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JP2840102B2 - デカヒドロイソキノリン誘導体 - Google Patents

デカヒドロイソキノリン誘導体

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Publication number
JP2840102B2
JP2840102B2 JP2031355A JP3135590A JP2840102B2 JP 2840102 B2 JP2840102 B2 JP 2840102B2 JP 2031355 A JP2031355 A JP 2031355A JP 3135590 A JP3135590 A JP 3135590A JP 2840102 B2 JP2840102 B2 JP 2840102B2
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acid
mixture
compound
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under reduced
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JP2031355A
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ポール・レスリー・オーンスタイン
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IIRAI RIRII ANDO CO
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、興奮性アミノ酸受容体のアンタゴニストで
ある化合物を提供するものである。
種々の生理学的機能が、興奮性アミノ酸神経伝達の過
度の刺激によって影響を受けるということが示されてい
る。興奮性アミノ酸受容体を遮断する活性を有する化合
物は、例えばてんかんの様な痙攣性障害；卒中；不安；
大脳虚血；筋肉痙攣；およびアルツハイマー病およびハ
ンチントン病の様な神経変性障害等の神経学的障害を包
含する、哺乳動物における種々の障害を治療するための
活性を有している。
本発明は、式（Ｉ）： ＹおよびＺの他方は水素であり； R3は各々、個別にC1−C16アルコキシ、フェニル−置換C
1−C4アルコキシまたはオーラルエステル形成基であ
り； R4は各々、個別に水素、C1−C16アルキル、フェニル−
置換C1−C4アルキルまたはフェニルである］ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関
するものである。
上の式において“C1−C16アルキル”なる語句は、１
〜16個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状アルキ
ル鎖を示す。代表的C1−C16アルキル基には、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、
イソペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、ｎ
−オクチル、デシル、ウンデシル、ヘキサデシる等があ
る。“C1−C16アルキル”なる語句は、その中に“C1−C
16アルキル”および“C1−C4アルキル”なる語句を包含
する。“C1−C16アルキル”なる語句は、（C1−C16アル
キル）−Ｏ−で表わすことができ、その中に“C1−C4ア
ルコキシ”なる語句を包含する。
“フェニル−置換C1−C4アルキル”なる語句は、ベン
ジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−
フェニルプロピル、４−フェニルブチル、２−メチル−
２−フェニルプロピル等の様なフェニル基を有するC1−
C4アルキル基を表わす。
本明細書で使用する“オーラルエステル形成基”なる
語句は、カルボン酸基に結合している時、治療を必要と
する哺乳動物への投与に好適なエステル官能基を形成す
る置換分を表わす。この様なオーラルエステル形成基の
例には、C1−C4アルコキシ；ベンジルオキシ；フェニル
環がハロゲン、C1−C4アルキルまたはC1−C4アルコキシ
で置換されているベンジルオキシ;C1−C5アルカノイル
オキシメチル；またはオキソメチルがC1−C4アルキルま
たはC4−C7シクロアルキルで置換されているC1−C5アル
カノイルオキシメチルがある。
本発明の全ての化合物が興奮性アミノ酸受容体のアン
タゴニストであると思われるが、この様な用途に好まし
い幾つかの本発明化合物がある。環の結合状態がシスで
あり、Ｙが−COOHであり、Ｚが水素であり、Ｘが−COO
H、５−テトラゾリルまたはホスホニルである、即ち、
Ｘが−COOH、５−テトラゾリルまたはホスホニルである
以下の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
本発明のその他の好ましい態様は後述する。
本発明の化合物は、環のNH基に隣接している置換炭素
原子、Ｘ−CH2−が結合している炭素原子、および２個
の橋頭炭素原子で表される４個の不斉炭素原子を有して
いる。従って、この化合物は、ジアステレオアイソマー
として存在し、その各々がラセミ混合物または各々光学
異性体として存在し得る。従って、本発明の化合物は、
ラセミ体だけではなく、そのそれぞれの光学活性異性体
をも包含する。
前記の様に、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の
薬学的に許容し得る塩を包含する。これらの塩は、分子
の酸性または塩基性部分との関連に於いて存在すること
ができ、酸付加塩、１級、２級、３級または４級アンモ
ニウム塩、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属
塩として存在することができる。この様な塩を製造する
ために通常使用される酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸、硫酸およびリン酸の様な無機酸、並びにパラ
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パ
ラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン
酸、安息香酸、酢酸の様な有機酸がある。従ってこの様
な薬学的に許容し得る塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重
硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、アンモニウ
ム塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸
塩、ピロリン酸塩、塩化物、リウム塩、臭化物、ヨウ化
物、酢酸塩、マグネシウム塩、プロピオン酸塩、テトラ
メチルアンモニウム塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、ア
クリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、エナ
ント酸塩、カリウム塩、プロピオール酸塩、シュウ酸
塩、トリメチルアンモニウム塩、マロン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイ
ン酸塩、ブチン−1,4−ジオン酸塩、ナトリウム塩、ヘ
キシン−1,6−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香
酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロ
キシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、ス
ルホン酸塩、メチルアンモニウム塩、キシレンスルホン
酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェ
ニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、カルシウム塩、β−
ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石
酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナ
フタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホ
ン酸塩、マンデル酸塩等がある。
本発明の化合物は、１または２個のテトラゾール環を
含有することができる。テトラゾールは互変異性構造と
して存在することが知られている。１位の窒素原子に二
重結合を有し、Ｎ−２窒素原子にＲ置換分を有するテト
ラゾールを、2H−テトラゾールと呼ぶのが適切で、以下
の構造式： で表わされる。この化合物は、Ｒ置換分がＮ−１位にあ
り、４位の窒素原子に二重結を有する対応する互変異性
形態を有する。これらの化合物は1H−テトラゾールと呼
ばれ、以下の部分構造を有している： この２種類の互変異性体の混合物を、本明細書では１
（２）Ｈ−テトラゾールと呼ぶ。本発明は、各互変異性
形態およびこの２互変異性体の組み合わせの両者を包含
する。
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法
を提供する。
本発明の化合物は、当業者に周知の方法によって製造
することができる。ヒドロキシ置換３−カルブアルコキ
シ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの環窒素を通
常の保護剤で保護し、対応する完全に飽和した２環式環
系に還元するか、またはヒドロキシ置換１−カルブアル
コキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを対応す
る完全に飽和した２環式環系に還元し、次に、環窒素を
通常の保護剤で保護する。この保護ヒドロキシ化合物を
ケトンに酸化し、次いで、ウィッティッヒ試薬と反応さ
せて、環上に前駆体基を導入する。この官能基の還元、
更に変換によって、式（Ｉ）の化合物が得られる。この
反応は、Ｚが水素である式（Ｉ）の化合物についての例
である以下の反応式によって表わすことができる： 通常のエステル化条件に従い、ヒドロキシ置換カルボ
ン酸テトラヒドロキノリン（II）（R5＝R6＝水素）を対
応するエステル誘導体（II）（R5＝C1−C4アルキル、R6
＝Ｈ）に変換する。次いで、この中間体を保護基、好ま
しくはC1−C6アルコキシカルボニル基で保護し、R5がC1
−C4アルキルでありR6がCOO（C1−C6アルキル）である
二重保護中間体（II）を得る。この物質を、酸化白金ま
たはアルミナ上ロジウムのような触媒および適当な溶媒
の存在下で接触水素添加する。好適な溶媒は、エタノー
ルおよびとりわけメタノールのようなアルコールを包含
する。約20℃から約100℃の範囲の温度で行うと、反応
は約１〜約24時間後に実質上終了する。所望の生成物
（III）（R7はC1−C4アルキルである）は、反応混合物
をケイソウ土で濾過し、濾液を減圧濃縮することによっ
て容易に単離される。所望により、得られた残留物を更
に精製してもよいが、次の反応で直接使用するのが好ま
しい。
次に、このようにして製造したヒドロキシ中間体（II
I）を酸化し、対応するケトン（IV）を得る。この変換
は、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジク
ロメートまたは塩化オキサリルおよびジメチルスルホキ
シドの様な、多数の穏和な酸化剤のいずれかの使用によ
って行うことができる。使用される酸化剤および条件
は、２環式環系のその他の官能基を酸化せずに、２級ア
ルコールをケトンに変換するのに十分とすべきであるこ
とは理解されるであろう。
次いで、中間体（IV）を、一般式：（CH3CH2O）2POCH
2X1（ここに、X1はCOOR7、CNまたはPO（OR4）２であ
る）で示されるウィッティッヒ試薬と反応させる。この
反応は、通常、適当なジエチルホスホネートを水素化ナ
トリウムのような強塩基で処理してホスホネートのナト
リウム塩を生成させ、次いで乾燥テトラヒドロフランの
ような非反応性溶媒中で化合物（IV）と反応させて式
（Ｖ）のメチレン誘導体を得ることによって行われる。
この反応は通常、０℃から反応混合物の還流温度で行わ
れる。少しモル過剰量のホスホネート陰イオンを使用す
ると、反応は通常、混合物の還流温度で約６時間加熱し
た後に終了する。次いで、中間体（Ｖ）を還元し、対応
する飽和類似体を得る。この変換を行う好ましい方法
は、好ましくはパラジウム−炭素のような触媒およびエ
タノールのような不活性溶媒の存在下、触媒的接触水素
添加によるものである。
次に、得られた中間体（IV）を、酸および窒素官能基
の両者を脱保護し、更に官能基X1を官能基Ｘに変換する
ことによって、本発明の化合物に変換することができ
る。本発明のその他の多数の化合物を製造するために使
用し得る多用途中間体の１つはシアノ誘導体（X1＝−C
N）である。
例えば、以下の方法によって、シアノ誘導体（VI）
（X1＝−CN）をテトラゾール中間体に、次いで、本発明
の化合物に変換する。シアノ出発物質をアジ化トリブチ
ル錫（アジド トリブチル錫としても知られている）と
反応させる。この反応は、約50℃〜約120℃の温度、好
ましくは約80℃で、約12〜約120時間行われる。生成物
を単離してもよいが、通常の酸または塩基加水分解によ
って本発明の化合物に直接加水分解するのが好ましい。
約50℃〜約150℃の範囲の温度で約２時間〜約24時間反
応させ、生成物を単離する。次いで、水、アセトン、ま
たはエタノールのような通常の溶媒による結晶化、また
はシリカゲル、イオン交換樹脂または通常の吸着物質の
ような固型保持体上クロマトグラフィーのような常法に
よって生成物を精製することができる。この反応の後に
酸で処理を行うと、このニトリル中間体を所望のテトラ
ゾールに効果的に変換するだけでなく、保護基R6および
R7を除去するのにも効果的である。
また、本発明の対応する酸（VII、Ｘ＝−COOH）は、
このニトリルと酸を、好ましくは溶液の還流温度で加熱
するだけで、このニトリル中間体から製造することがで
きる。この処理はニトリルを効果的に酸に加水分解する
だけでなく、R6およびR7基を脱保護し、本発明の最後化
合物を与える。
Ｘ、ＹまたはＺが遊離カルボン酸置換分以外である本
発明の化合物は、当業者に周知の方法によって製造され
る。Ｘ、ＹまたはＺが−Ｃ（＝Ｏ）R3であり、R3がC1−
C16アルコキシまたはフェニル置換C1−C4アルコキシで
ある化合物は、遊離カルボン酸を、塩化水素ガスの存在
下で適当なアルコール:R3Hでエステル化することによっ
て製造される。Ｘ、ＹまたはＺが−Ｃ（＝Ｏ）R3であ
り、R3がオーラルエステル形成基である化合物は、通常
のアルキル化またはアシル化法によって製造される。
