JP2725994B2 - 抗低酸素症薬および防御薬としてのフタロイルヒドラジド誘導体の使用 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、一般式

【化２】 を有するフタロイルヒドラジド（訳者注：イタリア語の
５−ａｍｉｎｏｆｔａｌｉｄｒａｚｉｄｅという用語
は、５−アミノフタロイルヒドラジドと一貫して訳され
ているが、協議した化学者によれば、「アミノフタリル
ヒドラジド」とも訳すことができる。この特定の化合物
に対する一般名は「ルミノール」である（Ｍｅｒｃｋ
Ｉｎｄｅｘ））誘導体であって、生きている動物体でこ
れまで未知であった抗低酸素症および防御特性を有する
ことが判った誘導体の使用に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】これ
らの特性は、１０〜３００ｍｇ／ｋｇの投与量で生体へ
投与するとき、顕著な抗低酸素症および防御作用を誘発
し得ることを含む。２，３−ジヒドロフタラジン−１，
４−ジオンおよびその誘導体の幾つかを用いて、脂質濃
度を極めて低濃度に改質することによって血清コレステ
ロール濃度を減少させる試みが行われてきた（Ｈａｌｌ
Ｊ． Ｍ．ら、２，３−ジヒドロフタラジン−１，４
−ジオンのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｙラットの脂質代
謝及び血清リポタンパクに対する影響、Ｂｉｏｍｅｄ
Ｂｉｏｃｈｅｍ ＡｃｔａＶ．４７（４−５）ｐｐ．４
２３−４３３；１９８８）。しかしながら、必ず毒性が
見られるため、このような状況でのこの薬剤の使用は限
定されていた。

【０００３】この種類の化合物の誘導体の解毒および防
御作用は、知られておらず、文献にも記載されていな
い。本出願人らは、フタロイルヒドラジドの新規で、極
めて類のない作用機構を見いだすことに初めて成功した
が、この作用機構自体はイン・ビボで大投与量でしか示
されなかった。本出願人らによって見いだされた独特な
作用機構は、化学特性の分析からは明らかにはならな
い。

【０００４】本出願人らは、実験において、ベンゼン環
または側基の水素原子の代わりに様々な基を有するフタ
ロイルヒドラジド誘導体、例えば、２，３−ジヒドロフ
タラジン−１，４ジオン；５−アミノ−２，３−ジヒド
ロフタラジン−１，２−ジオン；５−アミノ−２，３−
ジヒドロフタラジン−１，２−ジオンのナトリウム塩；
４，５−アミノ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，２
−ジオン；および４−メチル−４，５−ジアミノ−２，
３−ジヒドロフタラジン−１，２−ジオンが顕著な薬理
活性を有し、それらを前記の投与量で投与すると、過度
の白血球活性による影響を除去する抗低酸素症および防
御作用も見られることを示した。

【０００５】４−アミノフタロイルヒドラジドおよび５
−アミノフタロイルヒドラジドは、いずれの化合物も大
きな治療効果を有することが示されている。しかしなが
ら、５−アミノフタロイルヒドラジドおよびその塩は、
連続的な（薬理学的および毒性学的）試験の要件を満た
しているので、医薬に使用するのに好適な基本薬剤とし
て選択された。

【０００６】化学的データ ａ） 物理特性 ５−アミノフタロイルヒドラジドは、低分子量（２００
未満）のピリダジンのグループに属する。その融点は２
５０℃未満である。 ｐＨ溶解度のプロフィール： ｐＨ６．５、ｃ＝２ｍＭ ｐＨ７．４、ｃ＝１２ｍＭ オクタノール／水分配係数はｐＨによって変化する。 ｐＨ７．４では、ｃ＝０．２

