JP2534894B2 - 新規なグリセリン誘導体およびその誘導体を含有する血圧降下剤 - Google Patents
新規なグリセリン誘導体およびその誘導体を含有する血圧降下剤Info
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- JP2534894B2 JP2534894B2 JP63156293A JP15629388A JP2534894B2 JP 2534894 B2 JP2534894 B2 JP 2534894B2 JP 63156293 A JP63156293 A JP 63156293A JP 15629388 A JP15629388 A JP 15629388A JP 2534894 B2 JP2534894 B2 JP 2534894B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［発明の産業上の利用分野］ 本発明は、新規なグリセリン誘導体、その製造方法、
およびそのグリセリン誘導体を含有する血圧降下剤に関
する。
およびそのグリセリン誘導体を含有する血圧降下剤に関
する。
［発明の背景］ 近年において、血小板活性化因子［Platelet Activat
ing Factor、以下PAFと称す］に関する研究が進めら
れ、その種々の生理学的作用が明らかになってきた。
ing Factor、以下PAFと称す］に関する研究が進めら
れ、その種々の生理学的作用が明らかになってきた。
すなわちPAFは生態内機能として、アレルギー、炎
症、血小板凝集に関与しており、そして一方では、強力
な血圧降下作用を有することが判明している。［ネイチ
ャー、285巻、193（1980）:European Journal of Pharm
acology,65,185−192（1980）］ 従って、PAFの血小板凝集作用などの好ましくない作
用を低減させながら、その血圧降下作用を利用すること
を目的とした研究が行なわれてきた。
症、血小板凝集に関与しており、そして一方では、強力
な血圧降下作用を有することが判明している。［ネイチ
ャー、285巻、193（1980）:European Journal of Pharm
acology,65,185−192（1980）］ 従って、PAFの血小板凝集作用などの好ましくない作
用を低減させながら、その血圧降下作用を利用すること
を目的とした研究が行なわれてきた。
PAFとして機能するものとしては、グリセリン誘導体
が知られており、そのようなグリセリン誘導体について
も、各種の改良研究が行なわれている。
が知られており、そのようなグリセリン誘導体について
も、各種の改良研究が行なわれている。
［発明の要旨］ 本発明は、優れた血圧降下作用を示す一方、血小板凝
集作用などの好ましくない作用が低減された新規なグリ
セリン誘導体、およびその製造方法を提供することを目
的とする。
集作用などの好ましくない作用が低減された新規なグリ
セリン誘導体、およびその製造方法を提供することを目
的とする。
また、本発明は、上記の新規なグリセリン誘導体を利
用した血圧降下剤を提供することも、その目的とする。
用した血圧降下剤を提供することも、その目的とする。
本発明の新規なグリセリン誘導体は、 一般式（Ｉ）： ［式中、R1は、炭素数10〜22の直鎖もしくは分枝鎖アル
キル基を示し、R2は、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝
鎖アシル基を示し、Ｙは、環を形成する窒素原子に炭素
数１〜６のアルキル基を置換基として有するピリジニオ
基、イソキノリニオ基またはキノリニオ基を示し、そし
てR4、R5およびR6は、それぞれ独立に、水素、または炭
素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を示す］ で表わされる化合物である。
キル基を示し、R2は、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝
鎖アシル基を示し、Ｙは、環を形成する窒素原子に炭素
数１〜６のアルキル基を置換基として有するピリジニオ
基、イソキノリニオ基またはキノリニオ基を示し、そし
てR4、R5およびR6は、それぞれ独立に、水素、または炭
素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を示す］ で表わされる化合物である。
上記の本発明の新規なグリセリン誘導体は、 一般式（II）： ［式中、R1、R2、R4、R5そしてR6は、上記一般式（Ｉ）
のものと同じ意味を示す］ で表わされる化合物を、塩基の存在下で、オキシ塩化リ
ンおよび一般式（III）： Ｈ−Ｏ−Ｙ・Ａ ・・・（III） ［式中、Ｙは、環を形成する窒素原子に炭素数１〜６の
