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JP2024538993A - エルダフィチニブ製剤及び膀胱内投与のためのシステム - Google Patents

エルダフィチニブ製剤及び膀胱内投与のためのシステム Download PDF

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ダニエル，カレン
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ジュリアン マウリッツ アンドレ ドント，ジェンス
アルフォンス シー ダレット，アーバイン
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タリス バイオメディカル エルエルシー
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Abstract

エルダフィチニブを含む固体医薬組成物、このような製剤を作製するためのプロセス、及び膀胱内投与のためのシステムを含む、このような製剤を備える薬物送達システムが、本明細書で提供される。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２１年１０月１２日に出願された米国特許仮出願第６３／２５４，９７４号、２０２１年１０月１３日に出願された米国特許仮出願第６３／２５５，３８７号、及び２０２２年２月１８日に出願された米国特許仮出願第６３／３１１，８４１号の利益及び優先権を主張し、それらのそれぞれの内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
（配列表）
電子配列表（７６１６６２００１９４０ｓｅｑ．ｘｍｌ；サイズ：５３，２１６バイト、及び作成日：２０２２年１０月６日）の内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
本開示は、概ね、医薬製剤及び薬物－デバイス組み合わせ製品の分野であり、より具体的には、エルダフィチニブベースの製剤及びこのような製剤の膀胱内投与のためのシステムに関する。
エルダフィチニブ（Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ’－（１－メチルエチル）－Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノキサリン－６－イル］エタン－１，２－ジアミン）は、強力な汎ＦＧＦＲキナーゼ阻害剤であり、汎ＦＧＦＲキナーゼ阻害剤は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、及びＦＧＦＲ４に結合し、それらの酵素活性を阻害する。エルダフィチニブの合成調製は、国際公開第２０１１／１３５３７６号に記載されている。エルダフィチニブは、点変異、増幅、及び融合を含むＦＧＦＲ遺伝子変化を発現する細胞株において、ＦＧＦＲリン酸化及びシグナル伝達を阻害し、細胞生存率を減少させることが見出されている。エルダフィチニブは、ＦＧＦＲ発現細胞株における抗腫瘍活性、及び膀胱がんを含む腫瘍タイプに由来する異種移植片モデルにおける抗腫瘍活性を示した。
現在、エルダフィチニブ（ＢＡＬＶＥＲＳＡ（登録商標））は、経口投与のためのフィルムコーティング錠剤として入手可能であり、局所進行性又は転移性尿路上皮がんを有する成人患者の治療に意図されており、局所進行性又は転移性尿路上皮がんは、感受性線維芽細胞増殖因子受容体（fibroblast growth factor receptor、ＦＧＦＲ）３又はＦＧＦＲ２遺伝子変化を有し、少なくとも１つの以前の白金含有化学療法ライン中に又はその後に進行しており、少なくとも１つの以前の白金含有化学療法ラインは、１２か月以内のネオアジュバント又はアジュバント白金含有化学療法を含む。
Ｂｒｏｇｇｉｎｉの米国特許第１０，８９８，４８２号及びＤｅ Ｐｏｒｒｅの国際特許出願公開第２０２０／２０１１３８号は、ある特定のエルダフィチニブ製剤及び治療方法を記載している。
膀胱内薬物送達システムの例は、Ｃｉｍａ ｅｔ ａｌ．の米国特許第８，６７９，０９４号、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．の米国特許第９，０１７，３１２号、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．の米国特許第９，１０７，８１６号、及びＬｅｅ ｅｔ ａｌの米国特許第９，４５７，１７６号に記載されている。いくつかの実施形態では、膀胱内システムは、固体又は半固体薬物製剤を含有する薬物リザーバ内腔を画定する透水性ハウジングを含み、インビボでの薬物の放出は、膀胱からの水が、薬物リザーバ内腔内に拡散して、薬物を可溶化し、次いで、薬物リザーバ内腔内で蓄積された浸透圧により、可溶化された薬物が、放出開口部を通って薬物リザーバ内腔から放出されることによって発生する。
Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．の米国特許第１０，２８６，１９９号は、薬物がハウジングから放出されるシステムであって、ハウジングが、第１の壁構造及び親水性の第２の壁構造から作製されており、第１の壁構造が、薬物に不透過性であり、第２の壁構造が、薬物に透過性である、システムを開示している。Ｌｅｅの米国特許第１０，８９４，１５０号はまた、薬物がハウジングから放出されるシステムであって、ハウジングが、薬物に不透過性である第１の壁構造、及び薬物に透過性である第２の壁構造から作製されている、システムを開示している。
詳細な説明は、添付の図面を参照して記載される。同じ参照番号の使用は、類似又は同一の項目を示し得る。様々な実施形態は、図面に示されるもの以外の要素及び／又は構成要素を利用することができ、いくつかの要素及び／又は構成要素は、様々な実施形態において存在しなくてもよい。図面に示される要素及び／又は構成要素は、必ずしも縮尺どおりに描かれていない。
本開示による、コイル状保持形状での薬物送達システムの一実施形態の縦断面図である。 本開示による薬物送達システムの一実施形態の横断面図である。 本開示による薬物送達システムの一実施形態の横断面図である。 本開示による、エルダフィチニブ薬物錠剤が詰め込まれた薬物送達システムの一実施形態の写真である。 本開示による、弾性保持フレームを有する薬物錠剤の詰め込み前のコイル状保持形状での薬物送達システムの一実施形態の縦断面図である。 本開示による、コイル状保持形状での弾性保持フレームの一実施形態の縦断面図である。 図６Ａの保持フレームの１つの端部の部分拡大図である。 本開示による、薬物が中に配設されていないか又は弾性保持フレームを有さない比較的まっすぐにされた形状での薬物送達システムの一実施形態の斜視図である。 図７Ａに示される薬物送達システムの線７Ｂ－７Ｂに沿う縦断面図である。 図７Ａに示される薬物送達システムの線７Ｃ－７Ｃに沿う横断面図である。 本開示による、薬物が中に配設されていない薬物送達システムの薬物リザーバ内腔の断面を示す写真である。 皮下又は同所性ＵＭ－ＵＣ－１腫瘍を保有するヌードラットからの血漿中での単一用量エルダフィチニブ曝露を示す。曝露レベルは、ナイーブ同所性膀胱又はｓ．ｃ．ＵＭ－ＵＣ－１腫瘍保有ヌードラットからの血漿中で測定された。ラットは、示される用量レベルでの単一ＩＶＥＳ（１時間の点滴注入）又はｐ．ｏ．用量のエルダフィチニブを投薬された。個々のデータ点が示され、平均は、それぞれの時点での横線によって表される。