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JP2795862B2 - 皮膚にニトログリセリンを放出する装置及び該装置の製造方法 - Google Patents

皮膚にニトログリセリンを放出する装置及び該装置の製造方法

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JP2795862B2
JP2795862B2 JP63506667A JP50666788A JP2795862B2 JP 2795862 B2 JP2795862 B2 JP 2795862B2 JP 63506667 A JP63506667 A JP 63506667A JP 50666788 A JP50666788 A JP 50666788A JP 2795862 B2 JP2795862 B2 JP 2795862B2
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Eru Tee Esu Rooman Terapii Jisuteemu Unto Co KG GmbH
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、好ましくはプラスター形態であって、ニト
ログリセリン不透過性の支持層、触圧接着剤、不均一又
は不規則に配分された形態でニトログリセリンを含む一
又は複数の貯蔵器（reservoir）及び任意的にニトログ
リセリン不透過性の除去できる保護層を有する装置であ
って、人間又は動物の皮膚にニトログリセリンのコント
ロールされた放出又は発散を行う装置、該装置の製造方
法並びに該装置の使用方法に関する。
ニトログリセリンプラスターはすでに知られている。
このニトログリセリンプラスターの製造には、ニトロド
リセリンが爆発性を有するので蒸発を避けなければなら
ないという問題がある。
作業をできる限り低い温度で特に室温で行なうことが
好ましく、ニトログリセリン含有触圧接着剤層をその溶
液から製造することが頻繁に行なわれる。ニトログリセ
リンの放出又は発散を行うための、このようにして製造
された既知のプラスター様、経皮的な治療システムは治
療を行う上での要求を満たしているが、生産工程が複雑
でコストが高かった。
西ドイツ特許公開第3222800号（ALZA）は、ニトログ
リセリンプラスターについて記載しており、そのニトロ
グリセリン含有マトリックスは、レオロジー試薬（rheo
logical agent）でニトログリセリン溶液を増粘するこ
とにより室温で得ることができる非接着性、粘性物質に
よって構成されている。米国特許第3742951号（チバガ
イギー）並びに西ドイツ特許第3315272号及び西ドイツ
特許公開第3315245号（ローマン／シュワルツ、LOHMANN
/SCHWARZ）は室温で溶液から作られる触圧接着剤マトリ
ックス材料を用いて簡単に構成されるニトログリセリン
プラスターについて記載している。また、西ドイツ特許
公開第3642931号（チバガイギー）からは多数のニトロ
グリセリン貯蔵部分を用いることが知られている。
しかしながら、触圧接着剤層の製造における溶媒の使
用は、幾つかの理由により不利益である。溶液の調製は
少なくとも一つの複雑な工程を必要とする。また、溶液
の取扱いには高度な技術と追加の費用とがかかり、一方
医療の目的とするには、経皮的システム中の残渣をほと
んど残さないようにするために接着剤又はその出発物質
を溶かすのに高純度で、その結果高価な溶媒を使わなけ
ればならない。他の問題はプラスター中に溶媒が残らな
いことを確実にすることであり、そのためには高価な乾
燥セクションと吸引プラントの使用が必要となる。環境
汚染を避けるため溶媒の回収と分離が必要で付加的なコ
ストが生じる。そのうえ溶媒は可燃性であり、特に爆発