【０００７】ｂ） 化学的性質 ｐＫ＝６．３ 安定性：この化合物は無水条件で安定である（１年間以
上保存することができる）。この化合物は、水溶液中で
不安定であることがある（おそらく、微量の濃度で含ま
れている物質の混合物による補助酸化によるものと思わ
れる）。水溶液の有効期限は、１０〜２０時間を超過す
る。 光学活性旋光： なし。

【０００８】ａ） 急性毒性 急性毒性試験を２種類の動物種について行った（マウ
ス、ラット）。８０匹を上回るマウスおよび１００匹の
ラットを用いた。薬剤を、５００および２５００ｍｇ／
ｋｇ（個々の投与量）の投与量で経口的および腹腔内に
投与した。観測の期間は、１４日であった。形態学的変
化は、肝臓、腎臓、心臓および脳の組織には観察されな
かった。試験群での致死個体数の割合は、コントロール
群での致死個体数の割合を上回ることはなかった。

【０００９】ｂ）変異原性 変異原性は、Ａｍｅｓの細菌検定法によって測定した。
試験は、Ｓ．ｔｙｐｈｉ ＴＡ１００、ＴＡ１０２およ
びＴＡ９７の菌株によって行った。ミクロソームアクチ
ベーター法を用いることによって、ラット肝にメチルコ
ラントレンを誘発した。このデーターは、５−アミノフ
タロイルヒドラジドが０．０１と２ｍｇ／ｍｌの間の濃
度では阻害または変異原性作用を持たないことを示して
いる。

【００１０】Ｃ）再生毒性 催奇形性試験および胎児毒性試験を、５８匹の雌性妊娠
ラットで行った。妊娠から１、３、７、１０、１４およ
び１７日目に、腹腔内に単回投与した（６０ｍｇ／ｋ
ｇ）。ラットは、妊娠から２１日目に断頭し、子宮およ
び胎児を検討した。胎児には、異常は全く認められなか
った。子宮付着部位、胎児の数、重量および死亡率の部
位は、コントロール群について得られるものと変らなか
った。

【００１１】ｄ） 細胞毒性 対象物質として用いる細胞には、リンパ球、マクロファ
ージおよび繊維芽細胞が挙げられる。０．０１〜０．８
ｍｍｏｌ／リットルの濃度の５−アミノフタロイルヒド
ラジドにイン・ビトロで２４時間暴露した後の成長力を
タンパク質の取り込みおよび／または合成によって測定
した。試験を行った投与量水準では、毒性は全く認めら
れなかった。薬剤のアレルゲン性作用を、モルモットで
検討した。薬剤が皮下または経口投与したとき、アレル
ギーの徴候は認められなかった。高投与量の場合にも、
投与部位に紅斑は認められなかった。２０〜１００ｍｇ
の量を投与する場合には、局部刺激の症状はなかった。

【００１２】中枢神経系に対する作用の検討 中枢神経系に対する薬理学的特性を研究するために、体
重１ｋｇ当たり４０〜８０ｍｇの投与量を用いた。投与
量は、医薬の使用を管理する安全基準に基づいて選択し
た。神経薬理学的効果は、性的に成熟した任意の株の雄
性マウスで検討した。体重が１８〜２０ｇのマウスに、
薬剤の溶液を腹内に投与した。神経薬理学的効果を、自
然な見当識反射の変化、誘導される攻撃性および筋の緊
張の変化に基づいて検討した。自然な見当識知覚の変化
は、通常の方法にしたがって記録した。薬剤の誘導され
る攻撃性に対する影響を研究するために、電気刺激法
（電流によって生じる疼痛）を用いた。筋緊張の変化
は、「ピボット・ピン」法によって測定した。

