JP2950772B2 - 皮膚の脱色素用サリチル酸誘導体を含有する化粧品および／または皮膚病学的組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、顔および／または
体の皮膚に、皮膚を明るくする、または、皮膚を剥離す
ることなく色素斑点（pigmental blemishes）を治療す
る目的で適用される、サリチル酸誘導体を含有する化粧
品および／または皮膚病学的組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】皮膚
上に、特に手に、皮膚が不均一に見える黒ずみおよび／
または色の濃くなった斑点が表われることがしばしばあ
る。該斑点は、皮膚の表面に位置するケラチノシトにお
ける高濃度のメラニンに起因するものである。実際、表
皮の下部に位置するメラノシトは、メラニンを生成し、
該メラニンを、表皮の表面にいずれ表われる、メラニン
の蓄積されたケラチノシトに運ぶ。皮膚色素形成のメカ
ニズム、すなわちメラニン形成のメカニズムは、特に複
雑であり、以下に示す段階を経るものである。 チロシン→ドパ→ドパキノン→ドパクローム→メラニン チロシナーゼは、この一連の反応に貢献する必須酵素で
ある。これは特に、チロシンからドパ（ジヒドロキシフ
ェニルアラニン）への変換反応およびドパからドパキノ
ンへの変換反応において触媒の役割を果たす。該チロシ
ナーゼは、ある生物学的ファクターの効果において、成
熟状態にあるときにのみ、作用する。

【０００３】ある物質が、メラニン発生において含有さ
れる酵素の１つを抑制することによって、または、メラ
ニンの一連の合成における化学化合物における１つの構
造類似体として挿入されることによって、メラニンの生
物学的合成における段階の１つに支障をきたす場合、お
よび／または、メラニン発生が起こる表皮メラノシトの
活力に対して直接作用する場合、脱色素を行うとして認
識されている。このようにして、一連の反応は、ブロッ
クされ、脱色素化されることが可能である。脱色素剤と
して最も一般的に使用される物質は、特にヒドロキノン
およびその誘導体、特にそのエーテル類、たとえば、ヒ
ドロキノンモノメチルエーテルおよびモノエチルエーテ
ルなどである。これらの化合物は、効果的ではあるが、
該化合物が発生する毒性のために副作用があり、これに
よって、該化合物を使用することが問題となり、実際に
は危険である。該毒性は、メラニン発生の基本メカニズ
ムにおいて該化合物が介在することから発生し、これに
よって、細胞が殺され、その生物学的環境を邪魔する危
険性があり、結果として、該化合物は皮膚が死んだ細胞
を排出するようにしなければならず、毒性を生成するこ
とになる。

【０００４】したがって、ヒドロキノンの使用は、法的
には２％の濃度に限定されているが、ヒドロキノンは、
特に、刺激性およびメラノシトの細胞毒性がある化合物
であり、多くの著者によって、完全にまたは部分的に該
化合物を置換することが考えられている。非常に効果的
で不快ではない局所用脱色素物質の使用は、メラノシト
過活性による局所の色素過剰、たとえば、オエストロン
／プロゲストゲン避妊中または妊娠中（妊娠性肝班）に
おきる特発性の黒皮症、化学線ほくろとして知られてい
る老人性の色素斑点などの良性メラノシト過活性および
増殖による局所過色素沈着、光過敏性および病変後のは
ん痕などの偶発性過色素沈着、および、あるロイコデル
マス（leucodermas）、たとえば白班を治療する目的
で、研究されている。後者の過色素沈着は、ダメージを
受けた皮膚を再色素化することができないため、全皮膚
を均一に白くするように、残りの正常な皮膚を脱色素す
ることになる。

【０００５】メラニン発生のメカニズムにおいて介在し
ないがチロシナーゼの上流において作用してその活性を
防止し、このため、ほとんど毒性を示さない物質に関し
ての研究が行われている。コウジ酸が、一般的にはチロ
シナーゼの活性の抑制剤として使用されている。さら
に、米国特許５，２６２，１５３は、乳酸およびその誘
導体の使用を教示している。本出願人の会社は、予想し
ないことに、あるサリチル酸誘導体が、チロシナーゼの
活性を抑制し、したがって、毒性なく、皮膚の斑点およ
び色素沈着に作用することを見い出した。

