JP2636265B2 - 脳循環改善剤 - Google Patents
脳循環改善剤Info
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- JP2636265B2 JP2636265B2 JP62251988A JP25198887A JP2636265B2 JP 2636265 B2 JP2636265 B2 JP 2636265B2 JP 62251988 A JP62251988 A JP 62251988A JP 25198887 A JP25198887 A JP 25198887A JP 2636265 B2 JP2636265 B2 JP 2636265B2
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- cerebral
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- circulation improving
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬の分野で有用な発明であり、さらに詳細
には、２−カルバモイルオキシメチル−４−（2,3−ジ
クロロフェニル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸−３−イソプロピルエステル−
５−メチルエステルを有効成分とする脳循環改善剤に関
するものである。
には、２−カルバモイルオキシメチル−４−（2,3−ジ
クロロフェニル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジ
ン−3,5−ジカルボン酸−３−イソプロピルエステル−
５−メチルエステルを有効成分とする脳循環改善剤に関
するものである。
従来の技術 ２−カルバモイルオキシメチル−４−（2,3−ジクロ
ロフェニル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボン酸−３−イソプロピルエステル−５−
メチルエステルは、本出願人会社の研究者により初めて
合成された化合物であり、冠血管拡張作用及び血圧降下
作用を有することから心筋梗塞等の各種の心臓疾患の治
療剤及び降圧剤としての利用が期待されている［ジャパ
ニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジィー（Japa
nese Journal of Pharmacology）第40巻、第399頁−第4
09頁（1986年）及び特開昭59−152373号公報参照］。
ロフェニル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボン酸−３−イソプロピルエステル−５−
メチルエステルは、本出願人会社の研究者により初めて
合成された化合物であり、冠血管拡張作用及び血圧降下
作用を有することから心筋梗塞等の各種の心臓疾患の治
療剤及び降圧剤としての利用が期待されている［ジャパ
ニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジィー（Japa
nese Journal of Pharmacology）第40巻、第399頁−第4
09頁（1986年）及び特開昭59−152373号公報参照］。
２−カルバモイルオキシメチル−４−（2,3−ジクロ
ロフェニル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボン酸−３−イソプロピルエステル−５−
メチルエステルは（以下NB−818と略称する）下記構造
式で表される。
ロフェニル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボン酸−３−イソプロピルエステル−５−
メチルエステルは（以下NB−818と略称する）下記構造
式で表される。
一方、1,4−ジヒドロピリジン誘導体のうちある種の
ものが脳循環改善剤として有用であることが知られてい
る［カルシウム・エントリー・ブロッカーズ・アンド・
ティッシュ・プロテクション（Calcium Entry Blockers
and Tissue Protection）、ティー・ゴッドフロインド
（T.Godfraind）編著、ラベン（Raven Press）社刊（19
87年）、特開昭50−109384号公報及び特公昭54−135776
号公報参照］。
ものが脳循環改善剤として有用であることが知られてい
る［カルシウム・エントリー・ブロッカーズ・アンド・
ティッシュ・プロテクション（Calcium Entry Blockers
and Tissue Protection）、ティー・ゴッドフロインド