【００１３】体重１ｋｇ当たり４０〜８０ｍｇの投与量
では、薬剤は自然な見当識反射を抑制せず、また筋緊張
の変化や、疼痛閾値の改質も生じなかった。ヘキセンア
ルムによって誘発される麻酔に対する薬剤の影響を検討
した。すなわち、ヘキセンアルム溶液を８０ｍｇ／ｋｇ
の投与量で投与する１５分前に、薬剤を体重１ｋｇに対
して１０〜３０ｍｇの投与量で投与した。検討を行った
投与量では、５−アミノフタロイルヒドラジドはヘキセ
ンアルムによって誘発される睡眠の顕著な延長を引き起
こさなかった。薬剤の抗痙攣作用を検討することによ
り、マウスへ薬剤を体重１ｋｇ当たり４０〜８０ｍｇの
投与量で予防的に薬剤を投与しても、痙攣薬を静脈内へ
点滴した後のコラゾラムおよびストリキニーネによって
誘発される痙攣を防止しないことが判った。前記の投与
量では、５−アミノフタロイルヒドラジドは誘発された
痙攣を減少させなかった。

【００１４】５−アミノフタロイルヒドラジドのナトリ
ウム塩の循環器系への影響の研究 ５−アミノフタロイルヒドラジドのナトリウム塩の血圧
（ＢＰ）への影響を、体重２３０ｇ〜２７０ｇの雄性ラ
ットで、ラットをウレタン麻酔を行った制御した実験で
検討した。血圧を電気的キモグラフによってテープに記
録した。同時に、第二の標準的位置における心電図並び
にモーレイカプセルによる呼吸の頻度および深さの変化
を記録した。５−アミノフタロイルヒドラジドを、２％
炭酸水素ナトリウム溶液（ｐＨ＝８．２）で調製した水
性溶液の形態で大腿静脈に４０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／
ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与した。５−ア
ミノフタロイルヒドラジドに対する検討は、１６匹のラ
ットで行った。

【００１５】結果 ５−アミノフタロイルヒドラジドの１％溶液を０．６ｍ
ｌ／分の速度で静脈内に投与したところ、血圧が初期水
準に比較して少し、即ち平均して１．５７±５．９３％
の上昇した。５−アミノフタロイルヒドラジドの投与中
には、体重１ｋｇ当たり４０ｍｇまたは５０ｍｇのいず
れの投与量でも、血圧増加の突然の変動は認められなか
った。アミノフタロイルヒドラジドの投与開始から５分
後に、血圧は徐々に降下し始め、平均して３０分以内に
初期の水準に復した。５−アミノフタロイルヒドラジド
の投与から３０分後に、血圧の水準の変動は最初の血圧
水準に比較して平均２．７９±０．７２であった。

【００１６】実験中には、心臓の心電図パラメーターで
は変化は認められず、５−アミノフタロイルヒドラジド
を、体重１ｋｇ当たり２０ｍｇおよび５０ｍｇの投与量
で投与した場合には、呼吸機能の障害は認められなかっ
た。したがって、体重１ｋｇ当たり４０および５０ｍｇ
の投与量で投与した５−アミノフタロイルヒドラジドの
実験による検討では、循環器系または呼吸に対し悪影響
があるという証拠はなかった。観察された傾向、すなわ
ち静脈内投与直後の血圧の上昇は、アルカリ性血液水準
の変化に対するラットの循環器系の（補償）反応として
説明することができ、この要因は２％重炭酸ナトリウム
溶液の投与によって説明された。

【００１７】供給の形態 最も頻繁に使用する供給の形態は、静脈内および筋肉内
注射用バイアル、直腸投与用の座薬および含嗽用溶液で
ある。 １） ５−アミノフタロイルヒドラジドのナトリウム塩
を、筋肉内および静脈内投与に適合させた。純度水準が
９６％以上で９８％以下の５−アミノフタロイルヒドラ
ジドのナトリウム塩を、できるだけ少量の特別に脱イオ
ンした水で希釈し、不透明な壁を有するバイアルに投入
し、それぞれのバイアルに薬剤が１００ｍｇ含まれるよ
うにする。続いて、バイアルを凍結乾燥し、滅菌キャッ
プでバイアルを閉じ、キャップに封をして、バイアルを
１４０〜１６０℃の温度に６０分間保持することによっ
てバイアルを滅菌した。動物用の容器は、多量の、すな
わち２５０ｍｇの薬剤を含んでいた。薬剤の水性溶液
は、６０〜８０分間十分に活性なままである。

