JP2857084B2 - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【発明の属する技術分野】本発明は、抗腫瘍作用を有す
るヘキサデシルホスホコリンに関する。 【０００２】 【従来の技術】ヨーロッパ特許出願公開第１０８５６５
号明細書は、式： 【化１】 ［式中、Ｒ_１は脂肪族Ｃ_８〜Ｃ_３０−炭化水素基であり
かつＲ_２，Ｒ_３及びＲ_４は水素原子又は低級アルキル基
であるか又は基： 【化２】 は環式アンモニウム基を表し、かつｎ＝０又は１であ
る］で示される化合物に関する。これらの化合物に関し
ては、腫瘍細胞の増殖を抑制しかつ腫瘍を有する温血動
物の寿命を延長すると記載されている。更に、抗真菌作
用も記載されている。 【０００３】本発明による薬剤は、例えば、ヨーロッパ
特許出願公開第１０８５６５号明細書から公知である薬
剤に対して改良された作用効果を有する。 【０００４】腫瘍、特に悪性腫瘍を治療するためにあら
ゆる点で満足すべき医薬は未だ存在しないことは公知で
ある。従って、例えば転移性腫瘍を有する患者において
皮膚転移を局所的に治療するためには最近では専ら５−
フルオロウラシルが有効である。その他の静細胞因子の
開発は、この種の適用形式のためには未だ臨床的に使用
する域まで至っていない。他面、臨床的見地から、この
ようなコンセプトは臨床医学的見地から姑息的治療開始
において特に所望される、それというのも選択的治療コ
ンセプト例えば外科手術的手段、放射線治療法及び全身
的化学療法は比較的攻撃的治療法であるからである。更
に、かなり多数の患者がこのような局所的治療のための
潜在的治療受験者として存在する。従って、例えば皮膚
疾患を有する乳癌患者の割合は約２５〜３５％である。 【０００５】使用される有効物質の側の局所的治療のた
めの前提条件は、皮膚に対する相容性、腫瘍細胞に対す
る細胞毒性作用及び十分な深部浸透力である。 【０００６】 【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、腫瘍の局所的治療のために適当である薬剤を提供す
ることである。 【０００７】 【課題を解決するための手段】前記課題は、本発明によ
り、請求項１記載の薬剤により解決される。 【０００８】 【発明の実施の形態】本発明は有効物質としてヘキサデ
シルホスホコリンを含有する優れた抗腫瘍剤を提供す
る。 【０００９】本発明のヘキサデシルホスホコリンを包含
する関連物質としては、一般式Ｉ： 【化３】 の化合物又はその生理学的に認容される塩を挙げること
ができ、該化合物の少なくとも１種は、場合により常用
の薬理学的添加剤及び希釈剤と一緒に含有する抗腫瘍作
用を有する医薬として使用される。有利には有効物質と
しては、ヘキサデシルホスホコリン、オレイルホスホコ
リン、ヘキサデシル燐酸−（Ｎ，Ｎ）−ビス−（２−ク
ロルエチル）−アミドが該当する。 【００１０】式Ｉは可能なエナンチオマー及びジアステ
レオマーをも含有する。該化合物がラセミ体である場合
には、これらの化合物は自体公知方法で例えば光学的活
性酸を用いて、光学的活性異性体に分割することができ
る。しかしながら、最初からエナンチオマー又は場合に
よりジアステレオマーの出発物質を使用するのが有利で
ある、この際には最終生成物として相応する純粋な光学
活性もしくはジアステレオマーの化合物が得られる。 【００１１】この式中、Ｒはグリコール基の酸素と末端
位の炭素原子もしくはまたアルキル鎖内の炭素原子を介
して（例えば炭素原子２又は炭素原子３又は別の中間の
炭素原子を介して）結合された前記鎖長のアルキル基で
ある。上記アルキル鎖は直鎖状又は枝分れ鎖状であって
よい。該アルキル鎖Ｒは１、２又は３個の炭素二重結合
又は三重結合（これらは混合されていてもよい）を含有
しかつ／又はハロゲン置換基を有することができる。ハ
ロゲン原子としては、弗素、塩素又は臭素が該当する。
鎖Ｒ内には、このようなハロゲン原子の１〜３個が存在
することができ、この場合にはこれらは基Ｒの１つの又
は異なった炭素原子に存在することができる。 【００１２】飽和した直鎖状アルキル基の他に分子中に
１個又は２個の炭素二重結合を有するものが有利であ
る。１４〜２０、有利には１５〜２０、特に１６〜２０
個の炭素原子を有するアルキル基又は１４〜２０、有利
には１５〜２０、特に１６〜２０個の炭素原子を有する
相応するアルケニル基を含有する置換基Ｒが特に有利で
ある。 【００１３】ハロゲン置換された基Ｒの例は、クロルヘ
キサデシル、ブロムヘキサデシル、フルオルヘキサデシ
ル、９，１０−ジブロムオクタデシル、２，３−ジブロ
ムオクタデシル、１５，１６−ジブロムヘキサデシル、
ブロムテトラデシルである。 【００１４】不飽和基Ｒの例は、９−オクタデセニル基
（オレイルアルコール基、特に式ＩにおけるＲは、この
９−オクタデセニル基を表す）、１５−ヘキサデセニル
基、９，１２−オクタデカジエニル基（リノレイル基）
である。 【００１５】１つより多くの二重結合又は三重結合が存
在する場合には、これらは共役している。飽和及び不飽
和基Ｒの例は、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オク
タデシル基である。 【００１６】Ｒ_１もしくはＲ_２が置換されていないアル
キル基を表す場合には、該基は例えば１〜６、有利には
１〜４個の炭素原子から成る。Ｒ_１もしくはＲ_２が不飽
和アルキル基を表す場合には、これは特に３〜６個の炭
素原子から成り、この場合このような不飽和アルキル基
の不飽和官能基とＸとの間には少なくとも１つの単Ｃ−
Ｃ結合が存在すべきである。特にＣ_３〜Ｃ_６−アルケニ
ル基が該当する。このための例は、アリル、ブテニル、
ペンテニル、ヘキセニルである。 【００１７】Ｒ_１もしくはＲ_２が置換されている場合に
は、特に直鎖状アルキル基又はアルケニル基が該当し、
この場合Ｒ_１は有利には２〜６個の炭素原子から成り、
しかも前記置換基は有利にはアルキル基もしくはアルケ
ニル基Ｒ_１もしくはＲ_２のω位内に存在する。例えばω
位（すなわちエチルの場合は２位及びプロピルの場合は
３位）に前記置換基の１つを有するエチル基又は直鎖状
プロピル基が該当する。Ｒ_１が２−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノエチル基又は２−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルエチル基である場合には、有利にはＤ形又はＬ形
が該当する。 【００１８】Ｒ_１の置換基に関しては、Ｘが酸素原子で
ある場合には、トリアルキルアンモニウムエチル基が有
利であり、この場合にはトリアルキル基は有利にはそれ
ぞれ１、２又は３個の炭素原子から成り、有利にはメチ
ル基が該当する、従って、トリメチルアンモニウム−エ
チル基が特に有利である。この特に有利な実施形では式
Ｉの化合物としてはホスフェーチジルクロリン誘導体が
該当する。 【００１９】Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル置換基の場合
には、該置換基は３〜６個の炭素原子（例えばシクロプ
ロピル〜シクロヘキシル）から成る。２，３−ジヒドロ
