JP2954357B2

JP2954357B2 - ジドブジン、１５９２ｕ８９および３ｔｃまたはｆｔｃの相乗的組み合わせ

Info

Publication number: JP2954357B2
Application number: JP8528931A
Authority: JP
Inventors: ウォルターベリー，デイビッド; ハイダーセント、クレアー，マーサ
Original assignee: UERUKAMU FUAUNDEESHON Ltd ZA
Current assignee: UERUKAMU FUAUNDEESHON Ltd ZA
Priority date: 1995-03-30
Filing date: 1996-03-28
Publication date: 1999-09-27
Anticipated expiration: 2016-03-28
Also published as: CA2216634A1; PL187085B1; EA199700203A1; EA000626B3; HK1009401A1; CZ295940B6; ATE220551T1; HUP9801571A3; EE04047B1; DE69622386T2; MY115461A; AP9701089A0; NO974510D0; BRPI9612992B1; FR05C0022I1; HU224010B1; JPH10511682A; NO2005014I2; DE69622386D1; MX9707316A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、抗HIV活性を有する（1S,4R）−シス−４−
［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−9H−プ
リン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノー
ル（1592U89）、３′−アジド−３′−デオキシチミジ
ン（ジドブジン）および（2R,シス）−４−アミノ−１
−（２−ヒドロキシメチル−1,3−オキサチオラン−５
−イル）−（1H）−ピリミジン−２−オン（3TC）［ま
たは、3TCの代わりに、（2R,シス）−４−アミノ−５−
フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−1,3−オキサ
チオラン−５−イル）−（1H）−ピリミジン−２−オン
（FTC）］の治療用組み合わせに関する。本発明はま
た、上記の組み合わせを含む医薬組成物、およびそれら
をヌクレオシドおよび／または非ヌクレオシド抑制剤に
対する耐性を有するHIV突然変異体による感染症を含め
たHIV感染症の治療に用いることに関する。

ジドブジンは現在、エイズ、エイズ関連合併症（AR
C）、エイズ痴呆合併症（ADC）のような関連臨床的症状
を含めたHIV感染症の治療および／または予防のため
の、そしてまた無症候性HIV感染症のすなわち抗HIV抗体
陽性の患者の治療のための重要かつ有用な化学治療薬と
して十分に確立されている。ジドブジンでの治療は、HI
Vに感染した無症候患者の発症までの間隔を長くし、症
候患者の死を遅らせる。

そのような感染症および症状の治療におけるジドブジ
ンの広範囲な臨床的使用を追跡したところ、長期治療後
のある例において、ウイルスはジドブジンに対する耐性
をあるレベルまで高め、従って、薬剤に対する感受性が
消失することが観察された。

治療薬1592U89（ヨーロッパ明細書EPO434450）は、HI
Vに対する有効な活性、低い細胞毒性および脳へのすぐ
れた浸透性を示す有望な抗HIV化学治療薬（抗ウイルス
研究に関する国際会議、1995年４月23日）であり、エイ
ズおよびHIV関連中枢神経系の症状、例えばADCの治療に
重要である。

糖残基の変わりにオキサチオラン残基を含有するヌク
レオシド類似体、例えば、ヨーロッパ特許明細書第3825
26号に記載のヌクレオシド、特に４−アミノ−１−（２
−ヒドロキシメチル−1,3−オキサチオラン−５−イ
ル）−（1H）−ピリミジン−２−オン（BCH-189）は、
抗HIV活性を有することが分かっている。BCH-189はラセ
ミ混合物であり、光学的対掌体はHIVに対して同様に有
効であるが、（−）−光学的対掌体は（＋）−光学的対
掌体よりも細胞毒性がかなり低い。（−）−光学的対掌
体は（2R,シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシ
メチル−1,3−オキサチオラン−５−イル）−（1H）−
ピリミジン−２−オンという化学名を有し、現在は3TC
またはラミブジンとして知られている。

別のオキサチオランヌクレオシド類似体は国際明細書
WO92/14743に記載されている（2R,シス）−４−アミノ
−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−1,3−
オキサチオラン−５−イル）−（1H）−ピリミジン−２
−オンであり、一般にFTCまたは524W91と呼ばれてい
る。

現在まで、HIV感染症の治療はほとんど、ヌクレオシ
ド逆トランスクリプターゼ抑制剤、例えばジドブジン、
ジダノシン（ddl）、ザルシタビン（ddC）およびスタブ
ジン（D4T）での単独治療によるものである。しかしな
がら、これらの薬剤はHIV耐性突然変異体の出現または
毒性により、やがてはあまり有効でなくなってしまう。
従って、新規な治療法が求められている。

ジドブジンとddCまたはddlのいずれかとの組み合わせ
は、HIV感染患者において有望な結果を示した（New En
g.J.Med.,1992,329（９）,581-587およびProgram Abstr
act 1993 9R エイズに関する国際会議、要約US-B25-
1）。ジドブジンと3TCとの組み合わせも研究され、広く
報告されてきた。しかしながら、同じ作用部位を有する
薬剤はしばしば拮抗的または付加的であるので、これら
の結果は驚くべきものであるということに留意すべきで
ある（Rev Infect.Dis 1982,4,255-260）。