ＩＶＥＳ、膀胱内；ＰＯ又はｐ．ｏ．、経口；ｓ．ｃ．、皮下。 同所性膀胱ＵＭ－ＵＣ－１腫瘍におけるＥＲＫ１／２リン酸化へのエルダフィチニブの効果を示す。個々のｐＥＲＫ及び総ＥＲＫレベルは、ビヒクル、又は示される用量レベルでの単一ＩＶＥＳ（１時間の点滴注入）若しくはｐ．ｏ．用量のエルダフィチニブで治療されたヌードラットからのＵＭ－ＵＣ－１同所性膀胱腫瘍から測定された。示された用量レベルでのエルダフィチニブの用量。ｐＥＲＫ及び総ＥＲＫレベルは、値が４８時間ビヒクル群に正規化された１２０時間時点を除いて、対応する時点についてのビヒクル群の平均に対する比（ｐＥＲＫ／ＥＲＫ）として報告される。個々のデータ点が示され、平均が、それぞれの時点における線によって表される。Ｎ＝２～６／群；ＥＲＫ、細胞外シグナル制御キナーゼ；ＩＶＥＳ、膀胱内；ｐＥＲＫ、リン酸化細胞外シグナル制御キナーゼ；ＰＯ又はｐ．ｏ．、経口。 植え込み後１４日目での対照膀胱に対する同所性膀胱ＵＣ腫瘍例のサイズを示す。ホルマリンが、剖検後に組織サンプルを固定するために使用された。ＵＣ、尿路上皮がん；ＮＢＴＩＩ、ラットＮａｒａ膀胱腫瘍Ｎｏ．２細胞；Ｔ２４、ヒト膀胱がん細胞。 膀胱壁内に植え込まれたＵＭ－ＵＣ－１を有する無胸腺ラットにおける灌流実験の概略図である。 同所性ＵＭ－ＵＣ－１膀胱腫瘍を保有する膀胱カニューレ挿入無胸腺ラットの体重における百分率変化を示す。グラフ値は、それぞれの群において１０～１３匹の動物の平均±ＳＥＭとして表される。図レジェンドに示される濃度は、公称目標尿中濃度である。統計分析は、二元配置ＡＮＯＶＡ、続いて、ボンフェローニ多重比較検定によって、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（バージョン８．３．０）を使用して実施された。エルダフィチニブ（０．５、１．０、及び５．０μｇ／ｍＬ）治療群の体重における百分率変化が、ビヒクル対照群の体重における百分率変化と比較されたときに、統計的有意差なし。ＳＥＭ、平均の標準誤差。 腫瘍を有さない膀胱重量を考慮した後の平均百分率腫瘍重量低減を示す。値（群１～４）は、それぞれの群において１０～１３匹の動物の平均±ＳＥＭとして表される。統計分析は、一元配置ＡＮＯＶＡ、続いて、ダネット多重比較検定によって、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（バージョン８．３．０）を使用して実施された。Ｃｏｎｃ、濃度；ＳＥＭ、平均の標準誤差。 同所性ＲＴ－１１２膀胱腫瘍を保有する膀胱カニューレ挿入無胸腺ヌードラットの体重における百分率変化を示す。値は、それぞれの群において２～１４匹の動物の平均±ＳＥＭとして表される。図レジェンドに示される濃度は、公称目標尿中濃度である。統計分析は、二元配置ＡＮＯＶＡ、続いて、ボンフェローニ多重比較検定によって、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（バージョン８．３．０）を使用して実施された。エルダフィチニブ（０．５、１．０、及び５．０μｇ／ｍＬ）治療群の体重における百分率変化が、ビヒクル対照群の体重における百分率変化と比較されたときに、１１日目での群４（＊ｐ＜０．０５）を除いて統計的有意差なし。ＳＥＭ、平均の標準誤差。 同所性ＲＴ－１１２膀胱腫瘍を保有する無胸腺ヌードラットの平均膀胱重量を示す。値（群１～５）は、それぞれの群において２～１４匹の動物の平均±ＳＥＭとして表される。統計分析は、一元配置ＡＮＯＶＡ、続いて、ダネット多重比較検定によって、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（バージョン８．３．０）を使用して実施された。＊ｐ＜０．０５。Ｃｏｎｃ、濃度；ＳＥＭ、平均値の標準誤差；ｎｓ、有意差なし。 エルダフィチニブの膀胱灌流後のラットにおける血漿中（図１７Ａ）及び膀胱内（図１７Ｂ）濃度を示す。エルダフィチニブ溶液（０．１ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍＬ／時間、０．７２ｍｇの累積用量）の膀胱灌流は、７２時間にわたって行われた。濃度は、ｎｇ／ｍＬでの平均１日尿中濃度として表される。 エルダフィチニブの膀胱灌流後のラットにおける血漿中（図１７Ａ）及び膀胱内（図１７Ｂ）濃度を示す。エルダフィチニブ溶液（０．１ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍＬ／時間、０．７２ｍｇの累積用量）の膀胱灌流は、７２時間にわたって行われた。濃度は、ｎｇ／ｍＬでの平均１日尿中濃度として表される。 ７日間のエルダフィチニブの膀胱灌流後のブタにおける平均エルダフィチニブ尿中濃度を示す。Ｃｏｎｃ．、濃度；ＳＤ（standard deviation）、標準偏差。 ７日間のエルダフィチニブの膀胱灌流後のブタにおける平均エルダフィチニブ血漿中濃度を示す。ＳＤ、標準偏差。 材料透過のスクリーニング結果を示す。Ｏ、透過性；Δ、実質的に不透過性；×、不透過性。ａレプリケート間の高い変動性。 透過プロトタイプについての予測（短コアからの）及び実際の（完全長からの）平均放出速度プロファイルを示す。Ｅｒｄａ、エルダフィチニブ放出膀胱内システム；ＨＰｂＣＤ、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン。 エルダフィチニブ遊離塩基＋ＨＰ－β－ＣＤ透過プロトタイプ（ＥＧ－８０Ａストライプ材料）についての平均放出速度プロファイルを示す。Ｅｒｄａ、エルダフィチニブ；ＨＰ－β－ＣＤ、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン；ＳＵ、シミュレート尿。 ＨＰ－β－ＣＤ（ＨＰ－６０Ｄ－３５ストライプ材料）を有するエルダフィチニブ遊離塩基透過プロトタイプ及びそれを有さないエルダフィチニブ遊離塩基透過プロトタイプについての平均放出速度プロファイルを示す。Ｅｒｄａ、エルダフィチニブ；ＨＰ－β－ＣＤ又はＨＰｂＣＤ、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン；ＳＵ、シミュレート尿。 プロトタイプ１（透過、エルダフィチニブ遊離塩基、錠剤、ｗｉｒｅｆｏｒｍ）についてのインビトロ放出（in vitro release、ＩＶＲ）プロファイルを示す。Ｅｒｄａ、エルダフィチニブ；ＩＶＲ、インビトロ放出。 プロトタイプ２（透過、エルダフィチニブ遊離塩基＋ＨＰ－β－ＣＤ（１０％ｗ／ｗ）、錠剤、ｗｉｒｅｆｏｒｍ）についてのＩＶＲプロファイルを示す。Ｅｒｄａ、エルダフィチニブ；ＨＰ－β－ＣＤ、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン；ＩＶＲ、インビトロ放出。 プロトタイプ１及び２についてのミニブタにおけるインビボ放出速度対時間プロファイルを要約する。 プロトタイプ１及び２についてのミニブタにおける平均尿中濃度対時間プロファイルを要約する。 例示的な透過システムの図であり、透過システムにおいて、ベース材料は、不透過性ＴＰＵであり、ストライプ材料は、透過性ＴＰＵである。 例示的な透過設計の概要を示す。ＴＰＵ又はｔＰＵ、熱可塑性ポリウレタン；ＡＰＩ、医薬品有効成分；ＨＰ－β－ＣＤ、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン。 ２０℃でのｐＨの関数としてのエルダフィチニブ遊離塩基薬物の溶解性の概要を提供する。ａ米国薬局方／欧州薬局方用語法。 ＨＣｌを使用してｐＨを調節する、３７℃でのｐＨの関数としてのエルダフィチニブ遊離塩基薬物の溶解性を示す。Ｅｘｐｏｎ．、指数関数。 ３７℃でのシミュレート尿中のｐＨの関数としてのエルダフィチニブ遊離塩基薬物及びエルダフィチニブＨＣｌ塩形態１の溶解性（図３１Ａ）、並びに３７℃でのシミュレート尿中のｐＨの関数としてのエルダフィチニブ遊離塩基薬物の溶解性（図３１Ｂ）をｍｇ／ｍＬで示す。ＨＰ－β－ＣＤ、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン；Ｓｉｍ尿、シミュレート尿。 ３７℃でのシミュレート尿中のｐＨの関数としてのエルダフィチニブ遊離塩基薬物及びエルダフィチニブＨＣｌ塩形態１の溶解性（図３１Ａ）、並びに３７℃でのシミュレート尿中のｐＨの関数としてのエルダフィチニブ遊離塩基薬物の溶解性（図３１Ｂ）をｍｇ／ｍＬで示す。ＨＰ－β－ＣＤ、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン；Ｓｉｍ尿、シミュレート尿。