【０００６】EP−A−３７８，９３６から、これらのサ
リチル酸誘導体を皮膚の老化を防止するための、およ
び、特に、老化に基づく色素沈着した斑点を治療するた
めの角質溶解剤として使用することが知られている。該
角質溶解剤は、剥脱剤または剥離剤であり、皮膚の表面
の死んだ細胞、特に該斑点の細胞を除去することによっ
て、色素沈着した斑点を減少させるものである。該特許
文献は、サリチル酸誘導体は、ターゲットとなるメラノ
シトを有することによってチロシナーゼの活性を阻害
し、これによってメラニンの生成を減少可能にすること
は、何ら教示していない。出願人は驚くべきことに、該
化合物は低濃度で使用しても、メラニンの合成に作用
し、死んだ細胞を除去することなく、チロシナーゼの活
性に対して抑制効果を示し、上皮の剥離なく皮膚を脱色
素化することを見い出した。これら２つの作用方法、メ
ラニンの合成および剥離は全く異なっており、矛盾する
ものである。

【０００７】実際、化合物が皮膚の上皮の剥離を行う場
合には、皮膚に表面炎症を起こすこととなり、これによ
って、メラニンを刺激する。したがって、上皮剥離は、
皮膚から表面のマークを除去しても、メラニンの生成を
抑制するものではない。EP−A−３７８，９３６に記載
の化合物を３％より多く使用すると、上皮剥離によって
皮膚からマークが除去される。該化合物は低濃度で、メ
ラニン合成を遅らせる、または、制限することが可能で
あり、したがって抗炎症効果を有するということを支持
する理由はない。使用した濃度に応じて、該化合物は皮
膚に対して対照的な効果を示すものである。さらに、EP
−A−５７０，２３０は、皮膚色素異常の治療用として
の、高濃度の、または、他の脱色素化剤と組み合わせ
た、サリチル酸のアルキル化およびアルコキシル化誘導
体の使用を記載している。しかしながら、該特許文献
は、他のサリチル酸誘導体を単独でより低濃度で使用す
ると、脱色素化可能であることは何ら教示していない。
さらに、類似の式の化合物はまた、全く異なった特性を
有する可能性もある。

【０００８】

【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明によれば、 式（I）：

【０００９】

【化７】

【００１０】（式中、Rは、直鎖、分岐、または環状
の、飽和脂肪族鎖、または、共役していてもしていなく
てもよい、１以上の２重結合を有する不飽和鎖を示し、
該鎖は、２から２２の炭素数を有し、ハロゲン原子、ト
リフルオロメチル基、または、フリーの状態のヒドロキ
シル基、または、１から６の炭素原子を有する酸で、ま
たは、フリーの状態のまたは１から６の炭素原子を有す
る低級アルコールでエステル化されたカルボキシル官能
基で、エステル化されたヒドロキシル基から選択された
少なくとも１つの置換基により置換されてもよく；R'
は、ヒドロキシル基または式：

【００１１】

【化８】

【００１２】（式中、R₁は、１から１８の炭素数を有す
る飽和または不飽和脂肪族基である）で表わされるエス
テル官能基を示す）で表わされるサリチル酸誘導体また
は該誘導体の塩を、チロシナーゼの単独抑制剤として含
有する、化粧品および／または皮膚病学的組成物が提供
される。

【００１３】R基は、好ましくは少なくとも４つの炭素
数を有する。たとえば、４から１１の炭素数を有する飽
和直鎖のアルキル基から形成される。本発明によるサリ
チル酸誘導体を含有する組成物によれば、チロシナーゼ
を抑制することにより斑点の形成を顕著に減少させ、実
際には完全に消失させることが可能となり、メラニンの
生物学的合成の抑制を行うことも可能である。

