JP2693233B2 - アミノアルカリインドール、その製法及びエストロゲン依存性疾患及び腫瘍の治療剤 - Google Patents
アミノアルカリインドール、その製法及びエストロゲン依存性疾患及び腫瘍の治療剤Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、アミノアルキルインドール、その製法及び
これを含有する医薬製剤に関する。
これを含有する医薬製剤に関する。
抗エストロゲン作用を有する化合物即ち、エストロゲ
ンに対する抑制作用を有する物質は、文献中に既に記載
されている。
ンに対する抑制作用を有する物質は、文献中に既に記載
されている。
抗エストロゲンとしては、例えばタモキシフエンが挙
げられる〔Eur.J.Cancer Clin.Oncol.1985、21、985及
びJ.S.PattersonによるHormonal Manipulation of Canc
er;Peptides,Growth Factors and New（Anti）Steroida
l Agents,Raven Press,New York（1987）中の“10 Year
s of Tamoxifen in Breast Cancer"参照〕。
げられる〔Eur.J.Cancer Clin.Oncol.1985、21、985及
びJ.S.PattersonによるHormonal Manipulation of Canc
er;Peptides,Growth Factors and New（Anti）Steroida
l Agents,Raven Press,New York（1987）中の“10 Year
s of Tamoxifen in Breast Cancer"参照〕。
ステロイド系抗エストロゲンは、欧州特許出願公開第
138504号明細書に記載されている。本発明のインドール
誘導体と同様な他の抗エストロゲンは、既に西ドイツ特
許第3232968号、J.Med.Chem.1983、26、113頁、J.Med.C
hem.1984、27、1439頁、Eur.J.Cancer.Clin.Oocol.198
5、21、531頁及びCancer Treatment Reviews 1984、1
1、147頁に記載されている。ジアミン−白金（II）−錯
体−化合物の形で存在するヒドロキシル化された２−フ
エニルインドールは、西ドイツ特許出願公開第3730746
号明細書に挙げられている。
138504号明細書に記載されている。本発明のインドール
誘導体と同様な他の抗エストロゲンは、既に西ドイツ特
許第3232968号、J.Med.Chem.1983、26、113頁、J.Med.C
hem.1984、27、1439頁、Eur.J.Cancer.Clin.Oocol.198
5、21、531頁及びCancer Treatment Reviews 1984、1
1、147頁に記載されている。ジアミン−白金（II）−錯
体−化合物の形で存在するヒドロキシル化された２−フ
エニルインドールは、西ドイツ特許出願公開第3730746
号明細書に挙げられている。
従来公知の抗エストロゲンの欠点としては、これら
は、抗エストロゲン作用成分と共に１種以上の強力に現
われたエストロゲン作用成分（これは不都合とみなされ
る）をも有することが確認できる。
は、抗エストロゲン作用成分と共に１種以上の強力に現
われたエストロゲン作用成分（これは不都合とみなされ
る）をも有することが確認できる。
本発明の課題は、従来公知の化合物より有意に純粋な
抗エストロゲンである化合物即ち最小のエストロゲン残
留作用で強力な抗エストロゲン作用を有する化合物を提
供することである。
抗エストロゲンである化合物即ち最小のエストロゲン残
留作用で強力な抗エストロゲン作用を有する化合物を提
供することである。
この課題は、一般式Ｉの化合物のより解決され、本発
明による一般式III bの中間体もこの要件を（一定範囲
で）満たす。
明による一般式III bの中間体もこの要件を（一定範囲
で）満たす。
新規アミノアルキルインドールは、一般式I: 〔式中R1は水素原子、ヒドロキシル基又は炭素原子数１
〜10のアルカノイルオキシ基を表わし、R2はヒドロキシ
基又は炭素原子数１〜10のアルカノイルオキシ基を表わ
し、R3は水素原子又はメチル基を表わし、R4及びR5は水
素原子、炭素原子数１〜10のアルキル基、炭素原子数７
〜８のアラルキル基又は炭素原子数３〜７のシクロアル
キル基を表わし、この際R4とR5は同一又は異なるもので
あるか又はR4及びR5はＮ−原子を包含して５員又は６員
のヘテロ環を形成し、これは窒素原子と共になおヘテロ
原子として酸素又はもう１つの窒素原子を有していても
よく、ｎは４〜15である〕のアミノアルキルインドール
又はこの化合物と酸との塩である。
〜10のアルカノイルオキシ基を表わし、R2はヒドロキシ
基又は炭素原子数１〜10のアルカノイルオキシ基を表わ
し、R3は水素原子又はメチル基を表わし、R4及びR5は水
素原子、炭素原子数１〜10のアルキル基、炭素原子数７
〜８のアラルキル基又は炭素原子数３〜７のシクロアル
キル基を表わし、この際R4とR5は同一又は異なるもので
あるか又はR4及びR5はＮ−原子を包含して５員又は６員
のヘテロ環を形成し、これは窒素原子と共になおヘテロ
原子として酸素又はもう１つの窒素原子を有していても
よく、ｎは４〜15である〕のアミノアルキルインドール
又はこの化合物と酸との塩である。
アルカノイルオキシ基R1及びR2としては、飽和又は不
飽和の炭素原子数１〜10を有する有機カルボン酸の残基
がこれに該当する。これらは、脂肪族、脂環式、脂肪−
脂環式、脂環式−脂肪族及び芳香族モノカルボン酸から
誘導される。環中の炭素原子の数は、３〜７で変動す
る。基R1及びR2としては酢酸、プロピオン酸、酪酸、イ
ソ酪酸、ピバリン酸、カプロン酸、アクリル酸、クロト
