JP2590796B2

JP2590796B2 - ヒドロキシシクロペンタノン類の製法

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Publication number: JP2590796B2
Application number: JP8051503A
Authority: JP
Inventors: 泰裕高橋; 義夫小原; 克明宮地; 利彦鶴田; 和孝新井
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1996-03-08
Filing date: 1996-03-08
Publication date: 1997-03-12
Anticipated expiration: 2012-03-12
Also published as: JPH08277239A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、農薬および
これらの中間体として有用なヒドロキシシクロペンタノ
ン誘導体およびこの誘導体の製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明に関するヒドロキシシクロペンタ
ノン誘導体の合成例としては、シンテーシス(Synthes
is), 364 (1985) (以下文献という。)、アンゲブァ
ンテヒェミー国際英語版(Angew. Chem. Int. Ed. Eng
l.), 23, 847 (1984)(以下文献という。）等の文献に
記載の方法がある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】文献とに記載の方
法は、いずれもシクロペンテノン環内のケトン基に隣接
する二重結合のβ位にカルバニオンを選択的に付加する
反応 (以下、１，４−付加反応という。) において、有
機銅試薬とホスフィン類を触媒として使用している。

【０００４】これら有機銅試薬とホスフイン類は、多大
な公害処理を必要とすること、回収が困難である等の問
題点がある。本発明者は、これらの有機銅試薬とホスフ
イン類を使用しない新規の１，４−付加反応を鋭意探索
研究した結果、この目的を満たす下記の新規の反応を発
明した。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記の新規の
反応およびそれに関連する反応群並びに化合物群よりな
る。新規の反応とは、α, β−不飽和シクロペンテノン
誘導体に、LiCH(SO₂A)SR²型の硫黄系の化合物を、１，
４−付加反応させることを特徴とする反応である。

【０００６】以下、本発明の詳細を説明する。本発明の
新規反応は、一般式（II）

【０００７】

【化３】

【０００８】〔式中、Ｘは水素原子または水酸基の保護
基を意味する。〕で表される４−ヒドロキシ−２−シク
ロペンタノン誘導体に、一般式 (III) LiCH(SO₂A)SR² (III) 〔式中、Ａは、１乃至３ヶの低級アルキル基、低級アル
コキシ基あるいはハロゲン原子によって置換されていて
もよいフェニル基を意味し；Ｒ²は低級アルキル基を意
味する。〕によって表される化合物を反応させ、次いで
一般式 (IV) R¹Z (IV) 〔式中、Ｒ¹は０から３ヶの不飽和結合を有し、かつ低
級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基によっ
て置換されていてもよい炭素数１ないし１０の脂肪族
基を意味し；Ｚはハロゲン原子を意味する。〕によって
表される化合物を反応させることを特徴とする一般式
(Ｉ)

【０００９】

【化４】

【００１０】〔式中、Ｘ、Ｒ¹、ＡおよびＲ²は上述の説
明と同意味である。〕によって表される化合物の製法で
ある。上記一般式 (III) によって表される硫黄系の化
合物は、 HCH(SO₂A)SR² (III-2) 〔式中、ＡおよびＲ²は上述の説明と同意味である。〕
で示される化合物に通常の活性水素のリチウム化剤、例
えば n-BuLi を反応させることによって合成しうる。

【００１１】また、この一般式 (III）の化合物は、本
反応の反応系内で予め合成され、単離されることなしに
本反応の１，４−付加反応に使用される。また、本発明
は一般式（Ｉ)

【００１２】

【化５】

【００１３】〔式中、Ｘ、Ｒ¹、ＡおよびＲ²は上述の説
明と同意味である。〕により表される化合物を紫外線照
射することを特徴とする一般式（Ｖ)

【００１４】

【化６】

【００１５】〔式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²およびＡは上述の説
明と同意味である。〕により表されるヒドロキシシクロ
ペンタノン類の製法に関する。