【００１４】また、本発明によれば、式（I）：

【００１５】

【化９】

【００１６】（式中、Rは、直鎖、分岐、または環状
の、飽和脂肪族鎖、または、共役していてもしていなく
てもよい、１以上の２重結合を有する不飽和鎖を示し、
該鎖は、２から２２の炭素数を有し、ハロゲン原子、ト
リフルオロメチル基、または、フリーの状態のヒドロキ
シル基、または、１から６の炭素原子を有する酸で、ま
たは、フリーの状態のまたは１から６の炭素原子を有す
る低級アルコールでエステル化されたカルボキシル官能
基で、エステル化されたヒドロキシル基から選択された
少なくとも１つの置換基により置換されてもよく；R'
は、ヒドロキシル基または式：

【００１７】

【化１０】

【００１８】（式中、R₁は、１から１８の炭素数を有す
る飽和または不飽和脂肪族基である）で表わされるエス
テル官能基を示す）で表わされるサリチル酸誘導体また
は該誘導体の塩を、メラニンの生物学的合成を阻害する
ための単独抑制剤として有効量含有する、化粧品および
／または皮膚病学的組成物が提供される。

【００１９】低濃度で使用される該化合物は、皮膚を剥
離することなく、したがって皮膚を刺激することなく、
皮膚を脱色素化し、明るくする優位性を有しており、該
特性は、このタイプの化合物には驚くべきことである。

【００２０】さらに、本発明によれば、式（I）：

【００２１】

【化１１】

【００２２】（式中、Rは、直鎖、分岐、または環状
の、飽和脂肪族鎖、または、共役していてもしていなく
てもよい、１以上の２重結合を有する不飽和鎖を示し、
該鎖は、２から２２の炭素数を有し、ハロゲン原子、ト
リフルオロメチル基、または、フリーの状態のヒドロキ
シル基、または、１から６の炭素原子を有する酸で、ま
たは、フリーの状態のまたは１から６の炭素原子を有す
る低級アルコールでエステル化されたカルボキシル官能
基で、エステル化されたヒドロキシル基から選択された
少なくとも１つの置換基により置換されてもよく；R'
は、ヒドロキシル基または式：

【００２３】

【化１２】

【００２４】（式中、R₁は、１から１８の炭素数を有す
る飽和または不飽和脂肪族基である）で表わされるエス
テル官能基を示す）で表わされるサリチル酸誘導体また
は該誘導体の塩を、皮膚を剥離することなく皮膚を明る
くするための化合物として有効量含有する、化粧品およ
び／または皮膚病学的が提供される。

【００２５】サリチル酸誘導体は、優位には、５−（n
−オクタノイル）サリチル酸、５−（n−デカノイル）
−サリチル酸、５−（n−ドデカノイル）サリチル酸か
ら選択される。また、本発明は、その塩、特に塩基によ
り得られた塩も含有する。本発明によるサリチル酸誘導
体を塩にすることの可能な塩基としては、無機塩基、た
とえばアルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウムおよ
び水酸化カリウム）または水酸化アンモニウム、または
有機塩基も挙げられる。

【００２６】サリチル酸誘導体を塩にするための両性塩
基、すなわち、アニオンおよびカチオン官能基を両方有
する塩基が好ましくは使用される。該両性塩基は、１
級、２級、３級または環状有機アミンであってもよく、
特に、アミノ酸であってもよい。このような両性塩基の
例としては、グリシン、リジン、アルギニン、タウリ
ン、ヒスチジン、アラニン、バリン、システイン、トリ
ヒドロキシメチルアミノメタン（TRISTA）、またはトリ
エタノールアミンが挙げられる。該塩基は、エマルショ
ンのpHを５から７までの間、すなわち皮膚に近いpHに誘
導するのに十分な量で使用される。本発明エマルション
は、皮膚に対して非常に適合性のあるものである。

【００２７】本発明によれば、サリチル酸誘導体または
その塩は、好ましくは、組成物の全重量に対して、０．
０１重量％から２重量％の範囲の濃度で、より好ましく
は組成物の全重量に対して、０．２重量％から０．５重
量％の範囲の濃度で使用される。本発明によるサリチル
酸誘導体を含有する組成物は、局所適用用に通常使用さ
れる薬剤学的投与形態であってもよく、たとえば、水
性、油性、または水／アルコール性溶液、しょう液タイ
プまたはローションの分散物、水性ゲル、油性ゲル、無
水ゲル、水中油形の分散によりまたはその逆の油中水形
の分散により得られる乳液タイプの液状または半液状の
エマルション、またはマイクロエマルション、マイクロ
カプセル、微粒子、またはイオンおよび／または非イオ
ンタイプの小胞体分散物である。該組成物は、常法にし
たがって調製される。