【００１８】薬剤の治療上高い有効性を下記の特性によ
って測定した。 １） 供試動物が吸入した空気中のエタンおよびペンタ
ン含量の変化に基づいて安定化したイン・ビボの酸化防
止作用。 ２）白血球の付着容量の降下。 後者の要因の方が重要であり、急性の低酸素症（心筋梗
塞、発作等）の場合には、著しく伸張した組織が白血球
の活性ために損傷を受けることが知られているからであ
る。実際に、血液の循環が再開すると、白血球が虚血性
ハース（ｈｅａｒｔｈ）に浸透するのである。白血球の
攻撃は、器管および組織移植における拒絶反応の根底と
なっている。

【００１９】最後に、乾癬に罹患している患者の患部組
織に遊離酸素ラジカルが過剰に形成されることにより、
疾患の臨床症状の増進が大部分決定されることになる。
ナトリウム塩の形態で１００〜２００ｍｇ／ｋｇの投与
量を静脈内に投与すると、薬剤の放出時間は６５〜７５
分間である。とにかく、現れる効果（白血球の付着特性
の変化）は、６〜１１時間中に起こる。抗低酸素症効果
の長さは、薬剤の投与量によって決定される。しかしな
がら、投与量を１００ｍｇ／ｋｇを超過して増加させて
も、効果は基本的には増加しない。６０〜８０ｍｇの用
量を投与する場合には、５−アミノフタロイルヒドラジ
ドのナトリウム塩の作用の抗低酸素症活性は、これまで
医療の実施で用いられてきた酸化防止剤（ジブノロ、ヒ
スチジン、オルガネイアなど）の活性を上回る。作用を
保つためには、薬剤を１２時間毎に投与しなければなら
ない。

【００２０】薬剤のこれらの特性を用いて、有効な薬剤
の数が限定されている蘇生に効果を上げることができ
る。死亡例数が多いため、心筋梗塞は、急性疾患の中で
も顕著な位置を占めている。死亡率のピークは、心筋層
中の循環が再開する発病から３〜６日目に亙っている。
提案されている薬剤に類似の酸化防止剤は、白血球が
患部の虚血性組織に入ると、この組織に損傷を与える酸
素のラジカルを放出するだけでなく、毒性のある酵素や
タンパク質も放出するので、検討している治療効果が得
られない。

【００２１】５−アミノフタロイルヒドラジドのナトリ
ウム塩を１５０〜２５０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に一
回投与することにより、６時間後には以前に浸透した白
血球の７５％が除去されるので、患部組織が確実に生き
残ることができる。それと同時に、供試動物の血液中の
白血球水準は、２．５倍に増加した。また、それと同時
に、治療した動物の生存のチャンスが増大した。（薬剤
を投与した）実験群では、生き残っている動物の割合は
８０％（ｐ＜０．０１）に達したが、酸化防止剤で治療
した動物から成る対照群では生存率は５０％（ｐ＞０．
０５）に過ぎなかった。したがって、治療効果および作
用機構に関しては、提案を行った薬剤に匹敵する薬剤は
現在のところはない。

【００２２】５−アミノフタロイルヒドラジドの筋肉内
注射は、余り有効でないことが判っており、生存動物数
は（６０％）となったが、信頼性はなかった（ｐ＞０．
０５）。同様の結果は、虚血性発作のモデルでも得られ
た。一連のケースでは、薬剤の投与による急性の病巣低
酸素症の影響を防止することは可能であった。しかしな
がら、この場合には、薬剤の単回投与では不十分である
ことが判っており、主要な治療効果は薬剤を１２時間間
隔で２回投与した後に得られた。形態学的検討によっ
て、得られた結果を確認した。