いくつかの実施形態では、高濃度のエルダフィチニブを含有するエルダフィチニブ固体製剤であって、膀胱内薬物送達、並びに膀胱内に展開されたときの制御及び時間延長薬物放出のために設計されている、エルダフィチニブ固体製剤が提供される。いくつかの実施形態では、固体エルダフィチニブ製剤は、大規模製造に更に適合しており、膀胱内薬物送達システムにおいて使用されるときに、固体製剤、特に、錠剤の構造的及び化学的一体性を提供するように更に適合している。また、改善された膀胱内薬物送達システム、その製造方法、及び薬物送達方法が提供される。特定の実施形態では、システムは、膀胱内挿入及び持続性薬物送達のために構成されており、好ましくは、治療有効量の薬物、特に、エルダフィチニブのゼロ次の放出速度を提供するように構成されている。
膀胱内薬物送達を活用するようにこの投与経路に適合しているエルダフィチニブ製剤及び放出システムの開発が、本明細書に記載される。固体形態で製剤化され、好適な膀胱内薬物送達システムにおいて投与されたときに、このような製剤は、制御薬物放出速度及び時間延長薬物放出プロファイルを提供し得る。エルダフィチニブを膀胱がんの局所治療に有効な放出速度で送達することが可能であるシステムが更に提供される。
エルダフィチニブは、５．５～７の正常尿ｐＨ範囲にわたるｐＨ依存性溶解性を示す。いくつかの実施形態では、製剤及び放出システムは、システム放出速度への尿ｐＨ及び組成の効果を最小化するように適合している。
特定の実施形態では、本明細書に記載される薬物送達システムは、デバイス構成物、特に、膀胱内デバイスと、薬物構成物、特に、エルダフィチニブ製剤、例えば、エルダフィチニブ錠剤と、からなる、薬物デバイス組み合わせである。
特定の用語
無再発生存期間（Recurrence-Free Survival、ＲＦＳ）は、無作為化から高悪性度Ｔａ若しくはＴ１膀胱がんの最初の検出又は陽性尿細胞診までの時間として定義される。
完全奏効（Complete Response、ＣＲ）は、最初の評価において病理学的に確認される膀胱鏡検査による尿路上皮がんの非存在、及び陰性尿細胞診として定義される。
ＣＲの持続期間は、ＣＲの最初の実証から、実証された再発若しくは進行、又は死亡のいずれか早い方の日付までの時間として定義される。
病理学的完全奏効（Pathological Complete Response、ｐＣＲ）率は、膀胱内疾患の病理学的証拠を有さず（ｐＴ０）、リンパ節転移の病理学的証拠を有さない（ｐＮ０）参加者の百分率として定義される。
膀胱内疾患の病理学的証拠がない（ｐＴ０）率は、膀胱内疾患の病理学的証拠を有さない参加者の百分率として定義される。
（＜）ｐＴ２未満へのダウンステージング率は、２未満のｐＴステージを有する参加者の百分率として定義される。
本明細書で使用されるときに、薬物又は賦形剤に関する重量％とは、別途記載のない限り、関連する製剤の総重量に基づく重量％を指す。
エルダフィチニブ製剤及び錠剤
一態様では、本開示は、開示される膀胱内薬物送達システムにおける使用に好適なエルダフィチニブ製剤、特に、エルダフィチニブ錠剤を提供する。特に、エルダフィチニブ遊離塩基（Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ’－（１－メチルエチル）－Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノキサリン－６－イル］エタン－１，２－ジアミン）を含む薬物錠剤が提供される。別の例として、エルダフィチニブＨＣｌ塩を含む薬物錠剤が提供される。薬物送達システムが膀胱内挿入された後に、薬物は、システムから膀胱内に放出される。一態様では、例えば、薬物送達システムは、拡散によって動作し得、拡散は、薬物がシステム内の錠剤から放出されたときに長期間にわたる膀胱内への薬物の連続放出をもたらす。
開示される薬物送達システム内に貯蔵され得、そこから放出され得る薬物の量を増加させる又は最大化するために、薬物錠剤は、重量による比較的高いエルダフィチニブ含有量を有し得る。薬物錠剤中のエルダフィチニブのこの比較的高い重量分率は、錠剤製造及びシステムアセンブリ及び薬物使用考慮事項のために必要とされ得る賦形剤の低減された又は低い重量分率を伴う。本開示の目的で、いずれもの薬物又はＡＰＩ（医薬品有効成分）に関する「重量分率」、「重量百分率」、及び「重量による百分率」などの用語は、遊離塩基形態、遊離酸形態、塩形態、又は水和物形態にかかわらず、用いられる形態での薬物又はＡＰＩを指す。例えば、塩形態での９０重量％（９０ｗｔ％）の薬物又は賦形剤を有する薬物錠剤は、遊離塩基形態での９０重量％未満のこの薬物を含み得る。別途記載のない限り、重量百分率は、固体医薬組成物全体に対するものである。
本開示のエルダフィチニブ薬物錠剤は、エルダフィチニブ含有量及び賦形剤含有量を含む。薬物含有量は、１つの形態又は２つ以上の形態のエルダフィチニブ、例えば、遊離塩基又は塩形態を含むことができ、賦形剤含有量は、１つ又は２つ以上の賦形剤を含むことができる。特定の実施形態は、エルダフィチニブ遊離塩基ＡＰＩを含み、本明細書に提示される例示的な製剤は、エルダフィチニブ遊離塩基ＡＰＩを含む。「賦形剤」という用語は、当該技術分野では既知であり、開示される薬物錠剤において有用な賦形剤の代表的な例としては、限定するものではないが、成分、例えば、結合剤、滑沢剤、滑剤、崩壊剤、可溶化剤、着色剤、充填剤若しくは希釈剤、湿潤剤、安定剤、ホルムアルデヒドスカベンジャー、コーティング剤、及び保存剤、又はそれらの任意の組み合わせ、並びに薬物錠剤の製造、貯蔵、又は投与を促進するための他の成分が挙げられ得る。
