌放置した。析出した粗
結晶を取し、エチルエーテルで洗浄した後エタノール
−酢酸エチルから再結晶してプリズム状結晶(6.94g,63
%)を得る。 Example 104 5-Phenyl-3 (p-triidino) -2H-1,4-thiazinium iodide 3-methylthio-5-phenyl-2H-1,4-thiazine (6.0 g) was added to dioxane (150 ml). After dissolving, p-toluidine (4.3 g) was added, and while stirring at room temperature, iodine (6.9 g) was added, followed by stirring for 4 hours. The precipitated crude crystals were collected, washed with ethyl ether, and recrystallized from ethanol-ethyl acetate to give prism-like crystals (6.94 g, 63
%).
融点 175−176℃ 元素分析値 C17H17IN2Sとして C(%) H(%) N(%) 計算値: 50.00 ; 4.20 ; 6.86 実測値: 50.23 ; 4.19 ; 6.90 1 H−NMR(d6−DMSO)δ:2.35(3H,s),3.87(2H,s),6.
67(1H,s),7.25−7.65(9H,m) 実施例104と同様にして下記の化合物を得た。Melting point: 175-176 ° C Elemental analysis: as C 17 H 17 IN 2 S C (%) H (%) N (%) Calculated: 50.00; 4.20; 6.86 Found: 50.23; 4.19; 6.90 1 H-NMR (d 6- DMSO) δ: 2.35 (3H, s), 3.87 (2H, s), 6.
67 (1H, s), 7.25-7.65 (9H, m) The following compound was obtained in the same manner as in Example 104.
実施例133 4−メチル−3−メチルチオ−5−フェニル−2H−1,4
−チアジニウム ヨージド 4−メチル−5−フェニル−2H−1,4−チアジン−3
(4H)−チオン(5.0g)をアセトン(30ml)に溶解さ
せ、よう化メチルを加えて7時間加熱還流した。冷却放
置し析出している沈澱物を取し、イソプロピルエーテ
ルで洗浄し、乾燥させると黄色粉末(6.1g,74%)が得
られた。 Example 133 4-Methyl-3-methylthio-5-phenyl-2H-1,4
-Thiazinium iodide 4-methyl-5-phenyl-2H-1,4-thiazine-3
(4H) -Thion (5.0 g) was dissolved in acetone (30 ml), methyl iodide was added, and the mixture was heated under reflux for 7 hours. The resulting precipitate was collected by cooling, washed with isopropyl ether, and dried to give a yellow powder (6.1 g, 74%).
融点 153−155℃ 元素分析値 C12H14lNS2として C(%) H(%) N(%) 計算値: 39.67 ; 3.88 ; 3.86 実測値: 39.83 ; 3.83 ; 3.95 1 H−NMR(d6−DMSO)δ:1.98(3H,s),2.85(3H,s),3.
40(2H,s),6.12(1H,s),7.25−8.00(5H,m) 実施例134 4−メチル−3−メチルチオ−5−フェニル−4H−1,4
−チアジン 実施例133で得たチアジニウム塩(0.5g)をエチルエ
ーテル(25ml)に懸濁させ、t−ブトキシカリウム(0.
155g)を加え室温で3時間撹拌した。不溶物を去し、
液を濃縮乾固した。得られた残さを塩化メチレン(25
ml)と水(10ml)とに分配し、有機層よりシラップ(0.
25g,77%)を得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:2.28(3H,s),2.97(3H,s),5.07
(1H,s),5.22(1H,s),7.32(5H,s) 実施例135 4−メチル−3−(3,4−メチレンジオキシフェニル)
イミノ−5−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−チア
ジン 実施例134で得た3−メチルチオ体(1.3g)をジオキ
サン(25ml)に溶解させ、3,4−メチレンジオキシアニ
リン(0.76g)のメタノール溶液(25ml)を室温で滴下
した。滴下後、メタノール(25ml)を加えて室温で24時
間撹拌した。不溶物を去し、液を濃縮乾固し、得ら
れた残さを酢酸エチル−エタノールに溶解させた。蓚酸
(0.5g)の酢酸エチル溶液を加え、析出したアニリンの
蓚酸塩を去した後、液を濃縮して得た粗結晶をアセ
トンで再結晶して、無色プリズム状結晶(0.98g,43%)
を得た。Melting point: 153-155 ° C Elemental analysis: as C 12 H 14 lNS 2 C (%) H (%) N (%) Calculated: 39.67; 3.88; 3.86 Found: 39.83; 3.83; 3.95 1 H-NMR (d 6 −DMSO) δ: 1.98 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.
40 (2H, s), 6.12 (1H, s), 7.25-8.00 (5H, m) Example 134 4-Methyl-3-methylthio-5-phenyl-4H-1,4
-Thiazine The thiazinium salt (0.5 g) obtained in Example 133 was suspended in ethyl ether (25 ml), and potassium tert-butoxide (0.
155 g) and stirred at room temperature for 3 hours. Remove insolubles,
The liquid was concentrated to dryness. The residue obtained is methylene chloride (25
ml) and water (10 ml), and syrup (0.
(25 g, 77%). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.28 (3H, s), 2.97 (3H, s), 5.07
(1H, s), 5.22 (1H, s), 7.32 (5H, s) Example 135 4-Methyl-3- (3,4-methylenedioxyphenyl)
Imino-5-phenyl-3,4-dihydro-2H-1,4-thiazine The 3-methylthio form (1.3 g) obtained in Example 134 was dissolved in dioxane (25 ml) to give 3,4-methylenedioxyaniline (0.76 g) in methanol (25 ml) was added dropwise at room temperature. After the addition, methanol (25 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The insoluble material was removed, the solution was concentrated to dryness, and the obtained residue was dissolved in ethyl acetate-ethanol. A solution of oxalic acid (0.5 g) in ethyl acetate was added, and the precipitated oxalate of aniline was removed. The crude crystal obtained by concentrating the solution was recrystallized from acetone to give colorless prism-like crystals (0.98 g, 43%). )
I got
融点 155−160℃ 元素分析値 C20H18N2O6Sとして C(%) H(%) N(%) 計算値: 57.96 ; 4.38 ; 6.76 実測値: 57.40 ; 4.43 ; 6.69 1 H−NMR(d6−DMSO)δ:2.98(3H,s),3.24(2H,s),5.
95(2H,s),6.22(1H,dd),6.38(1H,d),6.80(1H,
d),7.38(5H,s) 実施例135と同様にして下記の化合物を得た。Mp 155-160 ° C. Elemental analysis C 20 H 18 N 2 O 6 S as C (%) H (%) N (%) Calculated: 57.96; 4.38; 6.76 Found: 57.40; 4.43; 6.69 1 H -NMR (D 6 -DMSO) δ: 2.98 (3H, s), 3.24 (2H, s), 5.
95 (2H, s), 6.22 (1H, dd), 6.38 (1H, d), 6.80 (1H,
d), 7.38 (5H, s) The following compounds were obtained as in Example 135.
実施例140 2−アセチルアミノ−5−フェニル−2H−1,4−チアジ
ン−3(4H)−オン 実施例34で得た2−アミノ−5−フェニル−2H−1,4
−チアジン−3(4H)−オン(1.5g)をピリジン(25m
l)に溶解させ、無水酢酸(2ml)を加えて室温で26時間
撹拌放置した。反応液を濃縮乾固して得られる粗結晶を
エタノール−酢酸エチルから再結晶して無色針状晶(1.
05g,58%)を得た。 Example 140 2-Acetylamino-5-phenyl-2H-1,4-thiazin-3 (4H) -one 2-amino-5-phenyl-2H-1,4 obtained in Example 34
-Thiazine-3 (4H) -one (1.5 g) was added to pyridine (25 m
l), acetic anhydride (2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 26 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness and the resulting crude crystals were recrystallized from ethanol-ethyl acetate to give colorless needles (1.
05g, 58%).