【００２３】近年急激に発達してきた医学の分野、すな
わち臓器および組織移植の分野は、移植組織に対する白
血球の攻撃を防止するための治療手段を欠いているた
め、十分に発展することができない。この影響に対して
用いられる（類似の）薬剤、すなわち、ホルモン、免疫
抑制剤などは、多くの合併症や副作用を伴い、配合した
ときでも十分な効果を発揮しない。

【００２４】分析値を比較したところ、有効性に関する
かぎり、提案した薬剤は、体重１ｋｇ当たり１００〜２
００ｍｇの投与量では、これまで知られている長期作用
を有するホルモン剤（コルチコステロイド）上回ること
が判った。別の動物からの皮膚移植の２日目に治療を開
始して、４５〜５０日間継続した。５−アミノフタロイ
ルヒドラジドの塩、ホルモンおよび免疫抑制剤を組み合
わせて投与することにより、定着している外部移植の数
を例数の４０％まで増加させることが可能となった。も
う一つの場合には、拒絶反応が起こるまでの期間を著し
く伸ばすことができた。

【００２５】現在のところ、感染の治療には、コルチコ
ステロイドおよび抗真菌剤、例えばシクロスポリンが用
いられている。しかしながら、大部分の場合には、組み
合わせた治療でも効果がないことが判っている。患者に
１２〜２０ｍｇ／ｋｇの投与量で毎日投与したところ、
疾患の臨床像が変化した。顕著な変化が見られ、すなわ
ち掻痒感が消失し、温度が低下し、患部の表面積が縮小
した。

【００２６】皮膚の断片を、５−アミノフタロイルヒド
ラジドをＤＭＳＯの１０％溶液に溶解した４％溶液で更
に処理したときにはいつも、製剤の治療効果は著しく増
大した。その場合には、総ての病理学的徴候は、短期
間、すなわち１０〜１２日間で除くことができた。同時
に、膿疱の上皮化が起きた。残存している病理学的形成
物を組織学的に分析することにより（生検検体）、変化
した上皮細胞の好中球含量の減少（８０〜９２％まで）
を測定した。これらの疾患の目に見える症状は、治療の
開始から４５〜５５日で消失した。４〜８ケ月後に、再
発が認められた。それ故、皮膚組織を局部的に治療する
ことなく、１０〜１５ｍｇ／ｋｇの薬剤投与量で４か月
毎に１回１０〜１５日間予防治療を患者に施すことが望
ましい。既知の投与量で用いた薬剤の作用は、多くの場
合に確認されている。総ての場合に、この時点で知られ
ている同様な薬剤と比較して、薬剤の高い治療効果およ
びそれが提供する利点が明らかにされている。行った薬
理学的検討から、この薬剤を動物体に投与した場合に
は、毒性がみられないことが判った。

【００２７】例１ 動物の耐低酸素症性に基づいて、薬理学的活性を評価し
た。そのために、動物（マウス、体重１８〜２０ｇ）を
大気圧室に入れ、その動物を１００ｍ／秒の速度で１
０，４００ｍの高度まで「持ち上げた」。薬剤を１０〜
３００ｍｇの投与量で、生理学的溶液０．１ｍｌに溶解
して投与した。幾つかの場合には、溶解度が低いため、
これらの誘導体を懸濁液の形態で注射した。コントロー
ル動物には、生理学的溶液０．１ｍｌを投与した。様々
な薬剤の主要な効果は、１０〜２００ｍｇ／ｋｇの投与
量で明らかであるという証拠を提供した。 フタロイルヒドラジド：１０〜１５ｍｇ／ｋｇ、 ５−アミノフタロイルヒドラジド；６０〜８０ｍｇ／ｋ
ｇ、 ５−アミノフタロイルヒドラジドナトリウム塩：５０〜
７０ｍｇ／ｋｇ、 ４−アミノフタロイルヒドラジド：１０５〜１３０ｍｇ
／ｋｇ、 ４，５−アミノフタロイルヒドラジド：１５０〜１８０
ｍｇ／ｋｇ、 ４，５−メチルアミノフタロイルヒドラジド：１６０〜
２００ｍｇ／ｋｇ。