本発明者らは、今般意外にも、1592U89、ジドブジン
および3TCを組み合わせることによって、相乗的抗HIV効
果が得られることを見いだした。３種の薬剤はいずれも
同じ分子へ作用するので、この結果は驚くべきことであ
る（HIV逆転写使用）。本発明の特徴は、この薬剤の組
み合わせを用いることにより、相乗的抗ウイルス効果、
より完全なウイルス抑制、長期間にわたるウイルス抑制
が得られること、薬剤耐性HIV突然変異体の出現が制限
されること、そして薬剤関係毒性が取り扱い易いことで
ある。

3TCに代わるものとして、化合物FTCを用いてもよい。

従って、本発明の１つの態様は、1592U89またはその
生理学的機能性誘導体、ジドブジンまたはその生理学的
機能性誘導体、および3TC（あるいは、3TCの代わりにFT
C）またはその生理学的機能性誘導体を含む組み合わせ
を提供するものである。

ジドブジンがケトまたはエノール互変異性体形で存在
することは明らかなことであり、いずれの互変異性体形
の使用も本発明の範囲内に入る。3TCおよび1592U89は通
常、相当する光学的対掌体を実質的に含まない形で提供
される。すなわち、約５％w/w以下、好ましくは約２％w
/w以下、特に約１％w/w未満の相当する光学的対掌体が
存在する。

ここで用いるように、用語“生理学的機能性誘導体”
には、1592U89、ジドブジンまたは3TCの生理学的に許容
される塩、エーテル、エステル、そのようなエステルの
塩；あるいはそれらの溶媒和物およびそれらの生理学的
機能性誘導体；あるいは受容者に投与したとき、そのよ
うな化合物または抗ウイルス活性代謝産物またはその残
基を（直接的または間接的に）提供しうる他の化合物が
含まれる。

本発明による好ましいエステルは次の群から独立して
選択される：（１）エステル基のカルボン酸部分の非カ
ルボニル部分が直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、メ
チル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、
シクロアルキル、アルコキシアルキル（例えば、メトキ
シメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリー
ルオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリ
ール（例えば、ハロゲン、C_1-4アルキルもしくはC_1-4ア
ルコキシ、またはアミノで置換されていてもよいフェニ
ル）から選択されるカルボン酸エステル；（２）スルホ
ン酸エステル、例えばアルキルまたはアラルキリスルホ
ニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エ
ステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシ
ル）；および（４）リン酸エステル。そのようなエステ
ルにおいて、断りがなければ、存在するアルキル部分は
１〜18個、特に１〜６個、さらに特に１〜４個の炭素原
子を含んでいると有利である。そのようなエステルに存
在するシクロアルキル部分は、３〜６個の炭素原子を含
んでいると有利である。そのようなエステルに存在する
アリール部分は、フェニル基を含んでいると有利であ
る。上記化合物はまたそれらの生理学的に許容される塩
も含む。

特に好ましいエステルは、ジドブジン、3TC（ブロッ
クされていてもよい）もしくはFTCのモノ−、ジ−およ
びトリ−リン酸エステル、またはヒトに投与したとき
（直接的または間接的に）上記モノ−、ジ−またはトリ
−リン酸エステルを提供することができる他の化合物で
ある。

1592U89の好ましい誘導体は、（−）カルボビールの
トリ−リン酸エステルである。

1592U89、ジドブジンまたは3TCの生理学的に許容され
る塩、およびそれらの生理学的に許容される誘導体の例
は、適当な塩基から誘導される塩、例えばアルカリ金属
（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、
マグネシウム）、アンモニアおよびNX₄ ⁺（ＸはC_1-4アル
キルである）である。水素原子またはアミノ基の生理学
的に許容される塩には、有機カルボン酸、例えば酢酸、
乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン
酸およびコハク酸、有機スルホン酸、例えばメタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸および
ｐ−トルエンスルホン酸、並びに無機酸、例えば塩酸、
硫酸、リン酸およびスルファミン酸の塩が含まれる。ヒ
ドロキシ基の化合物の生理学的に許容される塩には、上
記化合物の陰イオンと適当な陽イオン、例えばNa⁺、NH₄
⁺およびNX₄ ⁺（ＸはC_1-4アルキル基である）とを組み合
わせたものが含まれる。

治療に用いる場合、1592U89、ジドブジンおよび3TCの
塩は生理学的に許容され、すなわち、これらは生理学的
に許容される酸または塩基から誘導される。しかしなが
ら、生理学的に許容されない酸または塩基の塩も、例え
ば生理学的に許容される化合物の製造または精製に用い
うる。生理学的に許容される酸または塩基から誘導され
た塩であろうとなかろうといずれにしても全ての塩は本
発明の範囲内に入る。

1592U89の好ましい塩はコハク酸塩である。

1592U89またはその生理学的機能性誘導体、ジドブジ
ンまたはその生理学的機能性誘導体、および3TCまたは
その生理学的機能性誘導体の組み合わせは、以後、本発
明による組み合わせと呼ぶ。

