JP2794022B2 - ブナゾシン或いはその塩類含有経皮適用製剤 - Google Patents
ブナゾシン或いはその塩類含有経皮適用製剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はブナゾシン或いはその塩類含有経皮適用製剤
に関し、詳しくは皮膚透過性が良好なブナゾシン或いは
その塩類含有経皮適用製剤に関する。
に関し、詳しくは皮膚透過性が良好なブナゾシン或いは
その塩類含有経皮適用製剤に関する。
ブナゾシン或いはその塩類は、6,7−ジメトキシキナ
ゾリン誘導体で、交感神経アルファ受容体を遮断するこ
とによって血圧降下作用を示す化合物であり、本態性高
血圧症、腎性高血圧症の治療剤として知られ、現在は、
ブナゾシン塩酸塩含有製剤が経口的に投与されている。
ゾリン誘導体で、交感神経アルファ受容体を遮断するこ
とによって血圧降下作用を示す化合物であり、本態性高
血圧症、腎性高血圧症の治療剤として知られ、現在は、
ブナゾシン塩酸塩含有製剤が経口的に投与されている。
尚、ブナゾシン塩酸塩は下記構造式で表わされる化合
物である。
物である。
ところで、一般に経口投与に比べて、経皮投与の方が
肝での初回通過効果を避けられることから薬物が体内で
より有効に活用され且つ、持続的効果が得られる点で有
利であることが知られており、特に、本薬物の場合に
は、その薬効上の性質から持続的効果が望まれている。
肝での初回通過効果を避けられることから薬物が体内で
より有効に活用され且つ、持続的効果が得られる点で有
利であることが知られており、特に、本薬物の場合に
は、その薬効上の性質から持続的効果が望まれている。
しかしながら、その前提として、まず薬物が効率よく
経皮的に吸収されることが先決であり、ブナゾシン或い
はその塩類について、その経皮吸収性を高めるべく鋭意
研究し、その降圧作用の持続性を期待できる経皮吸収型
製剤の可能性を検討した。
経皮的に吸収されることが先決であり、ブナゾシン或い
はその塩類について、その経皮吸収性を高めるべく鋭意
研究し、その降圧作用の持続性を期待できる経皮吸収型
製剤の可能性を検討した。
ブナゾシン或いはその塩類を経皮吸収型の製剤とする
ためにはブナゾシン或いはその塩類の溶解性が適度でし
かもブナゾシン或いはその塩類の皮膚透過性を良好にす
る基剤が不可欠となる。本発明者らはこれらの基剤を探
索すべく鋭意研究を行った。
ためにはブナゾシン或いはその塩類の溶解性が適度でし
かもブナゾシン或いはその塩類の皮膚透過性を良好にす
る基剤が不可欠となる。本発明者らはこれらの基剤を探
索すべく鋭意研究を行った。
本発明者らの研究によると、炭素数12〜18の脂肪族ア
ルコールの乳酸エステルが他の基剤に比べブナゾシン或
いはその塩類の溶解性が適度で、しかもブナゾシン或い
はその塩類の皮膚透過性を著しく良好にすることを見出
し、本発明を完成するに到った。
ルコールの乳酸エステルが他の基剤に比べブナゾシン或
いはその塩類の溶解性が適度で、しかもブナゾシン或い
はその塩類の皮膚透過性を著しく良好にすることを見出
し、本発明を完成するに到った。
即ち、本発明は、ブナゾシン或いはその塩類に、炭素
数12〜18の脂肪族アルコールの乳酸エステルを配合して
なるブナゾシン或いはその塩類含有経皮適用製剤を提供
するものである。
数12〜18の脂肪族アルコールの乳酸エステルを配合して
なるブナゾシン或いはその塩類含有経皮適用製剤を提供
するものである。
また、本発明は、ブナゾシン或いはその塩類に、炭素
数12〜18の脂肪族アルコールの乳酸エステル及び炭素数
８〜12の脂肪酸のモノグリセライドを配合してなるブナ
ゾシン或いはその塩類含有経皮適用製剤を提供するもの
である。
