JP2627262B2 - 新規トリペプチド化合物 - Google Patents
新規トリペプチド化合物Info
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- JP2627262B2 JP2627262B2 JP7168382A JP16838295A JP2627262B2 JP 2627262 B2 JP2627262 B2 JP 2627262B2 JP 7168382 A JP7168382 A JP 7168382A JP 16838295 A JP16838295 A JP 16838295A JP 2627262 B2 JP2627262 B2 JP 2627262B2
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- JP
- Japan
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- glu
- obzl
- gaba
- asp
- melting point
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- Expired - Lifetime
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規ペプチド化合物及
びその薬学的に許容しうる塩並びにその製造方法に関す
る。
びその薬学的に許容しうる塩並びにその製造方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】ペプチド類は生体内においてケミカル・
メディエーターやホルモンなどの生理活性物質として重
要な役割を果していることが知られている。従って、種
々のペプチド及びその誘導体が合成され、生体に対する
作用が研究されている。本発明者らは鋭意研究の結果、
中枢神経作用を有する新規な本発明ペプチド化合物を見
出し、本発明を完成した。
メディエーターやホルモンなどの生理活性物質として重
要な役割を果していることが知られている。従って、種
々のペプチド及びその誘導体が合成され、生体に対する
作用が研究されている。本発明者らは鋭意研究の結果、
中枢神経作用を有する新規な本発明ペプチド化合物を見
出し、本発明を完成した。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、医薬
等として有用な新規ペプチド化合物並びにその製造方法
を提供することにある。
等として有用な新規ペプチド化合物並びにその製造方法
を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明ペプチド化合物
は、次の一般式（Ｉ）で表される化合物である。
は、次の一般式（Ｉ）で表される化合物である。
【化３】 〔式中、ＡはＧｌｕ、γ−Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はβ−Ａｓ
ｐ、ＸはＧｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐ
ｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｈｙｐ、Ｌｙｓ、Ｈｉ
ｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ及び５−ＨＴＰより選ばれるアミノ
酸残基、Ｙは炭素数２乃至６のアルキレン基又は水酸基
を有する炭素数２乃至６のアルキレン基を表す。〕
ｐ、ＸはＧｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐ
ｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｈｙｐ、Ｌｙｓ、Ｈｉ
ｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ及び５−ＨＴＰより選ばれるアミノ
酸残基、Ｙは炭素数２乃至６のアルキレン基又は水酸基
を有する炭素数２乃至６のアルキレン基を表す。〕
【０００５】本発明においては、ペプチド及びアミノ酸
は国際純正応用化学連合（IUPAC)−国際生化学連合（IU
B)採用の略号及び当該分野で繁用されている略号で表さ
れる。例えば、下記の略号が使用される。 Ｇly：グリシン、Ａla：アラニン、Ｖal：バリン、Ｌe
u：ロイシン、Ｉle：イソロイシン、Ｐhe：フェニルア
ラニン、Ｐro：プロリン、Ｓer：セリン、Ｔhr：トレオ
ニン、Ｔyr：チロシン、Ｌys：リジン、Ｈyp：ヒドロキ
シプロリン、Ｈis：ヒスチジン、Ａsp：アスパラギン
酸、Ａrg：アルギニン、Ｇlu：グルタミン酸、Ｔrp：ト
リプトファン、5-ＨＴＰ：５−ヒドロキシトリプトファ
ン、Ｃys：システイン、Ｍet：メチオニン、β−Ａla：
β−アラニン、Ｐyr：ピログルタミン酸、GABA：γ−ア
ミノ酪酸、GABOB : β−ヒドロキシ−γ−アミノ酪酸、
EACA :ε−アミノカプロン酸
は国際純正応用化学連合（IUPAC)−国際生化学連合（IU
B)採用の略号及び当該分野で繁用されている略号で表さ
れる。例えば、下記の略号が使用される。 Ｇly：グリシン、Ａla：アラニン、Ｖal：バリン、Ｌe
u：ロイシン、Ｉle：イソロイシン、Ｐhe：フェニルア
ラニン、Ｐro：プロリン、Ｓer：セリン、Ｔhr：トレオ
ニン、Ｔyr：チロシン、Ｌys：リジン、Ｈyp：ヒドロキ
シプロリン、Ｈis：ヒスチジン、Ａsp：アスパラギン
酸、Ａrg：アルギニン、Ｇlu：グルタミン酸、Ｔrp：ト
リプトファン、5-ＨＴＰ：５−ヒドロキシトリプトファ
ン、Ｃys：システイン、Ｍet：メチオニン、β−Ａla：
β−アラニン、Ｐyr：ピログルタミン酸、GABA：γ−ア
ミノ酪酸、GABOB : β−ヒドロキシ−γ−アミノ酪酸、
EACA :ε−アミノカプロン酸
【０００６】本発明におけるアミノ酸残基は、Ｄ−体、
Ｌ−体、ＤＬ−体のいずれであってもよい。前記一般式
（Ｉ）中、Ｙはエチレン、ブロピレン、ブチレン、ペン
チレン、ヘキシレン等の炭素数２乃至６のアルキレン基
又は好ましくは一つの水酸基を有する炭素数２乃至６の
アルキレン基を表す。即ち、Ｙを含むカルボキシル末端
のアミノ酸残基としては、好ましくはβ−Ａla、GABA、
GABOB 、EACA等が挙げられる。
Ｌ−体、ＤＬ−体のいずれであってもよい。前記一般式
（Ｉ）中、Ｙはエチレン、ブロピレン、ブチレン、ペン
チレン、ヘキシレン等の炭素数２乃至６のアルキレン基
又は好ましくは一つの水酸基を有する炭素数２乃至６の
アルキレン基を表す。即ち、Ｙを含むカルボキシル末端
のアミノ酸残基としては、好ましくはβ−Ａla、GABA、
GABOB 、EACA等が挙げられる。
【０００７】本発明中特に好ましい化合物は以下の通り
である。γ−Ｇlu−Ｇly−GABA、γ−Ｇlu−Ａla−GAB
A、γ−Ｇlu−Ｖal−GABA、γ−Ｇlu−Ｌeu−GABA、γ
−Ｇlu−Ｉle−GABA、γ−Ｇlu−Ｐhe−GABA、γ−Ｇlu
−Ｐro−GABA、γ−Ｇlu−Ｓer−GABA、γ−Ｇlu−Ｔyr
−GABA、γ−Ｇlu−Ｈyp−GABA、γ−Ｇlu−Ｌys−GAB
A、γ−Ｇlu−Ｈis−GABA、γ−Ｇlu−Ａsp−GABA、γ
−Ｇlu−Ｇlu−GABA、γ−Ｇlu−5-ＨＴＰ−GABA、γ−
Ｇlu−Ｐhe−β−Ａla、γ−Ｇlu−Ｐhe−GABOB 、γ−
Ｇlu−Ｐhe−EACA、Ｇlu−Ｐhe−GABA、Ｇlu−Ｐhe−β
−Ａla、Ｇlu−Ｐhe−GABOB 、Ｇlu−Ｐhe−EACA、Ａsp
−Ｐhe−EACA、Ａsp−Ｐhe−β−Ａla、Ａsp−Ｐhe−GA
BOB 、Ａsp−Ｐhe−EACA、β−Ａsp−Ｐhe−GABA、β−
Ａsp−Ｐhe−β−Ａla、β−Ａsp−Ｐhe−GABOB 、β−
Ａsp−Ｐhe−EACA、Ｄ−Ａsp−Ｐhe−GABA、Ｄ−Ａsp−
Ｐhe−β−Ａla、Ｄ−Ａsp−Ｐhe−GABOB 、Ｄ−Ａsp−
Ｐhe−EACA、Ｄ−β−Ａsp−Ｐhe−GABA、Ｄ−β−Ａsp
−Ｐhe−β−Ａla、Ｄ−β−Ａsp−Ｐhe−GABOB 、Ｄ−
β−Ａsp−Ｐhe−EACA、γ−Ｇlu−Ｐro−β−Ａla、γ
−Ｇlu−Ｐro−GABOB 、γ−Ｇlu−Ｐro−EACA、Ｇlu−
Ｐro−GABA、Ｇlu−Ｐro−β−Ａla、Ｇlu−Ｐro−GABO
B 、Ｇlu−Ｐro−EACA、Ａsp−Ｐro−GABA、Ａsp−Ｐro
−β−Ａla、Ａsp−Ｐro−GABOB 、Ａsp−Ｐro−EACA、
β−Ａsp−Ｐro−GABA、β−Ａsp−Ｐro−β−Ａla、β
−Ａsp−Ｐro−GABOB 、β−Ａsp−Ｐro−EACA、Ｄ−Ａ
sp−Ｐro−GABA、Ｄ−Ａsp−Ｐro−β−Ａla、Ｄ−Ａsp
−Ｐro−GABOB 、Ｄ−Ａsp−Ｐro−EACA、Ｄ−β−Ａsp
−Ｐro−GABA、Ｄ−β−Ａsp−Ｐro−β−Ａla、Ｄ−β
−Ａsp−Ｐro−GABOB 、Ｄ−β−Ａsp−Ｐro−EACA。
である。γ−Ｇlu−Ｇly−GABA、γ−Ｇlu−Ａla−GAB
A、γ−Ｇlu−Ｖal−GABA、γ−Ｇlu−Ｌeu−GABA、γ
−Ｇlu−Ｉle−GABA、γ−Ｇlu−Ｐhe−GABA、γ−Ｇlu
−Ｐro−GABA、γ−Ｇlu−Ｓer−GABA、γ−Ｇlu−Ｔyr
−GABA、γ−Ｇlu−Ｈyp−GABA、γ−Ｇlu−Ｌys−GAB
A、γ−Ｇlu−Ｈis−GABA、γ−Ｇlu−Ａsp−GABA、γ
−Ｇlu−Ｇlu−GABA、γ−Ｇlu−5-ＨＴＰ−GABA、γ−
Ｇlu−Ｐhe−β−Ａla、γ−Ｇlu−Ｐhe−GABOB 、γ−
Ｇlu−Ｐhe−EACA、Ｇlu−Ｐhe−GABA、Ｇlu−Ｐhe−β
−Ａla、Ｇlu−Ｐhe−GABOB 、Ｇlu−Ｐhe−EACA、Ａsp
−Ｐhe−EACA、Ａsp−Ｐhe−β−Ａla、Ａsp−Ｐhe−GA
BOB 、Ａsp−Ｐhe−EACA、β−Ａsp−Ｐhe−GABA、β−
Ａsp−Ｐhe−β−Ａla、β−Ａsp−Ｐhe−GABOB 、β−
Ａsp−Ｐhe−EACA、Ｄ−Ａsp−Ｐhe−GABA、Ｄ−Ａsp−
Ｐhe−β−Ａla、Ｄ−Ａsp−Ｐhe−GABOB 、Ｄ−Ａsp−
Ｐhe−EACA、Ｄ−β−Ａsp−Ｐhe−GABA、Ｄ−β−Ａsp
−Ｐhe−β−Ａla、Ｄ−β−Ａsp−Ｐhe−GABOB 、Ｄ−
β−Ａsp−Ｐhe−EACA、γ−Ｇlu−Ｐro−β−Ａla、γ
−Ｇlu−Ｐro−GABOB 、γ−Ｇlu−Ｐro−EACA、Ｇlu−
Ｐro−GABA、Ｇlu−Ｐro−β−Ａla、Ｇlu−Ｐro−GABO
B 、Ｇlu−Ｐro−EACA、Ａsp−Ｐro−GABA、Ａsp−Ｐro
−β−Ａla、Ａsp−Ｐro−GABOB 、Ａsp−Ｐro−EACA、
β−Ａsp−Ｐro−GABA、β−Ａsp−Ｐro−β−Ａla、β
−Ａsp−Ｐro−GABOB 、β−Ａsp−Ｐro−EACA、Ｄ−Ａ
sp−Ｐro−GABA、Ｄ−Ａsp−Ｐro−β−Ａla、Ｄ−Ａsp
−Ｐro−GABOB 、Ｄ−Ａsp−Ｐro−EACA、Ｄ−β−Ａsp
−Ｐro−GABA、Ｄ−β−Ａsp−Ｐro−β−Ａla、Ｄ−β
−Ａsp−Ｐro−GABOB 、Ｄ−β−Ａsp−Ｐro−EACA。
【０００８】本発明ペプチド化合物は、前記一般式
（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩を包含
し、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、
過塩素酸、チオシアン酸、ホウ酸等の無機酸、ギ酸、酢
酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、クエン
酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、
フマール酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルフ
ァニル酸等の有機酸との酸付加塩、又は、リチウム、ナ
トリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マ
グネシウム等のアルカリ土類金属、又はアルミニウム等
の金属との塩があげられる。本発明ペプチド化合物は、
その金属錯化合物を包含し、例えば、亜鉛、ニッケル、
コバルト、銅、鉄等との錯化合物があげられる。これら
の塩若しくは金属錯化合物は公知の方法により、遊離の
本発明ペプチド化合物より製造でき、或いは相互に変換
できる。
（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩を包含
し、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、
過塩素酸、チオシアン酸、ホウ酸等の無機酸、ギ酸、酢
酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、クエン
酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、
フマール酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルフ
ァニル酸等の有機酸との酸付加塩、又は、リチウム、ナ
トリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マ
グネシウム等のアルカリ土類金属、又はアルミニウム等
の金属との塩があげられる。本発明ペプチド化合物は、
その金属錯化合物を包含し、例えば、亜鉛、ニッケル、
コバルト、銅、鉄等との錯化合物があげられる。これら
の塩若しくは金属錯化合物は公知の方法により、遊離の
本発明ペプチド化合物より製造でき、或いは相互に変換
できる。
【０００９】本発明ペプチド化合物は、ペプチド化学に
おける通常の方法によって製造することができる。即
ち、本発明ペプチド化合物の合成は、液相法でも固相法
でも可能である。ペプチド結合を形成させるための縮合
法としては、アジド法、活性エステル法、混合酸無水物
法、酸クロリド法、縮合剤を用いる方法等があり、これ
らを必要に応じて単独で或いは適宜組み合わせて用いる
ことができる。縮合反応に際して、原料となるアミノ酸
又はペプチドは、本発明ペプチド化合物を構成する置換
基及び／又はペプチド化学で通常用いられる保護基を有
しているものを用いることができ、反応に関与しないカ
ルボキシル基、アミノ基及び側鎖官能基を公知の方法で
保護したり、また反応に関与するカルボキシル基、アミ
ノ基を活性化させてもよい。
おける通常の方法によって製造することができる。即
ち、本発明ペプチド化合物の合成は、液相法でも固相法
でも可能である。ペプチド結合を形成させるための縮合
