JP2865869B2 - 抗真菌剤とポリマーを用いてコーティングされた核をもつビーズ - Google Patents
抗真菌剤とポリマーを用いてコーティングされた核をもつビーズInfo
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
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- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、水性媒体において低い溶解度をもつ抗真菌
剤の新規組成物、該組成物の作製方法および該新規組成
物を含む経口投与用医薬投与剤形に関する。
剤の新規組成物、該組成物の作製方法および該新規組成
物を含む経口投与用医薬投与剤形に関する。
例えばイトラコナゾール（itraconazole）およびサパ
ーコナゾール（saperconazole）のようなアゾール抗真
菌剤の有効な医薬組成物の開発は、該抗真菌剤が、水に
殆ど溶解しないという事実だけでかなり妨げになる。該
化合物の溶解度および生物学的利用能は、国際公開第85
/02767号および米国特許第4,764,604号記載のようにシ
クロデキストリンもしくはその誘導体との複合体形成に
よって向上することができる。しかし、経口投与で良好
な生物学的利用能をもつ抗真菌剤の製剤に対する強い要
求はいまだ存在する。
ーコナゾール（saperconazole）のようなアゾール抗真
菌剤の有効な医薬組成物の開発は、該抗真菌剤が、水に
殆ど溶解しないという事実だけでかなり妨げになる。該
化合物の溶解度および生物学的利用能は、国際公開第85
/02767号および米国特許第4,764,604号記載のようにシ
クロデキストリンもしくはその誘導体との複合体形成に
よって向上することができる。しかし、経口投与で良好
な生物学的利用能をもつ抗真菌剤の製剤に対する強い要
求はいまだ存在する。
イトラコナゾールもしくは（＋）−シス−４−［４−
［４−［４−［２−（2,4−ジクロロフェニル）−２−
（１H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）−1,3
−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１
−ピペラジニル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−２−
（１−メチルプロピル）−３H−1,2,4−トリアゾール−
３−オンは、経口的、非経口的および局所的使用のため
に開発された広範なスペクトルをもつ抗真菌化合物であ
り、米国特許第4,267,179号に開示されている。そのジ
フルオロ同族体、サパーコナゾールもしくは（＋）−シ
ス−４−［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフルオ
ロフェニル）−２−（１H−1,2,4−トリアゾール−１−
イルメチル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メトキ
シ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−2,4
−ジヒドロ−２−（１−メトキシプロピル）−３H−1,
2,4−トリアゾール−３−オンは、アスペルギルス（Asp
ergillus）種に対する活性が改良されており、米国特許
第4,916,134号に開示されている。
［４−［４−［２−（2,4−ジクロロフェニル）−２−
（１H−1,2,4−トリアゾール−１−イルメチル）−1,3
−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１
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（１−メチルプロピル）−３H−1,2,4−トリアゾール−
３−オンは、経口的、非経口的および局所的使用のため
に開発された広範なスペクトルをもつ抗真菌化合物であ
り、米国特許第4,267,179号に開示されている。そのジ
フルオロ同族体、サパーコナゾールもしくは（＋）−シ
ス−４−［４−［４−［４−［［２−（2,4−ジフルオ
ロフェニル）−２−（１H−1,2,4−トリアゾール−１−
イルメチル）−1,3−ジオキソラン−４−イル］メトキ
シ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−2,4
−ジヒドロ−２−（１−メトキシプロピル）−３H−1,
2,4−トリアゾール−３−オンは、アスペルギルス（Asp
ergillus）種に対する活性が改良されており、米国特許
第4,916,134号に開示されている。
予期しないことに、親水性のポリマー中に難溶性抗真
菌剤を組み込み、この混合物を多数の小さいビーズ（be
ads）上へ被膜として適用することにより、都合よく製
造でき、そして経口投与用の医薬剤形の作製に好適であ
る、良好な生物学的利用能をもつ組成物を得ることが、
初めて発見された。
菌剤を組み込み、この混合物を多数の小さいビーズ（be
ads）上へ被膜として適用することにより、都合よく製
造でき、そして経口投与用の医薬剤形の作製に好適であ
る、良好な生物学的利用能をもつ組成物を得ることが、
初めて発見された。
特に、本発明は、（ａ）中心の丸いもしくは球状の核
（spherical core），（ｂ）親水性のポリマーと抗真菌
剤の被膜、そして（ｃ）シール・コーティングポリマー
層を含み、その核が直径約600〜約700μｍ（25〜30メッ
シュ）であることを特徴とするビーズに関する。
（spherical core），（ｂ）親水性のポリマーと抗真菌
剤の被膜、そして（ｃ）シール・コーティングポリマー