数12〜18の脂肪族アルコールの乳酸エステル及び炭素数
８〜12の脂肪酸のモノグリセライドを配合してなるブナ
ゾシン或いはその塩類含有経皮適用製剤を提供するもの
である。
本発明に用いられる炭素数12〜18の脂肪族アルコール
の乳酸エステルとしては、乳酸ミリスチル、乳酸セチル
又は乳酸ラウリル等が挙げられる。
の乳酸エステルとしては、乳酸ミリスチル、乳酸セチル
又は乳酸ラウリル等が挙げられる。
本発明に用いられる炭素数８〜12の脂肪酸のモノグリ
セライドとしては、グリセリンモノカプリレート、グリ
セリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート等が
挙げられ、グリセリンモノカプリレートが特に好まし
い。
セライドとしては、グリセリンモノカプリレート、グリ
セリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート等が
挙げられ、グリセリンモノカプリレートが特に好まし
い。
本発明の製剤中の炭素数12〜18の脂肪族アルコールの
乳酸エステル、又は炭素数12〜18の脂肪族アルコールの
乳酸エステルと炭素数８〜12の脂肪酸のモノグリセライ
ドの混合物の配合量はブナゾシン或いはその塩類に対し
て重量比で0.1〜200の範囲が適当である。又、ブナゾシ
ン或いはその塩類は製剤中0.1〜20重量％、炭素数12〜1
8の脂肪族アルコールの乳酸エステル、又は炭素数12〜1
8の脂肪族アルコールの乳酸エステルと炭素数８〜12の
脂肪酸のモノグリセライドの混合物は製剤中１〜12重量
％の範囲で配合されるのが好ましい。
乳酸エステル、又は炭素数12〜18の脂肪族アルコールの
乳酸エステルと炭素数８〜12の脂肪酸のモノグリセライ
ドの混合物の配合量はブナゾシン或いはその塩類に対し
て重量比で0.1〜200の範囲が適当である。又、ブナゾシ
ン或いはその塩類は製剤中0.1〜20重量％、炭素数12〜1
8の脂肪族アルコールの乳酸エステル、又は炭素数12〜1
8の脂肪族アルコールの乳酸エステルと炭素数８〜12の
脂肪酸のモノグリセライドの混合物は製剤中１〜12重量
％の範囲で配合されるのが好ましい。
又、炭素数12〜18の脂肪族アルコールの乳酸エステ
ル、又は炭素数12〜18の脂肪族アルコールの乳酸エステ
ルと炭素数８〜12の脂肪酸モノグリセライドを配合した
本発明の製剤のpHを高くする事により、ブナゾシン或い
はその塩類の皮膚透過性が更に良好となる。
ル、又は炭素数12〜18の脂肪族アルコールの乳酸エステ
ルと炭素数８〜12の脂肪酸モノグリセライドを配合した
本発明の製剤のpHを高くする事により、ブナゾシン或い
はその塩類の皮膚透過性が更に良好となる。
本発明の製剤の形状は特に限定されず、軟膏、クリー
ム、貼付剤、ローション等の形状で良い。
ム、貼付剤、ローション等の形状で良い。
本発明の製剤に含まれる上記炭素数12〜18の脂肪族ア
ルコールの乳酸エステル及び炭素数８〜12の脂肪酸のモ
ノグリセライド以外の基剤原料としては、経皮適用製剤
として通常使われる基剤原料をすべて用いることがで
き、油性基剤原料、水性基剤原料のいずれも用いること
ができる。油性基剤原料としては、白色ワセリン、精製
ラノリン、スクワラン、シリコーン、流動パラフィン、
植物油、ワックス類等が、水性基剤原料としては水、低
級アルコール、多価アルコール、水溶性高分子等が挙げ
られる。又、貼付剤として通常使われる基剤原料、例え
ばポリマー組成物として天然ゴム、合成ゴム、スチレン
−イソプレン−スチレンブロックコポリマー（SIS）、
ポリアクリル酸エステル系樹脂、ポリイソブチレン系樹
脂など粘着性を示すもの、そして軟質ポリアミド樹脂、
ポリビニルアルコール、ポリアクリル系樹脂などが挙げ