法としては、アジド法、活性エステル法、混合酸無水物
法、酸クロリド法、縮合剤を用いる方法等があり、これ
らを必要に応じて単独で或いは適宜組み合わせて用いる
ことができる。縮合反応に際して、原料となるアミノ酸
又はペプチドは、本発明ペプチド化合物を構成する置換
基及び／又はペプチド化学で通常用いられる保護基を有
しているものを用いることができ、反応に関与しないカ
ルボキシル基、アミノ基及び側鎖官能基を公知の方法で
保護したり、また反応に関与するカルボキシル基、アミ
ノ基を活性化させてもよい。
【００１０】以下に本発明ペプチド化合物の製造方法に
ついて述べるが、置換基及び試薬等の略号は次の通りで
ある。 Ｚ：ベンジルオキシカルボニル、 Boc：ｔ−ブトキシカ
ルボニル、 Bzl：ベンジル、OBzl：ベンジルオキシ、 H
ONSu：Ｎ−ヒドロキシスクシニルイミド、ONSu：Ｎ−ヒ
ドロキシスクシニルイミドエステル、HONB：Ｎ−ヒドロ
キシ−５−ノルボルネン−２,3−ジカルボキシイミド、
ONB：Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,3−ジカ
ルボキシイミドエステル、 DSC：ジスクシニミジルカル
ボネート、DCC：ジシクロヘキシルカルボジイミド、DCU
rea：ジシクロヘキシル尿素、DCHA：ジシクロヘキシル
アミン、WSCD：１−エチル−３-(3-ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド、 ECF：塩化エチルオキシカルボ
ニル、 NMM：Ｎ−メチルモルホリン、 TosOH：ｐ−トル
エンスルホン酸、 THF：テトラヒドロフラン、 TEA：ト
リエチルアミン、 DMF：ジメチルホルムアミド
ついて述べるが、置換基及び試薬等の略号は次の通りで
ある。 Ｚ：ベンジルオキシカルボニル、 Boc：ｔ−ブトキシカ
ルボニル、 Bzl：ベンジル、OBzl：ベンジルオキシ、 H
ONSu：Ｎ−ヒドロキシスクシニルイミド、ONSu：Ｎ−ヒ
ドロキシスクシニルイミドエステル、HONB：Ｎ−ヒドロ
キシ−５−ノルボルネン−２,3−ジカルボキシイミド、
ONB：Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,3−ジカ
ルボキシイミドエステル、 DSC：ジスクシニミジルカル
ボネート、DCC：ジシクロヘキシルカルボジイミド、DCU
rea：ジシクロヘキシル尿素、DCHA：ジシクロヘキシル
アミン、WSCD：１−エチル−３-(3-ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド、 ECF：塩化エチルオキシカルボ
ニル、 NMM：Ｎ−メチルモルホリン、 TosOH：ｐ−トル
エンスルホン酸、 THF：テトラヒドロフラン、 TEA：ト
リエチルアミン、 DMF：ジメチルホルムアミド
【００１１】Ｉ．トリペプチドの製造方法
【化４】
【００１２】
【化５】
【００１３】
【化６】
【００１４】
【化７】
【００１５】
【化８】
【００１６】上記スキームは各方法の一例を示したもの
であり、各Ｎ末端はα、β又はγ−アミノ酸のいずれで
も同様に実施しうる。製法Ｉ(1) 乃至(3) はＮ−ヒドロ
キシスクシニルイミドエステル（ONSu）やＮ−ヒドロキ
シ−５−ノルボルネン−２,3−ジカルボキシイミドエス
テル(ONB) 等の活性エステルを用いて本発明ペプチド化
合物を製造した例である。ONSu化は ONB化と同様に、 D
SCの代わりにＮ−ヒドロキシスクシニルイミド(HONSu)
と DCCを用いても行うことができる。
であり、各Ｎ末端はα、β又はγ−アミノ酸のいずれで
も同様に実施しうる。製法Ｉ(1) 乃至(3) はＮ−ヒドロ
キシスクシニルイミドエステル（ONSu）やＮ−ヒドロキ
シ−５−ノルボルネン−２,3−ジカルボキシイミドエス
テル(ONB) 等の活性エステルを用いて本発明ペプチド化
合物を製造した例である。ONSu化は ONB化と同様に、 D
SCの代わりにＮ−ヒドロキシスクシニルイミド(HONSu)
と DCCを用いても行うことができる。
【００１７】Ｎ末端及び側鎖官能基のアミノ基の保護基
としては、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）と同様にｏ
−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル等を用いることができる。又、ｔ−ブトキシカル
ボニル(Boc) と同様にｔ−ペントキシカルボニル、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル等を用いることが可
能である。Ｃ末端及び側鎖官能基のカルボキシル基の保
護基としては、ベンジルオキシ（OBzl）と同様にｐ−ニ
トロベンジルオキシ、４−ピリジロキシ等を使用できる
が、反応の種類によっては必ずしも保護する必要はない
〔製法Ｉ(2) 、(3) 〕。又、側鎖官能基の水酸基はベン
ジル等で保護してもよい。
としては、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）と同様にｏ
−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル等を用いることができる。又、ｔ−ブトキシカル
ボニル(Boc) と同様にｔ−ペントキシカルボニル、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル等を用いることが可
能である。Ｃ末端及び側鎖官能基のカルボキシル基の保
護基としては、ベンジルオキシ（OBzl）と同様にｐ−ニ
トロベンジルオキシ、４−ピリジロキシ等を使用できる
が、反応の種類によっては必ずしも保護する必要はない
〔製法Ｉ(2) 、(3) 〕。又、側鎖官能基の水酸基はベン
ジル等で保護してもよい。
【００１８】これらの置換基は、本発明ペプチド化合物
の合成工程中、若しくは最終段階で、接触還元、酸分解
等の通常の手段により、選択的に若しくは全部を除去す
ることができ、さらに所望により、通常の方法で他の置
換基を導入することができる。
の合成工程中、若しくは最終段階で、接触還元、酸分解
等の通常の手段により、選択的に若しくは全部を除去す
ることができ、さらに所望により、通常の方法で他の置
換基を導入することができる。
【００１９】製法Ｉ(1) は構成アミノ酸をＣ末端からＮ
末端へ順次に縮合させていく方法であるが、これに対し
て製法Ｉ(1) Ｎ末端からＣ末端方向へ逆に伸長する方法
であり、このように本発明トリペプチドはいずれの末端
より伸長させる方法でも合成することができる。又、構
成アミノ酸を順次縮合していく方法ではなく、合成済の
ジペプチド、例えばＬeu−GABA等を用いてトリペプチド
を製造することも可能である〔製法Ｉ(2) 〕。
末端へ順次に縮合させていく方法であるが、これに対し
て製法Ｉ(1) Ｎ末端からＣ末端方向へ逆に伸長する方法
であり、このように本発明トリペプチドはいずれの末端
より伸長させる方法でも合成することができる。又、構
成アミノ酸を順次縮合していく方法ではなく、合成済の
ジペプチド、例えばＬeu−GABA等を用いてトリペプチド
を製造することも可能である〔製法Ｉ(2) 〕。
【００２０】DCC は製法Ｉ(3) のように ONB等の活性エ
ステル形成に用いるばかりでなく、直接ペプチド結合を
形成させる縮合剤としても使用することができる〔製法
Ｉ(4) 〕。DCC と同様な縮合剤としては、水溶性に優れ
た１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−
カルボジイミド塩酸塩等の水溶性カルボジイミドが挙げ
られる。
ステル形成に用いるばかりでなく、直接ペプチド結合を
形成させる縮合剤としても使用することができる〔製法
Ｉ(4) 〕。DCC と同様な縮合剤としては、水溶性に優れ
た１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−
カルボジイミド塩酸塩等の水溶性カルボジイミドが挙げ
られる。
【００２１】本発明ペプチド化合物は混合酸無水物法に
よっても製造することができる〔製法Ｉ(5) 〕。酸配合
無水物の酸成分としては、塩化エチルオキシカルボニル
や塩化イソブチルオキシカルボニル等が、塩基としては
トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリノン等があげら
れる。上記反応において使用しうる溶媒としては、原料
及び生成物に対して不活性で、好ましくは双方を溶解し
うるものであれば如何なるものでもよいが、懸濁状態で
もよく、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルホスホロアミド、ベンゼン、エーテル、水等及び
これらの混合物が挙げられ、反応の種類に応じて適宜選
択しうる。
よっても製造することができる〔製法Ｉ(5) 〕。酸配合
無水物の酸成分としては、塩化エチルオキシカルボニル
や塩化イソブチルオキシカルボニル等が、塩基としては
トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリノン等があげら
れる。上記反応において使用しうる溶媒としては、原料
及び生成物に対して不活性で、好ましくは双方を溶解し
うるものであれば如何なるものでもよいが、懸濁状態で
もよく、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルホスホロアミド、ベンゼン、エーテル、水等及び
これらの混合物が挙げられ、反応の種類に応じて適宜選
択しうる。
【００２２】縮合反応は−15℃乃至室温で１時間乃至数
日間、好ましくは０℃乃至室温で１時間乃至１日間行う
ことで目的を達成できる。又、保護基の脱離反応につい
ては、パラジウム−炭素等を用いる接触還元の場合、−
15℃乃至室温で１時間乃至数日間、好ましくは０℃乃至
室温で１時間乃至１日間行うことで目的を達成できる
が、塩酸等の強酸を用いる場合は、ペプチドを強酸存在
下に長時間おくことは好ましくないため、１時間乃至数
時間の反応時間が適当である。
日間、好ましくは０℃乃至室温で１時間乃至１日間行う
ことで目的を達成できる。又、保護基の脱離反応につい
ては、パラジウム−炭素等を用いる接触還元の場合、−
15℃乃至室温で１時間乃至数日間、好ましくは０℃乃至
室温で１時間乃至１日間行うことで目的を達成できる
が、塩酸等の強酸を用いる場合は、ペプチドを強酸存在
下に長時間おくことは好ましくないため、１時間乃至数
時間の反応時間が適当である。
【００２３】
【実施例】以下に、実施例により本発明ペプチド化合物
の製造例を具体的に示す。尚、各実施例においてアミノ
酸は特に示さない限りＬ−体を用いた。NMR はｔ−ブタ
ノール（δ= 1.23ppm)を内部標準として測定しδ値で示
した。又、比旋光度はすべてナトリウムのＤ線を用いて
測定した。
の製造例を具体的に示す。尚、各実施例においてアミノ
酸は特に示さない限りＬ−体を用いた。NMR はｔ−ブタ
ノール（δ= 1.23ppm)を内部標準として測定しδ値で示
した。又、比旋光度はすべてナトリウムのＤ線を用いて
測定した。
【００２４】実施例１． （ｉ）Ｂoc−Ｇly−OH 3.5ｇ、DSC 5.12ｇをアセトニト
リル80mlに懸濁した。懸濁液にピリジン1.58ｇを含むア
セトニトリル20ml溶液を加え、室温で４時間撹拌してＢ
oc−Ｇly−ONSuを得た。Ｂoc−Ｇly−ONSuを精製するこ
となく、溶液にTosOH.GABA−OBzl7.31ｇ、TEA 2.02ｇを
室温で添加し20時間撹拌した。溶媒を減圧下溜去し、得
られた油状物を酢酸エチル 100mlに溶解した。溶液を
水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水、10％
クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無
水硫酸ナトリウム上で脱水した後、溶媒を減圧下溜去し
た。油状生成物に石油エーテルを加えて固化し、酢酸エ
チル／エーテル／石油エーテルから再結晶してＢoc−Ｇ
ly−GABA−OBzl 5.54 ｇを得た。（収率79％) 融点: 94.0 − 94.5 ℃
リル80mlに懸濁した。懸濁液にピリジン1.58ｇを含むア
セトニトリル20ml溶液を加え、室温で４時間撹拌してＢ
oc−Ｇly−ONSuを得た。Ｂoc−Ｇly−ONSuを精製するこ
となく、溶液にTosOH.GABA−OBzl7.31ｇ、TEA 2.02ｇを
室温で添加し20時間撹拌した。溶媒を減圧下溜去し、得
られた油状物を酢酸エチル 100mlに溶解した。溶液を
水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水、10％
クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無
水硫酸ナトリウム上で脱水した後、溶媒を減圧下溜去し
た。油状生成物に石油エーテルを加えて固化し、酢酸エ
チル／エーテル／石油エーテルから再結晶してＢoc−Ｇ
ly−GABA−OBzl 5.54 ｇを得た。（収率79％) 融点: 94.0 − 94.5 ℃
【００２５】（ii）Ｂoc−Ｇly−GABA−OBzl 5.26 ｇを
４Ｎ塩酸／ジオキサン75mlで室温下 1.5時間処理した。
溶媒を減圧下溜去し、油状生成物にエーテルを加えて固
化した。結晶状残査を濾取し、エーテルで洗浄後、水酸
化ナトリウム上で減圧下にて乾燥させることによりHCl.
Ｇly−GABA−OBzl 4.21 ｇを得た。得られた生成物は精
製することなく次の反応に用いた。 (iii) HCl.Ｇly−GABA−OBzl 3.15 ｇと TEA 1.11 ｇを
アセトニトリル 100mlに溶解し、Ｚ−Ｇlu(ONSu)−OBzl
4.68 ｇを室温で添加した。20時間撹拌後、溶媒を減圧
下溜去し残渣を酢酸エチルに溶かした。溶液を水、５％
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水、10％クエン酸
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥した後、減圧下蒸発乾固した。得られた結晶状
残渣を酢酸エチル／エーテルから再結晶してＺ−Ｇlu(G
ly−GABA-OBzl)−OBzl 5.62 ｇを得た。 融点: 107.5 − 109.5℃ 〔α〕24＝−7.5 (C=1.0, DMF)
４Ｎ塩酸／ジオキサン75mlで室温下 1.5時間処理した。
溶媒を減圧下溜去し、油状生成物にエーテルを加えて固
化した。結晶状残査を濾取し、エーテルで洗浄後、水酸
化ナトリウム上で減圧下にて乾燥させることによりHCl.