アルキル基を置換基として有するピリジニオ基、イソキ
ノリニオ基またはキノリニオ基を示し、Ａ アニオンを
示す］ で表わされる化合物と反応させることによって製造する
ことができる。
のものと同じ意味を示す］ で表わされる化合物を、塩基の存在下で、オキシ塩化リ
ンおよび一般式（III）： Ｈ−Ｏ−Ｙ・Ａ ・・・（III） ［式中、Ｙは、環を形成する窒素原子に炭素数１〜６の
アルキル基を置換基として有するピリジニオ基、イソキ
ノリニオ基またはキノリニオ基を示し、Ａ アニオンを
示す］ で表わされる化合物と反応させることによって製造する
ことができる。
［発明の効果］ 本発明の新規なグリセリン誘導体は、優れた血圧降下
作用を示す一方、血小板凝集作用などの好ましくない作
用が低減されているため、血圧降下剤として有用性が高
い。
作用を示す一方、血小板凝集作用などの好ましくない作
用が低減されているため、血圧降下剤として有用性が高
い。
［発明の詳細な記述］ 一般式（Ｉ）において、R1は、デシル、ウンデシル、
ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、
ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシ
ル、アイコシル、ヘナイコシル、ドコシルのような炭素
数10〜22の直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。R1は、
特に、炭素数12〜20の直鎖または分枝鎖アルキル基であ
ることが好ましい。
ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、
ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシ
ル、アイコシル、ヘナイコシル、ドコシルのような炭素
数10〜22の直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。R1は、
特に、炭素数12〜20の直鎖または分枝鎖アルキル基であ
ることが好ましい。
R2は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリルイソバレリル、ピバロイル
のような炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アシル基を
示す。R2は、特に炭素数２〜６の直鎖アシル基であるこ
とが好ましい。
ル、イソブチリル、バレリルイソバレリル、ピバロイル
のような炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アシル基を
示す。R2は、特に炭素数２〜６の直鎖アシル基であるこ
とが好ましい。
Ｙは、環を形成する窒素原子に炭素数１〜６のアルキ
ル基（直鎖もしくは分枝鎖のいずれでもよい）を置換基
として有するピリジニオ基、イソキノリニオ基またはキ
ノリニオ基を示す。
ル基（直鎖もしくは分枝鎖のいずれでもよい）を置換基
として有するピリジニオ基、イソキノリニオ基またはキ
ノリニオ基を示す。
R4、R5およびR6は、それぞれ独立に、水素、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ペンチル、ヘキシルなどの炭素数１〜６の直
鎖または分枝鎖アルキル基を示す。R4、R5およびR6が、
すべて水素であるか、あるいはR4が、炭素数１〜６の直
鎖または分枝鎖アルキル基であり、R5とR6が共に水素で
あるか、あるいはR6が、炭素数１〜６の直鎖または分枝
鎖アルキル基であり、R4とR5が共に水素であることが特
に好ましい。
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ペンチル、ヘキシルなどの炭素数１〜６の直
鎖または分枝鎖アルキル基を示す。R4、R5およびR6が、
すべて水素であるか、あるいはR4が、炭素数１〜６の直
鎖または分枝鎖アルキル基であり、R5とR6が共に水素で
あるか、あるいはR6が、炭素数１〜６の直鎖または分枝
鎖アルキル基であり、R4とR5が共に水素であることが特
に好ましい。
次に、本発明の化合物の具体例を挙げる。
（１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェー
ト （２）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・２−メチルイソキノリニオ−５−イル・ホスフ
ェート （３）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチルキノリニオ−５−イル・ホスフェー