【００２８】本発明による化粧品または皮膚病学的組成
物は、化粧品または皮膚病学的分野において通常使用さ
れている添加剤を含有してもよく、たとえば、乳化剤、
親水性または親油性ゲル化剤、親水性または親油性活性
成分、防腐剤、酸化防止剤、香料、充填剤、スクリーン
剤、着色材料をさらに含有してもよい。該種々の添加剤
の量は、通常、化粧品および／または皮膚病学的分野で
使用されている量であり、たとえば、組成物の全重量に
対して、０．０１重量％から２０重量％である。該添加
剤はその性質に応じて、脂肪相、水相および／または脂
質小胞体に導入可能である。油中水形または水中油形乳
化剤は、所望の最終エマルションに応じた乳化剤として
使用可能である。

【００２９】前記乳化剤としては、たとえば、PEG−２
０ステアラート、PEG−１００ステアラート、ポリソル
バート６０（Tween ６０、ICI社から販売）、ソルビタ
ン＝ステアラート（Span ６０、ICI社から販売）、お
よびPPG−３ミリスチルエーテルが挙げられる。乳化剤
の濃度は、組成物の全重量に対して、０．１重量％から
１５重量％、好ましくは０．５重量％から５重量％の範
囲であってもよい。共乳化剤を、本発明の組成物に添加
してもよく、たとえば、組成物の全重量に対して、０．
０５重量％から１０重量％の範囲の量で添加してもよ
い。グリセリル＝ステアラートが、共乳化剤として挙げ
られる。脂質小胞体分散物において、乳化剤は、イオン
および／または非イオン脂質小胞体からなっていてもよ
い。

【００３０】本発明において使用可能なオイルとして
は、無機オイル、植物油（ヒマワリ油、アプリコットカ
ーネル油、またはカライト油）、合成油、シリコーン油
（シクロメチコーン）、およびフッ化油（ペルフルオロ
ポリエーテル）が挙げられる。脂肪アルコール（ステア
リルアルコール）、脂肪酸（ステアリン酸）およびワッ
クスが、該オイルに添加されてもよい。親水性ゲル化剤
としては、カルボキシビニルポリマー、ポリ（グリセリ
ル＝アクリラート）またはポリ（グリセリル＝メタクリ
ラート）、ポリアクリルアミド、天然ゴム（キサンタ
ン）、およびクレーが挙げられ、親油性ゲル化剤として
は、修飾クレー、たとえばベントン、脂肪酸の金属塩、
たとえばステアリン酸アルミニウム、および疎水性シリ
カが挙げられる。

【００３１】親水性活性剤としては、たとえば、蛋白
質、蛋白質加水分解物、アミノ酸、ポリオール、特にグ
リセロールまたはソルビトール、尿素、アラントイン、
糖およびその誘導体、またはグリシルリチン酸が挙げら
れる。親油性活性剤としては、トコフェロール（ビタミ
ンE）およびその誘導体、必須脂肪酸、セラミドまたは
精油が挙げられる。特にUV照射に対して良好な保護特性
を確保する組成物をえるために、親油性または親水性の
UVスクリーン剤または酸化チタンおよび酸化亜鉛、任意
にナノ−酸化物形態のものが、本発明の組成物に使用可
能である。

【００３２】該組成物は、特に、顔、手または体のケア
またはトリートメント用保護クリーム、皮膚をトリート
メントまたはケアするための保護またはケアボディミル
ク、ローション、ゲル、またはフォーム、クレンジング
または殺菌ローション、バス組成物、ファンデーショ
ン、および着色クリームからなる。後者の場合には、組
成物は色素を含有する。 テスト：テストでは、ヒトメタノシトからのチロシナー
ゼのドパ−オキシダーゼ活性における効果を評価するこ
とによって、５−（n−オクタノイル）サリチル酸の、
チロシナーゼの抑制剤としての活性が示された。ヒトメ
ラノシトは、調製して培養し、次いで５−（n−オクタ
ノイル）サリチル酸の種々の濃度（０．５μM、１μM、
２μMおよび５μM）の媒体に導入した。