Ｇly−GABA−OBzl 4.21 ｇを得た。得られた生成物は精
製することなく次の反応に用いた。 (iii) HCl.Ｇly−GABA−OBzl 3.15 ｇと TEA 1.11 ｇを
アセトニトリル 100mlに溶解し、Ｚ−Ｇlu(ONSu)−OBzl
4.68 ｇを室温で添加した。20時間撹拌後、溶媒を減圧
下溜去し残渣を酢酸エチルに溶かした。溶液を水、５％
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水、10％クエン酸
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥した後、減圧下蒸発乾固した。得られた結晶状
残渣を酢酸エチル／エーテルから再結晶してＺ−Ｇlu(G
ly−GABA-OBzl)−OBzl 5.62 ｇを得た。 融点: 107.5 − 109.5℃ 〔α〕24＝−7.5 (C=1.0, DMF)
【００２６】同様にして以下の化合物を得た。 Ｚ−Ｇlu(Ala−GABA-OBzl)−OBzl 融点: 165.5 − 166.5℃ 〔α〕24＝−8.8 (C=1.0, DMF) Ｚ−Ｇlu(Ile−GABA-OBzl)−OBzl 融点: 166 − 170℃ 〔α〕24＝−5.3 (C=1.1, DMF) Ｚ−Ｇlu(Phe−GABA-OBzl)−OBzl 融点: 154 − 156℃ 〔α〕24＝−9.8 (C=1.0, DMF) Ｚ−Ｇlu(Tyr(OBzl)−GABA-OBzl)−OBzl 融点: 169 − 170.5℃ 〔α〕24＝−11.0 (C=1.0, DMF)
【００２７】Ｚ−Ｇlu(Pro−GABA-OBzl)−OBzl 融点: 99 − 100.5℃ 〔α〕24＝−36.0 (C=1.0, DMF) Ｚ−Ｇlu(Ser(OBzl)−GABA-OBzl)−OBzl 融点: 120 − 123℃ 〔α〕24＝−2.3 (C=1.1, DMF) Ｚ−Ｇlu(Asp(OBzl)−GABA-OBzl)−OBzl 融点: 129 − 131℃ 〔α〕24＝−17.3 (C=1.0, DMF) Ｚ−Ｇlu(Glu(OBzl)−GABA-OBzl)−OBzl 融点: 144 − 145.5℃ 〔α〕24＝−7.5 (C=1.0, DMF) Ｚ−Ｇlu(Lys(Z)-GABA-OBzl)−OBzl 融点: 140 ℃より徐々に分解 〔α〕24＝−8.7 (C=1.1, DMF)
【００２８】（iv）Ｚ−Ｇlu(Gly−GABA-OBzl)−OBzl
4.34 ｇをメタノール40ml、酢酸40ml、水５mlの混合溶
媒に溶解し、10％パラジウム−炭素 1.0ｇを加え、室温
で水素常圧下２日間撹拌した。触媒を濾去し、溶媒を反
応液から減圧下溜去した。残渣にトルエン50mlを加え残
存する酢酸を溶媒と共沸除去した。この操作を３回繰り
返した後、白色沈澱を濾取し、水／エタノールから再結
晶してＧlu（Ｇly−GABA)即ちγ−Ｇlu−Ｇly−GABA
（化合物１） 1.89 ｇを得た。 融点: 225 − 226℃ 〔α〕25＝＋7.6 (C=0.5, 0.1NNaOH) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝1.79(tt,2H,J1=7.0Hz,J2=7.0
Hz), 2.16-2.31(m,2H),2.39(t,2H,J=7.0Hz), 2.55(dt,1
H,J1=7.0Hz,J2=16.0Hz), 2.60(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=16.0
Hz), 3.24(t,2H,J=7.0Hz), 3.86(s,2H), 4.09(t,1H,J=
6.5Hz)
4.34 ｇをメタノール40ml、酢酸40ml、水５mlの混合溶
媒に溶解し、10％パラジウム−炭素 1.0ｇを加え、室温
で水素常圧下２日間撹拌した。触媒を濾去し、溶媒を反
応液から減圧下溜去した。残渣にトルエン50mlを加え残
存する酢酸を溶媒と共沸除去した。この操作を３回繰り
返した後、白色沈澱を濾取し、水／エタノールから再結
晶してＧlu（Ｇly−GABA)即ちγ−Ｇlu−Ｇly−GABA
（化合物１） 1.89 ｇを得た。 融点: 225 − 226℃ 〔α〕25＝＋7.6 (C=0.5, 0.1NNaOH) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝1.79(tt,2H,J1=7.0Hz,J2=7.0
Hz), 2.16-2.31(m,2H),2.39(t,2H,J=7.0Hz), 2.55(dt,1
H,J1=7.0Hz,J2=16.0Hz), 2.60(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=16.0
Hz), 3.24(t,2H,J=7.0Hz), 3.86(s,2H), 4.09(t,1H,J=
6.5Hz)
【００２９】同様にして以下の化合物を得た。 γ−Ｇlu−Ａla−GABA（化合物２） 融点: 187 − 188℃ 〔α〕22＝−26.5 (C=1.0, H2O) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝1.34(d,3H,J=7.0Hz), 1.77(t
t,2H,J1=7.0Hz,J2=7.0Hz), 2.10-2.25(m,2H), 2.37(t,2
H,J=7.0Hz), 2.49(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=15.0Hz),2.54(d
t,1H,J1=7.0Hz,J2=15.0Hz), 3.20(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=1
4.0Hz), 3.24(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=14.0Hz), 4.00(t,1H,
J=7.0Hz), 4.18(q,1H,J=7.0Hz)
t,2H,J1=7.0Hz,J2=7.0Hz), 2.10-2.25(m,2H), 2.37(t,2
H,J=7.0Hz), 2.49(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=15.0Hz),2.54(d
t,1H,J1=7.0Hz,J2=15.0Hz), 3.20(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=1
4.0Hz), 3.24(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=14.0Hz), 4.00(t,1H,
J=7.0Hz), 4.18(q,1H,J=7.0Hz)
【００３０】γ−Ｇlu−Ｉle−GABA（化合物３） 融点: 187 − 190℃ (分解) 〔α〕24＝−21.7 (C=1.0, H2O) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝0.86(t,3H,J=7.5Hz), 0.90
(d,3H,J=7.0Hz), 1.13-1.22(m,1H), 1.41-1.52(m,1H),
1.75-1.86(m,3H), 2.12-2.26(m,2H), 2.39(t,2H,J=7.0H
z), 2.52(dt,1H,J1=8.0Hz,J2=16.0Hz), 2.58(dt,1H,J1=
8.0Hz,J2=16.0Hz),3.22(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=14.0Hz),
3.26(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=14.0Hz), 4.02(t,1H,J=6.5H
z), 4.05(d,1H,J=8.0Hz)
(d,3H,J=7.0Hz), 1.13-1.22(m,1H), 1.41-1.52(m,1H),
1.75-1.86(m,3H), 2.12-2.26(m,2H), 2.39(t,2H,J=7.0H
z), 2.52(dt,1H,J1=8.0Hz,J2=16.0Hz), 2.58(dt,1H,J1=
8.0Hz,J2=16.0Hz),3.22(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=14.0Hz),
3.26(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=14.0Hz), 4.02(t,1H,J=6.5H
z), 4.05(d,1H,J=8.0Hz)
【００３１】γ−Ｇlu−Ｐhe−GABA.H2O（化合物４） 融点: 174 − 175℃ (分解) 〔α〕24＝＋4.1 (C=1.0, H2O) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝1.50-1.62(m,2H), 2.00-2.18
(m,4H), 2.48(t,2H,J=7.5Hz), 2.97-3.05(m,1H), 3.02
(d,2H,J=8.0Hz), 3.20(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=14.0Hz), 3.
98(t,1H,J=6.5Hz), 4.47(t,1H,J=8.0Hz), 7.24-7.38(m,
5H)
(m,4H), 2.48(t,2H,J=7.5Hz), 2.97-3.05(m,1H), 3.02
(d,2H,J=8.0Hz), 3.20(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=14.0Hz), 3.
98(t,1H,J=6.5Hz), 4.47(t,1H,J=8.0Hz), 7.24-7.38(m,
5H)
【００３２】γ−Ｇlu−Ｐro−GABA（化合物５） 融点: 55 ℃より徐々に分解 〔α〕25＝−60.2 (C=1.0, H2O) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝1.79(tt,2H,J1=7.0Hz,J2=7.0
Hz), 1.89-2.03(m,3H),2.13-2.29(m,3H), 2.39(t,2H,J=
7.0Hz), 2.65(t,2H,J=7.0Hz), 3.17-3.29(m,2H), 3.55-
3.69(m,2H), 3.91(t,1H,J=7.0Hz), 4.33(dd,1H,J1=7.0H
z,J2=8.0Hz)
Hz), 1.89-2.03(m,3H),2.13-2.29(m,3H), 2.39(t,2H,J=
7.0Hz), 2.65(t,2H,J=7.0Hz), 3.17-3.29(m,2H), 3.55-
3.69(m,2H), 3.91(t,1H,J=7.0Hz), 4.33(dd,1H,J1=7.0H
z,J2=8.0Hz)
【００３３】γ−Ｇlu−Ｓer−GABA（化合物６） 融点: 175 − 177℃ (分解) 〔α〕22＝−15.6 (C=1.0, H2O) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝1.79(tt,2H,J1=7.0Hz,J2=7.0
Hz), 2.20(dddd,1H,J1=7.0Hz,J2=7.0Hz,J3=7.0Hz,J4=1
4.0Hz), 2.26(dddd,1H,J1=7.0Hz,J2=7.0Hz,J3=7.0Hz,J4
=14.0Hz), 2.39(t,2H,J=7.0Hz), 2.57(ddd,1H,J1=7.0H
z,J2=7.0Hz,J3=15.0Hz), 2.62(ddd,1H,J1=7.0Hz,J2=7.0
Hz,J3=15.0Hz), 3.23(ddd,1H,J1=7.0Hz,J2=7.0Hz,J3=1
3.0Hz), 3.28(ddd,1H,J1=7.0Hz,J2=7.0Hz,J3=13.0Hz),
3.82(d,1H,J=5.5Hz), 4.08(t,1H,J=7.0Hz), 4.35(t,1H,
J=5.5Hz)
Hz), 2.20(dddd,1H,J1=7.0Hz,J2=7.0Hz,J3=7.0Hz,J4=1
4.0Hz), 2.26(dddd,1H,J1=7.0Hz,J2=7.0Hz,J3=7.0Hz,J4
=14.0Hz), 2.39(t,2H,J=7.0Hz), 2.57(ddd,1H,J1=7.0H
z,J2=7.0Hz,J3=15.0Hz), 2.62(ddd,1H,J1=7.0Hz,J2=7.0
Hz,J3=15.0Hz), 3.23(ddd,1H,J1=7.0Hz,J2=7.0Hz,J3=1
3.0Hz), 3.28(ddd,1H,J1=7.0Hz,J2=7.0Hz,J3=13.0Hz),
3.82(d,1H,J=5.5Hz), 4.08(t,1H,J=7.0Hz), 4.35(t,1H,
J=5.5Hz)
【００３４】γ−Ｇlu−Ｔyr−GABA（化合物７） 融点: 185 − 186℃ 〔α〕22＝＋6.3 (C=1.0, AcOH) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝1.50-1.61(m,2H), 2.01-2.21
(m,4H), 2.49(t,1H,J=8.0Hz), 2.50(t,1H,J=8.0Hz), 2.
91(dd,1H,J1=8.0Hz,J2=13.0Hz), 2.96(dd,1H,J1=8.0Hz,
J2=13.0Hz), 2.95-3.03(m,1H), 3.21(dt,1H,J1=6.5Hz,J
2=14.0Hz), 4.01(t,1H,J=6.5Hz), 4.40(t,1H,J=8.0Hz),
6.82(d,2H,J=8.0Hz), 7.12(d,2H,J=8.0Hz)
(m,4H), 2.49(t,1H,J=8.0Hz), 2.50(t,1H,J=8.0Hz), 2.
91(dd,1H,J1=8.0Hz,J2=13.0Hz), 2.96(dd,1H,J1=8.0Hz,
J2=13.0Hz), 2.95-3.03(m,1H), 3.21(dt,1H,J1=6.5Hz,J
2=14.0Hz), 4.01(t,1H,J=6.5Hz), 4.40(t,1H,J=8.0Hz),
6.82(d,2H,J=8.0Hz), 7.12(d,2H,J=8.0Hz)
【００３５】γ−Ｇlu−Ａsp−GABA（化合物８） 融点: 217 − 218℃ (分解) 〔α〕22＝＋1.0 (C=0.5, 0.1NNaOH) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝1.78(tt,2H,J1=7.0Hz,J2=7.0
Hz), 2.15-2.29(m,2H),2.38(t,2H,J=7.0Hz), 2.54(dt,1
H,J1=7.5Hz,J2=15.0Hz), 2.58(dt,1H,J1=7.5Hz,J2=15.0
Hz), 2.81(dd,1H,J1=8.0Hz,J2=16.5Hz), 2.89(dd,1H,J1
=6.0Hz,J2=16.5Hz), 3.25(t,2H,J=7.0Hz), 4.09(t,1H,J
=7.0Hz), 4.64(dd,1H,J1=6.0Hz,J2=8.0Hz)
Hz), 2.15-2.29(m,2H),2.38(t,2H,J=7.0Hz), 2.54(dt,1
H,J1=7.5Hz,J2=15.0Hz), 2.58(dt,1H,J1=7.5Hz,J2=15.0
Hz), 2.81(dd,1H,J1=8.0Hz,J2=16.5Hz), 2.89(dd,1H,J1
=6.0Hz,J2=16.5Hz), 3.25(t,2H,J=7.0Hz), 4.09(t,1H,J
=7.0Hz), 4.64(dd,1H,J1=6.0Hz,J2=8.0Hz)
【００３６】γ−Ｇlu−Ｇlu−GABA（化合物９） 融点: 179 − 183℃ (分解) 〔α〕22＝−11.2 (C=1.0, H2O) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝1.79(tt,2H,J1=7.0Hz,J2=7.0
Hz), 1.96(ddt,1H,J1=7.0Hz,J2=9.0Hz,J3=15.0Hz), 2.0
9(ddt,1H,J1=6.0Hz,J2=7.0Hz,J3=15.0Hz), 2.14-2.25
(m,2H), 2.39(t,2H,J=7.0Hz), 2.47(t,2H,J=7.0Hz), 2.
48-2.60(m,2H), 3.22(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=14.0Hz), 3.2
5(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=14.0Hz), 3.97(t,1H,J=6.5Hz),
4.26(dd,1H,J1=6.0Hz,J2=9.0Hz)
Hz), 1.96(ddt,1H,J1=7.0Hz,J2=9.0Hz,J3=15.0Hz), 2.0
9(ddt,1H,J1=6.0Hz,J2=7.0Hz,J3=15.0Hz), 2.14-2.25
(m,2H), 2.39(t,2H,J=7.0Hz), 2.47(t,2H,J=7.0Hz), 2.
