[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

JP2641823B2 - アミノ酸誘導体およびその製造法 - Google Patents

アミノ酸誘導体およびその製造法

Info

Publication number
JP2641823B2
JP2641823B2 JP3310279A JP31027991A JP2641823B2 JP 2641823 B2 JP2641823 B2 JP 2641823B2 JP 3310279 A JP3310279 A JP 3310279A JP 31027991 A JP31027991 A JP 31027991A JP 2641823 B2 JP2641823 B2 JP 2641823B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
acid
methyl
ethyl
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP3310279A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH04279570A (ja
Inventor
恵次 逸見
正博 閨
宏 丸澤
真也 渡邊
眞志 橋本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB909020305A external-priority patent/GB9020305D0/en
Priority claimed from GB919105580A external-priority patent/GB9105580D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPH04279570A publication Critical patent/JPH04279570A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2641823B2 publication Critical patent/JP2641823B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/80—Antihypertensive peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規アミノ酸誘導体およ
びその塩に関する。より詳しくは、本発明はレニン阻害
活性を有する新規アミノ酸誘導体およびその塩、それら
の製造法、およびそれらを有効成分として含有するヒト
または動物における高血圧症、心不全、腎疾患（たとえ
ば、腎不全、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、腎盂腎炎、ネ
フローゼ症候群、バーター症候群、レニン分泌性腎腫
瘍、腎性浮腫、高尿酸血症、痛風など］、緑内障などの
治療および／または予防に有用なレニン阻害剤に関する
ものである。さらに、目的化合物は痴呆の治療薬として
その有用性が期待される。
【０００２】
【従来の技術】レニン阻害活性を有するアミノ酸誘導体
は、たとえばヨーロッパ特許出願公開Ｎｏ．０１７２３
４６、Ｎｏ．０２８３９７０、Ｎｏ．０３００１８９、
Ｎｏ．０３９１１８０、国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ８
７／０４３４９、特開平２−２４３６７４などに記載さ
れているように、いくつか知られている。
【０００３】
【発明の目的】本発明の一つの目的は、レニン阻害活性
を有し、降圧剤、心不全用剤、腎疾患治療剤および緑内
障治療剤として有用であり、特に経口投与に適した新規
かつ有用なアミノ酸誘導体およびその塩を提供すること
である。本発明の他の目的は、前記アミノ酸誘導体およ
びそれらの塩の製造法を提供することにある。本発明の
さらに他の目的は、前記アミノ酸誘導体およびそれらの
医薬として許容される塩を有効成分として含有する降圧
剤、心不全用剤、腎疾患治療剤および緑内障治療剤を提
供することである。
【０００４】
【発明の構成】本発明の目的化合物であるアミノ酸誘導
体は、新規であり、下記の一般式［Ｉ］で表わすことが
できる。
【化５】 式中、Ｒ1 はチオモルホリノカルボニル、Ｒ2 は低級ア
ルキル基、Ｒ3 はシクロ（低級）アルキル基で置換され
ていてもよい低級アルキル基、Ｒ4 は低級アルキル基、
Ｘは低級アルキレン基、Ｙ1 は単結合または
【化６】 （式中、Ｒ5 は低級アルキル基を示す）、 Ｙ2 は−ＮＨ− を示す。
【０００５】目的化合物［Ｉ］またはその塩は、下記の
反応式で示される方法によって製造することができる
が、目的化合物［Ｉ］の製造はこれらの方法に限定され
るものではない。
【０００６】プロセス１ ステップ１
【化７】
【０００７】ステップ２
【化８】
【０００８】ステップ３
【化９】
【０００９】上記各式中、Ｒ6 はＮ−保護基、Ｒ7 は水
素またはＮ−保護基およびＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、
Ｘ、Ｙ1 およびＹ2 はそれぞれ前記定義の通りである。
【００１０】本明細書の前記および後記の記載におけ
る、本発明がその範囲内に包含する種々の定義の好適な
例を示すと、次の通りである。
【００１１】「低級」とは特記なき限り炭素原子１ない
し６個をもつ基を意味して用いられる。
【００１２】「シクロ（低級）アルキル基」の低級アル
キル部分は炭素原子３ないし６個の基である。
【００１３】好適な「低級アルキル基」としては直鎖状
または分枝状の何れであってもよく、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、２−エチルブチルなどを例示することができる。
【００１４】好適な「シクロ（低級）アルキル基」とし
てはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルを例示することができ、これらの中
でも好ましいものはシクロヘキシルである。
【００１５】好適な「シクロ（低級）アルキル基で置換
された低級アルキル基」としてはシクロ（低級）アルキ
ル（低級）アルキル基およびジシクロ（低級）アルキル
（低級）アルキル基を挙げることができ、それらの中で
もより好ましいものはシクロヘキシルメチルおよびジシ
クロヘキシルエチルである。
【００１６】好適な「低級アルキレン基」としては直鎖
状または分枝状の何れであってもよく、メチレン、エチ
レン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エ
チルメチレン、プロピルメチレンなどを例示することが
でき、それらの中でもより好ましいのはＣ1 −Ｃ4 アル
キレン基であり、最も好ましいのはメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレンおよびメチルメチレ
ンである。
【００１７】好適な「Ｎ−保護基」としては、置換また
は非置換低級アルカノイル基（たとえば、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、トリフルオロアセチルなど）、
フタロイル、低級アルコキシカルボニル基（たとえば、
ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル
など）、置換または非置換アラルキルオキシカルボニル
基（たとえば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルなど）、置換または非置換ア
レンスルホニル基（たとえば、ベンゼンスルホニル、ト
シルなど）、ニトロフェニルスルフェニル、アラルキル
基（たとえば、トリチル、ベンジルなど）などを挙げる
ことができる。
【００１８】好適な化合物［Ｉ］としては、Ｒ1 がチオ
モルホリノカルボニル、Ｒ2 が低級アルキル基、Ｒ3 が
低級アルキル基、Ｒ4 が低級アルキル基、Ｘが低級アル
キレン基、Ｙ1 が
【化１０】 （式中、Ｒ5 は低級アルキル基）およびＹ2 が−ＮＨ−
である化合物；Ｒ1 がチオモルホリノカルボニル、Ｒ2
が低級アルキル基、Ｒ3 が低級アルキル基、Ｒ4が低級
アルキル基、Ｘが低級アルキレン基、Ｙ1 が単結合また
は
【化１１】 （式中、Ｒ5 は低級アルキル基）およびＹ2 が−ＮＨ−
である化合物；Ｒ1 がチオモルホリノカルボニル、Ｒ2
が低級アルキル基、Ｒ3がシクロ（低級）アルキル基
（より好ましくはシクロヘキシル）で置換されていても
よい低級アルキル基、Ｒ4 が低級アルキル基、Ｘが低級
アルキレン基、Ｙ1が単結合または
【化１２】 （式中、Ｒ5 は低級アルキル基）およびＹ2 が−ＮＨ−
である化合物；それらの中でもより好ましいのは、Ｒ1
がチオモルホリノカルボニル、Ｒ2 が低級アルキル基、
Ｒ3 が低級アルキル基、Ｒ4 が低級アルキル基、Ｘが低
級アルキレン基、Ｙ1 が
【化１３】 （式中、Ｒ5 は低級アルキル基）およびＹ2 が−ＮＨ−
である化合物である。
【００１９】目的化合物［Ｉ］の医薬として許容される
好適な塩は、慣用的な無毒性の塩であって、有機酸付加
塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸付
加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩
など）、アミノ酸との塩（たとえばアスパラギン酸塩、
グルタミン酸塩など）などを挙げることができる。
【００２０】目的化合物［Ｉ］の製造法を以下に詳細に
説明する。 プロセス１ ステップ１ 化合物［ＩＶ］またはその塩は、化合物［ＩＩ］もしく
はそのカルボキシ基における反応性誘導体またはそれら
の塩を化合物［ＩＩＩ］もしくはそのアミノ基における
反応性誘導体またはそれらの塩と反応させることによっ
て製造することができる。化合物［ＩＶ］の好適な塩と
しては、化合物［Ｉ］で例示したものを挙げることがで
きる。
【００２１】化合物［ＩＩ］のカルボキシ基における反
応性誘導体の好適な例としては、酸ハライド、酸無水
物、活性アミド、活性エステルなどが挙げられる。反応
性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジド；置