（T.Godfraind）編著、ラベン（Raven Press）社刊（19
87年）、特開昭50−109384号公報及び特公昭54−135776
号公報参照］。
しかしながら、これら公知の化合物の器官選択性、作
用強度並びに作用の持続性は決して十分とは言えず、よ
り優れた脳循環改善剤の出現が待望されていた。
用強度並びに作用の持続性は決して十分とは言えず、よ
り優れた脳循環改善剤の出現が待望されていた。
発明が解決しようとする問題点 公知の脳循環改善剤の欠点である作用及び器官選択性
の不十分さ並びに薬効の持続制の無さを改善し、ひいて
は副作用の少ない特異的な脳循環改善剤を提供せんとす
るものである。
の不十分さ並びに薬効の持続制の無さを改善し、ひいて
は副作用の少ない特異的な脳循環改善剤を提供せんとす
るものである。
問題点を解決するための手段 本発明者らは、かねてよりピリジン環の２位にカルバ
モイルオキシメチル基を有する1,4−ジヒドロピリジン
誘導体について研究を重ねて来たが、今回これらの化合
物の薬理作用を仔細に検討した結果、NB−818が特に脳
に対する選択性に優れ、この種の公知化合物と比較して
も、一段と優れた脳循環改善使用を有することを見い出
して、本発明を完成した。
モイルオキシメチル基を有する1,4−ジヒドロピリジン
誘導体について研究を重ねて来たが、今回これらの化合
物の薬理作用を仔細に検討した結果、NB−818が特に脳
に対する選択性に優れ、この種の公知化合物と比較して
も、一段と優れた脳循環改善使用を有することを見い出
して、本発明を完成した。
本発明は２−カルバモイルオキシメチル−４−（2,3
−ジクロロフェニル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピ
リジン−3,5−ジカルボン酸−３−イソプロピルエステ
ル−５−メチルエステルを有効成分とする脳循環改善剤
に関するものである。
−ジクロロフェニル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピ
リジン−3,5−ジカルボン酸−３−イソプロピルエステ
ル−５−メチルエステルを有効成分とする脳循環改善剤
に関するものである。
本発明に使用されるNB−818は、公知化合物であり、
例えば特開昭59−152373号公報に記載の方法により製造
することができる。
例えば特開昭59−152373号公報に記載の方法により製造
することができる。
本発明の脳循環改善剤はNB−818単独又はNB−818及び
薬学的に許容される添加剤から構成される。
薬学的に許容される添加剤から構成される。
薬学的に許容される添加剤としては、製剤分野に於い
て、通常に使用される添加剤を用いることができ、例え
ばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マ
イクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、ク
エン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、
ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽
質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、
アラビアゴム、プロピレングリコール又はポリアルキレ
ングリコール等が挙げられる。
て、通常に使用される添加剤を用いることができ、例え
ばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マ
イクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、ク
エン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、
ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽
質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、
アラビアゴム、プロピレングリコール又はポリアルキレ
ングリコール等が挙げられる。
これら添加剤との混合物として製剤化される剤形に
は、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐
剤等の固形製剤、又は、例えばシロップ剤、エリキシル
剤若しくは注射剤等の液体製剤があり、これら製剤は、
製剤分野に於ける通常の方法に従って調製することがで
きる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適