48-2.60(m,2H), 3.22(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=14.0Hz), 3.2
5(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=14.0Hz), 3.97(t,1H,J=6.5Hz),
4.26(dd,1H,J1=6.0Hz,J2=9.0Hz)
【００３７】γ−Ｇlu−Ｌys−GABA（化合物10） 融点: 277 − 278℃ (分解) 〔α〕22＝−10.1 (C=1.0, AcOH) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝1.33-1.50(m,2H), 1.63-1.79
(m,4H), 1.79(tt,2H,J1=7.0Hz,J2=7.0Hz), 2.18(dddd,1
H,J1=7.0Hz,J2=7.0Hz,J3=7.0Hz,J4=15.0Hz), 2.22(ddd
d,1H,J1=7.0Hz,J2=7.0Hz,J3=7.0Hz,J4=15.0Hz), 2.38
(t,2H,J=7.0Hz), 2.53(ddd,1H,J1=7.0Hz,J2=7.0Hz,J3=1
5.0Hz), 2.58(ddd,1H,J1=7.0Hz,J2=7.0Hz,J3=15.0Hz),
2.98(br.t,2H,J=7.5Hz), 3.22(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=13.0
Hz), 3.26(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=13.0Hz), 4.04(t,1H,J=
7.0Hz), 4.18(dd,1H,J1=6.0Hz,J2=8.0Hz)
(m,4H), 1.79(tt,2H,J1=7.0Hz,J2=7.0Hz), 2.18(dddd,1
H,J1=7.0Hz,J2=7.0Hz,J3=7.0Hz,J4=15.0Hz), 2.22(ddd
d,1H,J1=7.0Hz,J2=7.0Hz,J3=7.0Hz,J4=15.0Hz), 2.38
(t,2H,J=7.0Hz), 2.53(ddd,1H,J1=7.0Hz,J2=7.0Hz,J3=1
5.0Hz), 2.58(ddd,1H,J1=7.0Hz,J2=7.0Hz,J3=15.0Hz),
2.98(br.t,2H,J=7.5Hz), 3.22(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=13.0
Hz), 3.26(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=13.0Hz), 4.04(t,1H,J=
7.0Hz), 4.18(dd,1H,J1=6.0Hz,J2=8.0Hz)
【００３８】実施例２． (ｉ) Ｌeu−GABA 1.62 ｇ、TEA 0.76ｇをアセトニトリ
ル30mlと水15mlの混合溶媒に溶解し、Ｚ−Ｇlu(ONSu)−
OBzl 3.28 ｇ及びアセトニトリル20mlを添加した。20時
間撹拌後、溶媒を減圧下溜去し、残渣を１Ｎ塩酸50mlと
クロロホルム 100mlの混合溶媒に溶かした。有機層を分
取し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。
溶媒を減圧下溜去後、結晶状残渣をクロロホルム／ヘキ
サンから再結晶してＺ−Ｇlu(Leu−GABA-OH)−OBzl 3.8
8 ｇを得た。（収率97％) 融点: 127.5 − 129℃ 〔α〕24＝−14.9 (C=1.0, DMF)
ル30mlと水15mlの混合溶媒に溶解し、Ｚ−Ｇlu(ONSu)−
OBzl 3.28 ｇ及びアセトニトリル20mlを添加した。20時
間撹拌後、溶媒を減圧下溜去し、残渣を１Ｎ塩酸50mlと
クロロホルム 100mlの混合溶媒に溶かした。有機層を分
取し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。
溶媒を減圧下溜去後、結晶状残渣をクロロホルム／ヘキ
サンから再結晶してＺ−Ｇlu(Leu−GABA-OH)−OBzl 3.8
8 ｇを得た。（収率97％) 融点: 127.5 − 129℃ 〔α〕24＝−14.9 (C=1.0, DMF)
【００３９】同様にして以下の化合物を得た。 Ｚ−Ｇlu(Val−GABA-OH)−OBzl 融点: 197 − 198℃ 〔α〕24＝−5.2 (C=1.0, DMF) Ｚ−Ｇlu(Hyp−GABA-OH)−OBzl 融点: 92 − 94 ℃ 〔α〕24＝−28.9 (C=1.0, DMF)
【００４０】(ii) Ｚ−Ｇlu(Leu−GABA-OH)−OBzl 4.34
ｇを実施例１（iv）と同様の方法で接触還元を行い、
保護基を除去してＧlu（Ｌeu−GABA) 即ちγ−Ｇlu−Ｌ
eu−GABA（化合物11) 1.25ｇを得た。（収率60％) 融点: 180 − 181℃ 〔α〕24＝−22.3 (C=1.0, H2O) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝0.87(d,3H,J=6.0Hz), 0.92
(d,3H,J=6.0Hz), 1.50-1.67(m,3H), 1.78(tt,2H,J1=7.0
Hz,J2=7.0Hz), 2.13-2.27(m,2H), 2.38(t,2H,J=7.0Hz),
2.52(dt,1H,J1=7.5Hz,J2=15.0Hz), 2.58(dt,1H,J1=7.5
Hz,J2=15.0Hz), 3.20(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=14.0Hz), 3.2
6(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=14.0Hz), 4.06(t,1H,J=6.5Hz),
4.22(dd,1H,J1=5.5Hz,J2=9.5Hz)
ｇを実施例１（iv）と同様の方法で接触還元を行い、
保護基を除去してＧlu（Ｌeu−GABA) 即ちγ−Ｇlu−Ｌ
eu−GABA（化合物11) 1.25ｇを得た。（収率60％) 融点: 180 − 181℃ 〔α〕24＝−22.3 (C=1.0, H2O) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝0.87(d,3H,J=6.0Hz), 0.92
(d,3H,J=6.0Hz), 1.50-1.67(m,3H), 1.78(tt,2H,J1=7.0
Hz,J2=7.0Hz), 2.13-2.27(m,2H), 2.38(t,2H,J=7.0Hz),
2.52(dt,1H,J1=7.5Hz,J2=15.0Hz), 2.58(dt,1H,J1=7.5
Hz,J2=15.0Hz), 3.20(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=14.0Hz), 3.2
6(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=14.0Hz), 4.06(t,1H,J=6.5Hz),
4.22(dd,1H,J1=5.5Hz,J2=9.5Hz)
【００４１】同様にして以下の化合物を得た。 γ−Ｇlu−Ｖal−GABA（化合物12） 融点: 204 − 206℃ (分解) 〔α〕25＝−23.8 (C=1.0, H2O) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝0.92(d,3H,J=7.0Hz), 0.94
(d,3H,J=7.0Hz), 1.80(tt,2H,J1=7.0Hz,J2=7.0Hz), 2.0
4(dqq,1H,J1=7.0Hz,J2=7.0Hz,J3=7.0Hz), 2.12-2.26(m,
2H), 2.40(t,2H,J=7.0Hz), 2.52(dt,1H,J1=7.5Hz,J2=1
6.0Hz), 2.59(ddd,1H,J1=7.0Hz,J2=8.0Hz,J3=16.0Hz),
3.22(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=13.5Hz), 3.27(dt,1H,J1=7.0H
z,J2=13.5Hz), 3.99(d,1H,J=7.0Hz), 4.00(t,1H,J=7.0H
z)
(d,3H,J=7.0Hz), 1.80(tt,2H,J1=7.0Hz,J2=7.0Hz), 2.0
4(dqq,1H,J1=7.0Hz,J2=7.0Hz,J3=7.0Hz), 2.12-2.26(m,
2H), 2.40(t,2H,J=7.0Hz), 2.52(dt,1H,J1=7.5Hz,J2=1
6.0Hz), 2.59(ddd,1H,J1=7.0Hz,J2=8.0Hz,J3=16.0Hz),
3.22(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=13.5Hz), 3.27(dt,1H,J1=7.0H
z,J2=13.5Hz), 3.99(d,1H,J=7.0Hz), 4.00(t,1H,J=7.0H
z)
【００４２】γ−Ｇlu−Ｈyp−GABA（化合物13） 融点: 88 ℃より徐々に分解 〔α〕25＝−50.3 (C=1.0, H2O) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝1.80(tt,2H,J1=7.0Hz,J2=7.0
Hz), 2.02-2.09(m,1H),2.13-2.36(m,3H), 2.41(t,2H,J=
7.0Hz), 2.55-2.77(m,2H), 3.18-3.30(m,2H), 3.62(dd,
1H,J1=2.0Hz,J2=11.0Hz), 3.79(dd,1H,J1=4.0Hz,J2=11.
0Hz), 4.09(t,1H,J=7.5Hz), 4.43(dd,1H,J1=8.0Hz,J2=
8.5Hz), 4.55-4.60(m,1H)
Hz), 2.02-2.09(m,1H),2.13-2.36(m,3H), 2.41(t,2H,J=
7.0Hz), 2.55-2.77(m,2H), 3.18-3.30(m,2H), 3.62(dd,
1H,J1=2.0Hz,J2=11.0Hz), 3.79(dd,1H,J1=4.0Hz,J2=11.
0Hz), 4.09(t,1H,J=7.5Hz), 4.43(dd,1H,J1=8.0Hz,J2=
8.5Hz), 4.55-4.60(m,1H)
【００４３】実施例３. （ｉ）DMF 25mlと水50mlの混合溶媒にＨis.H2O.HCl3.98
ｇ、炭酸水素ナトリウム2.01ｇを溶解し、アセトニトリ
ル25mlに溶かしたＺ−Ｇlu(ONSu)−OBzl 7.27 ｇを室温
で撹拌しつつ添加した。20時間撹拌後、溶媒を溜去し、
残留物に１Ｎ塩酸20mlを５℃で加え中和した。沈澱した
油状物をクロロホルム 100mlで抽出し、結晶状生成物を
沈澱として得た。水洗後、メタノール水溶液から再結晶
してＺ−Ｇlu(His-OH)−OBzl6.34ｇを得た。 (収率80
％) 融点: 134 − 136℃ 〔α〕24＝−7.2 (C=1.0, DMF)
ｇ、炭酸水素ナトリウム2.01ｇを溶解し、アセトニトリ
ル25mlに溶かしたＺ−Ｇlu(ONSu)−OBzl 7.27 ｇを室温
で撹拌しつつ添加した。20時間撹拌後、溶媒を溜去し、
残留物に１Ｎ塩酸20mlを５℃で加え中和した。沈澱した
油状物をクロロホルム 100mlで抽出し、結晶状生成物を
沈澱として得た。水洗後、メタノール水溶液から再結晶
してＺ−Ｇlu(His-OH)−OBzl6.34ｇを得た。 (収率80
％) 融点: 134 − 136℃ 〔α〕24＝−7.2 (C=1.0, DMF)
【００４４】(ii) Ｚ−Ｇlu(His-OH)-OBzl 5.09ｇ、Tos
OH.GABA−OBzl 4.02 ｇ、NMM 1.11ｇ、HONB 2.15 ｇを
ジクロロメタン 100mlに溶解した。混合溶液にジクロロ
メタン50mlに溶かしたDCC 2.47ｇを０℃で添加し２時間
撹拌した。さらに室温で20時間撹拌した後、析出したDC
Ureaと TosOH.NMMを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。油
状残留物をクロロホルム 100mlに溶かし、水、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液、水、10％クエン酸水溶液、水で
順次洗浄した後、溶媒を溜去した。油状生成物をエーテ
ルから再結晶した後、粗生成物をシリカゲル・カラムク
ロマトグラフィーで精製してＺ−Ｇlu(His−GABA-OBzl)
−OBzl 4.87 ｇを得た。 (収率71％) 融点: 139 − 141℃ 〔α〕24＝−10.8 (C=1.1, DMF)
OH.GABA−OBzl 4.02 ｇ、NMM 1.11ｇ、HONB 2.15 ｇを
ジクロロメタン 100mlに溶解した。混合溶液にジクロロ
メタン50mlに溶かしたDCC 2.47ｇを０℃で添加し２時間
撹拌した。さらに室温で20時間撹拌した後、析出したDC
Ureaと TosOH.NMMを濾去し、濾液を減圧下濃縮した。油
状残留物をクロロホルム 100mlに溶かし、水、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液、水、10％クエン酸水溶液、水で
順次洗浄した後、溶媒を溜去した。油状生成物をエーテ
ルから再結晶した後、粗生成物をシリカゲル・カラムク
ロマトグラフィーで精製してＺ−Ｇlu(His−GABA-OBzl)
−OBzl 4.87 ｇを得た。 (収率71％) 融点: 139 − 141℃ 〔α〕24＝−10.8 (C=1.1, DMF)
【００４５】(iii)Ｚ−Ｇlu(His−GABA-OBzl)−OBzl 4.
1ｇを実施例１（iv）と同様の方法で接触還元を行い、
保護基を除去してＧlu(His−GABA) 即ちγ−Ｇlu−Ｈis
−GABA（化合物14）1.57ｇを得た。 融点: 146 − 149℃ (分解) 〔α〕25＝−3.0 (C=1.0, H2O) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝1.73(tt,2H,J1=7.5Hz,J2=7.5
Hz), 2.14-2.27(m,2H),2.32(t,2H,J=7.5Hz), 2.48(t,2
H,J=8.0Hz), 3.14(dd,1H,J1=8.0Hz,J2=15.0Hz),3.17-3.
27(m,3H), 3.87(t,1H,J=6.5Hz), 4.60(dd,1H,J1=7.0Hz,
J2=8.0Hz), 7.32(s,1H), 8.65(s,1H)
1ｇを実施例１（iv）と同様の方法で接触還元を行い、
保護基を除去してＧlu(His−GABA) 即ちγ−Ｇlu−Ｈis
−GABA（化合物14）1.57ｇを得た。 融点: 146 − 149℃ (分解) 〔α〕25＝−3.0 (C=1.0, H2O) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝1.73(tt,2H,J1=7.5Hz,J2=7.5
Hz), 2.14-2.27(m,2H),2.32(t,2H,J=7.5Hz), 2.48(t,2
H,J=8.0Hz), 3.14(dd,1H,J1=8.0Hz,J2=15.0Hz),3.17-3.
27(m,3H), 3.87(t,1H,J=6.5Hz), 4.60(dd,1H,J1=7.0Hz,
J2=8.0Hz), 7.32(s,1H), 8.65(s,1H)
【００４６】実施例４. (ｉ) Ｂoc−Ｐhe−OH 5.84 ｇ、TosOH.β−Ａla−OBzl
7.03 ｇをジクロロメタン80mlに溶解し、TEA 2.03ｇを
添加した。０℃でDCC 4.54ｇを加え、０℃で３時間、室
温で一夜撹拌した。析出したDCUreaを濾去し、濾液を減
圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、10％クエン
酸、水、４％炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗
浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して
Ｂoc−Ｐhe−β−Ａla−OBzl 8.36 ｇを得た。 (収率98
％)
7.03 ｇをジクロロメタン80mlに溶解し、TEA 2.03ｇを
添加した。０℃でDCC 4.54ｇを加え、０℃で３時間、室
温で一夜撹拌した。析出したDCUreaを濾去し、濾液を減
圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、10％クエン
酸、水、４％炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗
浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して
Ｂoc−Ｐhe−β−Ａla−OBzl 8.36 ｇを得た。 (収率98
％)
【００４７】(ii) Ｂoc−Ｐhe−β−Ａla−OBzl 4.26
ｇをジオキサン16mlに溶かし、６Ｎ塩酸／ジオキサン33
mlを加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下溜去
し、残渣をクロロホルムに溶かした後、氷冷した飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。水層をクロ
ロホルムで３回抽出して、クロロホルム層をあわせ、半
飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメチル80mlに
溶解し、Ｚ−Ｇlu−OBzl 3.71 ｇを添加した。０℃でDC
C 2.06ｇを加え、０℃で３時間、室温で一夜撹拌した。
析出したDCUreaを濾去し、濾液を減圧下濃縮してＺ−Ｇ
lu(Phe−β−Ａla−OBzl）−OBzl 5.37 ｇを得た。 (収
率77％) 融点: 161.0 − 162.5℃ 〔α〕22＝−12.0 (C=1.0, CHCl3)
ｇをジオキサン16mlに溶かし、６Ｎ塩酸／ジオキサン33
mlを加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下溜去
し、残渣をクロロホルムに溶かした後、氷冷した飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。水層をクロ
ロホルムで３回抽出して、クロロホルム層をあわせ、半
飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメチル80mlに
溶解し、Ｚ−Ｇlu−OBzl 3.71 ｇを添加した。０℃でDC
C 2.06ｇを加え、０℃で３時間、室温で一夜撹拌した。
析出したDCUreaを濾去し、濾液を減圧下濃縮してＺ−Ｇ
lu(Phe−β−Ａla−OBzl）−OBzl 5.37 ｇを得た。 (収
率77％) 融点: 161.0 − 162.5℃ 〔α〕22＝−12.0 (C=1.0, CHCl3)
【００４８】同様にして以下の化合物を得た。 Ｚ−Ｇlu(Phe−GABOB-OBzl) −OBzl 融点: 142.5 − 143.5℃ 〔α〕22＝−7.2 (C=1.0, CHCl3) Ｚ−Ｇlu(Phe−EACA-OBzl)−OBzl 融点: 145 − 146℃ 〔α〕22＝−10.8 (C=1.4, CHCl3) Ｚ−Ｇlu(Pro−β−Ａla−OBzl) −OBzl 融点: 109 − 110.5℃ 〔α〕22＝−57.2 (C=1.2, CHCl3) Ｚ−Ｇlu(Pro−GABOB-OBzl) −OBzl 融点: 油状物 〔α〕26＝−44.9 (C=1.2, CHCl3) Ｚ−Ｇlu(Pro−EACA-OBzl)−OBzl 融点: 油状物 〔α〕22＝−40.4 (C=2.0, CHCl3)
【００４９】Ｚ−Ｇlu(OBzl)−Ｐhe−β−Ａla−OBzl 融点: 157 − 158℃ 〔α〕22＝−20.1 (C=1.0, CHCl3) Ｚ−Ｇlu(OBzl)−Ｐro−GABA−OBzl 融点: 142.5 − 143.5℃ Ｚ−Ｇlu(OBzl)−Ｐro−EACA−OBzl 融点: 油状物 Ｚ−Ａsp(Phe−β−Ａla-OBzl)−OBzl 融点: 158 − 159℃ 〔α〕22＝＋2.2 (C=1.0, CHCl3) Ｚ−Ａsp(Phe−EACA-OBzl)−OBzl 融点: 133 − 133.5℃ 〔α〕22＝＋18.9 (C=1.1, CHCl3) Ｚ−Ａsp(OBzl)−Ｐhe−β−Ａla−OBzl 融点: 144 − 145℃ 〔α〕22＝＋10.7 (C=1.0, CHCl3)
【００５０】(iii)Ｚ−Ｇlu(Phe−β−Ａla-OBzl)−OBz
l 2.50 ｇを実施例１（iv）と同様の方法で接触還元を
行い、保護基を除去してＧlu(Phe−β−Ａla）、即ちγ
−Ｇlu−Ｐhe−β−Ａla（化合物15）1.30ｇを得た。
(収率99％) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝2.07(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=14.