換燐酸（たとえば、ジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジ
フェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸な
ど）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、ス
ルホン酸（たとえば、メタンスルホン酸など）、脂肪族
カルボン酸（たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ
酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−
エチル酪酸、トリクロロ酢酸など）または芳香族カルボ
ン酸（たとえば、安息香酸など）などの酸との混合酸無
水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾ
ール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラ
ゾールとの活性アミド；または活性エステル（たとえ
ば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、
ジメチルイミノメチル［（ＣＨ3）2Ｎ+＝ＣＨ−］エス
テル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニ
トロフェニルエステル、２,４−ジニトロフェニルエス
テル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェ
ニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾ
フェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロ
フェニルチオエステル、ｐ−クレシルチオエステル、カ
ルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリ
ジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオ
エステルなど）またはＮ−ヒドロキシ化合物（たとえ
ば、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロ
キシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキ
シ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど）とのエステルなど
を挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用
する化合物［ＩＩ］の種類に応じて適宜選択すればよ
い。
【００２２】化合物［ＩＩ］およびその反応性誘導体の
好適な塩としては、塩基との塩、たとえばアルカリ金属
塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカ
リ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩
など）、アンモニウム塩、有機塩基との塩（たとえばト
リメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、
ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジ
ベンジルエチレンジアミン塩など）など、化合物［Ｉ］
で例示した酸付加塩などを挙げることができる。
【００２３】化合物［ＩＩＩ］のアミノ基における反応
性誘導体の好適な例としては、化合物［ＩＩＩ］とアル
デヒド、ケトンなどのカルボニル化合物との反応によっ
て形成されるシッフ塩基型のイミノ化合物またはそのエ
ナミン型互変異性体；化合物［ＩＩＩ］とシリル化合
物、たとえばビス（トリメチルシリル）アセタミド、モ
ノ（トリメチルシリル）アセタミド、ビス（トリメチル
シリル）尿素など、その反応によって形成されるシリル
誘導体；化合物［ＩＩＩ］と三塩化燐またはホスゲンと
の反応によって形成される誘導体などが挙げられる。
【００２４】化合物［ＩＩＩ］およびその反応性誘導体
の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したものを挙
げることができる。反応は、通常、水、アルコール（た
とえばメタノール、エタノールなど）、アセトン、ジオ
キサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレ
ン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、その他反応
に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの慣用の溶媒中で行
われる。これらの慣用の溶媒は水との混合物としても使
用することができる。
【００２５】この反応では、化合物［ＩＩ］を遊離酸ま
たはその塩の形で用いる場合、慣用の縮合剤、たとえば
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シク
ロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシク
ロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ′−ジエチルカル
ボジイミド、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミ
ド；Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ′−カルボニルビス（２−
メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シ
クロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘ
キシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ−
１−クロロエチレン；トリアルキルホスファイト；エチ
ルポリホスフェイト；イソプロピルポリホスフェイト；
オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；ジフェニ
ルホスホリルアジド；塩化チオニル；塩化オギザリル；
ハロ蟻酸低級アルキル（たとえばクロロ蟻酸エチル、ク
ロロ蟻酸イソプロピルなど）；トリフェニルホスフィ
ン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリ
ウム塩；水酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニ
ル）イソオキサゾリウム分子内塩；１−（ｐ−クロロベ
ンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ
トリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チ
オニル、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキ
シ塩化燐、塩化オギザリルとを反応させて調製するいわ
ゆるビルスマイヤー試薬など、の存在下で反応を行うこ
とが好ましい。
【００２６】反応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低
級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキル
モルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミ
ンなどの無機または有機塩基の存在下で行うこともでき
る。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温
下で反応は行われる。
【００２７】ステップ２ 化合物［Ｖ］またはその塩は、化合物［ＩＶ］またはそ
の塩をＮ−保護基脱離反応に付すことによって製造する
ことができる。化合物［Ｖ］の好適な塩としては化合物
［Ｉ］で例示したものを挙げることができる。
【００２８】この反応は加水分解、還元などの慣用の方
法に従って行われる。加水分解は塩基またはルイス酸を
含む酸の存在下で行うことが好ましい。
【００２９】好適な塩基としては、アルカリ金属（たと
えばナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属
（たとえばマグネシウム、カルシウムなど）、それらの
水酸化物もしくは炭酸塩もしくは重炭酸塩、ヒドラジ
ン、トリアルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、
トリエチルアミンなど）、ピコリン、１，５−ジアザビ
シクロ［４．３．０］−ノネン−５、１，４−ジアザビ
シクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデセン−７などの無機塩基および
有機塩基が挙げられる。
【００３０】好適な酸としては、有機酸（たとえば蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸など）、無機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、塩化水素、臭化水素、沸化水素など）および酸付加
塩化合物（たとえば塩酸ピリジンなど）を挙げることが
できる。
【００３１】トリハロ酢酸（たとえばトリクロロ酢酸、
トリフルオロ酢酸など）などを用いる脱離反応は、カチ
オン捕捉剤（たとえばアニソール、フェノールなど）の
存在下で行うことが好ましい。
【００３２】反応は、通常、水、アルコール（たとえば
メタノール、エタノールなど）、塩化メチレン、クロロ
ホルム、テトラクロロメタン、テトラヒドロフラン、そ
れらの混合物、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒な
どの溶媒中で行われる。液状の塩基または酸は溶媒とし
ても用いられる。反応温度は特に限定されず、通常、冷
却ないし加熱下で反応は行われる。