性の活性物質が存在する場合には、より大きな危険が生
じる。また大部分の有機溶媒は人間にとり有害であるこ
とから、作業中の人間を守るため複雑な測定器を設置し
なければならない。
従って、本発明の課題は、先行技術に係る装置及び方
法の前記した不利益を解決することである。
本発明においては、加工温度が40〜80℃、好ましくは
40〜60℃、特に好ましく40〜55℃のホットメルト触圧接
着剤を用いてニトログリセリン貯蔵部分を作る、皮膚に
ニトログリセリンを放出する装置によりこの課題を解決
する。
ホットメルト触圧接着剤中のニトログリセリンは、乳
糖のような担体に吸収されることができ、またホットメ
ルト触圧接着剤の成分として溶解して用いられている。
また本発明は、加工温度が40〜80℃、好ましくは40〜
60℃、特に好ましくは40〜55℃のホットメルト触圧接着
剤温度で放出されるニトログリセリンを含んだ溶融した
ホットメルト触圧接着剤を連続的又は非連続的に担体に
塗布し、かつ任意的に保護層物質を施す工程を有する本
発明の装置の製造方法に関する。
さらに、本発明の方法は、40〜80℃、好ましくは40〜
60℃、特に好ましくは45〜55℃のホットメルト触圧接着
剤温度で放出されるニトログリセリンを含んだ溶融した
ホットメルト触圧接着剤を連続的又は非連続的に保護層
物質に塗布し、かつ任意的に担体を施す工程を有する。
低温でニトログリセリン貯蔵部分の製造を行う場合
に、溶媒を用いないで操作できるという事実により、原
料を相当節約でき、時間を浪費する乾燥工程なしに速や
かな製造ができるようになるとともに環境汚染もなくな
り、とりわけ毒物の生じない製造方法によりきわめて安
い製品が得られるようになる。
ホットメルト触圧接着剤とは、熱い状態で適当な液状
となり、ほぼ40℃以上で塗布の問題がなくなるいかなる
触圧接着剤をも意味する。
本発明で用いられるようなホットメルト触圧接着剤は
とりわけ当業者に知られているものを使用でき、下記
の、西ドイツ特許公開第1594268号（サンオイル社）、
西ドイツ特許公開第2413979号（E.I.デュポン DENEMOU
RS）、西ドイツ特許公開第2435863号（ダイナマイト
ノーベルAG）、西ドイツ特許公開第2800302号（チバガ
イギー）、ヨーロッパ特許公開第104005号（パーソナル
プロダクツ社）、特開昭第61−42583号及び特開昭第6
1−281810号、ヨーロッパ特許公開第131460号（エクソ
ン）、ヨーロッパ特許公開第234856号（エクソン）、ヨ
ーロッパ特許公開第185992号（イーストマンコダック）
並びに米国特許第3699963号及び第4358557号（イースト
マンコダック）に記載されたものなどであり、不必要な
重複を避けるため、先行技術の明白な参照例が作られて
いる。
本発明の基礎となるポリマーを構成することができる
のは、例えばポリアミド、ポリエステル、ポリカプロラ
クタム、ポリカプロラクトン、エチレン／ビニルアセテ
ートコポリマー（EVA）、エチレン／エチルアクリレー
トコポリマー（EEA）、ポリビニルエーテル、ポリアク
リレートエステル、ポリビニルアセタール、ポリビニル
アセテート、スチレン−ブタジエンブロックポリマー、
イソプレンブロックポリマー、ポリウレタン、エチルセ
ルロース、セルロース アセテート／ブチレート、合成
ゴム（例えばネオプレンゴム）、ポリイソブチレン、ブ
チルゴム、アクリルニトリル／ブタジエンコポリマー、
エポキシ樹脂、メラニン樹脂、フェノール／ホルムアル
デヒド樹脂及びレゾルシノール／ホルムアルデヒド樹脂
及びとりわけ次の改質樹脂を使用できる。すなわち、水
素化コロホニー（colophony）、重合化コロホニー、二
量化樹脂酸、不均化コロホニー、コロホニーメチルエス
テル、水素化コロホニーグリセロールエステル、水素化
コロホニーメチルエステル、ペンタルエステル（pental
esters）、水素化コロホニートリエチレングリコールエ
