JP2641542B2 - 非対称ジヒドロピリジン類の製造方法 - Google Patents
非対称ジヒドロピリジン類の製造方法Info
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- JP2641542B2 JP2641542B2 JP63308993A JP30899388A JP2641542B2 JP 2641542 B2 JP2641542 B2 JP 2641542B2 JP 63308993 A JP63308993 A JP 63308993A JP 30899388 A JP30899388 A JP 30899388A JP 2641542 B2 JP2641542 B2 JP 2641542B2
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- nitrendipine
- acetate
- dihydropyridines
- compound
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は非対称1,4−ジヒドロピリジンカルボン酸エ
ステル類の化学的に独創的な製造方法に関する。
ステル類の化学的に独創的な製造方法に関する。
メチルエチル４−（３−ニトロフエニル）−2,6−ジ
メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−カルボキシレー
ト（以下、ニトレンジピンという）は、ドイツ出願公開
明細書第2,117,571号によってすでに知られており、そ
れらの製造法も知られている（ドイツ出願公開明細書第
2,117,573号も参照）。イリデン化合物類とエナミノカ
ルボン酸エステル類の反応による非対称ジヒドロピリジ
ン類の製造は、同様にEP−Ａ−0,124,743に記載されて
いる。EP−出願第0,124,743号にはある種の触媒を使用
することによって、特定の純度と収率で使用するイリデ
ン化合物類が得られ、それはジヒドロピリジン類を生じ
るそれ以後の反応において高純度の最終生成物に誘導さ
れる。
メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−カルボキシレー
ト（以下、ニトレンジピンという）は、ドイツ出願公開
明細書第2,117,571号によってすでに知られており、そ
れらの製造法も知られている（ドイツ出願公開明細書第
2,117,573号も参照）。イリデン化合物類とエナミノカ
ルボン酸エステル類の反応による非対称ジヒドロピリジ
ン類の製造は、同様にEP−Ａ−0,124,743に記載されて
いる。EP−出願第0,124,743号にはある種の触媒を使用
することによって、特定の純度と収率で使用するイリデ
ン化合物類が得られ、それはジヒドロピリジン類を生じ
るそれ以後の反応において高純度の最終生成物に誘導さ
れる。
ニトレンジピンは、多数の国において、すでに医薬と
して法的に許可されており、医薬的に使用されている一
般に認められた薬剤活性化合物である。このタイプの薬
剤活性化合物は特別の純度が必要である。非対称ジヒド
ロピリジン類の製造、特にニトレンジピンの製造におい
ては、望ましくない副生成物として煩雑でコストのかか
る方法でしか対応する非対称エステル類から分離するこ
とができない対称エステル類がまた、従来常に、望まし
い活性化合物に加えてかなりの程度で生じる（下記式参
照）。
して法的に許可されており、医薬的に使用されている一
般に認められた薬剤活性化合物である。このタイプの薬
剤活性化合物は特別の純度が必要である。非対称ジヒド
ロピリジン類の製造、特にニトレンジピンの製造におい
ては、望ましくない副生成物として煩雑でコストのかか
る方法でしか対応する非対称エステル類から分離するこ
とができない対称エステル類がまた、従来常に、望まし
い活性化合物に加えてかなりの程度で生じる（下記式参
照）。
本発明は、一般式II、（II a）又は（II b） のイリデン化合物を一般式III、（III a）又は（III
b） のエナミン化合物と反応させることによりニトレンジピ
ンを製造するにあたり、反応を触媒量のジイソプロピア
ミンアセテート又はジメチルベンジルアミンアセテート