【００３３】脱離反応に適用される還元法としては、化
学還元および接触還元を挙げることができる。化学還元
に用いられる好適な還元剤としては、金属（たとえば
錫、亜鉛、鉄など）または金属化合物（たとえば塩化ク
ロム、酢酸クロムなど）と有機または無機酸（たとえば
蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など）との組合せ
を挙げることができる。
【００３４】接触還元に用いられる好適な触媒として
は、白金触媒（たとえば白金板、白金海綿、白金黒、コ
ロイド白金、酸化白金、白金線など）、パラジウム触媒
（たとえばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジ
ウム、パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム
硫酸バリウム、パラジウム炭酸バリウムなど）、ニッケ
ル触媒（たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネー
ニッケルなど）、コバルト触媒（たとえば還元コバル
ト、ラネーコバルトなど）、鉄触媒（たとえば還元鉄、
ラネー鉄など）、銅触媒（たとえば還元銅、ラネー銅、
ウルマン銅など）などの慣用のものを挙げることができ
る。
【００３５】還元は、通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、そ
れらの混合物などの反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶
媒中で行われる。さらに、化学還元に用いられる前記の
酸が液状の場合、これらは溶媒としても使用できる。ま
た、接触還元に用いる好適な溶媒として、前記の溶媒な
らびにその他の慣用の溶媒、たとえばジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど、またはそれ
らの混合物を挙げることができる。この還元の反応温度
は特に限定されず、通常、冷却下ないし加熱下で反応は
行われる。
【００３６】ステップ３ 目的化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［Ｖ］もしく
はそのアミノ基における反応性誘導体またはそれらの塩
を化合物［ＶＩ］もしくはそのカルボキシ基における反
応性誘導体またはそれらの塩と反応させ、必要に応じて
Ｎ−保護基を脱離することによって製造することができ
る。化合物［ＶＩ］の好適な塩としては化合物［ＩＩ］
で例示した塩基との塩を挙げることができる。
【００３７】この反応は、ステップ１と実質的に同様に
して実施することができ、従って、この反応の方式およ
び条件（たとえば反応性誘導体、縮合剤、溶媒、反応温
度など）としては、ステップ１で説明したものをそのま
ま挙げることができる。
【００３８】化合物［Ｖ］のイミダゾール基が保護され
ている場合、化合物［Ｖ］と化合物［ＶＩ］との反応生
成物をさらにＮ−保護基脱離反応に付すことによって目
的化合物［Ｉ］を製造することができる。この脱離反応
は、ステップ２と実質的に同様にして実施することがで
き、従って、この反応の方式および条件（たとえば塩
基、酸、還元剤、触媒、溶媒、反応温度など）として
は、このプロセスのステップ２で説明したものをそのま
ま挙げることができる。
【００３９】原料化合物［ＶＩ］のうち、あるものは新
規であり、下記の反応式で示される方法で製造すること
ができる。
【００４０】プロセスＡ
【化１４】
【００４１】プロセスＢ
【化１５】
【００４２】プロセスＣ
【化１６】
【００４３】プロセスＤ
【化１７】
【００４４】プロセスＥ
【化１８】
【００４５】上記各式中、Ｒ8 は保護されたカルボキシ
基、Ｒ9 はＮ−保護基、およびＲ1 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｘ、
Ｙ1 およびＹ2 はそれぞれ前記定義の通りである。
【００４６】「保護されたカルボキシ基」の好適な例と
しては、慣用の保護基で保護されたカルボキシ基、たと
えば低級アルコキシカルボニル基（たとえば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカ
ルボニルなど）、置換または非置換のアル（低級）アル
コキシカルボニル基、たとえばニトロ基で置換されてい
てもよいモノ、ジまたはトリフェニル（低級）アルコキ
シカルボニル基（たとえばベンジルオキシカルボニル、
４−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリル
オキシカルボニル、トリチルオキシカルボニルなど）な
どを挙げることができる。
【００４７】原料化合物の前記製造法を次に詳細に説明
する。 プロセスＡ 化合物［ＩＸ］は化合物［ＶＩＩ］またはその塩と化合
物［ＶＩＩＩ］またはその塩をカルボニル基導入反応に
付すことによって製造することができる。化合物［ＶＩ
Ｉ］および［ＶＩＩＩ］の好適な塩としては化合物
［Ｉ］で例示したものを挙げることができる。
【００４８】この反応は、カルボニル基導入試薬たとえ
ばホスゲン、ハロ蟻酸エステル化合物（たとえばクロロ
蟻酸エチル、クロロ蟻酸トリクロロメチルなど）、Ｎ，
Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、金属カルボニル化合
物（たとえばコバルトカルボニル、マンガンカルボニル
など）、一酸化炭素と塩化パラジウムなどの触媒との組
合せなどの存在下で行われる。
【００４９】この反応は、通常、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化
メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、その他反応
に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの溶媒中で行われ
る。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱
下で反応は行われる。
【００５０】プロセスＢ 化合物［ＶＩ］またはその塩は化合物［ＩＸ］をカルボ
キシ保護基脱離反応に付すことによって製造することが
できる。化合物［ＶＩ］の好適な塩としては化合物［Ｉ
Ｉ］で例示した塩基との塩を挙げることができる。この
反応はプロセス１のステップ２と実質的に同様にして実
施することができ、従って、この反応の方式および条件
（たとえば塩基、酸、還元剤、触媒、溶媒、反応温度な
ど）としては、プロセス１のステップ２で説明したもの
をそのまま挙げることができる。
【００５１】プロセスＣ 化合物［ＸＩ］は化合物［ＶＩＩＩ］またはその塩と化
合物［Ｘ］またはその塩をカルボニル基導入反応に付す
ことによって製造することができる。この反応はプロセ
スＡと実質的に同様にして実施することができ、従っ
て、この反応の方式および条件（たとえばカルボニル基
導入試薬、溶媒、反応温度など）としては、プロセスＡ
で説明したものをそのまま挙げることができる。
【００５２】プロセスＤ 化合物［ＸＩＩ］またはその塩は化合物［ＸＩ］または
その塩をＮ−保護基脱離反応に付すことにより製造する
ことができる。化合物［ＸＩＩ］の好適な塩としては化
合物［Ｉ］で例示したものを挙げることができる。この
反応はプロセス１のステップ２と実質的に同様にして実
施することができ、従って、この反応の方式および条件
（たとえば塩基、酸、還元剤、触媒、溶媒、反応温度な
ど）としては、プロセス１のステップ２で説明したもの
をそのまま挙げることができる。
【００５３】プロセスＥ 化合物［ＩＸａ］は化合物［ＸＩＩ］もしくはそのアミ
ノ基における反応性誘導体またはそれらの塩を化合物
［ＸＩＩＩ］もしくはそのカルボキシ基における反応性
誘導体またはそれらの塩と反応させることによって製造
することができる。化合物［ＸＩＩ］の好適な塩として
は化合物［Ｉ］で例示したものを挙げることができる。
化合物［ＸＩＩＩ］の好適な塩としては化合物［ＩＩ］
で例示した塩基との塩を挙げることができる。この反応
はプロセス１のステップ１と実質的に同様にして実施す
ることができ、従って、この反応の方式および条件（た
とえば反応性誘導体、縮合剤、溶媒、反応温度など）と
しては、プロセス１のステップ１で説明したものをその
まま挙げることができる。
【００５４】前記製造法で得た化合物は、粉末化、再結
晶、カラムクロマトグラフィー、再析出などの常法によ
り単離、精製できる。化合物［Ｉ］ならびにその他の化
合物には、不斉炭素に由来する立体異性体が１個以上存
在する場合があるが、すべてのそれらの異性体およびそ
れらの混合物もこの発明の範囲に包含されるものであ
る。
【００５５】目的化合物［Ｉ］およびその医薬として許
容される塩は、強力なレニン阻害活性を有し、降圧剤な
らびに心不全、腎疾患（たとえば腎不全、糖尿病性腎
症、糸球体腎炎、腎盂腎炎、ネフローゼ症候群、バータ
ー症候群、レニン分泌性腎腫瘍、腎性浮腫、高尿酸血
症、痛風など）、緑内障などの治療薬として有用であ
り、特に経口投与に適している。
【００５６】治療のための投与には、本発明の目的化合
物［Ｉ］およびそれらの医薬として許容される塩の一つ
を有効成分として、これを経口、非経口投与または外用
（局所）に適した有機または無機固体、半固体または液
体賦形剤などの医薬として許容される担体と配合した医
薬製剤の形で用いる。医薬製剤としては、カプセル剤、
錠剤、糖衣錠、坐剤、顆粒、液剤、ローション剤、懸濁
液、乳剤、軟膏剤、ゲルなどを挙げることができる。必
要ならば、上記製剤に補助剤、安定化剤、湿潤剤、乳化
剤、緩衝液、その他の常用添加剤を配合してもよい。
【００５７】化合物［Ｉ］の用量は、患者の年令および
病状によっても変動するが、化合物［Ｉ］の平均一回当
り投与量として、約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５
０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１
０００ｍｇが前記疾患の治療に有効である。一般には、
一人当り日量として０．１〜１，０００ｍｇの範囲の量
を投与すればよい。
【００５８】
【発明の効果】目的化合物［Ｉ］の有用性を示すため
に、化合物［Ｉ］のいくつかの代表的化合物の薬理試験
データを次にしめす。