ステル、ヒドロアビエチルアルコール及びその誘導体、
樹脂酸のグリセロールエステルジトリオールエステル又
はペンタエステル、重合化コロホニーペンタルエステ
ル、二量化コロホニーペンタルエステル、二量化コロホ
ニーグリセロールエステル、マレイン酸エステル又はフ
ェノール変性コロホニーエステル、芳香族及び脂肪族炭
化水素樹脂、水素化樹脂、ポリテルペン樹脂、改質テル
ペン樹脂、ロウ、低分子量のポリエチレン及びポリプロ
ピレン及びアルキル／スチレンコポリマーである。これ
らの樹脂には任意的に可塑剤を加えることができ、この
可塑剤は例えばアジピン酸エステル、リン酸エステル、
フタル酸エステル、ポリエステル、脂肪酸エステル、ク
エン酸エステル又はエポキシ可塑剤である。また、トコ
フェノール、置換フェノール、ハイドロキノン、ピロカ
テコール、芳香族アミンのような安定剤を加えることが
でき、さらに二酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化亜
鉛、二酸化硅素のような充填剤を任意的に加えることが
できる。
加工温度が40〜80℃のホットメルト触圧接着剤を有す
る装置の部品は押出し加工、流し込み、ローラー塗装、
ナイフコーティング、スプレー塗装又はプレス法で形成
できる。
これらの方法の多くにおいてホットメルト触圧接着剤
の加工性の限界値は粘度でほぼ8160kg/m2（80000Pa）で
ある。
接着剤により処理される支持体、装置の部品が熱塗布
される接着剤の温度により損傷すなわち分解、反応又は
部分的な融解を受ける場合には、冷却した支持体を使用
することができる。この冷却は冷不活性ガスの導入や冷
却面への接触のような従来から知られた方法により行う
ことができる。
ホットメルト触圧接着剤は保護層又は被覆材料に対し
て、例えば層状に又は個々の領域に所定のパターンに従
って塗布される。
ホットメルト触圧接着剤として使用される典型的な組
成物は、10〜100重量％、好ましくは20〜80重量％、特
に好ましくは20〜50重量％のポリマー、10〜80重量％、
好ましくは15〜60重量％の可塑剤、10〜80重量％、好ま
しくは15〜60％の粘着付与剤、任意的に0.1〜５重量％
の抗発色剤及び任意的に０〜70重量％の充填剤が合計で
100％になるように調製されたものである。
好ましいホットメルト触圧接着剤は、10〜50重量％の
シェル社のCARIFLEX TR 1107のようなスチレン／イソプ
レン／スチレン合成ゴム、10〜80重量％のハーキュレス
社のABITOLのような水素化アルコール、10〜80重量％の
例えばハーキュレス社のHERCURES Cのような炭化水素樹
脂、１〜40重量％の例えばダイナマイトノーベル社のMI
GLYOL 812のような植物脂肪酸エステル及び任意的に５
重量％までのハイドロキノン等の抗発色剤並びに70重量
％までの充填剤を含む。
本発明のより好ましい態様においては、ホットメルト
触圧接着剤は10〜50重量％の例えばインテロック社のCA
PA650のようなポリカプロラクトン、10〜80重量％の例
えばハーキュレス社のABITOLのような水素化アルコー
ル、10〜80重量％の例えばハーキュレス社のHERCURES C
のような炭化水素樹脂、１〜40重量％のダイナマイト
ノーベル社のMIGLYOL 812のような植物脂肪酸エステ
ル、及び任意的に５％までの抗発色剤並びに70重量％ま
での充填剤を含むものである。
10〜50重量％のアトケム（ATOCHEM）社のEVATANE28−
25のようなポリエチレン／ビニルアセテート、10〜80重
量％の例えばハーキュレス社のABITOLのような水素化ア
ルコール、10〜80重量％の例えばハーキュレス社のHERC
URES Cのような炭化水素樹脂、１〜40重量％の例えばダ
イナマイト ノーベル社のMIGLYOL 812のような植物性
脂肪酸のエステル、任意的に５重量％までのハイドロキ