【００２８】治療効果の程度はいずれも同じではなく、
供試動物の寿命は８８〜２９９秒間で変動したが、コン
トロール動物については、寿命は４１±２．５であっ
た。最大の薬理活性は、６０〜８０ｍｇ／ｋｇの投与量
での５−アミノフタロイルヒドラジドのナトリウム塩に
よって提供され、２２２±４５、最少の薬理活性はジメ
チルジアミノフタロイルヒドラジドによって提供され
た、すなわち８９±１２。 結論： フタロイルヒドラジドは顕著な抗低酸素効果を
有する。

【００２９】例２ 高水準の低酸素に対する動物の耐性を試験するための実
験を、体重が１８〜２０ｇで、性的に成熟した１２０匹
の雄性マウスで行った。実験の５分前に、動物に下記の
投与量で筋肉内に投与した。 第一群（対照群）、生理学的溶液０．１ｍｌ、 第二群（試験群）、２０％オイル溶液、３０ｍｇ／ｋｇ
の投与量、 第三群、５−アミノフタロイルヒドラジド、３０ｍｇ／
ｋｇの投与量、 第四群、５−アミノフタロイルヒドラジド、６０ｍｇ／
ｋｇの投与量、 第五群、５−アミノフタロイルヒドラジド、８０ｍｇ／
ｋｇの投与量、 第六群、５−アミノフタロイルヒドラジド、１５０ｍｇ
／ｋｇの投与量、 第七群、２００ｍｇ／ｋｇの投与量の薬剤。

【００３０】低酸素への耐性期間を、動物を１００ｍ／
秒の速度で１０，４００ｍの高度まで持ち上げることに
よって測定した。表のデーターから得ることができるよ
うに、薬剤により総ての場合における高水準の低酸素の
条件下での寿命が伸びた。体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの
投与量では、薬剤は既知の酸化防止剤であるジブノロ
（Ｄｉｂｕｎｏｌｏ）よりも治療効果が低く、投与量を
１００ｍｇまで増加したところ、薬剤の効果は高い信頼
性（ｐ＜０．００１）でジブノロの効果を上回った。８
０ｍｇ／ｋｇの用量で投与したときに、最大の治療効果
を記録した。薬剤の投与量を最大にまで増加しても、得
られる治療効果は増加しなかった。

【００３１】例３ 実験は、前もって調製した６０匹のラットに就いて行っ
た。主要な実験の開始３０日前に、冠状動脈の一部を結
紮した。次いで、軽い麻酔を施した後、血管を閉塞する
ことによって心筋虚血の広範なハース（ｈｅａｒｔｈ）
を作成した。１２〜１５分後に、血液循環を突然回復し
た。結紮を開放した直後に、５−アミノフタロイルヒド
ラジドのナトリウム塩を３０、１００、２００および２
５０ｍｇの投与量で静脈内に投与した。対照群では、ラ
ットに生理学的溶液を投与し、試験群には酸化防止剤ジ
ブノロ（３０ｍｇ／ｋｇの投与量の２０％油状溶液）を
投与した。下記の観察結果が得られた。 １） 対照実験のシリーズでは、動物の死亡率は６０％
に達した。死亡例数は２日目に最大になった。 ２） 試験群では、動物の生存率に増加傾向が見られた
が、得られた結果は信頼性が低かった（ｐ＞０．０
５）。 ３） 試験群では治療効果の明らかな徴候が見られた
が、３０ｍｇ／ｋｇの投与量ではいずれの動物の死亡も
防止しなかった。 ４） 薬剤の投与量を１００ｍｇ／ｋｇ以上まで増加さ
せたところ、生存動物数は増加した（ｐ＜０．０１〜
０．００１）。