ン酸、ヘプチル酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、デカン
酸、３−シクロペンチルプロピオン酸及び安息香酸のア
ルカノイルオキシ基が有利である。
飽和の炭素原子数１〜10を有する有機カルボン酸の残基
がこれに該当する。これらは、脂肪族、脂環式、脂肪−
脂環式、脂環式−脂肪族及び芳香族モノカルボン酸から
誘導される。環中の炭素原子の数は、３〜７で変動す
る。基R1及びR2としては酢酸、プロピオン酸、酪酸、イ
ソ酪酸、ピバリン酸、カプロン酸、アクリル酸、クロト
ン酸、ヘプチル酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、デカン
酸、３−シクロペンチルプロピオン酸及び安息香酸のア
ルカノイルオキシ基が有利である。
基R1は、インドール環系の４、５、６及び７位に、特
に５位に存在するのが好適である。
に５位に存在するのが好適である。
基R2は、１位がインドール系の２−位に対する結合位
置でフエニル環の２、３及び４位に存在することができ
る。作用物質としては、基R2が４位（パラ位）に存在す
るような化合物が好適である。
置でフエニル環の２、３及び４位に存在することができ
る。作用物質としては、基R2が４位（パラ位）に存在す
るような化合物が好適である。
基R4及びR5としては、炭素原子数１〜10のアルキル基
及び炭素原子数３〜７のシクロアルキル基がこれに該当
する。
及び炭素原子数３〜７のシクロアルキル基がこれに該当
する。
アルキル基としては、基メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノ
ニル及びデカニルが好適である。シクロアルキル基とし
ては、特に基シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げ
られる。
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノ
ニル及びデカニルが好適である。シクロアルキル基とし
ては、特に基シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げ
られる。
基R4及び／又はR5のアラルキル基である例としては、
殊にベンジル基が挙げられる。
殊にベンジル基が挙げられる。
基R4及びR5は、同一又は異なるもの又は共通の環の成
分であつてよい。環が存在する際に、これは、窒素と共
に付加的に酸素原子及び第２の窒素原子を有していてよ
い。このような基としては、特に水素／メチル（メチル
アミノから誘導）、水素／水素（アミノから誘導）、メ
チル／メチル（ジメチルアミノから誘導）、並びに−
（CH2）４−基（ピロリジノから誘導）、−（CH2）５−
基（ピペリジノ基から誘導）、−（CH2）２−Ｏ−（C
H2）２−基（モルホリノ基から誘導）及び−（CH2）２
−NH−（CH2）２−基（ピペラジノから誘導）の組み合
せが好適である。
分であつてよい。環が存在する際に、これは、窒素と共
に付加的に酸素原子及び第２の窒素原子を有していてよ
い。このような基としては、特に水素／メチル（メチル
アミノから誘導）、水素／水素（アミノから誘導）、メ
チル／メチル（ジメチルアミノから誘導）、並びに−
（CH2）４−基（ピロリジノから誘導）、−（CH2）５−
基（ピペリジノ基から誘導）、−（CH2）２−Ｏ−（C
H2）２−基（モルホリノ基から誘導）及び−（CH2）２
−NH−（CH2）２−基（ピペラジノから誘導）の組み合
せが好適である。
本発明は、更に、一般式Ｉの化合物の塩にも関する。
この塩は無機又は有機酸の塩であつてよい。生理学的に
認容性の塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、マロ
ン酸塩及びクエン酸塩が特に好適である。
この塩は無機又は有機酸の塩であつてよい。生理学的に
認容性の塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、マロ
ン酸塩及びクエン酸塩が特に好適である。
更に、本発明は一般式Ｉのアミノアルキルインドール
の製法に関する。この際、一般式II a: 又は一般式II b: 〔式中R3、R4、R5及びｎは式Ｉに記載と同じものを表わ
し、R6は水素原子又は炭素原子数１〜４のアルコキシ基
を表わし、R7は炭素原子数１〜４のアルコキシ基を表わ
す〕の化合物をエーテル離脱の条件下で、一般式I a: 又は一般式III b: 〔式中R8は水素原子又はヒドロキシル基を表わす〕の化
合物に変換し、一般式III bの化合物のカルボニル官能
基を完全に還元し、引続き場合により、遊離の芳香性ヒ
ドロキシル基を炭素原子数１〜10のアルカノイルオキシ
基に、かつ場合によつては、一般式Ｉの化合物を有機又
は無機酸で相応する塩に変じる。
の製法に関する。この際、一般式II a: 又は一般式II b: 〔式中R3、R4、R5及びｎは式Ｉに記載と同じものを表わ
し、R6は水素原子又は炭素原子数１〜４のアルコキシ基
を表わし、R7は炭素原子数１〜４のアルコキシ基を表わ
す〕の化合物をエーテル離脱の条件下で、一般式I a: 又は一般式III b: 〔式中R8は水素原子又はヒドロキシル基を表わす〕の化
合物に変換し、一般式III bの化合物のカルボニル官能
基を完全に還元し、引続き場合により、遊離の芳香性ヒ
ドロキシル基を炭素原子数１〜10のアルカノイルオキシ
基に、かつ場合によつては、一般式Ｉの化合物を有機又
は無機酸で相応する塩に変じる。
基R6及びR7のアルコキシ基としては、炭素原子数１〜
４を有するもの、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びｔ−
ブトキシ基がこれに該当する。