られる。
ルコールの乳酸エステル及び炭素数８〜12の脂肪酸のモ
ノグリセライド以外の基剤原料としては、経皮適用製剤
として通常使われる基剤原料をすべて用いることがで
き、油性基剤原料、水性基剤原料のいずれも用いること
ができる。油性基剤原料としては、白色ワセリン、精製
ラノリン、スクワラン、シリコーン、流動パラフィン、
植物油、ワックス類等が、水性基剤原料としては水、低
級アルコール、多価アルコール、水溶性高分子等が挙げ
られる。又、貼付剤として通常使われる基剤原料、例え
ばポリマー組成物として天然ゴム、合成ゴム、スチレン
−イソプレン−スチレンブロックコポリマー（SIS）、
ポリアクリル酸エステル系樹脂、ポリイソブチレン系樹
脂など粘着性を示すもの、そして軟質ポリアミド樹脂、
ポリビニルアルコール、ポリアクリル系樹脂などが挙げ
られる。
又、本発明の製剤は上記成分の他に公知の経皮適用製
剤に用いられる界面活性剤、安定剤、保存剤、防腐剤等
を適宜含有することができる。
剤に用いられる界面活性剤、安定剤、保存剤、防腐剤等
を適宜含有することができる。
本発明の経皮適用製剤は以下に示す如き利点を有す
る。
る。
（１） 肝での初回通過効果を受けないので、利用率が
大きい。
大きい。
（２） 消化管障害がない。
（３） 作用の持続性がある。
（４） 副作用（例えば、発疹等の過敏症状）が発生し
た場合、直ちに投与を中止でき、安全性が高い。
た場合、直ちに投与を中止でき、安全性が高い。
（５） 経口投与の場合に比べて、薬物の血中濃度上昇
がゆるやかであるため、急激な血圧降下によるめまい、
立ちくらみ等を防止できる。
がゆるやかであるため、急激な血圧降下によるめまい、
立ちくらみ等を防止できる。
以下に、炭素数12〜18の脂肪族アルコールの乳酸エス
テルがブナゾシン或いはその塩類の皮膚透過性を及ぼす
影響を示す実験例、及び本発明の実施例を示し、本発明
を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限
定されるものではない。
テルがブナゾシン或いはその塩類の皮膚透過性を及ぼす
影響を示す実験例、及び本発明の実施例を示し、本発明
を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限
定されるものではない。
実験例１ 下記に示す各種の試験試料を調製し、以下の方法によ
りIn−Vitro皮膚透過性実験を行った。
りIn−Vitro皮膚透過性実験を行った。
結果を第１図に示す。
＜試験試料の調製＞ 本発明試料１ 乳酸セチルを５重量％含有するプロピレングリコール
溶液を基剤とし、基剤に対して塩酸ブナゾシンが懸濁状
態となるよう調製した（試料2g中に塩酸ブナゾシンを20
0mg含有、この場合のpH＝3.9）。
溶液を基剤とし、基剤に対して塩酸ブナゾシンが懸濁状
態となるよう調製した（試料2g中に塩酸ブナゾシンを20
0mg含有、この場合のpH＝3.9）。
本発明試料２ 乳酸セチルを５重量％含有するプロピレングリコール
溶液を基剤とし、基剤に対して塩酸ブナゾシンが懸濁状
態となる様に調製した（試料2g中に塩酸ブナゾシンを20
0mg含有）。
溶液を基剤とし、基剤に対して塩酸ブナゾシンが懸濁状
態となる様に調製した（試料2g中に塩酸ブナゾシンを20
0mg含有）。
尚、試料のpHを1N NaOH水溶液を用いて、pH＝７に調
整した。
整した。
本発明試料３ 乳酸セチルを５重量％含有するプロピレングリコール
溶液を基剤とし、基剤に対して塩酸ブナゾシンが懸濁状
態となる様に調製した（試料2g中に塩酸ブナゾシンが20
0mg含有）。
溶液を基剤とし、基剤に対して塩酸ブナゾシンが懸濁状
態となる様に調製した（試料2g中に塩酸ブナゾシンが20