融点 207−208℃ 元素分析値 C12H12N2O2Sとして C(%) H(%) N(%) 計算値: 58.05 ; 4.87 ; 11.28 実測値: 58.25 ; 4.92 ; 11.28 1 H−NMR(CDCl3)δ:2.03(3H,s),5.50(1H,d),5.92
(1H,s),7.20−7.62(5H,m),8.17(1H,d),9.75(1H,
br s) 実施例140と同様にして下記の化合物を得た。Melting point: 207-208 ° C Elemental analysis: as C 12 H 12 N 2 O 2 S C (%) H (%) N (%) Calculated: 58.05; 4.87; 11.28 Found: 58.25; 4.92; 11.28 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.03 (3H, s), 5.50 (1H, d), 5.92
(1H, s), 7.20-7.62 (5H, m), 8.17 (1H, d), 9.75 (1H,
br s) The following compounds were obtained in the same manner as in Example 140.
製剤例 本発明の化合物を慢性関節リウマチ,気管支喘息,ア
レルギー疾患,動脈硬化および虚血性心疾患などの治療
薬として使用する場合、たとえば次の様な処方によって
用いることができる。 Formulation Example When the compound of the present invention is used as a therapeutic agent for rheumatoid arthritis, bronchial asthma, allergic disease, arteriosclerosis and ischemic heart disease, it can be used, for example, by the following formulation.
1.錠 剤 (1)3−(4−クロロアニリノ)−5−(3,4−ジヒ
ドロキシフェニル)−2H−1,4−チアジン 10mg (2)ラクトース 35mg (3)コーンスターチ 150mg (4)微結晶セルロース 30mg(5)ステアリン酸マグネシウム 5mg 230mg (1),(2),(3)と(4)の2/3および(5)
の1/2を混和後、顆粒化する。残りの(4)および
(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。1. Tablets (1) 3- (4-chloroanilino) -5- (3,4-dihydroxyphenyl) -2H-1,4-thiazine 10 mg (2) lactose 35 mg (3) corn starch 150 mg (4) microcrystalline cellulose 30mg (5) Magnesium stearate 5mg 230mg (1), (2), 2/3 of (3) and (4) and (5)
After mixing half of the mixture, granulate. The remaining (4) and (5) are added to the granules and pressed into tablets.
2.カプセル (1)3−(4−アニシジノ)−5−フェニル−2−H
−1,4−チアジン 10mg (2)ラクトース 100mg (3)微結晶セルロース 70mg(4)ステアリン酸マグネシウム 10mg 190mg (1),(2),(3)および(4)の1/2を混和し
た後、顆粒化する。この顆粒に残りの(4)を加えて、
全体をゼラチンカプセルに封入する。2. Capsule (1) 3- (4-anisidino) -5-phenyl-2-H
1,4-thiazine 10mg (2) Lactose 100mg (3) Microcrystalline cellulose 70mg (4) Magnesium stearate 10mg 190mg After mixing 1/2 of (1), (2), (3) and (4) Granulate. Add the remaining (4) to the granules,
Enclose the whole in a gelatin capsule.
3.軟膏(a) (1)N−(p−クロロフェニル)−[2−(3,4−ジ
ヒドロキシフェニル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2
H−1,4−チアジン−5−イル]カルボキシアミド 1.25g(2)白色ワセリン 98.75g 100.00g (2)を加温し、これに(1)を加えて溶解する。撹
拌しながら徐々に冷却し軟膏とする。3. Ointment (a) (1) N- (p-chlorophenyl)-[2- (3,4-dihydroxyphenyl) -3-oxo-3,4-dihydro-2
H-1,4-thiazin-5-yl] carboxamide 1.25 g (2) White petrolatum 98.75 g 100.00 g (2) is heated, and (1) is added and dissolved. It cools gradually with stirring to form an ointment.
実験例1 5−HETEおよびLTB4の生成抑制作用 調整した被検液(最終濃度が10μM,1μM,0.1μMから
なる)にRBL−1細胞(rat basophilic leukemia cell
s)107個を含むMCM(mast cell medium,0.9ml)に懸濁
し、37℃で5分間放置した。次にアラキドン酸(50μ
g)とA−23187(カルシウムイオノホア)(1μg)
を含むMCM(0.1ml)を加え、さらに37℃で5分間反応さ
せた。反応後、エタノール(4ml)を加えてよく振りま
ぜた後、室温で10分間2000rpmで遠心分離し、上澄液を
減圧濃縮した。残留物を60%メタノール(0.5ml)に溶
解し、この溶液(100μ)をとり、高速液体クロマト
グラフィーに付し、5−HETE(5−hydroxy−eicosa−t
etraenoic acid)およびLTB4を定量した。5−HETEは23
7nm、またはLTB4は270nmの吸収を紫外線吸収モニターで
測定した。Experimental Example 1 5-HETE and the sample liquid produced inhibition adjustment of LTB 4 (final concentration of 10 [mu] M, 1 [mu] M, from 0.1 [mu] M) in RBL-1 cells (rat basophilic leukemia cell
s) were suspended in MCM (mast cell medium, 0.9ml) containing 10 7, and allowed to stand at 37 ° C. 5 min. Next, arachidonic acid (50μ
g) and A-23187 (calcium ionophore) (1 μg)
Was added, and further reacted at 37 ° C. for 5 minutes. After the reaction, ethanol (4 ml) was added, and the mixture was shaken well. The mixture was centrifuged at 2,000 rpm for 10 minutes at room temperature, and the supernatant was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 60% methanol (0.5 ml), and this solution (100 µ) was taken and subjected to high performance liquid chromatography to give 5-HETE (5-hydroxy-eicosa-t).
It was quantified etraenoic acid) and LTB 4. 5-HETE is 23
For 7 nm or LTB 4, the absorption at 270 nm was measured with an ultraviolet absorption monitor.
実験結果は表−12に示すとおりである。 The experimental results are as shown in Table-12.
実験例2 12−HETEおよびHHTの生成抑制作用 3.2%クエン酸ナトリウム(全血9容に対し、クエン
酸ナトリウム溶液1容)を用いて、ラット(Jcl:Wiste
r,雄性,12〜15週令)を麻酔下に開腹し、腹部大静脈よ
り8mlの血液を採取した。血液を室温にて800rpm,10分間
遠心分離し、多血小板血漿(PRP:platelet rich plam
a)を採取し、残りの血液をさらに3000rpm,10分間遠心
分離し、乏血小板血漿(PPP:platelet poor plasma)を
得る。PRP中の血小板数を計測し、PPPでPRPを希釈して
血小板濃度が約100万/μになるように調整した。こ
のPRP(0.25ml)にアラキドン酸(125μg)および被験
化合物(最終濃度が10μM,10μM,1μM,0.1μMからな
る)を加え、37℃で15分間反応を行った。反応後エタノ
ール(1.1ml)を加えよく振盪した後、2000rpm,10分間
遠心分離し上澄液を分離した。この上澄液(1ml)に水
(1ml)を加えて高速液体クロマトグラフィーに付し、H
HTおよび12HETEを定量した。12−HETE,HHTは240nmの吸
収を紫外線吸収モニターで測定し、IC50を算出した。実
験結果は表−12に示すとおりである。Experimental Example 2 Inhibition of 12-HETE and HHT production Using 3.2% sodium citrate (9 volumes of whole blood and 1 volume of sodium citrate solution), rats (Jcl: Wiste) were used.
r, male, 12 to 15 weeks old) was opened under anesthesia, and 8 ml of blood was collected from the abdominal vena cava. Blood is centrifuged at room temperature at 800 rpm for 10 minutes, and platelet-rich plasma (PRP: platelet rich plam
a) is collected, and the remaining blood is further centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes to obtain platelet poor plasma (PPP). The number of platelets in PRP was measured, and PRP was diluted with PPP to adjust the platelet concentration to about 1,000,000 / μ. To this PRP (0.25 ml) was added arachidonic acid (125 μg) and a test compound (final concentration: 10 μM, 10 μM, 1 μM, 0.1 μM), and the reaction was carried out at 37 ° C. for 15 minutes. After the reaction, ethanol (1.1 ml) was added, the mixture was shaken well, and then centrifuged at 2000 rpm for 10 minutes to separate the supernatant. Water (1 ml) was added to the supernatant (1 ml) and subjected to high performance liquid chromatography.