5Hz), 2.14(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=14.5Hz), 2.36(ddd,1H,
J1=5.5Hz,J2=8.0Hz,J3=17.5Hz), 2.45(ddd,1H,J1=5.5H
z,J2=6.0Hz,J3=17.5Hz), 2.52(t,2H,J=7.0Hz), 2.99(d
d,1H,J1=8.0Hz,J2=13.5Hz), 3.03(dd,1H,J1=8.0Hz,J2=1
3.5Hz), 3.27(ddd,1H,J1=5.5Hz,J2=8.0Hz,J3=14.0Hz),
3.40(ddd,1H,J1=5.5Hz,J2=6.5Hz,J3=14.0Hz), 3.97(t,1
H,J=6.5Hz),4.49(t,1H,J=8.0Hz), 7.24(dt,2H,J1=1.5H
z,J2=7.0Hz), 7.30(tt,1H,J1=1.5Hz,J2=7.0Hz), 7.35(t
t,2H,J1=1.5Hz,J2=7.0Hz)
l 2.50 ｇを実施例１（iv）と同様の方法で接触還元を
行い、保護基を除去してＧlu(Phe−β−Ａla）、即ちγ
−Ｇlu−Ｐhe−β−Ａla（化合物15）1.30ｇを得た。
(収率99％) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝2.07(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=14.
5Hz), 2.14(dt,1H,J1=7.0Hz,J2=14.5Hz), 2.36(ddd,1H,
J1=5.5Hz,J2=8.0Hz,J3=17.5Hz), 2.45(ddd,1H,J1=5.5H
z,J2=6.0Hz,J3=17.5Hz), 2.52(t,2H,J=7.0Hz), 2.99(d
d,1H,J1=8.0Hz,J2=13.5Hz), 3.03(dd,1H,J1=8.0Hz,J2=1
3.5Hz), 3.27(ddd,1H,J1=5.5Hz,J2=8.0Hz,J3=14.0Hz),
3.40(ddd,1H,J1=5.5Hz,J2=6.5Hz,J3=14.0Hz), 3.97(t,1
H,J=6.5Hz),4.49(t,1H,J=8.0Hz), 7.24(dt,2H,J1=1.5H
z,J2=7.0Hz), 7.30(tt,1H,J1=1.5Hz,J2=7.0Hz), 7.35(t
t,2H,J1=1.5Hz,J2=7.0Hz)
【００５１】同様にして以下の化合物を得た。 γ−Ｇlu−Ｐhe−GABOB （化合物16） 融点: 163 − 165℃ (分解) 〔α〕26＝＋21.3 (C=1.0, 0.1NHCl) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝2.09-2.19(m,2H), 2.19-2.27
(m,1H), 2.31-2.33(m,1H), 2.30(br.t,2H,J=6.5Hz), 3.
00-3.14(m,2H), 3.14-3.35(m,2H), 3.91-4.03(m,2H),
4.51-4.55(m,1H), 7.20-7.39(m,5H)
(m,1H), 2.31-2.33(m,1H), 2.30(br.t,2H,J=6.5Hz), 3.
00-3.14(m,2H), 3.14-3.35(m,2H), 3.91-4.03(m,2H),
4.51-4.55(m,1H), 7.20-7.39(m,5H)
【００５２】γ−Ｇlu−Ｐhe−EACA（化合物17） 融点: 184 − 185℃（分解) 〔α〕26＝＋14.1 (C=1.1, 0.1NHCl) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝1.07(br.tt,2H,J1=7.0Hz,J2=
7.0Hz), 1.27(br.tt,2H,J1=7.0Hz,J2=7.0Hz), 1.50(br.
tt,2H,J1=7.0Hz,J2=7.0Hz), 2.12(dt,2H,J1=6.5Hz,J2=
7.5Hz), 2.33(t,2H,J=7.5Hz), 2.49(br.t,2H,J=7.5Hz),
2.99(ddd,1H,J1=6.5Hz,J2=7.0Hz,J3=13.5Hz), 3.01(d,
2H,J=8.0Hz), 3.14(ddd,1H,J1=6.5Hz,J2=7.0Hz,J3=13.5
Hz), 4.00(t,1H,J=6.5Hz), 4.48(t,1H,J=8.0Hz), 7.26
(br.d,2H,J=7.0Hz), 7.30(br.t,1H,J=7.0Hz), 7.37(br.
t,2H,J=7.0Hz)
7.0Hz), 1.27(br.tt,2H,J1=7.0Hz,J2=7.0Hz), 1.50(br.
tt,2H,J1=7.0Hz,J2=7.0Hz), 2.12(dt,2H,J1=6.5Hz,J2=
7.5Hz), 2.33(t,2H,J=7.5Hz), 2.49(br.t,2H,J=7.5Hz),
2.99(ddd,1H,J1=6.5Hz,J2=7.0Hz,J3=13.5Hz), 3.01(d,
2H,J=8.0Hz), 3.14(ddd,1H,J1=6.5Hz,J2=7.0Hz,J3=13.5
Hz), 4.00(t,1H,J=6.5Hz), 4.48(t,1H,J=8.0Hz), 7.26
(br.d,2H,J=7.0Hz), 7.30(br.t,1H,J=7.0Hz), 7.37(br.
t,2H,J=7.0Hz)
【００５３】γ−Ｇlu−Ｐro−β−Ａla（化合物18） 融点: 91 − 93 ℃ 〔α〕26＝−50.1 (C=1.1, 0.1NHCl) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝1.85-2.05(m,4H), 2.15-2.30
(m,3H), 2.62(t,1H,J=6.5Hz), 2.68(br.t,1H,J=7.5Hz),
3.39-3.53(m,4H), 3.55-3.70(m,4H), 4.10(t,1H,J=6.5
Hz), 4.32(dd,1H,J1=4.5Hz,J2=8.0Hz)
(m,3H), 2.62(t,1H,J=6.5Hz), 2.68(br.t,1H,J=7.5Hz),
3.39-3.53(m,4H), 3.55-3.70(m,4H), 4.10(t,1H,J=6.5
Hz), 4.32(dd,1H,J1=4.5Hz,J2=8.0Hz)
【００５４】γ−Ｇlu−Ｐro−GABOB （化合物19） 融点: 66 − 68 ℃ 〔α〕26＝−32.0 (C=1.2, 0.1NHCl) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝1.90-2.04(m,3H), 2.15-2.33
(m,3H), 2.42-2.51(m,1H), 2.57-2.64(m,1H), 2.69(br.
t,2H,J=7.0Hz), 3.31-3.35(m,2H), 3.59-3.68(m,2H),
4.08-4.20(m,2H), 4.15(dd,1H,J1=5.0Hz,J2=9.0Hz)
(m,3H), 2.42-2.51(m,1H), 2.57-2.64(m,1H), 2.69(br.
t,2H,J=7.0Hz), 3.31-3.35(m,2H), 3.59-3.68(m,2H),
4.08-4.20(m,2H), 4.15(dd,1H,J1=5.0Hz,J2=9.0Hz)
【００５５】γ−Ｇlu−Ｐro−EACA（化合物20） 融点: 62 − 63 ℃ 〔α〕26＝−40.5 (C=1.1, 0.1NHCl) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝1.27-1.39(m,2H), 1.46-1.65
(m,4H), 1.86-2.03(m,3H), 2.15-2.30(m,3H), 2.38(t,2
H,J=7.5Hz), 2.68(dt,2H,J1=3.0Hz,J2=8.0Hz), 3.11-3.
26(m,2H), 3.58-3.68(m,2H), 4.13(t,1H,J=7.0Hz), 4.3
2(dd,1H,J1=5.0Hz,J2=8.5Hz)
(m,4H), 1.86-2.03(m,3H), 2.15-2.30(m,3H), 2.38(t,2
H,J=7.5Hz), 2.68(dt,2H,J1=3.0Hz,J2=8.0Hz), 3.11-3.
26(m,2H), 3.58-3.68(m,2H), 4.13(t,1H,J=7.0Hz), 4.3
2(dd,1H,J1=5.0Hz,J2=8.5Hz)
【００５６】Ｇlu−Ｐhe−β−Ａla（化合物21） 融点: 154.5 − 155.5℃ 〔α〕26＝＋35.6 (C=0.9, 0.1NHCl) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝2.15(dt,2H,J1=7.5Hz,J2=8.0
Hz), 2.28(ddd,1H,J1=5.5Hz,J2=8.0Hz,J3=17.0Hz), 2.4
1(ddd,1H,J1=5.5Hz,J2=6.5Hz,J3=17.0Hz), 2.51(t,2H,J
=7.5Hz), 2.99(dd,1H,J1=9.0Hz,J2=13.0Hz), 3.12(dd,1
H,J1=7.0Hz,J2=13.0Hz), 3.20(ddd,1H,J1=5.5Hz,J2=8.0
Hz,J3=13.5Hz), 3.39(ddd,1H,J1=5.5Hz,J2=6.5Hz,J3=1
3.5Hz), 4.07(t,1H,J=6.5Hz), 4.52(dd,1H,J1=7.0Hz,J2
=9.0Hz),7.26(br.t,2H,J=7.2Hz), 7.30(br.t,1H,J=7.2H
z), 7.37(br.t,2H,J=7.2Hz)
Hz), 2.28(ddd,1H,J1=5.5Hz,J2=8.0Hz,J3=17.0Hz), 2.4
1(ddd,1H,J1=5.5Hz,J2=6.5Hz,J3=17.0Hz), 2.51(t,2H,J
=7.5Hz), 2.99(dd,1H,J1=9.0Hz,J2=13.0Hz), 3.12(dd,1
H,J1=7.0Hz,J2=13.0Hz), 3.20(ddd,1H,J1=5.5Hz,J2=8.0
Hz,J3=13.5Hz), 3.39(ddd,1H,J1=5.5Hz,J2=6.5Hz,J3=1
3.5Hz), 4.07(t,1H,J=6.5Hz), 4.52(dd,1H,J1=7.0Hz,J2
=9.0Hz),7.26(br.t,2H,J=7.2Hz), 7.30(br.t,1H,J=7.2H
z), 7.37(br.t,2H,J=7.2Hz)
【００５７】Ｇlu−Ｐro−GABA（化合物22） 融点: 157 − 158℃ 〔α〕26＝−60.1 (C=1.0, H2O) Ｇlu−Ｐro−EACA（化合物23） 融点: 76 − 78 ℃（分解） 〔α〕26＝−62.8 (C=1.0, 0.1NHCl) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝1.23-1.33(m,2H), 1.42-1.65
(m,4H), 1.79-2.07(m,3H), 2.17-2.31(m,2H), 2.14(dd,
1H,J1=7.0Hz,J2=14.5Hz), 2.34(t,2H,J=7.5Hz),2.58(t,
2H,J=7.5Hz), 3.10(dd,1H,J1=6.5Hz,J2=14.0Hz), 3.24
(dd,1H,J1=7.0Hz,J2=14.0Hz), 3.55-3.65(m,1H), 3.65-
3.75(m,1H), 4.36(dd,1H,J1=7.0Hz,J2=8.0Hz), 4.41(d
d,1H,J1=5.0Hz,J2=7.0Hz)
(m,4H), 1.79-2.07(m,3H), 2.17-2.31(m,2H), 2.14(dd,
1H,J1=7.0Hz,J2=14.5Hz), 2.34(t,2H,J=7.5Hz),2.58(t,
2H,J=7.5Hz), 3.10(dd,1H,J1=6.5Hz,J2=14.0Hz), 3.24
(dd,1H,J1=7.0Hz,J2=14.0Hz), 3.55-3.65(m,1H), 3.65-
3.75(m,1H), 4.36(dd,1H,J1=7.0Hz,J2=8.0Hz), 4.41(d
d,1H,J1=5.0Hz,J2=7.0Hz)
【００５８】β−Ａsp−Ｐhe−β−Ａla（化合物24） 融点: 158 − 160℃（分解） 〔α〕26＝＋13.4 (C=1.2, 0.1NHCl) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝2.35(ddd,1H,J1=5.5Hz,J2=8.