Ｘ、ＹまたはＺが−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（フェニル）、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｎ（R4）２、−Ｃ（＝Ｏ）NHSO2R4または−Ｃ
（＝Ｏ）NHC（＝Ｏ）R3である化合物は、前記のR6で保
護されている中間体遊離カルホン酸誘導体（（VI）から
（VII）への変換における部分加水分解生成物として単
離されているかまたは、前記と同様にしてＮ−R6保護中
間体に変換されている）時、適切に置換されているアミ
ンNH（R4）２、スルホンアミンNH2SO2R4またはアシルア
ミンNH2C（＝Ｏ）R3を、カップリング試薬および中性有
機溶媒の存在下で反応させることによって製造される。
好適なカップリング試薬には、N,N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、N,N′−ジイソプロピルカルボジイ
ミドまたはN,N′−ジエチルカルボジイミドのようなカ
ルボジイミド；カルボニルジイミダゾールのようなイミ
ダゾール；およびＮ−エトキシカルボニル−２−エトキ
シ−1,2−ジヒドロキノリン（EEDQ）のような試薬があ
る。次いで、前記の様にして、得られた化合物のR6基を
脱保護する。Ｘ、ＹまたはＺがテトラゾールまたは置換
テトラゾールである化合物も、前記と同様にして製造し
たシアノ中間体を加水分解し、対応するカルボン酸誘導
体とし、次いで上記のようなカップリング試薬の存在
下、アンモニアで処理し、対応する１級カルボキサミド
を得ることによって製造することができる。カルボキサ
ミドは、トリエチルアミンまたはピリジンのような３級
アミンの存在下、フェニルホスフィノイルジクロリドま
たはトリフェニルホスフィンジブロミドで処理して、対
応するカルボニトリルに脱水される。得られた化合物
を、前記の条件に従い、アジ化トリブチル錫でテトラゾ
ール中間体に変換する。次に、所望の化合物を前記の様
にして製造する。
テトラゾール環上のR4置換分が水素以外である本発明
の化合物も、既知の方法または既知の方法に類似した方
法によって製造することができる。通常、非置換出発物
質を適当なハライド試薬R4−Cl、R4−BrまたはR4−Ｉで
アルキル化すると、本発明の所望の化合物、または本明
細書の記載に従い更に修飾して本発明の化合物とし得る
中間体が得られる。アルキル化反応において塩基を使用
する場合、その他の遊離窒素原子が置換されていないな
ら、まず、テトラゾール環に付加が起こる。塩基の不在
下で反応を行うと、ピペリジン窒素原子に優先的付加が
起こる。通常の保護剤を使用し、通常の条件によって、
反応前に遊離窒素原子を保護し、次いで脱保護してもよ
い。もちろん、同一置換分を有するジ−またはトリ−置
換には、最終化合物上の所望の置換分各々に必要な適当
なモルを過剰量の試薬の使用を必要とするだけである。
Ｘ、およびＹまたはＺのいずれかが共にテトラゾリルで
ある場合、保護剤の使用または他方のテトラゾリル基を
導入する前に一方のテトラゾリル基を導入して機能させ
ることによって、置換の個々のパターンを制御し得るこ
とは、有機合成の当業者には理解されるであろう。
本発明化合物の合成についての今までの記述によれ
ば、好ましいシス−環結合異性体が製造される。ジアス
レテオマーは、例えば、シリカゲルまたはアルミナ吸着
物質を使用する通常のクロマトグラフィー法、または分
別結晶を使用し、混合物から容易に分離される。単離さ
れたジアスレテオマーを、対応するアルコール中、３級
アミン塩基またはアルカリ金属アルコキシドのような塩
基で処理することによって、別のジアステレオマーに変
換することができる。前記反応式におけるいずれの誘導
体についても分離または変換を行うことができるが、こ
のような分離または変換は前記の保護されたケトン中間
体に対して行われるのが好ましい。
トランス環結合異性体は、以下のようにして製造する
ことができる。化合物（II）のフェノール性ヒドロキシ
を、アセトンまたはDMFのような溶媒中、炭酸ナトリウ
ムまたはカリウムのような塩基およびヨウ化メチルで処
理することによって、メチルエーテルとして保護する。
次に、このエステルを、水および／またはエタノール
中、水酸化ナトリウムまたはカリウムのような塩基で加
水分解し、酸（VIII）を得る。この酸を、エタノール、
ｔ−ブタノール、エーテルまたはテトラヒドロフランの
ような溶媒を加えるか加えない液体アンモニウム中、リ
チウム、ナトリウムまたはカリウムで処理し、次いで、
水性酸処理によって酸（IX）を得る。（IX）を（VIII）
と同様にして還元し、トランス環結合を有するケトン
（XI）を得る。アキシアルおよびエクアトリアルエステ
ル異性体の分離および相互変換は、（IV）の場合と同様
に進行する。ケトン（XI）から、トランス環結合を有す
る対応する生成物（VII）への変換も、（IV）から（VI
I）への変換ついての記載と同様に進行する。
本発明の薬学的に許容し得る塩は通常、本発明の化合
物と等モルまたは過剰量の塩形成試薬を反応させること
によって製造される、通常、反応体をジエチルエーテ
ル、ベンゼン、エタノールまたは水の様な相互溶媒中で
合すると、通常、約１時間〜10日以内に溶液から塩が沈
澱するので、これを濾過によって単離することができ
る。
本発明の化合物の合成において出発物質として使用さ
れる式（II）に対応するヒドロキシ置換中間体は既知で
あり、当業者に周知の方法によって製造することができ
る。
以下に実施例を挙げ、本発明の化合物およびその製造
方法を更に説明する。これらの実施例はいかなる意味に
おいても本発明の範囲を限定するものではなく、そのよ
うに解釈されるべきではない。
実施例１ デカヒドロ−６−［１（２）Ｈ−テトラゾー
ル−５−イルメチル］−３−イソキノリンカルボン酸 A.6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−３−イソキ
ノリンカルボン酸・塩酸塩の製造 ５％塩酸820mlに３−ヒドロキシフェニルアラニン10
0.0gを入れた混合物に、ホルムアルデヒド（水中37％）
78mlを加えた。反応混合物を90−95℃（外部浴温度）で
45分間加熱した。混合物を冷却し、減圧濃縮した。エタ
ノール500ミリリットルを加え、混合物を再び減圧濃縮
して、標題の中間体115gを淡白色固形物として得、精製
せずに次の工程で使用した。
B.エチル６−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−３
−イソキノリンカルボキシレート・塩酸塩の製造 エタノール2.0Lに上の実施例1Aからの酸115gを入れた
混合物に、塩化水素ガスを10分間吹き込んだ。ガスの添
加を終え、混合物を一夜加熱還流した。混合物を放冷
し、混合物を減圧濃縮して、所望の副題中間体130gを
得、それ以上精製せずに使用した。
C.エチル６−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２
−メトキシカルボニル−３−イソキノリンカルボキシレ
ートの製造 上の実施例1Bからのエステル130gを塩化メチレン850m
lに懸濁した。この混合物にジイソプロピルエチルアミ
ン192mlを加えた。溶液を外部氷浴によって０℃に冷却
し、クロロギ酸メチル42.6mlを滴加した。０℃で30分撹
拌した後、ジイソプロピルエチルアミン60mlを加え、混
合物を更に30分間撹拌した。30％水性硫酸水素ナトリウ
ム１リットルを加えた。層を分離し、水性層を塩化メチ