HT and 12HETE were quantified. 12-HETE, HHT is the absorption of 240nm measured with a ultraviolet absorbing monitor, to calculate the IC 50. The experimental results are as shown in Table-12.
実験例3 ホスホリパーゼA2阻害作用 1M−グリシンナトリウム緩衝液(pH8.4,50μ)の20
mM塩化カルシウム水溶液(0.1m),被検液(最終濃度
が10μM,10μM,1μM,0.1μMからなる,10μl),ホス
ホリパーゼA2(porcine pancrease,0.63μg蛋白質,0.2
5ml)を加え、37℃で10分間振盪した。ジミリスチル
L−α−リン酸コリン(0.1mg)を含む0.1M−グリシン
ナトリウム緩衝液(pH8.4,0.2ml)を加え、37℃で10分
間振盪した。i−プロパノール−ヘプタン−1N−硫酸
(40:20:1,2ml)を加えた後、パルミチン酸(0.1g)を
含むメタノール(0.2ml)溶液を、次にヘプタン(2ml)
およびH2O(1ml)を加え、15分間振盪した。2000rpmで
5分間遠心分離したのち、上澄液を分離し、ケイ酸(15
0mg)を加え1分間振盪した。5分間200rpmで遠心分離
した後、上澄液(0.5ml)を取り、濃縮乾固し、0.05%
9−アントラニルジアゾメタンのメタノール溶液(0.2m
l)を加えて、40℃で30分間反応させた。メタノール
(0.8ml)を加え、高速液体クロマトグラフィーに付
し、ミリスチン酸メチルエステルおよびパルミチン酸メ
チルエステルを定量した。それそれのメチルエステルは
254nmの吸収を紫外線吸収モニターで測定した。実験結
果は表−12に示すとおりである。EXPERIMENTAL EXAMPLE 3 Phospholipase A 2 Inhibitory Effect 20% of 1M-glycine sodium buffer (pH8.4, 50μ)
mM calcium chloride aqueous solution (0.1 m), test solution (final concentration: 10 μM, 10 μM, 1 μM, 0.1 μM, 10 μl), phospholipase A 2 (porcine pancrease, 0.63 μg protein, 0.2 μm)
5 ml) and shaken at 37 ° C. for 10 minutes. Dimyristyl
A 0.1 M sodium glycine buffer (pH 8.4, 0.2 ml) containing L-α-choline phosphate (0.1 mg) was added, and the mixture was shaken at 37 ° C for 10 minutes. After addition of i-propanol-heptane-1N-sulfuric acid (40: 20: 1,2 ml), a solution of palmitic acid (0.1 g) in methanol (0.2 ml) and then heptane (2 ml)
And H 2 O (1 ml) were added and shaken for 15 minutes. After centrifugation at 2000 rpm for 5 minutes, the supernatant was separated and silicic acid (15
0 mg) and shaken for 1 minute. After centrifugation at 200 rpm for 5 minutes, take the supernatant (0.5 ml), concentrate to dryness, and add 0.05%
Methanol solution of 9-anthrenyldiazomethane (0.2m
l) was added and reacted at 40 ° C. for 30 minutes. Methanol (0.8 ml) was added, and the mixture was subjected to high performance liquid chromatography to quantify methyl myristate and methyl palmitate. Each methyl ester
The absorption at 254 nm was measured with an ultraviolet absorption monitor. The experimental results are as shown in Table-12.
実験例4 過酸化脂質生成抑制作用 能ホモジネートを用いる過酸化脂質の生成はStocks等
の方法[J.Stocks et al.,Clin,Sci.Mol.Med.,47,215−
222(1974)]に準拠して行なった。即ち、ウイスター
系ラット(雄性,10週令)を断頭し、脳組織を取り出
し、4倍量のリン酸緩衝生理食塩水(pH7.5,100mM)を
加えホモジナイズした。得られたホモジネートを遠心分
離(2,700rpm,10分)し、その上清を同緩衝液で3倍に
希釈した(蛋白質濃度、約50mg/ml)。その1mlを10mlの
試験管に移し、種々の濃度の被検定化合物のエタノール
溶液(10μ)を添加し、混和後、37℃で1時間インキ
ュベートした。反応を35%過塩素酸(200μ)を加え
ることによって止め、遠心分離後(3,000rpm,10分)上
清の過酸化脂質を0hkawa等の方法[H.Ohkawa et al.,An
al.Biochem.95,351−358(1979)]によって定量した。
即ち、上清0.5mlに50%酢酸に溶解したチオバルビツー
ル酸(0.67%,0.5ml)を加え、95℃で60分間加熱した。
氷水中で冷却後、532nmにおける吸光度を分光光度計に
より測定した。被検物質の各濃度における吸光度から、
IC50を算出した。結果は表−12に示すとおりである。Experimental Example 4 Lipid Peroxide Production Inhibition The production of lipid peroxide using a homogenate was carried out by the method of Stocks et al. [J. Stocks et al., Clin, Sci. Mol. Med., 47 , 215-
222 (1974)]. That is, Wistar rats (male, 10 weeks old) were decapitated, and brain tissue was taken out and homogenized by adding 4 volumes of phosphate buffered saline (pH 7.5, 100 mM). The obtained homogenate was centrifuged (2,700 rpm, 10 minutes), and the supernatant was diluted 3-fold with the same buffer (protein concentration, about 50 mg / ml). 1 ml thereof was transferred to a 10 ml test tube, ethanol solutions (10 μ) of test compounds at various concentrations were added, mixed, and incubated at 37 ° C. for 1 hour. The reaction was stopped by adding 35% perchloric acid (200μ), and after centrifugation (3,000 rpm, 10 minutes), the lipid peroxide in the supernatant was removed by a method such as 0hkawa et al. [H. Ohkawa et al., An.
al. Biochem. 95 , 351-358 (1979)].
That is, thiobarbituric acid (0.67%, 0.5 ml) dissolved in 50% acetic acid was added to 0.5 ml of the supernatant, and heated at 95 ° C for 60 minutes.
After cooling in ice water, the absorbance at 532 nm was measured with a spectrophotometer. From the absorbance at each concentration of the test substance,
IC 50 was calculated. The results are as shown in Table-12.
実験例5 抗ヒポキシア作用 Hypobaric hypoxia法によって行なった[H.Yasuda et
al.,Arch.int.Pharmacodyn.233,136−144(1978)]。
実験装置は、真空ポンプで35mmHgに減圧したデシケータ
(A室、内容積;40.2リットル)とこれにストップコッ
クを介して接続した内容積12.6リットルのデシケータ
(B室)から成る。B室はA室との間のコックを開放す
ることによって、20秒以内に208mmHgのヒポキシアが得
られる。1回の実験にはマウス(ICR/Jcl,5−6週令)
8匹を用い、4匹を対照群、残りの4匹を被検物質投与
群とした。被検物質は5%アラビアゴムに懸濁し腹腔内
投与30分後に動物をB室に入れ、コックを開放してか
ら、動物の呼吸が停止するまでの時間(生存時間)を測
定した。対照群には5%アラビアゴムを腹腔内投与し
た。15分を経過しても死亡しない動物は生存時間を15分
として計算した。被検物質の評価は対照群の動物の生存
時間を100とした時の相対値で表現した。同じ実験を2
回繰り返し、対照群8、被検物質投与群8の平均値±SE
Mを算出した。実験結果は表−13に示すとおりである。 Experimental Example 5 Anti-Hypoxya Effect The test was performed by the Hypobaric hypoxia method [H. Yasuda et al.
al., Arch.int.Pharmacodyn. 233 , 136-144 (1978)].
