JP2844245B2

JP2844245B2 - 癒合助長用組成物

Info

Publication number: JP2844245B2
Application number: JP2090513A
Authority: JP
Inventors: アレクサンドル、ズィスマン; アンリ、セバ; ギー、ヴァンレルベルジェ; ローズ・マリー、アンジャニ; アレン、リビエ; ジャン・ポール、ノブレ
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1989-04-06
Filing date: 1990-04-06
Publication date: 1999-01-06
Anticipated expiration: 2014-01-06
Also published as: JPH02290818A; EP0391754A1; ES2060972T3; DE69005173D1; DE69005173T2; FR2645440A1; EP0391754B1; ATE98481T1; FR2645440B1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は生きている動物組織の癒合、特に人間の真皮
の癒合を助長する組成物に関する。

よく知られる如く、真皮に達する創傷を速に癒合し、
その創傷のどんな再開口をも避けるため、高い離断力を
もつ瘢痕を速に得ることは非常に重要である。これによ
つて、手術または事故後の患者の運動性がより速に確保
される。

本発明に従えば、或る非イオン性小胞が癒合を非常に
促進することが見出された。よく知られる如く、非イオ
ン性小胞は非イオン性脂質からなる層により区切られて
いて、その配置ではその層が密閉空間を取り囲んでい
る。

本発明は、模造式 ROCH₂−CHOH−CH₂O₂Ｈ（Ｉ）〔この式で、ＲはC₁₆−C₁₈アルキル基またはこれらの基
のいくつかの混合物であるかあるいはＲ′CO基（この式
で、Ｒ′はC₁₅−C₁₇アルキル基またはこれらの基の幾つ
かの混合物である）の何れかである。〕で表わされる、少くとも１つの非イオン性脂質から得ら
れる小胞を、水性相Ｄに分散して含有し、その非イオン
性脂質がコレステロールと組合され、組成物中の全小胞
濃度が５〜25重量％、好ましくは６〜10重量％の範囲に
あることを特徴とする、癒合助長用の組成物に関する。

構造式（Ｉ）で表わされる非イオン性脂質はまた有利
には、コレステロールに加えて、リン酸ジセチルまたは
リン酸テトラデシルと、特にナトリウム塩の形で組合さ
れる。

全小胞脂質は構造式（Ｉ）で表わされる非イオン性脂
質とコレステロールと場合によつてはリン酸ジセチルま
たはリン酸テトラデシルとからなつていると述べた方が
適切である。

小胞は好ましくは、構造式（Ｉ）で表わされる脂質40
〜75重量％と、コレステロール20〜50重量％とリン酸ジ
セチルまたはリン酸テトラデシル０〜10重量％（好まし
くは５〜10重量％）とを含有する脂質混合から得られ
る。

小胞は好ましくは25〜5000nm、特に100〜500nmの平均
直径を持ち、有利には、0.4以下の多分散係数を持つ。

一般に知られているように、非イオン性小胞は非イオ
ン性脂質の１つまたは幾つかの、２分子または多分子層
により区切られ、その層は水性相Ｅを包み込んでいる。
それは水性の分散相Ｄ中に分散されている。本発明に従
えば、水性相ＥおよびＤは異つてもよいが、好ましくは
同一である。

本発明に従うと、水性相Ｅおよび（または）水性相Ｄ
は少くとも１つの化粧品的添加物例えば主に湿潤剤、軟
化剤、ゲル化剤、防腐剤および濾過剤、および（また
は）少くとも１つの薬学的に活性な成分例えば抗生剤ま
たは抗炎症剤を含有することができる。

脂質層は少くとも１つの脂質可溶性の化粧品的添加物
および（または）少くとも１つの脂質可溶性の薬学的に
活性な添加物を含有することができる。

本発明に従う組成物の非イオン性小胞は水性相中小胞
の分散液を製造する在来の何らかの方法即ち小胞の寸法
を減少するために超音波処理にかけることが出来る分散
液を製造する在来法を用いて調製される。Banghan〔Jou
rnal of Molecular Biology,13,238（1965）〕により提
案された小胞製造方法の１つは、脂質溶液の溶剤を蒸発
する方法で、表面に脂質物質の薄膜を形成することと、
その膜で被覆された表面を水性相と接触させ配置するこ
とと、それを攪拌して分散液を製造することを、必然的
に伴つている。FR−Ａ−2 221 122に記載の如く、脂質
を水性相に加え、その混合物を軽く加熱し、そしてその
混合物をはげしく振盪することも提案されている。FR−
Ａ−2 315 991は、水で膨潤することができる脂質を、
薄層相を作るよう水性相と接触させておき、それから分
散相を加え、そして混合物をはげしく振盪することを提
案している。更に、他の方法が、特にFR−Ａ−2 543 01
8に記載されていて、これらの方法もまた使用できる。
水性相Ｅを改質するためには、膨潤段階中に適当な添加
物を添加できる。