【００１６】

【発明の実施の形態】以下、本反応に使用する各置換基
の具体例についてさらに説明する。但し、これら具体例
によって本発明は限定されるものではない。一般式 (I
I) のＸは、水素原子、-Si(Me)₃、-Si(Me)₂(t-Bu)、-Si
(Me)₂Ph、テトラヒドロピラニル基またはメトキシメチ
ル基を意味する。

【００１７】一般式 (III) のＲ²は、メチル基、エチル
基、イソプロピル基、プロピル基、n-ブチル基、イソブ
チル基または sec-ブチル基を意味する。また、Ａは、
フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、
クロロフェニル基またはキシリル基を意味する。一般式
(IV) のＲ¹ の例としては、水素原子、メチル基、エ
チル基、アリル基、プロパルギル基、メトキシメチル
基、メトキシカルボニルメチル基、６−メトキシカルボ
ニル−２−ヘキセン−１−イル基および６−メトキシカ
ルボニルヘキシル基等がある。

【００１８】一般式（II）により表される化合物に、一
般式 (III) により表される化合物を反応させる際の溶
媒は、一般式 (III-2) により表される化合物にリチウ
ム化剤を反応させる際の溶媒をそのまま使用するか、適
当な極性溶媒、例えばヘキサメチルリン酸トリアミドを
加えて反応すればよい。また、一般式（II）により表さ
れる化合物と一般式 (III) により表される化合物とを
反応させる場合の反応温度は、−１００〜−１０℃の範
囲であり、−８０〜−２０℃の範囲が好ましい。

【００１９】反応時間は、０．１〜２００時間の範囲で
あり、０．５〜２０時間の範囲が好ましい。一般式（I
I）により表される４−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ノン誘導体に、１，４−付加反応により、β炭素に -CH
(SO₂A)SR² 基の導入が終了した後、一般式(IV) により
表される化合物を反応させ、一般式（Ｉ）により表され
る化合物を生成せしめる際の反応条件を下記する。

【００２０】上記の１，４−付加反応が終了したときの
溶媒条件と反応温度を維持したまま、R¹Z を反応液に添
加することにより、R¹Z との反応を行ってもよい。この
反応の溶媒条件は、脱水された極性溶媒で直接反応に関
与しない溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン、ジオキサンおよびジエチルエーテル等のエーテ
ル類またはヘキサメチルリン酸トリアミド等のリン化合
物を添加した溶媒が好ましく用いられる。

【００２１】この反応の温度は、−１００〜４０℃の範
囲であり、−６０〜３０℃の範囲が好ましい。反応時間
は、０．１〜２００時間の範囲であり、０．５〜２０時
間の範囲が好ましい。一般式（Ｉ) により表される化合
物を紫外線照射する条件を下記する。

【００２２】本発明における紫外線照射は、通常溶媒中
で紫外線照射することによって実施される。紫外線とし
ては ASO₂ 基が吸収できる紫外線であればよく、一般に
は３００〜２００ nm の範囲の波長を有するものがよ
く、さらに好ましくは２９０〜２２０nm の紫外線が好
ましい。

【００２３】これより短波長の紫外線では目的とする以
外の部分の光励起等により副反応が多く生起し、所望す
る一般式 (Ｖ) で表されるヒドロキシシクロペンタノン
類の収率の低下を招く。また、３００ nm 以上の紫外線
では吸収効率が悪く実用的でない。これらの紫外線を得
るためには水銀灯 (低圧、中圧、高圧) やキセノン灯が
利用でき、２２０ nm より短波長の紫外線を遮断するた
めにバイコールフィルターを用いるとよい。

【００２４】本反応の実施に当たっては、水を共存させ
ると収率が増加する傾向がみられる。必要に応じて塩基
の共存下に反応を行ってもよく、この塩基の添加は反応
系が酸性になるのを防ぎ、置換基Ｒ¹あるいはＲ² に酸
性条件下において不安定な部分を有する場合でも一般式
(Ｖ)で表されるヒドロキシシクロペンタノン類を収率
良く与える。