４を有するもの、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びｔ−
ブトキシ基がこれに該当する。
式中のR6及びR7が炭素原子数１〜４を有するアルコキ
シ基であるII式の化合物は、エーテル離脱によつて、一
般式Ｉの相応するヒドロキシ化合物に変えることができ
る。エーテル離脱は、溶剤を使用して又は溶剤なしで行
なう。エーテル離脱用の試薬としては、三臭化よう素、
三弗化ホウ素、三塩化アルミニウム、四塩化珪素、三臭
化アルミニウム、ナトリウムメチルチオレート及びトリ
メチルシリルヨーダイドが好適である。反応を−70℃〜
200℃の間の温度で実施する。このエーテル離脱用の溶
剤としては、不活性溶剤がこれに該当する。脂肪族ハロ
ゲン炭化水素、例えば塩化メチレン、芳香族炭化水素、
例えばベンゾール、トルオール、キシロール、ハロゲン
化炭化水素例えばクロルベンゾール、ジクロルベンゾー
ル、及びジメチルホルムアミド並びにアセトニトリルが
挙げられる。しかしながら、炭素原子数１〜６のアルキ
ル基を有する脂肪族エーテルも好適である。
シ基であるII式の化合物は、エーテル離脱によつて、一
般式Ｉの相応するヒドロキシ化合物に変えることができ
る。エーテル離脱は、溶剤を使用して又は溶剤なしで行
なう。エーテル離脱用の試薬としては、三臭化よう素、
三弗化ホウ素、三塩化アルミニウム、四塩化珪素、三臭
化アルミニウム、ナトリウムメチルチオレート及びトリ
メチルシリルヨーダイドが好適である。反応を−70℃〜
200℃の間の温度で実施する。このエーテル離脱用の溶
剤としては、不活性溶剤がこれに該当する。脂肪族ハロ
ゲン炭化水素、例えば塩化メチレン、芳香族炭化水素、
例えばベンゾール、トルオール、キシロール、ハロゲン
化炭化水素例えばクロルベンゾール、ジクロルベンゾー
ル、及びジメチルホルムアミド並びにアセトニトリルが
挙げられる。しかしながら、炭素原子数１〜６のアルキ
ル基を有する脂肪族エーテルも好適である。
更に、このエーテル離脱は、濃沃化水素酸、塩酸ピリ
ジン、臭化水素酸及びメチルマグネシウムヨーダイドを
用いて、20〜250℃の温度で行なうこともできる。
ジン、臭化水素酸及びメチルマグネシウムヨーダイドを
用いて、20〜250℃の温度で行なうこともできる。
フエノール性ヒドロキシル基の場合による引続くエス
テル化のためには、エステル化のために化学の分野で通
例使用されている方法が使用される。例えば強酸例えば
トリフルオロ酢酸、過塩素酸又はｐ−トルオールスルホ
ン酸の存在で、室温又は幾らか高められた温度でのカル
ボン酸又は無水カルボン酸との反応又は３級アミンの存
在で、約20〜80℃での無水カルボン酸との反応が挙げら
れる。
テル化のためには、エステル化のために化学の分野で通
例使用されている方法が使用される。例えば強酸例えば
トリフルオロ酢酸、過塩素酸又はｐ−トルオールスルホ
ン酸の存在で、室温又は幾らか高められた温度でのカル
ボン酸又は無水カルボン酸との反応又は３級アミンの存
在で、約20〜80℃での無水カルボン酸との反応が挙げら
れる。
３級アミンとしてピリジン及び４−ジメチルアミノ−
ピリジンを一緒に使用する際には、このエステル化は有
利に室温で実施することができる。
ピリジンを一緒に使用する際には、このエステル化は有
利に室温で実施することができる。
場合により引続く造塩反応は、慣用の標準法で行な
う。
う。
ところで、一般式Ｉの本発明の化合物も、一般式III
bの本発明の化合物も、強力な抗エストロゲン特性を有
することが判明した。従つて、本発明は、前記の一般式
III bの化合物にも関する。
bの本発明の化合物も、強力な抗エストロゲン特性を有
することが判明した。従つて、本発明は、前記の一般式
III bの化合物にも関する。
一般式Ｉの本発明の化合物は、エストラジオール−レ
セプターに対する優れた親和性を有し、レセプターの競
争性3H−17β−エストラジオールを排除する。
セプターに対する優れた親和性を有し、レセプターの競
争性3H−17β−エストラジオールを排除する。
これらは生体内で、マウスの子宮で強力な抗エストロ
ゲン作用を有し、エストロゲン刺激子宮生長を100％ま
で抑制する。エストロゲン作用は、このテストでは検出
できないか又は僅かに検出可能なだけである。これら化
合物は、ホルモン依存性腫瘍細胞の生長を抑制する作用
をし、殊に、エストロゲン依存性のヒト乳腫瘍細胞（MC
F−７）の生長を抑制する。
ゲン作用を有し、エストロゲン刺激子宮生長を100％ま
で抑制する。エストロゲン作用は、このテストでは検出
できないか又は僅かに検出可能なだけである。これら化
合物は、ホルモン依存性腫瘍細胞の生長を抑制する作用
をし、殊に、エストロゲン依存性のヒト乳腫瘍細胞（MC
F−７）の生長を抑制する。
本発明の化合物は、エストロゲン依存性疾病例えば無
排卵性不妊症、前立腺肥大、乳癌、子宮内膜癌及び黒色
腫の治療のために好適である。
排卵性不妊症、前立腺肥大、乳癌、子宮内膜癌及び黒色
腫の治療のために好適である。
次の薬物学的試験で、本発明の化合物の作用を示す。
第１表に、一般式Ｉの試験化合物及びそれらの牛子宮
からのエストロゲンレセプターに対する相対的結合親和
性（RBA＊）（17β−エストラジオール＝100に対する）
を示す。
からのエストロゲンレセプターに対する相対的結合親和
性（RBA＊）（17β−エストラジオール＝100に対する）
を示す。
試験法は、カンサー・トリートメント・レヴユー（Ca
ncer Treatment Review）1984、11、147頁に記載されて
いる。
ncer Treatment Review）1984、11、147頁に記載されて
いる。
第１表から、化合物２、３、６及び８は、エストラジ
オールに比べて大きい親和性を示すことが明らかであ
る。化合物７は、この試験系では、エストロゲンレセプ
ターに対する低い親和性を示した。