本開示の別の態様は、固体医薬組成物を作製するためのプロセスであって、（ａ）顆粒内固体組成物を調製することであって、顆粒内固体組成物が、（ｉ）エルダフィチニブ遊離塩基と、（ｉｉ）少なくとも１つの顆粒内医薬賦形剤と、を含むか、又はそれらから本質的になる、調製することと、（ｂ）顆粒内固体組成物を少なくとも１つの顆粒外医薬賦形剤と組み合わせて、ブレンドを形成することと、（ｃ）ブレンドを打錠して、固体医薬組成物を形成することと、を含むことができる、プロセスを提供する。実施形態では、エルダフィチニブ遊離塩基は、固体医薬組成物の少なくとも４５重量％の濃度で存在することができる。少なくとも１つの顆粒内医薬賦形剤及び少なくとも１つの顆粒外医薬賦形剤は、少なくとも１つの共通の（双方に存在する）医薬賦形剤を含んでもよく、若しくはそれらから選択されてもよく、又は顆粒内賦形剤と顆粒外医薬賦形剤との間の共通の（双方に存在する）医薬賦形剤がなくてもよい。固体医薬組成物は、顆粒内固体組成物がローラー圧縮プロセスによって又は流動層造粒プロセスによって調製されることを含むプロセスによって作製され得る。いくつかの実施形態では、（ａ）顆粒内固体組成物を調製するステップは、（１）エルダフィチニブ遊離塩基及び１つ又は２つ以上の賦形剤を含むプレブレンドを調製することと、（２）結合剤溶液を調製することと、（３）プレブレンドと結合剤溶液とを組み合わせることによって、顆粒内固体組成物を調製することと、を含む。いくつかの実施形態では、（ａ）顆粒内固体組成物を調製するステップは、（１）エルダフィチニブ遊離塩基及び１つ又は２つ以上の賦形剤を含むプレブレンドを調製することと、（２）結合剤溶液を調製することと、（３）プレブレンドと結合剤溶液とを流動層造粒プロセスによって組み合わせることによって、顆粒内固体組成物を調製することと、を含む。いくつかの実施形態では、（ａ）顆粒内固体組成物を調製するステップは、（１）エルダフィチニブ遊離塩基と、安定剤、可溶化剤、及び充填剤と、を含む、プレブレンドを調製することと、（２）結合剤及び溶媒を含む結合剤溶液を調製することと、（３）プレブレンドと結合剤溶液とを流動層造粒プロセスによって組み合わせることによって、顆粒内固体組成物を調製することと、を含む。いくつかの実施形態では、（ａ）顆粒内固体組成物を調製するステップは、（１）エルダフィチニブ遊離塩基、メグルミン、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン、及び微結晶性セルロースを含むプレブレンドを調製することと、（２）ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び精製水を含む結合剤溶液を調製することと、（３）プレブレンドと結合剤溶液とを流動層造粒プロセスによって組み合わせることによって、顆粒内固体組成物を調製することと、を含む。いくつかの実施形態では、（ａ）顆粒内固体組成物を調製するステップは、（１）エルダフィチニブ遊離塩基と、可溶化剤及び充填剤と、を含む、プレブレンドを調製することと、（２）結合剤及び溶媒を含む結合剤溶液を調製することと、（３）プレブレンドと結合剤溶液とを流動層造粒プロセスによって組み合わせることによって、顆粒内固体組成物を調製することと、を含む。いくつかの実施形態では、（ａ）顆粒内固体組成物を調製するステップは、（１）エルダフィチニブ遊離塩基、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン、及び微結晶性セルロースのプレブレンドを調製することと、（２）ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び精製水を含む結合剤溶液を調製することと、（３）プレブレンドと結合剤溶液とを流動層造粒プロセスによって組み合わせることによって、顆粒内固体組成物を調製することと、を含む。
本開示の別の態様は、固体医薬組成物を作製するためのプロセスであって、（ａ）顆粒内固体組成物を調製することであって、顆粒内固体組成物が、（ｉ）エルダフィチニブＨＣｌ塩形態と、（ｉｉ）少なくとも１つの顆粒内医薬賦形剤と、を含むか、又はそれらから本質的になる、調製することと、（ｂ）顆粒内固体組成物を少なくとも１つの顆粒外医薬賦形剤と組み合わせて、ブレンドを形成することと、（ｃ）ブレンドを打錠して、固体医薬組成物を形成することと、を含むことができる、プロセスを提供する。実施形態では、エルダフィチニブＨＣｌ塩形態は、固体医薬組成物の少なくとも４５重量％の濃度で存在することができる。少なくとも１つの顆粒内医薬賦形剤及び少なくとも１つの顆粒外医薬賦形剤は、少なくとも１つの共通の（双方に存在する）医薬賦形剤を含んでもよく、若しくはそれらから選択されてもよく、又は顆粒内賦形剤と顆粒外医薬賦形剤との間の共通の（双方に存在する）医薬賦形剤がなくてもよい。固体医薬組成物は、顆粒内固体組成物がローラー圧縮プロセスによって又は流動層造粒プロセスによって調製されることを含むプロセスによって作製され得る。
実施形態では、エルダフィチニブ薬物錠剤は、エルダフィチニブをその遊離塩基形態で含む。エルダフィチニブ薬物錠剤の他の実施形態は、エルダフィチニブを塩形態で含むことができる。一態様では、エルダフィチニブ薬物錠剤は、４０重量％以上のエルダフィチニブ遊離塩基を含むことができ、重量の残りは、薬物錠剤の作製及び使用を促進する賦形剤、例えば、滑沢剤、結合剤、及び安定剤を含む。代替として、エルダフィチニブ薬物錠剤は、４５重量％以上、５０重量％以上、５５重量％以上、又は６０重量％以上のエルダフィチニブ遊離塩基を含むことができる。これらの重量百分率実施形態のそれぞれでは、錠剤製剤中のエルダフィチニブ遊離塩基の実質的上限は、約６５重量％又は７０重量％である。したがって、一態様では、薬物錠剤は、４０重量％～６０重量％のエルダフィチニブをその遊離塩基形態で含んでもよく、又は４５重量％～５５重量％のエルダフィチニブをその遊離塩基形態で含んでもよい。上記のうちのいくつかの実施形態では、薬物錠剤は、約５重量％～約１５重量％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（hydroxypropyl-β-cyclodextrin、ＨＰ－β－ＣＤ）を含むことができる。上記のうちのいくつかの実施形態では、薬物錠剤は、約１０重量％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）を含むことができる。実施形態では、薬物錠剤は、錠剤の総重量に基づいて、５０重量％のエルダフィチニブをその遊離塩基形態で含むことができる。実施形態では、薬物錠剤は、錠剤の総重量に基づいて、５０重量％のエルダフィチニブをその遊離塩基形態で含むことができ、約５重量％～約１５重量％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）を含むことができる。実施形態では、薬物錠剤は、錠剤の総重量に基づいて、５０重量％のエルダフィチニブをその遊離塩基形態で含むことができ、１０重量％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）を含むことができる。
実施形態では、エルダフィチニブ薬物錠剤は、エルダフィチニブをそのＨＣｌ塩形態で含む。一態様では、エルダフィチニブ薬物錠剤は、４０重量％以上のエルダフィチニブＨＣｌ塩形態を含むことができ、重量の残りは、薬物錠剤の作製及び使用を促進する賦形剤、例えば、滑沢剤、結合剤、及び安定剤を含む。代替として、エルダフィチニブ薬物錠剤は、４５重量％以上、５０重量％以上、５５重量％以上、又は６０重量％以上のエルダフィチニブＨＣｌ塩形態を含むことができる。これらの重量百分率実施形態のそれぞれでは、錠剤製剤中のエルダフィチニブ塩形態の実質的上限は、約６５重量％又は７０重量％である。したがって、一態様では、薬物錠剤は、４０重量％～６０重量％のエルダフィチニブをそのＨＣｌ塩形態で含んでもよく、又は４５重量％～５５重量％のエルダフィチニブをそのＨＣｌ塩形態で含んでもよい。実施形態では、薬物錠剤は、錠剤の総重量に基づいて、５０重量％のエルダフィチニブをそのＨＣｌ塩形態で含むことができる。
一実施形態では、エルダフィチニブ薬物及び賦形剤は、錠剤からの薬物の放出を可能にするように選択され、錠剤は、そのように製剤化される。いくつかの実施形態では、エルダフィチニブ薬物及び賦形剤は、錠剤からの薬物の可溶化を可能にするように選択され、錠剤は、そのように製剤化される。実施形態では、エルダフィチニブは、さもなければ薬物錠剤を本明細書に記載されるエルダフィチニブの送達に好適でなくする薬物錠剤の化学的又は物理的組成の実質的又は有害な変化をもたらすことなく、薬物送達システム内又は薬物送達システム外のいずれかで滅菌可能であるように、医薬組成物において製剤化される。一態様では、エルダフィチニブ薬物及び賦形剤は、滅菌プロセスへのそれらの適合性について選択される。一実施形態では、薬物錠剤を備える薬物送達システムは、全体として滅菌される。特に、薬物錠剤を備える薬物送達システムは、ガンマ線照射によって滅菌される。