【００３３】３日後、メラノシトは、りん酸緩衝液（５
０mM、pH６．８）中の０．０５％／０．０２％トリプシ
ン／EDTA混合物においてトリプシン化し、トリトン（Tr
iton）X−１００を１％（w／v）含有するりん酸緩衝液
で３回洗浄して、超音波にかけた。遠心分離した後、サ
ンプルを取りだし、りん酸緩衝液中の５mM−L−ドパと
混合した。チロシナーゼ活性を、分光光度計で評価し、
５mMドパからのドパクロームの形成による４７５nmにお
ける吸収の増加を測定した。吸収は、２５℃で６０分
間、マイクロプレートリーダーで記録した。細胞のチロ
シナーゼの活性を、商業的に入手可能なチロシナーゼで
調製した校正範囲に対して測定した。

【００３４】結果を図１に示す。図１には、横座標の、
５−（n−オクタノイル）サリチル酸の濃度（μM）に関
する、縦座標の原料に対する活性％の関数が示されてい
る。該ヒストグラムは、５−（n−オクタノイル）サリ
チル酸で処理されたメラノシトからチロシナーゼのドパ
−オキシダーゼ活性が著しく減少し、この減少は、５μ
Mの濃度の時に特に著しいことを示している。該結果は
したがって、５−（n−オクタノイル）サリチル酸が、
チロシナーゼのドパ−オキシダーゼ活性を抑制すること
により細胞のメラニン発生を修飾する、すなわちL−ド
パをドパキノンに変換することを示している。本発明の
実施例を以下に示すが、これらの実施例は本発明を単に
説明するためのものであるので、本発明はこれらに限ら
れるものではない。実施例における”％”は、”重量
％”を意味する。

【００３５】

【実施例】 実施例１：O／Wエマルション ５−（n−オクタノイル）サリチル酸 １％ オクチルドデカノール ５％ ヒマワリ油 １１％ EDTA ０．０５％ 水酸化ナトリウム ０．０２％ キサンタンゴム ０．２％ ポリアクリルアミド／イソパラフィン／ラウレス（Laureth）−７ （Sepigel ３０５、Seppic社から販売） ０．９％ シクロメチコーン ５％ グリセロール ４％ ポリ（グリセリル＝ステアラート）、水／グリセロール混合物中２％（Lubraj el、Guardian社から販売） ５％ グリセリル＝ステアラート ０．６％ PEG−１００ ステアラート ０．６％ PEG−２０ ステアラート １．２％ ステアリン酸 ０．６％ ステアリルアルコール １％ 防腐剤 ０．３％ 水 合計１００％

【００３６】脱色素化特性を有する白色流体クリームが
得られる。２０人の女性パネリストに対するテストで
は、該クリームは適用が容易であり、良好に浸透して心
地よい使用感があることが示された。さらに、該クリー
ムに対して、３９歳から６５歳の２２人の女性に対する
手および顔の斑点に関する化粧医薬テストした。該クリ
ームを、顔と手のこうに４週間（２８日間）、毎夕、１
回の割合で適用した。女性は、通常通りの洗浄およびメ
ークアップを続けた。

【００３７】斑点の減少は、トリートメント前（D₀）と
トリートメント後（D₂₉）、クロマメータで評価した。
手の斑点の色は、ミノルタ社のCR２００クロマメータで
測定した。測定は、対照領域として、隣接する正常な皮
膚に対しても、平行して行われた。測定は、L＊およびb
＊システムにおいて３回行われた。L＊は光度を示し、b
＊はグリーン−ブルー軸における皮膚の色を示す。これ
らの測定から、ITA（インディビデュアル・タイポロジ
カル・アングル）が、度（°）の単位で計算され、以下
の式： ITA°＝［逆タンジェント（（L＊−５０）／b＊）］X１
８０／３．１４１６ にしたがって、皮膚の色を分類した。

【００３８】対照領域におけるITA°値と、D₀およびD₂₉
における色素沈着領域のITA°値との差異の有効性が、
スチューデント・テスト、”t”で評価された。該クリ
ームのチロシナーゼの抑制効果を、斑点の色の緩和性お
よび隣接する正常な皮膚の色との比較可能性によって、
テストした。