【００３２】生存動物の割合は各種のシリーズについて
８０〜１００％で変動し、本質的には薬剤の投与量を極
限まで増加させても変化しなかった。薬剤の投与量の増
加極限量は、技術的に困難であることによって決定し
た。心筋層の形態学的分析により、対照シリーズでは広
汎な壊死ハース（ｈｅａｒｔｈｓ）が認められた。試験
群では、損傷した部分は視覚的に認めることはできなか
った。小さな壊死ハース（ｈｅａｒｔｈｓ）は僅かであ
り、散らばっていた。それ故、薬剤を体重１ｋｇ当たり
１００ｍｇ〜３００ｍｇの投与量で静脈内に投与する場
合に最大の治療効果が起こると結論することができる。

【００３３】例４ 軽い麻酔の下で頸動脈を結紮することによって、５０匹
のマウスについて錐体の実験を行った。７分後に、結紮
を開放し、虚血部分に血液循環を回復した。対照群の動
物の死亡率は５０％に達し、ジブノロ、ヒスチジンまた
は他の酸化防止剤の作用によっては全く防止されなかっ
た。体重１ｋｇ当たり３０ｍｇの投与量で投与した５−
アミノフタロイルヒドラジドのナトリウム塩の薬剤は、
病理学的過程に影響せず、信頼性が高かった。生存動物
の割合は増加しなかった（ｐ＞０．０５）。顕著な治療
効果は、薬剤を１００ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内に投
与した場合に得られた。この群では、１０匹の動物の９
匹が生き残った。８例では、神経の障害の症状はなかっ
た。同じ投与量の筋肉内投与の場合は、治療効果は無関
係であった。１０匹の動物のうち６匹が生き残ったが、
神経障害の症状が３例に記録された。しかしながら、薬
剤の筋肉内投与は有効でないことが決定された。薬剤の
量を極限まで増加しても、１００ｍｇ／ｋｇの投与量と
比較して、動物の生存率に信頼性のある増加は見られな
かった。１５０ｍｇ／ｋｇの投与量を投与したところ、
生存動物数は８０％に達したが、２例に中枢神経系に対
する障害の症状が見られた。１００ｍｇ／ｋｇの投与量
で１２時間間隔で薬剤を２回投与したところ、９匹の動
物が生き残り、神経障害の症状は見られなかった。対照
実験のシリーズでは、生存している動物の少なくとも半
数に神経学的障害の症状が記録された点を指摘すべきで
ある。それ故、２回投与を行う１００ｍｇ／ｋｇの投与
量では、薬剤を用いて神経系の極めて広汎で重篤な障
害、脳の血流の急激な変化の治療に顕著な成果を得るこ
とができるということができる。

【００３４】例５ 実験は３０匹のチンチラを用い、これから２×２ｃｍの
皮膚のストリップを取り除いた。生じる損傷を外部から
の移植組織で被覆した。動物を３つの群に分けた。第一
の群は、伝統的な治療薬（プレドニゾロンおよびシクロ
スポリン）で治療し、第二の群は、５−アミノフタロイ
ルヒドラジドを１５０ｍｇ／ｋｇの投与量で毎日投与
し、第三の群は組み合わせた治療を受けた。薬剤の効果
を評価するために、拒絶反応が起きるまでの期間を測定
し、形態学的検討を行った。予測したように、伝統的な
治療では、ごく僅かな顕著な治療作用しか得られなかっ
た。移植組織の拒絶反応は３１日目と４２日目の間に起
きた。第二のシリーズの実験では、この期間は確実に５
６〜７０日まで増加したが、第三の群では、移植組織の
拒絶反応の症状は１２０〜１８０日後に起きた。これら
四つの場合には、１年間変化がなかった（観察はこれ以
上行わなかった）。形態学的検討中には、移植組織の拒
絶反応の徴候は認められなかった。