一態様では、エルダフィチニブ薬物錠剤は、本明細書に開示される膀胱内薬物送達システムを含む植え込み型薬物送達システムとともに使用されるようにサイズ設定及び成形され得る。例えば、エルダフィチニブ薬物錠剤は、従来の錠剤よりも概ね小さいサイズである「ミニ錠剤」であり得、ミニ錠剤は、システム内に収容された薬物錠剤が、管腔、例えば、尿道を通って、腔、例えば、膀胱内に挿入されることを可能にし得る。エルダフィチニブ錠剤は、コーティングされてもよく又はコーティングされなくてもよい。特に、本開示による製剤化されたコーティングされていない錠剤は、システムとの組み合わせで良好に機能することが見出されている。
実施形態では、膀胱内挿入又は他のインビボ植え込みのための薬物錠剤は、固体円筒の形態であり得、固体円筒は、円筒軸、円筒側面、円筒軸に垂直な円形端部面、円形端部面を横切る直径、及び円筒側面に沿う長さを有する。円筒形態において、それぞれのミニ錠剤は、その直径（Ｄ）を超える長さ（Ｌ）を有することができ、このため、ミニ錠剤は、１：１超のアスペクト比（Ｌ：Ｄ）を有する。例えば、それぞれのミニ錠剤のアスペクト比（Ｌ：Ｄ）は、１．６、１．５、１．４、１．３、１．２、１．１、又はこれらのアスペクト比間の値における範囲であることができる。ミニ錠剤の実施形態は、１．０ｍｍ～３．２ｍｍ、又は１．５ｍｍ～３．１ｍｍ、又は２．０ｍｍ～２．７ｍｍ、又は２．５ｍｍ～２．７ｍｍの円筒直径を有することができる。いくつかの態様では、ミニは、１．７ｍｍ～４．８ｍｍ、又は２．０ｍｍ～４．５ｍｍ、又は２．８ｍｍ～４ｍｍ、又は３ｍｍ～３．５ｍｍの長さを有することができる。
固体錠剤製剤において使用されるＡＰＩは、エルダフィチニブであることができ、エルダフィチニブは、Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ’－（１－メチルエチル）－Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノキサリン－６－イル］エタン－１，２－ジアミンであり、その化学構造は、以下に示される。開示される膀胱内システムにおける使用のためのエルダフィチニブ錠剤は、エルダフィチニブ遊離塩基又はその塩を使用して製剤化され得る。一態様では、開示される膀胱内システムにおける使用のためのエルダフィチニブ錠剤は、エルダフィチニブ遊離塩基を含むことができる。一態様では、開示される膀胱内システムにおける使用のためのエルダフィチニブ錠剤は、エルダフィチニブＨＣｌ塩、特に、結晶形態であるエルダフィチニブＨＣｌ塩を含むことができる。上記のうちのいくつかの実施形態では、開示される膀胱内システムにおける使用のためのエルダフィチニブ錠剤は、結晶形態であるエルダフィチニブ遊離塩基を含むことができる。本明細書に記載されるように、ある特定の安定剤、可溶化剤、及び賦形剤をエルダフィチニブ遊離塩基製剤中に含めることは、開示される膀胱内システムにおける遊離塩基製剤の有効な使用のための有利な安定化及び溶解特性を提供することができる。
実施形態では、エルダフィチニブ薬物錠剤は、様々な賦形剤を組み込むことができ、賦形剤は、限定するものではないが、少なくとも１つの可溶化剤、少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの湿潤剤、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの安定剤、少なくとも１つの希釈剤、少なくとも１つの滑剤、及び少なくとも１つの滑沢剤など、又はそれらの任意の組み合わせを含む。いずれかの賦形剤又は賦形剤の任意の組み合わせが、顆粒内固体組成物、顆粒外固体組成物、又は顆粒内及び顆粒外固体組成物の両方中に存在することができる。一態様では、少なくとも１つの顆粒内医薬賦形剤及び少なくとも１つの顆粒外医薬賦形剤は、同じであることができ、つまり、少なくとも１つの共通の（双方に存在する）医薬賦形剤から選択され得る。更なる態様では、顆粒内医薬賦形剤及び顆粒外医薬賦形剤は、共通の（双方に存在する）医薬賦形剤を含まず、これにより、顆粒内及び顆粒外賦形剤は、相互に排他的である。実施形態では、エルダフィチニブ薬物錠剤、特に、４０重量％～７０重量％、又は４０重量％～６０重量％、又は４５重量％～５５重量％、例えば、５０重量％のエルダフィチニブを含むエルダフィチニブ薬物錠剤は、少なくとも１つの可溶化剤、少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの安定剤、少なくとも１つの希釈剤、少なくとも１つの滑剤、及び少なくとも１つの滑沢剤など、又はそれらの任意の組み合わせを含む。実施形態では、エルダフィチニブ薬物錠剤、特に、４０重量％～７０重量％、又は４０重量％～６０重量％、又は４５重量％～５５重量％、例えば、５０重量％のエルダフィチニブを含むエルダフィチニブ薬物錠剤は、少なくとも１つの可溶化剤、少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの希釈剤、少なくとも１つの滑剤、及び少なくとも１つの滑沢剤など、又はそれらの任意の組み合わせを含む。
様々な賦形剤のこれらの機能的説明は、概ね以下のように使用されることが理解されよう。可溶化剤は、ＡＰＩ、例えば、エルダフィチニブ遊離塩基が開示されるシステムから放出された際の、システムの薬物内腔内での、又は体腔、例えば、膀胱内でのＡＰＩの溶解性を改善又は増強することができる。結合剤は、物理的安定性のために組成物の固体粒子を一緒に保持することができる。湿潤剤は、薬物と薬物が発生する媒体との間の表面張力を低下させることができ、薬物の溶解性を維持するのを助長することができる。崩壊剤は、水と接触して薬物物質を放出するときのミニ錠剤崩壊を支援することができる。安定剤は、化学的安定性、例えば、ＡＰＩを含む製剤の熱安定性を改善することができるか、又はＡＰＩを分解から保護する。希釈剤は、増量剤として機能して、組成物の体積又は重量を増加させることができ、これは、所望のサイズの錠剤を提供することを支援し得るか、又はＡＰＩ－賦形剤ブレンドの打錠性（tabletability）を支援し得る。滑剤は、錠剤構成要素の（顆粒化された）粒子又は打錠される粉末ブレンドの流動特性を改善し得る。滑沢剤は、組成物の粒子が、製造装置の構成要素、例えば、打錠機のダイ及びパンチに付着するのを防止することができる。一態様では、賦形剤は、水溶性であることができる。別の態様では、賦形剤は、水中でコロイド状であることができる。別の態様によれば、賦形剤は、患者における、例えば、膀胱内でのその展開の条件下で可溶性であることができる。これらの賦形剤及び他の賦形剤は、より詳細に以下に記載される。
ホルムアルデヒドスカベンジャーなどの安定剤
一態様では、エルダフィチニブＡＰＩは、固体製剤中に組み込まれたときにある特定の条件下で分解に感受性があり得る。例えば、エルダフィチニブは、ホルムアルデヒドの存在下で分解する又は変換されて、環化生成物６，８－ジメトキシ－４－（１－メチルエチル）－１－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノキサリン－６－イル］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピンを形成することができる。ホルムアルデヒドは、環境における様々な源から、例えば、包装材料から、又は製剤の賦形剤若しくは他の構成要素中の混入物として、エルダフィチニブと接触し得る。