当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。又特
に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖
溶液に溶解させてもよく、さらに緩衝剤や保存剤を添加
してもよい。さらに本発明は、NB−818の医薬としての
価値を高めるために講じられる製剤学的工夫を施した各
種製剤をも包含する。その製剤の具体例としては、例え
ば速効性又は易吸収性にすぐれた固溶体（固体分散）製
剤又は薬効の長期維持及び副作用の低減等を図るための
徐放化製剤等が挙げられる。
は、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐
剤等の固形製剤、又は、例えばシロップ剤、エリキシル
剤若しくは注射剤等の液体製剤があり、これら製剤は、
製剤分野に於ける通常の方法に従って調製することがで
きる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適
当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。又特
に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖
溶液に溶解させてもよく、さらに緩衝剤や保存剤を添加
してもよい。さらに本発明は、NB−818の医薬としての
価値を高めるために講じられる製剤学的工夫を施した各
種製剤をも包含する。その製剤の具体例としては、例え
ば速効性又は易吸収性にすぐれた固溶体（固体分散）製
剤又は薬効の長期維持及び副作用の低減等を図るための
徐放化製剤等が挙げられる。
これらの製剤は、NB−818を全薬剤の1.0ないし100重
量％、好ましくは1.0ないし60重量％の割合で含有する
ことができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の
化合物を含んでいてもよい。
量％、好ましくは1.0ないし60重量％の割合で含有する
ことができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の
化合物を含んでいてもよい。
本発明の薬剤を脳循環改善剤として使用する場合、そ
の投与法は経口及び、例えば静注又は皮下注射等の非経
口を問わず可能である。その投与量及び投与回数は、疾
患の相違、症状の程度、患者の年齢、体重及び他の薬剤
と併用の場合にはその種類等により異なるが、一般に経
口投与の場合は、成人１日あたり0.01〜10mg/kgを１な
いし数回に分け、また非経口投与の場合には、成人１日
あたり0.001〜2mg/kgを１ないし数回に分けて投与する
のが好ましい。
の投与法は経口及び、例えば静注又は皮下注射等の非経
口を問わず可能である。その投与量及び投与回数は、疾
患の相違、症状の程度、患者の年齢、体重及び他の薬剤
と併用の場合にはその種類等により異なるが、一般に経
口投与の場合は、成人１日あたり0.01〜10mg/kgを１な
いし数回に分け、また非経口投与の場合には、成人１日
あたり0.001〜2mg/kgを１ないし数回に分けて投与する
のが好ましい。
本発明の脳循環改善剤の薬理作用は、後記薬理試験例
に示されるごとく脳循環器系に対して極めて選択的に作
用し、しかもその作用は長期にわたって持続する。また
本発明の脳循環改善剤のNB−818の化学構造と類似の化
合物すなわち後記化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ、並びにニモ
ジピン及びニカルジピンと比較すると、その作用強度、
その作用持続性及びその脳血管選択性のいずれの観点か
らみても、本発明の脳循環改善剤であるNB−818が優れ
ていることがわかる。また本発明の脳循環改善剤は、通
常の脳循環改善作用に加えて、いわゆる脳代謝賦活作用
及び脳保護作用等も合せ持つ。従って、一般に脳不全、
脳循環障害と総称される一連の疾患、例えば、脳動脈硬
化症、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、外傷性脳損傷、脳機能
低下、記憶障害、痴呆及び頭痛等の治療及び予防にも広
く有用である。
に示されるごとく脳循環器系に対して極めて選択的に作
用し、しかもその作用は長期にわたって持続する。また
本発明の脳循環改善剤のNB−818の化学構造と類似の化
合物すなわち後記化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ、並びにニモ
ジピン及びニカルジピンと比較すると、その作用強度、
その作用持続性及びその脳血管選択性のいずれの観点か