The experimental apparatus consisted of a desiccator (A room, internal volume: 40.2 liters) depressurized to 35 mmHg by a vacuum pump, and a desiccator (B room) with an internal volume of 12.6 liters connected to this via a stopcock. By opening the cock between room B and room A, a hypoxia of 208 mmHg can be obtained within 20 seconds. Mice (ICR / Jcl, 5-6 weeks old) for one experiment
Eight animals were used, 4 animals were a control group, and the remaining 4 animals were a test substance administration group. The test substance was suspended in 5% gum arabic and the animal was placed in room B 30 minutes after intraperitoneal administration, and the time from when the cock was opened to when the animal stopped breathing (survival time) was measured. The control group received 5% gum arabic intraperitoneally. Animals that did not die after 15 minutes were calculated as having a survival time of 15 minutes. The evaluation of the test substance was expressed as a relative value when the survival time of the animals in the control group was 100. Do the same experiment 2
Repeated times, average ± SE of control group 8 and test substance administration group 8
M was calculated. The experimental results are as shown in Table-13.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 FI // A61K 31/00 637 A61K 31/00 637E 639 639C 643 643D 31/54 31/54 601 601 C12N 9/99 C12N 9/99 (56)参考文献 J.Med.Chem.(1988), 31,pages1575−1579 Chemistry Letter s.(1982),pages527−528 (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) C07D 279/00 - 279/36 C07D 417/00 - 417/14 A61K 31/00 - 31/80 CA(STN) REGISTRY(STN)──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code FI // A61K 31/00 637 A61K 31/00 637E 639 639C 643 643D 31/54 31/54 601 601 C12N 9/99 C12N 9/99 (56) References. Med. Chem. (1988), 31, pages 1575-1579 Chemistry Letters s. (1982), pages 527-528 (58) Fields investigated (Int. Cl. 6 , DB name) C07D 279/00-279/36 C07D 417/00-417/14 A61K 31/00-31/80 CA (STN ) REGISTRY (STN)
Claims (13)
コキシ,C1-4アルキル,ニトロ,アミノ,C1-4アルキルア
ミノ,ジC1-4アルキルアミノおよびハロゲンから選ばれ
た置換基1〜2個を有していてもよいピロリル基、
(i)炭素数1〜8のアルキル基,(ii)炭素数2〜8
のアルケニル基,(iii)ベンゼン環がハロゲン,ニト
ロ,アミノ,C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシで置換
されていてもよい炭素数7〜10のアラルキル基,(iv)
ハロゲン,ニトロ,アミノ,C1-4アルキル,C1-4アルコキ
シ,C2-5アルコキシカルボニルおよびヒドロキシから選
ばれた置換基1〜2個を有していてもよいアリール基,
(v)炭素数2〜7のカルボン酸由来のアシル基,(v
i)アミノ基,(vii)C1-4アルキルカルバモイルおよび
(viii)C1-4アルキルチオカルバモイルから選ばれた置
換基を1〜2個有していてもよいアミノ基、炭素数1
〜3のアルキル基または炭素数2〜4のアルカノイル基
で置換されていてもよいヒドラジノ基、脂環式アミノ
基またはアルキルチオ基を示し、 Aが (式中、R2は水素または(i)ヒドロキシ,(ii)
ハロゲン,(iii)シアノ,(iv)C2-5アルコキシカル
ボニルおよび(v)ハロゲン,ニトロ,アミノ,C1-4ア
ルキル,C1-4アルコキシ,C2-5アルコキシカルボニルおよ
びヒドロキシから選ばれた置換基を1〜2個有していて
もよい芳香族炭化水素基から選ばれた置換基で置換され
ていてもよい脂肪族炭化水素基を示す)を示すとき、 Bはオキソ,チオキソ,式=N−NHR6で表される基(R6
は炭素数2〜4のアルカノイル基,炭素数2〜5の
アルコキシカルボニルまたは炭素数1〜4のアルキル
で置換されていてもよいチオカルバモイルを示す),式
=N−R15で表される基(R15は水素またはハロゲン,
ニトロ,アミノ,C1-4アルキル,C1-4アルコキシ,C2-5ア
ルコキシカルボニルおよびヒドロキシから選ばれた置換
基を1〜2個有していてもよい芳香族炭化水素基を示
す)または式 で表される基(R7およびR8は同一または相異なって、シ
アノ,カルバモイル,炭素数2〜5のアルコキシカルボ
ニル,フェニルまたはp−クロロフェニルを示す)を示
し、 R1は水素,アルコキシ基,アシルオキシ基,ア
ルキルチオ基,(i)炭素数1〜8のアルキル基,
(ii)炭素数2〜8のアルケニル基,(iii)ベンゼン
環がハロゲン,ニトロ,アミノ,C1-4アルキルまたはC
1-4アルコキシで置換されていてもよい炭素数7〜10の
アラルキル基,(iv)ハロゲン,ニトロ,アミノ,C1-4
アルキル,C1-4アルコキシ,C2-5アルコキシカルボニルお
よびヒドロキシから選ばれた置換基1〜2個を有してい
てもよいアリール基,(v)炭素数2〜7のカルボン酸
由来のアシル基,(vi)アミノ基,(vii)C1-4アルキ
ルカルバモイルおよび(viii)C1-4アルキルチオカルバ
モイルから選ばれた置換基を1〜2個有していてもよい
アミノ基、炭素数1〜3のアルキル基または炭素数2
〜4のアルカノイル基で置換されていてもよいヒドラジ
ノ基、脂環式アミノ基,ヒドロキシ,C2-5アルコキ
シカルボニル,C1-4アルコキシ,C1-4アルキル,ニトロ,
アミノ,C1-4アルキルアミノ,ジC1-4アルキルアミノお
よびハロゲンから選ばれた置換基1〜2個を有していて
もよい芳香族炭化水素基またはヒドロキシ,メチル,
メトキシ,アミノ,ジメチルアミノおよびハロゲノから
選ばれた置換基1〜2個を有してもよい芳香族異項環基
を示し、 R3は(i)ヒドロキシ,(ii)ハロゲン,(iii)シ
アノ,(iv)C2-5アルコキシカルボニルおよび(v)ハ
ロゲン,ニトロ,アミノ,C1-4アルキル,C1-4アルコキ
シ,C2-5アルコキシカルボニルおよびヒドロキシから選
ばれた置換基を1〜2個有していてもよい芳香族炭化水
素基から選ばれた置換基で置換されていてもよい脂肪族
炭化水素基、ハロゲン,C1-4アルコキシ,C2-5アルコキ
シカルボニル,C2-5アルカノイルオキシ,C1-4アルキル,
ニトロ,アミノ,C2-8アシルアミノおよびヒドロキシか
ら選ばれた置換基1〜2個を有していてもよい芳香族炭
化水素基またはエステル化もしくはアミド化されてい
てもよいカルボキシ基を示し、 R4は水素、(i)ヒドロキシ,(ii)ハロゲン,
(iii)シアノ,(iv)C2-5アルコキシカルボニルおよ
び(v)ハロゲン,ニトロ,アミノ,C1-4アルキル,C1-4
アルコキシ,C2-5アルコキシカルボニルおよびヒドロキ
シから選ばれた置換基を1〜2個有していてもよい芳香
族炭化水素基から選ばれた置換基で置換されていてもよ
い脂肪族炭化水素基またはハロゲン,C1-4アルコキシ,
C2-5アルコキシカルボニル,C2-5アルカノイルオキシ,C
1-4アルキル,ニトロ,アミノ,C2-8アシルアミノおよび
ヒドロキシから選ばれた置換基1〜2個を有していても
よい芳香族炭化水素基を示し、 破線はいずれか一方の結合が二重結合であることを示
す]で表わされる化合物(但し、Aが−NH−,Bがオキ
ソ,R1が水素,R3がメチルまたはエトキシカルボニル、R4
が水素である化合物を除く)またはその塩。(1) Expression [Wherein, when A represents -N =, B is hydroxy, C 2-5 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkyl, nitro, amino, C 1-4 alkylamino, diC 1 -4 pyrrolyl group optionally having 1 to 2 substituents selected from alkylamino and halogen,
(I) an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, (ii) an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms
An alkenyl group of (iii) an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms, wherein the benzene ring may be substituted with halogen, nitro, amino, C1-4 alkyl or C1-4 alkoxy, (iv)
An aryl group optionally having one or two substituents selected from halogen, nitro, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-5 alkoxycarbonyl and hydroxy,
(V) an acyl group derived from a carboxylic acid having 2 to 7 carbon atoms, (v
i) an amino group, (vii) an amino group optionally having 1-2 substituents selected from C 1-4 alkylcarbamoyl and (viii) C 1-4 alkylthiocarbamoyl, and having 1 carbon atom
A represents a hydrazino group, an alicyclic amino group, or an alkylthio group which may be substituted with an alkyl group having 2 to 3 or an alkanoyl group having 2 to 4 carbon atoms; Wherein R 2 is hydrogen or (i) hydroxy, (ii)