0mg含有）。
尚、試料のpHを1N NaOH水溶液を用いて、pH＝８に調
整した。
整した。
本発明試料４ 乳酸セチルを５重量％含有するプロピレングリコール
溶液を基剤とし、基剤に対して塩酸ブナゾシンが懸濁状
態となる様に調製した（試料2g中に塩酸ブナゾシンを20
0mg含有）。
溶液を基剤とし、基剤に対して塩酸ブナゾシンが懸濁状
態となる様に調製した（試料2g中に塩酸ブナゾシンを20
0mg含有）。
尚、試料のpHを1N NaOH水溶液を用いて、pH＝９に調
整した。
整した。
比較試料1: プロピレングリコールを基剤とし、基剤に対して塩酸
ブナゾシンが懸濁状態となるように調製した（試料2g中
に塩酸ブナゾシン200mg含有、その場合のpH＝3.9）。
ブナゾシンが懸濁状態となるように調製した（試料2g中
に塩酸ブナゾシン200mg含有、その場合のpH＝3.9）。
＜In−Vitro皮膚透過性実験方法＞ Wistar系雄ラット約230g（８〜９週令）を麻酔下、腹
部を除毛し、一昼夜後、同様に麻酔し皮膚に傷のない事
を確かめ、70％エタノールで清拭後、腹部全皮を剥離し
た。
部を除毛し、一昼夜後、同様に麻酔し皮膚に傷のない事
を確かめ、70％エタノールで清拭後、腹部全皮を剥離し
た。
これを7.54cm2の透過面積を持つ水平膜型In−Vitro拡
散セルに表皮側がドナー面となるようにリドに固定し
た。レシーバー液としてpH7.4リン酸緩衝液50mlを用い
た。ドナー側には試料溶液を2g滴下塗布し、気泡が真皮
側に残らないように注意してリドをレセプターに固定
し、これを32℃のインキュベーター中に保温した。レセ
プター液はスターラーで撹拌し、経時的に0.5mlをサン
プリングし、塩酸ブナゾシンの定量を行った。定量は高
速液体クロマトグラフィーを用いた。
散セルに表皮側がドナー面となるようにリドに固定し
た。レシーバー液としてpH7.4リン酸緩衝液50mlを用い
た。ドナー側には試料溶液を2g滴下塗布し、気泡が真皮
側に残らないように注意してリドをレセプターに固定
し、これを32℃のインキュベーター中に保温した。レセ
プター液はスターラーで撹拌し、経時的に0.5mlをサン
プリングし、塩酸ブナゾシンの定量を行った。定量は高
速液体クロマトグラフィーを用いた。
第１図の結果から明らかなように、乳酸セチルを含有
する溶液を基剤原料を用いた時の塩酸ブナゾシンの皮膚
透過性はプロピレングリコールのみを基剤原料に用いた
時に比較し著しく良好であった。
する溶液を基剤原料を用いた時の塩酸ブナゾシンの皮膚
透過性はプロピレングリコールのみを基剤原料に用いた
時に比較し著しく良好であった。
又、第１図においては、本発明試料のpHを高くするに
従って皮膚透過性の向上が見られる。
従って皮膚透過性の向上が見られる。
実験例２ 下記に示す各種の試験試料を調製し、実験例１と同様
の方法によりIn−VitrO皮膚透過性実験を行った。
の方法によりIn−VitrO皮膚透過性実験を行った。
結果を第２図に示す。
＜試験試料の調製＞ 本発明試料５ 乳酸セチルを５重量％含有するプロピレングリコール
溶液を基剤とし、基剤に対して塩酸ブナゾシンが懸濁状
態となるよう調製した（試料2g中に塩酸ブナゾシンを20
0mg含有）。
溶液を基剤とし、基剤に対して塩酸ブナゾシンが懸濁状
態となるよう調製した（試料2g中に塩酸ブナゾシンを20
0mg含有）。
本発明試料６ 乳酸ミリスチルを５重量％含有するプロピレングリコ
ール溶液を基剤とし、基剤に対して塩酸ブナゾシンが懸
濁状態となるように調製した（試料2g中に塩酸ブナゾシ
ンを200mg含有）。
ール溶液を基剤とし、基剤に対して塩酸ブナゾシンが懸
濁状態となるように調製した（試料2g中に塩酸ブナゾシ