レンで２回、ジエチルエーテルで１回抽出した。全ての
有機層を合し、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し
た。この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、減圧濃縮した。残留物を調製用HPLCで精製し、油状
物を得た。エーテルでトリチュレートし、所望の副題中
間体86.2gを得た。この物質の一部分を酢酸エチル／ヘ
キサン（2/1）から再結晶し、124−127℃の融点を有す
る純粋な物質を得た。
D.エチルデカヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メトキシカ
ルボニル−３−イソキノリンカルボキシレートの製造 無水エタノール900mlに上の実施例1Cのテトラヒドロ
イソキノリン85.8gを入れた混合物を、５％ロジウム−
酸化アルミニウム22gの存在下、100℃、2000p.s.i.で一
夜接触水素添加した。反応混合物をセライトＲで濾過
し、減圧濃縮した。エーテルを加え、混合物をセライト
で濾過し、次いで、減圧濃縮して、所望の副題中間体8
7.9gを得、精製せずに次工程で使用した。
E.エチルデカヒドロ−６−オキソ−２−メトキシカルボ
ニル−３−イソキノリンカルボキシレートの製造 ピリジニウムクロロクロメート146.1g、粉末状４Åシ
ーブ146.1gおよび塩化メチレンの混合物を室温で１時間
撹拌した。エチル デカヒドロ−６−ヒドロキシ−２−
メトキシカルボニル−３−イソキノリンカルボキシレー
ト87.9gの塩化メチレン30ml中溶液をジクロロメタン200
mlに滴加し、この反応混合物を室温で３時間撹拌した、
ジエチルエーテル（1400ml）を混合物に加え、次いで、
セライトＲパッドおよびシリカゲルパッドで濾過した、
濾液を減圧濃縮し、ジエチルエーテルに再溶解し、セラ
イトおよびシリカゲルで再濾過した。濾液を濃縮し、所
望の標題生成物78.4gを、エクアトリアル／アキシアル
エステル異性体混合物（28/72）として得た。残留物を
エタノール600mlに溶解し、エタノール60mlに溶解した
水素化ナトリウム1.11gを加え、混合物を80℃で2.25時
間加熱した。混合物を冷却し、減圧濃縮した。残留物に
ジクロロメタン／エーテル（1/1）700mlを加え、この溶
液を10％水性重硫酸ナトリウム300mlで洗浄した。有機
層を分離し、水層をジエチルエーテルで３回抽出した。
合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減
圧濃縮した。残留物をヘキサン中40％酢酸エチルと一緒
にシリカゲルで濾過し、濾液を減圧濃縮して油状物を得
た。エーテル／ヘキサンから結晶化し、ガスクロマトグ
ラフィーで調べると単一化合物である、所望の副題中間
体（m.p.79−80℃）32.3gを得た。1H NMRおよびＸ−線
結晶学的解析によって、このケトンを調べた結果、エチ
ル1a−Ｒ＊−３−Ｒ＊−4a−Ｒ＊−デカヒドロ−６−オ
キソ−２−メトキシカルボニル−３−イソキノリンカル
ボキシレートであった。この立体化学が各最終生成物に
保持されると考えられる。
F.エチルデカヒドロ−６−（シアノメチレン）−２−メ
トキシカルボニル−３−イソキノリンカルボキシレート
の製造 水素化ナトリウム（油中60％分散、2.25g）をヘキサ
ンで３回洗浄し、乾燥テトラヒドロフラン45mlに懸濁し
た。撹拌下、ジエチルシアノメチルホスホネート10.0g
を滴加し、窒素雰囲気下で混合物を30分間撹拌した。生
じたホスホネート陰イオンに、乾燥テトラヒドロフラン
60mlに入れたエチルデカヒドロ−６−オキソ−２−メト
キシカルボニル−３−イソキノリンカルボキシレート1
1.5gを加えた。混合物を0.5時間加熱還流し、次いで、
室温に冷却し、水50mlおよびジエチルエーテル50mlを加
えた。層を分離し、水性層をジエチルエーテルで２回抽
出した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、減圧濃縮した。残留物を調製用HPLCで精製し、副
題の中間体12.1gを得た。
G.エチルデカヒドロ−６−シアノメチル−２−メトキシ
カルボニルイソキノリンカルボキシレートの製造 上の実施例1Fからの中間体12.1gと無水エタノール85m
Lの混合物を、５％パラジウム−炭素2.5gの存在下、室
温で一夜接触水素添加した。反応混合物を濾過し、減圧
濃縮した。残留物をジエチルエーテルにとり、セライト
Ｒで濾過し、セライトをジクロロメタンで２回洗浄し、
減圧濃縮した。残留物を調製用HPLCで精製し、所望の生
成物9.8gを得た。
H.デカヒドロ−６−［１（２）Ｈ−テトラゾール−５−
イルメチル］−３−イソキノンカルボン酸の製造 上の実施例1Gからのニトリル中間体9.6gの混合物をア
ジ化トリブチル錫20.7gに溶解し、混合物を窒素雰囲気
下、80℃で加熱した。３日間加熱した後、アジ化トリブ
チル錫を更に2g加え、更に１日、加熱を続けた。混合物
を冷却し、エーテル200mLに溶解し、次いで、溶液にHCl
ガスを10分間吹き込んだ。混合物を減圧濃縮し、アセト
ニトリル250mLに溶解し、ヘキサン200mLずつで５回抽出
した。アセトニトリル層を減圧濃縮し、次いで、6N塩酸
500mLを加え、混合物を一夜加熱還流した。混合物を冷
却し、エーテル100mLずつで３回抽出し、次いで、水層
を減圧濃縮した。得られた化合物を最小量の水に溶解
し、ダウエックス（Dowex）50X8−100樹脂カラム（溶離
剤：水／テトラヒドロフラン（1/1）、水、および10％
ピリジン／水）に入れた。適当なフラクションを合し、
減圧濃縮した。残留物をアセトンに懸濁し、１時間還流
し、濾過し、得られた固形物をアセトンおよびジエチル
エーテルで洗浄した。減圧下、60℃で一夜乾燥後、所望
の標題生成物7.0gを得た;m.p.200−202℃。元素分析値
は、水0.7モルおよびアセトン0.2モルを有する生成物に
一致した。
元素分析値（C12H19N5O2・0.25H2O・0.2アセトン（C3H6
O）として）： 計算値:C,52.28;H,7.52;N,24.19; 実測値:CD,52.09;H,7.55;N,24.20。
実施例２ ３−カルボキシデカヒドロ−６−イソキノリ
ン酢酸・塩酸塩 上の実施例1Gからのニトリル中間体3.02gおよび6N塩
酸100mlの混合物を、窒素雰囲気下で一夜加熱還流し
た。反応物を室温まで放冷し、混合物を減圧濃縮した。
アセトンを加え、溶液を減圧濃縮した。得られた固形物
をジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、固形物をアセト
ンおよびジエチルエーテルで洗浄して、所望の標題生成
物2.51gを得た;m.p.263−267℃。元素分析値は、塩化ア
ンモニウム1.2モルを有する生成物に一致した。
元素分析値（C12H19NO4・HCl・1.2NH4Clとして）： 計算値:C,42.15;H,7.31;N,9.01;Cl,22.81; 実測値:C,42,20;H,7.46;N,9.14;Cl,22.67。
実施例３ デカヒドロ−６−（ホスホノメチル）−３−
イソキノリンカルボン酸 A.エチルデカヒドロ−６−（ジエチルホスホノメチレ
ン）−２−メトキシカルボニル−３−イソキノリンカル
ボキシレートの製造 テトラヒドロフラン50mlに、ヘキサンで予め洗浄して
おいた油中60％水素化ナトリウム2.4gを入れた懸濁液
に、テトラヒドロフラン50ml中のメチレンジホスホン酸
テトラエチルエステル17.3gを加えた。15分間撹拌後、
上の実施例1Eからのケトン12.0gをテトラヒドロフラン3