ト （４）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・１−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェート （５）２−アセチルオキシ−３−オクタデシルオキシブ
チル・２−メチルイソキノリニオ−５−イル・ホスフェ
ート （６）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチルピリジニオ−４−イル・ホスフェー
ト （７）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチルキノリニオ−６−イル・ホスフェー
ト （８）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチルキノリニオ−９−イル・ホスフェー
ト （９）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・1,4−ジメチルピリジニオ−３−イル・ホスフ
ェート なお、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、不
斉炭素によって生じる各々の異性体及びそれらの混合物
も含むものである。
ロピル・１−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェー
ト （２）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・２−メチルイソキノリニオ−５−イル・ホスフ
ェート （３）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチルキノリニオ−５−イル・ホスフェー
ト （４）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシブ
チル・１−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェート （５）２−アセチルオキシ−３−オクタデシルオキシブ
チル・２−メチルイソキノリニオ−５−イル・ホスフェ
ート （６）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチルピリジニオ−４−イル・ホスフェー
ト （７）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチルキノリニオ−６−イル・ホスフェー
ト （８）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチルキノリニオ−９−イル・ホスフェー
ト （９）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・1,4−ジメチルピリジニオ−３−イル・ホスフ
ェート なお、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、不
斉炭素によって生じる各々の異性体及びそれらの混合物
も含むものである。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、次の方法
により製造することができる。すなわち、一般式（I
I）： ［式中、R1、R2、R4、R5およびR6は、それぞれ前記と同
一の意味を有する。］ で表わされる化合物を、塩基の存在下にオキシ塩化リン
および一般式（III）： HO−Ｙ・Ａ （III） ［ただし、Ｙは前記と同一の意味を有し、Ａ は塩素、
臭素、ヨウ素、トシルイオンなどのアニオンを示す。］ で表わされる塩と反応される方法によって、容易に製造
することができる。
により製造することができる。すなわち、一般式（I
I）： ［式中、R1、R2、R4、R5およびR6は、それぞれ前記と同
一の意味を有する。］ で表わされる化合物を、塩基の存在下にオキシ塩化リン
および一般式（III）： HO−Ｙ・Ａ （III） ［ただし、Ｙは前記と同一の意味を有し、Ａ は塩素、
臭素、ヨウ素、トシルイオンなどのアニオンを示す。］ で表わされる塩と反応される方法によって、容易に製造
することができる。
上記の製造方法は、たとえば、下記に示す方法により
実施される。
実施される。
［R1、R2、R4、R5、R6およびＹは前記と同じ］ この方法はリン酸化する前にアシル化する方法であ
り、化合物（II）において、R1がヘキサデシル、R2がア
セチルで、R4、R5およびR6が水素であり、sn体のものは
公知［例えば、シンセシス（Synthesis）,1982年、399
〜402頁］であり、その他の化合物も同様に合成するこ
とができる。リン酸化以降は、本発明の製造法に関して
前記した方法と、用いる反応試剤は全く同一であり、反
応条件、溶媒などは適宜応用することができる。