本発明はさらに、治療、特にヌクレオシド抑制剤に対
して耐性を有するHIV突然変異体による感染症を含めたH
IV感染症の治療および／または予防に用いるための本発
明による組み合わせ、特にジドブジン、3TC、FTC、dd
l、ddCもしくはD4Tまたはそれらの組み合わせおよび非
ヌクレオシド抑制剤、例えばネビラピン（B1-RG-58
7）、ロビライド（α−APA）およびデラブリジン（BHA
P）を提供する。さらに本発明による組み合わせはエイ
ズおよび関連臨床的症状、例えばエイズ関連合併症（AR
C）、進行性全身化リンパ節症（PGL）、カポジ肉腫、突
然性血小板減少性紫斑病、エイズ関連神経学的症状、例
えばエイズ痴呆合併症、多発性硬化症または熱帯性不全
対麻痺、並びにまた無症候患者におけるものを含めた抗
HIV抗体陽性およびHIV陽性症状の治療に特に有用であ
る。

別の態様によると、本発明は、HIV感染動物、例えば
人間を含めた哺乳動物における、HIV感染の症状または
作用の治療または予防方法であって、上記動物を、治療
に有効な量の1592U89、ジドブジンおよび3TC（あるいは
3TCの代わりにFTC）またはこれらのいずれかの生理学的
機能性誘導体の組み合わせで治療することを含む方法を
提供する。

組み合わせ化合物を、同じまたは別の医薬配合物で同
時に投与しても、あるいは順次投与してもよいことは明
らかである。順次投与するならば、第２および第３活性
成分の投与の遅れは、活性成分の組み合わせの相乗的治
療効果の利点を失わないようにすべきである。1592U8
9、ジドブジンおよび3TC（あるいは3TCの代わりにFTC）
またはこれらのいずれかの生理学的機能性誘導体は、同
時または順次投与のいずれにせよ、個々にまたは複数に
分けてまたはこれらのいずれの組み合わせで投与しても
よいことは無論のことである。1592U89、ジドブジンお
よび3TC（あるいは3TCの代わりにFTC）は同時にまたは
別々の医薬配合物の形で順次投与するのが好ましく、同
時に投与するのが最も好ましい。

本発明はまた、1592U89を、ジドブジンおよび3TC（あ
るいは3TCの代わりにFTC）と共に同時または順次投与す
るためのHIV感染症および前記関連臨床的症状の治療お
よび／または予防用薬剤の製造に用いるものである。15
92U89、ジドブシンもしくは3TC（あるいは3TCの代わり
にFTC）またはこれらのいずれかの組み合わせが上記薬
剤の製造に用いうることは明らかなことである。

1592U89、ジドブジンおよび3TC（あるいは3TCの代わ
りにFTC）またはこれらのいずれかの生理学的機能性誘
導体の組み合わせの相乗効果は、例えば、１〜20:1〜2
0:1〜10（重量による）、好ましくは１〜10:1〜10:1〜
５（重量による）、特に１〜3:1〜3:1〜２（重量によ
る）の比率において見られる。

各化合物は、単独で用いたときに抗ウイルス活性を示
す量の組み合わせで用いると好都合である。

抗HIV剤として有効であることが求められる1592U89、
ジドブジンおよび3TC（あるいは3TCの代わりにFTC）の
組み合わせの量はもちろん変化し、最終的には医者が決
定する。考慮すべきファクターには、投与ルートおよび
配合物の特徴、動物の体重、年令および一般的な症状、
並びに治療すべき疾患の特徴および重症度が含まれる。

一般に、HIV感染症の治療のために人間に投与する159
2U89の適した投与量は、0.1〜100mg/kg受容者の体重／
日、好ましくは0.5〜50mg/kg体重／日、最も好ましくは
７〜30mg/kg体重／日である。

一般に、ジドブジンの適した投与量は、３〜120mg/kg
受容者の体重／日、好ましくは６〜90mg/kg体重／日、
最も好ましくは10〜30mg/kg体重／日である。

3TCの場合、適した１日当たりの投与量は、0.1〜120m
g/kg受容者の体重／日、好ましくは0.5〜75mg/kg体重／
日、最も好ましくは１〜40mg/kg体重／日、例えば５〜1
0mg/kg体重／日である。

FTCの場合、適した１日当たりの投与量は、0.1〜120m
g/kg受容者の体重／日、好ましくは0.5〜75mg/kg体重／
日、最も好ましくは１〜40mg/kg体重／日、例えば５〜1
0mg/kg体重／日である。

断りがなければ、活性成分の全ての重量は薬剤自体に
換算して計算する。1592U89、ジドブジン、3TC（あるい
は3TCの代わりにFTC）またはその溶媒和物の生理学的機
能性誘導体の場合、数字は比例して増加する。所望の投
与量は好ましくは、１日に適当な間隔で２、３、４、
５、６またはそれ以上の小分けした投与量として提供す
る。これらの小分けした投与量は、例えば単位投薬形態
当たり１〜1500mg、好ましくは５〜1000mg、最も好まし
くは10〜700mgの活性成分を含有する、単位投薬形態で
投与しうる。あるいは、受容者の症状が必要とするなら
ば、投与量を連続注入として投与してもよい。

活性成分と呼んでもよい組み合わせ成分は、動物、例
えば人間を含む哺乳動物の治療のために、一般的な方法
で投与しうる。

組み合わせの活性成分は、そのままの化学物質として
投与することができるが、医薬配合物として提供するの
が好ましい。本発明による医薬配合物は、本発明による
組み合わせと、１種以上の薬学的に許容される担体また
は賦形剤、および任意の他の治療薬とを含む。担体は、
配合物の他の成分と混和性であり、そしてその受容者に
悪影響を及ぼさないという意味で許容されるものでなけ
ればならない。組み合わせの個々の成分を別々に投与す
るとき、これらは一般に各々医薬配合物として提供す
る。断りがなければ、以後、配合物とは組み合わせまた
はそれらの成分のいずれかを含有する配合物を指す。