Selected from halogen, (iii) cyano, (iv) C 2-5 alkoxycarbonyl and (v) halogen, nitro, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-5 alkoxycarbonyl and hydroxy And B represents oxo, thioxo, or a group represented by an aliphatic hydrocarbon group which may be substituted with a substituent selected from aromatic hydrocarbon groups which may have 1 to 2 substituents. = A group represented by N-NHR 6 (R 6
Represents an alkanoyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl having 2 to 5 carbon atoms or thiocarbamoyl which may be substituted with an alkyl having 1 to 4 carbon atoms), a group represented by the formula: NR 15 (R 15 is hydrogen or halogen,
Represents an aromatic hydrocarbon group optionally having 1 to 2 substituents selected from nitro, amino, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy, C2-5 alkoxycarbonyl and hydroxy) or formula Wherein R 7 and R 8 are the same or different and each represents cyano, carbamoyl, alkoxycarbonyl having 2 to 5 carbon atoms, phenyl or p-chlorophenyl, and R 1 represents hydrogen, an alkoxy group, An acyloxy group, an alkylthio group, (i) an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms,
(Ii) alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, (iii) benzene ring is halogen, nitro, amino, C 1-4 alkyl or C
1-4 aralkyl group having 7-10 carbon atoms which may be substituted by alkoxy, (iv) halogen, nitro, amino, C 1-4
An aryl group optionally having one or two substituents selected from alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-5 alkoxycarbonyl and hydroxy, (v) an acyl derived from a carboxylic acid having 2 to 7 carbon atoms Group, (vi) amino group, (vii) amino group optionally having 1 to 2 substituents selected from C1-4 alkylcarbamoyl and (viii) C1-4 alkylthiocarbamoyl, carbon number 1 Alkyl group of 3 or 2 carbon atoms
A hydrazino group which may be substituted with an alkanoyl group, an alicyclic amino group, hydroxy, C 2-5 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkyl, nitro,
Amino, C 1-4 alkylamino, di C 1-4 alkylamino and aromatic optionally having substituent 1-2 selected from halogenated hydrocarbon group or a hydroxy, methyl,
R 3 represents an aromatic heterocyclic group which may have one or two substituents selected from methoxy, amino, dimethylamino and halogeno, and R 3 represents (i) hydroxy, (ii) halogen, (iii) cyano , (Iv) C 2-5 alkoxycarbonyl and (v) halogen, nitro, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-5 alkoxycarbonyl and hydroxy, Aliphatic hydrocarbon group which may be substituted with a substituent selected from aromatic hydrocarbon groups which may have one, halogen, C 1-4 alkoxy, C 2-5 alkoxycarbonyl, C 2-5 Alkanoyloxy, C 1-4 alkyl,
An aromatic hydrocarbon group which may have 1 to 2 substituents selected from nitro, amino, C 2-8 acylamino and hydroxy, or a carboxy group which may be esterified or amidated; 4 is hydrogen, (i) hydroxy, (ii) halogen,
(Iii) cyano, (iv) C 2-5 alkoxycarbonyl and (v) halogen, nitro, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4
An aliphatic hydrocarbon group which may be substituted with a substituent selected from aromatic hydrocarbon groups which may have 1 to 2 substituents selected from alkoxy, C 2-5 alkoxycarbonyl and hydroxy Or halogen, C 1-4 alkoxy,
C 2-5 alkoxycarbonyl, C 2-5 alkanoyloxy, C
Represents an aromatic hydrocarbon group which may have 1 to 2 substituents selected from 1-4 alkyl, nitro, amino, C 2-8 acylamino and hydroxy; (Wherein A is -NH-, B is oxo, R 1 is hydrogen, R 3 is methyl or ethoxycarbonyl, R 4
Or a salt thereof.
コキシ,C1-4アルキル,ニトロ,アミノ,C1-4アルキルア
ミノ,ジC1-4アルキルアミノおよびハロゲンから選ばれ
た置換基1〜2個を有していてもよいピロリル基、
(i)炭素数1〜8のアルキル基,(ii)炭素数2〜8
のアルケニル基,(iii)ベンゼン環がハロゲン,ニト
ロ,アミノ,C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシで置換
されていてもよい炭素数7〜10のアラルキル基,(iv)
ハロゲン,ニトロ,アミノ,C1-4アルキル,C1-4アルコキ
シ,C2-5アルコキシカルボニルおよびヒドロキシから選
ばれた置換基1〜2個を有していてもよいアリール基,
(v)炭素数2〜7のカルボン酸由来のアシル基,(v
i)アミノ基,(vii)C1-4アルキルカルバモイルおよび
(viii)C1-4アルキルチオカルバモイルから選ばれた置
換基を1〜2個有していてもよいアミノ基、炭素数1
〜3のアルキル基または炭素数2〜4のアルカノイル基
で置換されていてもよいヒドラジノ基、脂環式アミノ
基またはアルキルチオ基を示し、 Aが (式中、R2は水素または(i)ヒドロキシ,(ii)
ハロゲン,(iii)シアノ,(iv)C2-5アルコキシカル
ボニルおよび(v)ハロゲン,ニトロ,アミノ,C1-4ア
ルキル,C1-4アルコキシ,C2-5アルコキシカルボニルおよ
びヒドロキシから選ばれた置換基を1〜2個有していて
もよい芳香族炭化水素基から選ばれた置換基で置換され
ていてもよい脂肪族炭化水素基を示す)を示すとき、B
はオキソ,チオキソ,式=N−NHR6で表される基(R6は
炭素数2〜4のアルカノイル基,炭素数2〜5のア
ルコキシカルボニルまたは炭素数1〜4のアルキルで
置換されていてもよいチオカルバモイルを示す),式=
N−R15で表される基(R15は水素またはハロゲン,ニ
トロ,アミノ,C1-4アルキル,C1-4アルコキシ,C2-5アル
コキシカルボニルおよびヒドロキシから選ばれた置換基
を1〜2個有していてもよい芳香族炭化水素基を示す)
または 式 で表される基(R7およびR8は同一または相異なって、シ
アノ,カルバモイル,炭素数2〜5のアルコキシカルボ
ニル,フェニルまたはp−クロロフェニルを示す)を示
し、 R1は水素,アルコキシ基,アシルオキシ基,ア
ルキルチオ基,(i)炭素数1〜8のアルキル基,
(ii)炭素数2〜8のアルケニル基,(iii)ベンゼン
環がハロゲン,ニトロ,アミノ,C1-4アルキルまたはC
1-4アルコキシで置換されていてもよい炭素数7〜10の
アラルキル基,(iv)ハロゲン,ニトロ,アミノ,C1-4
アルキル,C1-4アルコキシ,C2-5アルコキシカルボニルお
よびヒドロキシから選ばれた置換基1〜2個を有してい
てもよいアリール基,(v)炭素数2〜7のカルボン酸
由来のアシル基,(vi)アミノ基,(vii)C1-4アルキ
ルカルバモイルおよび(viii)C1-4アルキルチオカルバ
モイルから選ばれた置換基を1〜2個有していてもよい
アミノ基、炭素数1〜3のアルキル基または炭素数2
〜4のアルカノイル基で置換されていてもよいヒドラジ
ノ基、脂環式アミノ基,ヒドロキシ,C2-5アルコキ
シカルボニル,C1-4アルコキシ,C1-4アルキル,ニトロ,
アミノ,C1-4アルキルアミノ,ジC1-4アルキルアミノお
よびハロゲンから選ばれた置換基1〜2個を有していて
もよい芳香族炭化水素基またはヒドロキシ,メチル,
メトキシ,アミノ,ジメチルアミノおよびハロゲノから
選ばれた置換基1〜2個を有していてもよい芳香族異項
環基を示し、 R3は(i)ヒドロキシ,(ii)ハロゲン,(iii)シ
アノ,(iv)C2-5アルコキシカルボニルおよび(v)ハ
ロゲン,ニトロ,アミノ,C1-4アルキル,C1-4アルコキ
シ,C2-5アルコキシカルボニルおよびヒドロキシから選
ばれた置換基を1〜2個有していてもよい芳香族炭化水
素基から選ばれた置換基で置換されていてもよい脂肪族
炭化水素基、ハロゲン,C1-4アルコキシ,C2-5アルコキ
シカルボニル,C2-5アルカノイルオキシ,C1-4アルキル,
ニトロ,アミノ,C2-8アシルアミノおよびヒドロキシか