り、化合物（II）において、R1がヘキサデシル、R2がア
セチルで、R4、R5およびR6が水素であり、sn体のものは
公知［例えば、シンセシス（Synthesis）,1982年、399
〜402頁］であり、その他の化合物も同様に合成するこ
とができる。リン酸化以降は、本発明の製造法に関して
前記した方法と、用いる反応試剤は全く同一であり、反
応条件、溶媒などは適宜応用することができる。
次に、本発明のグリセリン誘導体（Ｉ）の血圧降下作
用及び血小板凝集作用の薬理実験結果を示す。
用及び血小板凝集作用の薬理実験結果を示す。
［血圧降下作用：静脈内投与］ （試験方法） ペントバルビタールナトリウム50mg/kgを腹腔内投与
して麻酔したウィスター系雄性ラット（平均体重420g）
を背位に固定し、左大腿動脈より血圧を測定した。試験
対象の薬物は、ウシ血清アルブミンを0.25％含有する生
理食塩液に溶解し、この溶液を右大腿静脈より投与し
た。
して麻酔したウィスター系雄性ラット（平均体重420g）
を背位に固定し、左大腿動脈より血圧を測定した。試験
対象の薬物は、ウシ血清アルブミンを0.25％含有する生
理食塩液に溶解し、この溶液を右大腿静脈より投与し
た。
（試験結果） 得られた数値に基づいて作成した用量反応曲線より、
平均血圧を50mmHg下降させるに必要な用量（MABP50）を
求めた。
平均血圧を50mmHg下降させるに必要な用量（MABP50）を
求めた。
（Ａ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェー
ト（後記実施例１） MABP50＝0.6ng/kg （Ｂ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・２−メチルイソキノリニオ−５−イル・ホスフ
ェート（後記実施例２） MABP50＝2.6ng/kg ［血圧降下作用：経口投与］ （試験方法） エーテル麻酔下に雄性自然発症高血圧ラット（平均体
重359g）を背位に固定して、左大腿動脈にカニュレーシ
ョンし、血圧を測定した。試験対象の薬物は、蒸留水に
溶解し、この溶液を強制経口投与した。
ロピル・１−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェー
ト（後記実施例１） MABP50＝0.6ng/kg （Ｂ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・２−メチルイソキノリニオ−５−イル・ホスフ
ェート（後記実施例２） MABP50＝2.6ng/kg ［血圧降下作用：経口投与］ （試験方法） エーテル麻酔下に雄性自然発症高血圧ラット（平均体
重359g）を背位に固定して、左大腿動脈にカニュレーシ
ョンし、血圧を測定した。試験対象の薬物は、蒸留水に
溶解し、この溶液を強制経口投与した。
（試験結果） 化 合 物： なし 実施例２の化合物 用量（mg/kg）： − 3 例 数： 2 3 投与前血圧値 （mmHg） 155.0 156.7 投与30分後の 降圧値（mmHg）： ＋5.0 −24.7 ［血小板凝集作用］ （試験方法） 雄性日本白色種家兎をペントバルビタール麻酔し、頚
動脈より採取した血液（3.13％クエン酸Naを1/10容含
む）より常法にしたがってPlatelet Rich Plasma（PR
P）およびPlatelet Poor Plasma（PPP）を調製し実験に
用いた。
動脈より採取した血液（3.13％クエン酸Naを1/10容含
む）より常法にしたがってPlatelet Rich Plasma（PR
P）およびPlatelet Poor Plasma（PPP）を調製し実験に
用いた。
なお、血小板数はPRPをPPPで希釈して約30万/mm3とし
た。
た。
血小板凝集の測定は、Platelet Aggregation Tracer
PAT−4A（二光バイオサイエンス）を用いて行なった。P
RP190μ中に最終濃度２×10-10〜２×10-4Mになるよ
うに被検薬液10μを添加し、凝集曲線を記録した。
PAT−4A（二光バイオサイエンス）を用いて行なった。P
RP190μ中に最終濃度２×10-10〜２×10-4Mになるよ
うに被検薬液10μを添加し、凝集曲線を記録した。
被検薬液の調製には、牛血清アルブミンを0.25％含有
する生理食塩液を用いた。
する生理食塩液を用いた。
（結果） 凝集曲線より求めたEC50値を以下に示す。
（Ａ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェー
ト（後記実施例１） EC50＝1.3×10-9M （Ｂ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・２−メチルイソキノリニオ−５−イル・ホスフ