1592U89、ジドブジン、3TC（あるいは3TCの代わりにF
TC）またはそれらの生理学的機能性誘導体の組み合わせ
は、単位投薬形態の医薬配合物として提供すると好都合
である。好都合な単位投薬配合物は、各々50mg〜3g、例
えば100mg〜2gの活性成分を含有する。

同時または順次投与用単位投薬形態中の２種の活性成
分と第３の活性成分を組み合わせることも可能であり、
例えば、一般的な単位投薬には各50mg〜3gのジドブジン
および3TC、好ましくは100mg〜2gのジドブジンおよび3T
C、あるいは各50mg〜3gのジドブジンおよび1592U8983、
好ましくは100mg〜2gのジドブジンおよび1592U8983が含
まれる。

本発明の別の特徴は、ジドブジン、1592U89および3TC
（あるいは3TCの代わりにFTC）またはそれらの生理学的
機能性誘導体から選択される少なくとも２種の活性成
分、および薬学的に許容される担体を含む単位投薬形態
を提供するものである。

ジドブジン、1592U89および3TC（あるいは3TCの代わ
りにFTC）から選択される２種の活性化合物の投与は本
発明の本質的な部分であり、残りの第３の活性成分を投
与する予備段階として好ましいことは明らかである。15
92U89とジドブジン、1592U89と3TC、および1592U89とFT
Cの組み合わせ、特に1592U89とジドブジンの組み合わせ
が好ましい。

さらに、我々は、上記化合物を組み合わせると、相乗
効果が得られることも見いだした。

本発明のさらに別の特徴は、ジドブジン、1592U89お
よび3TC（あるいは3TCの代わりにFTC）から選択される
２種の化合物を含む組み合わせであって、但し、２種の
化合物がジドブジンと3TCではない組み合わせを提供す
るものである。この組み合わせは、第３の残りの化合物
と共に、同時または順次投与されるのが好ましい。

近頃、より一般的な医薬配合物が、単一パッケージに
治療の全コースを含めた“患者パック”、通常は疱疹用
パックの形で患者に処方されている。患者パックは、薬
剤師が多量の薬剤から患者に薬剤を分ける伝統的な処方
薬以上の利点を有し、患者は、伝統的な処方薬には通常
ない患者パックに含まれるパッケージ説明書をいつでも
見ることができる。パッケージ説明書を含めることによ
って、患者は医者の指示によく従うようになった。

本発明の正しい使用法を患者に指導するパッケージ説
明書の範囲内で、単一の患者パックまたは各配合物の患
者パックによって本発明の組み合わせを投与すること
が、本発明の望ましい別の特徴であることは無論のこと
である。

本発明の別の態様は、本発明の組み合わせの少なくと
も１種の活性成分1592U89、ジドブジン、3TCまたはFT
C、および本発明の組み合わせの使用法を指導する情報
説明書を含む患者用パックを提供するものである。

別の態様によると、本発明は、1592U89またはその生
理学的機能性誘導体、ジドブジンまたはその生理学的機
能性誘導体、および3TCまたはその生理学的機能性誘導
体を別々に投与するために組み合わせて含有する３部分
からなるパックを提供する。

配合物には経口、直腸、鼻、局所（経皮、口内および
舌下を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内
および皮内を含む）投与に適したものが含まれる。配合
物は単位投薬形態であると好都合であり、薬業界で周知
の方法によって製造しうる。そのような方法は本発明の
さらなる特徴であり、活性成分を１種以上の補助成分を
構成する担体と混合する工程を含む。一般に、配合物
は、活性成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体または
両者と均一かつ均質に混合し、そして必要ならば、製品
に成形することによって製造される。

経口投与に適した本発明の配合物は、各々所定量の活
性成分を含有するカプセル、カプレット、カシェ剤また
は錠剤のような不連続単位として；粉末または顆粒とし
て；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液とし
て；あるいは水中油液体エマルジョンまたは油中水液体
エマルジョンとして提供しうる。活性成分はボーラス
剤、舐剤またはペーストとしても提供しうる。

錠剤は、任意に１種以上の補助成分と共に、圧縮また
は成形することによって製造しうる。圧縮錠剤は、任意
に結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防
腐剤、錠剤分解物質（例えば、ナトリウムデンプングリ
コレート、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメ
チルセルロース）、表面活性剤または分散剤と混合し
た、粉末または顆粒のような易流動性形の活性成分を、
適当な機械で圧縮することによって製造しうる。成形錠
剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物
を適当な機械で成形することによって製造しうる。錠剤
は被覆しても、あるいは刻み目を付けてもよく、そし
て、例えば、所望の放出特徴が得られるように様々な割
合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、活
性成分が徐放出または調整放出されるように配合しても
よい。錠剤は腸用性被覆を施して、胃ではなく腸の部分
で放出されるようにしてもよい。

口において局所投与するのに適した配合物にには、フ
レーバー基剤、通常はサッカロース、およびアカシアま
たはトラガカント中の活性成分を含むロゼンジ；不活性
基剤、例えばゼラチンおよびグリシン、またはサッカロ
ースおよびアカシア中の活性成分を含む錠剤；並びに適
当な液体担体中の活性成分を含むうがい薬が含まれる。
直腸投与用の配合物は、例えばココアバターまたはサリ
チル酸塩を含む適当な基剤を有する座薬として提供しう
る。