ノン等の抗発色剤及び70重量％までの充填剤を有するホ
ットメルト触圧接着材が有益である。
好適なホットメルト触圧接着剤は、10〜50重量％まで
の例えばBASF社のLUPHEN P 1110のようなポリウレタ
ン、10〜80重量％の例えばハーキュレス社のABITOLのよ
うな水素化アルコール、10〜80重量％の例えばハーキュ
レス社のHERCURES Cのような炭化水素樹脂、１〜40重量
％の例えばダイナマイトノーベル社のMIGLYOL 812のよ
うな植物脂肪酸エステル及び任意的に５重量％までの抗
発色剤並びに70重量％までの充填剤を含むことができ
る。
またホットメルト触圧接着剤は、10〜50重量％までの
例えばシェリング（SCHERING）社のEURELON930のような
ポリアミド、10〜80重量％のハーキュレス社のABITOLの
ような水素化アルコール、10〜80重量％のハーキュレス
社のHERCURES Cのような炭化水素樹脂、１〜40重量％の
例えばダイナマイトノーベル社のMIGLYOL 812のような
植物性脂肪酸エステル及び任意的に５重量％までの抗発
色剤並びに70重量％までの充填剤から成るものを用いる
ことができる。
さらにまたホットメルト触圧接着剤は10〜50重量％の
例えばシェリング社のEUREPOX 7001のようなエポキシ
ド、10〜80重量％の例えばハーキュレス社のABITOLのよ
うな水素化アルコール、10〜80重量％の例えば重量％ハ
ーキュレス社のHERCURES Cのような炭化水素樹脂、１〜
40重量％の例えばダイナマイトノーベル社のMIGLYOL 81
2のような植物性脂肪酸エステル、及び任意的に５重量
％までのハイドロキノン等のような抗発色剤並びに70重
量％までの充填剤から成るものを用いることができる。
本発明に係る経皮的システムの製造に用いることがで
きる他のホットメルト触圧接着剤は、10〜50重量％まで
の例えばBASF社のOPPANOL B 50のような粘着性、ゴム様
のコンシステンシーを有するポリイソブテン、10〜80重
量％の例えばハーキュレス社のABITOLのような水素化ア
ルコール、10〜80重量％の例えばハーキュレス社のHERC
URES Cのような炭化水素樹脂、１〜40重量％の例えばダ
イナマイトノーベル社のMIGLYOL 812のような植物性脂
肪酸エステル及び任意的に５重量％までの抗発色剤、並
びに70重量％までの充填剤を有するものである。
最終的に好ましいのは、ポリエステルを基礎とするホ
ットメルト触圧接着剤であって、例えば10〜80重量％の
ハーキュレス社のABITOLのような水素化アルコール、10
〜80重量％のハーキュレス社のHERCURES Cのような炭化
水素樹脂、１〜40重量％のダイナマイトノーベル社のMI
GLYOL 812のような植物性脂肪酸エステル及び任意的に
５重量％までの抗発色剤並びに70重量％までの充填剤を
含むものである。
本発明に係る装置は一以上のニトログリセリン貯蔵部
分を有しており、その部分には活性物質含有ホットメル
ト触圧接着剤層よりも高い濃度のニトログリセリンが存
在し、そのため高いニトログリセリン投与量を行うこと
ができるので、装置は取り代えられるまで長く使用でき
る。その典型的な構造は西ドイツ特許公開第3629304号
（ローマン、LOHMANN）に記載されている。発明の好ま
しい構造はサブクレームに記されており、これにより参
照例が得られる。
本発明に係る装置の製造に必要な溶融物（melt）の生
産は従来の方法により行なわれる。爆発性で揮発性の物
質であるニトログリセリンの加工中においては、次の加
工規準が有益である。すなわち Ａ）作業温度をできる限り低くする。
Ｂ）公知の規準により外圧を上昇させる。
Ｃ）溶融物を覆っている蒸気チャンバーを気状のニトロ
グリセリンで飽和し及びカプセル化したシステム内で作
業する。
Ｄ）溶融物中に最小限のニトログリセリンの割合となる