【００２５】さらには、これらの塩基は反応によって生
成してくるスルフィン酸 (ASO₂H)をその塩の形で捕捉で
きるので、生成する一般式 (Ｖ) で表されるヒドロキシ
シクロペンタノン類の単離がきわめて容易になる。溶媒
としては、一般に用いられる有機溶媒でよいが、水およ
び塩基を共存させる場合には極性溶媒、例えばメタノー
ル、エタノール、アセトニトリル、ジエチルエーテル、
ジオキサン等が好適に用いられる。

【００２６】反応温度は、−２０℃から溶媒（反応系）
の還流温度でよく、通常は氷水冷下で行えばよい。本発
明者らは、さらに本発明によって得られる一般式（Ｉ-
１)

【００２７】

【化７】

【００２８】〔式中、Ｒ³は低級アルコキシカルボニル
メチル基を意味し；Ａ、Ｒ²およびＸは上述と同意味
である。〕により表される化合物をカルボニル基の還元
剤で還元することにより一般式 (Ｉ-１-ラクトン）

【００２９】

【化８】

【００３０】〔式中、Ａ、Ｒ²およびＸは、上述と同意
味である。〕により表される化合物に変換できることを
見出した。この還元法としては、ケトン基をアルコール
基に還元する公知の還元剤による還元方法、例えば水素
化ホウ素ナトリウム、ジボラン、水素化ジイソブチルア
ルミニウム、９−ボラビシクロ〔３,３,1〕ノナン（９
−ＢＢＮ）、水素化トリ(sec-ブチル) ホウ素リチウム
（Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）、水素化トリ(sec-ブチ
ル) ホウ素カリウム（Ｋ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）また
は水素化ジ（メトキシエトキシ) アルミニウムナトリウ
ム（Ｖｉｔｒｉｄｅ）等の還元剤による還元法が挙げら
れる。

【００３１】本発明者らは、さらに本発明によって得ら
れる一般式（Ｉ-１-ラクトン)

【００３２】

【化９】

【００３３】〔式中、Ａ、Ｒ²およびＸは、上述と同意
味である。〕により表される化合物を紫外線照射するこ
とにより、一般式（Ｖ-ラクトン)

【００３４】

【化１０】

【００３５】〔式中、Ｘは、上述と同意味である。〕に
より表される化合物が得られる方法を発明した。この紫
外線照射の反応条件は上述の一般式 (Ｉ) により表され
る化合物を紫外線照射して一般式（Ｖ）のヒドロキシシ
クロペンタノン類を合成する際の反応条件と同様であ
る。

【００３６】

【実施例】以下、本発明について、さらに具体的かつ詳
細に実施例および比較例を用いて説明するが、本発明は
これらに限定されるものではない。参考例１

【００３７】

【化１１】

【００３８】(±）−２α−メトキシカルボニルメチル
−３β−〔 (メチルチオ) ｐ−トリルスルホニルメチ
ル〕−４α−〔ジメチル（ｔ−ブチル）シリルオキシ〕
シクロペンタノン［（±）−１］の合成アルゴン雰囲気下、 (メチルチオ) メチルｐ−トリルス
ルホン４３２ mg をテトラヒドロフラン１０ ml に溶解
し、−４０℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．５
５モル、ヘキサン溶液）１．２９ ml を滴下した。

【００３９】浴温を−２０℃まで上昇させ、３０分間攪
拌した後−７８℃まで冷却し、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド２．５ ml、続いて (±）−４−〔ジメチル（ｔ
−ブチル) シリルオキシ〕−２−シクロペンテノン５０
４ mg のＴＨＦ２ ml 溶液を滴下し、この温度で１時間
攪拌した後、ブロモ酢酸メチル１．０ ml を加えた。反
応温度をゆっくり上昇させ、−４０℃で飽和塩化アンモ
ニウム水溶液 2 mlを加えた後、酢酸エチルで抽出し
た。