の存在下に有機溶媒中で行なうことを特徴とするニトレ
ンジピンの製造方法に関する。
b） のエナミン化合物と反応させることによりニトレンジピ
ンを製造するにあたり、反応を触媒量のジイソプロピア
ミンアセテート又はジメチルベンジルアミンアセテート
の存在下に有機溶媒中で行なうことを特徴とするニトレ
ンジピンの製造方法に関する。
１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコール類、特
にメタノール、エタノール及び／又はイソプロパノール
が有機溶媒として好適に使用される。
にメタノール、エタノール及び／又はイソプロパノール
が有機溶媒として好適に使用される。
反応は好ましくは−10℃〜150℃間の温度、特に40℃
〜100℃間の温度で行なわれる。
〜100℃間の温度で行なわれる。
触媒は好ましくはイリデン化合物１モルあたり0.001
〜0.009モル、特に0.003〜0.008モルの量で使用する。
〜0.009モル、特に0.003〜0.008モルの量で使用する。
本発明による触媒の使用によるイリデン化合物とエナ
ミン類との閉環反応が、特に上記の濃度データによる
と、非常に高い収率（理論量の90％以上）で進行し、同
時に望ましくない対称エステル類が、極めて少量しか生
成しないということが驚くべきことに見い出された。さ
らに、反応時間は、以前に知られている方法に比較して
実質的に短い。概して反応は数時間のみで終了する。
ミン類との閉環反応が、特に上記の濃度データによる
と、非常に高い収率（理論量の90％以上）で進行し、同
時に望ましくない対称エステル類が、極めて少量しか生
成しないということが驚くべきことに見い出された。さ
らに、反応時間は、以前に知られている方法に比較して
実質的に短い。概して反応は数時間のみで終了する。
本発明の方法の予想外の利点を示すために、EP−Ａ−
0,124,743に示された実施例にしたがつて、ニトレンジ
ピンの製造を追試した。実施例１及び２の組合せによ
り、ニトレンジピンが理論収量の約80％の収率で得られ
た（m.p.159℃）。メルク（Merck）シリカゲルプレート
の薄層クロマトグラフ分析（移動層：クロロホルム：ア
セトン：石油エーテル＝3:2:5）により、明白な副生成
物のないことがわかる。
0,124,743に示された実施例にしたがつて、ニトレンジ
ピンの製造を追試した。実施例１及び２の組合せによ
り、ニトレンジピンが理論収量の約80％の収率で得られ
た（m.p.159℃）。メルク（Merck）シリカゲルプレート
の薄層クロマトグラフ分析（移動層：クロロホルム：ア
セトン：石油エーテル＝3:2:5）により、明白な副生成
物のないことがわかる。
しかしながら、HPLC（例えば、Hibar製カラム、Merc
k,Darmstadt）によるクロマトグラフ分析（カラム：長
さ12.5cm、直径4mm、充填剤リクロソーブ（Lichrosor
b）Rp18、５μmo溶出剤：アセトニトリル／テトラヒド
ロフラン／水＝120/240/640（v/v）ｏ流速:1.5ml/mino
検出波長:235nmo相対溶出時間：ニトレンジピン1.00;対
称エステルA0.75、対称エステルB1.35）によって得られ
たニトレンジピンに対称エステル類がかなり混入してい
ることがわかる。2.64％のメチルエステル（式Ａ）と2.
55％のエチルエステル（式Ｂ）が不純物として検出され
る。活性炭の存在下でメタノールで再結晶した後でさえ
も（結晶収率約85％）、新たなHPLC分析により、対称副
生成物Ａ及びＢがそれぞれ2.27％及び2.34％の量で検出
される。この結晶化試験は同時にニトレンジピンから対
称副生成物を分離することが難しいことを示している。
k,Darmstadt）によるクロマトグラフ分析（カラム：長
さ12.5cm、直径4mm、充填剤リクロソーブ（Lichrosor
b）Rp18、５μmo溶出剤：アセトニトリル／テトラヒド
ロフラン／水＝120/240/640（v/v）ｏ流速:1.5ml/mino
検出波長:235nmo相対溶出時間：ニトレンジピン1.00;対
称エステルA0.75、対称エステルB1.35）によって得られ
たニトレンジピンに対称エステル類がかなり混入してい
ることがわかる。2.64％のメチルエステル（式Ａ）と2.