層を含み、その核が直径約600〜約700μｍ（25〜30メッ
シュ）であることを特徴とするビーズに関する。
25〜30メッシュの核から得られるビーズは、ビーズの
全重量に対する重量で、大体、（ａ）核材料20〜60％；
（ｂ）親水性ポリマー25〜50％；（ｃ）抗真菌剤10〜25
％；および（ｄ）シール・コーティングポリマー２〜５
％を含む。
全重量に対する重量で、大体、（ａ）核材料20〜60％；
（ｂ）親水性ポリマー25〜50％；（ｃ）抗真菌剤10〜25
％；および（ｄ）シール・コーティングポリマー２〜５
％を含む。
その核の特定のサイズが、かなり重要性をもつ。一方
では、もし一定量の材料から調製するとき、個々の核が
大きければ大きいほど、薬物コーティング層の適用され
る核集団の総表面積が小さくなり、その結果、より厚い
コーティング層になる。このことは、コーティング層に
残留する溶媒濃度を低下させるのに強い乾燥段階を必要
とするので、製造工程において問題を生じる。強い乾燥
条件は、ビーズからの薬物の溶解に対して逆効果を与え
るから、それ故、製造工程の間は十分良好に管理される
必要がある。他方では、一定量の材料から調製すると
き、個々の核が小さければ小さいほど、コーティングに
使われる核集団の総表面積が大きくなり、結果的に、比
較的薄いコーティング層になる。そのために、非常に弱
い乾燥段階が、残留溶剤濃度を低下させるのに使うこと
ができる。しかしながら、一層小さい核、例えば30〜35
メッシュの核は、コーティング工程の間に凝集する傾向
が強いので不都合である。それ故、25〜30メッシュの核
が、凝集についても、また強い乾燥段階についても、製
造工程を過度に制約しない最適なサイズを表す。
では、もし一定量の材料から調製するとき、個々の核が
大きければ大きいほど、薬物コーティング層の適用され
る核集団の総表面積が小さくなり、その結果、より厚い
コーティング層になる。このことは、コーティング層に
残留する溶媒濃度を低下させるのに強い乾燥段階を必要
とするので、製造工程において問題を生じる。強い乾燥
条件は、ビーズからの薬物の溶解に対して逆効果を与え
るから、それ故、製造工程の間は十分良好に管理される
必要がある。他方では、一定量の材料から調製すると
き、個々の核が小さければ小さいほど、コーティングに
使われる核集団の総表面積が大きくなり、結果的に、比
較的薄いコーティング層になる。そのために、非常に弱
い乾燥段階が、残留溶剤濃度を低下させるのに使うこと
ができる。しかしながら、一層小さい核、例えば30〜35
メッシュの核は、コーティング工程の間に凝集する傾向
が強いので不都合である。それ故、25〜30メッシュの核
が、凝集についても、また強い乾燥段階についても、製
造工程を過度に制約しない最適なサイズを表す。
本発明によるビーズの核として使用される好適な物質
は、該物質が薬物学的に受容でき、適当な大きさ（約25
〜30メッシュ）と堅さを備えていれば、多様なものがあ
る。そのような物質の例は、ポリマー、例えばプラスチ
ック樹脂；無機物質、例えばシリカ、ガラス、ヒドロキ
シアパタイト、塩類（塩化ナトリウムもしくはカリウ
ム、炭酸カルシウムもしくはマグネシウム）およびそれ
に類するもの；有機物質、例えば活性炭素、酸類（クエ
ン酸、フマール酸、酒石酸、アルコルビン酸およびそれ
に類する酸）、ならびに糖類およびその誘導体である。
特に好適な物質は、単糖、オリゴ糖、多糖およびそれら
の誘導体のような糖類、例えばグルコース、ラムノー
ス、ガラクトース、ラクトース、シュクロース、マニト
ール、ソルビトール、デキストリン、マルトデキストリ
ン、セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、澱粉（トウモロコシ、コメ、ジャガイモ、コムギ、
タピオカ）およびそれに類する糖類である。
は、該物質が薬物学的に受容でき、適当な大きさ（約25
〜30メッシュ）と堅さを備えていれば、多様なものがあ
る。そのような物質の例は、ポリマー、例えばプラスチ
ック樹脂；無機物質、例えばシリカ、ガラス、ヒドロキ
シアパタイト、塩類（塩化ナトリウムもしくはカリウ
ム、炭酸カルシウムもしくはマグネシウム）およびそれ
に類するもの；有機物質、例えば活性炭素、酸類（クエ
ン酸、フマール酸、酒石酸、アルコルビン酸およびそれ
に類する酸）、ならびに糖類およびその誘導体である。
特に好適な物質は、単糖、オリゴ糖、多糖およびそれら
の誘導体のような糖類、例えばグルコース、ラムノー
ス、ガラクトース、ラクトース、シュクロース、マニト
ール、ソルビトール、デキストリン、マルトデキストリ
ン、セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、澱粉（トウモロコシ、コメ、ジャガイモ、コムギ、
タピオカ）およびそれに類する糖類である。
本発明によるビーズにおいて核としての使用に適する
特に好ましい物質は、シュクロース67.5％〜91.5％（w/
w）、その他、澱粉および場合によってはまたデキスト
リンからなり、薬物学的に不活性もしくは中性である25
〜30メッシュの糖球（sugar sphere）（NF XVII,p198
9）で代表される。
特に好ましい物質は、シュクロース67.5％〜91.5％（w/
w）、その他、澱粉および場合によってはまたデキスト
リンからなり、薬物学的に不活性もしくは中性である25
〜30メッシュの糖球（sugar sphere）（NF XVII,p198
9）で代表される。
薬物コーティング層は、好ましくは、ヒドキシプロピ
ルメチルセルロース［Methocel（商標:Dow Chemical社
製）、Pharmacoat（商標:Pharmacia社製）］、メタクリ
レート［Eudragit E（商標:Rouhm Pharma社製）］、ヒ
ドロキシセルロース［Klucel（商標:Aqualon社製）］、