ら選ばれた置換基1〜2個を有していてもよい芳香族炭
化水素基またはエステル化もしくはアミド化されてい
てもよいカルボキシ基を示し、 R4は(i)ヒドロキシ,(ii)ハロゲン,(iii)シ
アノ,(iv)C2-5アルコキシカルボニルおよび(v)ハ
ロゲン,ニトロ,アミノ,C1-4アルキル,C1-4アルコキ
シ,C2-5アルコキシカルボニルおよびヒドロキシから選
ばれた置換基を1〜2個有していてもよい芳香族炭化水
素基から選ばれた置換基で置換されていてもよい脂肪族
炭化水素基またはハロゲン,C1-4アルコキシ,C2-5アル
コキシカルボニル,C2-5アルカノイルオキシ,C1-4アルキ
ル,ニトロ,アミノ,C2-8アシルアミノおよびヒドロキ
シから選ばれた置換基1〜2個を有していてもよい芳香
族炭化水素基を示し、 破線はいずれか一方の結合が二重結合であることを示
す]で表わされる化合物またはその塩。(2) [Wherein, when A represents -N =, B is hydroxy, C 2-5 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkyl, nitro, amino, C 1-4 alkylamino, diC 1 -4 pyrrolyl group optionally having 1 to 2 substituents selected from alkylamino and halogen,
(I) an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, (ii) an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms
An alkenyl group of (iii) an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms, wherein the benzene ring may be substituted with halogen, nitro, amino, C1-4 alkyl or C1-4 alkoxy, (iv)
An aryl group optionally having one or two substituents selected from halogen, nitro, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-5 alkoxycarbonyl and hydroxy,
(V) an acyl group derived from a carboxylic acid having 2 to 7 carbon atoms, (v
i) an amino group, (vii) an amino group optionally having 1-2 substituents selected from C 1-4 alkylcarbamoyl and (viii) C 1-4 alkylthiocarbamoyl, and having 1 carbon atom
A represents a hydrazino group, an alicyclic amino group, or an alkylthio group which may be substituted with an alkyl group having 2 to 3 or an alkanoyl group having 2 to 4 carbon atoms; Wherein R 2 is hydrogen or (i) hydroxy, (ii)
Selected from halogen, (iii) cyano, (iv) C 2-5 alkoxycarbonyl and (v) halogen, nitro, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-5 alkoxycarbonyl and hydroxy Represents an aliphatic hydrocarbon group which may be substituted with a substituent selected from aromatic hydrocarbon groups which may have 1 to 2 substituents).
Is an oxo, thioxo, group represented by the formula = N-NHR 6 (R 6 is an alkanoyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl having 2 to 5 carbon atoms or an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, Thiocarbamoyl), the formula =
A group represented by N—R 15 (R 15 is hydrogen or a substituent selected from halogen, nitro, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-5 alkoxycarbonyl and hydroxy; (Indicating an aromatic hydrocarbon group which may have two)
Or expression Wherein R 7 and R 8 are the same or different and each represents cyano, carbamoyl, alkoxycarbonyl having 2 to 5 carbon atoms, phenyl or p-chlorophenyl, and R 1 represents hydrogen, an alkoxy group, An acyloxy group, an alkylthio group, (i) an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms,
(Ii) alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, (iii) benzene ring is halogen, nitro, amino, C 1-4 alkyl or C
1-4 aralkyl group having 7-10 carbon atoms which may be substituted by alkoxy, (iv) halogen, nitro, amino, C 1-4
An aryl group optionally having one or two substituents selected from alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-5 alkoxycarbonyl and hydroxy, (v) an acyl derived from a carboxylic acid having 2 to 7 carbon atoms Group, (vi) amino group, (vii) amino group optionally having 1 to 2 substituents selected from C1-4 alkylcarbamoyl and (viii) C1-4 alkylthiocarbamoyl, carbon number 1 Alkyl group of 3 or 2 carbon atoms
A hydrazino group which may be substituted with an alkanoyl group, an alicyclic amino group, hydroxy, C 2-5 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkyl, nitro,
Amino, C 1-4 alkylamino, di C 1-4 alkylamino and aromatic optionally having substituent 1-2 selected from halogenated hydrocarbon group or a hydroxy, methyl,
R 3 represents (i) hydroxy, (ii) halogen, (iii) an aromatic heterocyclic group which may have one or two substituents selected from methoxy, amino, dimethylamino and halogeno. Substituents selected from cyano, (iv) C 2-5 alkoxycarbonyl and (v) halogen, nitro, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-5 alkoxycarbonyl and hydroxy are 1 to An aliphatic hydrocarbon group which may be substituted with a substituent selected from two aromatic hydrocarbon groups which may have two, halogen, C 1-4 alkoxy, C 2-5 alkoxycarbonyl, C 2- 5 alkanoyloxy, C 1-4 alkyl,
An aromatic hydrocarbon group which may have 1 to 2 substituents selected from nitro, amino, C 2-8 acylamino and hydroxy, or a carboxy group which may be esterified or amidated; 4 is (i) hydroxy, (ii) halogen, (iii) cyano, (iv) C 2-5 alkoxycarbonyl and (v) halogen, nitro, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2 -5 aliphatic hydrocarbon group or halogen which may be substituted with a substituent selected from an aromatic hydrocarbon group which may have 1 to 2 substituents selected from alkoxycarbonyl and hydroxy, C It has one or two substituents selected from 1-4 alkoxy, C 2-5 alkoxycarbonyl, C 2-5 alkanoyloxy, C 1-4 alkyl, nitro, amino, C 2-8 acylamino and hydroxy. Aromatic hydrocarbon group Wherein the broken line indicates that one of the bonds is a double bond].
キシカルボニル,C2-5アルカノイルオキシ,C1-4アルキ
ル,ニトロ,アミノ,C2-8アシルアミノおよびヒドロキ
シから選ばれた置換基1〜2個を有していてもよい芳香
族炭化水素基である請求項2記載の化合物。3. R 4 is selected from halogen, C 1-4 alkoxy, C 2-5 alkoxycarbonyl, C 2-5 alkanoyloxy, C 1-4 alkyl, nitro, amino, C 2-8 acylamino and hydroxy. The compound according to claim 2, which is an aromatic hydrocarbon group optionally having 1 to 2 substituents.