【００４０】有機層を水洗、濃縮し、粗生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーで分離精製し、 (±）−２α−
メトキシカルボニルメチル−３β−〔 (メチルチオ) ｐ
−トリルスルホニルメチル〕−４α−〔ジメチル（ｔ−
ブチル）シリルオキシ〕シクロペンタノン［（±）−
１］５８４ mg（収率５６％）を無色結晶として得た。ｍｐ１４３．５〜１４４．０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃ ）δ：7.8-7.2(m, 4H), 4.4-3.9 (m,
1H), 4.20(br.s, 1H),3.65(s, 3H), 3.2-2.3(m, 6H),
2.40(s, 3H),2.18(s, 3H), 0.80(s, 9H), 0.05(s, 6H) ＩＲ（ＫＢｒ）：1740, 1730, 1310, 1195, 1125, 111
5, 835 cm^-1 ＭＳ（ｍ／ｅ）：443(M-57,23), 213(100), 181(100),
160(95), 75(91) 参考例２（＋）−２α−メトキシカルボニルメチル−３β−〔
(メチルチオ) ｐ−トリルスルホニルメチル〕−４α−
〔ジメチル（ｔ−ブチル）シリルオキシ〕シクロペンタ
ノン［（＋）−１］の合成参考例１に於いて、(±）−４−〔ジメチル（ｔ−ブチ
ル) シリルオキシ〕−２−シクロペンテノンの代わり
に、光学活性な（−）−４−〔ジメチル（ｔ−ブチル)
シリルオキシ〕−２−シクロペンテノン（〔α〕_D ²⁵−
６６．４°（ｃ＝１．０、メタノール））を用いて、参
考例１と同様に処理し、光学活性な（＋）−２α−メト
キシカルボニルメチル−３β−〔 (メチルチオ) ｐ−ト
リルスルホニルメチル〕−４α−〔ジメチル（ｔ−ブチ
ル）シリルオキシ〕シクロペンタノン［（＋）−１］２
３８ mg（収率４８％）を無色結晶として得た。〔α〕_D
²⁵＋５８．３°（ｃ＝０．５１１、クロロホルム）、ｍ
ｐ１０７．０〜１０９．０℃ ＮＭＲとＭＳのデータは参考例１と同じであった。実施例１

【００４１】

【化１２】

【００４２】(±）−２α−メトキシカルボニルメチル
−３β−ホルミル−４α−〔ジメチル（ｔ−ブチル）シ
リルオキシ〕シクロペンタノン［(±）−２］の合成 (±）−２α−メトキシカルボニルメチル−３β−〔
(メチルチオ) ｐ−トリルスルホニルメチル〕−４α−
〔ジメチル（ｔ−ブチル）シリルオキシ〕シクロペンタ
ノン１００ mg をジエチルエーテル１９０ ml に溶解し
た後、炭酸水素ナトリウム６５ mg、水１０ ml を加
え、窒素ガスをバブリングさせながら３０分間、中紫外
線照射（３０ワット低圧水銀灯、バイコールフィルター
２５４ｎｍ）した。反応液を分液し、エーテル層を水
洗、濃縮し、粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフ
ィーで分離精製し、 (±）−２α−メトキシカルボニル
メチル−３β−ホルミル−４α−〔ジメチル（ｔ−ブチ
ル）シリルオキシ〕シクロペンタノン［(±）−２］５
０ mg（収率８０％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.08(s, 6H), 0.88(s, 9H),2.2
〜3.2(m, 6H),3.60(s, 3H), 4.3〜4.7(m, 1H), 9.65(d,
J=2Hz, 1H) 参考例３

【００４３】

【化１３】

【００４４】（±）−２−オキサ−３−オキソ−６−エ
キソ−〔（メチルチオ) ｐ−トリルスルホニルメチル〕
−７−エンド−〔ジメチル（ｔ−ブチル）シリルオキ
シ〕ビシクロ〔３．３．０〕オクタンの合成 (±）−２α−メトキシカルボニルメチル−３β−〔
(メチルチオ) ｐ−トリルスルホニルメチル〕−４α−
〔ジメチル（ｔ−ブチル）シリルオキシ〕シクロペンタ
ノン（（±）−１）５４０ mg をメチルアルコール２０
ml に溶解し、水冷下で水素化ホウ素ナトリウム３８ m
g を加えた。