またはポリビドン（poly vidone）のような親水性ポリ
マーを含む。好ましくは、低粘度、すなわち約5mPa.の
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばヒドロキ
シプロピルメチルセルロース2910 5mPa.が、使用され
る。該薬物コーティング層における薬物としての使用に
適する抗真菌剤は、親油性アゾール抗真菌剤、特にイト
ラコナゾールおよびサパーコナゾールである。最適の溶
解成績は、薬物：ポリマー比（w/w）約1:1〜約1:2、好
ましくは約1:1.5を用いた場合に得られる。その薬物コ
ーティング層において、薬物は、示差走査熱量測定によ
って確認されるように固体分散または溶液状態で存在す
る。シール・コーティングポリマー層は、薬物コーティ
ングされた核に適用されて、付随する溶解速度および生
物学的利用能の低下という望ましくない影響をもたらす
であろうビーズの固着を防ぐ。好ましくは、ポリエチレ
ングリコール（PEG）、特にポリエチレングリコール200
00の薄い層が、シール・コーティングポリマー層として
使用される。
ルメチルセルロース［Methocel（商標:Dow Chemical社
製）、Pharmacoat（商標:Pharmacia社製）］、メタクリ
レート［Eudragit E（商標:Rouhm Pharma社製）］、ヒ
ドロキシセルロース［Klucel（商標:Aqualon社製）］、
またはポリビドン（poly vidone）のような親水性ポリ
マーを含む。好ましくは、低粘度、すなわち約5mPa.の
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばヒドロキ
シプロピルメチルセルロース2910 5mPa.が、使用され
る。該薬物コーティング層における薬物としての使用に
適する抗真菌剤は、親油性アゾール抗真菌剤、特にイト
ラコナゾールおよびサパーコナゾールである。最適の溶
解成績は、薬物：ポリマー比（w/w）約1:1〜約1:2、好
ましくは約1:1.5を用いた場合に得られる。その薬物コ
ーティング層において、薬物は、示差走査熱量測定によ
って確認されるように固体分散または溶液状態で存在す
る。シール・コーティングポリマー層は、薬物コーティ
ングされた核に適用されて、付随する溶解速度および生
物学的利用能の低下という望ましくない影響をもたらす
であろうビーズの固着を防ぐ。好ましくは、ポリエチレ
ングリコール（PEG）、特にポリエチレングリコール200
00の薄い層が、シール・コーティングポリマー層として
使用される。
好適なビーズは、大体：（ａ）糖26〜38％；（ｂ）ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース2910 5mPa.32〜33
％；（ｃ）イトラコナゾールもしくはサパーコナゾール
21〜22％；および（ｄ）ポリエチレングリコール20000
3〜４％を含有する。
ドロキシプロピルメチルセルロース2910 5mPa.32〜33
％；（ｃ）イトラコナゾールもしくはサパーコナゾール
21〜22％；および（ｄ）ポリエチレングリコール20000
3〜４％を含有する。
その上、さらに本発明によるビーズは、粘稠化剤、滑
沢剤、界面活性剤、保存剤、錯体形成およびキレート
剤、電解質、または他の活性成分、例えば抗炎症剤、抗
菌剤、消毒薬もしくはビタミン類のような種々の添加物
を含んでもよい。
沢剤、界面活性剤、保存剤、錯体形成およびキレート
剤、電解質、または他の活性成分、例えば抗炎症剤、抗
菌剤、消毒薬もしくはビタミン類のような種々の添加物
を含んでもよい。
本発明によるビーズは、種々の医薬剤形に都合よく製
剤化することができる。好適な剤形は、有効な抗真菌活
性をもつ前記ビーズ量を含有する。好ましくは、そのビ
ーズは、活性成分の例えば50もしくは100mgの量が、剤
形当たり利用されるように、硬質ゼラチンカプセル中に
充填される。例えば、サイズ０の硬質ゼラチンカプセル
は、活性成分約100mgに相当するイトラコナゾールもし
くはサパーコナゾール20〜25重量％を含むビーズを製剤
化するのに好適である。
剤化することができる。好適な剤形は、有効な抗真菌活
性をもつ前記ビーズ量を含有する。好ましくは、そのビ
ーズは、活性成分の例えば50もしくは100mgの量が、剤
形当たり利用されるように、硬質ゼラチンカプセル中に
充填される。例えば、サイズ０の硬質ゼラチンカプセル
は、活性成分約100mgに相当するイトラコナゾールもし
くはサパーコナゾール20〜25重量％を含むビーズを製剤
化するのに好適である。
本発明によるビーズは、次の方法で都合よく作製され
る。薬物コーティング溶液は、抗真菌剤と親水性ポリマ
ーの適当量を適切な溶媒系に溶解することによって調製
される。好適な溶媒系は、塩化メチレンおよびアルコー
ル、好ましくは、例えばブタノンで変性されていてもよ
いエタノールの混合液を含有する。該混合液は、薬物の
溶媒として働く塩化エチレンを少なくとも50重量％含有
すべきである。ヒドロキシプロピルメチルセルロース
は、塩化メチレンに完全には溶解しないので、少なくと
も10％のアルコールを添加しなければならない。好まし
くは、比較的低い塩化メチレン／アルコール比率、例え
ば75/25（w/w）〜55/45（w/w）の範囲、特には、約60/4
0（w/w）の塩化メチレン／エタノール比が、コーティン
グ溶液に用いられる。薬物コーティング溶液における固
体、すなわち抗真菌剤および親水性ポリマーの量は、７
〜10％（w/w）の範囲がよく、好ましくは、約８％であ
る。
る。薬物コーティング溶液は、抗真菌剤と親水性ポリマ
ーの適当量を適切な溶媒系に溶解することによって調製
される。好適な溶媒系は、塩化メチレンおよびアルコー