ンを200mg含有）。
本発明試料７ 乳酸ラウリルを５重量％含有するプロピレングリコー
ル溶液を基剤とし、基剤に対して塩酸ブナゾシンが懸濁
状態となるよう調製した（試料2g中に塩酸ブナゾシンを
200mg含有）。
ル溶液を基剤とし、基剤に対して塩酸ブナゾシンが懸濁
状態となるよう調製した（試料2g中に塩酸ブナゾシンを
200mg含有）。
比較試料２ プロピレングリコールを基剤とし、基剤に対して塩酸
ブナゾシンが懸濁状態となるように調製した（試料2g中
に塩酸ブナゾシンを200mg含有）。
ブナゾシンが懸濁状態となるように調製した（試料2g中
に塩酸ブナゾシンを200mg含有）。
第２図の結果から明らかなように、炭素数12〜18の脂
肪族アルコールの乳酸エステルを含有するプロピレング
リコール溶液を基剤原料に用いた時の塩酸ブナゾシンの
皮膚透過性はプロピレングリコールのみを基剤原料に用
いた時に比較し著しく良好であった。
肪族アルコールの乳酸エステルを含有するプロピレング
リコール溶液を基剤原料に用いた時の塩酸ブナゾシンの
皮膚透過性はプロピレングリコールのみを基剤原料に用
いた時に比較し著しく良好であった。
実施例１（油性軟膏剤） プロピレングリコールを60℃に加温し、塩酸ブナゾシ
ンを加え溶解した。これに、乳酸セチル及びプラスチベ
ース（日本スクイプ（株）製登録商標、流動パラフィン
95重量％と分子量10,000〜30,000のポリエチレン５重量
％とからなる）をあらかじめ60℃に加温し混合したもの
を加え、撹拌しながら室温下冷却し、下記組成の油性軟
膏剤を得た。
ンを加え溶解した。これに、乳酸セチル及びプラスチベ
ース（日本スクイプ（株）製登録商標、流動パラフィン
95重量％と分子量10,000〜30,000のポリエチレン５重量
％とからなる）をあらかじめ60℃に加温し混合したもの
を加え、撹拌しながら室温下冷却し、下記組成の油性軟
膏剤を得た。
塩酸ブナゾシン ５ 重量％ 乳酸セチル 10 プロピレングリコール 15 プラスチベース 70 実施例２（油性軟膏剤） プロピレングリコールを70℃に加温し、これに塩酸ブ
ナゾシン、グリセリンモノ・ジカプリレート（ホモテッ
クスPT ，花王（株）製，グリセリンモノカプリレート
とグリセリンジカプリレートとを重量比1:1で含有）、
乳酸セチル、セトステアリルアルコール、ステアリン
酸、プロピレングリコールモノステアレートを加え、溶
解させた。これをあらかじめ70℃に加温したプラスチベ
ースに加え、練合混和し、撹拌しつつ冷却して、下記組
成の軟膏剤を得た。
ナゾシン、グリセリンモノ・ジカプリレート（ホモテッ
クスPT ，花王（株）製，グリセリンモノカプリレート
とグリセリンジカプリレートとを重量比1:1で含有）、
乳酸セチル、セトステアリルアルコール、ステアリン
酸、プロピレングリコールモノステアレートを加え、溶
解させた。これをあらかじめ70℃に加温したプラスチベ
ースに加え、練合混和し、撹拌しつつ冷却して、下記組
成の軟膏剤を得た。
塩酸ブナゾシン 10 重量％ グリセリンモノ・ジカプリレート ５ （ホモテックスPT ） 乳酸セチル 10 セトステアリルアルコール ３ ステアリン酸 ３ プロピレングリコールモノステアレート８ プロピレングリコール 25 プラスチベース 36 実施例３（貼付剤） SISゴム、アルコン P−100 （脂環族系石油樹脂）及
び流動パラフィンを130℃に溶解したものと、塩酸ブナ
ゾシン、ホモテックスPT 、乳酸セチル、グリセリンモ
ノオレート及びジブチルヒドロキシトルエンを70℃に加
温溶解したものとを混合し、適当な支持体を展延し、下
記組成の貼付剤を得た。
び流動パラフィンを130℃に溶解したものと、塩酸ブナ