オールに比べて大きい親和性を示すことが明らかであ
る。化合物７は、この試験系では、エストロゲンレセプ
ターに対する低い親和性を示した。
第２表は、化合物１、２、３及び６のエストロゲン作
用及び抗エストロゲン作用を示している。これらの作用
は、幼若マウスでの生体内試験で認められた。この試験
は、カンサー・トリートメント・レヴユー（Cancer Tre
atment Review）1984、11、147及びJ.Med.Chem.1984、2
7、1439に記載されている。この表から、化合物１、
２、３及び６は強力又は非常に強力なエストロゲン拮抗
作用を示すことが明らかである。すべての試験誘導体に
おいて（化合物３を除いて）、エストロゲン作用はまつ
たく検出できない。
用及び抗エストロゲン作用を示している。これらの作用
は、幼若マウスでの生体内試験で認められた。この試験
は、カンサー・トリートメント・レヴユー（Cancer Tre
atment Review）1984、11、147及びJ.Med.Chem.1984、2
7、1439に記載されている。この表から、化合物１、
２、３及び６は強力又は非常に強力なエストロゲン拮抗
作用を示すことが明らかである。すべての試験誘導体に
おいて（化合物３を除いて）、エストロゲン作用はまつ
たく検出できない。
第３表に、化合物１及び６の静細胞活性に関する試験
の結果をタモキシフエンと比較して示す。
の結果をタモキシフエンと比較して示す。
ホルモンに敏感なヒトMCF−７乳癌細胞で、細胞数及
び〔3H〕−チミジン取り込みにより測定される細胞生長
の著るしい抑御がDNA中で認められた。10-7Mの濃度で、
細胞数及びチミジン取込み（Thymidineinbau）の著るし
い低下がインキユベート後６日に認められた。同じ条件
下で、タモキシフエンは顕著な作用を示さなかつた。
び〔3H〕−チミジン取り込みにより測定される細胞生長
の著るしい抑御がDNA中で認められた。10-7Mの濃度で、
細胞数及びチミジン取込み（Thymidineinbau）の著るし
い低下がインキユベート後６日に認められた。同じ条件
下で、タモキシフエンは顕著な作用を示さなかつた。
この実験のために使用された試験法は、Eur.J.Cance
r.Clin.Oncol.1985、21、531に記載されていた。
r.Clin.Oncol.1985、21、531に記載されていた。
第４、５及び６表に、第１、２及び３表と同様に、一
般式III bの試験１−カルバモイル−アルキル−２−フ
エニルインドールに関する相応するデータを示す。
般式III bの試験１−カルバモイル−アルキル−２−フ
エニルインドールに関する相応するデータを示す。
第５表から、これら化合物は明白な抗エストロゲン性
を有し、高い適用量では顕著なエストロゲン部分作用を
も有することが明らかである。
を有し、高い適用量では顕著なエストロゲン部分作用を
も有することが明らかである。
本発明は、一般式Ｉ又はIII bの化合物並びにそれら
の塩の少なくとも１種を含有する医薬製剤及びこれら化
合物をエストロゲン依存性の疾病及び腫瘍の処置のため
に使用することにも関する。
の塩の少なくとも１種を含有する医薬製剤及びこれら化
合物をエストロゲン依存性の疾病及び腫瘍の処置のため
に使用することにも関する。
本発明の化合物は、医薬組成物及び調剤の製造に好適
である。医薬組成物もしくは、医薬品は、作用物質とし
て１種以上の本発明の化合物を、場合によつては他の薬
物学的もしくは薬剤学的に有効な物質と混合して含有す
る。医薬品の製造は、公知方法で行ない、この際、公知
かつ慣用の薬剤学的助剤並びに他の慣用の賦形剤及び稀
釈剤を使用することができる。
である。医薬組成物もしくは、医薬品は、作用物質とし
て１種以上の本発明の化合物を、場合によつては他の薬
物学的もしくは薬剤学的に有効な物質と混合して含有す
る。医薬品の製造は、公知方法で行ない、この際、公知
かつ慣用の薬剤学的助剤並びに他の慣用の賦形剤及び稀
釈剤を使用することができる。
このような賦形剤及び助剤としては、次の文献中に薬
剤学、化粧学及び限定された分野での助剤として推奨さ
れもしくは挙げられているものがこれに該当する：ウル
マンス・エンサイクロペデイ・デル・テヒニツシエン・
ヘミー（Ullmans Encyclopdie der technischen Chem
ie）４巻（1953）１〜39頁、ジヤーナル・オブ・フアー
マシユーテイカル・サイエンシス（Journal of Pharmac
euticel Sciences）52巻（1963）、918頁以降、H.V.
（ツエシユーリンデンヴアルト）（Czetsch−Lindenwal
d）のヒルフスフトツフエ・フユア・フアルマツイ・ウ
ント・アングレンツエンデ・ゲビテ（Hilfsstoffe fr
Pharmazie und angrenzende Gebiete）;Pharm.Jnd.2巻
（1961）、72頁以降、Dr.H.P・フイドラー（Fiedler）
のレキシコン・デル・ヒルフスストツフエ・フユア・フ
アルマツイ・コスメテイク・ウント・アングレンツエン
デ・ゲビーテ（Lekikon der Hilfsstoffe fr Pharmaz
ie,Kosmetik und angrenzende Gebiete;Cantor KG、Aul
endorf in Wttenberg、1971）。
剤学、化粧学及び限定された分野での助剤として推奨さ
れもしくは挙げられているものがこれに該当する：ウル
マンス・エンサイクロペデイ・デル・テヒニツシエン・
ヘミー（Ullmans Encyclopdie der technischen Chem
ie）４巻（1953）１〜39頁、ジヤーナル・オブ・フアー
マシユーテイカル・サイエンシス（Journal of Pharmac
euticel Sciences）52巻（1963）、918頁以降、H.V.
（ツエシユーリンデンヴアルト）（Czetsch−Lindenwal
d）のヒルフスフトツフエ・フユア・フアルマツイ・ウ
ント・アングレンツエンデ・ゲビテ（Hilfsstoffe fr
Pharmazie und angrenzende Gebiete）;Pharm.Jnd.2巻
（1961）、72頁以降、Dr.H.P・フイドラー（Fiedler）
のレキシコン・デル・ヒルフスストツフエ・フユア・フ
アルマツイ・コスメテイク・ウント・アングレンツエン
デ・ゲビーテ（Lekikon der Hilfsstoffe fr Pharmaz
ie,Kosmetik und angrenzende Gebiete;Cantor KG、Aul
endorf in Wttenberg、1971）。
これら化合物は経口又は非経腸的に、例えば腹腔内、
筋肉、皮下、経皮的に適用することができる。これら化
合物は組織中に植込むこともできる。化合物の適用量
は、広い範囲で変動し、各作用量をカバーすることがで
きる。処理すべき状態及び適用方式に依つて、適用化合
物の量は、１日当り0.01〜100mg/体重kg有利に0.1〜20m
g/kgの量であつてよい。
筋肉、皮下、経皮的に適用することができる。これら化
合物は組織中に植込むこともできる。化合物の適用量
は、広い範囲で変動し、各作用量をカバーすることがで
きる。処理すべき状態及び適用方式に依つて、適用化合
物の量は、１日当り0.01〜100mg/体重kg有利に0.1〜20m
g/kgの量であつてよい。
経口適用のために、カプセル、丸剤、錠剤、糖衣丸等
が使用される。適用単位は、作用物質と共に薬剤学的に
認容性の賦形剤例えばデンプン、糖、ソルビツト、ゼラ
チン、滑沢剤、珪酸、タルク等を含有していてよい。経
口適用のための個々の適用単位は、例えば作用物質10〜
100mgを含有していてよい。
が使用される。適用単位は、作用物質と共に薬剤学的に
認容性の賦形剤例えばデンプン、糖、ソルビツト、ゼラ
チン、滑沢剤、珪酸、タルク等を含有していてよい。経
口適用のための個々の適用単位は、例えば作用物質10〜
100mgを含有していてよい。
非経口適用のために、作用物質を薬剤学的に認容性の
稀釈剤中に溶かすか又は懸濁させることができる。稀釈
剤としては、非常に屡々、溶解助剤、界面活性剤、懸濁
化剤又は乳化剤の添加されたか又は添加されていない油
が使用される。使用油の例は、オリーブ油、落花生油、
綿実油、大豆油、ヒマシ油又は芥子油である。
稀釈剤中に溶かすか又は懸濁させることができる。稀釈
剤としては、非常に屡々、溶解助剤、界面活性剤、懸濁
化剤又は乳化剤の添加されたか又は添加されていない油
が使用される。使用油の例は、オリーブ油、落花生油、
綿実油、大豆油、ヒマシ油又は芥子油である。
化合物は遅延された作用物質放出を可能とするデポ注
射剤又は植込み製剤の形で使用することもできる。
射剤又は植込み製剤の形で使用することもできる。
植込み剤は、不活性物質として、例えば生物学的に分
解可能なポリマーを含有するか又は合成シリコン例えば
シリコンゴムを含有する。作用物質は、更に経皮的適用
のために例えばプラスター中に導入することもできる。
解可能なポリマーを含有するか又は合成シリコン例えば
シリコンゴムを含有する。作用物質は、更に経皮的適用
のために例えばプラスター中に導入することもできる。
出発物質の製造 一般式Ｉの本発明の化合物の製造のために使用すべき
一般式II aもしくはII bの出発物質は、 Ａ） 相応する1H−２−フエニルインドール化合物Ｘを
相応するα，ω−ジブロムアルカンBr−（CH2）ｎ−Br
でアルキル化し、次いでω−Br−原子を−NR4R5−基と
交換するか又は Ｂ） 相応する1H−２−フエニルインドール化合物Ｘを
脱プロトンの後に相応するω−ブロムアルキルカルボン
アミド との反応により得られ、後者化合物は、相応するω−ブ
ロムカルボン酸クロリド と過剰のアミンHNR4R5との反応により得られる。
一般式II aもしくはII bの出発物質は、 Ａ） 相応する1H−２−フエニルインドール化合物Ｘを
相応するα，ω−ジブロムアルカンBr−（CH2）ｎ−Br
でアルキル化し、次いでω−Br−原子を−NR4R5−基と
交換するか又は Ｂ） 相応する1H−２−フエニルインドール化合物Ｘを
脱プロトンの後に相応するω−ブロムアルキルカルボン
アミド との反応により得られ、後者化合物は、相応するω−ブ
ロムカルボン酸クロリド と過剰のアミンHNR4R5との反応により得られる。
A1） Ｎ−アルキル化の一般的方法 ナトリウム1.44g（0.06モル）を−70℃で液体アンモ
ニア200ml中に溶かす。青色着色の消失の後にこの溶液
に、テトラヒドロフラン100ml中の相応する1H−２−フ
エニルインドール化合物Ｘ（J.Med.Chem.1984、27、143
9）0.035モルよりなる溶液を加える。30分の静止時間の
後に、反応混合物にテトラヒドロフラン20ml中のα，ω
−ジブロムアルカンBr−（CH2）ｎ−Br0.042モルの溶液
を滴加する。30分間後撹拌し、冷却浴を除去する。アン
モニアの蒸発後に残留分に水を加え、エーテルで抽出す
る。相分離の後に、有機溶液を乾燥させ、真空中で濃縮
し、残分をエタノールから再結晶させるか又はカラムク
ロマトグラフイで精製する。
ニア200ml中に溶かす。青色着色の消失の後にこの溶液
に、テトラヒドロフラン100ml中の相応する1H−２−フ
エニルインドール化合物Ｘ（J.Med.Chem.1984、27、143
9）0.035モルよりなる溶液を加える。30分の静止時間の
後に、反応混合物にテトラヒドロフラン20ml中のα，ω
−ジブロムアルカンBr−（CH2）ｎ−Br0.042モルの溶液
を滴加する。30分間後撹拌し、冷却浴を除去する。アン
モニアの蒸発後に残留分に水を加え、エーテルで抽出す
る。相分離の後に、有機溶液を乾燥させ、真空中で濃縮
し、残分をエタノールから再結晶させるか又はカラムク
ロマトグラフイで精製する。
こうして得たＮ−アルキル化合物Ya〜Yeを第７表にま
とめる。
とめる。
A2） アルキル側鎖中のω−臭素原子の変換により一般
式II aの化合物を製造する一般的方法 ａ） 環状アミンとの反応 相応するω−ブロムアルキルインドールY3.0モルの溶
液を環状アミン100〜150ml中で120℃に４時間加熱す
る。室温まで冷却の後にジクロルメタン及び水で振出
し、集めた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶
剤を溜去する。褐色油状物として生じる粗生成物を、メ
タノールもしくはメタノール／トリエチルアミン（1:1
〜1:3）を用いるシリカゲルのクロマトグラフイにかけ
る。
式II aの化合物を製造する一般的方法 ａ） 環状アミンとの反応 相応するω−ブロムアルキルインドールY3.0モルの溶
液を環状アミン100〜150ml中で120℃に４時間加熱す
る。室温まで冷却の後にジクロルメタン及び水で振出
し、集めた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶
剤を溜去する。褐色油状物として生じる粗生成物を、メ
タノールもしくはメタノール／トリエチルアミン（1:1
〜1:3）を用いるシリカゲルのクロマトグラフイにかけ
る。
ｂ） フタルイミド−カリウム／ヒドラジンとの反応 １−（ω−ブロムアルキル）−インドール化合物Y8.0
mモル及びフタルイミド／カリウム8.8mモルを、無水ジ
メチルホルムアミド100ml中で還流下に２時間加熱す
る。冷却後にジクロロメタン及び水で振出する。引続き
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を溜去する。残分
を、ジクロロメタン／酢酸エステル（10:1）の使用下に
シリカゲルのクロマトグラフイにかける。アミンの遊離
のために、エタノール（99％）50ml中に入れ、エタノー
ル20ml中のヒドラジンヒドレートを加える。還流下に２
時間加温し、冷却後に2N塩酸40mlで酸性（pH2〜３）に
し、沈殿を吸引濾過する。溶剤の溜去の後に、2Nの苛性
ソーダ40mlでアルカリ性（pH8〜９）にし、氷酢酸各50m
lで３回抽出する。引続き、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、ジクロルメタン／トリメチルアミン（5:1）を用い
るシリカゲルのクロマトグラフイにかける。
mモル及びフタルイミド／カリウム8.8mモルを、無水ジ
メチルホルムアミド100ml中で還流下に２時間加熱す
る。冷却後にジクロロメタン及び水で振出する。引続き
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を溜去する。残分
を、ジクロロメタン／酢酸エステル（10:1）の使用下に
シリカゲルのクロマトグラフイにかける。アミンの遊離
のために、エタノール（99％）50ml中に入れ、エタノー
ル20ml中のヒドラジンヒドレートを加える。還流下に２
時間加温し、冷却後に2N塩酸40mlで酸性（pH2〜３）に
し、沈殿を吸引濾過する。溶剤の溜去の後に、2Nの苛性
ソーダ40mlでアルカリ性（pH8〜９）にし、氷酢酸各50m
lで３回抽出する。引続き、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、ジクロルメタン／トリメチルアミン（5:1）を用い
るシリカゲルのクロマトグラフイにかける。
ｃ） 脂肪族アミンとの反応 １−（ω−ブロムアルキル）−インドール化合物Y7.0
mモルをエタノール（99％）30ml中に溶かし、40％脂肪
族アミン水溶液40mlを加え、還流下に３時間加熱する。
冷却後に、エタノールを充分に吸引除去し、残分をジク
ロロメタン100ml中に入れ、水100mlで抽出する。引続
き、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を溜
去する。残分を、メタノールを用いるシリカゲルのクロ
マトグラフイにかける。
mモルをエタノール（99％）30ml中に溶かし、40％脂肪
族アミン水溶液40mlを加え、還流下に３時間加熱する。
冷却後に、エタノールを充分に吸引除去し、残分をジク
ロロメタン100ml中に入れ、水100mlで抽出する。引続
き、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を溜
去する。残分を、メタノールを用いるシリカゲルのクロ
マトグラフイにかける。
A2a）、A2b）並びにA2c）の方法で製造した化合物II
aを第８表に明示する。
aを第８表に明示する。
B1） 1H−２−フエニルインドールＸとω−ブロムアル
キルカルボンアミド との反応による一般式II bの化合物を製造するための一
般的方法 反応フラスコ中で、パラフイン中のNaH20.0mモルから
窒素気下に、エーテルで数回の洗浄によりパラフインを
除去し、無水ジメチルアセタミド20mlを加える。この混
合物に、氷冷下に無水ジメチルアセタミド80ml中の1H−
２−フエニルインドール14mモルの溶液を滴加する。30
分撹拌の後に、氷冷下に無水ジメチルアセタミド60ml中
のω−ブロムアルキルカルボンアミド15mモルの溶液を
滴加する。室温で２時間撹拌の後に、過剰のNaHを注意
深く水で分解させる。反応混合物を酢酸エチルで数回抽
出する。集めた有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せ、溶剤を除去する。生成物をカラムクロマトグラフイ
により精製する。
キルカルボンアミド との反応による一般式II bの化合物を製造するための一
般的方法 反応フラスコ中で、パラフイン中のNaH20.0mモルから
窒素気下に、エーテルで数回の洗浄によりパラフインを
除去し、無水ジメチルアセタミド20mlを加える。この混
合物に、氷冷下に無水ジメチルアセタミド80ml中の1H−
２−フエニルインドール14mモルの溶液を滴加する。30
分撹拌の後に、氷冷下に無水ジメチルアセタミド60ml中
のω−ブロムアルキルカルボンアミド15mモルの溶液を
滴加する。室温で２時間撹拌の後に、過剰のNaHを注意
深く水で分解させる。反応混合物を酢酸エチルで数回抽
出する。集めた有機相を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せ、溶剤を除去する。生成物をカラムクロマトグラフイ
により精製する。
前記方法で製造した化合物II bを第９表に明示する。
〔実施例〕 例１〜20 （１） II aもしくはII bのエーテル離脱による、一般
式I a（すなわち遊離ヒドロキシ基少なくとも１個を含
有する一般式Ｉの化合物）およびIII bの化合物の製造
するための一般的方法 窒素雰囲気および氷冷下にインドール誘導体II aまた
はII b 4.0mモルを無水ジクロルメタン100mlに溶かし、
約10分間後撹拌しかつ無水ジクロルメタン3ml中に溶か
された三臭化ホウ素9.0mモル（2.25g、0.85ml）を滴加
する。次いで、氷冷下に30分間および室温で２〜３時間
撹拌する。新たに氷冷下に酢酸エステル20mlを滴加しか
つ室温で30分間撹拌する。酢酸エステル、10％炭酸水素
ナトリウム溶液および水各々50mlで少なくとも３回十分
に振出させる。集めた有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥させかつ残分をエタノール中に溶かしかつ低温冷却棚
中で結晶させる。得られた無色〜黄褐色に着色された、
一般式I aもしくはIII bの生成物を吸引濾過し、水で数
回洗浄しかつ乾燥器中、五酸化リン上で乾燥させる。こ