本発明の組成物は創傷のある皮膚部分に局所的に、例
えば２〜8mg/日／cm²の割合で投与する。

純粋に非限定的な説明として提供される以下の試験
は、本発明を更に明らかにする。

種種な試験が、各体重230gの雌wistarラツト40匹のバ
ツチに対し、Ｄ日に長さ1cmの真皮切開を行つた背部に
ついて実施された。試験された癒合生成物の局所投与を
５つ、Ｄ＋５からＤ＋９の毎日行つた。その投与は50cm
²の表面積に対し0.2ml/日／ラツトから成つている。

瘢痕の離断力をＤ＋12日にInstron検力器で測定す
る。処理された生成物の活性は離断力に基いて計算し、
組成物の適用をしない対照試験と比較し、離断力の増加
百分率で表示する。従つて、定義により対照の活性は０
％である。

実施例１水中に全小胞脂質８％を含有する組成物を用いて試験
を実施する。この小胞は、A,BまたはＣの何れかの非イ
オン性脂質47.5重量％とコレステロール47.5重量％とリ
ン酸ジセチルナトリウム５重量％とを含有する脂質混合
物に基き、フランス特許公開第2 315 991号記載の方法
を用いて調製する。

非イオン性脂質：Ａは構造式Ｒ−ＯCH₂−CHOH−CH₂O₂Ｈ（この式で、
ＲはC₁₆H₃₃である）で表わされ、Ｂは構造式（この式で、ＲはC₁₅H₃₁である）で表わされ、Ｃは構造
式〔この式で、ＲはC₁₆H₃₃であり、（平均統計的値）＝
３である）で表わされる。

非イオン性脂質ＡとＢとで形成した小胞を含有する組
成物は本発明中に包含されていること、非イオン性脂質
Ｃを用いて形成させた小胞を含有するものは本発明の部
分ではないことに注意すべきである。

表Ｉに与えられている結果が得られた。脂質Ｃを用い
て調製した小胞は測定の不正確さの故に意味のない結果
を得ている。一方、脂質ＡとＢととの使用は、未処置の
対照に比較して癒合の非常に大きな改善が得られる。こ
の癒合活性はacexamicacid5重量％を含有する溶液また
は人コラーゲン0.1重量％含有溶液により与えられたも
のより大きい。

実施例２水中に全小胞脂質８％を含有する組成物を用いるが、
小胞は非イオン性脂質Ａまたはchimylic alcoholを47.5
重量％とコレステロール47.5重量％とリン酸ジセチルナ
トリウム５重量％とを含有しているものを用いて比較試
験した。

Chimylic alcoholは構造式Ｒ−Ｏ−CH₂CHOHCH₂O−Ｈ（この式で、Ｒ＝C₁₆H₃₃である）で表わされるグリセロールエーテルであり、小胞を形成
し得る、在来の癒合と抗炎症剤を構成する結果を次の表IIに掲げる。

chimylic alcoholを用いて得られた結果は無意味な値
を与えている。一方脂質Ａを用いては、癒合において非
常な改良が見られる。

実施例３癒合活性に対する小胞寸法の影響と小胞調製方法の影
響水中に全小胞脂質８重量％を含有する組成物を用い、
３つの試験を行つた。小胞は非イオン性脂質A47.5重量
％とコレステロール47.5重量％とリン酸ジセチルナトリ
ウム５重量％とを含有する脂質混合物を用いて調製し
た。

試験１と３とは、例えばFR−Ａ−2 315 991に記載
の、脂質の熱熔融を行い、ついで振盪し水中への分散を
行う在来の方法に従つて調製した非イオン性小胞を用い
て実施した。分散液（１）はそのまま試験し、分散液
（３）は超音波の方法により精製した。試験２は溶剤の
蒸発による膜の形成を伴う方法により調製した非イオン
性小胞を用いて行つた。