【００４５】１．５時間攪拌し、反応液に１０％塩酸水
４ ml をゆっくり加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水洗、濃縮し、粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフィーで分離精製し、（±）−２−オキサ−３−オキ
ソ−６−エキソ−〔（メチルチオ) ｐ−トリルスルホニ
ルメチル〕−７−エンド−〔ジメチル（ｔ−ブチル）シ
リルオキシ〕ビシクロ〔３．３．０〕オクタン［（±）
−３］２０８ mg（収率４４％）を淡黄色油状物として
得た。ＮＭＲ（ＣＤＣl₃ ）δ：7.7-7.2(m, 4H), 5.0-4.5(m,
1H), 4.3-3.8(m, 2H),2.9-1.5(m, 6H), 2.40(s, 3H),
2.00(s, 3H),O.80(s, 9H), 0.00(s, 6h) ＭＳ（ｍ／ｅ）：413(M-57,4), 315(13), 213(34), 197
(100), 183(57) 参考例４

【００４６】

【化１４】

【００４７】（±）−２−オキサ−３−オキソ−６−エ
キソ−ホルミル−７−エンド−〔ジメチル（ｔ−ブチ
ル）シリルオキシ〕ビシクロ〔３．３．０〕オクタンの
合成参考例３で得られた（±）−２−オキサ−３−オキソ−
６−エキソ−〔（メチルチオ) ｐ−トリルスルホニル
メチル〕−７−エンド−〔ジメチル（ｔ−ブチル）シリ
ルオキシ〕ビシクロ〔３．３．０〕オクタン１２１ mg
をジエチルエーテル１９０ ml に溶解した後、炭酸水素
ナトリウム６５ mg 水溶液１０ ml を加え、窒素ガスを
バブリングさせながら、１時間、中紫外線照射〔３０ワ
ット低圧水銀灯、バイコールフィルター、波長２５４ｎ
ｍ〕した。

【００４８】反応液を分液し、エーテル層を水洗、濃縮
し、粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフで分離精
製し、（±）−２−オキサ−３−オキソ−６−エキソ−
ホルミル−７−エンド−〔ジメチル（ｔ−ブチル）シリ
ルオキシ〕ビシクロ〔３．３．０〕オクタン５０ mg
（収率６８％）を黄色油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣl₃ ）δ：9.55(s, 1H), 5.1-4.8(m, 1
H), 4.6-4.4 (m, 1H),3.5-1.8 (m, 6H),0.85(s, 9H),
0.10(s, 9H) ＩＲ（ＫＢｒ）：1760, 1720, 1185, 1085 cm^-1 ＭＳ（ｍ／ｅ）：227(M-57,60), 183(60), 75(100)

【００４９】

【発明の効果】本発明により、従来より簡単な１，４−
付加反応およびトラップ反応により新規なヒドロキシシ
クロペンタノン誘導体が得られるようになり、新しい医
薬、農薬およびこれらの中間体が得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｑ // Ｃ０７Ｄ 307/80 Ｃ０７Ｄ 307/80 307/935 307/935 (72)発明者新井和孝千葉県船橋市坪井町722番地１日産化学工業株式会社中央研究所内審査官脇村善一

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】〔式中、Ｒ¹は０から３ヶの不飽和結合を有し、かつ低
級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基によっ
て置換されていてもよい炭素数１ないし１０の脂肪族
基または水素原子を意味し;Ａは、１乃至３ヶの低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基あるいはハロゲン原子によ
って置換されていてもよいフェニル基を意味し；Ｒ²は
低級アルキル基を意味し;Ｘは水素原子または水酸基の
保護基を意味する。〕によって表される化合物を紫外線
照射することを特徴とする一般式 (Ｖ) 【化２】〔式中、ＸおよびＲ¹は上述の説明と同意味である。〕
により表されるヒドロキシシクロペンタノン類の製法。