5ml中溶液として加えた。反応混合物を６時間加熱還流
した。冷却後、反応混合物にジエチルエーテル200mlを
加え、この有機溶液を水で２回洗浄した。合した水層を
ジエチルエーテルで洗浄した。全ての有機層を合し、飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濾過した。減
圧濃縮後、残留物をシリカゲル高速液体クロマトグラフ
ィーで精製した。適当なフラクションを合して濃縮し、
所望の副題中間体14.4gを得た。
B.エチルデカヒドロ−６−（ジエチルホスホノメチル）
−２−メトキシカルボニル−３−イソキノリンカルボキ
シレートの製造 上の実施例3Aからの中間体14.4gを、実施例1Gの方法
に従って接触水素添加し、標題の中間体11.3gを透明無
色油状物として得た。
C.デカヒドロ−６−（ホスホノメチル）−３−イソキノ
リンカルボン酸の製造 上の実施例3Bからの中間体11.3gを6N塩酸100ml中で一
夜加熱還流した。混合物を冷却し、減圧濃縮した。残留
物に２倍のアセトンを加え、減圧留去した。残留物を水
約5mlに溶解し、プロピレンオキシド約3.8mlで50℃にて
30分間処理した。減圧濃縮後、エタノールを加え、混合
物を加熱還流した。白色固形物が生成し、冷却後、濾過
によって回収した。残留物をエタノール、アセトンおよ
びジエチルエーテルで洗浄した。固形物をアセトンでト
リチュレートし、濾過し、アセトンおよびエーテルで洗
浄し、乾燥して標題の生成物7.2gを得た;m.p.208−211
℃。元素分析値は1/2モルの水および1/4モルのアセトン
を有する生成物に相当した。
元素分析値（C11H20NO5P・0.5H2O・0.25C3H6Oとし
て）： 計算値:C,46.92;H,7.54;N,4.66; 実測値:C,46.84;H,7.36;N,4.39。
実施例４ デカヒドロ−６−（ホスホノメチル）−１−
イソキノリカルボン酸・塩酸塩・1/2水和物 A.エチル６−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−２
−ｔ−ブトキシカルボニル−１−イソキノリンカルボキ
シレートの製造 ５％塩酸500mlに３−（２−アミノエチル）フェノー
ル臭化水素酸塩36.5gおよびグリオキシル酸水和物23.1g
を入れた混合物を80℃で6.5時間撹拌した。この溶液を
減圧濃縮し、残留物をエタノール1.2Lに溶解し、次い
で、塩化水素ガスを10分間飽和させた。混合物を一夜加
熱還流し、次に、冷却し、減圧濃縮した。得られた固形
物を塩化メチレン400mlおよびハニグ（Hunig）の塩基29
ml、次いでジ−ｔ−ブチルジカーボネート7.5mlずつ４
回に１時間で溶解した。約45分後、ハニグの塩基を更に
6ml加えた。混合物を10％重硫酸ナトリウム溶液500mlで
洗浄した。層を分離し、水層を塩化メチレンで１回、ジ
エチルエーテルで１回抽出した。有機層を合し、乾燥
し、濾過し、減圧濃縮して赤色油状物を得た。残留物の
高速液体クロマトグラフィーによって、副題の中間体3
3.6gを得、それ以上精製せずに使用した。
B.エチル６−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１
−イソキノリンカルボキシレート・塩酸塩の製造 上の実施例4Aからの中間体33.5gを、塩化メチレン200
mlおよびトリフルオロ酢酸200mlに溶解した。溶液を室
温で２時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残留物を、
予め塩化水素ガスで飽和させておいたエタノール約300m
lに溶解した。減圧濃縮後、の物質をジエチルエーテル
に懸濁し、濾過した。得られた固形物を濾過によって回
収し、乾燥させて所望の副題中間体25.8gを得た;m.p.21
6−218℃。
C.エチルデカヒドロ−６−ヒドロキシ−１−イソキノリ
ンカルボキシレート・塩酸塩の製造 上の実施例4Bからの中間体（21.7g）を、５％ロジウ
ム−炭素10.8gを用い、エタノール／酢酸（6/1）370ml
中、60℃で接触水素添加した。約18時間後、触媒を更に
10.8gを加え、更に21時間接触水素添加を続けた。反応
物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。触媒21.6gの存在
下、同一条件で、残留物を再び接触水素添加した。４日
後、反応混合物を濾過し、減圧濃縮して所望の副題中間
体13.0gを得、精製せずに次工程で使用した。
D.エチルデカヒドロ−６−ヒドロキシ−２−ブトキシカ
ルボニル−１−イソキノリンカルボキシレートの製造 上の実施例4Aからのアミン・塩酸塩13.0gを塩化メチ
レン150mlに懸濁した。ヒューニグ（Huenig）の塩基（1
2.68g）、次いで、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート12.7g
を加えた。60分間撹拌後、混合物を10％重硫酸ナトリウ
ム溶液で洗浄した。層を分離し、水層を塩化メチレンで
２回、ジエチルエーテルで１回抽出した。有機層を合
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して
所望の副題中間体16.4gを得た。
E.エチルデカヒドロ−６−オキソ−２−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−１−イソキノリンカルボキシレートの製造 上の実施例1Eの方法と同様にして、実施例4Dからのア
ルコールをピリジニウムクロロクロメート23.7gで処理
し、調製用HPLC後、所望の副題中間体5.4gを得た。この
物質をエタノール130mLに溶解し、エタノール15mL中60
％水素化ナトリウム600mgの溶液1.65mLで処理した（ア
キシアルおよびエクアトリアルエステル異性体を平衡化
するため）。１時間還流後、混合物を減圧濃縮し、ジク
ロロメタン200mLに溶解し、10％水性重硫酸ナトリウム1
00mLで洗浄した。水層をエーテル100mLで抽出し、次い
で、合したこの有機抽出物を飽和水性重炭酸ナトリウム
100mLで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し
た。シリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題の生
成物2.5gをエクアトリアル異性体として得た。
F.エチルデカヒドロ−６−（ジエチルホスホノメチレ
ン）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１−イソキノリン
カルボキシレートの製造 上の実施例3Aの製造法に従い、エチルデカヒドロ−６
−オキソ−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１−イソキノ
リンカルボキシレート2.0gを、メチレンジホスホン酸テ
トラエチルエステル2.6gで処理し、所望の副題中間体2.
57gを得た。
G.エチルデカヒドロ−６−（ジエチルホスホノメチル）
−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１−イソキノリンカル
ボキシレートの製造 実施例1Gの方法に従い、上の実施例4Fのメチレン誘導
体（2.36g）を接触水素添加し、標題の中間体2.13gを得
た。
デカヒドロ−６−（ホスホノメチル）−１−イソキノ
リンカルボン酸・塩酸塩・1/2水和物の製造 実施例3Cの方法に従い、実施例4Gのエステル中間体1.