キシ−プロピル−（１）基の場合には、特にｓｎ−１，
２−ジヒドロキシ−プロピルアミノ−（３）構造又はｓ
ｎ−２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ−（１）構
造が該当する。 【００２０】塩としては内部塩（例えばＲ_１がトリメチ
ルアンモニオ−アルキル基を表す場合）又は生理学的に
認容される陽イオンとの塩が該当する。本発明による医
薬もしくは化合物は、例えばＲ_１がアミノ基を含有する
場合には、その内部塩として存在することができる。内
部塩が存在しないかもしくは基Ｒ_１が塩基性基を含有し
ない場合には、燐酸基の負の電荷は生理学的に認容され
る陽イオンによって飽和される。このような生理学的に
認容される陽イオンとしては、例えばアルカリ金属陽イ
オン（Ｎａ，Ｋ）、アルカリ土類金属陽イオン（Ｍｇ，
Ｃａ）又は有機アミンの陽イオン、例えばグアニジニウ
ム−、モルホニウム−、シクロヘキシルアンモニウム陽
イオン、エチレンジアンモニウム陽イオン、ピペラゾニ
ウム陽イオン（後方の両者の場合には、１又は２塩基
性）、又は式ＮＲ_ａＲ_ｂＲ_ｃ（式中、基Ｒ_ａ〜Ｒ_ｃは同
じか又は異なっておりかつ水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_２−アル
キル基又はオキシエチル基を表す）のアミノから誘導さ
れる陽イオンが該当する。式：ＮＲ_ａＲ_ｂＲ_ｃのアミン
から誘導される陽イオンとしては、有利にはアンモニウ
ム陽イオン又は１〜３個のＣ_１〜Ｃ_２−アルキル基で置
換されたアンモニウム陽イオン又は１〜３個の２−ヒド
ロキシエチル基で置換されたアンモニウム陽イオンが該
当する。 【００２１】一般式Ｉによる有効物質は、自体公知方法
で製造することができる。基礎骨格は、容易に式：ＲＯ
Ｈの化合物又はその官能性誘導体をオキシ塩化燐及びト
リエチルアミンと反応させ、該生成物を式ＨＸＲ_１の化
合物と反応させかつ酸分解させることにより得ることが
できる。なお上記式中Ｒ、Ｒ_１及びＸは前記のものを表
す。 【００２２】式Ｉの化合物のための製造方法は、以下の
反応式で例として図式化して説明する（この場合、相応
する一般式中の基ＯＣＨ_３は、基ＯＺの代表的なもので
ある）。 【化４】 【化５】【化６】【化７】【化８】【化９】前記式Ｉの化合物の製造に関する詳細な説明： 式ＩＩの出発物質において、基Ｒ_１又は基Ｒ_２（Ｘが基
ＮＲ_２である場合）内に存在する既存のヒドロキシ基、
カルボキシ基、アミノ基又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルアミ
ノ基は通常の保護基によって保護されていてもよい。隣
接したヒドロキシ基は脂肪族飽和Ｃ_３〜Ｃ_６−ケトでの
ケタール化により保護されていてもよい。 【００２３】この場合には、加水分解又は水添分解によ
り容易に分解可能でありかつ反応中又は反応後に分解さ
れる基が該当する。このような保護基が反応過程で分解
されない場合には、その際には分解反応後に行う。しば
しば出発化合物はその製造に基づき既に上述のような保
護基を含有する。 【００２４】これら保護基としては、例えば容易に加溶
媒分解的に分解可能なアシル基又は水素添加的に分解可
能な基が該当する。加溶媒分解的に分解可能な保護基
は、例えば希釈した酸（例えば酢酸、過塩素酸、塩酸、
硫酸、蟻酸、トリフルオル酢酸）又は塩基性物質（苛性
カリ、ソーダ、アルカリ水溶液、アルコール性アルカリ
溶液、ＮＨ_３）を用いて−５０〜１５０℃、特に０〜１
００℃の温度でケン化することにより分離される。水素
添加的に分解可能な基例えばアリールアルキル基（ベン
ジル基）又はヒドロキシカルボニル基（カルボベンゾキ
ソ基）は、有利には常用の水素化触媒（貴金属触媒）、
特にパラジウム触媒もしくは白金触媒（白金酸化物）、
ラネーニッケルの存在下に、溶剤又は懸濁液中で、場合
により加圧（例えば１〜５０バール）下に、２０〜１５
０℃、特に３０〜１００℃、有利には４０〜８０℃の温
度で分解することができる。 【００２５】このような保護基を分解するための溶剤も
しくは懸濁剤としては、例えば水、低級脂肪族アルコー
ル、環式エーテル例えばジオキサン又はテトラヒドロフ
ラン、脂肪族エーテル、ハロゲン化炭化水素、ジメチル
ホルムアミド及びその他並びにこれらの剤の混合物が該
当する。水添分解によって分解可能である保護基として
は、例えば以下のものが該当する：ベンジル基、α−フ
ェニルエチル基、ベンゼン核内で置換されたベンジル基
（ｐ−ブロム−又はｐ−ニトロベンジル基）、カルボベ
ンゾキシ基、カルボベンズチオ基、ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル基。加水分解的に分解可能な基の例は、トリフ
ルオルアセチル基、フタリル基、トリチル基、ｐ−トル
エンスルホニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｔ
−ブチル基、ジメチルメチレン基及び同種のもの並びに
低級アルカノイル基例えばアセチル基、ホルミル基、ｔ
−ブチルカルボキシ基及び同種のものである。 【００２６】特に、ペプチド合成の際に常用の保護基及
びこの場合常用の分解法が該当する、就中、このために
はＪｅｓｓｅ Ｐ．Ｇｒｅｅｎｓｔｅｉｎ及びＭｉｌｔ
ｏｎＷｉｎｉｔｚ著“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍ
ｉｎｏ Ａｃｉｄｓ”，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ１９６１，Ｊ
ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．第２
巻、例えば８８３頁以降に記載されている。カルボアル
コキシ基（例えば低分子量）も該当する。 【００２７】基ＯＺ（これはＯＣＨ_３であるのが有利で
ある）の分解は、例えばアルカリ金属臭化物又はアルカ
リ金属沃化物、低級アルキルマグネシウムハロゲン化物
又は第一級、第二級もしくは第三級アミン、特に相応す
る低級アルキルアミン、例えば第三級Ｃ_１〜Ｃ_６−アル
キルアミン（トリメチルアミン）を用いて行う。アルカ
リ金属臭素化合物もしくはアルカリ金属沃素化物として
は、例えば臭化リチウム、臭化ナトリウム、沃化リチウ
ム、沃化ナトリウムが該当する。低級アルキルマグネシ
ウムハロゲン化物としては、例えば沃化メチルマグネシ
ウム、臭化メチルマグネシウム（この場合の溶剤は低級
脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル）である。 【００２８】式ＩＩの化合物からの基ＯＺの分解は、１
０〜１５０℃、有利には１０〜８０℃、特に５０〜８０
℃の温度で行う、この場合にはその時点まで得られた反
応生成物を溶剤の除去後に不活性溶剤中に溶解させる。
このような不活性溶剤としては、飽和脂肪族Ｃ_３〜Ｃ_８
−ケトン（エチルメチルケトン、ジエチルケトン、アセ
トン）、環式エーテル、非環式低級脂肪族エーテル（例
えばジエチルエーテル）が該当する。式ＩＩの使用化合
物１モルに対して、一般に前記分解剤１．５〜３モル、