局所投与は、経皮イオン導入デバイスによってもよ
い。

膣へ投与するのに適した配合物は、活性成分の他に、
当業界で施していると知られている担体を含有するペッ
サリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォー
ムまたはスプレー配合物として提供しうる。

担体が固体である直腸投与に適した医薬配合物は、単
位投与量座薬として提供するのが最も好ましい。適した
担体にはココアバターおよび当業界で一般に用いられる
他の材料が含まれる。座薬は、活性成分の組み合わせを
軟化または溶融担体と混合し、その後、型の中で冷却お
よび成形することによって形成すると好都合である。

非経口投与に適した配合物には、酸化防止剤、緩衝
剤、静菌薬、受容者の血液と共に配合物を等張性にする
溶質を含んでいてもよい水性および非水性等張性滅菌注
入溶液；並びに懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよ
い水性および非水性滅菌懸濁液；そして化合物を血液成
分または１種以上の器官に向けるようにしたリポソーム
または他の微粒子系が含まれる。配合物は単位投与量ま
たは多数回投与量を密封した容器、例えばアンプルおよ
びバイアルで提供し、使用直前に注射用水のような滅菌
液体担体を加えるだけでよい凍結乾燥状態で貯蔵しても
よい。その場ですぐ用いる注射溶液および懸濁液は、前
に記載の滅菌粉末、顆粒および錠剤から製造しうる。

好ましい単位投薬配合物は、上記のように活性成分の
１日の投与量または１日分を小分けした投与量、あるい
はこれらを適当に分割したものを含有するものである。

上で詳しく述べた成分の他に、本発明の配合物は、配
合物の種類に関連する当業界で一般的な他の薬剤を含有
しうること、例えば経口投与に適したものは甘味剤、増
粘剤およびフレーバー剤のような薬剤をさらに含んでい
てもよいことは無論のことである。

本発明の組み合わせの化合物は一般的な方法で得られ
る。ジドブジンは、例えば、米国特許第4724232号（参
照することによってここに記載されたものとする）に記
載のように製造することができる。ジドブジンは米国ウ
イスコンシン州53233ミルウォーキーのアルドリッチ・
ケミカル社から得ることもできる。

1592U89は、ヨーロッパ明細書EPO434450またはPCT出
願PCT/GB/4500225（参照することによってここに記載さ
れたものとする）に記載の方法によって製造しうる。

3TCの製造方法は、国際特許出願WO91/17159（参照す
ることによってここに記載されたものとする）に記載さ
れている。

FTCの製造方法は、国際特許出願WO92/14743（参照す
ることによってここに記載されたものとする）に記載さ
れている。

次の実施例は説明のためのものであり、本発明の範囲
を限定するものではない。“活性成分”とは1592U89、
ジドブジン、3TC（あるいは3TCの代わりにFTC）、また
はこれらの複数または上記化合物の生理学的機能性誘導
体を示す。

実施例1:錠剤配合物次の配合物Ａ、ＢおよびＣは、成分をポビドン溶液と
共に湿式造粒し、そしてステアリン酸マグネシウムを加
え、圧縮することによって製造する。

配合物Ａ mg／錠剤活性成分 250 ラクトースB.P. 210 ポビドンB.P. 15 ナトリウムデンプングリコレート 20 ステアリン酸マグネシウム 5 500 配合物Ｂ mg／錠剤活性成分 250 ラクトースB.P. 150 アビセルPH101 60 ポビドンB.P. 15 ナトリウムデンプングリコレート 20 ステアリン酸マグネシウム 5 500 配合物Ｃ mg／錠剤活性成分 250 ラクトースB.P. 200 デンプン 50 ポビドン 5 ステアリン酸マグネシウム 4 359 次の配合物ＤおよびＥは、混合成分の直接圧縮によっ
て製造する。配合物Ｅ中のラクトースは直接圧縮タイプ
のもの（デイリー・クレスト“Zeparox"）である。

配合物Ｄ mg／錠剤活性成分 250 予備ゼラチン化デンプンNF15 150 400 配合物Ｅ mg／錠剤活性成分 250 ラクトースB.P. 150 アビセル 100 500 配合物Ｆ（調整放出配合物）配合物は、ポビドン溶液と共に成分を湿式造粒し、そ
の後、ステアリン酸マグネシウムを加え、圧縮すること
によって製造する。

mg／錠剤活性成分 500 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 112 （Methocel K4M Premiumu）ラクトースB.P. 53 ポビドンB.P. 28 ステアリン酸マグネシウム 7 700 薬剤放出は約６〜８時間にわたって生じ、12時間後に
完了する。

実施例2:カプセル配合物配合物Ａカプセル配合物は、上記実施例１の配合物Ｄの成分を
混合し、２個構成硬質ゼラチンカプセルに詰めることに
よって製造する。配合物Ｂ（下記）は同様に製造する。

配合物Ｂ mg／カプセル活性成分 250 ラクトースB.P. 143 ナトリウムデンプングリコレート 25 ステアリン酸マグネシウム 2 420 配合物Ｃ mg／カプセル活性成分 250 マクロゲル4000B.P. 350 600 配合物Ｃのカプセルは、マクロゲル4000B.P.を溶融
し、活性成分を溶融物に分散し、溶融物を２個構成硬質
ゼラチンカプセルに詰めることによって製造する。