55％のエチルエステル（式Ｂ）が不純物として検出され
る。活性炭の存在下でメタノールで再結晶した後でさえ
も（結晶収率約85％）、新たなHPLC分析により、対称副
生成物Ａ及びＢがそれぞれ2.27％及び2.34％の量で検出
される。この結晶化試験は同時にニトレンジピンから対
称副生成物を分離することが難しいことを示している。
以下の実施例により、本発明の方法の速度、高収率、
望ましくない対称化合物類の意外に低い量を示す。
望ましくない対称化合物類の意外に低い量を示す。
実施例 １ 45g（0.39モル）のメチルアミノクロトネート、92.5g
（0.35モル）のエチル３−ニトロベンジリデンアセトア
セテート（エチルアセトアセテートと３−ニトロベンズ
アルデヒドとから調製）を、2.5mlの10％濃度のジメチ
ルベンジルアミンアセテート溶液（以下デスモラピツド
アセテート（desmorapid acetate）という：イソプロパ
ノール中にて対応する酢酸とジメチルベンジルアミンか
ら調製し、100mlに希釈； とともに、275mlのイソプロパノール中で沸とうするま
で加熱し、５時間還流しながら撹拌する。このようにし
て、総量500mlのイソプロパノールが蒸留により除去さ
れ、新いし溶媒を再度補充する。バツチを50℃に冷却
し、ニトレンジピンの種結晶を入れ、室温で一晩撹拌す
る。その後０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌
し、吸引ろ過して、90mlのメタノールで洗浄し、40℃で
真空下に一晩乾燥する。
（0.35モル）のエチル３−ニトロベンジリデンアセトア
セテート（エチルアセトアセテートと３−ニトロベンズ
アルデヒドとから調製）を、2.5mlの10％濃度のジメチ
ルベンジルアミンアセテート溶液（以下デスモラピツド
アセテート（desmorapid acetate）という：イソプロパ
ノール中にて対応する酢酸とジメチルベンジルアミンか
ら調製し、100mlに希釈； とともに、275mlのイソプロパノール中で沸とうするま
で加熱し、５時間還流しながら撹拌する。このようにし
て、総量500mlのイソプロパノールが蒸留により除去さ
れ、新いし溶媒を再度補充する。バツチを50℃に冷却
し、ニトレンジピンの種結晶を入れ、室温で一晩撹拌す
る。その後０〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌
し、吸引ろ過して、90mlのメタノールで洗浄し、40℃で
真空下に一晩乾燥する。
収量:121.1g HPLCによって0.13％の対称エステルＡを検出すること
ができる。対称エステルＢの含有量は0.05％以下であ
る。
ができる。対称エステルＢの含有量は0.05％以下であ
る。
本発明の主なる特徴および態様は、以下のとおりであ
る。
る。
1.一般式II、（II a）又は（II b） のイリデン化合物と一般式III、（III a）又は（III
b） のエナミン化合物とを反応させることによりニトレンジ
ピンを製造する方法において、反応を触媒量のジイソプ
ロピルアミンアセテート又はジメチルベンジルアミンア
セテートの存在下に有機溶媒中で行うことを特徴とする
ニトレンジピンの製造方法。
b） のエナミン化合物とを反応させることによりニトレンジ
ピンを製造する方法において、反応を触媒量のジイソプ
ロピルアミンアセテート又はジメチルベンジルアミンア
セテートの存在下に有機溶媒中で行うことを特徴とする
ニトレンジピンの製造方法。
2.有機溶媒として炭素原子６個までの脂肪族アルコール
を使用することを特徴とする上記第１項記載による方
法。
を使用することを特徴とする上記第１項記載による方
法。
3.反応を−10゜〜150℃の間で行うことを特徴とする上
記第１項記載による方法。
記第１項記載による方法。
4.反応をイリデン化合物IIの１モルに対して0.001〜0.0
09モルの触媒の存在下で行うことを特徴とする上記第１
項記載による方法。
09モルの触媒の存在下で行うことを特徴とする上記第１
項記載による方法。
5.ニトレンジピンの製造におけるジイソプロピルアミン
アセテート又はジメチルベンジルアミンアセテートの触
媒としての使用。
アセテート又はジメチルベンジルアミンアセテートの触
媒としての使用。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式II、（II a）又は（II b） のイリデン化合物を一般式III、（III a）又は（III
b） のエナミン化合物とを反応させることによりニトレンジ
ピンを製造する方法において、反応を触媒量のジイソプ
ロピルアミンアセテート又はジメチルベンジルアミンア
セテートの存在下に有機溶媒中で行うことを特徴とする
ニトレンジピンの製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3741540.9 | 1987-12-08 | ||
| DE19873741540 DE3741540A1 (de) | 1987-12-08 | 1987-12-08 | Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen dihydropyridinen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01197470A JPH01197470A (ja) | 1989-08-09 |
| JP2641542B2 true JP2641542B2 (ja) | 1997-08-13 |
Family
ID=6342114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63308993A Expired - Lifetime JP2641542B2 (ja) | 1987-12-08 | 1988-12-08 | 非対称ジヒドロピリジン類の製造方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4904789A (ja) |
| EP (1) | EP0319814B1 (ja) |