したがって、一態様では、エルダフィチニブ医薬製剤は、製剤の安定性又は貯蔵寿命を改善するために、ホルムアルデヒドスカベンジャーを含むことができる。様々なホルムアルデヒドスカベンジャーが用いられ得、ホルムアルデヒドスカベンジャーは、エルダフィチニブがホルムアルデヒドと接触したときの分解生成物の形成を防止する、減速させる、減らす、又は延期することができる。したがって、エルダフィチニブ医薬製剤安定性、例えば、その化学的安定性は、ホルムアルデヒドスカベンジャーの非存在下でのエルダフィチニブ医薬製剤と比較して、ホルムアルデヒドスカベンジャーの存在下で増加することができる。一態様では、ホルムアルデヒドスカベンジャーは、固体医薬組成物中に、顆粒内固体組成物、顆粒外固体組成物、又は顆粒内及び顆粒外固体組成物の両方の構成要素として存在することができる。一態様では、ホルムアルデヒドスカベンジャー、特に、メグルミンは、固体医薬組成物中に、顆粒内固体組成物の構成要素として存在する。
ホルムアルデヒドスカベンジャーは、反応性窒素中心を含む化合物、例えば、アミン若しくはアミド基を含有する化合物を含んでもよく、又はそれらから選択されてもよい。理論に束縛されるものではないが、これらの化合物は、ホルムアルデヒドと反応して、シッフ塩基イミン（Ｒ１Ｒ２Ｃ＝ＮＲ３、式中、Ｒ３は、水素でない）を形成することができ、シッフ塩基イミン自体が、ホルムアルデヒドと結合することができると考えられる。このようなホルムアルデヒドスカベンジャーの例としては、限定するものではないが、アミノ酸、アミノ糖、アルファ－（α－）アミン化合物、それらのコンジュゲート及び誘導体、並びにそれらの混合物が挙げられる。このようなホルムアルデヒドスカベンジャー化合物は、ホルムアルデヒドを掃気することができる２つ又は３つ以上のアミン及び／又はアミド部分を含むことができる。
一態様では、ホルムアルデヒドスカベンジャーは、例えば、メグルミン、グリシン、アラニン、セリン、スレオニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、オルニチン、タウリン、ヒスチジン、アスパルテーム、プロリン、トリプトファン、シトルリン、ピロリジン、アスパラギン、グルタミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、それらのコンジュゲート、それらの医薬的に許容される塩、若しくはそれらの任意の組み合わせを含んでもよく、又はそれらから選択されてもよい。一態様によれば、ホルムアルデヒドスカベンジャーは、メグルミン若しくはその医薬的に許容される塩、特に、メグルミン塩基を含んでもよく、又はそれらから選択されてもよい。
したがって、本開示の一態様は、エルダフィチニブ遊離塩基、その塩、又はその溶媒和物を含むエルダフィチニブの形態のうちのいずれかでのエルダフィチニブの安定性を増加させるための、エルダフィチニブ医薬製剤、例えば、薬物錠剤製剤におけるホルムアルデヒドスカベンジャー、特に、メグルミンの使用である。エルダフィチニブ医薬製剤の化学的安定性は、ホルムアルデヒドスカベンジャーを含有しないエルダフィチニブ医薬製剤又は組成物と比較して増加する。本開示の一態様は、ホルムアルデヒドの存在においてエルダフィチニブから形成され得る分解生成物、例えば、以下の化合物の形成を防止する、減速させる、減らす、又は延期する方法である。
一態様では、分解生成物、例えば、上記のものは、固体錠剤組成物、例えば、ミニ錠剤製剤、特に、本明細書に開示されるミニ錠剤中で発生し得る。
エルダフィチニブ固体医薬組成物中に存在するときに、ホルムアルデヒドスカベンジャーは、固体医薬組成物中に、０．０１重量％～５重量％、０．０５重量％～３重量％、０．１重量％～２重量％、０．５重量％～１．５重量％、又は約１重量％の濃度で存在することができる。いくつかの実施形態では、エルダフィチニブ固体医薬組成物中に存在するときに、ホルムアルデヒドスカベンジャーは、約１重量％の濃度で存在することができる。エルダフィチニブ固体医薬組成物中に存在するときに、ホルムアルデヒドスカベンジャーは、固体医薬組成物中に、例えば、５重量％～１０重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、又は約１０重量％の濃度で存在することができる。いくつかの実施形態では、エルダフィチニブ固体医薬組成物は、エルダフィチニブ遊離塩基を含有し、ホルムアルデヒドスカベンジャーが存在する。いくつかの実施形態では、エルダフィチニブ固体医薬組成物は、エルダフィチニブ遊離塩基を含有し、ホルムアルデヒドスカベンジャーは、固体医薬組成物中に、０．０１重量％～５重量％、０．０５重量％～３重量％、０．１重量％～２重量％、０．５重量％～１．５重量％、又は約１重量％の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、エルダフィチニブ固体医薬組成物は、エルダフィチニブ遊離塩基を含有し、ホルムアルデヒドスカベンジャーは、固体医薬組成物中に、約１重量％の濃度で存在する。上記のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ホルムアルデヒドスカベンジャーは、メグルミンである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物、特に、エルダフィチニブ薬物錠剤は、安定剤又はホルムアルデヒドスカベンジャーを含有しない。
可溶化剤
一態様では、エルダフィチニブ製剤は、可溶化剤を含むことができる。可溶化剤は、製剤の顆粒内構成要素、顆粒外構成要素、又は顆粒内及び顆粒外構成要素の両方中にあることができる。実施形態では、可溶化剤は、例えば、（ａ）環状オリゴ糖、（ｂ）メトキシ部分、２－ヒドロキシプロポキシ部分、アセチル部分、若しくはサクシノイル部分で官能化されたセルロース、又はそれらの組み合わせ、あるいは（ｃ）それらの塩を含んでもよく、又はそれらから選択されてもよい。一実施形態では、可溶化剤は、顆粒内構成要素中に存在する。
実施形態では、エルダフィチニブ錠剤製剤のための可溶化剤は、オリゴ糖を含んでもよく、又はそれから選択されてもよい。実施形態では、可溶化剤は、環状オリゴ糖、例えば、シクロデキストリンを含んでもよく、又はそれから選択されてもよい。エルダフィチニブ錠剤製剤に好適なシクロデキストリン可溶化剤は、限定するものではないが、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－ガンマ－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－ベータ－シクロデキストリンナトリウム塩、又はそれらの任意の組み合わせを含む。他の実施形態では、可溶化剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５（hydroxypropyl methylcellulose E5、ＨＰＭＣ－Ｅ５）、若しくはそれらの組み合わせを含んでもよく、又はそれらであってもよい。
オリゴ糖可溶化剤は、エルダフィチニブ錠剤製剤、例えば、エルダフィチニブ遊離塩基製剤中に、１重量％～２０重量％、代替として、３重量％～１８重量％、代替として、５重量％～１５重量％、代替として、７重量％～１２重量％、又は代替として、１０重量％若しくは約１０重量％の濃度で存在することができる。シクロデキストリン可溶化剤は、エルダフィチニブ錠剤製剤、例えば、エルダフィチニブ遊離塩基製剤中に、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、若しくは２０重量％、又はこれらの重量百分率のうちのいずれかの間のいずれかの範囲の濃度で存在することができる。