らみても、本発明の脳循環改善剤であるNB−818が優れ
ていることがわかる。また本発明の脳循環改善剤は、通
常の脳循環改善作用に加えて、いわゆる脳代謝賦活作用
及び脳保護作用等も合せ持つ。従って、一般に脳不全、
脳循環障害と総称される一連の疾患、例えば、脳動脈硬
化症、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、外傷性脳損傷、脳機能
低下、記憶障害、痴呆及び頭痛等の治療及び予防にも広
く有用である。
さらに本発明の脳循環改善剤の毒性（LD50）はきわめ
て低い（NB−818のラットにおけるLD50値は経口投与で3
g/kg以上である）。このため、長期連続投与が余儀なく
される上記疾患の治療及び予防には特に有利であり、医
薬としての価値が高い。
て低い（NB−818のラットにおけるLD50値は経口投与で3
g/kg以上である）。このため、長期連続投与が余儀なく
される上記疾患の治療及び予防には特に有利であり、医
薬としての価値が高い。
以下に本発明化合物の薬理試験例を示し、具体的にそ
の有用性を明らかにする。
の有用性を明らかにする。
薬理試験例１ 椎骨動脈の血流量増加作用 体重10kg前後の雄又は雌のビーグル犬を用い、ペント
バルビタールナトリウム35mg/kg（皮下投与）で麻酔
後、同麻酔深度をペントバルビタールナトリウム４〜6m
g/kg/hrの持続注入により維持する。
バルビタールナトリウム35mg/kg（皮下投与）で麻酔
後、同麻酔深度をペントバルビタールナトリウム４〜6m
g/kg/hrの持続注入により維持する。
また実験は人工呼吸下に血液ガスを至適条件に維持し
て行う。薬剤を、ポリエチレングリコール300及びエタ
ノール各10％を含む0.9％生理食塩水に溶解し、その溶
液の所定量をビーグル犬に静脈注射した。その後血流
量、血圧及び心拍数を測定する。
て行う。薬剤を、ポリエチレングリコール300及びエタ
ノール各10％を含む0.9％生理食塩水に溶解し、その溶
液の所定量をビーグル犬に静脈注射した。その後血流
量、血圧及び心拍数を測定する。
なお、血流量はビーグル犬の椎骨動脈及び大腿動脈に
装着した血流量測定プロープを介して電磁血流計にて、
血圧はビーグル犬の左大腿動脈に挿入したカニューレを
圧トランスデューサーに接続して測定した。その結果を
第１表及び第２表に示す。
装着した血流量測定プロープを介して電磁血流計にて、
血圧はビーグル犬の左大腿動脈に挿入したカニューレを
圧トランスデューサーに接続して測定した。その結果を
第１表及び第２表に示す。
薬剤 化合物A: ２−カルバコイルオキシメチル−４−（2,3−ジクロロ
フェニル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボン酸−3,5−ジメチルエステル 化合物B: ２−カルバモイルオキシメチル−４−（2,3−ジクロロ
フェニル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボン酸−３−エチルエステル−５−メチルエス
テル 化合物C: カルバモイルオキシメチル−４−（2,3−ジクロロフェ
ニル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジ
カルボン酸−３−プロピルエステル−５−メチルエステ
ル 化合物D: ２−カルバモイルオキシメチル−４−（2,3−ジクロロ
フェニル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボン酸−３−ブチルエステル−５−メチルエス
テル（以上の化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤはいずれも特開昭
59−152373号公報に記載されている化合物である。） 第１表に示される様に、NB−818は、血圧及び心拍数
に与える影響が最も軽度な投与量において、選択的に脳
血流量の指標たる椎骨血流量を増加させた。又その血流
量の増加率及び増加の持続時間において、対照群の薬剤
に比べ有意にすぐれていた。
フェニル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボン酸−3,5−ジメチルエステル 化合物B: ２−カルバモイルオキシメチル−４−（2,3−ジクロロ
フェニル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボン酸−３−エチルエステル−５−メチルエス
テル 化合物C: カルバモイルオキシメチル−４−（2,3−ジクロロフェ
ニル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジ
カルボン酸−３−プロピルエステル−５−メチルエステ