【００３５】結論 ５−アミノフタロイルヒドラジドを静脈内に投与する
と、伝統的な治療薬と比較して拒絶反応過程をかなり遅
くした（ｐ〈０．０１）。既知の方法と組み合わせて、
多くの場合に、拒絶反応を完全に防止することができ
た。

【００３６】例６ 患者Ｋ．、女性、３５才、病歴５年は、その期間中に病
院で数回治療を受けた。掻痒感、全般的脱力衰弱、皮膚
の一部の不快感を訴えた。検査の結果、皮膚に多くの紅
斑および個々の円形膿疱が見られることが明らかになっ
た。 診断： 急性相に近い乾癬。 ５−アミノフタロイルヒドラジドのナトリウム塩の薬剤
を、患者の静脈内に投与した。１０日間治療を行ったと
ころ、掻痒感および脱力衰弱は消失し、温度は低下し
て、皮膚症状は消失した。２０日目には、皮膚組織の罹
患部分は収縮した。手の屈筋部の個々の膿疱および丘疹
はそのまま残った。疾患の急性症状は、４月後に戻っ
た。これは、現行の治療が不十分であるという徴候であ
った。引き続いて１２日間の治療サイクルにより、主な
症状を除去し、おもな症状を長期間に亙り鎮静化するこ
とができた。

【００３７】例６Ａ 患者Ｖ．、女性、４２才は、病歴１３年であり、数回治
療を受けた。しかしながら、この２年間は、伝統的治療
では成果でないままであった。患者は、掻痒感および全
般的脱力衰弱を訴えた。検査の結果、罹患した皮膚に多
くの斑、多くの膿疱、集中した紅斑が見られた。 診断： 全身性乾癬。 ５−アミノフタロイルヒドラジドのナトリウム塩の薬剤
を体重１ｋｇ当たり２０ｍｇの投与量で１０日間投与し
たところ、掻痒感がなくなり、皮膚症状が縮小した。引
き続いて、薬剤を１５％ＤＭＳＯ溶液に溶解した溶液を
皮膚に適用したところ、膿疱を含む皮膚症状は速やかに
消失した。残存している皮膚系生物の生検検体の組織分
析を行ったところ、上皮細胞中の好中球の数がかなり減
少していることが明らかになった。３０日間治療を行っ
たところ、皮膚は完全にきれいになり、鎮静期間は８カ
月間に達した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭48−59131（ＪＰ，Ａ) 化学大辞典編集委員会編「化学大辞典 ７」縮刷版第30刷（1987）共立出版株式 会社、Ｐ828 化学大辞典編集委員会編「化学大辞典 ９」縮刷版第30刷（1987）共立出版株式 会社、Ｐ862

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 活性成分として式（１）で示される５−
   アミノフタロイルヒドラジドまたはその製薬上許容可能
   な塩を含む抗低酸素症治療又は防御用医薬組成物。 【化１】
2. 【請求項２】 活性成分として式（１）で示される５−
   アミノフタロイルヒドラジドまたはその製薬上許容可能
   な塩を含む梗塞治療用医薬組成物。 【化２】
3. 【請求項３】 活性成分として式（１）で示される５−
   アミノフタロイルヒドラジドまたはその製薬上許容可能
   な塩を含む移植の拒絶反応防止用医薬組成物。 【化３】
4. 【請求項４】 活性成分として式（１）で示される５−
   アミノフタロイルヒドラジドまたはその製薬上許容可能
   な塩を含む乾癬治療用医薬組成物。 【化４】
5. 【請求項５】 局所投与用に２０〜３０％のＤＭＳＯ溶
   液中で使用される請求項１〜４のいずれか１項に記載の
   医薬組成物。