一態様では、本明細書に開示されるエルダフィチニブ錠剤製剤のための可溶化剤は、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）を含んでもよく、又はそれであってもよい。エルダフィチニブ遊離塩基製剤の一実施形態は、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン可溶化剤を含み、特に、８重量％～１２重量％、又は代替として、１０重量％若しくは約１０重量％の濃度でのヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含むエルダフィチニブ遊離塩基製剤を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約１０重量％の濃度でのヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含む。この製剤中に、エルダフィチニブ遊離塩基ＡＰＩは、４０重量％～７０重量％、又は４０重量％～６０重量％、又は４５重量％～５５重量％、例えば、５０重量％の濃度で存在することができる。一実施形態では、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンは、顆粒内固体組成物中に存在する。実施形態では、薬物錠剤は、５０重量％のエルダフィチニブをその遊離塩基形態で含むことができ、１重量％のメグルミン、及び８重量％～１２重量％、又は代替として、１０重量％若しくは約１０重量％の濃度でのヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含むことができる。実施形態では、薬物錠剤は、錠剤の総重量に基づいて、５０重量％のエルダフィチニブをその遊離塩基形態で含むことができ、１０重量％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）及び１重量％のメグルミンを含むことができる。実施形態では、薬物錠剤は、錠剤の総重量に基づいて、少なくとも約４５重量％のエルダフィチニブをその遊離塩基形態で含むことができ、１０重量％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、及び０重量％のメグルミンを含むことができる。実施形態では、薬物錠剤は、錠剤の総重量に基づいて、５０重量％のエルダフィチニブをその遊離塩基形態で含むことができ、１０重量％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）及び０重量％のメグルミンを含むことができる。
結合剤
エルダフィチニブ固体医薬組成物のための医薬賦形剤は、１つ又は２つ以上の結合剤を含み得る。１つ又は２つ以上の結合剤は、固体医薬組成物中に、顆粒内固体組成物、顆粒外固体組成物、又は顆粒内及び顆粒外固体組成物の両方の構成要素として存在することができる。好適な結合剤は、水溶性、水不溶性、若しくはわずかに水溶性、又はそれらの組み合わせであることができる。一態様では、結合剤は、ポリマー結合剤、例えば、水溶性ポリマー結合剤、わずかに水溶性のポリマー結合剤、水不溶性ポリマー結合剤、又はそれらの任意の組み合わせを含むことができる。ポリマー結合剤は、非イオン性ポリマーを含むことができる。
結合剤はまた、医薬組成物中で希釈剤（充填剤とも称される）として機能し得ることが、当業者には理解されよう。したがって、本開示で提供される結合剤はまた、別途記載のない限り、必要に応じて、それらの希釈剤機能のために使用され得る。
一態様では、好適な結合剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ（polyvinylpyrrolidone）、ポリビドン、ポビドン又はポリ（１－ビニル－２－ピロリジノン）とも称される）、ポリ（酢酸ビニル）（poly(vinyl acetate)、ＰＶＡ）、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ（polyethylene oxide）、ポリ（エチレングリコール）又はＰＥＧ（poly(ethylene glycol)）とも称される）、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ（Polypropylene Oxide）、ポリ（プロピレングリコール）又はＰＰＧ（poly(propylene glycol)）とも称される）、エチレングリコール－プロピレングリコールコポリマー、ポロキサマー、ヒドロキシプロピルセルロース（hydroxypropyl cellulose、ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropyl methylcellulose、ＨＰＭＣ）、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、若しくはそれらの組み合わせを含んでもよく、又はそれらから選択されてもよい。一態様では、好適な結合剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、ポリビドン、ポビドン又はポリ（１－ビニル－２－ピロリジノン）とも称される）、ポリ（酢酸ビニル）（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ、ポリ（エチレングリコール）又はＰＥＧとも称される）、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ、ポリ（プロピレングリコール）又はＰＰＧとも称される）、エチレングリコール－プロピレングリコールコポリマー、ポロキサマー、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、微結晶性セルロース、若しくはそれらの組み合わせを含んでもよく、又はそれらから選択されてもよい。一態様では、好適な結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、微結晶性セルロース、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー、若しくはそれらの組み合わせを含んでもよく、又はそれらから選択されてもよい。一態様では、好適な結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）、若しくはそれらの組み合わせを含んでもよく、又はそれらから選択されてもよい。いくつかの実施形態では、結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であり得る。いくつかの実施形態では、結合剤は、固体組成物の約１．５重量％の濃度でのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であり得る。いくつかの実施形態では、結合剤は、固体組成物の１．５重量％でのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であり得、顆粒内固体組成物中に存在する。