【００５９】試験化合物 (1) （２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｎ−
メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ−フェ
ニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン塩酸塩
【００６０】(2) （２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキサン塩酸塩
【００６１】(3) （２Ｓ，３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−１,４−ジシクロヘキシル−３−ヒ
ドロキシブタン塩酸塩
【００６２】試験方法 薬物を前投与していない男性志願者からヒト血漿を採取
し、プール血漿として用いた。エチレンジアミン四酢酸
（ＥＤＴＡ）２ナトリウム塩を抗凝固剤として用いた。
血漿レニン活性は血漿中の内因性レニンとアンジオテン
シノーゲンをｐＨ６．０でインキュベーション（３７
℃）後のアンジオテンシンＩ（ＡｎｇＩ）生成率として
測定した。インキュベーション混合物には血漿２５０μ
l、フッ化フェニルメチルスルホニル５μl、緩衝液（ナ
トリウム−燐酸カリウム緩衝液、ｐＨ６．０）３０μ
l、５０％エチルアルコール−水溶媒中の適宜濃度の試
験化合物１５μlが含まれた。９０分間のインキュベー
ション後に生成するＡｎｇＩを市販キット ＲＥＮＩＮ
ＲＩＡＢＥＡＤ（商品名、ダイナボット製）を用いて
ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）で測定した。試料を二
組一揃いとしてインキュベートし、各試験管について二
組一揃いとして ＲＩＡで測定を行なった。血漿レニン
活性の抑制率（％）は試験化合物の有無によるＡｎｇＩ
の生成量を比較することによって計算した。血漿レニン
活性を５０％抑制する試験化合物の濃度（ＩＣ50）はプ
ロビット法によって求めた。
【００６３】試験結果
【表１】
【００６４】
【実施例】目的化合物［Ｉ］の好ましい製造法を説明す
るために下記に製造例と実施例を掲げるが、前記化合物
の製造法はこれらに限定されるものではない。下記の製
造例および実施例において、キーゼルゲル６０Ｆ２５４
（商標、メルク社製）（０．２５ｍｍ厚）をＴＬＣプレ
ートとして使用する。
【００６５】製造例１ Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩（９．４
６ｇ）の乾燥トルエン（１５０ｍｌ）溶液にクロロ蟻酸
トリクロロメチル（３．９４ｍｌ）を加える。１３０℃
で５時間撹拌後、溶液を減圧濃縮する。残留物を乾燥テ
トラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、これにＮ−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレン
ジアミン（５．５５ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（１
０ｍｌ）溶液を室温で加える。混合物を同温で２時間撹
拌する。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル（５００ｍ
ｌ）に溶解し、溶液を５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム
溶液および食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、１：
１、ｖ／ｖ）で精製して、Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ
−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンベ
ンジルエステル（１１．５ｇ）を油状物として得る。 Rf : 0.37 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、１：１、v/
v）
【００６６】製造例２ Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−
メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル（１１
ｇ）を酢酸エチル中４Ｍ塩化水素溶液（２００ｍｌ）に
氷浴冷却下で溶解する。溶液を同温で３０分間撹拌後、
減圧濃縮して、Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチルアミノ）
エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニンベンジルエステル塩酸塩（１０ｇ）を油状物
として得る。 Rf : 0.36 （クロロホルム中10％メタノール）
【００６７】製造例３ Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−
メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンベン
ジルエステル塩酸塩（１．６２ｇ）とトリエチルアミン
（１．１２ｍｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液にＮ
−チオモルホリノカルボニルクロライド（０．６６ｇ）
溶液を室温で加える。同温で２時間撹拌後、溶液を減圧
濃縮する。残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、
溶液を５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、１：１、ｖ／ｖ）で精
製して、Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−チオモルホリノカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ
カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル
（１．５１ｇ）を油状物として得る。 Rf : 0.27 （酢酸エチル）
【００６８】製造例４ 製造例３と同様にして下記の化合物を得る。 (1) Ｎ−［Ｎ−｛２−［Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ア
ゼピン−１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エ
チル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニル
アラニンベンジルエステル Rf : 0.43 （酢酸エチル）
【００６９】(2) Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−ピペリジノカ
ルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルア
ミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエス
テル Rf : 0.43 （酢酸エチル）
【００７０】(3) Ｎ−［Ｎ−｛２−［Ｎ−（オクタヒド
ロアゾシン−１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニンベンジルエステル Rf : 0.31 （酢酸エチル）
【００７１】(4) Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−ジプロピルカ
ルバモイル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル
アミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエ
ステル Rf : 0.39 （酢酸エチル）
【００７２】(5) Ｎ−［Ｎ−［２−［Ｎ−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリルカルボニル）
−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｎ−メチルアミノカル
ボニル］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル Rf : 0.31 （酢酸エチル）
【００７３】製造例５ Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル（１．５
０ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液（６ｍｌ）を室温で加える。同温で３時間
撹拌後、溶液を減圧濃縮する。残留物を酢酸エチル（５
０ｍｌ）に溶解し、溶液を５％塩酸および食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
て、Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−チオモルホリノカルボニル
−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカル
ボニル］−Ｌ−フェニルアラニン（１．１４ｇ）を油状
物として得る。 Rf : 0.31 （クロロホルム：メタノール：酢酸、16：
１：１、v/v）
【００７４】製造例６ Ｎ−［Ｎ−｛２−［Ｎ−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピ
ン−１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチ
ル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フェニルア
ラニンベンジルエステル（１．４６ｇ）のメタノール
（２０ｍｌ）溶液を１０％パラジウム炭（１４６ｍｇ）
を触媒として水素ガス３気圧下室温で１時間水素添加す
る。溶液を濾過し、減圧濃縮して、Ｎ−［Ｎ−｛２−
［Ｎ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イルカルボ