0Hz,J3=17.0Hz), 2.44(ddd,1H,J1=5.5Hz,J2=6.0Hz,J3=1
7.0Hz), 3.00(dd,1H,J1=5.5Hz,J2=9.5Hz), 3.02(d,2H,J
=8.0Hz), 3.04(dd,1H,J1=5.5Hz,J2=9.5Hz), 3.27(ddd,1
H,J1=5.5Hz,J2=8.0Hz,J3=14.0Hz), 3.40(ddd,1H,J1=5.5
Hz,J2=6.0Hz,J3=14.0Hz), 4.33(t,1H,J=5.5Hz), 4.49
(t,1H,J=8.0Hz), 7.23(dt,2H,J1=1.5Hz,J2=6.5Hz), 7.3
2(tt,1H,J1=1.5Hz,J2=6.5Hz), 7.36(tt,2H,J1=1.5Hz,J2
=6.5Hz)
0Hz,J3=17.0Hz), 2.44(ddd,1H,J1=5.5Hz,J2=6.0Hz,J3=1
7.0Hz), 3.00(dd,1H,J1=5.5Hz,J2=9.5Hz), 3.02(d,2H,J
=8.0Hz), 3.04(dd,1H,J1=5.5Hz,J2=9.5Hz), 3.27(ddd,1
H,J1=5.5Hz,J2=8.0Hz,J3=14.0Hz), 3.40(ddd,1H,J1=5.5
Hz,J2=6.0Hz,J3=14.0Hz), 4.33(t,1H,J=5.5Hz), 4.49
(t,1H,J=8.0Hz), 7.23(dt,2H,J1=1.5Hz,J2=6.5Hz), 7.3
2(tt,1H,J1=1.5Hz,J2=6.5Hz), 7.36(tt,2H,J1=1.5Hz,J2
=6.5Hz)
【００５９】β−Ａsp−Ｐhe−EACA（化合物25） 融点: 178 − 180℃ (分解) 〔α〕26＝＋10.0 (C=1.1, 0.1NHCl) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝0.97-1.10(m,2H), 1.20-1.35
(m,2H), 1.49(tt,2H,J1=7.5Hz,J2=7.5Hz), 2.32(br.t,2
H,J=7.5Hz), 2.94(dd,1H,J1=13.0Hz,J2=14.0Hz),2.99(d
d,1H,J1=8.0Hz,J2=18.0Hz), 3.00(dd,1H,J1=9.0Hz,J2=1
3.5Hz), 3.07(dd,1H,J1=5.5Hz,J2=18.0Hz), 3.10(dd,1
H,J1=7.0Hz,J2=13.5Hz), 3.12(dd,1H,J1=13.0Hz,J2=14.
0Hz), 4.34(dd,1H,J1=5.5Hz,J2=8.0Hz), 4.52(dd,1H,J1
=7.0Hz,J2=9.0Hz), 7.27(br.d,2H,J=7.0Hz),7.31(br.t,
1H,J=7.0Hz), 7.37(br.t,2H,J=7.0Hz)
(m,2H), 1.49(tt,2H,J1=7.5Hz,J2=7.5Hz), 2.32(br.t,2
H,J=7.5Hz), 2.94(dd,1H,J1=13.0Hz,J2=14.0Hz),2.99(d
d,1H,J1=8.0Hz,J2=18.0Hz), 3.00(dd,1H,J1=9.0Hz,J2=1
3.5Hz), 3.07(dd,1H,J1=5.5Hz,J2=18.0Hz), 3.10(dd,1
H,J1=7.0Hz,J2=13.5Hz), 3.12(dd,1H,J1=13.0Hz,J2=14.
0Hz), 4.34(dd,1H,J1=5.5Hz,J2=8.0Hz), 4.52(dd,1H,J1
=7.0Hz,J2=9.0Hz), 7.27(br.d,2H,J=7.0Hz),7.31(br.t,
1H,J=7.0Hz), 7.37(br.t,2H,J=7.0Hz)
【００６０】Ａsp−Ｐhe−β−Ａla（化合物26） 融点: 168 − 171℃（分解） 〔α〕26＝＋14.9 (C=1.0, 0.1NHCl) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝2.31(ddd,1H,J1=5.5Hz,J2=8.
0Hz,J3=17.0Hz), 2.41(td,1H,J1=5.5Hz,J2=17.0Hz), 2.
99(dd,1H,J1=7.2Hz,J2=18.0Hz), 3.01(dd,1H,J1=8.0Hz,
J2=16.0Hz), 3.07(dd,1H,J1=5.0Hz,J2=18.0Hz), 3.10(d
d,1H,J1=7.0Hz,J2=16.0Hz), 3.22(ddd,1H,J1=5.5Hz,J2=
8.0Hz,J3=14.0Hz), 3.39(dt,1H,J1=5.5Hz,J2=14.0Hz),
4.33(dd,1H,J1=5.0Hz,J2=7.2Hz), 4.53(br.t,1H,J=8.0H
z), 7.25(d,2H,J=7.0Hz), 7.31(t,1H,J=7.0Hz), 7.37
(t,2H,J=7.0Hz)
0Hz,J3=17.0Hz), 2.41(td,1H,J1=5.5Hz,J2=17.0Hz), 2.
99(dd,1H,J1=7.2Hz,J2=18.0Hz), 3.01(dd,1H,J1=8.0Hz,
J2=16.0Hz), 3.07(dd,1H,J1=5.0Hz,J2=18.0Hz), 3.10(d
d,1H,J1=7.0Hz,J2=16.0Hz), 3.22(ddd,1H,J1=5.5Hz,J2=
8.0Hz,J3=14.0Hz), 3.39(dt,1H,J1=5.5Hz,J2=14.0Hz),
4.33(dd,1H,J1=5.0Hz,J2=7.2Hz), 4.53(br.t,1H,J=8.0H
z), 7.25(d,2H,J=7.0Hz), 7.31(t,1H,J=7.0Hz), 7.37
(t,2H,J=7.0Hz)
【００６１】実施例５． (ｉ) Ｂoc−Ｐro−OH 10.76ｇ、TEA 5.06ｇをTHF 250 m
lに溶解し、冷却後−15℃にて ECF 5.43 ｇを滴下し
て、15分間撹拌した。ＴosOH. GABA−OBzl20.1ｇ、TEA
5.57ｇをクロロホルム 100mlに溶かした混合溶液を０℃
で加えた。反応溶液を０℃で２時間、室温で20時間撹拌
した後、溶媒を溜去した。残渣を酢酸エチル150mlに溶
解し、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水、10％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水後、溶媒を減圧下
で溜去して油状のＢoc−Ｐro−GABA−OBzlを得た。Ｂoc
−Ｐro−GABA−OBzlを４Ｎ塩酸／ジオキサン 250mlで処
理し、溶媒及び塩酸を減圧下で溜去した。残渣をジオキ
サン100 mlに溶解し、残留塩酸を溶媒と共に再溜去し
た。得られた油状物をエーテル／石油エーテルで結晶化
してHCl.Ｐro−GABA−OBzl 15.48ｇを得た。（収率95
％)
lに溶解し、冷却後−15℃にて ECF 5.43 ｇを滴下し
て、15分間撹拌した。ＴosOH. GABA−OBzl20.1ｇ、TEA
5.57ｇをクロロホルム 100mlに溶かした混合溶液を０℃
で加えた。反応溶液を０℃で２時間、室温で20時間撹拌
した後、溶媒を溜去した。残渣を酢酸エチル150mlに溶
解し、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水、10％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水後、溶媒を減圧下
で溜去して油状のＢoc−Ｐro−GABA−OBzlを得た。Ｂoc
−Ｐro−GABA−OBzlを４Ｎ塩酸／ジオキサン 250mlで処
理し、溶媒及び塩酸を減圧下で溜去した。残渣をジオキ
サン100 mlに溶解し、残留塩酸を溶媒と共に再溜去し
た。得られた油状物をエーテル／石油エーテルで結晶化
してHCl.Ｐro−GABA−OBzl 15.48ｇを得た。（収率95
％)
【００６２】(ii) HCl.Ｐro−GABA−OBzlとＺ−Ｇlu(ON
Su)-OBzl を用いて、実施例１（iii)及び（iv）と同様
の縮合反応及び接触還元の操作を行い、γ−Ｇlu−Ｐro
−GABA（化合物５）を得た。
Su)-OBzl を用いて、実施例１（iii)及び（iv）と同様
の縮合反応及び接触還元の操作を行い、γ−Ｇlu−Ｐro
−GABA（化合物５）を得た。
【００６３】実施例６． （ｉ）HCl.Ｐhe−GABA−OBzlを実施例４（ｉ）及び（i
i）と同様にして得た。Ｚ−Ａsp(OBzl)-OH 3.57ｇ、HC
l.Ｐhe−GABA−OBzl 4.15 ｇ及びTEA 1.11ｇをジクロロ
メタン50mlに溶かし、氷冷下 WSCD.HCl 2.11ｇを加え、
０℃で２時間、室温でさらに20時間撹拌した。反応混合
物を水、10％クエン酸水溶液、水、５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗い、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。溶媒を減圧下に溜去し、析出した結
晶をエーテルより濾取してＺ−Ａsp(OBzl)−Ｐhe−GABA
−OBzl 5.31 ｇを得た。（収率78％） 融点: 128 − 130℃ 〔α〕25＝−30.2 (C=1.0, DMF)
i）と同様にして得た。Ｚ−Ａsp(OBzl)-OH 3.57ｇ、HC
l.Ｐhe−GABA−OBzl 4.15 ｇ及びTEA 1.11ｇをジクロロ
メタン50mlに溶かし、氷冷下 WSCD.HCl 2.11ｇを加え、
０℃で２時間、室温でさらに20時間撹拌した。反応混合
物を水、10％クエン酸水溶液、水、５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗い、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。溶媒を減圧下に溜去し、析出した結
晶をエーテルより濾取してＺ−Ａsp(OBzl)−Ｐhe−GABA
−OBzl 5.31 ｇを得た。（収率78％） 融点: 128 − 130℃ 〔α〕25＝−30.2 (C=1.0, DMF)
【００６４】同様にして以下の化合物を得た。 Ｚ−Ａsp(Phe-GABA-OBzl)−OBzl 融点: 163 − 165℃ 〔α〕25＝−55.4 (C=1.0, DMF) Ｚ−Ｇlu(OBzl)−Ｐhe−GABA−OBzl 融点: 129 − 131℃ 〔α〕25＝−16.7 (C=1.0, DMF) Ｚ−Ｄ−Ａsp(Phe−GABA-OBzl)-OBzl(NO2) 融点：149 − 151℃ 〔α〕24＝−8.1 (C=1.0, DMF) Ｚ−Ａsp(Pro−GABA-OBzl)-OBzl 融点：油状物 Ｚ−Ａsp(OBzl)−Ｐro−GABA−OBzl 融点：油状物
【００６５】Ｚ−Ｇlu(OBzl)−Ｐro−β−Ａla−OBzl 融点： 油状物 Ｚ−Ａsp(OBzl)−Ｐhe−GABOB-OBzl 融点：109 − 111℃ 〔α〕24＝−19.5 (C=1.1, DMF) Ｚ−Ａsp(Phe−GABOB-OBzl)-OBzl 融点：143 − 145℃ 〔α〕24＝−9.9 (C=1.1, DMF) Ｚ−Ｄ−Ａsp(Phe−GABOB-OBzl)-OBzl(NO2) 融点：154 − 156℃ 〔α〕24＝−1.5 (C=1.0, DMF) Ｚ−Ｇlu(OBzl)−Ｐhe−GABOB-OBzl 融点：137 − 139℃ 〔α〕24＝−16.4 (C=1.0, DMF)
【００６６】Ｚ−Ａsp(OBzl)−Ｐro−GABOB-OBzl 融点：油状物 Ｚ−Ａsp(Pro−GABOB-OBzl)-OBzl 融点：油状物 Ｚ−Ｄ−Ａsp(Pro−GABOB-OBzl)-OBzl(NO2) 融点：油状物 Ｚ−Ｇlu(OBzl)−Ｐro−GABOB-OBzl 融点：油状物 Ｚ−Ａsp(OBzl)−Ｐhe−EACA−OBzl 融点：131 − 133℃ 〔α〕24＝−20.3 (C=1.0, DMF)
【００６７】Ｚ−Ｄ−Ａsp(Phe−EACA−OBzl)-OBzl(N
O2) 融点：156 − 158℃ 〔α〕24＝−2.3 (C=1.5, DMF) Ｚ−Ｇlu(OBzl)−Ｐhe−EACA−OBzl 融点：142 − 143℃ 〔α〕24＝−15.4 (C=1.4, DMF) Ｚ−Ａsp(OBzl)−Ｐro−EACA−OBzl 融点：油状物 Ｚ−Ａsp(Pro−EACA−OBzl)-OBzl 融点：油状物 Ｚ−Ｄ−Ａsp(Pro−EACA−OBzl)-OBzl(NO2) 融点：油状物 Ｂoc−Ｄ−Ａsp(OBzl)−Ｐhe−GABA−OBzl 融点: 96 − 97 ℃ 〔α〕25＝−10.9 (C=1.0, DMF)
O2) 融点：156 − 158℃ 〔α〕24＝−2.3 (C=1.5, DMF) Ｚ−Ｇlu(OBzl)−Ｐhe−EACA−OBzl 融点：142 − 143℃ 〔α〕24＝−15.4 (C=1.4, DMF) Ｚ−Ａsp(OBzl)−Ｐro−EACA−OBzl 融点：油状物 Ｚ−Ａsp(Pro−EACA−OBzl)-OBzl 融点：油状物 Ｚ−Ｄ−Ａsp(Pro−EACA−OBzl)-OBzl(NO2) 融点：油状物 Ｂoc−Ｄ−Ａsp(OBzl)−Ｐhe−GABA−OBzl 融点: 96 − 97 ℃ 〔α〕25＝−10.9 (C=1.0, DMF)
【００６８】（ii）Ｚ−Ａsp(OBzl)−Ｐhe−GABA−OBzl
3.74 ｇを実施例１（iv）と同様の方法で接触還元を行
い、保護基を除去してＡsp−Ｐhe−GABA（化合物27）1.
39ｇを得た。（収率69％） 融点: 217 − 218℃（分解） 〔α〕25＝＋16.0 (C=1.0, H2O)
3.74 ｇを実施例１（iv）と同様の方法で接触還元を行
い、保護基を除去してＡsp−Ｐhe−GABA（化合物27）1.
39ｇを得た。（収率69％） 融点: 217 − 218℃（分解） 〔α〕25＝＋16.0 (C=1.0, H2O)
【００６９】同様にして以下の化合物を得た。 β−Ａsp−Ｐhe−GABA（化合物28） 融点: 216 − 217℃（分解） 〔α〕25＝−22.1 (C=0.5, 0.1NNaOH) Ｇlu−Ｐhe−GABA（化合物29） 融点: 196 − 198℃（分解） 〔α〕25＝−15.2 (C=0.5, 0.05NNaOH) β−Ｄ−Ａsp−Ｐhe−GABA（化合物30） 融点：190 − 192℃（分解） 〔α〕24＝−3.2 (C=1.0, H2O)
【００７０】β−Ａsp−Ｐro−GABA（化合物31） 融点： 85 − 87 ℃（分解） 〔α〕24＝−66.8 (C=1.0, H2O) Ａsp−Ｐro−GABA（化合物32） 融点：55℃より軟化（アモルファス固体） 〔α〕24＝−63.8 (C=1.0, H2O) Ｇlu−Ｐro−β−Ａla（化合物33） 融点： 69 − 70 ℃（アモルファス固体） 〔α〕24＝−61.1 (C=1.0, H2O)
【００７１】Ａsp−Ｐhe−GABOB （化合物34） 融点：198 − 200℃（分解） 〔α〕24＝＋2.6 (C=0.6, 0.1NNaOH) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝2.06-2.30(m,2H), 2.95-3.10
(m,2H), 2.95-3.30(m,2H), 3.06-3.17(m,1H), 3.20-3.3
0(m,1H), 3.86-3.96(m,1H), 4.30-4.37(m,1H), 4.54-4.