のように製造された一般式I aの化合物を、第10表に、
かつ一般式III bの化合物を第11表に示す。
式I a（すなわち遊離ヒドロキシ基少なくとも１個を含
有する一般式Ｉの化合物）およびIII bの化合物の製造
するための一般的方法 窒素雰囲気および氷冷下にインドール誘導体II aまた
はII b 4.0mモルを無水ジクロルメタン100mlに溶かし、
約10分間後撹拌しかつ無水ジクロルメタン3ml中に溶か
された三臭化ホウ素9.0mモル（2.25g、0.85ml）を滴加
する。次いで、氷冷下に30分間および室温で２〜３時間
撹拌する。新たに氷冷下に酢酸エステル20mlを滴加しか
つ室温で30分間撹拌する。酢酸エステル、10％炭酸水素
ナトリウム溶液および水各々50mlで少なくとも３回十分
に振出させる。集めた有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥させかつ残分をエタノール中に溶かしかつ低温冷却棚
中で結晶させる。得られた無色〜黄褐色に着色された、
一般式I aもしくはIII bの生成物を吸引濾過し、水で数
回洗浄しかつ乾燥器中、五酸化リン上で乾燥させる。こ
のように製造された一般式I aの化合物を、第10表に、
かつ一般式III bの化合物を第11表に示す。
C2） 一般式I aの化合物のエステルのための一般的方
法 一般式I aの化合物12.3mモルを塩化メチレン50ml中に
溶かし、相当する酸無水物または酸ハロゲン化物20mlお
よびピリジン10mlを加え、かつ一晩中撹拌する。引続き
水200ml中で沈殿させ、塩化メチレンで抽出し、乾燥し
かつ真空中で濃縮する。
法 一般式I aの化合物12.3mモルを塩化メチレン50ml中に
溶かし、相当する酸無水物または酸ハロゲン化物20mlお
よびピリジン10mlを加え、かつ一晩中撹拌する。引続き
水200ml中で沈殿させ、塩化メチレンで抽出し、乾燥し
かつ真空中で濃縮する。
C3） 一般式Ｉの化合物の塩酸塩の製造のための一般的
方法 まず一般式I aの化合物を、C2）に記載されているよ
うに、エステル化する。塩化メチレン抽出物の濃縮後
に、残留する油状残分をエーテル200ml中に溶かし；こ
の溶液を通して30分間塩化水素ガスを導入する。生じた
沈殿を吸引濾過しかつ乾燥させる。
方法 まず一般式I aの化合物を、C2）に記載されているよ
うに、エステル化する。塩化メチレン抽出物の濃縮後
に、残留する油状残分をエーテル200ml中に溶かし；こ
の溶液を通して30分間塩化水素ガスを導入する。生じた
沈殿を吸引濾過しかつ乾燥させる。
次の例21〜23でいくつかの本発明による化合物のガレ
ヌス処方を示す： 例21 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）−
１−〔６−ピロリジノ−ヘキシル〕−インドール21gお
よびラクトース89.0gを均一に混合し、かつその都度、
この化合物210mgを大きさ３の硬質ゼラチン−挿入カプ
セル中に装入する。
ヌス処方を示す： 例21 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）−
１−〔６−ピロリジノ−ヘキシル〕−インドール21gお
よびラクトース89.0gを均一に混合し、かつその都度、
この化合物210mgを大きさ３の硬質ゼラチン−挿入カプ
セル中に装入する。
例22 錠剤は常法で次の成分から製造することができ： ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエ ニル）−３−メチル−１−〔６−ピロリジノ −ヘキシル〕−インドール 50mg 乳糖 200mg 微細結晶セルロース 200mg ステアリン酸マグネシウム 50mg 錠剤の総重量 500mg 例23 錠剤を常法で次の成分から製造することができる： ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエ ニル）−３−メチル−１−〔８−ピロリジノ− オクチル〕−インドール 10mg 乳糖 220mg 微細結晶セルロース 220mg ステアリン酸マグネシウム 50mg 錠剤の総重量 500mg
Claims (7)
- 【請求項１】一般式I: 〔式中R1は水素原子、ヒドロキシル基又は炭素原子数１
〜10のアルカノイルオキシ基を表わし、R2はヒドロキシ
基又は炭素原子数１〜10のアルカノイルオキシ基を表わ
し、R3は水素原子又はメチル基を表わし、R4及びR5は水
素原子、炭素原子数１〜10のアルキル基、炭素原子数７
〜８のアラルキル基又は炭素原子数３〜７のシクロアル
キル基を表わし、この際、R4とR5は同一又は異なるもの
であるか又はR4及びR5はＮ−原子を包含して５員又は６
員のヘテロ環を形成し、これは窒素原子と共になおヘテ
ロ原子として酸素又はもう１つの窒素原子を有していて
もよく、ｎは４〜15である〕のアミノアルキルインドー
ル又はこの化合物と酸との塩。 - 【請求項２】５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフ
エニル）−３−メチル−１−〔４−ピロリジノ−ブチ
ル〕−インドール、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）−３
−メチル−１−〔６−アミノ−ヘキシル〕−インドー
ル、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）−３
−メチル−１−〔６−メチルアミノ−ヘキシル〕−イン
ドール、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）−３
−メチル−１−〔６−ジメチルアミノ−ヘキシル〕−イ
ンドール、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）−１
−〔６−ピロリジノ−ヘキシル〕−インドール、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）−３
−メチル−１−〔６−ピロリジノ−ヘキシル〕−インド
ール、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）−１
−〔６−ピペリジノ−ヘキシル〕−インドール、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）−３
−メチル−１−〔６−ピペリジノ−ヘキシル〕−インド
ール、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）−３
−メチル−１−〔８−ピロリジノ−オクチル〕−インド
ール、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）−３