コキシ,C1-4アルキル,ニトロ,アミノ,C1-4アルキルア
ミノ,ジC1-4アルキルアミノおよびハロゲンから選ばれ
た置換基1〜2個を有していてもよいピロリル基、
(i)炭素数1〜8のアルキル基,(ii)炭素数2〜8
のアルケニル基,(iii)ベンゼン環がハロゲン,ニト
ロ,アミノ,C1-4アルキルまたはC1-4アルコキシで置換
されていてもよい炭素数7〜10のアラルキル基,(iv)
ハロゲン,ニトロ,アミノ,C1-4アルキル,C1-4アルコキ
シ,C2-5アルコキシカルボニルおよびヒドロキシから選
ばれた置換基1〜2個を有していてもよいアリール基,
(v)炭素数2〜7のカルボン酸由来のアシル基,(v
i)アミノ基,(vii)C1-4アルキルカルバモイルおよび
(viii)C1-4アルキルチオカルバモイルから選ばれた置
換基を1〜2個有していてもよいアミノ基、炭素数1
〜3のアルキル基または炭素数2〜4のアルカノイル基
で置換されていてもよいヒドラジノ基、脂環式アミノ
基またはアルキルチオ基を示し、 Aが (式中、R2は水素または(i)ヒドロキシ,(ii)
ハロゲン,(iii)シアノ,(iv)C2-5アルコキシカル
ボニルおよび(v)ハロゲン,ニトロ,アミノ,C1-4ア
ルキル,C1-4アルコキシ,C2-5アルコキシカルボニルおよ
びヒドロキシから選ばれた置換基を1〜2個有していて
もよい芳香族炭化水素基から選ばれた置換基で置換され
ていてもよい脂肪族炭化水素基を示す)を示すとき、B
はオキソ,チオキソ,式=N−NHR6で表される基(R6は
炭素数2〜4のアルカノイル基,炭素数2〜5のア
ルコキシカルボニルまたは炭素数1〜4のアルキルで
置換されていてもよいチオカルバモイルを示す),式=
N−R15で表される基(R15は水素またはハロゲン,ニ
トロ,アミノ,C1-4アルキル,C1-4アルコキシ,C2-5アル
コキシカルボニルおよびヒドロキシから選ばれた置換基
を1〜2個有していてもよい芳香族炭化水素基を示す)
または 式 で表される基(R7およびR8は同一または相異なって、シ
アノ,カルバモイル,炭素数2〜5のアルコキシカルボ
ニル,フェニルまたはp−クロロフェニルを示す)を示
し、 R1は水素,アルコキシ基,アシルオキシ基,ア
ルキルチオ基,(i)炭素数1〜8のアルキル基,
(ii)炭素数2〜8のアルケニル基,(iii)ベンゼン
環がハロゲン,ニトロ,アミノ,C1-4アルキルまたはC
1-4アルコキシで置換されていてもよい炭素数7〜10の
アラルキル基,(iv)ハロゲン,ニトロ,アミノ,C1-4
アルキル,C1-4アルコキシ,C2-5アルコキシカルボニルお
よびヒドロキシから選ばれた置換基1〜2個を有してい
てもよいアリール基,(v)炭素数2〜7のカルボン酸
由来のアシル基,(vi)アミノ基,(vii)C1-4アルキ
ルカルバモイルおよび(viii)C1-4アルキルチオカルバ
モイルから選ばれた置換基を1〜2個有していてもよい
アミノ基、炭素数1〜3のアルキル基または炭素数2
〜4のアルカノイル基で置換されていてもよいヒドラジ
ノ基、脂環式アミノ基,ヒドロキシ,C2-5アルコキ
シカルボニル,C1-4アルコキシ,C1-4アルキル,ニトロ,
アミノ,C1-4アルキルアミノ,ジC1-4アルキルアミノお
よびハロゲンから選ばれた置換基1〜2個を有していて
もよい芳香族炭化水素基またはヒドロキシ,メチル,
メトキシ,アミノ,ジメチルアミノおよびハロゲノから
選ばれた置換基1〜2個を有していてもよい芳香族異項
環基を示し、 R3は(i)ハロゲン,C1-4アルコキシ,C2-5アルコキシ
カルボニル,C2-5アルカノイルオキシ,C1-4アルキル,ニ
トロ,アミノ,C2-8アシルアミノおよびヒドロキシから
選ばれた置換基1〜2個を有していてもよいフェニル基
またはアミド化されたカルボキシル基を示し、 R4は水素、(i)ヒドロキシ,(ii)ハロゲン,
(iii)シアノ,(iv)C2-5アルコキシカルボニルおよ
び(v)ハロゲン,ニトロ,アミノ,C1-4アルキル,C1-4
アルコキシ,C2-5アルコキシカルボニルおよびヒドロキ
シから選ばれた置換基を1〜2個有していてもよい芳香
族炭化水素基から選ばれた置換基で置換されていてもよ
い脂肪族炭化水素基またはハロゲン,C1-4アルコキシ,
C2-5アルコキシカルボニル,C2-5アルカノイルオキシ,C
1-4アルキル,ニトロ,アミノ,C2-8アシルアミノおよび
ヒドロキシから選ばれた置換基1〜2個を有しいてもよ
い芳香族炭化水素基を示し、 破線はいずれか一方の結合が二重結合であることを示
す]で表わされる化合物またはその塩。(4) [Wherein, when A represents -N =, B is hydroxy, C 2-5 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkyl, nitro, amino, C 1-4 alkylamino, diC 1 -4 pyrrolyl group optionally having 1 to 2 substituents selected from alkylamino and halogen,
(I) an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, (ii) an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms
An alkenyl group of (iii) an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms, wherein the benzene ring may be substituted with halogen, nitro, amino, C1-4 alkyl or C1-4 alkoxy, (iv)
An aryl group optionally having one or two substituents selected from halogen, nitro, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-5 alkoxycarbonyl and hydroxy,
(V) an acyl group derived from a carboxylic acid having 2 to 7 carbon atoms, (v
i) an amino group, (vii) an amino group optionally having 1-2 substituents selected from C 1-4 alkylcarbamoyl and (viii) C 1-4 alkylthiocarbamoyl, and having 1 carbon atom
A represents a hydrazino group, an alicyclic amino group, or an alkylthio group which may be substituted with an alkyl group having 2 to 3 or an alkanoyl group having 2 to 4 carbon atoms; Wherein R 2 is hydrogen or (i) hydroxy, (ii)
Selected from halogen, (iii) cyano, (iv) C 2-5 alkoxycarbonyl and (v) halogen, nitro, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-5 alkoxycarbonyl and hydroxy Represents an aliphatic hydrocarbon group which may be substituted with a substituent selected from aromatic hydrocarbon groups which may have 1 to 2 substituents).