ル 化合物D: ２−カルバモイルオキシメチル−４−（2,3−ジクロロ
フェニル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボン酸−３−ブチルエステル−５−メチルエス
テル（以上の化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤはいずれも特開昭
59−152373号公報に記載されている化合物である。） 第１表に示される様に、NB−818は、血圧及び心拍数
に与える影響が最も軽度な投与量において、選択的に脳
血流量の指標たる椎骨血流量を増加させた。又その血流
量の増加率及び増加の持続時間において、対照群の薬剤
に比べ有意にすぐれていた。
薬理試験例２ ウサギにおける脳局所血流量増加 作用 体重3kg前後の雄性ウサギをガラミン（２〜3mg/kg、
静注）により不動化後、人工呼吸下に脳定位固定装置に
固定した。ウサギの大脳皮質頭頂部、小脳中部及び大腿
筋に水素ガスクリアランス測定用白金電極を挿入し、血
流量を測定した。
静注）により不動化後、人工呼吸下に脳定位固定装置に
固定した。ウサギの大脳皮質頭頂部、小脳中部及び大腿
筋に水素ガスクリアランス測定用白金電極を挿入し、血
流量を測定した。
なお、薬剤はポリエチレングリコール及びエタノール
各10％を含む生理食塩水に溶解後、静脈投与した。その
結果を第３表に示した。
各10％を含む生理食塩水に溶解後、静脈投与した。その
結果を第３表に示した。
第３表から明らかな如く、NB−818は脳血流を支配す
る椎骨動脈系（大脳皮質血流量を支配する動脈系）及び
内頚動脈系（小脳血流量を支配する動脈系）のいずれの
支配下にある血流量をも増加させ、しかも効力及びその
持続性は市販の脳循環改善剤であるニカルジピン及びニ
モジピンよりも優れていた。またNB−818は選択的に脳
動脈の血流量を増加させた。
る椎骨動脈系（大脳皮質血流量を支配する動脈系）及び
内頚動脈系（小脳血流量を支配する動脈系）のいずれの
支配下にある血流量をも増加させ、しかも効力及びその
持続性は市販の脳循環改善剤であるニカルジピン及びニ
モジピンよりも優れていた。またNB−818は選択的に脳
動脈の血流量を増加させた。
薬理試験例３ サルの脳局所血流量増加作用 体重5.0〜11.0kgの雄性アカゲザルを塩酸ケタミン（1
mg/kg、静注）及びペントバルビタールナトリウム（30m
g/kg、腹腔内注射）により麻酔し気管カニューレを挿入
して人工呼吸を施した後、脳定位固定装置に固定化し
た。脳血流量は頭部を切開後、後頭葉に孔をあけ、皮質
部に刺入した水素ガスクリアランス用ニードルタイプ電
極を用いて測定した水素ガスのクリアランスカーブより
算出した。
mg/kg、静注）及びペントバルビタールナトリウム（30m
g/kg、腹腔内注射）により麻酔し気管カニューレを挿入
して人工呼吸を施した後、脳定位固定装置に固定化し
た。脳血流量は頭部を切開後、後頭葉に孔をあけ、皮質
部に刺入した水素ガスクリアランス用ニードルタイプ電
極を用いて測定した水素ガスのクリアランスカーブより
算出した。
なお、薬剤はポリエチレングリコール300及びエタノ
ール各10％を含有する生理食塩水に溶解し、静脈内投与
した。その結果を第４表に示した。
ール各10％を含有する生理食塩水に溶解し、静脈内投与
した。その結果を第４表に示した。
第４表から明らかな如く、NB−818はサルの脳血流量
を顕著に増加させた。その効力及びその持続性はニカル
ジピンよりも優れていた。
を顕著に増加させた。その効力及びその持続性はニカル
ジピンよりも優れていた。
薬理試験例４ 砂ネズミ脳虚血モデルに於ける延命効果 体重70kg前後の雄性砂ネズミを塩酸ケタミン70mg/kg
（腹腔内投与）により麻酔後、左右の総頚動脈を露出さ
せ、スコービルクリップにて20分間閉塞した。その後ク
リップを除去して、血流を再開通させ、次いで30分後
に、ポリエチレングリコール300及びエタノール各10％
を含有する生理食塩水に溶解した薬剤を腹腔内投与し
た。延命効果は、薬剤投与後８時間又は24時間までの死
亡例及び神経症状を観察して算定した。その結果を第５
表に示した。
（腹腔内投与）により麻酔後、左右の総頚動脈を露出さ
せ、スコービルクリップにて20分間閉塞した。その後ク
リップを除去して、血流を再開通させ、次いで30分後
に、ポリエチレングリコール300及びエタノール各10％
を含有する生理食塩水に溶解した薬剤を腹腔内投与し
た。延命効果は、薬剤投与後８時間又は24時間までの死
亡例及び神経症状を観察して算定した。その結果を第５
表に示した。
第５表から明らかな如く、NB−818は対照薬であるニ
モジピン及びニカルジピンに十分な効果が認められない
低用量に於いて、著明な延命効果を示した。