ル、好ましくは、例えばブタノンで変性されていてもよ
いエタノールの混合液を含有する。該混合液は、薬物の
溶媒として働く塩化エチレンを少なくとも50重量％含有
すべきである。ヒドロキシプロピルメチルセルロース
は、塩化メチレンに完全には溶解しないので、少なくと
も10％のアルコールを添加しなければならない。好まし
くは、比較的低い塩化メチレン／アルコール比率、例え
ば75/25（w/w）〜55/45（w/w）の範囲、特には、約60/4
0（w/w）の塩化メチレン／エタノール比が、コーティン
グ溶液に用いられる。薬物コーティング溶液における固
体、すなわち抗真菌剤および親水性ポリマーの量は、７
〜10％（w/w）の範囲がよく、好ましくは、約８％であ
る。
25〜30メッシュの核の薬物コーティング法は、ワース
ター底部スプレーインサート（例えば18インチのWurste
r insert）を装着した流動床造粒機（例えばGlatt,WSG3
0型）において、都合よく行われる。明らかに、その工
程パラメーターは、使用される装置に依存するであろ
う。
ター底部スプレーインサート（例えば18インチのWurste
r insert）を装着した流動床造粒機（例えばGlatt,WSG3
0型）において、都合よく行われる。明らかに、その工
程パラメーターは、使用される装置に依存するであろ
う。
スプレー速度は、注意深く制御されねばならない。ス
プレー速度が低すぎると、薬物コーティング溶液の若干
のスプレー乾燥を生じ、結果的に生産物の損失になる。
高すぎるスプレー速度は、凝集を起こす原因となる過度
の濡れを生じるであろう。凝集は最も重大な問題である
ので、最初は、比較的低いスプレー速度を使用し、コー
ティング工程が進行し、ビーズがより大きくなるにつれ
て速度を増すべきである。
プレー速度が低すぎると、薬物コーティング溶液の若干
のスプレー乾燥を生じ、結果的に生産物の損失になる。
高すぎるスプレー速度は、凝集を起こす原因となる過度
の濡れを生じるであろう。凝集は最も重大な問題である
ので、最初は、比較的低いスプレー速度を使用し、コー
ティング工程が進行し、ビーズがより大きくなるにつれ
て速度を増すべきである。
薬物コーティング溶液を適用する場合の噴霧空気圧
は、またコーティングの進行に影響を与える。低い噴霧
空気圧は、比較的大きい液滴を形成することになり、凝
集傾向を増大することになる。高い噴霧空気圧は、薬物
溶液のスプレー乾燥の危険をはらんでいると思われる
が、このことは問題ではないことが分かった。結果的
に、噴霧空気圧は、殆ど最大レベルに設定してもよい。
は、またコーティングの進行に影響を与える。低い噴霧
空気圧は、比較的大きい液滴を形成することになり、凝
集傾向を増大することになる。高い噴霧空気圧は、薬物
溶液のスプレー乾燥の危険をはらんでいると思われる
が、このことは問題ではないことが分かった。結果的
に、噴霧空気圧は、殆ど最大レベルに設定してもよい。
流動空気量は、その装置の排出空気バルブを操作する
ことにより監視され、最適なビーズの循環が得られるよ
うに設定されるべきである。空気量が低すぎると、ビー
ズの十分な流動にならず、高すぎる空気量は、装置内で
逆の空気流を起こすので、ビーズの循環を妨げるであろ
う。本工程において、最適条件は、最大値の約50％に排
出空気バルブを開き、コーティング過程の進行にともな
い徐々に最大値の約60％にそれを開くことによって得ら
れた。
ことにより監視され、最適なビーズの循環が得られるよ
うに設定されるべきである。空気量が低すぎると、ビー
ズの十分な流動にならず、高すぎる空気量は、装置内で
逆の空気流を起こすので、ビーズの循環を妨げるであろ
う。本工程において、最適条件は、最大値の約50％に排
出空気バルブを開き、コーティング過程の進行にともな
い徐々に最大値の約60％にそれを開くことによって得ら
れた。
コーティング工程は、約50℃〜約55℃の範囲の流入空
気温度を用いることによって有利に行われる。比較的高
い温度は、進行を速めるかも知れないが、溶媒の蒸発が
それだけ急速になるために、コーティング液がビーズの
表面に不均一にスプレーされて、多孔度の高い薬物コー
ティング層を形成する結果となる欠点を有する。コーテ
ィングされたビーズのかさ容量が増大するので、薬物の
溶解は、許容できないレベルまで極端に低下するかも知
れない。明らかに、最適な工程温度は、さらに、使用さ
れる装置、核と抗真菌剤の性質、バッチ容量、溶媒およ
びスプレー速度に依存するであろう。
気温度を用いることによって有利に行われる。比較的高
い温度は、進行を速めるかも知れないが、溶媒の蒸発が
それだけ急速になるために、コーティング液がビーズの
表面に不均一にスプレーされて、多孔度の高い薬物コー
ティング層を形成する結果となる欠点を有する。コーテ
ィングされたビーズのかさ容量が増大するので、薬物の
溶解は、許容できないレベルまで極端に低下するかも知
れない。明らかに、最適な工程温度は、さらに、使用さ
れる装置、核と抗真菌剤の性質、バッチ容量、溶媒およ
びスプレー速度に依存するであろう。
最適なコーティング結果に対するパラメーターの設定
は、以下の実施例においてより詳細に述べられる。その
ような条件下でコーティング工程を進めることは、非常
に再現性のある結果を得ることが分かった。
は、以下の実施例においてより詳細に述べられる。その
ような条件下でコーティング工程を進めることは、非常
に再現性のある結果を得ることが分かった。
薬物コーティング層における残留溶媒レベルを減少さ
せるために、薬物コーティングされた核は、何か適切な
乾燥装置において便宜的に乾燥することができる。良好
な結果は、温度約60℃〜約90℃、好ましくは約80℃、減
圧下約150〜400mbar（15〜40kPa）、好ましくは約200〜
300mbar（20〜30kPa）で，少なくとも24時間、好ましく