ェート（後記実施例２） EC50＝1.1×10-8M 以上の試験結果から明らかなように、本発明のグリセ
リン誘導体は優れた血圧降下作用を示し、一方、問題と
なる血小板凝集作用は低いレベルにある。
ロピル・１−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェー
ト（後記実施例１） EC50＝1.3×10-9M （Ｂ）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・２−メチルイソキノリニオ−５−イル・ホスフ
ェート（後記実施例２） EC50＝1.1×10-8M 以上の試験結果から明らかなように、本発明のグリセ
リン誘導体は優れた血圧降下作用を示し、一方、問題と
なる血小板凝集作用は低いレベルにある。
本発明のグリセリン誘導体は、たとえば錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤のよ
うな剤形で、通常有効成分とし、経口投与の場合、１回
当り10μg/kg〜0.5mg/kgとするのが好ましく、症状に応
じて１〜４回投与するのが好都合である。なお、投与量
は対象患者の状態、投与方法に応じて適宜増減される。
剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤のよ
うな剤形で、通常有効成分とし、経口投与の場合、１回
当り10μg/kg〜0.5mg/kgとするのが好ましく、症状に応
じて１〜４回投与するのが好都合である。なお、投与量
は対象患者の状態、投与方法に応じて適宜増減される。
上記の各種製剤は通常用いられる担体もしくは賦形剤
を含むものである。
を含むものである。
次に、本発明のグリセリン誘導体の製造法および調剤
例を実施例により説明する。なお、ホスフェートとして
示された化合物は分子内塩の形態にある。参考例は、本
発明のグリセリン誘導体の製造に利用される原料の製造
例を示す。
例を実施例により説明する。なお、ホスフェートとして
示された化合物は分子内塩の形態にある。参考例は、本
発明のグリセリン誘導体の製造に利用される原料の製造
例を示す。
［参考例１］ ３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピリジン・ｐ−トルエンス
ルホネート： ３−ヒドロキシピリジン1.90gをアセトン15mlに加熱
溶解し、これにｐ−トルエンスルホン酸メチル3.72gを
加えた。更に、10分間加熱還流し、冷却後析出した結晶
を濾別、乾燥し、標題化合物4.95gを得た。
ルホネート： ３−ヒドロキシピリジン1.90gをアセトン15mlに加熱
溶解し、これにｐ−トルエンスルホン酸メチル3.72gを
加えた。更に、10分間加熱還流し、冷却後析出した結晶
を濾別、乾燥し、標題化合物4.95gを得た。
融点:147〜149℃1 H NMR（DMSO−d6） δ： 2.29 （3H,s） 3.0〜3.7 （1H,br） 4.27 （3H,s） 6.9〜8.5 （8H,m） IR（KBr）cm-1: 3400,3050,3000,2920,2720,2700,2680,2600,2500,1580,
1490,1315,1260,1200,1150,1115,1020,1000,780,775,76
0. ［参考例２］ ５−ヒドロキシ−２−メチルイソキノリニウム・ｐ−
トルエンスルホネート： ５−ヒドロキシイソキノリン1g、ｐ−トルエンスルホ
ン酸メチル1.28gおよびアセトン10mlから、参考例１に
おけると同様に実施して、標題化合物1.85gを得た。1 H NMR（CD3OD） δ： 2.32 （3H,s） 4.47 （3H,s） 7.0〜9.7 （11H,m） IR（KBr）cm-1: 3350,3020,1640,1600,1570,1390,1370,1290,1220,1200,
1110,1020,1000,840,810,780,670,550, ［実施例１］ ２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・１−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェート： 窒素雰囲気下に、オキシ塩化リン0.24ml、トリエチル
アミン0.70ml、及びアルミナを通したクロロホルム6ml
の混合溶液に、氷冷下、２−アセチルオキシ−３−ヘキ
サデシルオキシプロパノール718mgのアルミナを通した
クロロホルム6ml溶液を滴下した。その後室温で30分間
撹拌し、更に４−ジメチルアミノピリジン366mg、参考
例１で得た化合物844mgおよび乾燥ピリジン20mlを加
え、暗所で４日間、室温で撹拌した。これに、重曹1120
mg、水3mlを加えて、しばらく撹拌した。溶媒を減圧留
去して残渣にトルエン−塩化メチレン混合溶媒（v/v＝1