モジピン及びニカルジピンに十分な効果が認められない
低用量に於いて、著明な延命効果を示した。
薬理試験例５ 実験的誘発健忘症に対する作用 体重200g前後の雄性ラットを用い、一試行性受動的回
避反応を指標として健忘症改善作用を調べた。即ち、明
暗両室からなるオペラント箱の明室にラットを入れ、暗
室にラットが入ると同時に床面から電気刺激（5mA、10
秒）を与え、直ちにそのラットの頭部に電撃ショック
（30mA、0.7秒）（以下ECSと略称する）を与えた。ECS
後２時間又は24時間後にラットを明室に入れ、明室から
暗室へ入るまでの時間（反応潜時）を測定した。薬剤は
0.5％メチルセルロースに懸濁して、24時間間隔で、経
口的に３回投与し、最終投与はECS1時間前に行った。そ
の結果を第５表に示した。
避反応を指標として健忘症改善作用を調べた。即ち、明
暗両室からなるオペラント箱の明室にラットを入れ、暗
室にラットが入ると同時に床面から電気刺激（5mA、10
秒）を与え、直ちにそのラットの頭部に電撃ショック
（30mA、0.7秒）（以下ECSと略称する）を与えた。ECS
後２時間又は24時間後にラットを明室に入れ、明室から
暗室へ入るまでの時間（反応潜時）を測定した。薬剤は
0.5％メチルセルロースに懸濁して、24時間間隔で、経
口的に３回投与し、最終投与はECS1時間前に行った。そ
の結果を第５表に示した。
別の実験では、薬剤をECSと同時に経口投与し、２時
間後の反応潜時及び22時間後にNB−818再投与し、２時
間後の反応潜時も併せて検討した。その結果を第６表に
示す。
間後の反応潜時及び22時間後にNB−818再投与し、２時
間後の反応潜時も併せて検討した。その結果を第６表に
示す。
第６表及び第７表から明らかな如く、NB−818はいず
れの場合においても対照の無投与群に比べて反応潜時を
有意に延長した。またその反応潜時の延長はニモジピン
よりも優れていた。
れの場合においても対照の無投与群に比べて反応潜時を
有意に延長した。またその反応潜時の延長はニモジピン
よりも優れていた。
実施例 以下に本発明薬剤の製剤例を挙げ、本発明を具体的に
説明する。
説明する。
実施例１ 乳糖（100メッシュ:DMV社製）960gを遠心流動型コー
チング装置（CF−360:フロイント産業社製）に入れ、こ
れにNB−818 10g及びヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース2910（HMPC2910:信越化学社製）30gを完全に溶解し
たエタノール−塩化メチレン溶液（1:1,V/V）1000mlを
常法によりスプレーコーチングし、顆粒となす。このも
のを40℃で４時間乾燥後、常法により整粒し、顆粒剤と
なす。
チング装置（CF−360:フロイント産業社製）に入れ、こ
れにNB−818 10g及びヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース2910（HMPC2910:信越化学社製）30gを完全に溶解し
たエタノール−塩化メチレン溶液（1:1,V/V）1000mlを
常法によりスプレーコーチングし、顆粒となす。このも
のを40℃で４時間乾燥後、常法により整粒し、顆粒剤と
なす。
実施例２ 乳糖（100メッシュ:DMV社製）1590gを遠心流動型コー
チング装置（CF−360:フロイント産業社製）に入れ、こ
れにNB−818 100g及びヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース2910（HMPC2910:信越化学社製）300gを完全に溶解
したエタノール−塩化メチレン溶液（1:1,V/V）5000ml
を常法によりスプレーコーチングし、顆粒となす。この
ものを40℃で４時間乾燥後、常法により整粒し、ステア
リン酸マグネシウム10gを加え混合した後、カプセルに
充填し、カプセル剤となす。
チング装置（CF−360:フロイント産業社製）に入れ、こ
れにNB−818 100g及びヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース2910（HMPC2910:信越化学社製）300gを完全に溶解
したエタノール−塩化メチレン溶液（1:1,V/V）5000ml
を常法によりスプレーコーチングし、顆粒となす。この
ものを40℃で４時間乾燥後、常法により整粒し、ステア
リン酸マグネシウム10gを加え混合した後、カプセルに
充填し、カプセル剤となす。
実施例３ NB−818 10g、ポリビニルピロリドン30gをエタノール
200mlに溶解後減圧乾燥によりエタノールを留去する。
残渣を粉砕して粉末となし、これに乳糖20g、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム19g及びステアリン酸マ