ように作業を行う。
ニトログリセリンが無秩序に蒸発し、プラントの冷却
域、例えば排気装置、に爆発量のグリセリンが凝集する
おそれを避けるため、作業は密閉システムで行なうのが
よい。
本発明の利点と特徴を次に図面を用いて説明する。
第１図はニトログリセリンのデポットを有する本発明
に係る装置の概略断面図である。
第２図はニトログリセリンのデポットを有する本発明
の別の装置の概略断面図である。
第３図は活性物質デポットを有しない本発明に係る別
の装置の概略断面図である。
第１図は本発明に係る装置であって、皮膚にニトログ
リセリンを放出する経皮システムの好適な態様を表す。
該装置はニトログリセリン透過性ホットメルト触圧性接
着剤12、ホットメルト触圧接着剤12内よりも高いニトス
グリセリン濃度を有するニトログリセリンデポット14、
及びニトログリセリンデポット14を設置するニトログリ
セリン不透過性支持層10を有している。本装置は皮膚18
に貼付されている。
ニトログリセリンは、ホットメルト触圧接着剤から皮
膚18内へ所定の割合で連続的に移行し、これに伴いホッ
トメルト触圧接着剤12のニトログリセリン含量は減少す
る。このニトログリセリン量の減少はデポット14からの
ニトログリセリンの流出によって補なわれるので、所定
時間中ホットメルト触圧接着剤12のニトログリセリンは
所定平衡濃度に保たれ、皮膚18に一定量のニトログリセ
リンの放出が維持される。
第２図は本発明に係る装置のより好ましい態様を表わ
しており、ニトログリセリンデポット14は全周をホット
メルト触圧接着剤12に囲まれている。この態様は、触圧
接着剤にニトログリセリンを速やかに放出するために、
ニトログリセリンデポット14とホットメルト触圧接着剤
12の接触面が大きいことが望まれる場合、特に適切であ
る。
第３図は、本発明に係る装置の別の簡単な態様を表し
ており、ニトログリセリンを含んだホットメルト触圧接
着剤12が、三方から取り囲まれるようにニトログリセリ
ン不透過性支持層10に塗布されている。自由ホットメル
ト触圧接着剤表面により装置を皮膚18に貼付するので全
接触面が全塗布面上に確保され、ホットメルト触圧接着
剤から皮膚へのニトログリセリンの移行が常に一定の表
面上で一定の速さが生じる。
以下、本発明に係る改良されたニトログリセリンを含
む経皮システムの製造について述べる。まず、ホットメ
ルト触圧接着剤成分の混合物をニトログリセリンととも
に調製する。この混合物を加工温度とし、融解した状態
から支持材料に塗布する。
次いで、粘着性の仕上げ保護層材料を施すような工程
を従来の方法で行う。ニトログリセリンは溶液で、好ま
しくは接着剤成分の１つに溶解して、又は、ラクトース
のような担体材料に吸着してホットメルト触圧接着剤中
に吸着された形態で入れることができる。
本発明に係る方法の特に有益なのは、次の二点で、例
えば大型スロットノズルを用いる方法でホットメルト触
圧接着剤を塗布できること及び、担体又は保護層材料を
塗布できるので、ホットメルト触圧接着剤をカバーする
ことにより新しく調製されたシステムに含まれるニトロ
グリセリンが蒸発するのを防ぐことができる。
ニトログリセリンプラスターの製造を以下に記す。
実施例 アトケム社のEvatane28−25として入手可能なエチレ
ン／ビニルアセテートコポリマー15.5gをハーキュレス
社のABITOLのようなヒドロアビエチルアルコール20.4
g、ハーキュレス社のHercures Cのような脂肪族炭化水
素樹脂をベースとする粘着付与剤（タッキファイヤー）
30.4g、並びに中鎖植物性脂肪酸エステル（ダイナマイ
トノーベル社のMIGLYOL 812）をベースとする可塑剤3.4
gを混合し、110℃で融溶した。50〜60℃に冷却した後、
この混合物に撹拌しながらニトログリセリン／乳糖粉薬
26.6g（純粋ニトログリセリン2.7gに相当）を加えた。
次に、シリコン化されかつアルミニウムの蒸着処理され