8gからの標題の生成物を76％収率で製造した;m.p.231−
232℃。
元素分析値（C11H20NO5P・0.85HCl・H2Oとして）： 計算値:C,40.50;H,7.06;N,4.29;Cl,9.24: 実測値:C,40.61:H,7.02:N,4.45;Cl,9.23。
実施例５ デカヒドロ−６−（テトラゾール−５−イル
メチル）−１−イソキノリンカルボン酸 実施例1F、1Gおよび1Hの方法に従い、エチルデカヒド
ロ−６−オキソ−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１−イ
ソキノリンカルボキシレート2.47gを出発物質とし、標
題の生成物を55％収率で製造した。
元素分析値（C12H19N5O2・0.75H2O・0.10C3H6O（アセト
ン）として）： 計算値:C,51.90;H,7.47;N,24.60; 実測値:C,51.99;H,7.35;N,24.64。
実施例６ デカヒドロ−６−（ホスホノメチル）−３−
イソキノリンカルボン酸エチルエステル 水1/2モルおよびアセトン1/4を溶媒和物として有して
いる上の実施例3Cのアミノ酸2.62gを溶液を、エタノー
ル250mlに懸濁した。溶液を塩化水素ガスで飽和させ
た。約10分後、溶液を一夜加熱還流した。冷却し、減圧
濃縮した後、残留物を水15mlに溶解し、プロピレンオキ
シド2mlを加えた。50℃で１時間おいた後、この物質を
減圧濃縮し、水に溶解し、実施例1Hと同様にしてダウエ
ックス50X8−100樹脂カラムで精製して、泡状物質を得
た。この泡状物質をアセトンに懸濁し、30分間加熱還流
し、次いで、冷却し、濾過した。残留物をアセトンおよ
びエーテルで洗浄し、60℃で減圧乾燥して、所望の標題
生成物1.95gを得た;m.p.184−185℃。
元素分析値（C13H24NO5P・0.4H2Oとして）： 計算値:C,49.96;H,8.00;N,4.48; 実測値:C,49.98;H,7.84;N,4.64。
実施例７ デカヒドロ−６−（ホスホノメチル）−３−
イソキノリンカルボン酸ブチルエステル 実施例６の方法に従い、同一出発物質アミノ酸1.06g
およびブタノールから標題の生成物を95％収率で製造し
た;m.p.161−169℃。
元素分析値（C15H28NO5P・0.7C3H7ClO（クロロプロパノ
ール）として）： 計算値:C,49.83;H,8.39;N3.40; 実測値:C,49.47;H,7.99;N,3.79。
実施例８ 実施例６の方法に従い、HClを飽和させたヘキサノー
ル250mLに入れた実施例３からのアミノ酸1.25gから標題
の生成物を製造した。エタノール約50mLに溶解し、酢酸
エチルを加えて生成物を沈澱させることによって、生成
物を単離した。得られた固形物を濾過し、アセトンに懸
濁し、１時間還流し、次いで、冷却して濾過し、アセト
ンおよびエーテルで洗浄して標題の生成物0.28gを得た;
m.p.＝149−155℃。
元素分析値（C17H32NO5P・1.0C3H7ClO（クロロプロパノ
ール）として）： 計算値:C,52.68;H,8.62;N,3.07; 実測値:C,52.39;H,8.37;N,3.40。
記述したように、本発明の化合物は興奮性アミノ酸ア
ンタゴニストである。従って、本発明は更に、興奮性ア
ミノ酸の神経伝達の低下を必要とする哺乳動物に、本発
明化合物の薬学的有効量を投与することからなる、哺乳
動物における１またはそれ以上の興奮性アミノ酸受容体
を遮断する方法を提供するものである。
本明細書で使用する“薬学的有効量”という語句は、
１またはそれ以上の興奮性アミノ酸受容体を遮断し得る
本発明の化合物の量を意味する。本発明に従って投与さ
れる化合物の具体的な投与量はもちろん、投与される化
合物の種類、投与経路、治療される個々の条件等を包含
する、その事例の周囲の個々の状況によって決定される
であろう。化合物は、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈
内、筋肉内または経鼻経路を含む種々の経路によって投
与することができる。通常の１日当たり投与量は、本発
明の活性化合物を約0.01mg/kg〜約20mg/kg含有するであ
ろう。好ましい１日当たり投与量は、約0.05〜約10mg/k
g、より好ましくは約0.1〜約5mg/kgとなるであろう。
種々の生理学的機能が、興奮性アミノ酸神経伝達の過
度の刺激によって影響されていることが示された。従っ
て、本発明の化合物は、例えばてんかんのような痙攣性
障害；卒中；不安；大脳虚血；筋肉痙攣；およびアルツ
ハイマー病およびハンチントン病のような神経変性障害
等の神経学的障害を包含する、この条件に関連する、哺
乳動物における種々の障害を治療する活性を有してい
る。従って、本発明はまた、哺乳動物における興奮性ア
ミノ酸受容体について、上記の割合で本発明の化合物を
投与することからなるこれらの障害の治療法を提供す
る。
本発明の化合物の阻害活性を証明するために、興奮性
アミノ酸受容体のＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（NM
DA）サブタイプにおいて、ラットにてイン・ビボで試験
を行なった。
雄性または雌性の新生児（７〜８日令）スプラーグ−
ドウリー系ラットを母ラットから取り上げ、30−32℃に
維持されたプラスチックの観察ケージに入れた。全ての
試験薬物を生理食塩水に溶解した。これらのラットにお
いてNMDA受容体が活性化されると、運動機能の低下、次
いで、前肢および後肢の間代性−緊張性動き、および直
立能欠損の持続を特徴とする、容易に観察し得る全身的
運動性発作を生じる。これらの発作は非−NMDA選択的ア
ンタゴニスト薬物の投与では遮断されないが、NMDA選択
的化合物によって容易に遮断される。
動物に試験薬物（1ml/100g体重）を腹腔内注射し、30
分間、発作（潜在性アゴニスト）活動を観察した。次い
で、これらにNMDAを20mg/kg体重の投与量で腹腔内注射
し、アンタゴニスト活性について試験した。対照群ラッ
ト（生理食塩水投与）では、NMDAのこの投与量で95％以
上の動物に発作が生じる。NMDA投与後更に30分間、発作
についてラットを観察した。直立能の欠損を有する、間
代性−緊張性発作行動の明白な呈示が陽性か陰性かで動
物を評価した。試験化合物単独で惹起された発作（アゴ
ニスト活性）または試験化合物による、NMDA−誘発性発
作の遮断（アンタゴニスト活性）の観察記録を別個に評
価した。通常、化合物の各投与量に５匹の動物を使用し
た。使用した投与量の全範囲および間隔は、200、100、
50、20、10、５、２および1mg/kgであった。５匹の動物
の内少なくとも３匹が発作を示すまで、投与量をこの範
囲で徐々に減少させた。第２表に示した最小有効投与量
（MED）は、５匹の動物のうち少なくとも３匹においてN
MDA−誘発生発作を予防した最も低い試験薬物投与量で
あった。
第２表 新生児ラットの痙攣に対する式（Ｉ）の化合物
の最小有効投与量 実施例番号の化合物 MED（mg/kg） １ 20 ２ 50 ３ ５ ４ 100 ５ 200 ６ 50 ７ 50 ８ 100 投与に先立ち、本発明の化合物を製剤化するのが好ま
しい。従って、本発明は更に、本発明の化合物、および
薬学的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤を含有し
てなる医薬製剤を提供するものである。
本発明の医薬製剤は、周知であって容易に入手し得る
成分を使用し、既知の方法によって製造される。本発明
の組成物を製造する場合、通常、活性成分を担体と混合
するか、担体で希釈するか、またはカプセル、サシェ、
紙またはその他の容器の形態の担体内に封入する。担体
が希釈剤として働くとき、それは活性成分のための賦形
剤、補薬または媒質として役立つ固形、半固形または液
状物質であってよい。従って、本発明の組成物は、錠
剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリ
キシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ、エアロゾ
ル剤（固形としてまたは液体媒質中）、例えば10重量％
までの活性化合物を含有している軟膏剤、ゼラチン軟お
よび硬カプセル剤、座剤、滅菌注射用溶液および滅菌封
入粉剤の形態をとることができる。
好適な担体、賦形剤および希釈剤の例には、ラクトー
ス、デキストロース、シュクロース、ソルビトール、マ
ンニトール、デンプン、ガムアカシア、リン酸カルシウ
ム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カ
ルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、
セルロース、水シロップ、メチルセルロース、オキシ安
息香酸メチル−およびプロピル、タルク、ステアリン酸
マグネシウムおよび鉱油がある。製剤に更に潤滑剤、湿
潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味剤または着
香剤を加えてもよい。当該技術分野既知の方法を使用
し、本発明の組成物を、患者に投与した後、活性成分を
迅速に、持続してまたは遅延して放出するように製剤化
することができる。
組成物は、各投与剤型が約５〜約500mg、通常約25〜
約300mgの活性成分を含有する単位投与剤型に製剤化さ
れるのが好ましい。“単位投与剤型”なる語句は、各々
の単位が所望の治療効果を生み出すよう計算されあらか
じめ決定された量の活性物質並びに好適な薬学的担体を
含有している、ヒトの患者およびその他の哺乳動物のた
めの均一な投与剤型として適切な物理的に独立した単位
を意味する。
以下の製剤例は異なる例示にすぎず、いかなる意味に
おいても本発明の範囲を限定するものではない。
製剤例１ 以下の成分を使用し、ゼラチン硬カプセル剤を製造す
る： 量（mg/カプセル） デカニドロ−６−［（２）Ｈ−テトラゾール−５−イル
メチル］−３−イソキノリンカルボン酸 250 乾燥デンブン 200 ステアリン酸マグネシウム 10 合計460mg 上の成分を混合し、460mg含有量でゼラチン硬カプセ
ルに充填する。