グネシウム1gを加え、常法により打錠して、１錠中NB−
818 10mgを含む錠剤となす。
200mlに溶解後減圧乾燥によりエタノールを留去する。
残渣を粉砕して粉末となし、これに乳糖20g、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム19g及びステアリン酸マ
グネシウム1gを加え、常法により打錠して、１錠中NB−
818 10mgを含む錠剤となす。
実施例４ 実施例３で得た粉末をトウモロコシデンプン50g、乳
糖60g及びデンプンのりと混合して顆粒とする。これに
ステアリン酸マグネシウム2gを加えて常法により打錠
し、１錠中NB−818 10mgを含む舌下錠となす。
糖60g及びデンプンのりと混合して顆粒とする。これに
ステアリン酸マグネシウム2gを加えて常法により打錠
し、１錠中NB−818 10mgを含む舌下錠となす。
実施例５ 加温溶解したマイクロクリスタリンワックス50g及び
パラフィン100gからなる混液に白色ワセリン40gを加え
練合したものをライカイ機に移す。別にNB−818 10gの
ミリスチン酸イソプロピル溶液を調製し、撹拌下徐々に
添加、練合して軟膏となす。
パラフィン100gからなる混液に白色ワセリン40gを加え
練合したものをライカイ機に移す。別にNB−818 10gの
ミリスチン酸イソプロピル溶液を調製し、撹拌下徐々に
添加、練合して軟膏となす。
実施例６ NB−818を90％エタノール150mlに溶解し、これをプロ
ピレングリコール150ml、クエン酸三ナトリウム2g及び
クエン酸0.3gを含む注射用蒸留水に加えて、全量600ml
の注射剤となす。
ピレングリコール150ml、クエン酸三ナトリウム2g及び
クエン酸0.3gを含む注射用蒸留水に加えて、全量600ml
の注射剤となす。
実施例７ NB−818 10mg、ポリビニルピロリドン25mg、ポリエチ
レングリコール400 5mg、メタケイ酸アルミン酸マグネ
シウム2mg、無水リン酸水素カルシウム25mg、デンプン
と無水リン酸カルシウム（8:2）の混合物137mg及びステ
アリン酸マグネシウム1mgの割合からなる各種成分を混
和し、常法に従って圧縮成型して１錠200mg中NB−818 5
mgを含む錠剤となす。
レングリコール400 5mg、メタケイ酸アルミン酸マグネ
シウム2mg、無水リン酸水素カルシウム25mg、デンプン
と無水リン酸カルシウム（8:2）の混合物137mg及びステ
アリン酸マグネシウム1mgの割合からなる各種成分を混
和し、常法に従って圧縮成型して１錠200mg中NB−818 5
mgを含む錠剤となす。
発明の効果 本発明に従う該化合物の有効な脳循環改善作用は顕著
な脳血管選択性を有し、加えて他に例を見ない長時間の
作用持続性を有するものである。例えば、該化合物を前
述の特開昭59−152373号公報記載の類縁化合物及び市販
のニカルジピン及びニモジピン等の脳循環改善薬と比較
した結果は、これら対照薬に比べて低用量、それも末梢
（大腿動脈）血流及び血圧に殆ど影響を及ぼさない投与
量で明確に脳血管の血流量を増加させる。またその作用
持続時間は、該対照薬のそれと比べて有意に優れてい
る。さらに、本発明に従う該化合物の脳循環改善作用
は、例えば実験的に発生させた脳虚血モデル及び健忘症
モデルにおいて、既存薬を凌ぐ明確な予防及び治療作用
を示すことから脳保護作用及び脳機能・代謝の賦活作用
をも兼ね備えている。
な脳血管選択性を有し、加えて他に例を見ない長時間の
作用持続性を有するものである。例えば、該化合物を前
述の特開昭59−152373号公報記載の類縁化合物及び市販
のニカルジピン及びニモジピン等の脳循環改善薬と比較
した結果は、これら対照薬に比べて低用量、それも末梢
（大腿動脈）血流及び血圧に殆ど影響を及ぼさない投与
量で明確に脳血管の血流量を増加させる。またその作用
持続時間は、該対照薬のそれと比べて有意に優れてい
る。さらに、本発明に従う該化合物の脳循環改善作用
は、例えば実験的に発生させた脳虚血モデル及び健忘症
モデルにおいて、既存薬を凌ぐ明確な予防及び治療作用
を示すことから脳保護作用及び脳機能・代謝の賦活作用
をも兼ね備えている。
従って、本発明の脳循環改善剤は、通常の脳血管障害
性の血流不全及びそれに伴う低酸素症、痙攣もしくは強
制的睡眠欠乏症、さらにはそれらにより生ずる学習並び
に記憶の障害、老人性痴呆もしくは健忘症等の予防及び
治療剤として有用である。
性の血流不全及びそれに伴う低酸素症、痙攣もしくは強
制的睡眠欠乏症、さらにはそれらにより生ずる学習並び
に記憶の障害、老人性痴呆もしくは健忘症等の予防及び
治療剤として有用である。
Claims (6)
- 【請求項１】２−カルバモイルオキシメチル−４−（2,