/1）30mlを加え、不溶物を濾過した。瀘液を減圧濃縮
し、残渣をテトラヒドロフラン−水混合溶媒（v/v＝95/
5）に溶解し、アンバーライトMB−３のイオン交換樹脂
カラムを通した。上記と同じテトラヒドロフラン−水混
合溶媒で溶出し、溶媒を減圧留去して、残渣を遮光下に
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題
化合物70mgを得た。1 H NMR（CD3OD） δ： 0.90 （3H,t） 1.28 （26H,s） 1.3〜1.7 （2H,m） 2.02 （3H,s） 3.3〜3.7 （4H,m） 3.95〜4.2 （2H,m） 4.40 （3H,s） 4.95〜5.25 （1H,m） 7.8〜8.8 （4H,m） IR（KBr） cm-1: 3400,3070,2950,2910,2845,1730,1500,1460,1370,1280,
1235,1100,1055,960,810,780,540 ［実施例２］ ２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・２−メチルイソキノリニオ−５−イル・ホスフェー
ト： 窒素雰囲気下に、オキシ塩化リン0.1ml、トリエチル
アミン0.3ml、及びアルミナを通したクロロホルム3mlの
混合溶液に、氷冷下、２−アセチルオキシ−３−ヘキサ
デシルオキシプロパノール358mgのアルミナを通したク
ロロホルム3ml溶液を滴下した。その後室温で30分間撹
拌し、更に、参考例２で得た四級塩830mgおよび乾燥ピ
リジン8mlを加え、室温で一夜撹拌した。これに、重曹5
60mg、水1.5mlを加えて、しばらく撹拌した。溶媒を減
圧留去して残渣にトルエン−塩化メチレン混合溶媒（v/
v＝1/1）15mlを加え、不溶物を濾過した。濾液を減圧濃
縮し、残渣をテトラヒドロフラン−水混合溶媒（v/v＝9
5/5）に溶解し、アンバーライトMB−３のイオン交換樹
脂カラムを通した。上記と同じテトラヒドロフラン−水
混合溶媒で溶出し、溶媒を減圧留去して、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物
200mgを得た。1 H NMR（CD3OD） δ： 0.90 （3H,t） 1.28 （26H,s） 1.3〜1.6 （2H,m） 1.96 （3H,s） 3.3〜3.5 （2H,m） 3.57 （2H,d,J＝7Hz） 4.0〜4.2 （2H,m） 4.4〜4.6 （3H,br,s） 4.9〜5.2 （1H,m） 7.8〜9.5 （6H,m） IR（KBr） cm-1: 3400,2900,2845,1730,1640,1600,1510,1460,1400,1370,
1340,1280,1240,1090,960,860,810,780,750,700. ［製剤例１］錠剤 （１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェー
ト 1.0g （２）乳糖 27.0g （３）結晶セルロース 20.0g （４）トウモロコシ澱粉 5.0g （５）カルボキシメチルセルロースカルシウム 5.0g （６）ヒドロキシプロピルセルロース 1.6g （７）ステアリン酸マグネシウム 0.4g 1000錠60 ｇ 上記（１）〜（６）を常法により顆粒化したのち
（７）を加え混合し、一錠（60mg）中（１）の成分を1m
g含有する錠剤を得た。
1490,1315,1260,1200,1150,1115,1020,1000,780,775,76
0. ［参考例２］ ５−ヒドロキシ−２−メチルイソキノリニウム・ｐ−
トルエンスルホネート： ５−ヒドロキシイソキノリン1g、ｐ−トルエンスルホ
ン酸メチル1.28gおよびアセトン10mlから、参考例１に
おけると同様に実施して、標題化合物1.85gを得た。1 H NMR（CD3OD） δ： 2.32 （3H,s） 4.47 （3H,s） 7.0〜9.7 （11H,m） IR（KBr）cm-1: 3350,3020,1640,1600,1570,1390,1370,1290,1220,1200,
1110,1020,1000,840,810,780,670,550, ［実施例１］ ２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・１−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェート： 窒素雰囲気下に、オキシ塩化リン0.24ml、トリエチル
アミン0.70ml、及びアルミナを通したクロロホルム6ml
の混合溶液に、氷冷下、２−アセチルオキシ−３−ヘキ
サデシルオキシプロパノール718mgのアルミナを通した
クロロホルム6ml溶液を滴下した。その後室温で30分間