62(m,1H), 7.2-7.4(m,5H)
(m,2H), 2.95-3.30(m,2H), 3.06-3.17(m,1H), 3.20-3.3
0(m,1H), 3.86-3.96(m,1H), 4.30-4.37(m,1H), 4.54-4.
62(m,1H), 7.2-7.4(m,5H)
【００７２】β−Ａsp−Ｐhe−GABOB （化合物35） 融点：168 − 170℃（分解） 〔α〕24＝−15.6 (C=0.7, 0.1NNaOH) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝2.12-2.33(m,2H), 2.87-2.99
(m,2H), 3.00-3.06(m,2H), 3.05-3.30(m,2H), 3.90-4.0
0(m,1H), 4.17(t,1H,J=5.8Hz), 4.49-4.57(m,1H), 7.2-
7.4(m,5H)
(m,2H), 3.00-3.06(m,2H), 3.05-3.30(m,2H), 3.90-4.0
0(m,1H), 4.17(t,1H,J=5.8Hz), 4.49-4.57(m,1H), 7.2-
7.4(m,5H)
【００７３】β−Ｄ−Ａsp−Ｐhe−GABOB （化合物36） 融点： 98 − 100℃（分解） 〔α〕24＝＋5.2 (C=1.5, H2O) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝2.12-2.24(m,1H), 2.27-2.35
(m,1H), 2.89-2.96(m,2H), 2.99-3.06(m,2H), 3.05-3.1
6(m,1H), 3.16-3.25(m,1H), 3.90-3.99(m,1H), 4.10-4.
16(m,1H), 4.48-4.57(m,1H), 7.2-7.4(m,5H)
(m,1H), 2.89-2.96(m,2H), 2.99-3.06(m,2H), 3.05-3.1
6(m,1H), 3.16-3.25(m,1H), 3.90-3.99(m,1H), 4.10-4.
16(m,1H), 4.48-4.57(m,1H), 7.2-7.4(m,5H)
【００７４】Ｇlu−Ｐhe−GABOB （化合物37） 融点：220 − 222℃（分解） 〔α〕24＝＋9.1 (C=0.6, 0.1NNaOH) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝2.03-2.29(m,2H), 2.10-2.18
(m,2H), 2.46-2.54(m,2H), 2.98-3.08(m,1H), 3.10-3.1
8(m,1H), 3.10-3.30(m,2H), 3.84-3.95(m,1H), 4.04-4.
10(m,1H), 4.52-4.61(m,1H), 7.25-7.45(m,5H)
(m,2H), 2.46-2.54(m,2H), 2.98-3.08(m,1H), 3.10-3.1
8(m,1H), 3.10-3.30(m,2H), 3.84-3.95(m,1H), 4.04-4.
10(m,1H), 4.52-4.61(m,1H), 7.25-7.45(m,5H)
【００７５】Ａsp−Ｐro−GABOB （化合物38） 融点：油状物 〔α〕24＝−58.6 (C=1.3, H2O) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝1.89-2.00(m,1H), 2.00-2.12
(m,2H), 2.28-2.39(m,1H), 2.42-2.52(m,1H), 2.57-2.6
5(m,1H), 2.94(dd,1H,J1=8.8Hz,J2=18.0Hz), 3.14(dd,1
H,J1=4.0Hz,J2=18.0Hz), 3.24-3.41(m,2H), 3.61-3.71
(m,1H), 3.71-3.80(m,1H), 4.10-4.21(m,1H), 4.45(dd,
1H,J1=6.6Hz,J2=8.1Hz), 4.65(dd,1H,J1=4.0Hz,J2=8.8H
z)
(m,2H), 2.28-2.39(m,1H), 2.42-2.52(m,1H), 2.57-2.6
5(m,1H), 2.94(dd,1H,J1=8.8Hz,J2=18.0Hz), 3.14(dd,1
H,J1=4.0Hz,J2=18.0Hz), 3.24-3.41(m,2H), 3.61-3.71
(m,1H), 3.71-3.80(m,1H), 4.10-4.21(m,1H), 4.45(dd,
1H,J1=6.6Hz,J2=8.1Hz), 4.65(dd,1H,J1=4.0Hz,J2=8.8H
z)
【００７６】β−Ａsp−Ｐro−GABOB （化合物39） 融点：油状物 〔α〕24＝−70.5 (C=1.1, H2O) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝1.90-2.07(m,3H), 2.23-2.34
(m,1H), 2.42-2.52(m,1H), 2.57-2.66(m,1H), 3.17(dd,
1H,J1=3.9Hz,J2=18.1Hz), 3.26(dd,1H,J1=5.8Hz,J2=18.
1Hz), 3.30-3.38(m,2H), 3.58-3.68(m,2H), 4.11-4.21
(m,1H), 4.34(dd,1H,J1=3.9Hz,J2=5.8Hz), 4.39(dd,1H,
J1=4.9Hz,J2=8.9Hz)
(m,1H), 2.42-2.52(m,1H), 2.57-2.66(m,1H), 3.17(dd,
1H,J1=3.9Hz,J2=18.1Hz), 3.26(dd,1H,J1=5.8Hz,J2=18.
1Hz), 3.30-3.38(m,2H), 3.58-3.68(m,2H), 4.11-4.21
(m,1H), 4.34(dd,1H,J1=3.9Hz,J2=5.8Hz), 4.39(dd,1H,
J1=4.9Hz,J2=8.9Hz)
【００７７】β−Ｄ−Ａsp−Ｐro−GABOB （化合物40） 融点：油状物 〔α〕24＝−64.8 (C=1.1, H2O) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝1.90-2.06(m,3H), 2.22-2.33
(m,1H), 2.42-2.53(m,3H), 2.57-2.65(m,1H), 3.20(d,2
H,J=4.9Hz), 3.28-3.40(m,2H), 3.55-3.70(m,2H), 4.10
-4.22(m,1H), 4.39(t,1H,J=4.9Hz), 4.40(dd,1H,J1=4.4
Hz,J2=8.1Hz)
(m,1H), 2.42-2.53(m,3H), 2.57-2.65(m,1H), 3.20(d,2
H,J=4.9Hz), 3.28-3.40(m,2H), 3.55-3.70(m,2H), 4.10
-4.22(m,1H), 4.39(t,1H,J=4.9Hz), 4.40(dd,1H,J1=4.4
Hz,J2=8.1Hz)
【００７８】Ｇlu−Ｐro−GABOB （化合物41） 融点：油状物 〔α〕24＝−47.1 (C=1.3, H2O) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝1.87-2.13(m,3H), 2.13-2.29
(m,2H), 2.29-2.40(m,1H), 2.40-2.53(m,1H), 2.57-2.5
6(m,1H), 2.58-2.65(m,2H), 3.26-3.42(m,2H), 3.60-3.
69(m,1H), 3.73-3.81(m,1H), 4.12-4.21(m,1H), 4.43-
4.50(m,1H;Prounit), 4.43-4.50(m,1H;Glu unit)
(m,2H), 2.29-2.40(m,1H), 2.40-2.53(m,1H), 2.57-2.5
6(m,1H), 2.58-2.65(m,2H), 3.26-3.42(m,2H), 3.60-3.
69(m,1H), 3.73-3.81(m,1H), 4.12-4.21(m,1H), 4.43-
4.50(m,1H;Prounit), 4.43-4.50(m,1H;Glu unit)
【００７９】Ａsp−Ｐhe−EACA（化合物42） 融点：179 − 181℃（分解） 〔α〕24＝＋3.3 (C=0.7, 0.1NNaOH) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝0.95-1.09(m,2H), 1.20-1.32
(m,2H), 1.42-1.53(m,2H), 2.30(t,2H,J=7.2Hz), 2.89-
3.18(m,2H), 2.93-3.18(m,2H;Phe unit), 2.93-3.18(m,
2H;Asp unit), 4.33(t,1H,J=6.3Hz), 4.51(t,1H,J=7.9H
z), 7.2-7.4(m,5H)
(m,2H), 1.42-1.53(m,2H), 2.30(t,2H,J=7.2Hz), 2.89-
3.18(m,2H), 2.93-3.18(m,2H;Phe unit), 2.93-3.18(m,
2H;Asp unit), 4.33(t,1H,J=6.3Hz), 4.51(t,1H,J=7.9H
z), 7.2-7.4(m,5H)
【００８０】β−Ｄ−Ａsp−Ｐhe−EACA（化合物43） 融点：181 − 183℃（分解） 〔α〕24＝＋1.6 (C=0.6, 0.1NNaOH) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝0.98-1.10(m,2H), 1.22-1.33
(m,2H), 1.43-1.53(m,2H), 2.31(t,2H,J=7.4Hz), 2.91-
3.00(m,1H), 2.95-3.00(m,2H), 3.00-3.05(m,2H), 3.12
(ddd,1H,J1=6.8Hz,J2=6.8Hz,J3=13.5Hz), 4.25(t,1H,J=
5.6Hz), 4.47(t,1H,J=8.0Hz), 7.2-7.4(m,5H)
(m,2H), 1.43-1.53(m,2H), 2.31(t,2H,J=7.4Hz), 2.91-
3.00(m,1H), 2.95-3.00(m,2H), 3.00-3.05(m,2H), 3.12
(ddd,1H,J1=6.8Hz,J2=6.8Hz,J3=13.5Hz), 4.25(t,1H,J=
5.6Hz), 4.47(t,1H,J=8.0Hz), 7.2-7.4(m,5H)
【００８１】Ｇlu−Ｐhe−EACA（化合物44） 融点：100 − 102℃ 〔α〕24＝＋8.8 (C=0.7, 0.1NNaOH) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝0.96-1.06(m,2H), 1.20-1.31
(m,2H), 1.41-1.52(m,2H), 2.09-2.21(m,2H). 2.30(t,2
H,J=7.5Hz), 2.51(t,2H,J=7.2Hz), 2.94(ddd,1H,J1=6.8
Hz,J2=6.8Hz,J3=13.7Hz), 2.98(dd,1H,J1=9.3Hz,J2=13.
4Hz), 3.11(ddd,1H,J1=6.8Hz,J2=6.8Hz,J3=13.7Hz;EACA
unit), 3.11(dd,1H,J1=6.8Hz,J2=6.8Hz;Phe unit), 4.
08(t,1H,J=6.6Hz), 4.51(dd,1H,J1=6.8Hz,J2=9.3Hz),
7.2-7.4(m,5H)
(m,2H), 1.41-1.52(m,2H), 2.09-2.21(m,2H). 2.30(t,2
H,J=7.5Hz), 2.51(t,2H,J=7.2Hz), 2.94(ddd,1H,J1=6.8
Hz,J2=6.8Hz,J3=13.7Hz), 2.98(dd,1H,J1=9.3Hz,J2=13.
4Hz), 3.11(ddd,1H,J1=6.8Hz,J2=6.8Hz,J3=13.7Hz;EACA
unit), 3.11(dd,1H,J1=6.8Hz,J2=6.8Hz;Phe unit), 4.