3−ジクロロフェニル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピ
リジン−3,5−ジカルボン酸−３−イソプロピルエステ
ル−５−メチルエステルを有効成分とする脳循環改善
剤。 - 【請求項２】服用単位形態にあることを特徴とする特許
請求の範囲第１項記載の脳循環改善剤。 - 【請求項３】服用単位形態として粉末、散剤、顆粒剤、
錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル剤又はアンプル剤の形態
にあることを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の脳
循環改善剤。 - 【請求項４】薬剤学的に易吸性薬剤として製剤されるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の脳循環改善
剤。 - 【請求項５】易吸収性製剤が固体分散製剤であることを
特徴とする特許請求の範囲第４項記載の脳循環改善剤。 - 【請求項６】固体分散製剤がポリビニルピロリドン、メ
チルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロー
スの固溶体からなることを特徴とする特許請求の範囲第
５項記載の脳循環改善剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62251988A JP2636265B2 (ja) | 1987-10-06 | 1987-10-06 | 脳循環改善剤 |
| EP19880116496 EP0311053A3 (en) | 1987-10-06 | 1988-10-05 | Ameliorant of cerebral circulation and optical isomer of nb-818, processes for its production and its use |
| US08/282,657 US5444077A (en) | 1987-10-06 | 1994-07-29 | Ameliorant of cerebral circulation and optical isomer of NB-818, processes for its use |
| US08/409,669 US5494923A (en) | 1987-01-06 | 1995-03-24 | Method of ameliorating cerebral circulation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62251988A JP2636265B2 (ja) | 1987-10-06 | 1987-10-06 | 脳循環改善剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0196133A JPH0196133A (ja) | 1989-04-14 |
| JP2636265B2 true JP2636265B2 (ja) | 1997-07-30 |
Family
ID=17230985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62251988A Expired - Lifetime JP2636265B2 (ja) | 1987-01-06 | 1987-10-06 | 脳循環改善剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2636265B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4316537A1 (de) * | 1993-05-18 | 1994-11-24 | Basf Ag | Zubereitungen in Form fester Lösungen |
-
1987
- 1987-10-06 JP JP62251988A patent/JP2636265B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ACTA PHARMACOL ET TOXICAL V57 SUPPL 11=1985 * |
| CLINICAL PHARMACY=1987 * |
| JAPAN J PHARMACOL=1986 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0196133A (ja) | 1989-04-14 |
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