ニル）−Ｎ−メチルアミノ］エチル｝−Ｎ−メチルアミ
ノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン（１．２８ｇ）
を油状物として得る。 Rf : 0.35 （クロロホルム：メタノール：酢酸、16：
１：１、v/v）
【００７５】製造例７ 製造例６と同様にして下記の化合物を得る。 (1) Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−ピペリジノカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン Rf : 0.36 （クロロホルム：メタノール：酢酸、16：
１：１、v/v）
【００７６】(2) Ｎ−［Ｎ−｛２−［Ｎ−（オクタヒド
ロアゾシン−１−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］エチル｝−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニン Rf : 0.25 （クロロホルム：メタノール、５：１、v/
v）
【００７７】(3) Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−ジプロピルカ
ルバモイル−Ｎ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル
アミノカルボニル］−Ｌ−フェニルアラニン Rf : 0.29 （クロロホルム：メタノール、５：１、v/
v）
【００７８】(4) Ｎ−［Ｎ−［２−［Ｎ−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリルカルボニル）
−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−Ｎ−メチルアミノカル
ボニル］−Ｌ−フェニルアラニン Rf : 0.27 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【００７９】製造例８ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−シクロヘキシルアラ
ニナール（１．３６ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２
０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、これに臭化イソブチ
ル（５．３２ｇ）とマグネシウム（１．０４ｇ）から調
製した臭化イソブチルマグネシウムの乾燥テトラヒドロ
フラン（２５ｍｌ）溶液を滴下する。滴下終了後、反応
混合物を２．５時間かけて室温まで戻し、飽和塩化アン
モニウム水溶液（５０ｍｌ）に注ぐ。得られたスラリー
を酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出し、酢酸エチル抽
出物を合わせ、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸
発に付す。残留する油状物をシリカゲル（１００ｇ）カ
ラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン中１０％
酢酸エチルで溶出して、（２Ｓ、３Ｓ）−２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキサン（３９６ｍｇ）を油状物と
して得る。 Rf : 0.42 （ベンゼン：酢酸エチル、４：１、v/v）
【００８０】製造例９ 製造例８と同様にして下記の化合物を得る。 (1) （２Ｓ、３Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−エチル
ヘプタン Rf : 0.46 （酢酸エチル：ベンゼン、１：４、v/v）
【００８１】(2) （２Ｓ、３Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ
−５，５−ジメチルヘキサン Rf : 0.46 （ベンゼン：酢酸エチル、４：１、v/v）
【００８２】(3) （２Ｓ、３Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１，４−ジシクロヘキシル−３−ヒド
ロキシブタン Rf : 0.46 （ベンゼン：酢酸エチル、４：１、v/v）
【００８３】(4) （２Ｓ、３Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１−シクロヘキシル−５，５−ジフェ
ニル−３−ヒドロキシペンタン Rf : 0.52 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、２：１、v/
v）
【００８４】製造例１０ （２Ｓ、３Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
サン（１２０ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）溶液
を０℃で３０分間撹拌する。溶媒を留去し、残留物を酢
酸エチル（１０ｍｌ）に溶解する。溶液を飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後、真空下蒸発に付して、（２Ｓ、３Ｓ）
−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン（８２ｍｇ）を油状物として得る。 Rf : 0.30 （クロロホルム：メタノール：酢酸、16：
１：１、v/v）
【００８５】製造例１１ 製造例１０と同様にして下記の化合物を得る。 (1) （２Ｓ、３Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル
−３−ヒドロキシ−５−エチルヘプタン Rf : 0.30 （クロロホルム：メタノール：酢酸、16：
１：１、v/v）
【００８６】(2) （２Ｓ、３Ｓ）−２−アミノ−１−シ
クロヘキシル−３−ヒドロキシ−５，５−ジメチルヘキ
サン Rf : 0.13 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【００８７】(3) （２Ｓ、３Ｓ）−２−アミノ−１，４
−ジシクロヘキシル−３−ヒドロキシブタン Rf : 0.33 （クロロホルム：メタノール：酢酸、16：
１：１、v/v）
【００８８】(4) （２Ｓ、３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒ
ドロキシ−１，５，５−トリシクロヘキシルペンタン Rf : 0.15 （ベンゼン：酢酸エチル：酢酸、20：20：
１、v/v）
【００８９】製造例１２ Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎα−メチル−Ｎim−
トシル−Ｌ−ヒスチジン（１９５ｍｇ）と（２Ｓ、３
Ｓ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキサン（８２ｍｇ）の乾燥塩化メチレ
ン（１０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、これに１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
（７２ｍｇ）を加える。混合物を０℃で３時間撹拌す
る。溶媒を留去後、残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に
溶解し、溶液を１０％クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液および水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離溶媒として酢酸エチル：ｎ−ヘキサ
ン、２：３、ｖ／ｖ）で精製して、（２Ｓ、３Ｓ）−２
−（Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎα−メチル−Ｎ
im−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキ
シル−３−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン（１６６ｍ
ｇ）を無定形粉末として得る。 Rf : 0.29 （酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、３：２、v/
v）
【００９０】製造例１３ 製造例１２と同様にして下記の化合物を得る。 (1) （２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｎα−メチル−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）
アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−エ
チルヘプタン Rf : 0.36 （酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、３：２、v/
v）
【００９１】(2) （２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｎα−メチル−Ｎim−トシル−Ｌ−
ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロ
キシ−５，５−ジメチルヘキサン Rf : 0.33 （酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、３：２、v/
v）
【００９２】(3) （２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｎα−メチル−Ｎim−トシル−Ｌ−
ヒスチジル）アミノ−１，４−ジシクロヘキシル−３−
ヒドロキシブタン Rf : 0.35 （酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、３：２、v/
v）
【００９３】(4) （２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｎα−メチル−Ｎim−トシル−Ｌ−