08(t,1H,J=6.6Hz), 4.51(dd,1H,J1=6.8Hz,J2=9.3Hz),
7.2-7.4(m,5H)
【００８２】Ａsp−Ｐro−EACA（化合物45） 融点：141 − 143℃（分解） 〔α〕24＝−60.9 (C=0.6, 0.1NNaOH) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝1.26-1.36(m,2H), 1.45-1.55
(m,2H), 1.55-1.65(m,2H), 1.86-1.96(m,1H). 1.96-2.1
0(m,2H), 2.26-2.36(m,1H), 2.37(t,2H,J=7.4Hz), 2.94
(dd,1H,J1=8.8Hz,J2=20.2Hz), 3.13(ddd,1H,J1=6.7Hz,J
2=6.7Hz,J3=13.5Hz), 3.16(dd,1H,J1=4.3Hz,J2=20.0H
z), 3.26(ddd,1H,J1=6.8Hz,J2=6.8Hz,J3=13.5Hz), 3.63
-3.71(m,1H), 3.71-3.79(m,1H), 4.65(dd,1H,J1=4.3Hz,
J2=8.8Hz)
(m,2H), 1.55-1.65(m,2H), 1.86-1.96(m,1H). 1.96-2.1
0(m,2H), 2.26-2.36(m,1H), 2.37(t,2H,J=7.4Hz), 2.94
(dd,1H,J1=8.8Hz,J2=20.2Hz), 3.13(ddd,1H,J1=6.7Hz,J
2=6.7Hz,J3=13.5Hz), 3.16(dd,1H,J1=4.3Hz,J2=20.0H
z), 3.26(ddd,1H,J1=6.8Hz,J2=6.8Hz,J3=13.5Hz), 3.63
-3.71(m,1H), 3.71-3.79(m,1H), 4.65(dd,1H,J1=4.3Hz,
J2=8.8Hz)
【００８３】β−Ａsp−Ｐro−EACA（化合物46) 融点：油状物 〔α〕24＝−99.9 (C=1.4, H2O) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝1.27-1.37(m,2H), 1.47-1.56
(m,2H), 1.56-1.65(m,2H), 1.87-1.97(m,1H). 1.97-2.0
4(m,2H), 2.21-2.33(m,1H), 2.38(t,2H,J=7.3Hz), 3.11
-3.28(m,2H). 3.16-3.24(m,2H), 3.54-3.69(m,2H), 4.3
4(dd,1H,J1=4.4Hz,J2=8.7Hz). 4.34-4.38(m,1H)
(m,2H), 1.56-1.65(m,2H), 1.87-1.97(m,1H). 1.97-2.0
4(m,2H), 2.21-2.33(m,1H), 2.38(t,2H,J=7.3Hz), 3.11
-3.28(m,2H). 3.16-3.24(m,2H), 3.54-3.69(m,2H), 4.3
4(dd,1H,J1=4.4Hz,J2=8.7Hz). 4.34-4.38(m,1H)
【００８４】β−Ｄ−Ａsp−Ｐro−EACA（化合物47) 融点：油状物 〔α〕24＝−62.1 (C=1.3, H2O) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝1.26-1.37(m,2H), 1.46-1.56
(m,2H), 1.56-1.65(m,2H), 1.87-1.97(m,1H). 1.97-2.0
4(m,2H), 2.21-2.32(m,1H), 2.38(t,2H,J=7.3Hz), 3.10
-3.28(m,2H). 3.16-3.23(m,2H), 3.53-3.70(m,2H), 4.3
5(dd,1H,J1=4.3Hz,J2=8.9Hz). 4.35-4.40(m,1H)
(m,2H), 1.56-1.65(m,2H), 1.87-1.97(m,1H). 1.97-2.0
4(m,2H), 2.21-2.32(m,1H), 2.38(t,2H,J=7.3Hz), 3.10
-3.28(m,2H). 3.16-3.23(m,2H), 3.53-3.70(m,2H), 4.3
5(dd,1H,J1=4.3Hz,J2=8.9Hz). 4.35-4.40(m,1H)
【００８５】Ｄ−Ａsp−Ｐhe−GABA（化合物48) 融点: 187 − 189℃（分解） 〔α〕25＝−19.3 (C=0.5, 0.1NNaOH)
【００８６】同様にして以下の化合物を得た。 Ｄ−Ａsp−Ｐro−GABA（化合物49) 融点：155 − 156℃ 〔α〕24＝−67.9 (C=1.0, H2O)
【００８７】Ｄ−Ａsp−Ｐhe−GABOB （化合物50) 融点：177 − 179℃（分解） 〔α〕24＝−16.7 (C=0.6, 0.1NNaOH) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝2.28-2.46(m,2H), 2.73(dd,1
H,J1=5.9Hz,J2=15.4Hz),2.78(dd,1H,J1=5.9Hz,J2=15.4H
z), 2.92-3.03(m,1H), 3.10-3.20(m,1H), 3.15-3.34(m,
2H), 3.98-4.07(m,1H), 4.29(t,1H,J=5.9Hz), 4.61-4.6
9(m,1H), 7.2-7.4(m,5H)
H,J1=5.9Hz,J2=15.4Hz),2.78(dd,1H,J1=5.9Hz,J2=15.4H
z), 2.92-3.03(m,1H), 3.10-3.20(m,1H), 3.15-3.34(m,
2H), 3.98-4.07(m,1H), 4.29(t,1H,J=5.9Hz), 4.61-4.6
9(m,1H), 7.2-7.4(m,5H)
【００８８】Ｄ−Ａsp−Ｐro−GABOB （化合物51) 融点：油状物 〔α〕24＝−64.1 (C=1.3, H2O) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝1.90-2.10(m,3H), 2.24-2.37
(m,1H), 2.43-2.53(m,1H), 2.63(dd,1H,J1=4.2Hz,J2=1
6.0Hz), 2.92(dd,1H,J1=8.4Hz,J2=17.8Hz), 3.09(dd,1
H,J1=4.5Hz,J2=17.8Hz), 3.28-3.38(m,2H), 3.64-3.73
(m,1H), 3.73-3.82(m,1H), 4.13-4.22(m,1H), 4.43(dd,
1H,J1=4.3Hz,J2=8.9Hz), 4.66(dd,1H,J1=4.5Hz,J2=8.4H
z)
(m,1H), 2.43-2.53(m,1H), 2.63(dd,1H,J1=4.2Hz,J2=1
6.0Hz), 2.92(dd,1H,J1=8.4Hz,J2=17.8Hz), 3.09(dd,1
H,J1=4.5Hz,J2=17.8Hz), 3.28-3.38(m,2H), 3.64-3.73
(m,1H), 3.73-3.82(m,1H), 4.13-4.22(m,1H), 4.43(dd,
1H,J1=4.3Hz,J2=8.9Hz), 4.66(dd,1H,J1=4.5Hz,J2=8.4H
z)
【００８９】Ｄ−Ａsp−Ｐhe−EACA（化合物52) 融点：167 − 169℃（分解） 〔α〕24＝−16.3 (C=0.6, 0.1NNaOH) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝1.07-1.18(m,2H), 1.30-1.41
(m,2H), 1.45-1.57(m,2H), 2.32(t,2H,J=7.6Hz), 2.80
(d,2H,J=6.0Hz), 2.93-3.15(m,2H), 2.93-3.22(m,2H),
4.30(t,1H,J=6.0Hz), 4.57(t,1H,J=8.4Hz), 7.2-7.4(m,
5H)
(m,2H), 1.45-1.57(m,2H), 2.32(t,2H,J=7.6Hz), 2.80
(d,2H,J=6.0Hz), 2.93-3.15(m,2H), 2.93-3.22(m,2H),
4.30(t,1H,J=6.0Hz), 4.57(t,1H,J=8.4Hz), 7.2-7.4(m,
5H)
【００９０】Ｄ−Ａsp−Ｐro−EACA（化合物53) 融点：155 − 157℃（分解） 〔α〕24＝−100.6 (C=0.6, 0.1NNaOH) NMR (0.1NDCl/D2O) : δ＝1.28-1.39(m,2H), 1.47-1.56
(m,2H), 1.56-1.66(m,2H), 1.90-1.99(m,1H), 1.99-2.0
8(m,2H), 2.24-2.36(m,1H), 2.39(t,2H,J=7.4Hz), 2.91
(dd,1H,J1=8.6Hz,J2=16.0Hz), 3.08(dd,1H,J1=3.8Hz,J2
=16.0Hz), 3.13-3.28(m,2H), 3.63-3.72(m,1H), 3.73-
3.81(m,1H), 4.38(dd,1H,J1=4.4Hz,J2=8.6Hz), 4.65(d
d,1H,J1=3.8Hz,J2=8.6Hz)
(m,2H), 1.56-1.66(m,2H), 1.90-1.99(m,1H), 1.99-2.0
8(m,2H), 2.24-2.36(m,1H), 2.39(t,2H,J=7.4Hz), 2.91
(dd,1H,J1=8.6Hz,J2=16.0Hz), 3.08(dd,1H,J1=3.8Hz,J2
=16.0Hz), 3.13-3.28(m,2H), 3.63-3.72(m,1H), 3.73-
3.81(m,1H), 4.38(dd,1H,J1=4.4Hz,J2=8.6Hz), 4.65(d
d,1H,J1=3.8Hz,J2=8.6Hz)
【００９１】実施例７.実施例３と同様の方法によりγ
−Ｇlu−５−ＨＴＰ−GABA（化合物54) を得た。融点：
120 − 123℃（分解） 〔α〕24＝＋12.8 (C=1.0, H2O)
−Ｇlu−５−ＨＴＰ−GABA（化合物54) を得た。融点：
120 − 123℃（分解） 〔α〕24＝＋12.8 (C=1.0, H2O)
【００９２】
【作用】次に、本発明化合物の薬理作用について述べ
る。 （Ｉ）本発明化合物の中枢神経作用をＣhemitorode法
〔 Maria-S. Oitzl andJ. P. Huston, BrainResearc
h, vol. 308 (1984) 33-42 〕を用いて調べた。体重 20
0−300 ｇのWistar系ラットをペントバルビタール (50m
g／kg，腹腔内投与) 麻酔下に、頭頂部を剪毛後、ラッ
ト脳固定装置に頭部を固定した。頭皮を切開し、前頭骨
部に１ヵ所、左右頭頂部に各１ヵ所、直径 1乃至1.2 mm
の穴をドリルであけた。前頭骨部の穴に直径 1.2mm、長
さ 2.5mmの真鍮製のネジ不関電極を装着した。
る。 （Ｉ）本発明化合物の中枢神経作用をＣhemitorode法
〔 Maria-S. Oitzl andJ. P. Huston, BrainResearc
h, vol. 308 (1984) 33-42 〕を用いて調べた。体重 20
0−300 ｇのWistar系ラットをペントバルビタール (50m
g／kg，腹腔内投与) 麻酔下に、頭頂部を剪毛後、ラッ
ト脳固定装置に頭部を固定した。頭皮を切開し、前頭骨
部に１ヵ所、左右頭頂部に各１ヵ所、直径 1乃至1.2 mm
の穴をドリルであけた。前頭骨部の穴に直径 1.2mm、長
さ 2.5mmの真鍮製のネジ不関電極を装着した。
【００９３】頭頂部にあけた穴のうち、左側には Chemi
torode（薬物注入用カニューレに記録用電極を接着した
もの）を、右側にはステンレス製の記録用電極を植え込
み、電極用ピンソケットとともに歯科用セメントで固定
した。各記録用電極は左右対象的に脳内に挿入した。電
極先端の位置は PaxionsとWatsonのアトラスを参照し、
海馬(Bregma -2.7mm, 外側 2.5mm, 深さ 2.8mm) の座標
を選んだ。
torode（薬物注入用カニューレに記録用電極を接着した
もの）を、右側にはステンレス製の記録用電極を植え込
み、電極用ピンソケットとともに歯科用セメントで固定
した。各記録用電極は左右対象的に脳内に挿入した。電
極先端の位置は PaxionsとWatsonのアトラスを参照し、
海馬(Bregma -2.7mm, 外側 2.5mm, 深さ 2.8mm) の座標
を選んだ。
【００９４】ラットは電極植え込み後治癒期間として約
１週間飼育し、実験に供した。対象として数十分間被検
薬投与前の脳波を記録した後、生理食塩水２μｌに溶解
した100ng乃至10μｇの被検薬を注入電極より脳内投与
し直ちに脳波の記録を開始した。対照としては生理食塩
水のみを注入した。
１週間飼育し、実験に供した。対象として数十分間被検
薬投与前の脳波を記録した後、生理食塩水２μｌに溶解
した100ng乃至10μｇの被検薬を注入電極より脳内投与
し直ちに脳波の記録を開始した。対照としては生理食塩
水のみを注入した。
【００９５】ラットの静止状態における脳波のスパイク
により向神経作用を観察したところ、本発明化合物は投
与後約８分から特長あるスパイクが現れ40乃至60分後ま
で続いた。一方、抑制性神経伝達物質として脳代謝賦活
作用や鎮静作用を有することが知られているγ−アミノ
酪酸(GABA)は投与後２乃至３分からよく似たスパイクが
現れ約25分後まで続いた。本発明化合物とGABAの脳波の
スパイクを図１に示す。
により向神経作用を観察したところ、本発明化合物は投
与後約８分から特長あるスパイクが現れ40乃至60分後ま
で続いた。一方、抑制性神経伝達物質として脳代謝賦活
作用や鎮静作用を有することが知られているγ−アミノ
酪酸(GABA)は投与後２乃至３分からよく似たスパイクが
現れ約25分後まで続いた。本発明化合物とGABAの脳波の
スパイクを図１に示す。
【００９６】スパイクが十分に観察できる投与量は、GA
BAの場合10μｇであったが、それに対して本発明化合物
は100 ng乃至１μｇであった。この間被験動物の行動を
観察すると、鎮静状態が認められたが、それはカタプレ
シー様の無動化ではなく、外部からの刺激に対して直ち
に覚醒状態となるごく自然な生理的反応であった。
BAの場合10μｇであったが、それに対して本発明化合物
は100 ng乃至１μｇであった。この間被験動物の行動を
観察すると、鎮静状態が認められたが、それはカタプレ
シー様の無動化ではなく、外部からの刺激に対して直ち
に覚醒状態となるごく自然な生理的反応であった。
【００９７】（II）本発明化合物の鎮痛作用を改変ラン
ダール・セリット法（尾圧法）を用いて調べた。１群10
匹（体重24−30ｇ）の ddY系雄性マウスの尾根部にラン
ダール・セリット式圧刺激測定装置を用いて刺激を加
え、逃避反応を示すまで加圧を増加させた。０.1μmole
／マウスの被検薬を大槽内投与後５分後の加圧重量の平
均値を投与前の値で除し、この値を鎮痛係数として表し
た。
ダール・セリット法（尾圧法）を用いて調べた。１群10
匹（体重24−30ｇ）の ddY系雄性マウスの尾根部にラン
ダール・セリット式圧刺激測定装置を用いて刺激を加
え、逃避反応を示すまで加圧を増加させた。０.1μmole
／マウスの被検薬を大槽内投与後５分後の加圧重量の平
均値を投与前の値で除し、この値を鎮痛係数として表し
た。
【００９８】結果の一例を表１に示す。
【表１】
【００９９】
【効果】上記の薬理実験から明らかなように、本発明化
合物はGABAの10分の１乃至 100分の１の投与量で有意に
中枢神経に対する作用を示し、作用時間もGABAよりも長
時間持続した。又、大槽内投与により優れた鎮痛作用を
示した。このようにGABAに類似の脳波のスパイク並びに
鎮静・鎮痛作用が観察されることから、本発明化合物は
GABA様の中枢神経作用を有すると考えられ、従って例え
ば精神症状改善、脳代謝賦活、鎮静作用、鎮痛作用等を
目的とする薬剤としての有用性が期待できる。
合物はGABAの10分の１乃至 100分の１の投与量で有意に
中枢神経に対する作用を示し、作用時間もGABAよりも長
時間持続した。又、大槽内投与により優れた鎮痛作用を
示した。このようにGABAに類似の脳波のスパイク並びに
鎮静・鎮痛作用が観察されることから、本発明化合物は
GABA様の中枢神経作用を有すると考えられ、従って例え
ば精神症状改善、脳代謝賦活、鎮静作用、鎮痛作用等を
目的とする薬剤としての有用性が期待できる。
【図１】図１は本発明化合物及びGABAの海馬内投与時に
観察される脳波スパイクの一例を示したものである。
観察される脳波スパイクの一例を示したものである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｋ 1/06 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＡＢ
Claims (5)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）で表される化合物及びその薬
学的に許容しうる塩。 【化１】 〔式中、ＡはＧｌｕ、γ−Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はβ−Ａｓ
ｐ、ＸはＧｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐ
ｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｈｙｐ、Ｌｙｓ、Ｈｉ
ｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ及び５−ＨＴＰより選ばれるアミノ
酸残基、Ｙは炭素数２乃至６のアルキレン基又は水酸基
を有する炭素数２乃至６のアルキレン基を表す。〕 - 【請求項２】Ａがγ−Ｇｌｕ且つＹが炭素数３のアルキ
レンである請求項１記載の化合物及びその薬学的に許容
しうる塩。 - 【請求項３】ＸがＰｈｅである請求項１記載の化合物及
びその薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項４】ＸがＰｒｏである請求項１記載の化合物及
びその薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項５】一般式（Ｉ）で表されるペプチド化合物又
はその薬学的に許容しうる塩の少なくとも一種を有効成
分として含有する中枢神経作用薬。 【化２】 〔式中、ＡはＧｌｕ、γ−Ｇｌｕ、Ａｓｐ又はβ−Ａｓ
ｐ、ＸはＧｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐ
ｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｙｒ、Ｈｙｐ、Ｌｙｓ、Ｈｉ
ｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ及び５−ＨＴＰより選ばれるアミノ
酸残基、Ｙは炭素数２乃至６のアルキレン基又は水酸基
を有する炭素数２乃至６のアルキレン基を表す。〕
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7168382A JP2627262B2 (ja) | 1995-06-09 | 1995-06-09 | 新規トリペプチド化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7168382A JP2627262B2 (ja) | 1995-06-09 | 1995-06-09 | 新規トリペプチド化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08259592A JPH08259592A (ja) | 1996-10-08 |
| JP2627262B2 true JP2627262B2 (ja) | 1997-07-02 |
Family
ID=15867074
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7168382A Expired - Lifetime JP2627262B2 (ja) | 1995-06-09 | 1995-06-09 | 新規トリペプチド化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2627262B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL2175273T3 (pl) * | 2005-11-09 | 2014-02-28 | Ajinomoto Kk | Środek nadający kokumi |
-
1995
- 1995-06-09 JP JP7168382A patent/JP2627262B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH08259592A (ja) | 1996-10-08 |
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