製剤例２ 以下の成分を使用し、錠剤を製造する： 量（mg/錠） ３−カルボキシデカヒドロ−６−イソキノリン酢酸 250 微結晶セルロース 400 二酸化ケイ素（フュームド） 10 ステアリン酸 5 合計665mg 成分を混合し、圧縮して各々665mgの錠剤を製造す
る。
製剤例３ 以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する： デカヒドロ−６−（ホスホノメチル）−３−イソキノリ
ン−カルボン酸 0.25 エタノール 29.75 プロペラント22（クロロジフルオロメタン） 70.00 合計100.00 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロ
ペラント22の一部に加え、−30℃に冷却して充填装置に
移す。次いで必要量をステンレス鋼容器に入れ、残量の
プロペラントで希釈する。次に、バルブ装置を容器に取
り付ける。
製剤例４ 以下の様にして、活性成分60mgを含有する錠剤を製造
する： ３−カルボキシデカヒドロ−６−イソキノリ酢酸フェニ
ルスルホンアミド 60mg デンプン 45mg 微結晶セルロース 35mg ポリビニルピロリドン（10％水溶液として） 4mg カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg タルク 1mg 合計150mg 活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.45メッシ
ュU.S.ふるいに通し、十分混合する。得られた粉末とポ
リビニルピロリドンの溶液を混合し、次にNo.14メッシ
ュU.S.ふるいに通す。得られた顆粒を50℃で乾燥し、N
o.18メッシュU.S.ふるいに通す。次いで、予めNo.60メ
ッシュU.S.ふるいに通しておいたカルボキシメチルデン
プンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタル
クを顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して150mg
の錠剤を得る。
製剤例５ 以下の様にして、薬物80mgを含有するカプセル剤を製
造する： ５−（デカヒドロ−６−ホスホノメチルノメチルイソキ
ノリン−３−イル）−１（２）Ｈ−テトラゾール 80mg デンプン 59mg 微結晶セルロース 59mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 合計200mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸
マグネシウムを混合し、No.45メッシュU.S.ふるいに通
し、200mg含有量でゼラチン硬カプセルに充填する。
製剤例６ 以下の様にして、活性成分225mgを含有する座剤を製
造する： ５−（デカヒドロ−６−１（２）Ｈ−テトラゾール−５
−イル）メチル］−３−イソキノリン−３−イル）−１
（２）Ｈ−テトラゾール 225mg 飽和脂肪酸グリセリド 2000mg 合計2225mg 活性成分をNo.60メッシュU.S.ふるいに通し、必要最
低限の熱を使用して予め融解しておいた飽和脂肪酸グリ
セリドに懸濁する。次いで、この混合物を公称2g容量の
座剤型に注ぎ、放令する。
製剤例７ 以下の様にして、用量5ml当り薬物50mgを含有する懸
濁剤を製造する： 2,2−メチルプロパノイルオキシメチルデカヒドロ−６
−ホスホノメチル−３−イソキノリンカルボキシレート 50mg カルボキシメチルセルロースナトリウム 50mg シロップ 1.25ml 安息香酸溶液 0.10ml 香料 適量 着色剤 適量 精製水を加えて5mlとする。
薬物をNo.45メッシュU.S.ふるいに通し、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して
滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料および着
色剤をいくらかの水で希釈し、撹拌下に加える。次いで
十分量の水を加えて必要容量とする 製剤例８ 以下の様にして、静注用製剤を製造することができ
る： デカヒドロ−６−ホスホノメチル−３−イソキノリンカ
ルボン酸メチルスルンホンアミド 100mg 等張性食塩水 1000ml 上の成分の溶液を、治療を必要とする患者に1ml/分の
速度で静脈内投与する。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｆ 9/62 Ｃ０７Ｆ 9/62

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ＹおよびＺの他方は水素であり； R3は各々、個別にC1−C16アルコキシ、フェニル−置換C
    1−C4アルコキシまたはオーラルエステル形成基であ
    り； R4は各々、個別に水素、C1−C16アルキル、フェニル−
    置換C1−C4アルキルまたはフェニルである］ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合
    物またはその薬学的に許容し得る塩を活性成分とし、１
    またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤、ま
    たは賦形剤を含有してなる神経学的障害治療剤。
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Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5177240A (en) * 1988-10-21 1993-01-05 G. D. Searle & Co. O-phosphono(alkyl)-n-sulfonyl-phenyl-alanine derivatives useful as intermediates for preparation of phosphono-hydroisoquinolines
US4997821A (en) * 1988-10-21 1991-03-05 Cordi Alexis A Phosphono-hydroisoquinoline compounds useful in reducing neurotoxic injury
US5594007A (en) * 1991-04-18 1997-01-14 Pfizer Inc. Method for treating spinal cord trauma with phenolic 2-piperidino-1-alkanols
US5153196A (en) * 1991-06-05 1992-10-06 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists and methods for the use thereof
US5196421A (en) * 1991-06-05 1993-03-23 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists in methods for the use thereof
GB9125485D0 (en) * 1991-11-29 1992-01-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5753634A (en) * 1992-05-29 1998-05-19 The Procter & Gamble Company Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5763611A (en) * 1992-05-29 1998-06-09 The Procter & Gamble Company Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5436255A (en) * 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
US5192751A (en) * 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence
US5284957A (en) * 1992-09-03 1994-02-08 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
US5356902A (en) * 1992-11-06 1994-10-18 Eli Lilly And Company Decahydroisoquinoline compounds as excitatory amino acid receptor antagonists
US5498610A (en) * 1992-11-06 1996-03-12 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
US5380849A (en) * 1992-11-09 1995-01-10 Merck & Co., Inc. Process for optically pure decahydroisoqiunolines
US5470978A (en) * 1992-11-18 1995-11-28 Eli Lilly And Company Process and intermediates for the preparation of excitatory amino acid receptor antagonists
US5338851A (en) * 1993-03-31 1994-08-16 Eli Lilly And Company Synthesis of cis-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
ES2087812B1 (es) * 1993-07-02 1997-03-16 Lilly Co Eli Derivados de decahidroisoquinolina utiles como antagonistas de los receptrores de los aminoacidos excitadores.