その結果を表IIIに記録する。

非イオン性の小胞の活性は、その小胞の寸法が減少す
ると増大することが注目される。一方、製造方法は大き
な影響はない。

実施例４非イオン性脂質A47.5重量％とコレステロール47.5重
量％とリン酸ジセチルナトリウム５重量％を含有する混
合物８％をジプロピレングリコール中の溶液中に入れ
る。この条件の下では、この脂質は小胞を形成しない。

癒合試験では、ある溶剤中の溶液にした、それだけま
たはコレステロールおよびリン酸ジセチルと組合せた本
発明の非イオン性脂質は癒合活性を生じないことを示
す。

実施例５非イオン性脂質ＡまたはB3.8重量％を種種な溶剤の溶
液にする。この条件下では小胞を形成しない。癒合試験
では表IVで得られる結果を示す。

更に、溶剤のみで処置した動物の場合の如く、０％の
活性率が得られる。

これらの試験は、非イオン性脂質ＡとＢとは、小胞と
して存在しない場合、癒合作用を生じないことを示して
いる。

実施例６癒合ローシヨンの調製ステンレス鋼ビーカー中に次の生成物を秤量する。

実施例１に示した構造式で表わされる。

非イオン性両親媒性脂質 3.8g コレステロール 3.8g リン酸ジセチルナトリウム 0.4g これら３つの生成物の混合を窒素雰囲気中、110℃で
の熔融によつて行う。それから熔融混合物の温度を90℃
に低下する。

脱塩水20gを加える。そうして得られた混合物を90℃
で均一化する。ここで、脱塩水51.3g中に溶解したｐ−
ヒドロキシ安息香酸メチル0.3gを加える。

この混合物を“Virtis"超分散機を用い、70℃で、得
られる小胞の平均寸法が200nmになるまで均一化する。

最後に、次の物質を加える。

Goodrich Companyにより商品名“Carbopol940"で市販
されているカルボキシビニル酸混合物 0.2g トリエタノールアミン 0.2g 脱塩水 20.0g 上記のローシヨンを3mg/日／cm²の割合で創傷に適用
する。12日後急性瘢痕形成段階が完成することが判つ
た。

実施例７癒合ゲルステンレス鋼ビーカー中に次の生成物を秤量する。

実施例１で示した構造式Ａで表わされる非イオン性両親媒性脂質 5.0g コレステロール 5.0g これら２つの生成物の混合を窒素雰囲気中、110℃で
の熔融で達成させる。それから熔融混合物の温度を90℃
に低める。脱塩水20gを加える。

得られた混合物を90℃で均一化する。脱塩水48.88gに
溶解したｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル0.3gを加える。

この混合物を70℃で、得られる小胞の平均寸法が500n
mになるまで“Virtis"超分散機で均一化する。

最後に次の物質を加える。

Goodrich Companyにより商品名“Carbopol940"の下に
市販されているカルボキシビニル酸混合物 0.42g トリエタノールアミン 0.4g 脱塩水 20.0g 上記のゲルを創傷に2mg/日／cm²の割合で適用する。1
2日後に、急性瘢痕形成段階が完成されることが判つ
た。

実施例８癒合ローシヨンステンレス鋼ビーカー中に次の生成物を秤量する。

実施例１で示した構造式Ａで表わされる非イオン性両親媒性脂質 3.25g コレステロール 1.25g リン酸ジセチルナトリウム 0.50g これら３つの生成物の混合を窒素雰囲気中、110℃で
熔融して達成する。それから熔融混合物の温度を90℃に
低下する。脱塩水10.0gを加える。

こうして得られた混合物を90℃で均一化する。この点
で、脱塩水84.7gに溶解したｐ−ヒドロキシ安息香酸メ
チル0.3gを加える。

その混合物を70℃で、得られる小胞の平均寸法が100n
mになるまで、“Virtis"超分散機を用いて均一化する。

得られた分散液は流体であり、ポンプを用いて適用で
きる。

上記のローシヨンを創傷に4mg/日／cm²の割合で適用
する。12日後、急性瘢痕形成段階が完成されることが判
つた。

実施例９癒合ローシヨン１丸底ガラスフラスコ中において、クロロホルム／
メタノール溶剤2/1混合物200ml中に次の生成物を溶解す
る。

実施例１中に示す構造式Ｂで表わされる非イオン性両親媒性脂質 3.8g コレステロール 3.8g リン酸ジセチルナトリウム 0.4g それから、回転蒸発器を用い、溶剤を蒸発し、溶剤の
最後の痕跡はベーンポンプで得られる減圧下に１時間そ
の混合物をおき除去する。脂質のその組合せ物をグリセ
ロール3gを混合した脱塩水20gと接触させる。

その混合物を90℃で均一化する。それから次の生成物
を加える。

ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.3g 脱塩水 48.3g この混合物を、得られる小胞の寸法が0.2ミクロンよ
り小さくなるまで“Virtis"超分散機にかける。

最後に、次の物質を加える。

Goodrich Companyにより商品名“Carbopol940"の下に
市販されているカルボキシビニル酸混合物 0.2g トリエタノールアミン 0.2g 脱塩水 20.0g 上記ローシヨンを創傷に3mg/日／cm²の割合で適用す
る。12日後、急性瘢痕形成段階が完成することが判つ
た。

実施例10 癒合ゲルステンレス鋼ビーカー中に、次の生成物を秤量する。

構造式Ａで表わされる非イオン性両親媒性脂質 11.875g コレステロール 11.875g リン酸ジセチルナトリウム 1.250g これら３つの生成物の混合を窒素雰囲気中、110℃で
熔融して達成する。それからその熔融混合物の温度を90
℃に低下する。脱塩水50.0gを添加する。

こうして得られる混合物を90℃で均一化する。この点
で、脱塩水24.7g中に溶解したｐ−ヒドロキシ安息香酸
メチル0.3gを加える。

その混合物を70℃で、得られる小胞の平均寸法が1,00
0nmになるまで“Virtis"超分散機を用いて均一化する。

上記のゲルを創傷に2mg/日／cm²の割合で適用する。1
2日後、急性瘢痕形成段階が完成することが観察され
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ローズ・マリー、アンジャニフランス国パリ75014、リュー・カムパ ―ニュ・プルミェール 17番ビス (72)発明者アレン、リビエフランス国パリ75014、ブールヴァール・ジュールダン２番 (72)発明者ジャン・ポール、ノブレフランス国パリ75018、リュー・マール・セギン８番 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/08 A61K 31/25 A61K 31/56 A61K 31/66 A61K 9/127 A61K 7/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】構造式 ROCH₂−CHOH−CH₂O₂Ｈ（Ｉ）〔この式で、Ｒは（１）C₁₆−C₁₈アルキル基またはその
混合物あるいは（２）Ｒ′CO基（この式で、Ｒ′は少く
とも１つのC₁₅−C₁₇アルキル基またはその混合物であ
る）である〕で表わされる、少くとも１つの非イオン性脂質から得ら
れる小胞の、水性相中の分散液よりなり、その非イオン
性脂質がコレステロールと組合わされ、組成物中の全小
胞脂質濃度が、組成物の全重量に対し５〜25重量％の範
囲にある、生きている動物組成の癒合を助長するための
組成物。
【請求項２】前記組成物中の全小胞脂質濃度がその組成
物の全重量に対して６〜10重量％の範囲にある、前項
（１）に記載の組成物。
【請求項３】前記非イオン性脂質がまたリン酸ジセチル
またはリン酸テトラセチルあるいはそれらのナトリウム
塩とも組合わされている、前項（１）の記載の組成物。
【請求項４】前記の小胞が構造式（Ｉ）で表わされる前
記の非イオン性脂質40〜75重量％と、コレステロール20
〜50重量％とリン酸ジセチル０〜10重量％とからなる脂
質の混合物から得られる、前項（１）に記載の組成物。
【請求項５】前記脂質混合物がリン酸ジセチル５〜10重
量％を含有する前項（４）に記載の組成物。
【請求項６】前記の小胞が25〜5000nmの平均直径を持
つ、前項（１）に記載の組成物。
【請求項７】前記の小胞が100〜500nmの平均直径を持
つ、前項（１）に記載の組成物。
【請求項８】前記の小胞が0.4以下の多分散係数を持
つ、前項（１）に記載の組成物。
【請求項９】前記小胞が水性相を包み込み、包み込まれ
た水性相と、その小胞が分散されている水性相とが同一
である、前項（１）に記載の組成物。
【請求項１０】前記の包み込まれている水性相と、その
小胞が分散されている水性相とが少くとも１つの薬学的
または化粧品的に活性な添加物を含有する、前項（９）
に記載の組成物。
【請求項１１】前記小胞の脂質層が少くとも１つの脂質
可溶性の化粧品的添加物または少くとも１つの脂質可溶
性の薬学的添加物、あるいはそれらの混合物を含有す
る、前項（１）に記載の組成物。