ヒスチジル）アミノ−３−ヒドロキシ−１，５，５−ト
リシクロヘキシルペンタン Rf : 0.64 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、１：１、v/
v）
【００９４】製造例１４ （２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｎα−メチル−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５−メチル
ヘキサン（１６０ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）
溶液を０℃で２時間撹拌する。混合物を減圧濃縮後、残
留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解する。溶液を飽和
重炭酸ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、（２Ｓ、３Ｓ）
−２−（Ｎα−メチル−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジ
ル）アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−５
−メチルヘキサン（１３４ｍｇ）を無定形粉末として得
る。 Rf : 0.44 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【００９５】製造例１５ 製造例１４と同様にして下記の化合物を得る。 (1) （２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−メチル−Ｎim−トシ
ル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３
−ヒドロキシ−５−エチルヘプタン Rf : 0.48 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【００９６】(2) （２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−メチル
−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１−シクロ
ヘキシル−３−ヒドロキシ−５，５−ジメチルヘキサン Rf : 0.55 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【００９７】(3) （２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−メチル
−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−１，４−ジ
シクロヘキシル−３−ヒドロキシブタン Rf : 0.44 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【００９８】(4) （２Ｓ、３Ｓ）−２−（Ｎα−メチル
−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−３−ヒドロ
キシ−１，５，５−トリシクロヘキシルペンタン Rf : 0.71 （クロロホルム：メタノール、９：１、v/
v）
【００９９】製造例１６ チオモルホリノカルボニルクロライド（２２８ｍｇ）と
トリエチルアミン（１２３ｍｇ）の塩化メチレン（１０
ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、これにＮ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（２０
０ｍｇ）を加える。混合物を室温で３０分間撹拌し、溶
媒を減圧留去する。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液
を０．６Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およ
び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮して、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ′
−チオモルホリノカルボニル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチ
レンジアミン（３７６ｍｇ）を油状物として得る。 Rf : 0.43 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１００】製造例１７ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ′−チオモルホリノカ
ルボニル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（４．
９２ｇ）を酢酸エチル中４Ｎ塩化水素溶液（６０ｍｌ）
に氷浴冷却下に加える。室温で３０分間撹拌後、溶液を
減圧濃縮して、Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｎ，
Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン塩酸塩（３．９３ｇ）
を油状物として得る。 Rf : 0.25 （クロロホルム：メタノール：酢酸、８：
１：１、v/v）
【０１０１】製造例１８ Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｎ，Ｎ′−ジメチルエ
チレンジアミン（３．９３ｇ）とトリエチルアミン
（１．５７ｇ）の酢酸エチル（２００ｍｌ）溶液を０℃
に冷却し、これにＬ−フェニルアラニンベンジルエステ
ルをクロロ蟻酸トリクロロメチルと反応させて調製した
（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−フェニ
ルエチルイソシアネート（３．６３ｇ）溶液を加える。
室温で３０分間撹拌後、溶液を５％塩酸、飽和重炭酸ナ
トリウムおよび食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン、
１：１〜１：０、ｖ／ｖ）で精製して、Ｎ−［Ｎ−［２
−（Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニンベンジルエステル（４．５２ｇ）を油状
物として得る。 Rf : 0.27 （酢酸エチル）
【０１０２】製造例１９ （２Ｓ、３Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
１−シクロヘキシル−５，５−ジフェニル−３−ヒドロ
キシペンタン（０．７４ｇ）の酢酸（５０ｍｌ）溶液を
酸化白金（０．２ｇ）を触媒として水素ガス３気圧下３
７℃で２時間水素添加する。溶液を濾過し、減圧濃縮し
て、（２Ｓ、３Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−ヒドロキシ−１，５，５−トリシクロヘキシル
ペンタン（７５３ｍｇ）を油状物として得る。 Rf : 0.72 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、２：１、v/
v）
【０１０３】実施例１ Ｎ−［Ｎ−［２−（Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン（２９２ｍｇ）と（２Ｓ、
３Ｓ）−２−（Ｎα−メチル−Ｎim−トシル−Ｌ−ヒス
チジル）アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ
−６−メチルヘプタン（３４６ｍｇ）の塩化メチレン
（７ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、これに１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩（１５０ｍｇ）を加える。同温で５時間撹拌後、溶液
を減圧濃縮する。残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶
解し、溶液を５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液およ
び食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮する。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１０ｍｌ）に溶解後、この溶液に塩酸ピリジン
（７５１ｍｇ）を室温で加える。混合物を同温で２時間
撹拌する。溶媒を留去後、残留物を酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）に溶解する。溶液を食塩、１Ｍ重炭酸ナトリウム溶
液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲル薄層クロマ
トグラフィー（クロロホルム中１０％メタノール）で精
製して、（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−［Ｎ−メ
チル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニン］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチ
ルヘプタン（３００ｍｇ）を無定形粉末として得る。 Rf : 0.38 （クロロホルム中10％メタノール） FAB-MS : 769 (M+H)+
【０１０４】実施例２ 実施例１と同様にして下記の化合物を得る。
【０１０５】(1) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］
−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチ
ジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン Rf : 0.36 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v） FAB-MS : 755 (M+H)+