Is an oxo, thioxo, group represented by the formula = N-NHR 6 (R 6 is an alkanoyl group having 2 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl having 2 to 5 carbon atoms or an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, Thiocarbamoyl), the formula =
A group represented by N—R 15 (R 15 is hydrogen or a substituent selected from halogen, nitro, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-5 alkoxycarbonyl and hydroxy; (Indicating an aromatic hydrocarbon group which may have two)
Or expression Wherein R 7 and R 8 are the same or different and each represents cyano, carbamoyl, alkoxycarbonyl having 2 to 5 carbon atoms, phenyl or p-chlorophenyl, and R 1 represents hydrogen, an alkoxy group, An acyloxy group, an alkylthio group, (i) an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms,
(Ii) alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, (iii) benzene ring is halogen, nitro, amino, C 1-4 alkyl or C
1-4 aralkyl group having 7-10 carbon atoms which may be substituted by alkoxy, (iv) halogen, nitro, amino, C 1-4
An aryl group optionally having one or two substituents selected from alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-5 alkoxycarbonyl and hydroxy, (v) an acyl derived from a carboxylic acid having 2 to 7 carbon atoms Group, (vi) amino group, (vii) amino group optionally having 1 to 2 substituents selected from C1-4 alkylcarbamoyl and (viii) C1-4 alkylthiocarbamoyl, carbon number 1 Alkyl group of 3 or 2 carbon atoms
A hydrazino group which may be substituted with an alkanoyl group, an alicyclic amino group, hydroxy, C 2-5 alkoxycarbonyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkyl, nitro,
Amino, C 1-4 alkylamino, di C 1-4 alkylamino and aromatic optionally having substituent 1-2 selected from halogenated hydrocarbon group or a hydroxy, methyl,
R 3 represents an aromatic heterocyclic group which may have 1 to 2 substituents selected from methoxy, amino, dimethylamino and halogeno, and R 3 represents (i) halogen, C 1-4 alkoxy, C 2 A phenyl group or amide optionally having one or two substituents selected from -5 alkoxycarbonyl, C 2-5 alkanoyloxy, C 1-4 alkyl, nitro, amino, C 2-8 acylamino and hydroxy R 4 represents hydrogen, (i) hydroxy, (ii) halogen,
(Iii) cyano, (iv) C 2-5 alkoxycarbonyl and (v) halogen, nitro, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4
An aliphatic hydrocarbon group which may be substituted with a substituent selected from aromatic hydrocarbon groups which may have 1 to 2 substituents selected from alkoxy, C 2-5 alkoxycarbonyl and hydroxy Or halogen, C 1-4 alkoxy,
C 2-5 alkoxycarbonyl, C 2-5 alkanoyloxy, C
Represents an aromatic hydrocarbon group which may have 1 to 2 substituents selected from 1-4 alkyl, nitro, amino, C 2-8 acylamino and hydroxy; Or a salt thereof.
された1級または2級アミノ基,炭素数1〜3のアルコ
キシ基およびオルト,メタ,パラ位に1〜2コのヒドロ
キシまたはC1-4アルコキシを有するフェニル基である請
求項1記載の化合物。Wherein R 1 is hydrogen, primary or secondary amino group substituted with an alkyl of 1 to 3 carbon atoms, alkoxy groups and ortho having 1 to 3 carbon atoms, meta, para positions 1-2 U The compound according to claim 1, which is a phenyl group having a hydroxy or C 1-4 alkoxy.
載の化合物。6. The compound according to claim 1, wherein A is -N = or -NH-.
コキシカルボニル,C2-5アルカノイルオキシ,C1-4アルキ
ル,ニトロ,アミノ,C2-8アシルアミノおよびヒドロキ
シから選ばれた置換基1〜2個を有していてもよいフェ
ニル基またはアミド化されたカルボキシル基である請
求項1記載の化合物。7. R 3 is halogen, C 1-4 alkoxy, C 2-5 alkoxycarbonyl, C 2-5 alkanoyloxy, C 1-4 alkyl, selected nitro, amino, a C 2-8 acylamino and hydroxy The compound according to claim 1, which is a phenyl group optionally having 1 to 2 substituents or an amidated carboxyl group.
(ii)ハロゲン,(iii)シアノ,(iv)C2-5アルコキ
シカルボニルおよび(v)ハロゲン,ニトロ,アミノ,C
1-4アルキル,C1-4アルコキシ,C2-5アルコキシカルボニ
ルおよびヒドロキシから選ばれた置換基を1〜2個有し
ていてもよい芳香族炭化水素基から選ばれた置換基で置
換されていてもよい脂肪族炭化水素基である請求項1記
載の化合物。8. A method according to claim 8, wherein R 4 is hydrogen or (i) hydroxy,
(Ii) halogen, (iii) cyano, (iv) C 2-5 alkoxycarbonyl and (v) halogen, nitro, amino, C
1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-5 substituted with a substituent selected from aromatic hydrocarbon groups which may have one or two substituents selected from alkoxycarbonyl and hydroxy The compound according to claim 1, which is an aliphatic hydrocarbon group which may be substituted.
H)−オンである請求項1記載の化合物。(9) a 5-phenyl-2H-1,4-thiazine-3 (4
The compound according to claim 1, which is H) -one.
4−チアジン−3(4H)−オンである請求項1記載の化
合物。10. A method according to claim 10, wherein 5- (p-methoxyphenyl) -2H-1,
The compound according to claim 1, which is 4-thiazin-3 (4H) -one.
4−チアジンである請求項1記載の化合物。(11) 3-methylthio-5-phenyl-2H-1,
The compound according to claim 1, which is 4-thiazine.
チルチオ−2H−1,4−チアジンである請求項1記載の化
合物。12. The compound according to claim 1, which is 5- (p-methoxyphenyl) -3-methylthio-2H-1,4-thiazine.
−フェニル−2H,4H−1,4−チアジンである請求項1記載
の化合物。13. A method for producing 3-methoxycarbonylhydrazono-5.
The compound according to claim 1, which is -phenyl-2H, 4H-1,4-thiazine.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1-21921 | 1989-01-30 | ||
JP2192189 | 1989-01-30 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02275869A JPH02275869A (en) | 1990-11-09 |
JP2967231B2 true JP2967231B2 (en) | 1999-10-25 |
Family
ID=12068536
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020843A Expired - Fee Related JP2967231B2 (en) | 1989-01-30 | 1990-01-30 | 1,4-thiazine derivatives |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2967231B2 (en) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4424317C2 (en) * | 1994-07-09 | 2003-11-13 | Bosch Gmbh Robert | Anti-lock control system |
US6004954A (en) * | 1996-03-13 | 1999-12-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed thiazine derivatives, their production and use thereof |
CN1253442C (en) | 1999-07-26 | 2006-04-26 | 参天制药株式会社 | Novel thiazine or pyrazine derivatives |
-
1990
- 1990-01-30 JP JP2020843A patent/JP2967231B2/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Chemistry Letters.(1982),pages527−528 |
J.Med.Chem.(1988),31,pages1575−1579 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH02275869A (en) | 1990-11-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0557171B1 (en) | Azaindoles, process for their preparation and medicines containing them | |
US4943587A (en) | Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues and their use for cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition | |
US4174397A (en) | Thiazolidine derivatives | |
EA002778B1 (en) | SELECTIVE beta3 ADRENERGIC AGONISTS | |
KR20080072688A (en) | Oxadiazole derivatives with crth2 receptor activity | |
NO170883B (en) | PROCEDURE FOR PREPARING 2-AMINO-5-HYDROXY-4-METHYLPYRIMIDINE DERIVATIVES | |
WO1989003818A1 (en) | Novel fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition | |
EP1786773A1 (en) | Isoindolin-1-one derivatives | |
JPH0476994B2 (en) | ||
JPS63107970A (en) | Thiolactam-n-acetic acid derivative | |
US5116995A (en) | Carbazole compounds | |
JPH03218367A (en) | Naphthyloxazolidone derivative, its production and intermediate for synthesizing the same | |
JPH01110682A (en) | Antiallergic novel benzothiophene | |
JP3086692B2 (en) | Phenamate 1,3,4-thiadiazoles and 1,3,4-oxadiazoles as anti-inflammatory agents | |
EP0841330B1 (en) | Aminomethyl heterocyclic derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JPS609716B2 (en) | 1,2-Benzinthiazolin-3-ones, their production method and use as medicine | |
JPS62126180A (en) | 7-acylbenzoxazinone and derivative, manufacture and drug | |
JP2967231B2 (en) | 1,4-thiazine derivatives | |
JP3140494B2 (en) | Substituted phenylacetylenes, drugs containing the same, compounds and methods for producing the drugs | |
EP0348257A2 (en) | (Hetero)aryl-diazole derivatives, process for their preparation and their therapeutical use | |
FR1020M (en) | ||
JPS63165362A (en) | Substituted aminomethyl-5, 6, 7, 8- tetrahydronaphthyloxyacetic acids, intermediates, production thereof and their use in medicine | |
FR2522000A1 (en) | NOVEL THIOPYRANNOPYRIMIDINES, PARTICULARLY USEFUL AS HYPOGLYCEMIC AGENTS, AND THEIR MANUFACTURE | |
US3073826A (en) | 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones | |
JPH0692360B2 (en) | Novel benzoselenazolinone compounds, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |