JP2950789B2 - ２−アミノ−１，３−アルカンジオールを含有する、髪抜け遅延および／または髪成長誘発および刺激剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、少なくとも１つの
２−アミノ−１，３−アルカンジオール、またはその誘
導体の１つを、有効量、髪成長を誘発および／または刺
激するために、および／または、髪抜けを遅延するため
に、化粧品組成物にまたは薬理学的組成物の調製用に活
性剤として使用することに関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ヒト
の場合、髪成長および髪の生え代わりは、主に髪のろ胞
の活性により定められる。該活性は、周期的であり、本
質的には３期、すなわち生長期、退行期、休止期を含有
する。数年継続し、その期間、髪が長く延びる、活性的
な生長期または成長期に次いで、２、３週間継続する、
非常に短く、一時的な退行期があり、次いで、休止期と
して知られる休止期間が２、３カ月継続する。上記休止
期間の最後に、髪は抜け落ち、他の周期が再び始まる。
したがって、髪は絶えず生え代わっており、１つの髪の
元には、それが存続する限り、約１５０，０００本の髪
を含有し、常に、その内の約１０％が休止期間にあり、
従って、２、３カ月中に入れ替わるものである。

【０００３】多くの場合、早期に髪が抜けるのは、遺伝
的なものに起因し、特に男性に多い。これは、雄性遺伝
性または雄性脱毛症または雄性−遺伝性脱毛症である。
該脱毛症は本質的には、まず髪の質、次いで量を顧みず
に、周期の頻度が促進される結果となる、髪生え代わり
における障害による。進行的な髪やせは、いわゆる”末
端”髪の下方段階への後退により起こる。部位としては
優先的に、特に男性の場合、こめかみまたは前方部であ
り、女性の場合には、頭頂部の拡散脱毛症が見受けられ
る。長年、化粧品または薬理学産業分野では、脱毛症を
抑制するまたは減少すること、特に髪抜けを減少するま
たは髪の成長を誘発または刺激することの可能な物質に
ついて研究がなされている。

【０００４】このことから、種々の活性化合物または物
質が、既に多く提供されている。特に、ビタミン、たと
えばビタミンE、アミノ酸、たとえばセリンまたはメチ
オニン、血管膨張剤、たとえばアセチルコリンおよびそ
の誘導体、女性ホルモン、たとえばエストラジオール、
角質溶解剤、たとえばサリチル酸、または化学化合物、
たとえば２，４−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン
３−オキシドまたは特許：US４，５９６，８１２に記載
の”ミノキシジル（Minoxidil）”またはその誘導体、
たとえば、特許出願：EP３５３，１２３、EP３５６，２
７１、EP４０８，４４２、EP５２２，９６４、EP４２
０，７０７、EP４５９，８９０、およびEP５１９，８１
９に記載されているものが挙げられる。さらに、特に特
許：US４，１３９，６１９に記載の”６−アミノ−１，
２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノ−４−ピペ
リジノピリミジンおよびその誘導体が挙げられる。

【０００５】一般的には、上記既に知られているもの以
外の入手可能な活性物質を有することが可能であること
が、優位であり、有用である。この分野では参照化合物
であるミノキシジルは、使用の際に問題となる程の無視
できない副作用を示す。したがって、不都合な副作用を
示すことがなく、髪の成長および／または髪抜けに効果
を有する物質の発見が、主な研究目的である。本発明の
目的の１つは、したがって、有害な副作用を示すこと無
く、髪の残存および／または成長を促進する新規な方法
を提供することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本出願会社は、驚くべきことに、２−アミノ−１，３−
アルカンジオールタイプの化合物が髪の残存および／ま
たは成長の促進に効果的であることを見い出した。２−
アミノ−１，３−アルカンジオールタイプの化合物また
はこれらの誘導体は、スフィンゴ脂質として一般的には
知られている組織からの化合物の要素となる。これらの
スフィンゴ脂質の中で、スフィンガニン［（２S，３R）
−２−アミノ−１，３−オクタデカンジオール］に基づ
くN−アシル化誘導体は、髪に主に存在するセラミドで
あり、一方、他のセラミドである、スフィンゲニン
［（２S，３R，４E）−２−アミノ−４−オクタデセン
−１，３−ジオール］に基づく類似誘導体は、皮膚の角
質層に主に存在する脂質の要素となる。

【０００７】セラミドは、たとえば、水分損失および皮
膚の乾燥を減少させるために、角質層のバリア効果を強
化する目的の組成物中に、天然または合成形態で化粧料
に使用される（ＧＢ２，１７８，３１２、ＧＢ２，２１
３，７２３、ＥＰ２２７，９９４、ＥＰ２８２，６１
６、およびＥＰ５５６，９５７）。これらはまた、皮膚
の弾性を良好にする特性のために化粧品組成物中に使用
され（ＥＰ５００，４３７）、または髪を強化するため
および／または連続攻撃によるダメージを直すために髪
に使用するための組成物中に使用される。本出願会社の
知るところでは、２−アミノ−１，３−アルカンジオー
ルまたはそれらの誘導体が、細胞増殖に効果を示すばか
りでなく、ケラチノシト増殖にも効果を示すことは、こ
れまで、開示および示唆されていなかった。従って、該
化合物はまた、髪のろ胞の残存に効果を有することを示
す可能性があることを本出願会社が示したのは、これら
のアミノジオールの新規な特性に基づいている。したが
って、髪のろ胞の残存時間を長くすることによって、髪
の周期の生長期を長くし、これによって髪抜けを延滞す
る効果を有するようにする。

【０００８】スフィンゴ脂質の中で、スフィンゲニンに
基づく化合物が直接的にまたは細胞蛋白質を含有する一
連の結果を通して、細胞消滅を誘発する。髪の周期に置
き換えると細胞死という結果となる該現象は、結果とし
て、ろ胞の生長の停止および髪抜けとなる。スフィンゲ
ニンに基づく化合物の合成は、いくつかの異なったメカ
ニズムから得られる。たとえば、α−タイプ腫瘍壊死フ
ァクタ（TNF−α）による、ビタミンDによる、インター
ロイキン−１による、FAS抗原またはイオン化照射によ
る細胞スフィンゴミエリナーゼの活性化が挙げられる。
スフィンゲニンに基づく化合物はまた、アシル−CoA：
スフィンガニン（スフィンゴシン）N−アシルトランス
フェラーゼ（EC２．３．１．２４）の活性化によっても
調製可能であることも知られている。

【０００９】本出願会社は、式（I）の化合物がスフィ
ンゲニンに基づく化合物の合成および該化合物により誘
発された結果の双方を妨害可能であることを示した。そ
の結果、スフィンゲニンに基づく化合物により誘発され
た細胞消滅を防止し、また細胞成長および生存度を刺激
することとなる。抗ガン化学療法では、抗ガン剤の使用
によって、髪のろ胞細胞が死に、髪が抜ける結果とな
る。この誘発脱毛症は一般的には、一時的なものである
が、時には永久である可能性もある（文献：Hussein
A．M．，South Med．J．，１９９３，８６，４８９−
４９６）。該副作用のため、ある患者はこのタイプの治
療を拒むものもある（文献：Baxley K．O．et al．，
Cancer Nurs．，１９８４，７，４９９−５０３）。

【００１０】ドキソルビシン（Doxorubicin）はたとえ
ば、髪抜けを誘発する。ドキソルビシンはセラミドシン
ターゼ（その活性が、それ自体細胞死のおよび細胞消滅
の現象を誘発するスフィンゲニンに基づく化合物の細胞
内レベルを増加させる結果となる酵素）を活性化するこ
とが知られている。本出願会社は、式（I）の化合物を
使用することによって、髪のろ胞のケラチノシトの細胞
生存度を増加させることによる、抗ガン剤、たとえばド
キソルビシンの有害な副作用を妨げることが可能となる
ことを示した。本発明は、式（I）：

【００１１】

【化４】

【００１２】（式中、R₁は、飽和または不飽和で、任意
にヒドロキシル化された、４から２８の炭素原子を有す
る直鎖または分岐の炭化水素基を示し、R₂は、水素原子
または基：

【００１３】

【化５】

【００１４】を示し、Ｒ_３は、飽和または不飽和で、任
意にヒドロキシル化された、１から２９の炭素原子を有
する直鎖または分岐の炭化水素基を示し、該ヒドロキシ
ル基は、飽和または不飽和で、２から３０の炭素原子を
有する直鎖または分岐のアシル鎖でエステル化可能であ
り、Ｘは、水素原子またはＯＨ基を示す）で表わされる
少なくとも１つの化合物またはその光学異性体の少なく
とも１つまたはジアステレオマの少なくとも１つのみか
らなる、髪のろ胞の残存時間を長くするための、髪残存
および／または髪成長促進剤に関する。

【００１５】R₁は好ましくは１１から２３までの間の炭
素原子を有し、より選択的には１４の炭素原子を有す
る。R₂は好ましくは、基：

【００１６】

【化６】

【００１７】で示される。R₃は好ましくは７から２５の
炭素原子を有する。R₁は選択的には、飽和および／また
は直鎖の炭化水素基、特に飽和で直鎖の炭化水素基を示
す。R₁は選択的には、１４の炭素原子を有する、飽和炭
化水素基を示し、より選択的には、１４の炭素原子を有
する、飽和で直鎖の炭化水素基を示す。髪残存および／
または髪成長促進剤は、式（I）（式中、R₁および／ま
たはR₂は異なった長さの鎖である）の化合物の混合物で
あってもよい。該化合物は、純粋な異性体または異性体
の混合物の形態で使用可能である。該化合物はユーザに
とってリスクなく使用できる、不都合な副作用を誘発す
ることがないという優位性を有する。

【００１８】式（I）の化合物としては、 − ２−アミノ−１，３−オクタデカンジオール、 − ２−アセチルアミノ−１，３−オクタデカンジオー
ル、 − ２−オクタノイルアミノ−１，３−オクタデカンジ
オール、 − ２−テトラコサノイルアミノ−１，３−オクタデカ
ンジオール、 − ２−N−（２−ヒドロキシヘキサデカノイル）アミ
ノ−１，３−オクタデカンジオール、 − ２−オレオイルアミノ−１，３−オクタデカンジオ
ール、 − ２−ヘキサデカノイルアミノ−１，３−オクタデカ
ンジオール、 − ２−N−（２−ヒドロキシドコサノイル）アミノ−
１，３−オクタデカンジオール、 − ２−アミノ−１，３，４−オクタデカントリオー
ル、 − ２−ヘキサデカノイルアミノ−１，３，４−オクタ
デカントリオール、 − ２−N−（２−ヒドロキシヘキサデカノイル）アミ
ノ−１，３，４−オクタデカントリオールが挙げられ
る。

【００１９】選択的には、本発明によれば、２−N−
（２−ヒドロキシヘキサデカノイル）アミノ−１，３−
オクタデカンジオールまたは２−オレオイルアミノ−
１，３−オクタデカンジオールが使用される。本発明に
より使用可能な式（I）の化合物は、無論、使用される
化合物の性質、その物理化学特性、および適用方法に依
存する。当業者には必要性に応じて使用すべき式（I）
の化合物の量を如何に調節するかは周知である。式
（I）の化合物は、組成物の重量に対して、０．０００
１重量％から２０重量％までの間の濃度で、好ましくは
組成物の重量に対して、０．００１重量％から１０重量
％までの間の濃度で使用可能である。

【００２０】本発明によれば、化学療法からなる抗ガン
治療によって誘発される脱毛症に対抗するために、式
（I）の化合物の少なくとも１つを使用される。式（I）
の化合物が、皮膚、特に頭皮に適用しなければならない
組成物に使用される場合には、該組成物は通常使用され
る全ての薬理学的投与形態で提供可能である。皮膚に局
所適用する場合には、該組成物は特に、水性、アルコー
ル性、水／アルコール性、または油性溶液の形態、また
はシーラムタイプまたはローションの分散物の形態、水
相中の脂肪相の分散（O／W）またはその逆（W／O）によ
り得られるミルクタイプの液体または半液体粘稠度を有
するエマルションの形態、または水性または無水ゲル、
フォームまたはクリームタイプの柔軟な粘稠度を有する
エマルションの形態、または、マイクロカプセルまたは
微粒子の形態の、またはイオンおよび／または非イオン
タイプの小胞体分散物の形態を有してもよい。該組成物
はまた、圧縮推進剤を含有するエアゾール形態であって
もよい。

【００２１】いずれの形態であっても、該組成物は常法
にしたがって調製される。本発明による組成物の別の成
分の量は、本分野において通常使用されている量であ
る。本発明に使用される化合物はまた、ヘアケア用の種
々の組成物、特にシャンプー、ヘアーセットローショ
ン、トリートメントローション、スタイリングクリーム
またはゲル、染色組成物（特に酸化染料）、任意に色褪
せしないシャンプー、ヘアーリストラクチャリングロー
ション（hair−restructuring lotion）、パーマネン
トウエーブ組成物（特にパーマネントウエーブの第１工
程用組成物）、抗寄生虫用シャンプー等に組み入れられ
てもよい。

【００２２】組成物がエマルションである場合には、脂
肪相の比率は、組成物の全重量に対して、５重量％から
８０重量％までの範囲であり、好ましくは５重量％から
５０重量％までの範囲である。エマルション形態の組成
物において使用される共乳化剤、乳化剤、オイル、およ
びワックスは、化粧品分野で通常使用されているものか
ら選択される。共乳化剤および乳化剤は、組成物中に、
組成物の全重量に対して、０．３重量％から３０重量％
までの範囲であり、好ましくは０．５重量％から２０重
量％までの範囲である。エマルションはさらに液状小胞
体を含有可能である。該組成物が油性ゲルまたは溶液で
ある場合、脂肪相は組成物の全重量に対して、９０％よ
り多く存在可能である。

【００２３】髪の成長を誘発および／または刺激する、
および／または髪抜けを遅延するための活性剤として、
式（I）の化合物を少なくとも１つ含有する組成物は、
特に１９９４年１０月１３日付けで”Anti Cancer In
c．”会社から提出された特許出願WO９４／２２４６８
に記載されているようなリポソーム形態であるようにす
ることも可能である。リポソームにカプセル化された化
合物はしたがって、選択的に髪のろ胞に移送される。本
発明による組成物はまた、化粧品に慣習的に使用される
添加剤類、たとえば親水性または親油性ゲル化剤、親水
性または親油性添加剤、防腐剤、酸化防止剤、溶媒、香
料、充填剤、遮へい剤、臭吸収剤、および着色剤を含有
可能である。これらの種々の添加剤の量は、通常化粧品
において使用されている量であり、たとえば、組成物の
全重量に対して、０．０１重量％から１０重量％であ
る。該添加剤は、その性質に応じて、脂肪相、水相、お
よび／または脂質性球状体に添加可能である。

【００２４】本発明において使用可能なオイルまたはワ
ックスに関しては、鉱油（流動ワセリン）、植物油（カ
リテバターの液状成分、ひまわり油）、動物油（パーヒ
ドロスクアレン）、合成油（プルセリン油）、シリコー
ン油またはワックス（シクロメチコーン）、および、フ
ッ化オイル（パーフルオロポリエーテル）、みつろう、
カルナウバワックスまたはパラフィンワックスが挙げら
れる。脂肪アルコールおよび脂肪酸（ステアリン酸）
が、これらのオイルに添加可能である。本発明に使用可
能な乳化剤としては、たとえば、グリセリル＝ステアラ
ート、ポリソルバート６０、および”Gattefosse”社か
ら”Tefose ６３”の商品名で販売されているPEG−６
０／PEG−３２／グリコール＝ステアラート混合物が挙
げられる。

【００２５】本発明に使用可能な溶媒としては、低級ア
ルコール、特にエタノールおよびイソプロパノール、ま
たはプロピレングリコールが挙げられる。本発明に使用
可能な親水性ゲル化剤としては、カルボキシビニルポリ
マー（カルボメール）、アクリルコポリマー、たとえば
アクリラート／アルキルアクリラートコポリマー、ポリ
アクリルアミド、多糖、たとえばヒドロキシプロピルセ
ルロース、天然ゴム、およびクレーが挙げられ；親油性
ゲル化剤としては、修飾クレー、たとえばベントナイト
および脂肪酸の金属塩、たとえばアルミニウムステアラ
ートおよび疎水性シリカ、エチル＝セルロースおよびポ
リエチレンが挙げられる。本発明の組成物は、他の親水
性活性成分、たとえば、タンパク質またはタンパク質加
水分解物、アミノ酸、ポリオール、尿素、アラントイ
ン、糖およびその誘導体、水溶性ビタミン、植物抽出
物、およびヒドロキシ酸が挙げられる。

【００２６】親油性活性成分としては、レチノール（ビ
タミンA）およびその誘導体、トコフェロール（ビタミ
ンE）およびその誘導体、必須脂肪酸、式（I）の化合物
以外のセラミド、精油、またはサリチル酸およびその誘
導体が挙げられる。本発明により使用される式（I）の
化合物と組み合わせて、髪の再生および／または髪抜け
遅延に関して活性を良好にし、該活性を有するとして既
に知られている化合物を使用することも可能である。

【００２７】該活性成分類としては、以下のものが挙げ
られるが、これらに限定されるわけではない。 −ニコチン酸エステル、特にトコフェロール＝ニコチナ
ート、ベンジル＝ニコチナートおよびC１−C６アルキル
＝ニコチナート、たとえばメチル＝ニコチナートまたは
ヘキシル＝ニコチナート； −ピリミジン誘導体、たとえば２，４−ジアミノ−６−
ピペリジノピリミジン３−オキシドまたは米国特許第
４，５９６，８１２号に記載された”Minoxidil”また
はその多くの誘導体、またはたとえば米国特許第４，１
３９，６１９号に記載された６−アミノ−１，２−ジヒ
ドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノ−４−ピペリジノピ
リミジンおよびその誘導体； −髪の再生促進剤、たとえば本出願人による欧州特許出
願番号０，６４８，４８８に記載されているもの； −抗バクテリア剤類、たとえば、マクロリド、ピラノシ
ドおよびテトラサイクリン、特にエリスロマイシン； −カルシウムアンタゴニスト剤、たとえばシンナリザイ
ンおよびジルチアゼム； −ホルモン、たとえばエストリオールまたはその類似
体、またはチロキシンおよびその塩； −抗炎症ステロイド剤、たとえば、コルチコステロイド
（ヒドロコーチゾン）； −抗アンドロゲン剤、たとえばオキセンドロン、スピロ
ノラクトンまたはジエチルスチルベストール； −５−α−レダクターゼアンタゴニスト； −OH−基スカベンジャ、たとえばジメチル＝スルホキシ
ド。

【００２８】他の化合物も添加可能であり、たとえば、
ジアゾキシド、スピロキサゾン、ホスホリピド、たとえ
ばレシチン、リノール酸、リノレイン酸、サリチル酸お
よびその誘導体（仏国特許２，５８１，５４２に記
載）、たとえばベンゼン環の５位に２から１２の炭素原
子を有するアルカノイル基を有するサリチル酸の誘導体
等、ヒドロキシカルボン酸、ケトカルボン酸、およびこ
れらのエステル、ラクトンおよび相当する塩、アントラ
リン、カロテノイド、エイコサテトラエン酸、エイコサ
トリエン酸またはこれらのエステルおよびアミド、また
はビタミンDおよびその誘導体を添加可能である。

【００２９】本発明によれば、特に、式（I）の化合物
の少なくとも１つを他の活性剤を、特に皮膚の状態、特
に頭皮の状態を予防および／または処理するための薬剤
と組み合わせることも可能である。該活性剤としては、
たとえば以下のものが挙げられる。 −皮膚分化、増殖、および／または、色素沈着調節剤、
たとえば、レチノイン酸およびその異性体、レチノール
およびそのエステル、ビタミンDおよびその誘導体、エ
ストロゲン、たとえばエストラジオール、コウジ酸およ
びヒドロキノン； −抗バクテリア剤、たとえば、クリ
ンダマイシン＝ホスファート、エリスロマイシン、テト
ラサイクリンに属する抗生物質； −抗寄生虫剤、特にメトロニダゾール、クロタミトン、
およびピレスリノイド； −抗菌剤、特にイミダゾール類に属する化合物、たとえ
ば、エコナゾール、ケトコナゾール、またはミコナゾー
ルおよびそれらの塩、ポリエン化合物、たとえばアンホ
テリシンB、アリルアミンに属する化合物、たとえばテ
ルビナフィンおよびオクトピロックス； −抗ウイルス剤、たとえばアシクロビル； −抗炎症ステロイド剤、たとえば、ヒドロコーチゾン、
ベタメタゾン＝バレラート、クロベタゾール＝プロピオ
ナート、または、非ステロイド系抗炎症剤、たとえばイ
ブプロフェンおよびその塩、ジクロフェナックおよびそ
の塩類、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、お
よびグリシルレチン（glycyrrhetinic）酸； −麻酔剤、たとえばリドカイン＝ハイドロクロリドおよ
びその誘導体； −抗痒疹剤、たとえばテナルジン、トリメプラジン、お
よびシプロヘプタジン； −角質溶解剤、たとえば、α−およびβ−ヒドロキシカ
ルボン酸またはβ−ケトカルボン酸、および、これらの
塩、アミド、およびエステル、特に、ヒドロキシ酸、た
とえば、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、およびクエ
ン酸、および、一般的には、果物酸、および５−（n−
オクタノイル）サリチル酸； −抗フリーラジカル剤、たとえば、α−トコフェロール
およびそのエステル、スーパーオキシド＝ジスムター
ゼ、ある種の金属キレート剤、またはアスコルビン酸お
よびそのエステル； −抗皮脂剤、たとえばプロゲステロン； −ふけ止め剤、たとえば、オクトピロックスおよびジン
クピリチオン； −にきび止め剤、たとえば、レチノイン酸または過酸化
ベンゾイル； −サブスタンス、たとえばサブスタンスP、CGRPまたは
ブラジキニンアンタゴニストまたはNOシンターゼインヒ
ビタ、これらの化合物は敏感肌の治療に活性があるとし
て、および特に組成物に存在する可能性のある刺激化合
物に対して抗刺激効果を示すとして記載されている。

【００３０】したがって、本発明の他の主題は、有効量
の式（I）の化合物を少なくとも１つと、抗細菌剤、抗
寄生虫剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗痒疹
剤、麻酔剤、角質溶解剤、抗フリーラジカル剤、抗皮脂
剤、抗フケ剤、抗にきび剤、皮膚の色素沈着および／ま
たは増殖および／または分化の調節剤、サブスタンス
P、CGRPまたはブラジキニンアンタゴニスト、またはNO
シンターゼインヒビタから選択される少なくとも１つの
薬剤とを含有する組成物に関する。本発明の組成物に
は、サブスタンスP、CGRPまたはブラジキニンアンタゴ
ニスト、またはNOシンターゼインヒビタが、組成物の全
重量に対して０．０００００１重量％から２０重量％の
範囲で、特に組成物の全重量に対して０．０００１重量
％から１５重量％の範囲で選択的に使用される。

【００３１】式（I）の化合物を少なくとも１つを、髪
抜け処理および／または髪再生促進するための薬理学
的、特に皮膚病学的組成物の調製に使用することが可能
である。 一般的には、これらの薬理学的組成物はこれ
らが含有する活性成分の量によって、特に化粧品組成物
とは区別される。当業者は、この場合、投与方法および
所望の結果の関数として使用可能な活性成分の量を如何
に定めるかは周知である。 式（I）の化合物は、組成
物の重量に関して、０．０１％から２０％までの間、選
択的には０．１％から１０％までの間の濃度で、薬理学
的組成物の調製に使用可能である。

【００３２】本発明による化粧品または薬理学的組成物
は、個々の頭皮の脱毛部分および髪に適用し、任意に長
い時間放置し、任意に洗い流すことが可能である。たと
えば、式（I）の化合物の少なくとも１つを有効量含有
する組成物を、夕方に適用し、一昼夜放置して、任意
に、次ぎの朝、シャンプーしてもよい。このように、１
ヵ月以上、毎日繰り返し適用可能である。本発明の他の
主題は、式（I）の化合物を少なくとも１つ有効量含有
する化粧品組成物を、髪および／または頭皮に適用し、
該組成物を髪および／または頭皮と接触させ、任意に洗
い流すことを含有することを特徴とする、医療行為を除
く、髪および／または頭皮の美容処理方法である。以下
の実施例および組成物は本発明を例解するものである
が、本発明はこれらに限定されるわけでない。特記しな
い限り、濃度は重量％で示されている。

【００３３】

【実施例】

実施例１：培養ケラチノシトにおける２−アミノ−１，
３−オクタデカンジオールおよびその誘導体の増殖効果
の測定 HaCat細胞（文献：Boukamp and coworkers，J．Cell
Biol．，vol．１０６，March １９８８，７６１−７
７１）を、０．１mMの濃度のアミノ酸（非必須アミノ酸
の混合物）、５０I．U．／mmの濃度のペニシリン、５０
μg／mlの濃度のストレプトマイシン、２mMの濃度のグ
ルタミン、１mMの濃度のピルビン酸ナトリウム、および
１０％のウシ胎児血清を含有するDMEM媒体（Gibco社）
中で培養する。これらの細胞は、マルチウエルタイプ
（Costar、フランス）のプレートの２４ウエルに、１ウ
エルあたり１００００細胞の密度で接種された。接種の
２４時間後、該細胞を、０．１５mMのカルシウムイオ
ン、５μg／mlのインスリン、０．５μg／mlのヒドロコ
ーチゾン、および１μg／mlの脂質フリーのウシ血清ア
ルブミンを含有するKBM媒体（Clonetics社）中の試験化
合物と接触させた。

【００３４】細胞カウントを、コウルターカウンタタイ
プの細胞カウンタを用いて、種々のセラミドの添加後、
５日目に行う。種々の化合物を、０．５nM、５nM、５０
nMおよび５００nMでテストする。パーセントで示す結果
は、対照に対して、すなわちスフィンガニンなしの同条
件下での培養に対しての細胞数の増加を示す。試験した
種々の化合物は： A：２−アミノ−１，３−オクタデカンジオール、 B：２−オレオイルアミノ−１，３−オクタデカンジオ
ール、 C：２−N−（２−ヒドロキシヘキサデカノイル）アミノ
−１，３−オクタデカンジオール、 D：２−テトラコサノイルアミノ−１，３−オクタデカ
ンジオール、 E：２−アセチルアミノ−１，３−オクタデカンジオー
ル、 F：２−オクタノイルアミノ−１，３−オクタデカンジ
オール。

【００３５】

【表１】

【００３６】これらの結果から、２−アミノ−１，３−
オクタデカンジオールおよびその誘導体が、培養ケラチ
ノシトに対して増殖活性を有することがわかる。

【００３７】実施例２：２−アミノ−１，３−オクタデ
カンジオールおよびその誘導体の細胞生存度効果の測定 HaCat細胞を上記のように培養する。これらは、マルチ
ウエルタイプ（Costar、フランス）のプレートの２４ウ
エルに、１ウエルあたり２００００細胞の密度で接種す
る。接種の２４時間後、該細胞を、５μg／mlのインス
リンおよび０．５μg／mlのヒドロコーチゾンを含有す
るKBM媒体（Clonetics社）中の試験化合物と接触させ
る。

【００３８】細胞生存度を、ミトコンドリアの呼吸作用
を測定することによって、４８時間後に測定する。この
測定は、Boehringer社から販売されているXTTキットを
用いて、該社のインストラクションにしたがって行う。
上記実施例の化合物A、B、およびCを、５０nMの濃度で
テストし、同様に、スフィンゲニンに基づく誘導体：N
−パルミトイルスフィンゲニン（Sigma社）（C１６H）
もテストした。

【００３９】パーセントで示す結果は、対照に対して、
すなわちアルカンジオール化合物なしの同条件下での培
養に対しての細胞数の増加を示す。

【００４０】

【表２】

【００４１】これらの結果から、（A）２−アミノ−
１，３−オクタデカンジオール、（B）２−オレオイル
アミノ−１，３−オクタデカンジオール、および（C）
２−N−（２−ヒドロキシヘキサデカノイル）アミノ−
１，３−オクタデカンジオールが、培養ケラチノシトに
対して生存度増加を示すのに対して、N−パルミトイル
スフィンゲニン（C１６H）が培養細胞に対して細胞毒性
を有することがわかる。該結果から、スフィンゲニンを
ベースとした化合物は、培養中細胞死をもたらすため、
髪のろ胞処理には使用不可能であることがわかる。

【００４２】実施例３：２−アミノ−１，３−オクタデ
カンジオールおよびその誘導体の細胞周期効果の測定 HaCat細胞を上記のように培養する。これらは、マルチ
ウエルタイプ（Costar、フランス）のプレートの２４ウ
エルに、１ウエルあたり２００００細胞の密度で接種す
る。接種の２４時間後、該細胞を、５μg／mlのインス
リンおよび０．５μg／mlのヒドロコーチゾンおよび１
μMの５−ブロモ−２’−デオキシウリジン（BrdU）を
含有するKBM媒体（Clonetics社）中の試験化合物と接触
させる。

【００４３】細胞周期のフェーズを、ゲノムデオキシリ
ボ核酸中のBrdU組み入れを測定することによって、４８
時間後に評価する。これは、Boehringer社から販売され
ているBrdUファストキットを用いて、該社のインストラ
クションにしたがって行う。上記実施例の化合物A、B、
およびCを、５０nMの濃度でテストした。

【００４４】パーセントで示す結果は、対照に対して、
すなわちアルカンジオール化合物なしの同条件下での培
養に対しての細胞数の増加を示す。

【００４５】

【表３】

【００４６】これらの結果から、（A）２−アミノ−
１，３−オクタデカンジオール、（B）２−オレオイル
アミノ−１，３−オクタデカンジオール、および（C）
２−N−（２−ヒドロキシヘキサデカノイル）アミノ−
１，３−オクタデカンジオールが、Sフェーズに入った
ケラチノシトの数を増加させることがわかり、したがっ
て、これは細胞分裂活性の刺激を示している。

【００４７】実施例４：２−アミノ−１，３−オクタデ
カンジオールおよびその誘導体のインビトロでの髪のろ
胞の生存性の測定 生存可能なインビトロでの髪のろ胞を、本出願人により
１９９５年７月１２日付けでフランスで提出された特許
出願番号９５−０８４６５に記載された技術に従って調
製する。頭皮生検から、頭皮の細長いきれをメスを用い
て単離する。ろ胞を囲む脂肪組織を毛球にダメージを与
えないようにしながらピンセットを用いて除去する。ろ
胞を表皮と皮膚包囲部（dermal surroundings）から分
離するために、ろ胞をメスで切り取る。得られたフラグ
メントを、二酸化炭素の存在下、湿環境において、３７
℃で、ウイリアムスE媒体における培地に保持した。

【００４８】ろ胞の生存性を、その形態学的外観から、
生存ろ胞をカウントすることによって、毎日評価する。
結果は、１日あたりの生存ろ胞のパーセントとして表わ
す。実験は、アルカンジオールなし（A）の培養媒体と
比較して、５０nMの濃度の以下の化合物を用いて行っ
た。 B：２−アミノ−１，３−オクタデカンジオール、 C：２−オレオイルアミノ−１，３−オクタデカンジオ
ール、 D：２−N−（２−ヒドロキシヘキサデカノイル）アミノ
−１，３−オクタデカンジオール。

【００４９】

【表４】

【００５０】表中、nは、実験においてテストしたろ胞
の数を示す。該実験から、アルカンジオールが、培養し
た髪のろ胞の生存時間を延ばすことがわかる。

【００５１】実施例５：２−アミノ−１，３−オクタデ
カンジオールおよびその誘導体の、ドキソルビシンの存
在下における細胞生存度の効果 HaCat細胞を実施例２のように培養する。接種の２４時
間後、該細胞を、５μg／mlのインスリンおよび０．５
μg／mlのヒドロコーチゾンを含有するKBM媒体（Clonet
ics社）中の試験化合物と接触させる。細胞を、細胞生
存度の評価まで、テストすべき２−アミノ−１，３−オ
クタデカンジオールの存在下、培養する。実験の最初
に、１μg／mlの濃度のドキソルビシンを２時間、培養
媒体に添加する。

【００５２】細胞生存度を、ミトコンドリアの呼吸作用
を測定することによって、４８時間後に測定する。この
測定は、Boehringer社から販売されているXTTキットを
用いて、該社のインストラクションにしたがって行う。
実験は、アルカンジオールなしおよびドキソルビシンな
し（A）の培養媒体と比較して、およびドキソルビシン
のみ（B）の媒体と比較して、５０nMの濃度の以下の化
合物を用いて行った。 C：２−アミノ−１，３−オクタデカンジオール、 D：２−オレオイルアミノ−１，３−オクタデカンジオ
ール、 E：２−N−（２−ヒドロキシヘキサデカノイル）アミノ
−１，３−オクタデカンジオール。

【００５３】パーセントで示す結果は、対照（A）に対
して、すなわちアルカンジオール化合物なしおよびドキ
ソルビシンなしの同条件下での培養に対しての細胞数の
増加を示す。

【００５４】

【表５】

【００５５】ドキソルビシンは細胞生存度を減少させ
る。２−アミノ−１，３−オクタデカンジオールの培養
媒体中では、該減少は抑制され、細胞生存度が上昇す
る。

【００５６】実施例６：２−アミノ−１，３−オクタデ
カンジオールおよびその誘導体の、スフィンゲニン、N
−アセチルスフィンゲニンに基づく化合物の存在下にお
ける細胞生存度の効果 細胞を実施例５のように培養する。N−アセチルスフィ
ンゲニンは１０μMの濃度である。実験は、アルカンジ
オールなしおよびN−アセチルスフィンゲニンなし（A）
の培養媒体と比較して、およびN−アセチルスフィンゲ
ニンのみ（B）の媒体と比較して、５０nMの濃度の以下
の化合物を用いて行った。 C：２−アミノ−１，３−オクタデカンジオール、 D：２−オレオイルアミノ−１，３−オクタデカンジオ
ール、 E：２−N−（２−ヒドロキシヘキサデカノイル）アミノ
−１，３−オクタデカンジオール。

【００５７】パーセントで示す結果は、対照（A）に対
して、すなわちアルカンジオール化合物なしおよびN−
アセチルスフィンゲニンなしの同条件下での培養に対し
ての細胞数の増加を示す。

【００５８】

【表６】

【００５９】N−アセチルスフィンゲニンは細胞生存度
を減少させる。２−アミノ−１，３−オクタデカンジオ
ールの培養媒体中では、該減少を妨げる傾向にある。

【００６０】実施例７：髪および／または頭皮に適用す
べき組成物の実施例。 これらの組成物は、単に混合することによって調製可能
である（A．M．：活性材料）。

【００６１】 洗い流し可能なケアコンディショナー： Rewoquat W７５EPG＊ ２gA．M． ２−アミノ−１，３−オクタデカンジオール ５g オキシエチレン化セチルステアリルおよびセチルアルコールの混合物 ３g 防腐剤、香料 水 合計 １００g

【００６２】 シャンプー： ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（２８％A．M．） ６０g ココイルベタイン ９g ２−オレオイルアミノ−１，３−オクタデカンジオール ４g 防腐剤、香料 水 合計 １００g HCl 全体として pH ６

【００６３】 トリーティングシャンプー： ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（２８％A．M．） ７５g Empilan CIS＊＊ １g ２−N−（２−ヒドロキシヘキサデカノイル）アミノ−１，３−オクタデカン ジオール １g 水 合計 １００g

【００６４】 洗い流し可能なローション： Catinal DC５０（登録商標）＊＊＊ ０．５g A．M． ２−N−（２−ヒドロキシヘキサデカノイル）アミノ−１，３−オクタデカン ジオール ４g 防腐剤、香料 水 合計 １００g NaOH 全体として pH ５．５

【００６５】 水性ゲル： Carbopol ９４０（登録商標）（Goodrich社から販売） ０．６g Transcutol（登録商標）（Gattefosse社から販売） ５．０g トリエタノールアミン ０．３g 防腐剤 ０．３g プロピレングリコール ３．０g NaOH ０．００７g ２−オレオイルアミノ−１，３−オクタデカンジオール ４g 防腐剤、香料 水 合計 １００g

【００６６】 ローション： ２−アセチルアミノ−１，３−オクタデカンジオール ０．２g Gantrez es ４２５＊＊＊＊ １g A．M． Celquat １２００＊＊＊＊＊ ０．５g エタノール ５０g 脱イオン水 合計 １００g

【００６７】＊： Witco社から販売されている、１−
メチル−２−タロウ−３−タロウアミドエチルイミダゾ
リウム＝メソスルファート／プロピレングリコール（７
５／２５）。 ＊＊： Albright and Wilson社から販売されてい
る、ココナツ酸モノイソプロパノールアミド。 ＊＊＊： Toho社から販売されている、水／イソプロパ
ノール（１５／８５）混合物中の８０％ベヘニルトリメ
チルアンモニウムクロリド。 ＊＊＊＊： ISP社から販売されている、モノエステル
化マレイン酸無水物／メチルビニルエーテルコポリマ。 ＊＊＊＊＊： National Starch社から販売されてい
る、ジアリルジメチルアンモニウムクロリドのおよびヒ
ドロキシエチルセルロースのコポリマ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/13 Ａ６１Ｋ 31/13 (72)発明者 ブルーノ・ベルナール フランス・92200・ヌーイー・シュー ル・セーヌ・アヴェニュ・ドゥ・ブレト ヴィル・13 (56)参考文献 特開 昭63−255213（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−243017（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−5219（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−327563（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 7/00 - 7/50

Claims (16)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ_１は、飽和または不飽和で、任意にヒドロキ
   シル化された、４から２８の炭素原子を有する直鎖また
   は分岐の炭化水素基を示し、 Ｒ_２は、水素原子または基： 【化２】 を示し、 Ｒ_３は、飽和または不飽和で、任意にヒドロキシル化さ
   れた、１から２９の炭素原子を有する直鎖または分岐の
   炭化水素基を示し、該ヒドロキシル基は、飽和または不
   飽和で、２から３０の炭素原子を有する直鎖または分岐
   のアシル鎖でエステル化可能であり、 Ｘは、水素原子またはＯＨ基を示す）で表わされる少な
   くとも１つの化合物またはその光学異性体の少なくとも
   １つまたはジアステレオマの少なくとも１つのみからな
   る、髪のろ胞の残存時間を長くするための、髪残存およ
   び／または髪成長促進剤。
2. 【請求項２】 Ｒ_１が１１から２３までの間の炭素原子
   を有することを特徴とする請求項１に記載の髪残存およ
   び／または髪成長促進剤。
3. 【請求項３】 Ｒ_１が飽和炭化水素基を示すことを特徴
   とする請求項１または２に記載の髪残存および／または
   髪成長促進剤。
4. 【請求項４】 Ｒ_１が１４の炭素原子を有することを特
   徴とする請求項１ないし３のいずれか１項に記載の髪残
   存および／または髪成長促進剤。
5. 【請求項５】 Ｒ_１が直鎖の炭化水素基を示すことを特
   徴とする請求項１ないし４のいずれか１項に記載の髪残
   存および／または髪成長促進剤。
6. 【請求項６】 Ｒ_２が基： 【化３】 であることを特徴とする、請求項１ないし５のいずれか
   １項に記載の髪残存および／または髪成長促進剤。
7. 【請求項７】 Ｒ_３が７から２５の炭素原子を有する炭
   化水素基であることを特徴とする、請求項１ないし６の
   いずれか１項に記載の髪残存および／または髪成長促進
   剤。
8. 【請求項８】 式（Ｉ）の化合物が、 − ２−アミノ−１，３−オクタデカンジオール、 − ２−アセチルアミノ−１，３−オクタデカンジオー
   ル、 − ２−オクタノイルアミノ−１，３−オクタデカンジ
   オール、 − ２−テトラコサノイルアミノ−１，３−オクタデカ
   ンジオール、 − ２−Ｎ−（２−ヒドロキシヘキサデカノイル）アミ
   ノ−１，３−オクタデカンジオール、 − ２−オレオイルアミノ−１，３−オクタデカンジオ
   ール、 − ２−ヘキサデカノイルアミノ−１ ３−オクタデカ
   ンジオール、 − ２−Ｎ−（２−ヒドロキシドコサノイル）アミノ−
   １，３−オクタデカンジオール、 − ２−アミノ−１，３，４−オクタデカントリオー
   ル、 − ２−ヘキサデカノイルアミノ−１，３，４−オクタ
   デカントリオール、 − ２−Ｎ−（２−ヒドロキシヘキサデカノイル）アミ
   ノ−１，３，４−オクタデカントリオールから選択され
   ることを特徴とする、請求項１ないし７のいずれか１項
   に記載の髪残存および／または髪成長促進剤。
9. 【請求項９】 式（Ｉ）の化合物が、２−Ｎ−（２−ヒ
   ドロキシヘキサデカノイル）アミノ−１，３−オクタデ
   カンジオールまたは２−オレオイルアミノ−１，３−オ
   クタデカンジオールであることを特徴とする、請求項８
   に記載の髪残存および／または髪成長促進剤。
10. 【請求項１０】 化学療法からなる抗ガン治療によって
    誘発される脱毛症に対抗することを特徴とする、請求項
    １ないし９のいずれか１項に記載の髪残存および／また
    は髪成長促進剤。
11. 【請求項１１】 化粧品としてまたは薬理学的に許容さ
    れる媒体中に、請求項１ないし９のいずれか１項に記載
    の髪残存および／または髪成長促進剤と、抗細菌剤、抗
    寄生虫剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗痒疹
    剤、麻酔剤、角質溶解剤、抗フリーラジカル剤、抗皮脂
    剤、抗フケ剤、抗にきび剤、皮膚の色素沈着および／ま
    たは増殖および／または分化の調節剤、サブスタンス
    Ｐ、ＣＧＲＰまたはブラジキニンアンタゴニスト、また
    はＮＯシンターゼインヒビタから選択される少なくとも
    １つの薬剤とを含有する化粧品または薬理学的組成物。
12. 【請求項１２】 サブスタンスＰ、ＣＧＲＰまたはブラ
    ジキニンアンタゴニスト、またはＮＯシンターゼインヒ
    ビタが、組成物の全重量に対して０．０００００１重量
    ％から２０重量％の範囲で使用されることを特徴とする
    請求項１１に記載の組成物。
13. 【請求項１３】 サブスタンスＰ、ＣＧＲＰまたはブラ
    ジキニンアンタゴニスト、またはＮＯシンターゼインヒ
    ビタが、組成物の全重量に対して０．０００１重量％か
    ら１５重量％の範囲で使用されることを特徴とする請求
    項１２に記載の組成物。
14. 【請求項１４】 式（Ｉ）の化合物の量が、組成物の重
    量に対して、０．０００１重量％から２０重量％までの
    間であることを特徴とする、請求項１１ないし１３のい
    ずれか１項に記載の組成物。
15. 【請求項１５】 式（Ｉ）の化合物の量が、組成物の重
    量に対して、０．００１重量％から１０重量％までの間
    であることを特徴とする、請求項１４に記載の組成物。
16. 【請求項１６】 請求項１１ないし１５のいずれか１項
    に記載の組成物を髪および／または頭皮に適用し、該組
    成物を髪および／または頭皮と接触させ、任意に洗い流
    すことを含有することを特徴とする、髪および／または
    頭皮の美容処理方法。