【００３９】

【表１】

【００４０】表１において、有効性レベルが５％よりも
低い場合に有効であり、非常に有効な結果は、”***”
で表わされ、有効な結果は、”**”で表わされ、有効で
ない結果は、”ns”で表わした。上記表１から、D₂₉−D
₀値は、斑点および（対照−斑点）の差異において、非
常に有効または有効であり、対照においては有効ではな
いことがわかる。該結果から、クリームを適用すること
により、明らかに斑点が緩和され、対照領域と斑点領域
との色の差異が減少したことがわかる。

【００４１】 実施例２：O／Wエマルション ５−（n−オクタノイル）サリチル酸 １．５％ アプリコットカーネル油 １０％ カライト油 ７％ PPG−３ミリスチルエーテル ５％ ポリソルバート６０（Tween６０） ２．５％ ソルビタン＝ステアラート（Span６０） ２．５％ 防腐剤 ０．２％ シクロメチコーン ４％ キサンタンゴム ０．２％ カルボキシビニルポリマー ０．５％ トリエタノールアミン（中和剤） ０．５％ グリセロール ５％ 水 合計１００％ 良好な脱色素化デイクリームが得られる。

【００４２】実施例３：O／Wエマルション 脱色素化特性およびスクリーン特性を有する組成物が、
実施例１の組成物に、ナノ酸化チタンを２．５重量％添
加することによって得られる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ドパ−オキシダーゼ活性に関するヒストグラ
ムを示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−218602（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−211254（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−40886（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−10738（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−92837（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−34708（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−324029（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−40869（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−304650（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−91174（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−502476（ＪＰ，Ａ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Rは、直鎖、分枝、または環状の、飽和脂肪族
   鎖、または、共役していてもしていなくてもよい、１以
   上の２重結合を有する不飽和鎖を示し、該鎖は、２から
   ２２の炭素数を有し、ハロゲン原子、トリフルオロメチ
   ル基、または、フリーの状態あるいは１から６の炭素原
   子を有する酸でエステル化されたヒドロキシル基から選
   択される少なくとも１つの置換基により置換されていて
   もよく、R'は、ヒドロキシル基または式： 【化２】 （式中、R₁は、１から１８の炭素数を有する飽和または
   不飽和脂肪族基である）で表されるエステル官能基を示
   す）で表されるサリチル酸誘導体または該誘導体の塩か
   らなる、チロシナーゼの抑制活性剤。
2. 【請求項２】 式（Ｉ）： 【化３】 （式中、Rは、直鎖、分枝、または環状の、飽和脂肪族
   鎖、または、共役していてもしていなくてもよい、１以
   上の２重結合を有する不飽和鎖を示し、該鎖は、２から
   ２２の炭素数を有し、ハロゲン原子、トリフルオロメチ
   ル基、または、フリーの状態あるいは１から６の炭素原
   子を有する酸でエステル化されたヒドロキシル基から選
   択される少なくとも１つの置換基により置換されていて
   もよく、R'は、ヒドロキシル基または式： 【化４】 （式中、R₁は、１から１８の炭素数を有する飽和または
   不飽和脂肪族基である）で表されるエステル官能基を示
   す）で表されるサリチル酸誘導体または該誘導体の塩か
   らなる、メラニンの生物学的合成を阻害するための抑制
   活性剤。
3. 【請求項３】 サリチル酸誘導体が、５−（ｎ−オクタ
   ノイル）サリチル酸、５−（ｎ−デカノイル）−サリチ
   ル酸、５−（ｎ−ドデカノイル）サリチル酸から選択さ
   れることを特徴とする、請求項１ないし２のいずれか１
   項に記載の活性剤。
4. 【請求項４】 サリチル酸誘導体が、５−（ｎ−オクタ
   ノイル）サリチル酸であることを特徴とする、請求項１
   ないし３のいずれか１項に記載の活性剤。
5. 【請求項５】 サリチル酸誘導体が、無機または有機塩
   基による塩の形態であることを特徴とする、請求項１な
   いし４のいずれか１項に記載の活性剤。