US5491241A (en) * 1993-10-18 1996-02-13 Eli Lilly And Company Bicyclic intermediates for excitatory amino acid receptor antagonists
TW280819B (ja) * 1993-11-17 1996-07-11 Sumitomo Pharma
JP2866743B2 (ja) * 1994-01-31 1999-03-08 フアイザー・インコーポレイテツド 神経保護化合物
US5446051A (en) * 1994-05-31 1995-08-29 Eli Lilly And Company Aryl-spaced decahydroisoquinoline-3-carboxylic acids as excitatory amino acid receptor antagonists
DK0777652T3 (da) * 1994-08-18 2003-10-20 Pfizer Neurobeskyttende 3-(piperidinyl-1)-chroman-4,7-diol-og 1-(4-hydrophenyl)-2-(piperidinyl-1)alkanolderivater
ZA9610736B (en) * 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
ZA9610741B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Substituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
WO1998000403A1 (en) * 1996-07-01 1998-01-08 Eli Lilly And Company Hypoglycemic and hypolipidemic compounds
US6121278A (en) * 1997-09-03 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US6346536B1 (en) 1997-09-03 2002-02-12 Guilford Pharmaceuticals Inc. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors and method for treating neural or cardiovascular tissue damage using the same
US6514983B1 (en) 1997-09-03 2003-02-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage
US6291425B1 (en) * 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
US6426415B1 (en) 1997-09-03 2002-07-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods and compositions for inhibiting parp activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US6395749B1 (en) 1998-05-15 2002-05-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Carboxamide compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
JP2002515488A (ja) * 1998-05-15 2002-05-28 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カルボキサミド化合物、組成物、及びｐａｒｐ活性の抑制方法
US6380193B1 (en) 1998-05-15 2002-04-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Fused tricyclic compounds, methods and compositions for inhibiting PARP activity
MY125037A (en) * 1998-06-10 2006-07-31 Glaxo Wellcome Spa 1,2,3,4 tetrahydroquinoline derivatives
US6387902B1 (en) 1998-12-31 2002-05-14 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Phenazine compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting PARP
WO2001090077A1 (en) 2000-05-19 2001-11-29 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide and carbamide derivatives of 6(5h)phenanthridinones and their uses
US6348475B1 (en) 2000-06-01 2002-02-19 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods, compounds and compositions for treating gout
WO2002006240A1 (en) 2000-07-13 2002-01-24 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted 4,9-dihydrocyclopenta[imn] phenanthridine-5-ones, derivatives thereof and their uses
EA009526B1 (ru) * 2002-04-26 2008-02-28 Эли Лилли Энд Компани Сложноэфирные производные декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты в качестве анальгетиков
US6713490B2 (en) 2002-04-26 2004-03-30 Pfizer, Inc. 3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one compounds as NR2B receptor antagonists
US7205315B2 (en) 2003-09-27 2007-04-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic imino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
EP3427729A1 (en) 2017-07-13 2019-01-16 Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions
US12103926B2 (en) * 2018-03-27 2024-10-01 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2487829A2 (fr) * 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2503155A2 (fr) * 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2546886B2 (fr) * 1983-06-06 1986-05-16 Adir Derives d'acides isoindoledicarboxyliques, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JPS609493A (ja) * 1983-06-30 1985-01-18 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規生理活性物質ＭＹ３３６−ａおよびその製造法
HU189765B (en) * 1983-10-25 1986-07-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for preparing n-substituted 1-(bis (hydroxy-metiol)-methyl)-isoquinoline-derivatives
FR2557570B1 (fr) * 1984-01-04 1986-04-18 Adir Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4746653A (en) * 1986-02-28 1988-05-24 Ciba-Geigy Corporation Certain hetero phosphonic acid derivatives of 2-piperidine or 2-tetrahydropyridinecarboxylates and esters thereof which are useful for the treatment of disorders responsive to blockade of the NMDA receptor in mammals
EP0275820B1 (de) * 1986-11-21 1991-02-06 Ciba-Geigy Ag Ungesättigte Phosphonsäure und Derivate
US4761405A (en) * 1987-03-04 1988-08-02 Nova Pharmaceutical Corporation Antagonists of specific excitatory amino acid neurotransmitter receptors having increased potency
GB8714789D0 (en) * 1987-06-24 1987-07-29 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
EP0330353B1 (en) * 1988-02-19 1993-04-07 Eli Lilly And Company Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists
GB8807922D0 (en) * 1988-04-05 1988-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Isoquinoline compound & process for preparation thereof
AU6368090A (en) * 1989-10-03 1991-04-11 Warner-Lambert Company Substituted carboxytetrahydroisoquinolines and derivatives thereof having pharmaceutical activity

Also Published As

Publication number Publication date
RU2063965C1 (ru) 1996-07-20
CN1034552C (zh) 1997-04-16
ES2076303T3 (es) 1995-11-01
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ATE125255T1 (de) 1995-08-15
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GR3017479T3 (en) 1995-12-31
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MX19448A (es) 1993-11-01
DE69033308T2 (de) 2000-02-24
EP0383504B1 (en) 1995-07-19
DK0383504T3 (da) 1995-11-27
NZ232450A (en) 1991-05-28
ZA90944B (en) 1991-10-30
IL93325A0 (en) 1990-11-29
DE69020918D1 (de) 1995-08-24
EP0383504A2 (en) 1990-08-22
CN1044816A (zh) 1990-08-22
JPH02255660A (ja) 1990-10-16
PT93110B (pt) 1996-06-28
CA2009578A1 (en) 1990-08-13
IE900456L (en) 1990-08-13
EP0383504A3 (en) 1991-04-10
DE69033308D1 (de) 1999-11-04
CA2009578C (en) 1999-07-06
IE66996B1 (en) 1996-02-21
EP0658545A1 (en) 1995-06-21
DE69020918T2 (de) 1995-12-21
HU900725D0 (en) 1990-04-28
AU621454B2 (en) 1992-03-12
HUT53879A (en) 1990-12-28
US4902695A (en) 1990-02-20

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