は約36時間運転される真空タンブラー乾燥機を用いて得
ることができる。真空タンブラー乾燥機は、その最低速
度、例えば２〜3rpmで都合よく回転される。乾燥後、薬
物コーティングされた核は、ふるい分けしてもよい。
せるために、薬物コーティングされた核は、何か適切な
乾燥装置において便宜的に乾燥することができる。良好
な結果は、温度約60℃〜約90℃、好ましくは約80℃、減
圧下約150〜400mbar（15〜40kPa）、好ましくは約200〜
300mbar（20〜30kPa）で，少なくとも24時間、好ましく
は約36時間運転される真空タンブラー乾燥機を用いて得
ることができる。真空タンブラー乾燥機は、その最低速
度、例えば２〜3rpmで都合よく回転される。乾燥後、薬
物コーティングされた核は、ふるい分けしてもよい。
シール・コーティングポリマー層は、ワースター（Wu
rster）底部スプレーインサート（insert）付きの流動
床造粒機において薬物コーティングされた核に適用され
る。シール・コーティング溶液は、適切な溶媒系中にシ
ール・コーティングポリマーの適当量を溶解することに
よって調製される。そのような系は、例えば塩化メチレ
ンと１種のアルコール、好ましくは、例えばブタノンで
変性されていてもよいエタノールの混合液である。使用
される塩化メチレン／アルコール比は、薬物コーティン
グ工程において使用された比率と同じでもよく、かくし
て、約75/25（w/w）〜約55/45（w/w）の範囲、特には、
約60/40（w/w）である。シール・コーティングスプレー
溶液中のシール・コーティングポリマーの量は、７〜12
％（w/w）の範囲がよく、好ましくは、約10％である。
有利には、シール・コーティングスプレー溶液は、シー
ル・コーティング工程の間撹拌される。この最終段階を
行うためのパラメーターの設定は、本質的に、薬物コー
ティング工程で使用されたものと同じである。適当する
条件は、以下の実施例においてより詳細に記される。
rster）底部スプレーインサート（insert）付きの流動
床造粒機において薬物コーティングされた核に適用され
る。シール・コーティング溶液は、適切な溶媒系中にシ
ール・コーティングポリマーの適当量を溶解することに
よって調製される。そのような系は、例えば塩化メチレ
ンと１種のアルコール、好ましくは、例えばブタノンで
変性されていてもよいエタノールの混合液である。使用
される塩化メチレン／アルコール比は、薬物コーティン
グ工程において使用された比率と同じでもよく、かくし
て、約75/25（w/w）〜約55/45（w/w）の範囲、特には、
約60/40（w/w）である。シール・コーティングスプレー
溶液中のシール・コーティングポリマーの量は、７〜12
％（w/w）の範囲がよく、好ましくは、約10％である。
有利には、シール・コーティングスプレー溶液は、シー
ル・コーティング工程の間撹拌される。この最終段階を
行うためのパラメーターの設定は、本質的に、薬物コー
ティング工程で使用されたものと同じである。適当する
条件は、以下の実施例においてより詳細に記される。
シール・コーティングポリマー層を適用した後に、さ
らに乾燥段階が必要である。過剰の溶媒は、スプレーが
完了した後に約５〜15分間、使用されたパラメーター設
定で装置を運転すれば容易に除去することができる。
らに乾燥段階が必要である。過剰の溶媒は、スプレーが
完了した後に約５〜15分間、使用されたパラメーター設
定で装置を運転すれば容易に除去することができる。
薬物コーティング工程およびシール・コーティング工
程の両方は、好ましくは、不活性気体、例えば窒素下で
行われる。コーティング装置は、好ましくは、回転さ
れ、効果的な凝縮システムを含む適当な溶媒回収システ
ムを備えていなければならない。
程の両方は、好ましくは、不活性気体、例えば窒素下で
行われる。コーティング装置は、好ましくは、回転さ
れ、効果的な凝縮システムを含む適当な溶媒回収システ
ムを備えていなければならない。
薬物コーティングされ、シール・コーティングされた
ビーズは、標準の自動カプセル充填機を用いて硬質ゼラ
チンカプセルに充填されてもよい。適当なアースとイオ
ン化防止装置は、有利に静電気帯電の発生を防ぐことが
できる。
ビーズは、標準の自動カプセル充填機を用いて硬質ゼラ
チンカプセルに充填されてもよい。適当なアースとイオ
ン化防止装置は、有利に静電気帯電の発生を防ぐことが
できる。
カプセル充填速度は、重量分布に影響することもあ
り、監視しなければならない。良好な結果は、最高速度
の約75％〜85％でその装置を運転する場合、多くの場合
には最高速度で運転する場合に得られる。
り、監視しなければならない。良好な結果は、最高速度
の約75％〜85％でその装置を運転する場合、多くの場合
には最高速度で運転する場合に得られる。
上記の工程パラメーターを用いて、25〜30メッシュの
核、抗真菌剤と親水性ポリマーの薬物コーティング層お
よび薄いシール・コーティングポリマー層を含むビーズ
を作製する便利な再現性のある製造方法が得られる。薬
動学的研究は、このようにして得られたビーズが、優れ
た溶解性と生物学的利用能をもつことを示した。
核、抗真菌剤と親水性ポリマーの薬物コーティング層お
よび薄いシール・コーティングポリマー層を含むビーズ
を作製する便利な再現性のある製造方法が得られる。薬
動学的研究は、このようにして得られたビーズが、優れ
た溶解性と生物学的利用能をもつことを示した。
実施例 ａ）イトラコナゾールのスプレー溶液 イノックス（inox）容器に、塩化メチレン（375kg）
および変性エタノール（250kg）を、フィルター（５
μ）を適して添加した。イトラコナゾール（21.74kg）
およびヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 5mPa.
（32.61kg）を撹拌しながら添加した。完全に溶解した
液が得られるまで撹拌を継続した（適切なサパーコナゾ
ールスプレー溶液は、同様な操作で得られた）。
および変性エタノール（250kg）を、フィルター（５
μ）を適して添加した。イトラコナゾール（21.74kg）
およびヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 5mPa.
（32.61kg）を撹拌しながら添加した。完全に溶解した
液が得られるまで撹拌を継続した（適切なサパーコナゾ
ールスプレー溶液は、同様な操作で得られた）。
ｂ）シール・コーティングスプレー溶液 イノックス（inox）容器に、塩化メチレン（21.13k
g）およびポリエチレングリコール20000（Macrogol 200
00）（3.913kg）を、撹拌しながら添加した。変性エタ
ノール（14.09kg）を添加し、その溶液を均質になるま
で撹拌した。
g）およびポリエチレングリコール20000（Macrogol 200
00）（3.913kg）を、撹拌しながら添加した。変性エタ
ノール（14.09kg）を添加し、その溶液を均質になるま
で撹拌した。
ｃ）薬物コーティング工程 18インチ（4.6cm）のワースター底部スプレーインサ
ートを装着した流動床造粒機（Glatt,WSG30型）に、25
〜30メッシュ（600〜700μｍ）の砂糖の球（41.74kg）
を容れた。その球を、50〜55℃の乾燥空気で暖めた。流
動空気量は、排気空気バルブを始めにその最大値の大体
50％に開き、スプレー工程の終期には60％まで上げるこ
とによって調節された。次に、予め調節されたイトラコ
ナゾール溶液を、その装置内で動く球の上にスプレーし
た。その溶液は、最初の送り出し速度約600〜700g/mi
n、噴霧空気圧約3.5kg/cm2（0.343MPa）でスプレーされ
た。スプレー溶液の約30％を送り出した後、その送り出
し速度を700〜800g/minまで増大した。そのスプレー工
程を完了後、コーティングされた球を、50〜55℃の乾燥
空気を約10分間さらに供給して乾燥させた。次いで、コ
ーティングされた球を、その装置内で20〜25℃の乾燥空
気を約10〜20分間さらに供給して冷却させた。装置を空
にして、コーティングされた球を収集した。
ートを装着した流動床造粒機（Glatt,WSG30型）に、25
〜30メッシュ（600〜700μｍ）の砂糖の球（41.74kg）
を容れた。その球を、50〜55℃の乾燥空気で暖めた。流
動空気量は、排気空気バルブを始めにその最大値の大体
50％に開き、スプレー工程の終期には60％まで上げるこ
とによって調節された。次に、予め調節されたイトラコ
ナゾール溶液を、その装置内で動く球の上にスプレーし
た。その溶液は、最初の送り出し速度約600〜700g/mi
n、噴霧空気圧約3.5kg/cm2（0.343MPa）でスプレーされ
た。スプレー溶液の約30％を送り出した後、その送り出
し速度を700〜800g/minまで増大した。そのスプレー工
程を完了後、コーティングされた球を、50〜55℃の乾燥
空気を約10分間さらに供給して乾燥させた。次いで、コ
ーティングされた球を、その装置内で20〜25℃の乾燥空
気を約10〜20分間さらに供給して冷却させた。装置を空
にして、コーティングされた球を収集した。
ｄ）工程間の乾燥 残留溶媒レベルを最少にするために、次に、コーティ
ングされた球を乾燥段階にかけた。コーティングされた
球を、真空タンブラー乾燥機に容れ、少なくとも24時
間、好ましくは約36時間、温度約80℃、圧力約200〜300
mbar（20〜30kPa）で乾燥した。タンブラー乾燥機は、
その最低回転速度（２〜3rpm）で運転された。乾燥され
たコーティング球を、ふるい（Sweco S24C;ふるいメッ
シュ幅1.14mm）でふるい分けした。
ングされた球を乾燥段階にかけた。コーティングされた
球を、真空タンブラー乾燥機に容れ、少なくとも24時
間、好ましくは約36時間、温度約80℃、圧力約200〜300
mbar（20〜30kPa）で乾燥した。タンブラー乾燥機は、
その最低回転速度（２〜3rpm）で運転された。乾燥され
たコーティング球を、ふるい（Sweco S24C;ふるいメッ
シュ幅1.14mm）でふるい分けした。
ｅ）シール・コーティング工程 乾燥コーティング球を、ワースターインサートを備え
た流動床造粒機中に再び容れ、50〜55℃の乾燥空気で暖
めた。次いで、予め調製されたシール・コーティングス
プレー溶液を、その装置内で動くコーティングされた球
の上にスプレーした。その溶液を、送り出し速度約400
〜500g/min、噴霧空気圧約2.5bar（0.25MPa）でスプレ
ーした。そのスプレー工程を完了後、ビーズを、50〜55
℃の乾燥空気を10分間さらに供給して乾燥させた。次い
で、コーティングされた球を、その装置内で20〜25℃の
乾燥空気を約５〜15分間供給して冷却させた。そのビー
ズを、装置から取り出し、適当な容器に貯蔵した。
た流動床造粒機中に再び容れ、50〜55℃の乾燥空気で暖
めた。次いで、予め調製されたシール・コーティングス
プレー溶液を、その装置内で動くコーティングされた球
の上にスプレーした。その溶液を、送り出し速度約400
〜500g/min、噴霧空気圧約2.5bar（0.25MPa）でスプレ
ーした。そのスプレー工程を完了後、ビーズを、50〜55
℃の乾燥空気を10分間さらに供給して乾燥させた。次い
で、コーティングされた球を、その装置内で20〜25℃の
乾燥空気を約５〜15分間供給して冷却させた。そのビー
ズを、装置から取り出し、適当な容器に貯蔵した。
ｆ）カプセル充填 薬物をコーティングされたビーズは、標準の自動カプ
セル充填機（例えば、Model GFK−1500,Hffliger and
Karg.Germany）を用いて硬質ゼラチンカプセル（サイ
ズ０）に充填された。良好な重量分布をもったカプセル
を得るために、カプセル充填速度を、最高速度の約75％
〜85％に落とした。各カプセルは、イトラコナゾール約
100mgに相当する大体460mgのビーズを充填された。上記
の工程パラメーターを用いて、あらゆる要求、特に溶解
性の仕様に合致したイトラコナゾール100mgの硬質ゼラ
チンカプセルを得た。サパーコナゾール100mgの硬質ゼ
ラチンカプセルは、上記操作を遂行し、サパーコナゾー
ルスプレー溶液を用いて得ることができた。
セル充填機（例えば、Model GFK−1500,Hffliger and
Karg.Germany）を用いて硬質ゼラチンカプセル（サイ
ズ０）に充填された。良好な重量分布をもったカプセル
を得るために、カプセル充填速度を、最高速度の約75％
〜85％に落とした。各カプセルは、イトラコナゾール約