【０１０６】(2) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］
−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチ
ジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−
５−エチルヘプタン Rf : 0.40 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v） FAB-MS : 783 (M+H)+
【０１０７】(3) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキ
シ−５，５−ジメチルヘキサン Rf : 0.41 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v） FAB-MS : 769 (M+H)+
【０１０８】(4) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−１，４−ジシクロヘキシル−３−ヒ
ドロキシブタン Rf : 0.38 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１０９】(5) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−３−ヒドロキシ−１，５，５−トリ
シクロヘキシルペンタン Rf : 0.5 （クロロホルム：メタノール、９：１、v/v）
【０１１０】実施例３ （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｎ
−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｎ−メチル
アミノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ−フェニルア
ラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−１
−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタ
ン（３００ｍｇ）のエタノール（３ｍｌ）溶液を０℃に
冷却し、これに酢酸エチル中４Ｍ塩化水素溶液（０．１
００ｍｌ）を加える。同温で１０分間撹拌後、溶液を減
圧濃縮して、（２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−［Ｎ
−メチル−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］−Ｌ−フ
ェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−６−メチ
ルヘプタン塩酸塩（３１０ｍｇ）を無定形粉末として得
る。 Rf : 0.38 （クロロホルム中10％メタノール）
【０１１１】実施例４ 実施例３と同様にして下記の化合物を得る。
【０１１２】(1) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］
−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチ
ジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン塩酸塩 Rf : 0.36 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１１３】(2) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ−
［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカルボ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニル］
−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチ
ジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−
５−エチルヘプタン塩酸塩 Rf : 0.40 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１１４】(3) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキ
シ−５,５−ジメチルヘキサン塩酸塩 Rf : 0.41 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１１５】(4) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−１，４−ジシクロヘキシル−３−ヒ
ドロキシブタン塩酸塩 Rf : 0.38 （クロロホルム：メタノール、10：１、v/
v）
【０１１６】(5) （２Ｓ、３Ｓ）−２−［Ｎα−［Ｎ
−［Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−（Ｎ−チオモルホリノカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル｝アミノカルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−３−ヒドロキシ−１，５，５−トリ
シクロヘキシルペンタン塩酸塩 Rf : 0.5 （クロロホルム：メタノール、９：１、v/v）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 合議体 審判長 加藤 孔一 審判官 宮本 和子 審判官 田中 穣治 (56)参考文献 特開 平１−308261（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−165571（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−19071（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−33141（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−258365（ＪＰ，Ａ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1 はチオモルホリノカルボニル、Ｒ2 は低級
    アルキル基、Ｒ3 はシクロ（低級）アルキル基で置換さ
    れていてもよい低級アルキル基、Ｒ4 は低級アルキル
    基、Ｘは低級アルキレン基、Ｙ1 は単結合または 【化２】 （式中、Ｒ5 は低級アルキル基を示す）、Ｙ2 は−ＮＨ
    −をそれぞれ意味する］で表わされる化合物およびその
    塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 がチオモルホリノカルボニル、Ｒ3
    が低級アルキル基、Ｙ2 が−ＮＨ−である請求項１に記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 がチオモルホリノカルボニル、Ｙ1
    が 【化３】 である請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 がチオモルホリノカルボニル、Ｒ3
    が２−エチルブチルである請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 がチオモルホリノカルボニル、Ｒ2
    がメチル、Ｒ4 がメチル、Ｘがエチレン、Ｙ1 が 【化４】 （式中、Ｒ5 はメチルを示す）である請求項４に記載の
    化合物。
JP3310279A 1990-09-17 1991-09-13 アミノ酸誘導体およびその製造法 Expired - Lifetime JP2641823B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909020305A GB9020305D0 (en) 1990-09-17 1990-09-17 New amino acid derivatives,a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB9020305.0 1991-03-15
GB9105580.6 1991-03-15
GB919105580A GB9105580D0 (en) 1991-03-15 1991-03-15 New amino acid derivatives,a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP8010000A Division JPH08283244A (ja) 1990-09-17 1996-01-24 アミノ酸誘導体およびその製造法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH04279570A JPH04279570A (ja) 1992-10-05
JP2641823B2 true JP2641823B2 (ja) 1997-08-20

Family

ID=26297665

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3310279A Expired - Lifetime JP2641823B2 (ja) 1990-09-17 1991-09-13 アミノ酸誘導体およびその製造法
JP8010000A Pending JPH08283244A (ja) 1990-09-17 1996-01-24 アミノ酸誘導体およびその製造法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP8010000A Pending JPH08283244A (ja) 1990-09-17 1996-01-24 アミノ酸誘導体およびその製造法