配合物Ｄ mg／カプセル活性成分 250 レシチン 100 ピーナッツ油 100 450 配合物Ｄのカプセルは、活性成分をレシチンおよびピ
ーナッツ油に分散し、分散液を軟質弾性ゼラチンカプセ
ルに詰めることによって製造する。

配合物Ｅ（調整放出カプセル）次の調整放出カプセル配合物は、押し出し機を用いて
成分ａ、ｂおよびｃを押し出し、次ぎに押し出し物を球
状にし、乾燥することによって製造する。乾燥ペレット
は放出調整膜（ｄ）で被覆し、２個構成硬質ゼラチンカ
プセルに詰める。

mg／カプセル（ａ）活性成分 250 （ｂ）微晶質セルロース 125 （ｃ）ラクトースB.P. 125 （ｄ）エチルセルロース 13 513 実施例3:注射可能配合物配合物Ａ mg 活性成分 200 塩酸溶液0.1Mまたは水酸化ナトリウム溶液0.1M pH4.0〜7.0にする滅菌水全体で10mlにする活性成分は大部分の水（35〜40℃）に溶解し、適当な
らば、塩酸または水酸化ナトリウムでpH4.0〜7.0に調整
する。次ぎに、バッチを水で目的の体積にし、滅菌微細
孔フィルターに通して濾過し、滅菌10mlコハク色のガラ
スバイアル（タイプ１）に入れ、滅菌クロージャーまた
はオーバーシールで密閉する。

配合物Ｂ活性成分 125mg 発熱物質を含有しないpH7の滅菌リン酸塩緩衝液全体で25mlにする実施例4:筋肉内注射活性成分 200mg ベンジルアルコール 0.10g グリコフロール75 1.45g 注射用水全体で3.00mlにする活性成分をグリコフロールに溶解する。次に、ベンジ
ルアルコールを加え、溶解し、水を加えて3mlにする。
混合物を滅菌微細孔フィルターに通して濾過し、滅菌3m
lコハク色ガラスバイアル（タイプ１）に密閉する。

実施例5:シロップ活性成分 250mg ソルビトール溶液 1.50g グリセロール 2.00g 安息香酸ナトリウム 0.005g フレーバー剤、ピーチ17.42.3169 0.0125ml 精製水全体で5.00mlにする活性成分は、グリセロールと大部分の精製水との混合
物に溶解する。次に、安息香酸ナトリウムの水溶液を溶
液に加え、その後、ソルビトール溶液、最後にフレーバ
ー剤を加える。精製水で目的の体積にし、十分に混合す
る。

実施例6:座薬活性成分 mg／カプセル座薬硬質脂肪B.P. 250 （Witepsol H15−ダイナミット・ノベル） 1770 2020 Witepsol H15の1/5を、最高45℃の蒸気ジャケットパ
ンに計り入れる。活性成分を200μＭふるいにかけ、均
質な分散液が得られるまで、切断ヘッドを取り付けたシ
ルバーソンを用いて、混合しながら、溶融基剤に加え
る。混合物を45℃に保ちながら、残りのWitepsol H15を
懸濁液に加え、撹拌して確実に均質な混合物にする。懸
濁液全体を250μｍステンレス鋼ふるいに通し、連続撹
拌しながら、40℃に冷却する。38〜40℃で、2.02gの混
合物を適当な2mlプラスチック型に満たす。座薬を室温
に冷却する。

実施例7:ペッサリー mg／ペッサリー活性成分 250 無水デキストロース 380 ジャガイモデンプン 363 ステアリン酸マグネシウム 7 1000 上記成分を直接混合し、得られる混合物を直接圧縮す
ることによってペッサリーを製造する。

生物学的試験結果ピークおよびトラフ血漿レベルこの試験で用いたミクロモル濃度でのピークおよびト
ラフ値は、臨床測定したピークおよびトラフ血漿レベル
（trough plasma level）からのものである。これらの
値は、治療投与量の各薬剤を単一薬剤として用いたとき
の患者の実際のピークおよびトラフ血漿レベル示すもの
である。

薬剤ピークレベル（uM）トラフレベル（uM）ジドブジン 5 0.4 3TC 9 0.7 1592U89 3.5 0.1 FTC 10 0.5 単独または組み合わせにおける抗ウイルス活性抗HIV分析。ヒトＴ−細胞リンパ親和性ウイルスタイ
プ１−形質転換細胞系MT4を成長させ、HIV-1菌株3Bまた
は菌株MN（メリーランド州コロンビアのアドバンスド・
バイオテクノロジー社）に、断りがなければ、MT4細胞
成長（10×TClD₅₀、２×10⁴血小板形成単位／細胞）が5
0％減少するのに要する量の10倍で感染させた。Mock感
染細胞も準備した。１時間インキュベートした後、細胞
をピペットで１×10⁴細胞／穴で96穴皿に入れた。穴は
表１に示すような様々な濃度のジドブジン、およびピー
クまたはトラフ血漿レベルの3TC（あるいは3TCの代わり
にFTC）および1592U89を含んでいた。感染Ｔ−リンパ芽
球状細胞を５日インキュベートしてHIV-1仲介成長抑制
を可能にした。次に、プレートをリン酸塩緩衝化食塩水
（PBS）中の５％Nonidet P-40（シグマ）28μｌで処理
し、60μｌの試料を底がフィルターになっている96穴プ
レート（アイデックス社）に移した。プレートを自動分
析装置（アイデックススクリーン機）内に置き、ヨウ化
プロピディウムを各穴に加え、一連の洗浄を行い、得ら
れる蛍光（Ｅ）を測定した。蛍光は細胞数と直接相互関
係を示し、HIV-1媒介細胞変性効果（CPE）の定量化を可
能にする。非感染細胞を測定すると０％CPEであり、感
染未処理細胞を測定すると100％CPEであった。HIV-1誘
導CPEの抑制率およびIC₉₅（95％抑制濃度）を測定し
た。

図１は、ジドブジンおよび3TC単独、並びにこれらの
組み合わせに対する、ジドブジン、3TCおよび1592U89の
組み合わせの結果をグラフで示すものである。

フロントページの続き (72)発明者セント、クレアー，マーサハイダーアメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサーチ、トライアングル、パーク、ボックス、13398、ファイブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド内 (56)参考文献特開平２−45486（ＪＰ，Ａ) 特開平６−234641（ＪＰ，Ａ) 国際公開92／15309（ＷＯ，Ａ１) 国際公開93／23021（ＷＯ，Ａ１) 欧州公開1513917（ＥＰ，Ａ１) ＰｒｏｇｒａｍＡｂｓｔｒａｃｔｓｏｆＩｎｔｅｖｓｃｉｅｎｃｅＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｆＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ, （1994），Ｐ．92，７ＳｃｒｉｐＷｏｒｌｄＰｈａｒｍａｃｅｎｔｉｃａｌＮｅｗｓ，Ｎｏ. 1969，（1994），Ｐ．26 Ｐｒｏ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．90（1993），Ｐ. 5653−5656 ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｖｏｌ．37，Ｎｏ．10, （1993），Ｐ．2206−2211 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/505 A61K 31/52 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】（1S,4R）−シス−４−［２−アミノ−６
−（シクロプロピルアミノ）−9H−プリン−９−イル］
−２−シクロペンテン−１−メタノール（1592U89）ま
たはその生理学的機能性誘導体および（2R,シス）−４
−アミノ−（２−ヒドロキシメチル−1,3−オキサチオ
ラン−５−イル）−（1H）−ピリミジン−２−オン（3T
C）またはその生理学的機能性誘導体を含む医薬組成
物。
【請求項２】（1S,4R）−シス−４−［２−アミノ−６
−（シクロプロピルアミノ）−9H−プリン−９−イル］
−２−シクロペンテン−１−メタノール（1592U89）ま
たはその生理学的機能性誘導体および（2R,シス）−４
−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル
−1,3−オキサチオラン−５−イル）−（1H）−ピリミ
ジン−２−オン（FTC）またはその生理学的機能性誘導
体を含む医薬組成物。
【請求項３】（1S,4R）−シス−４−［２−アミノ−６
−（シクロプロピルアミノ）−9H−プリン−９−イル］
−２−シクロペンテン−１−メタノール（1592U89）ま
たはその生理学的機能性誘導体、ジドブジンまたはその
生理学的機能性誘導体、および（2R,シス）−４−アミ
ノ−（２−ヒドロキシメチル−1,3−オキサチオラン−
５−イル）−（1H）−ピリミジン−２−オン（3TC）ま
たはその生理学的機能性誘導体を含む、医薬組成物。
【請求項４】（1S,4R）−シス−４−［２−アミノ−６
−（シクロプロピルアミノ）−9H−プリン−９−イル］
−２−シクロペンテン−１−メタノール（1592U89）ま
たはその生理学的機能性誘導体、ジドブジンまたはその
生理学的機能性誘導体、および（2R,シス）−４−アミ
ノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−1,3
−オキサチオラン−５−イル）−（1H）−ピリミジン−
２−オン（FTC）またはその生理学的機能性誘導体を含
む医薬組成物。
【請求項５】（1S,4R）−シス−４−［２−アミノ−６
−（シクロプロピルアミノ）−9H−プリン−９−イル］
−２−シクロペンテン−１−メタノール：ジドブジン：
（2R,シス）−４−アミノ−１−（２−ヒドロキシメチ
ル−1,3−オキサチオラン−５−イル）−（1H）−ピリ
ミジン−２−オンの重量比が１〜20:1〜20:1〜10であ
る、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】（1S,4R）−シス−４−［２−アミノ−６
−（シクロプロピルアミノ）−9H−プリン−９−イル］
−２−シクロペンテン−１−メタノール：ジドブジン：
（2R,シス）−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−
ヒドロキシメチル−1,3−オキサチオラン−５−イル）
−（1H）−ピリミジン−２−オンの重量比が１〜20:1〜
20:1〜10である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】単位投薬の形の請求項１〜６のいずれか一
項に記載の医薬組成物。
【請求項８】HIV感染症の治療および／または予防に用
いられる請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成
物。
【請求項９】ヌクレオシドまたは非ヌクレオシド抑制剤
に対して耐性のHIV感染症の治療および／または予防に
用いられる請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】エイズの治療および／または予防に用い
られる請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】エイズ関連症状またはエイズ痴呆合併症
の治療および／または予防に用いられる請求項８に記載
の医薬組成物。
【請求項１２】HIV感染動物（ヒトを除く）のHIV感染の
症状または作用の治療または予防方法であって、治療に
有効な量の（1S,4R）−シス−４−［２−アミノ−６−
（シクロプロピルアミノ）−9H−プリン−９−イル］−
２−シクロペンテン−１−メタノール（1592U89）また
はその生理学的機能性誘導体と、（2R,シス）−４−ア
ミノ−（２−ヒドロキシメチル−1,3−オキサチオラン
−５−イル）−（1H）−ピリミジン−２−オン（FTC）
またはその生理学的機能性誘導体、または（2R,シス）
−４−アミノ−５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメ
チル−1,3−オキサチオラン−５−イル）−（1H）−ピ
リミジン−２−オンまたはその生理学的機能性誘導体と
を含む組み合わせを上記動物に投与することを含む方
法。
【請求項１３】組み合わせがジドブジンまたはその生理
学的機能性誘導体をさらに含む、請求項12に記載の方
法。
【請求項１４】組み合わせを同時に投与する、請求項12
に記載の方法。
【請求項１５】組み合わせを順次投与する、請求項12に
記載の方法。
【請求項１６】組み合わせを単一の組み合わせ配合物と
して投与する、請求項12に記載の方法。
【請求項１７】（1S,4R）−シス−４−［２−アミノ−
６−（シクロプロピルアミノ）−9H−プリン−９−イ
ル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（1592U8
9）の、ジドブジンおよび（2R,シス）−４−アミノ−１
−（２−ヒドロキシメチル−1,3−オキサチオラン−５
−イル）−（1H）−ピリミジン−２−オン（3TC）と共
に同時または順次投与するためのHIV感染症の治療およ
び／または予防用薬剤の製造における使用。
【請求項１８】（1S,4R）−シス−４−［２−アミノ−
６−（シクロプロピルアミノ）−9H−プリン−９−イ
ル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（1592U8
9）の、ジドブジンおよび（2R,シス）−４−アミノ−５
−フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−1,3−オキ
サチオラン−５−イル）−（1H）−ピリミジン−２−オ
ン（FTC）と共に同時または順次投与するためのHIV感染
症の治療および／または予防用薬剤の製造における使
用。
【請求項１９】ジドブジンの、（1S,4R）−シス−４−
［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−9H−プ
リン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノー
ル（1592U89）および（2R,シス）−４−アミノ−１−
（２−ヒドロキシメチル−1,3−オキサチオラン−５−
イル）−（1H）−ピリミジン−２−オン（3TC）と共に
同時または順次投与するためのHIV感染症の治療および
／または予防用薬剤の製造における使用。
【請求項２０】ジドブジンの、（1S,4R）−シス−４−
［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−9H−プ
リン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノー
ル（1592U89）および（2R,シス）−４−アミノ−５−フ
ルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−1,3−オキサチ
オラン−５−イル）−（1H）−ピリミジン−２−オン
（FTC）と共に同時または順次投与するためのHIV感染症
の治療および／または予防用薬剤の製造における使用。
【請求項２１】（2R,シス）−４−アミノ−１−（２−
ヒドロキシメチル−1,3−オキサチオラン−５−イル）
−（1H）−ピリミジン−２−オン（3TC）の、（1S,4R）
−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミ
ノ）−9H−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−
１−メタノール（1592U89）およびジドブジンと共に同
時または順次投与するためのHIV感染症の治療および／
または予防用薬剤の製造における使用。
【請求項２２】（2R,シス）−４−アミノ−５−フルオ
ロ−１−（２−ヒドロキシメチル−1,3−オキサチオラ
ン−５−イル）−（1H）−ピリミジン−２−オン（FT
C）の、（1S,4R）−シス−４−［２−アミノ−６−（シ
クロプロピルアミノ）−9H−プリン−９−イル］−２−
シクロペンテン−１−メタノール（1592U89）およびジ
ドブジンと共に同時または順次投与するためのHIV感染
症の治療および／または予防用薬剤の製造における使
用。
【請求項２３】（1S,4R）−シス−４−［２−アミノ−
６−（シクロプロピルアミノ）−9H−プリン−９−イ
ル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（1592U8
9）、ジドブジンおよび（2R,シス）−４−アミノ−１−
（２−ヒドロキシメチル−1,3−オキサチオラン−５−
イル）−（1H）−ピリミジン−２−オン（3TC）の、HIV
感染症の治療および／または予防用薬剤の製造における
使用。
【請求項２４】（1S,4R）−シス−４−［２−アミノ−
６−（シクロプロピルアミノ）−9H−プリン−９−イ
ル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（1592U8
9）、ジドブジンおよび（2R,シス）−４−アミノ−５−
フルオロ−１−（２−ヒドロキシメチル−1,3−オキサ
チオラン−５−イル）−（1H）−ピリミジン−２−オン
（FTC）の、HIV感染症の治療および／または予防用薬剤
の製造における使用。
【請求項２５】薬剤がヌクレオシドまたは非ヌクレオシ
ド抑制剤に対して耐性のHIV感染症を治療および予防す
るためのものである、請求項17〜24のいずれか一項に記
載の使用。
【請求項２６】薬剤がエイズの治療に用いられる、請求
項17〜24のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】薬剤がエイズ関連症状またはエイズ痴呆
合併症の治療に用いられる、請求項17〜24のいずれか一
項に記載の使用。