ゾシン、ホモテックスPT 、乳酸セチル、グリセリンモ
ノオレート及びジブチルヒドロキシトルエンを70℃に加
温溶解したものとを混合し、適当な支持体を展延し、下
記組成の貼付剤を得た。
SISゴム 35 重量％ アルコン P−100 24 流動パラフィン 18 塩酸ブナゾシン ２ ホモテックスPT 10 乳酸セチル ５ グリセリンモノオレート ５ ジブチルヒドロキシトルエン １ 実施例４（ゲル軟膏剤） 1.5重量部のカーボポール940 （グッドリッチ社製、
カルボキシビニルポリマー）を、エチルパラベン、プロ
ピルパラベンと溶解した15重量部のプロピレングリコー
ルに懸濁させ、これに撹拌下、適量の精製水を加え均一
なスラリーを調製した。別に15重量部のプロピレングリ
コールに塩酸ブナゾシン、乳酸セチル、ホモテックスPT
を加え加温溶解させた。先に調製したスラリーを撹拌
しながらこの溶液に徐々に加えて下記組成の均質なゲル
軟膏剤を得た。
カルボキシビニルポリマー）を、エチルパラベン、プロ
ピルパラベンと溶解した15重量部のプロピレングリコー
ルに懸濁させ、これに撹拌下、適量の精製水を加え均一
なスラリーを調製した。別に15重量部のプロピレングリ
コールに塩酸ブナゾシン、乳酸セチル、ホモテックスPT
を加え加温溶解させた。先に調製したスラリーを撹拌
しながらこの溶液に徐々に加えて下記組成の均質なゲル
軟膏剤を得た。
塩酸ブナゾシン ５ 重量％ 乳酸セチル ５ ホモテックスPT ５ カーボポール940 1.5 プロピレングリコール 30 エチルパラベン 0.05 プロピルパラベン 0.15 精製水 適量 全 量 100.0
第１図及び第２図はそれぞれ実験例１及び実験例２のIn
−Vitro皮膚透過性実験の結果を示すグラフである。
−Vitro皮膚透過性実験の結果を示すグラフである。
フロントページの続き (72)発明者 笠井 正義 岐阜県各務原市つつじが丘５―156 (72)発明者 栢野 正則 埼玉県上尾市井戸木１―９―20 (72)発明者 大沢 重光 埼玉県本庄市末広町2286―12 (56)参考文献 特開 昭61−225122（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−69721（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−107916（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−223119（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−225009（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/55 A61K 9/00 A61K 47/14 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】ブナゾシン或いはその塩類に、炭素数12〜
18の脂肪族アルコールの乳酸エステルを配合してなるブ
ナゾシン或いはその塩類含有経皮適用製剤。 - 【請求項２】ブナゾシン或いはその塩類に、炭素数12〜
18の脂肪族アルコールの乳酸エステル及び炭素数８〜12
の脂肪酸のモノグリセライドを配合してなるブナゾシン
或いはその塩類含有経皮適用製剤。 - 【請求項３】乳酸エステルが乳酸ミリスチル、乳酸セチ
ル又は乳酸ラウリルである請求項１又は２記載の経皮適
用製剤。 - 【請求項４】炭素数８〜12の脂肪酸のモノグリセライド
がグリセリンモノカプリレートである請求項２又は３記
載の経皮適用製剤。
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