| JP (1) | JP2641542B2 (ja) |
| AT (1) | ATE80619T1 (ja) |
| CA (1) | CA1314289C (ja) |
| DE (2) | DE3741540A1 (ja) |
| ES (1) | ES2045070T3 (ja) |
| GR (1) | GR3005718T3 (ja) |
| HU (1) | HU205074B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5310917A (en) * | 1991-09-13 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropydrines |
| IT1275939B1 (it) | 1995-03-20 | 1997-10-24 | Lusochimica Spa | Procedimento per la preparazione di 4 (nitrofenil) diidropiridine |
| IT1283793B1 (it) * | 1996-08-23 | 1998-04-30 | Lusochimica Spa | Processo per la preparazione di diidropiridine |
| US6265127B1 (en) * | 1999-12-15 | 2001-07-24 | Eastman Kodak Company | 1, 4-dihydrophyridine charge control agents for electrostatographic toners and developers |
| CN109232390A (zh) * | 2018-11-09 | 2019-01-18 | 黄石燕舞药业有限公司 | 一种基于三步法制备尼群地平的合成工艺 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2117573C3 (de) * | 1971-04-10 | 1978-07-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5dicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| IL68604A0 (en) * | 1982-05-21 | 1983-09-30 | Haessle Ab | Processes for preparing therapeutically active dihydropyridines and intermediates for the processes |
| DE3312283A1 (de) * | 1983-04-05 | 1984-10-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen 1,4-dihydropyridincarbonsaeureestern |
-
1987
- 1987-12-08 DE DE19873741540 patent/DE3741540A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-11-23 US US07/275,301 patent/US4904789A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-28 ES ES88119772T patent/ES2045070T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-28 DE DE8888119772T patent/DE3874697D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-28 AT AT88119772T patent/ATE80619T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-28 EP EP88119772A patent/EP0319814B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-06 CA CA000585040A patent/CA1314289C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-07 HU HU886198A patent/HU205074B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-08 JP JP63308993A patent/JP2641542B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-09-17 GR GR920401982T patent/GR3005718T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1314289C (en) | 1993-03-09 |
| EP0319814B1 (de) | 1992-09-16 |
| DE3874697D1 (de) | 1992-10-22 |
| GR3005718T3 (ja) | 1993-06-07 |
| JPH01197470A (ja) | 1989-08-09 |
| HUT48593A (en) | 1989-06-28 |
| EP0319814A3 (en) | 1989-11-29 |
| US4904789A (en) | 1990-02-27 |
| HU205074B (en) | 1992-03-30 |
| EP0319814A2 (de) | 1989-06-14 |
| ATE80619T1 (de) | 1992-10-15 |
| ES2045070T3 (es) | 1994-01-16 |
| DE3741540A1 (de) | 1989-06-22 |
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