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5491132A (ja)
EP (1) EP0476515A1 (ja)
JP (2) JP2641823B2 (ja)
KR (1) KR920006326A (ja)
CN (1) CN1030922C (ja)
AU (1) AU646076B2 (ja)
CA (1) CA2051455A1 (ja)
FI (1) FI914309A (ja)
HU (1) HUT59419A (ja)
IE (1) IE913220A1 (ja)
IL (1) IL99389A0 (ja)
NO (1) NO913644L (ja)
PT (1) PT98984A (ja)
RU (1) RU2057124C1 (ja)
TW (1) TW212176B (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5430022A (en) * 1990-05-14 1995-07-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compound and its preparation
GB9127041D0 (en) * 1991-12-20 1992-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
AU6581194A (en) * 1993-04-28 1994-11-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oral pharmaceutical compositions containing renin inhibitors
GB9313330D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound and its preparation
GB2281709B (en) * 1993-09-14 1998-04-08 Fujitsu Ltd Biodegradable resin moulded article
US8883857B2 (en) 2012-12-07 2014-11-11 Baylor College Of Medicine Small molecule xanthine oxidase inhibitors and methods of use

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4668769A (en) * 1985-08-02 1987-05-26 Hoover Dennis J Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides
ZA87563B (en) * 1986-02-03 1987-09-30 Squibb & Sons Inc N-heterocyclic alcohol renin inhibitors
GB8707412D0 (en) * 1987-03-27 1987-04-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds
US4921855A (en) * 1987-06-22 1990-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New Histidyl amino acid derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same
US5223489A (en) * 1987-06-22 1993-06-29 Ujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amino acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5250517A (en) * 1987-10-06 1993-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Renin inhibiting compounds
CA1329680C (en) * 1987-11-23 1994-05-17 Harold Norris Weller, Iii N-heterocyclic alcohol derivatives
US5256645A (en) * 1988-03-04 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives
US4981843A (en) * 1988-04-07 1991-01-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-heterocyclic alcohol derivatives
EP0391180A3 (de) * 1989-04-04 1991-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Peptidartige Aminosäurederivate mit reninhemmender Wirkung

Also Published As

Publication number Publication date
CA2051455A1 (en) 1992-03-18
JPH04279570A (ja) 1992-10-05
AU8379091A (en) 1992-03-19
US5491132A (en) 1996-02-13
IE913220A1 (en) 1992-02-25
TW212176B (ja) 1993-09-01
IL99389A0 (en) 1992-08-18
CN1030922C (zh) 1996-02-07
CN1063691A (zh) 1992-08-19
AU646076B2 (en) 1994-02-03
PT98984A (pt) 1992-07-31
KR920006326A (ko) 1992-04-27
HU912979D0 (en) 1992-01-28
EP0476515A1 (en) 1992-03-25
RU2057124C1 (ru) 1996-03-27
JPH08283244A (ja) 1996-10-29
FI914309A0 (fi) 1991-09-13
HUT59419A (en) 1992-05-28
NO913644L (no) 1992-03-18
FI914309A (fi) 1992-03-18
NO913644D0 (no) 1991-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4963530A (en) Renin inhibitor peptide compounds, a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
KR0180223B1 (ko) 펩티드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
US4921855A (en) New Histidyl amino acid derivatives, and pharmaceutical composition comprising the same
EP0349949B1 (en) Benzodiazepine derivatives
EP0457195B1 (en) Peptides having endothelin antagonist activity, a process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
US4749792A (en) Diamino ketones and alcohols as analgesic agents
JP2903040B2 (ja) ピラゾロピリジン化合物の用途
JP2001502319A (ja) 成長ホルモンの放出を促進するベンズオキセピン誘導体
US4954512A (en) Anti-ulcer composition
EP0539591A1 (en) Benzodiazepine derivatives
CA2329881C (en) Compounds with growth hormone releasing properties
US4680284A (en) Modified phenylalanine peptidylaminodiols
US6448282B1 (en) 1H-4(5)-substituted imidazole derivatives
JP2641823B2 (ja) アミノ酸誘導体およびその製造法
US20050119190A1 (en) Inhibitors of the blood-clotting factor xa, production thereof and use of the same
JPH03505583A (ja) 抗高血圧剤としてのアミノアルキルアミノカルボニルアミノジオールアミノ酸誘導体
EP1506969B1 (en) Compounds with growth hormone releasing properties
Roberts et al. 1, 2, 4-Triazolo [4, 3-a] pyrazine derivatives with human renin inhibitory activity. 1. Synthesis and biological properties of alkyl alcohol and statine derivatives
US5223489A (en) Amino acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH05262709A (ja) プロピオンアミド誘導体
EP0396065A1 (en) Novel amino acid derivatives possessing renin-inhibitory activities
JPH05294915A (ja) タキキニン拮抗剤
JPH05247033A (ja) ベンゾジアゼピン誘導体
JPH05239059A (ja) アミノ酸誘導体
JPH06199891A (ja) レニン阻害活性を有するアルコール誘導体及びその用途