有利には２モルを使用する。 【００２９】得られた生成物（例えばＲ_１及び／又はＲ
_２がハロゲンアルキルを表す化合物）とアンモニア又は
式：ＮＲ_５Ｒ_６Ｒ_７のアミンとの反応は、１０〜２０
０、有利には２０〜１５０℃、特に４０〜８０℃の温度
で溶剤を用いるか又は用いないで実施する。溶剤又は沈
殿防止剤を使用する場合には、このためには以下のもの
が該当する：芳香族炭化水素、例えばペンタン、ヘキサ
ン、ヘプタン、ベンゼン、メシチレン、トルエン、キシ
レン；低級脂肪族ケトン例えばアセトン、メチルエチル
ケトン；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルム、ト
リクロルエチレン、四塩化炭素、クロルベンゼン、塩化
メチレン；環式エーテル例えばテトラヒドロフラン及び
ジオキサン；低級脂肪族非環式エーテル（ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル）；低級脂肪族アルコー
ル（１〜６個の炭素原子）、例えばメタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、アミルアルコール、ブタノー
ル、ｔ−ブタノール；アミド及び脂肪族Ｃ_１〜Ｃ_４−カ
ルボン酸のＮ−アルキル置換アミド（ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド）；Ｃ_１〜Ｃ_６−ジアルキ
ルスルホン（ジメチルスルホン、テトラメチルスルホ
ン）；Ｃ_１〜Ｃ_６−ジアルキルスルホキシド（ジメチル
スルホキシド）並びにその他の中性溶剤例えばＮ−メチ
ルピロリドン、テトラメチル尿素、ヘキサメチル燐酸ト
リアミド、アセトニトリル。前記溶剤の個々のアルキル
基は、例えば１〜６、特に１〜４個の炭素原子を含有す
る。これらの剤の混合物並びに水との混合物も反応媒体
として該当する。この反応は０〜２００℃、有利には２
０〜１５０℃もしくはまた５０〜１２０℃の温度で実施
する。溶剤もしくは分散剤を使用する場合には、しばし
ば該剤の還流温度で操作する。 【００３０】このアミン化反応は塩基性物質の存在下に
実施するのが有利である。塩基性物質としては、例えば
アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、第三級ア
ミンが該当する。 【００３１】基Ｒ_１及び／又はＲ_２中の遊離アミノ基の
アルキル化は、０〜２００、有利には２０〜１５０、特
に２０〜８０℃の温度で行う。このアルキル化は、例え
ば式：Ｒ′Ｈａｌ、ＡｒＳＯ_２ＯＲ′及びＳＯ_２（Ｏ
Ｒ′_３）_２［これらの式中、Ｈａｌはハロゲン原子（特
に塩素、臭素又は沃素）でありかつＡｒは芳香族基（例
えば場合により１個以上の低級アルキル基によって置換
されたフェニル基又はナフチル基）でありかつＲ′はＣ
_１〜Ｃ_６−アルキル基である］の化合物と反応させるこ
とにより行う。例えばｐ−トルエンスルホン酸−Ｃ_１〜
Ｃ_６−アルキルエステル、Ｃ_１〜Ｃ_６−ジアルキルスル
フェート、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルハロゲン化物である。
アルキル化反応は、場合により常用の酸結合剤、例えば
アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ
金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金
属酢酸塩、第三級アミン（例えばトリアルキルアミン例
えばトリエチルアミン）、ピリジンもしくはまたアルカ
リ金属水素化物を添加して不活性溶剤又は懸濁剤中で実
施する。溶剤又は分散剤としては、例えば以下のものが
該当する：芳香族炭化水素例えばベンゼン、トルエン、
キシレン；脂肪族ケトン例えばアセトン、メチルエチル
ケトン；ハロゲン化炭化水素例えばクロロホルム四塩化
炭素、クロルベンゼン、塩化メチレン；脂肪族エーテル
例えばブチルエーテル；環式エーテル例えばテトラヒド
ロフラン、ジオキサン；スルホキシド例えばジメチルス
ルホキシド；第三級酸アミド例えばジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチル燐酸トリアミ
ド；脂肪族アルコール例えばメタノール、エタノール、
イソプロパノール、アミルアルコール、ｔ−ブタノー
ル、脂環式炭化水素例えばシクロヘキサン及び同種のも
の。前記溶剤の水性混合物を使用することもできる。し
ばしば使用溶剤もしくは分散剤の還流温度で操作する。
しばしばアルキル化反応成分は過剰で使用する。アルキ
ル化はまたアルカリ金属水酸化物と組合せたテトラアル
キルアンモニウム塩（特にハロゲン化物）の存在下で０
〜１００℃、有利には２０〜８０℃の温度で中性溶剤も
しくはまたクロロホルム又は塩化メチレン中で実施する
こともできる。中性溶剤としては、特に第三級アミド
（ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン、ヘ
キサメチル燐酸トリアミド）、ジメチルスルホキシド、
アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトン、テトラ
ヒドロフランが該当する。 【００３２】薬剤中に有効物質として含有される、一般
式Ｉの化合物は優れた細胞毒性作用効果を有し、該作用
効果は生体内でラットの、化学的に誘発された乳癌で並
びにまた試験管内で細胞培養における白血病細胞で確認
された。更に、乳癌皮膚転移を有する婦人患者における
臨床的パイロット研究で局所的適用で完全に治癒した。 【００３３】本発明の化合物は次の一般式Ｉの化合物に
包含される：一般式： 【化１０】 ［式中、Ｒは１２〜２４個の炭素原子を有する飽和もし
くは不飽和炭化水素基を表し、該基はハロゲン置換され
ていてもよく、Ｘは酸素原子、ＨＮ又はＮＲ_２及びＹは
酸素原子又はＮＨであり、基Ｒ_１は ａ）Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル基、不飽和Ｃ_３〜Ｃ_８−アル
キル基、又はハロゲン、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル
アミノ、ジ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ、トリ−Ｃ_１
〜Ｃ_６−アルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ
_３〜Ｃ_８−シクロアルキル又はフェニルによって置換さ
れた、場合により不飽和Ｃ_３〜Ｃ_８−アルキル基を表す
か又は ｂ）ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８−
シクロアルキル又はフェニルによって置換されたＣ_２−
アルキル基を表すか又は ｃ）ジ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ、トリ−Ｃ_１〜Ｃ
_６−アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロ
アルキル又はフェニルによって置換された不飽和Ｃ_２−
アルキル基を表すか又は ｄ）Ｘが酸素原子、ＮＨ又はＮＲ_２及びＹが基ＮＨを表
すか又はＸが基ＮＨ又はＮＲ_２及びＹが酸素原子を表し
かつＲが前記のものを表す場合には、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ
_６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ
又はトリ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノによって置換さ
れたＣ_２−アルキル基を表すか又は ｅ） Ｘが酸素原子でありかつＹ及びＲが前記のものを
表す場合には、２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
エチル、２−ｔ−ブチルオキシカルボニルエチル、２，
３−イソプロピリデンジオキシ−プロピル−（１）、
２，３−ジベンジルオキシプロピル−（１）、１，３−
ジベンジルオキシ−プロピル−（２）又はＮ−Ｃ_１〜Ｃ
_６−アルキルアミノ−Ｃ_２〜Ｃ_６−アルキルを表すこと
ができ又は ｆ）ＸがＮＨ基でありかつＹ及びＲが前記のものを表す
場合には、２，３−ジヒドロキシプロピル−（１）を表
すことができ、かつＲ_２は２，３−ジヒドロキシプロピ
ル−（１）基、Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキル基、又は不飽和及
び／又はハロゲン、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミ
ノ、ジ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ、トリ−Ｃ_１〜Ｃ
_６−アルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ_３〜
Ｃ_８−シクロアルキル又はフェニルによって置換された
Ｃ_２〜Ｃ_８−アルキル基を表す］で示される化合物、但
しこの場合、式Ｉ中Ｘ及びＹの両者が酸素原子であり、
Ｒ_１がヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミ
ノ、ジ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ又はトリ−Ｃ_１〜
Ｃ_６−アルキルアミノによって置換されていてもよい、
飽和もしくは不飽和Ｃ_１〜Ｃ_８−アルキルアミノ基であ
りかつＲが飽和もしくは不飽和Ｃ_１２〜Ｃ_２４−アルキ
ル基である化合物は除く。 【００３４】特に局所的適用、但しまた別の適用形式の
ための医薬としての製剤のためには、一般式Ｉの化合物
を、グリセリンの第一級又は第二級ＯＨ基の１つにエー
テル基の形で結合されて存在することができるアルキル
基中に３〜１２個の炭素原子を有するアルキルグリセリ
ンの少なくとも１種と一緒に使用するのが特に有利であ
ることが判明した。この種のアルキルグリセンリンは、
一般式Ｉの化合物の作用を相乗的に上昇もしくは改善す
る。この場合には３〜９個の炭素原子を有するアルキル
グリセリンを単独で又は混合して使用するのが有利であ
る。 【００３５】従って、特に好ましい作用効果は、 ａ） 一般式： 【化１１】［式Ｉ中、Ｒは１２〜２４個の炭素原子を有する飽和も
しくは不飽和炭化水素基を表し、該基はハロゲン置換さ
れていてもよく、Ｘは酸素原子、ＨＮ又はＮＲ_２及びＹ
は酸素原子又はＮＨであり、Ｒ_１はＣ_１〜Ｃ_８−アルキ
ル基であり、又は式中Ｒ_１はＣ_２〜Ｃ_８−アルキル基で
あり、該基は不飽和及び／又はハロゲン、アミノ、Ｃ_１
〜Ｃ_６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルア
ミノ、トリ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ、ヒドロキ
シ、カルボキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル又はフェ
ニルによって置換されており、かつ式中Ｒ_１は更にま
た、Ｘが酸素原子である場合には、２−ｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノエチル、２−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルエチル、２，３−イソプロピリデンジオキシ−プ
ロピル−（１）、２，３−ジベンジルオキシ−プロピル
−（１）、１，３−ジベンジルオキシ−プロピル−
（２）又はＮ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ、−Ｃ_２〜
Ｃ_６−アルキルを表すことができ、かつ式中Ｒ_１は更に
また、ＸがＮＨ基である場合には、２，３−ジヒドロキ
シプロピル−（１）を表わすことができ、かつＲ_２は
２，３−ジヒドロキシプロピル−（１）基、Ｃ_１〜Ｃ_８
−アルキル基、又は不飽和及び／又はハロゲン、アミ
ノ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１〜Ｃ_６−ア
ルキルアミノ、トリ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルアミノ、ヒ
ドロキシ、カルボキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル又
はフェニルによって置換されたＣ_２〜Ｃ_８−アルキル基
を表す］で示される化合物又はその製薬学的に認容され
る塩の少なくとも１種、及び ｂ） 一般式ＩＩ： 【化１２】 ［式中、基Ｒ_３及びＲ_４の一方は３〜１２個の炭素原子
を有するアルキル基を表わしかつ他方の基は水素原子を
表す］で示されるアルキルグリセリン並びに場合により
その他の常用の製薬学的に認容される添加剤及び希釈剤
を含有する相乗作用する医薬が特に好ましい効果を有す
る。 【００３６】このような混合物を以下にはまたカスケー
ドと称する。 【００３７】一般式Ｉの化合物の、ｍｇ／カスケード１
ｍｌにおける含量は、後方に付した指数により示す、す
なわち例えば式Ｉの化合物５ｍｇ／ｍｌを含有するカス
ケード混合物はカスケード_５と、カスケード１ｍｌ当り
式Ｉの化合物２００ｍｇを有する混合物はカスケード
_２００で示す。 【００３８】アルキルグリセンリンの製造は、例えば西
独国特許出願公開第３３４３５３０．８号明細書から公
知である。例えばノニルグリセリン、オクリルグリセリ
ン、ヘキシルグリセリン、ペンチルグリセリン、プロピ
ルグリセリン及びエチルグリセリンを含有するアルキル
グリセリン−水混合物が有利である。有利には、このよ
うな水性混合物は前記グリセリンの３種、詳言すれば低
級（エチル、プロピル）、中級（ペンチル、ヘキシル）
及び高級（ノニル、オクチル）を含有し、この場合低級
エーテルの全重量はその他の両者のグリセリンエーテル
の重量の和とほぼ同じである。水量は低級グリセリンエ
ーテルの量とほぼ同じであり、かつ例えば存在するグリ
セリンエーテルの全量の半分である。このようなグリセ
リン−水混合物の例を以下に記載する： 【表１】 本発明による医薬は、局所的適用のために特に適当であ
る。この医薬を用いて皮膚腫瘍もしくは皮膚転移を治療
するためには、当該皮膚領域にカスケード_５〜カスケー
ド_２００を１日当り２〜３回塗り付ける。有害な副作用
は、３ケ月の時間帯にわたって治療した患者においても
観察することができなかった。皮膚転移の軽快は、組織
切片によって明らかに確認することができるような皮膚
正常化を伴う。このようにして、皮膚転移を有する多数
の患者を治療し、その際乳癌皮膚転移の完全な消滅が観
察された。 【００３９】製剤カスケード_５〜カスケード_２００にお
ける本発明による有利な医薬を用いた局所的治療は、皮
膚の広い面積に擦り込むことにより内部腫瘍もしくは転
移の治療のためにも使用することができる。この場合に
は、皮膚を通した吸収を介して治療的に有効な血中濃度
が達成される。この適用形式の利点は、カスケード_５〜
カスケード_２００の製剤が皮膚によって問題無く許容さ
れることにある。 【００４０】このカスケード_５〜カスケード_２００の溶
液の形の本発明による医薬の有利な製剤形式は、直腸導
入のための坐薬を製造するためにも適当である。この場
合も、内部腫瘍もしくは内部転移を良好に治療すること
ができる。 【００４１】本発明による医薬のもう１つの適用形は、
前成形した体腔内に移植することにある。この適用形式
は特に胸膜癌、悪性腹水症、悪性心膜滲出症及び膀胱癌
のために特に適当である。この場合には、一般式Ｉの本
発明による抗腫瘍剤は単独で又は常用の賦形剤及び希釈
剤と、特にまたカスケードと組合せて使用する。 【００４２】全身的適用のためには、経口又は静脈内投
が該当する。 【００４３】経口投与のためには、一般式Ｉの化合物を
有利には飲料溶液の形で適用する。賦形剤としては、例
えば牛乳、カカオ、果汁又は飲料水が適当である。この
ような飲用溶液は、例えば請求項１及び／又は２記載の
式Ｉの化合物の濃縮したアルコール性溶液を水又は別の
前記剤の１つで希釈することにより製造することができ
る。ラットの場合には、ヘキサデシルホスホコリン及び
オレイルホスホコリンを使用した場合、体重１ｋｇ当り
２０，４０及び６０ｍｇの１日当り用量で化合的に誘発
した乳癌が完全に軽快した。この場合、これらの化合物
は１−オクタデシル−２−メチル−ラク−グリセロ−３
−ホスホクロリンよりも一層有効かつ相容性であること
が判明した。この実験のために使用した腫瘍モデルはい
わゆるハードモデルである。このことは、このモデルで
得られる所見がヒトの症状にも転用可能であることを意
味する。 【００４４】静脈内注射治療を介する静脈内投与のため
には、式Ｉの化合物は生理学的食塩溶液で使用するのが
有利である。この場合には、別の注射溶液を使用するこ
とができる。このような溶液に関するヒトの用量は、例
えば体重１ｋｇ当り１〜１０ｍｇである。 【００４５】最後に、本発明による医薬の複数の適用形
式を組合せることができる、この場合特殊な局所的相容
性により、一面では皮膚への擦り込みを別の適用形の１
つと組合せて適用することができる。 【００４６】特に有利であることが立証された式Ｉの化
合物のためのもう１つの賦形剤混合物は、水約４重量
部、プロピルグリセリン４重量部及びヘキシルグリセリ
ンとノニルグリセリン各２重量部の混合物から成る。 【００４７】数ケ月の時間帯にわたる特に有利な製剤形
のカスケード_５〜カスケード_２００における本発明によ
る医薬の局所的適用は、局所的毒性がアセチルサリシル
酸の局所的適用におけると同様に、皮膚の強化された落
屑に制限されることを示した。 【００４８】従って、本発明は腫瘍を治療するための新
規の医薬を提供しかつこの場合概してもう１つの抗腫瘍
剤を提供するだけでなく、臨床実験における局所的適用
においても確認された有効物質を初めて提供する。この
ことにより腫瘍患者の治療のために新たな可能性が開か
れる。 【００４９】相応する薬剤を製造するためには、式Ｉの
化合物の少なくとも１種を常用の製薬学的賦形剤及び／
又は希釈剤もしくはその他の助剤と共に製薬学的製剤に
加工するかないしは治療で適用可能な形にする。この操
作は例えば、式中の個々の基及び符号が前記のものを表
す、式Ｉの化合物、もしくはその生理学的に認容される
塩を常用の賦形剤及び／又は希釈剤もしくは助剤と一緒
に２０〜１２０℃、有利には３０〜１００℃の温度で混
合もしくは均質化し、そうして得られた混合物を投与単
位中に式Ｉの有効物質５〜２０００ｍｇ、有利には１０
〜５００ｍｇ、特に３０〜４００ｍｇを含有する製剤を
製造するために、相応する大きさの中空セル中に充填す
るか又は相応する大きさのカプセル中に充填するか又は
造粒しかつ次いで場合によりその他の常用の助剤を使用
して錠剤にプレスすることより成る。 【００５０】例えば、式Ｉの化合物を以下の物質：澱
粉、ステアリン酸マグネシウム、燐酸水素カルシウム、
高分散性珪酸、滑石、フェノキシエタノールの１種以上
と混合し、得られた混合物を、場合により成分として少
なくともゼラチン、澱粉、ポリビニルピロリドン、ビニ
ルピロリドン−ニニルアセテート共重合体及び／又はポ
リオキシエチルソルビタンモノオレエートを含有する水
溶液を用いて造粒し、該顆粒を場合により前記助剤の１
種以上と均質化し、かつこの混合物を錠剤にプレスする
か又はカプセルに充填し、その際このような錠剤又はカ
プセルが容量単位内に式Ｉの有効物質それぞれ５〜２０
００ｍｇを含有するようにする；又は式Ｉの化合物又は
その塩をダイズレシチン並びに場合によりフェノキシエ
タノール０．１〜０．５重量％（式Ｉの化合物の重量部
に対して）を添加した後に、３３〜３７℃の温度で溶融
した硬質脂肪中に懸濁させかつ均質化しかつ引き続き該
混合物を中空セル中に注入する、その際容量単位は有効
物質５〜２０００ｍｇ並びに場合によりフェノキシエタ
ノール０．１〜０．５重量部（式Ｉの化合物の重量部に
対して）を含有する；又は式Ｉの化合物又はその塩を５
０〜１２０℃、有利には５０〜１００℃の温度で、場合
により１種以上の乳化剤及び／又はフェノキシエタノー
ル０．１〜０．５重量％（式Ｉの化合物の重量部に対し
て）の存在下に、以下の物質：パラフィン、ワセリン、
１２〜２５個の炭素原子を有する脂肪族モノカルボン
酸、モノパルミチン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン
ポリオール脂肪酸エステルノ少なくとも１種と混合し、
かつ得られた混合物を５０〜１２０℃ので水て、場合に
より多価の低級アルコール及び／又はフェノキシエタノ
ールを添加して乳化させ；又は式Ｉの化合物又はその塩
を水又はパラフィン油の存在下に、場合によりフェノキ
シエタノール０．１〜０．５重量％（式Ｉの化合物の重
量部に対して）の存在下に並びに場合により乳化剤の存
在下に、３０〜１００℃の温度で溶解させ、かつ場合に
よりそうして得られた溶液を、最終溶液が式Ｉの有効物
質０．０５〜１０重量％，有利には０．１〜５重量％を
含有する程度の水又はパラフィンで満たすことより成
る。 【００５１】乳化剤としては、例えば非イオン性乳化剤
並びにイオン性乳化剤が該当する。非イオン性乳化剤と
しては、例えばＣ_８、Ｃ_１０及びＣ_１２を有する飽和植
物性脂肪酸のトリグリセリド混合物又はエチレンオキシ
ドの重付加生成物をベースとする乳化剤、例えばエチレ
ンオキシドのアルキル−及びアシル置換された重付加生
成物、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、エチレ
ンオキシドとするヒマシ油の反応生成物、水素化ヒマシ
油とオキシエチル化グリセリンとのエステルが該当す
る。更に、脂肪酸アミド又は親水性基を有する脂肪酸縮
合生成物が該当する。イオン性乳化剤としては、例えば
グリセリン又はその他の多価のアルコールの脂肪酸モノ
エステル（ｌｕｎａｃｅｒａ ａｌｂａ）が該当する。 【００５２】前記医薬の製造の際に、式Ｉの単数又は複
数の有効物質を式ＩＩのグリセリンエーテル又はそのよ
うな式ＩＩのグリセリンエーテルの混合物の存在下に使
用すると、抗腫瘍作用の相乗効果が観察される。 【００５３】このためには、式Ｉの有効物質を式ＩＩの
グリセリンエーテルの少なくとも１種又はそのようなグ
リセリンエーテルの混合物１〜３０重量％、有利には２
〜２０重量％（それぞれ式Ｉの化合物の重量部に対す
る）並びに場合により水０．５〜３０、有利には１〜２
０重量部（同様に式Ｉの化合物の重量部に対する）を使
用する。このグリセリンエーテルとの混合は、相応する
医薬の製造の際に開始時に、しかし場合によりまた後で
の製造工程で実施することができる。 【００５４】式Ｉの本発明による化合物は、例えばラッ
トの、７，１２−ジメチルベンゾアントラセンで誘発さ
れる胸腺癌、同様にラットの、メチル−ニトロソ尿素で
誘発される乳癌に対して良好な作用を示す。 【００５５】例えば、前記実験方法においてラットの体
重１ｋｇ当り１０ｍｇの用量で腫瘍の成長停止、更に高
い用量ではまた腫瘍の完全な消滅が達成される。 【００５６】前記動物実験における、最低の既に有効な
用量は、例えば 経口 ５ｍｇ／ｋｇ 静脈内 ５ｍｇ／ｋｇ である。作用（前記動物実験）のための一般的用量範囲
としては、例えば経口 ５〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に１５
〜３２ｍｇ／ｋｇ静脈内 ５〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に１
５〜３２ｍｇ／ｋｇが該当する。 【００５７】式Ｉの化合物の作用方向は、公知の医薬物
質ＴＡＭＯＸＩＦＥＮの作用に匹敵するが、しかしなが
らそれに対して以下の相異点を有する：該作用はＴＡＭ
ＯＸＩＦＥＮのそれよりも強力でありかつ長い有効時間
を有する。 【００５８】式Ｉの化合物を適用することができるイン
ディケーションは、胸腺癌及びその他のヒトの癌種であ
る。 【００５９】製薬学的製剤は、本発明による活性成分を
一般に５〜２０００ｍｇ、例えば１０〜４００ｍｇを含
有する。 【００６０】製剤は例えば錠剤、カプセル、ピル、ドゥ
ラジェ、坐薬、軟膏、ゲル、クリーム、パウダー、微粉
末、エーロゾル又は液状形で行うことができる。液状適
用形式としては、例えば油又はアルコールもしくは水性
溶液並びに懸濁液及びエマルジョンが該当する。有利な
適用形は、活性物質４０〜４００ｍｇを含有する錠剤又
は活性物質０．１〜５％を含有する溶液である。 【００６１】本発明による活性成分の単位用量は、例え
ば ａ）経口医薬形で５〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ、有利に
は１５〜５０ｍｇ／体重１ｋｇ、 ｂ）腸管外適用形（例えば静脈内、筋内）で５〜１００
ｍｇ／体重１ｋｇ、 ｃ）皮膚及び粘膜へ局所的に適用するための医薬適用形
（例えば溶液、エマルジョン、ローション、軟膏及びそ
の他）で５０〜２０００ｍｇ、有利には８０〜１５００
ｍｇである。（用量はそれぞれ遊離塩基を基準としてい
る。）例えば有効物質４０〜４００ｍｇを含有する錠剤
１錠を１日３回又は例えば静脈内注射で有効物質５０〜
２５０ｍｇを有する容量１〜５ｍｌのアンプルを１日１
〜５回を推奨することができる。経口投与では、１日当
りの最低用量は１２０ｍｇであり；経口投与で１日当り
の最高用量は１００ｍｇ／体重１ｋｇを越えるべきでな
い。 【００６２】式Ｉの化合物のマウスに対する急性毒性
（ＬＤ５０ｍｇ／ｋｇにより表される；Ｍｉｌｌｅｒ及
びＴａｉｎｔｅｒ著：Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐｅｒ．
Ｂｉｏｌ．ａ．Ｍｅｄ．５７（１９４４）２６１に記載
の方法に基づく）は、例えば経口適用で２００〜４５０
ｍｇ／体重１ｋｇである。 【００６３】該医薬は医療、獣医並びに農業において単
独で又は別の薬理学的活性物質との混合物で使用するこ
とができる。 【００６４】 【実施例】以下に実施例により本発明を説明する。 【００６５】例１ ヘキサデシルホスホエタノールアミン （ホスホリル化、閉環及び開環） ヘキサデカノール（１モル、２４３ｇ）及びトリエチル
アミン（１．８モル、１８０ｇ）をＴＨＦ（テトラヒド
ロフラン）１．５ｌ中に溶かしかつ滴加式に激しく撹拌
した、ＴＨＦ１２０ｍｌ中のオキシ塩化燐（１．２モ
ル、１８４ｇ）の溶液に、反応容器（３つ首、５１、滴
下ロート、温度計及び撹拌機を装備）中の温度が１０℃
を越えないように加える。反応工程を促進するために、
反応容器を氷−食塩混合物で冷却する。滴加直後に、反
応は停止する（ＴＬＣを介して確認：Ｒｆ値＝出発物質
に関して０．８、水での加水分解後の反応生成物に関し
て０．０）。氷浴を取り除きかつ反応混合物中に激しく
撹拌しながらジオキサン１中のエタノールアミン（１．
５モル、９２ｇ）及びトリエチルアミン１．８モル、１
８０ｇ）の溶液を、反応容器内の温度が６５〜７０℃に
上昇するように滴加する。その際、環形成が終了する
（エーテル中のＴＬＣより確認：Ｒｆ値＝０．２）。析
出したトリエチルアミン塩酸塩を尚熱いうちに濾別しか
つ該濾液に４０〜５０℃で２Ｎ蟻酸１．５１を加える。
１５分間後に、開環が終了する（エーテル中のＴＬＣに
より確認：Ｒｆ値＝０．０、クロロホルム／メタノール
／酢酸／水１００：６０：２０：５／容量中でのＴＬ
Ｃ：Ｒｆ値＝０．８）．−２０℃に冷却しかつ沈澱物を
濾別する、該沈澱物は十分に純粋なヘキサデシルホスホ
エタノールアミンから成る。僅かな不純物の場合には、
引き続きクロマトグラフィー精製を行う（例２参照）。 【００６６】 微量分析（分子量３５６．５０）： 計算値（％）：Ｃ５９．１５ Ｈ１１．０３ Ｎ３．８３ Ｐ８．４８ 実測値（％）： ５９．０１ １０．９５ ３．７９ ８．３１ 例２ ヘキサデシルホスホコリン＋１Ｈ_２Ｏ （１のメチル化） 例１により得られた結晶を更に精製することなく２−プ
ロパノール１．２１及びジクロルメタン０．４１中に回
収する。該結晶の懸濁液に激しく撹拌しながら水１１中
の炭酸カルシウム（４モル、５６０ｇ）を加える。２相
反応混合物に硫酸ジメチル（４モル、５００ｇ）を滴加
式にかつ撹拌しながら、温度が４０℃を越えないように
加える。該反応は滴加の６０分後に終了する（クロロホ
ルム／メタノール／２５％のアンモニア５０：５０：５
／容量中でのＴＬＣにより確認；Ｒｆ値＝０．３）。２
０℃での相分離後に、上方の相は生成物を含有する。回
転蒸発器で真空下に溶剤を除去しかつ粘性の残留物をシ
リカゲル（メルク・アート７７３３、シリカゲル６０、
粒度０．２〜０．５ｍｍ）でクロマトグラフィー処理す
る。 【００６７】クロマトグラフィー シリカゲル２ｋｇにクロロホルム／メタノール／２５％
のアンモニア（２００／１５／１／容量）を加えかつク
ロマトグラフィーカラムに充填する。粘性の油状物を前
記溶剤混合物８００ｍｌ中に溶かしかつ粗製生成物をカ
ラムに載せる（不溶性成分は予め濾別する）。不純物が
洗い流されるまで、上昇する極性を有する溶離剤で溶離
させる。最後に、生成物をクロロホルム／メタノール／
２５％のアンモニア（５０／５０／５／容量）で溶離さ
せる。合した溶離物を回転蒸発させかつトルエンで残留
水を除去する。該残留物をジクロルメタン６００ｍｌ中
に回収しかつアセトン４１を加える。−２０℃で析出し
た結晶を冷たいアセトンで洗浄し、次いでペンタンでか
つ真空中で乾燥する。純粋なヘキサデシルホスホコリン
の収率は２５０ｇ（ヘキサデシルグリセリンに対して約
７０％）である。 【００６８】 微量分析（分子量４０７．５８）： 計算値（％）：Ｃ５９．２７ Ｈ１１．３７ Ｎ３．２９ Ｐ７．２８ 実測値（％）： ５８．９８ １１．３１ ３．２１ ７．１１ 相応するホスホエタノールアミン及びホスホコリンはテ
トラデカノール、オクタデカノール、エイコサノール、
オレイルアルコール、シス−１１−ヘキサデウン−１−
オール及びドデカノールで製造された。 【００６９】例３ ２−ヘキサデシルホスホエタノールアミン （ホスホリル化、閉環、開環） バッチは例１に記載と同様に、但し０．１モルに関して
行う。良好な収率を達成するためには、ホスホリル化条
件を幾分か変更しなければならない、即ちホスホリル化
工程の温度を２５℃に高める。その他は記載と同様に操
作しかつ後処理する。 【００７０】 微量分析（分子量３６５．５０） 計算値（％）：Ｃ５９．１５ Ｈ１１．０３ Ｎ３．８３ Ｐ８．４８ 実測値（％）： ５８．９６ １０．９１ ３．６９ ８．３７ 例４ ２−ヘキサデシルホスホコリン＋１Ｈ_２Ｏ （３のメチル化） 仕様２に記載と同様に実施し、後処理しかつ精製するこ
とができる。 【００７１】 微量分析（分子量４０７．５８）： 計算値（％）：Ｃ５９．２７ Ｈ１１．３７ Ｎ３．２９ Ｐ７．２８ 実測値（％）： ５９．１４ １１．１１ ３．１４ ７．０９ 例５（参考例） オレイルホスホメチルエステル・ナトリウム塩＋１Ｈ_２
Ｏ （ホスホリル化、加メタノール分解及びＬｉＢｒ分解） ホスホリル化工程は例１と同様に実施する。加メタノー
ル分解のためには、反応混合物にメタノール（１０モ
ル、３２０ｇ）及びトリエタノールアミン（１．８モ
ル、１８０ｇ）を２０℃で加える。加メタノール分解は
３０分後に終了する。ヘキサン１．５１及び水１．５１
を加え、十分に振盪しかつヘキサン相から溶剤を除去す
る。油状残留物をＬｉＢｒ（２モル、１７４ｇ）と一緒
にエチルメチルケトン１．５ｌ中で還流下に煮沸させ
る。１時間後に、反応は完了する。溶剤を除去し、メタ
ノール／水／クロロホルムそれぞれ１１から成る混合物
中に回収し、十分に振盪しかつ生成物を含有する下方の
クロロホルム相を単離する。ナトリウム塩に転化するた
めに、クロロホルム相を飽和 ＮａＣｌ溶液１１で処理
する。クロロホルム相を単離しかつ回転蒸発させる。該
生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（例２参
照）により精製する。 【００７２】 微量分析（分子量４０２．５０） 計算値（％）：Ｃ５６．７０ Ｈ１０．０２ Ｐ７．７０ 実測値（％）： ５６．６５ ９．９８ ７．４５ 相応して、アリルエステルを製造した。更に、記載方法
に基づき以下のアルコール：テトラデカノール、ヘキサ
デカノール、オクタデカノール及びエイコサノールのメ
チル−及びアリル燐酸エステルを製造した。 【００７３】例６（参考例） ヘキサデシルホスホヘキシルエステル・ナトリウム塩＋
１Ｈ_２Ｏ （オキシ塩化燐を用いたホスホリル化、ヘキサデシル燐
酸二塩化物を用いたホスホリル化、加メタノール分解、
ＬｉＢｒでの分解） ヘキサデカノールのホスホリル化は例１に記載と同様に
実施する。該反応混合物を直接的にＴＨＦ１．５ｌ中の
ヘキサノール（１．５モル、３０３ｇ）及びトリエチル
アミン（１．８モル、１８０ｇ）を滴加しながら反応さ
せる。今や、反応温度を３０℃に高める。２時間後に、
反応は終了する。加メタノール分解並びにＬｉＢｒ分解
は例５に記載と同様に実施する。 【００７４】 微量分析（分子量４４６．５９） 計算値（％）：Ｃ５９．１７ Ｈ１０．８３ Ｐ６．９４ 実測値（％）： ５９．０８ １０．７４ ６．７１ この方法に基づき、以下のアルキルエステルを製造し
た：ヘキサデシルホスホブチル−，−オクチル−，−デ
シル−及び−ドデシルエステル。 【００７５】例７（参考例） ヘキサデシルホスホグリコールエステル・ナトリウム塩
＋１Ｈ_２Ｏ （ホスホリル化、グリコールでの閉環、開環） ホスホリル化は例１に記載と同様に実施する。該反応混
合物を直接的にＴＨＦ１．５ｌ中のエチレングリコール
（１．５モル、９３ｇ）及びトリエタノールアミン
（１．８モル、１８０ｇ）を滴加しながら更に反応させ
る。この際、環形成を完全にするために温度を６０℃に
高める。この温度で２時間後に、反応は終了する。析出
したトリエチルアミン塩酸塩を磁器フリットを介して濾
別しかつ濾液に２０℃激しく撹拌しながら水１．５ｌを
加える。２時間後に、加水分解は終了する。真空中での
回転蒸発により上方のＴＨＦ相から溶剤を除去する。該
残留物にクロロホルム／メタノール／半飽和ＮａＣｌ溶
液を加え、振盪しかつ相分離を待つ。下方のクロロホル
ム相は生成物を含有する。溶剤を除去しかつ生成物をク
ロマトグラフィーにより精製する（例２）。 【００７６】 微量分析（ＭＧ４０６．４８） 計算値（％）：Ｃ５９．１９ Ｈ９．９２ Ｐ７．６２ 実測値（％）： ５３．０７ ９．７３ ７．５３ 同様にして、以下のグリコールを製造した：テトラデシ
ルホスホグリコールエステル、オクタデシルホスホグリ
コールエステル、オレイルホスホグリコールエステル。 【００７７】例８（参考例） ヘキサデシルホスホ−ヒドロキシエチルアミド・ナトリ
ウム塩＋１Ｈ_２Ｏ （ホスホリル化、エタノールアミンでの閉環、水中の炭
酸カルシウムでの開環） ホスホリル化並びに閉環は例１に記載と同様に実施す
る。トリエチルアミン塩酸塩を除去した後に、濾液に激
しく撹拌しながら１Ｍ炭酸カリウム水溶液１ｌを加え
る。１時間後に、開環は終了する。上方のＴＨＦ相中の
溶剤を除去し、それぞれ１ｌのクロロホルム／メタノー
ル／半飽和ＮａＣｌ溶液から成る混合物中に回収し、十
分に振盪しかつクロロホルム相を分離する。溶剤の除去
後に、生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し
かつ精製する。 【００７８】 微量分析（分子量４０５．５０） 計算値（％）：Ｃ５３．３２ Ｈ１０．１９ Ｎ３．４６ Ｐ７．６４ 実測値（％）： ５３．２６ １０．０７ ３．２１ ７．５９ 同様にして、以下の化合物を製造した：テトラデシル
−、オクタデシル−、オレイルホスホ−ヒドロキシエチ
ルアミド。 【００７９】例９（参考例） ヘキサデシルホスホグリセリン・ナトリウム塩＋１Ｈ_２
Ｏ （オキシ塩化燐を用いたホスホリル化、それから形成さ
れた燐酸二塩化物を用いたホスホリル化、加メタノール
分解、ＬｉＢｒでの分解、７０％の酢酸中での加水分
解） ホスホリル化は例１に記載と同様に実施する。該反応混
合物を直接的にＴＨＦ１．５１中の１，２−イソプロピ
リデン−グリセリン（１．５モル、１９８ｇ）及びトリ
エチルアミン（１．８モル、１８０ｇ）を滴加しながら
反応させる。反応温度を滴加後に３０℃に高める。２時
間後に、反応は終了する。加メタノール分解並びにＬｉ
Ｂｒ分解は例５に記載と同様に実施する。反応生成物の
ナトリウム塩を７０％の酢酸２１中に回収しかつ６０℃
に加熱する。生成するアセトンを低真空（水噴射真空）
中で除去する。反応は２時間後に終了する。水２ｌを加
えかつクロロホルム２ｌで抽出する。クロロホルム相を
０．５Ｍ炭酸ナトリウム溶液で処理しかつ相分離後に分
離する。溶剤を除去しかつシリカゲルでクロマトグラフ
ィー処理する。 【００８０】 微量分析（分子量４３６．５１） 計算値（％）：Ｃ５２．２８ Ｈ９．７０ Ｐ７．１０ 実測値（％）： ５２．１３ ９．５９ ６．９１ 同様にして、以下のグリセリンエステルを製造した：テ
トラデシル−，オクタデシル−、オレイルホスホグリセ
リン。 【００８１】例１０（参考例） ヘキサデシル燐酸−（Ｎ，Ｎ）＝ビス−（クロルエチ
ル）−アミド・ナトリウム塩＋１Ｈ_２Ｏ （オキシ塩化燐でのホスホリル化、ビス−（クロルエチ
ル）−アミンでのアミド形成、加水分解） ホスホリル化工程は例１に相当する。該反応混合物を直
接的にＴＨＦ１．０ｌ中のビス−（クロルエチル）−ア
ミンを滴加式で添加しながら更に反応させる。次いで、
ＴＨＦ０．５ｌ中のトリエチルアミン（０．４モル、４
０ｇ）を加える。２０℃で３時間後に、反応は終了す
る。析出したトリエチルアミン塩酸塩を磁器フリットを
介して分離しかつ濾液に激しく撹拌しながら１Ｍ酢酸で
加水分解する。４時間後に、上方のＴＨＦ相を分離し、
溶剤を除去し、それぞれ１１のクロロホルム／メタノー
ル／０．５Ｍ炭酸ナトリウム中に回収する。クロロホル
ム相を取り出し、溶剤を除去しかつ生成物をシリカゲル
でのクロマトグラフィーにより精製する。 【００８２】 微量分析（分子量８６．４５２） 計算値（％）：Ｃ４９．３９ Ｈ８．９１ Ｃｌ１４．５８ Ｎ２．８８ Ｐ６ ．３７ 実測値（％）： ４９．２１ ８．７５ １４．１１ ２．７６ ６ ．３１ 同様にして、以下の化合物を製造した：テトラデシル
−、オクタデシル−、オレイル燐酸−（Ｎ，Ｎ）−ビス
−（クロルエチル）−アミド。 【００８３】製薬学的製剤の製造例 溶液の例： １−ｎ−プロピルオキシ−２，３−プロパンジオール２
５ｇ、１−ｎ−ヘキシルオキシ−２，３−プロパンジオ
ール１２．５ｇ、１−ｎ−ノニルオキシ−２，３−プロ
パンジオール１２．５ｇ、水４４ｇ及びフェノキシエタ
ノール５ｇを混合しかつこの混合物中にヘキサデシルホ
スホコリン５ｇを溶かす。該溶液を適当なフィルタを介
して濾過することにより可視粒子を除去する。該溶液１
ｇはヘキサデシルホスホコリン５０ｍｇを含有する。 【００８４】軟膏の例： 有効物質のヘキサデシルホスホグリセリン５ｇを濃密液
状パラフィン３５ｇ中に懸濁させ、乳化するセチルステ
アリルアルコール３０ｇ及び白色ワセリン３０ｇを加え
かつ溶融させる。この溶融物を冷えるまで撹拌する。均
質な有効物質分布は冷えた溶融物を適当なホモジナイザ
ー（例えば３本ロール台）を用いることにより達成され
る。 【００８５】該親水性軟膏１ｇは、ヘキサデシルホスホ
グリセリン５０ｍｇを含有する。 【００８６】エマルジョンの例： １−ｎ−プロピルオキシ−２，３−プロパンジオール１
１．８３ｇ、１−ｎ−ヘキシルオキシ−２，３−プロパ
ンジオール５．９１、１−ｎ−ノニルオキシ−２，３−
プロパンジオール５．９１ｇ、水２０．３５ｇ及びフェ
ノキシエタノール１．０ｇを混合しかつこの混合物中に
ヘキサデシルホスホコリン５ｇを溶かす。水浴上で、白
色ワセリン３０ｇ、セチルアルコール１５ｇ及びモノパ
ルミチン酸ソルビタン５ｇを溶融させ、７０℃に加熱し
かつ同様に７０℃に加熱した有効物質溶液を高速分散機
を用いて脂肪相中に乳化させる。引き続き、撹拌しなが
ら該クリームを３０℃に冷却する。 【００８７】油状クリーム中の水１ｇはヘキサデシルホ
スホコリン５０ｍｇを含有する。 【００８８】カプセルの例： ヘキサデシルホスホグリセリン１．２５ｇをクロロホル
ム５ｋｇ中に溶かしかつこの溶液中にエーロシル１．２
５ｋｇを懸濁させる。引き続き、溶剤を真空中で除去す
る。乾燥物質を１ｍｍのふるいを通過させ、かつ最後の
溶剤残渣を除去するために、尚１回真空中で３０℃で乾
燥する。この顆粒を公知方法で適当なカプセル機械で大
きさ００のゼラチン硬質カプセルに５００ｍｇまで充填
する。 【００８９】１個のカプセルは、ヘキサデシルホスホグ
リセリン２５０ｍｇを含有する。 【００９０】凍結乾燥物の例 注射目的用水３ｌ中に、窒素雰囲気下にマンニット５０
０ｇを溶かし、ヘキサデシルホスホグリセリン５０ｇを
高速ホモジナイザー装置を用いて分散させかつ注射目的
用水で４ｌに満たす。この牛乳状分散液を超音波処理に
より又はスリットホモジナイザーを用いて僅かに乳光色
のコロイド分散系に転化する。 【００９１】次いで、無菌条件下に、孔幅０．２２μｍ
の膜フィルタを介して無菌濾過しかつ窒素雰囲気下で１
００ｍｌの注射びん中に４０ｍｌまで充填する。このび
んは凍結乾燥栓を備えておりかつ適当な装置で凍結乾燥
する。乾燥後に、無菌の乾燥した窒素を導入しかつびん
を装置内で密閉する。栓をつば付きキャップで確保す
る。 【００９２】静脈内適用のためには、凍結乾燥物を注射
目的用の水１００ｍｌ中で再生する。 【００９３】１個のびんはヘキサデシルホスホグリセリ
ン５００ｍｇを含有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (73)特許権者 390040420 Ｂｅｒｌｉｎ，ＢＲＤ (56)参考文献 特開 昭59−84824（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−152816（ＪＰ，Ａ) 特表 昭59−501785（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開88046（ＥＰ，Ａ１) 欧州特許出願公開108565（ＥＰ，Ａ １) 独国特許出願公開3506973（ＤＥ，Ａ １) Ｂｉｏｍｅｄ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ａｃ ｔａ（1984），第43巻，第３号，第349 〜355頁 Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（1982），第37 巻，第10号，第706〜708頁 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07F 9/00 A61K 31/685 ADU ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (1)

1. (57)【特許請求の範囲】 １．作用物質としてヘキサデシルホスホコリンを含有す
   ることを特徴とする抗腫瘍剤。