−メチル−１−〔６−モルホリノヘキシル）−インドー
ル、 １−（６−ジエチルアミノヘキシル）−５−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフエニル）−３−メチル−イン
ドール、 １−（６−ベンジルアミノヘキシル）−５−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフエニル）−３−メチルインド
ール、 ２−（４−ヒドロキシフエニル）−３−メチル−１−
〔６−ピロリジノ−ヘキシル〕−インドール、 ５−アセトキシ−２−（４−アセトキシフエニル）−３
−メチル−１−〔６−ピペリジノ−ヘキシル〕−インド
ール、 ５−ベンゾイルオキシ−２−（４−ベンゾイルオキシ−
フエニル）−３−メチル−１−〔６−ピペリジノ−ヘキ
シル〕−インドール−塩酸である、請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】一般式I: 〔式中R1は水素原子、ヒドロキシル基又は炭素原子数１
〜10のアルカノイルオキシ基を表わし、R2はヒドロキシ
基又は炭素原子数１〜10のアルカノイルオキシ基を表わ
し、R3は水素原子又はメチル基を表わし、R4及びR5は水
素原子、炭素原子数１〜10のアルキル基、炭素原子数７
〜８のアラルキル基又は炭素原子数３〜７のシクロアル
キル基を表わし、この際R4とR5は同一又は異なるもので
あるか又はR4及びR5はＮ−原子を包含して５員又は６員
のヘテロ環を形成し、これは窒素原子と共になおヘテロ
原子として酸素又はもう１つの窒素原子を有していても
よく、ｎは４〜15である〕のアミノアルキルインドール
又はこの化合物と酸との塩を製造するため、一般式II
a: 〔式中R3、R4、R5及びｎは前記のものを表わし、R6は水
素原子又は炭素原子数１〜４のアルコキシ基を表わし、
R7は炭素原子数１〜４のアルコキシ基を表わす〕の化合
物を、エーテル離脱の条件下に、一般式I a: 〔式中R8は水素又はヒドロキシル基を表わす〕の化合物
に変換し、引続き、場合により遊離の芳香性ヒドロキシ
ル基を、炭素原子数１〜10のアルカノイルオキシ基に、
かつ場合によつては、一般式Ｉの化合物を無機又は有機
酸で相応する塩に変じることを特徴とする、アミノアル
キルインドール又はその塩の製法。 - 【請求項４】一般式I: 〔式中R1は水素原子、ヒドロキシル基又は炭素原子数１
〜10のアルカノイルオキシ基を表わし、R2はヒドロキシ
基又は炭素原子数１〜10のアルカノイルオキシ基を表わ
し、R3は水素原子又はメチル基を表わし、R4及びR5は水
素原子、炭素原子数１〜10のアルキル基、炭素原子数７
〜８のアラルキル基又は炭素原子数３〜７のシクロアル
キル基を表わし、この際R4とR5は同一又は異なるもので
あるか又はR4及びR5はＮ−原子を包含して５員又は６員
のヘテロ環を形成し、これは窒素原子と共になおヘテロ
原子として酸素又はもう１つの窒素原子を有していても
よく、ｎは４〜15である〕のアミノアルキルインドール
又はこの化合物と酸との塩を製造するため、一般式II
b: 〔式中R3、R4、R5及びｎは前記のものを表わし、R6は水
素原子又は炭素原子数１〜４のアルコキシ基を表わし、
R7は炭素原子数１〜４のアルコキシ基を表わす〕の化合
物を、エーテル離脱の条件下に一般式III b: 〔式中R8は水素又はヒドロキシル基を表わす〕の化合物
に変換し、一般式III bの化合物のカルボニル官能基を
完全に還元し、引続き、場合により遊離の芳香性ヒドロ
キシル基を、炭素原子数１〜10のアルカノイルオキシ基
に、かつ場合によつては、一般式Ｉの化合物を無機又は
有機酸で相応する塩に変じることを特徴とする、アミノ
アルキルインドール又はその塩の製法。 - 【請求項５】一般式III b: 〔式中R3、R4、R5及びｎは一般式Ｉに記載と同じものを
表わし、R3は水素原子又はヒドロキシル基を表わす〕の
１−カルバモイルアルキル−２−フエニルインドール。 - 【請求項６】５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフ
エニル）−３−メチル−１−（６−ピロリジノ−カルボ
ニルペンチル）−インドール、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）−３
−メチル−１−（６−ピペリジノ−カルボニルペンチ
ル）−インドール、 ５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）−３
−メチル−１−（６−モルホリノ−カルボニルペンチ
ル）−インドール、 １−（６−ジエチルカルバモイルペンチル）−５−ヒド
ロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）−３−メチル
インドール、 １−（６−ベンジルカルバモイルペンチル）−５−ヒド
ロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）−３−メチル
インドール である、請求項５記載の一般式III bの化合物。 - 【請求項７】請求項１、２、５又は６記載の化合物少な
くとも１種、並びに不活性の薬物学的に認容性の担持剤
を含有することを特徴とする、エストロゲン依存性の疾
病及び腫瘍の治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3821148A DE3821148A1 (de) | 1988-06-23 | 1988-06-23 | Aminoalkylindole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3821148.3 | 1988-06-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02117657A JPH02117657A (ja) | 1990-05-02 |
| JP2693233B2 true JP2693233B2 (ja) | 1997-12-24 |
Family
ID=6357045
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1159812A Expired - Fee Related JP2693233B2 (ja) | 1988-06-23 | 1989-06-23 | アミノアルカリインドール、その製法及びエストロゲン依存性疾患及び腫瘍の治療剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4943572A (ja) |
| EP (1) | EP0348341B1 (ja) |
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