たポリエステルフィルム上の片側にこの混合物を被覆し
（接着剤フィルムの単位面積当りの重量は402g/m2）、
さらにそこへアルミ化されたフィルムを貼付する。こう
して得られたラミネートを16cm2の長方形に裁断し従来
によりシールドバックに個別に包装した。
ホットメルト触圧接着剤を用い、ニトログリセリンを
含有する本発明に係る異なる経皮的治療システムの製造
ができることが明らかであり、したがって前記の実施例
は保護範囲の限定を意図するものではなく、むしろこの
技術分野でホットメルト触圧接着剤の多くの使用可能性
を単に例証するものである。
フロントページの続き (72)発明者 ホッフマン ハンス ライネル ドイツ連邦共和国 デー5450 ノイヴィ ート 22 ブルクホフシュトラーセ 123 (72)発明者 メコニー ラインホルト ドイツ連邦共和国 デー5450 ノイヴィ ート 11 アレマネンシュトラーセ 42 (72)発明者 クライン ロベルト ペーター ドイツ連邦共和国 デー5450 ノイヴィ ート 11 ヴィッキンゲルシュトラーセ ３ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/21 A61K 9/70 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ニトログリセリン不透過性支持層を有する
    均一又は不均一に分配された形態でニトログリセリンと
    触圧接着剤を含む１又は２以上の貯蔵器及び任意的にニ
    トログリセリン不透過性の除去できる保護層を有する、
    人間又は動物の皮膚にニトログリセリンのコントロール
    された放出を行う装置であって、貯蔵器が加工温度40〜
    80℃である触圧接着剤を用いて作られていることを特徴
    とする該装置。
  2. 【請求項２】ホットメルト触圧接着剤が、スチレン／イ
    ソプレン／スチレンブロックポリマー、ポリカプロラク
    トン、エチレン／ビニルアセテートコポリマー、ポリウ
    レタン、ポリエポキシド、ポリイソブテン、ポリビニル
    エーテルを基礎として製造され、任意的に粘着付与剤、
    可塑剤、充填剤、抗発色剤及びチキソロープ剤の添加を
    伴う請求の範囲（１）記載の装置。
  3. 【請求項３】ホットメルト触圧接着剤が、10〜100重量
    ％のポリマー、10〜80重量％の可塑剤、10〜80重量％の
    粘着付与剤、任意的に0.1〜５重量％の抗発色剤及び任
    意的に０〜70重量％の充填剤であって、その成分の合計
    が常に100％となるように製造されることを特徴とする
    前記請求の範囲（１）又は（２）に記載の装置。
  4. 【請求項４】放出されるニトログリセリンを含む融溶ホ
    ットメルト触圧接着剤をホットメルト触圧接着剤温度40
    〜80℃で連続的又は非連続的に担体に塗布し、かつ任意
    的に保護層材料を施すことを特徴とする前記請求の範囲
    の１つに記載の装置の製造方法。
  5. 【請求項５】放出されるニトログリセリンを含む融溶ホ
    ットメルト触圧接着剤をホットメルト溶融接着剤温度40
    〜80℃で連続的又は非連続的に保護層材料に塗布し、か
    つ任意的に担体を施すことを特徴とする請求の範囲
    （１）〜（３）のいずれか１項に記載の装置の製造方
    法。
  6. 【請求項６】ホットメルト触圧接着剤より成る装置の部
    分が、加工温度40〜80℃で、押し出し加工、流し込み、
    ローラー塗装、ナイフコーティング、スプレー塗装又は
    プレスにより形成されることを特徴とする請求の範囲
    （１）〜（３）のいずれか１項に記載された装置の製造
    方法。
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