100mgに相当する大体460mgのビーズを充填された。上記
の工程パラメーターを用いて、あらゆる要求、特に溶解
性の仕様に合致したイトラコナゾール100mgの硬質ゼラ
チンカプセルを得た。サパーコナゾール100mgの硬質ゼ
ラチンカプセルは、上記操作を遂行し、サパーコナゾー
ルスプレー溶液を用いて得ることができた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バンデクルイズ，ロゲル・ペトルス・ゲ レベルン ベルギー国ビー―2260―ウエステルロ・ ラングストラート108 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 9/16 A61K 9/50
Claims (10)
- 【請求項１】（ａ）中心の丸いもしくは球状の核；
（ｂ）親水性のポリマーと抗真菌剤の被膜、および
（ｃ）シール・コーティングポリマー層を含み、その核
が直径約600〜約700μｍ（25〜30メッシュ）であること
を特徴とする、ビーズ。 - 【請求項２】ビーズの全重量に対する重量で：（ａ）核
材料20〜60％；（ｂ）親水性ポリマー25〜50％；（ｃ）
抗真菌剤10〜25％；および（ｄ）シール・コーティング
ポリマー２〜５％を含む、請求項１記載のビーズ。 - 【請求項３】核材料が25〜30メッシュの糖球であり、親
水性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースで
あり、そして抗真菌剤がイトラコナゾールもしくはサパ
ーコナゾールである、請求項２記載のビーズ。 - 【請求項４】抗真菌剤：親水性ポリマーの重量比が、約
1:1〜約1:2である、請求項３記載のビーズ。 - 【請求項５】シール・コーティングポリマーが、ポリエ
チレングリコールである、請求項２記載のビーズ。 - 【請求項６】大体：（ａ）糖26〜38％；（ｂ）ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース2910 5mPa.32〜33％；
（ｃ）イトラコナゾールもしくはサパーコナゾール21〜
22％；および（ｄ）ポリエチレングリコール20000 3〜
４％を含有する、請求項２記載のビーズ。 - 【請求項７】請求項１〜６のいずれか１つにおいて記載
されているようなビーズの有効な抗真菌剤量を含む医薬
製剤。 - 【請求項８】剤形が、請求項１〜６のいずれか１つにお
いて記載されているようなビーズの形で、抗真菌剤イト
ラコナゾールもしくはサパーコナゾールを含む硬質ゼラ
チンカプセルである、請求項７記載の医薬製剤。 - 【請求項９】ａ）ワースター底部スプレーインサートを
装着した流動床造粒機において、塩化メチレンとエタノ
ールからなる有機溶媒中の抗真菌剤と親水性ポリマーの
溶液をスプレーすることによって、25〜30メッシュの核
をコーティングし;b）得られるコーティングされた核
を、真空タンブラー乾燥機中で乾燥し；そしてｃ）ワー
スター（底部スプレー）インサートを装着した流動床造
粒機において、塩化メチレンとエタノールからなる有機
溶媒中のシール・コーティングポリマーの溶液をスプレ
ーすることによって、乾燥された核をシール・コーティ
ングする、ことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか
１つにおいて記載されているようなビーズを作製する方
法。 - 【請求項１０】請求項９記載の工程によって得られる薬
物コーティングされたビーズ。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP92202664 | 1992-09-03 | ||
| EP92202664.6 | 1992-09-03 | ||
| PCT/EP1993/002327 WO1994005263A1 (en) | 1992-09-03 | 1993-08-27 | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08501092A JPH08501092A (ja) | 1996-02-06 |
| JP2865869B2 true JP2865869B2 (ja) | 1999-03-08 |
Family
ID=8210890
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6506851A Expired - Lifetime JP2865869B2 (ja) | 1992-09-03 | 1993-08-27 | 抗真菌剤とポリマーを用いてコーティングされた核をもつビーズ |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5633015A (ja) |
| EP (1) | EP0658103B1 (ja) |
| JP (1) | JP2865869B2 (ja) |
| KR (1) | KR0151893B1 (ja) |
| CN (1) | CN1034714C (ja) |
| AP (1) | AP444A (ja) |
| AT (1) | ATE145327T1 (ja) |
| AU (1) | AU665867B2 (ja) |
| CA (1) | CA2142848C (ja) |
| CY (1) | CY2105B1 (ja) |
| CZ (1) | CZ283403B6 (ja) |
| DE (1) | DE69306119T2 (ja) |
| DK (1) | DK0658103T3 (ja) |
| ES (1) | ES2097536T3 (ja) |
| FI (1) | FI112437B (ja) |
| GR (1) | GR3022198T3 (ja) |
| HK (1) | HK1006000A1 (ja) |
| HR (1) | HRP931158B1 (ja) |
| HU (1) | HU220614B1 (ja) |
| IL (1) | IL106871A (ja) |
| MX (1) | MX9305438A (ja) |
| MY (1) | MY109369A (ja) |
| NO (1) | NO307953B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ255379A (ja) |
| OA (1) | OA10130A (ja) |
| PH (1) | PH30929A (ja) |
| PL (2) | PL172676B1 (ja) |
| RU (1) | RU2125445C1 (ja) |
| SG (1) | SG48801A1 (ja) |
| SI (1) | SI9300461B (ja) |
| TW (1) | TW376322B (ja) |
| WO (1) | WO1994005263A1 (ja) |
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Families Citing this family (101)
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|---|---|---|---|---|
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| AU5655196A (en) | 1995-05-09 | 1996-11-29 | Colorcon Limited | Powder coating composition for electrostatic coating of pharmaceutical substrates |
| US7008668B2 (en) | 1995-05-09 | 2006-03-07 | Phoqus Pharmaceuticals Limited | Powder coating composition for electrostatic coating of pharmaceutical substrates |
| US5750147A (en) * | 1995-06-07 | 1998-05-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of solubilizing and encapsulating itraconazole |
| WO1997044014A1 (en) | 1996-05-20 | 1997-11-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antifungal compositions with improved bioavailability |
| SK177598A3 (en) * | 1996-06-28 | 1999-07-12 | Schering Corp | Oral composition comprising a triazole antifungal compound |
| US5846971A (en) * | 1996-06-28 | 1998-12-08 | Schering Corporation | Oral antifungal composition |
| GB9623634D0 (en) | 1996-11-13 | 1997-01-08 | Bpsi Holdings Inc | Method and apparatus for the coating of substrates for pharmaceutical use |
| FR2758459B1 (fr) | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| CA2269501C (en) * | 1997-03-26 | 2005-11-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer |
| KR19990001564A (ko) * | 1997-06-16 | 1999-01-15 | 유충식 | 용해도를 개선한 아졸계 항진균제 및 이를 함유하는 제제 |
| US6485743B1 (en) * | 1997-12-31 | 2002-11-26 | Choongwae Pharma Corporation | Method and composition of an oral preparation of itraconazole |
| KR100514330B1 (ko) * | 1997-12-31 | 2006-02-17 | 주식회사 중외제약 | 난용성 약물을 함유하는 코팅정 |
| DE19808634A1 (de) * | 1998-02-24 | 1999-08-26 | Schering Ag | Mantel für eine pharmazeutische Zusammensetzung |
| UA65607C2 (uk) | 1998-03-04 | 2004-04-15 | Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. | Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування |
| RU2219909C2 (ru) * | 1998-07-17 | 2003-12-27 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Гранулы, имеющие ядро, покрытое противогрибковым препаратом и полимером |
| ES2157731B1 (es) * | 1998-07-21 | 2002-05-01 | Liconsa Liberacion Controlada | Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion. |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| DE60023465T2 (de) | 1999-03-24 | 2006-07-20 | R.P. Scherer Technologies, Inc., Las Vegas | Pharmazeutische formulierungen mit verbesserter löslichkeit in wasser |
| US20030236236A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-12-25 | Feng-Jing Chen | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| US20030180352A1 (en) * | 1999-11-23 | 2003-09-25 | Patel Mahesh V. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US20060034937A1 (en) * | 1999-11-23 | 2006-02-16 | Mahesh Patel | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
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