撹拌し、更に４−ジメチルアミノピリジン366mg、参考
例１で得た化合物844mgおよび乾燥ピリジン20mlを加
え、暗所で４日間、室温で撹拌した。これに、重曹1120
mg、水3mlを加えて、しばらく撹拌した。溶媒を減圧留
去して残渣にトルエン−塩化メチレン混合溶媒（v/v＝1
/1）30mlを加え、不溶物を濾過した。瀘液を減圧濃縮
し、残渣をテトラヒドロフラン−水混合溶媒（v/v＝95/
5）に溶解し、アンバーライトMB−３のイオン交換樹脂
カラムを通した。上記と同じテトラヒドロフラン−水混
合溶媒で溶出し、溶媒を減圧留去して、残渣を遮光下に
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題
化合物70mgを得た。1 H NMR（CD3OD） δ： 0.90 （3H,t） 1.28 （26H,s） 1.3〜1.7 （2H,m） 2.02 （3H,s） 3.3〜3.7 （4H,m） 3.95〜4.2 （2H,m） 4.40 （3H,s） 4.95〜5.25 （1H,m） 7.8〜8.8 （4H,m） IR（KBr） cm-1: 3400,3070,2950,2910,2845,1730,1500,1460,1370,1280,
1235,1100,1055,960,810,780,540 ［実施例２］ ２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・２−メチルイソキノリニオ−５−イル・ホスフェー
ト： 窒素雰囲気下に、オキシ塩化リン0.1ml、トリエチル
アミン0.3ml、及びアルミナを通したクロロホルム3mlの
混合溶液に、氷冷下、２−アセチルオキシ−３−ヘキサ
デシルオキシプロパノール358mgのアルミナを通したク
ロロホルム3ml溶液を滴下した。その後室温で30分間撹
拌し、更に、参考例２で得た四級塩830mgおよび乾燥ピ
リジン8mlを加え、室温で一夜撹拌した。これに、重曹5
60mg、水1.5mlを加えて、しばらく撹拌した。溶媒を減
圧留去して残渣にトルエン−塩化メチレン混合溶媒（v/
v＝1/1）15mlを加え、不溶物を濾過した。濾液を減圧濃
縮し、残渣をテトラヒドロフラン−水混合溶媒（v/v＝9
5/5）に溶解し、アンバーライトMB−３のイオン交換樹
脂カラムを通した。上記と同じテトラヒドロフラン−水
混合溶媒で溶出し、溶媒を減圧留去して、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物
200mgを得た。1 H NMR（CD3OD） δ： 0.90 （3H,t） 1.28 （26H,s） 1.3〜1.6 （2H,m） 1.96 （3H,s） 3.3〜3.5 （2H,m） 3.57 （2H,d,J＝7Hz） 4.0〜4.2 （2H,m） 4.4〜4.6 （3H,br,s） 4.9〜5.2 （1H,m） 7.8〜9.5 （6H,m） IR（KBr） cm-1: 3400,2900,2845,1730,1640,1600,1510,1460,1400,1370,
1340,1280,1240,1090,960,860,810,780,750,700. ［製剤例１］錠剤 （１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェー
ト 1.0g （２）乳糖 27.0g （３）結晶セルロース 20.0g （４）トウモロコシ澱粉 5.0g （５）カルボキシメチルセルロースカルシウム 5.0g （６）ヒドロキシプロピルセルロース 1.6g （７）ステアリン酸マグネシウム 0.4g 1000錠60 ｇ 上記（１）〜（６）を常法により顆粒化したのち
（７）を加え混合し、一錠（60mg）中（１）の成分を1m
g含有する錠剤を得た。
［製剤例２］注射剤 ２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプロピル
・１−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェート1.0m
gおよびマンニット100gを計量し、注射用蒸留水にて10
に溶解し、無菌ろ過後、5mlバイアル瓶に0.5mlずつ分
注し常法により凍結乾燥を行ない、乾燥後密栓し注射剤
用凍結乾燥製剤を得た。
・１−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェート1.0m
gおよびマンニット100gを計量し、注射用蒸留水にて10
に溶解し、無菌ろ過後、5mlバイアル瓶に0.5mlずつ分
注し常法により凍結乾燥を行ない、乾燥後密栓し注射剤
用凍結乾燥製剤を得た。
［製剤例３］軟カプセル剤 （１）２−アセチルオキシ−３−ヘキサデシルオキシプ
ロピル・１−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェー
ト 0.1g （２）ポリエチレングリコール400 169.9g （３）ポリビニルピロリドン 5.0g （４）グリセリン 75.0g 1000カプセル250 ｇ 上記（１）〜（４）を均一に溶解し、内容液としたの
ち、常法によりゼラチンシートで被包し、１カプセル中
（１）を100μｇ含有する軟カプセル剤を得た。
ロピル・１−メチルピリジニオ−３−イル・ホスフェー
ト 0.1g （２）ポリエチレングリコール400 169.9g （３）ポリビニルピロリドン 5.0g （４）グリセリン 75.0g 1000カプセル250 ｇ 上記（１）〜（４）を均一に溶解し、内容液としたの
ち、常法によりゼラチンシートで被包し、１カプセル中
（１）を100μｇ含有する軟カプセル剤を得た。
Claims (2)
- 【請求項１】一般式： ［式中、R1は、炭素数10〜22の直鎖もしくは分枝鎖アル
キル基を示し、R2は、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝
鎖アシル基を示し、Ｙは、環を形成する窒素原子に炭素
数１〜６のアルキル基を置換基として有するピリジニオ
基、イソキノリニオ基またはキノリニオ基を示し、そし
てR4、R5およびR6は、それぞれ独立に、水素、または炭
素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を示す］ で表わされるグリセリン誘導体。 - 【請求項２】一般式 ［式中、R1は、炭素数10〜22の直鎖もしくは分枝鎖アル
キル基を示し、R2は、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝
鎖アシル基を示し、Ｙは、環を形成する窒素原子に炭素
数１〜６のアルキル基を置換基として有するピリジニオ
基、イソキノリニオ基またはキノリニオ基を示し、そし
てR4、R5およびR6は、それぞれ独立に、水素、または炭
素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を示す］ で表わされるグリセリン誘導体を含有する血圧降下剤。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP63156293A JP2534894B2 (ja) | 1988-06-24 | 1988-06-24 | 新規なグリセリン誘導体およびその誘導体を含有する血圧降下剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63156293A JP2534894B2 (ja) | 1988-06-24 | 1988-06-24 | 新規なグリセリン誘導体およびその誘導体を含有する血圧降下剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH026493A JPH026493A (ja) | 1990-01-10 |
| JP2534894B2 true JP2534894B2 (ja) | 1996-09-18 |
Family
ID=15624646
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63156293A Expired - Lifetime JP2534894B2 (ja) | 1988-06-24 | 1988-06-24 | 新規なグリセリン誘導体およびその誘導体を含有する血圧降下剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2534894B2 (ja) |
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| ES2534044T3 (es) | 2008-11-06 | 2015-04-16 | Vascular Biogenics Ltd. | Compuestos de lípidos oxidados y usos de los mismos |
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| CN106999506A (zh) | 2014-11-26 | 2017-08-01 | 脉管生物生长有限公司 | 氧化脂质以及纤维化的治疗或预防 |
-
1988
- 1988-06-24 JP JP63156293A patent/JP2534894B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH026493A (ja) | 1990-01-10 |
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