更なる態様では、好適な結合剤は、ビニルピロリドン（ＶＰ（vinylpyrrolidone）、また、１－ビニル－２－ピロリジノン）及び酢酸ビニル（vinyl acetate、ＶＡ）のポリマー若しくはコポリマーを含んでもよく、又はそれらから選択されてもよい。ＶＰ及びＶＡのこのようなコポリマーは、「コポビドン」とも称され得る。好適な結合剤はまた、エチレンオキシド（ethylene oxide、ＥＯ）及びプロピレンオキシド（propylene oxide、ＰＯ）のポリマー又はコポリマーを含んでもよく、又はそれらから選択されてもよい。同様に、これらの結合剤は、他の結合剤との組み合わせで、例えば、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）との組み合わせで使用され得る。
一態様では、固体医薬組成物中の少なくとも１つの結合剤の総濃度は、１重量％～３０重量％、２重量％～３０重量％、５重量％～３０重量％、５重量％～２５重量％、１０重量％～２５重量％、１０重量％～２２重量％、１２重量％～２２重量％、１４重量％～１９重量％、又は１２重量％～１９重量％であることができる。
別の態様によれば、好適なポリマー結合剤は、ポリ（ビニルピロリドン－コ－酢酸ビニル）又はポリ（ＶＰ－コ－ＶＡ）と称され得る、ビニルピロリドン及び酢酸ビニルのコポリマーを含んでもよく、又はそれから選択されてもよい。好適なポリ（ビニルピロリドン－コ－酢酸ビニル）結合剤の例としては、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４及びＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４ Ｆｉｎｅ（ＢＡＳＦ，Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ ａｍ Ｒｈｅｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられ、これらは、溶液の光散乱の測定に基づいて、４５，０００ｇ／ｍｏｌ～７０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量（molecular weight、Ｍｗ）範囲を有する。別の好適な結合剤は、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）Ｋ３０である。
実施形態では、ポリマー結合剤、例えば、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーは、開示されるエルダフィチニブ錠剤製剤中に、２重量％～１５重量％、代替として、４重量％～１２重量％、代替として、６重量％～１０重量％、又は代替として、８重量％若しくは約８重量％の濃度で存在することができる。例えば、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー結合剤は、エルダフィチニブ錠剤製剤、例えば、エルダフィチニブ遊離塩基製剤中に、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、又はこれらの重量百分率のうちのいずれかの間のいずれかの範囲、例えば、７．５重量％の濃度で存在することができる。一態様では、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーは、固体組成物の８重量％の濃度で存在する。一態様では、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーは、顆粒内固体組成物中に存在する。一態様では、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーは、顆粒内固体組成物中に存在し、当該顆粒内固体組成物は、ローラー圧縮によって調製される。一態様では、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーは、顆粒内固体組成物中に存在し、当該顆粒内固体組成物は、流動層造粒によって調製される。一態様では、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーは、顆粒外固体組成物中に存在する。一態様では、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーは、固体組成物の約７．５重量％の濃度で存在する。一態様では、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーは、固体組成物の約７．５重量％の濃度で存在し、顆粒外固体組成物中にある。
一態様では、結合剤は、微結晶性セルロースを含んでもよく、又はそれであってもよい。例えば、微結晶性セルロースは、固体医薬組成物中に、５重量％～３０重量％、１０重量％～２０重量％、５重量％～２０重量％、６重量％～１５重量％、又は７重量％～１２重量％の濃度で存在することができる。例えば、微結晶性セルロースは、固体医薬組成物中に、約１７．５重量％の濃度での充填剤及び／又は結合剤として存在することができる。例えば、微結晶性セルロースは、固体医薬組成物中に、固体組成物の約１７．５重量％の濃度で存在することができ、顆粒内固体組成物及び顆粒外固体組成物中に存在する。例えば、微結晶性セルロースは、固体医薬組成物中に、固体組成物の約１０重量％の濃度での、顆粒内組成物中の充填剤として存在することができ、固体医薬組成物中に、固体組成物の約７．５重量％の濃度での、顆粒外組成物中の結合剤として存在することができる。
別の態様によれば、結合剤は、ケイ化微結晶性セルロースを含んでもよく、又はそれであってもよい。例えば、ケイ化微結晶性セルロースは、固体医薬組成物中に、３重量％～１８重量％、４重量％～１５重量％、又は５重量％～１２重量％の濃度で存在することができる。
更なる態様では、結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含んでもよく、又はそれであってもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、固体医薬組成物中に、０．２５重量％～５重量％、０．５重量％～４重量％、又は０．７５重量％～３重量％の濃度で存在することができる。一態様では、ＨＰＭＣ結合剤は、固体医薬組成物中に、顆粒内固体組成物中に存在することができる。
湿潤剤
エルダフィチニブ固体医薬組成物のための医薬賦形剤は、１つ又は２つ以上の湿潤剤を含み得る。１つ又は２つ以上の湿潤剤は、固体医薬組成物中に、顆粒内固体組成物、顆粒外固体組成物、又は顆粒内及び顆粒外固体組成物の両方中に存在することができる。例示的な実施形態では、湿潤剤は、アニオン性界面活性剤若しくは非イオン性界面活性剤、特に、アニオン性界面活性剤を含んでもよく、又はそれらから独立して選択されてもよい。例えば、湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート８０、ドキュセートナトリウム、若しくはそれらの任意の組み合わせを含んでもよく、又はそれらから独立して選択されてもよい。実施形態では、固体医薬組成物中の湿潤剤の総濃度は、０．０１重量％～２．５重量％、０．０５重量％～１．０重量％、又は０．１重量％～０．５重量％であることができる。一実施形態では、湿潤剤は、顆粒内固体組成物中に存在する。一実施形態では、湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
一実施形態では、エルダフィチニブ固体医薬組成物は、１つ又は２つ以上の湿潤剤を含まない。
崩壊剤
エルダフィチニブ固体医薬組成物のための医薬賦形剤は、１つ又は２つ以上の崩壊剤を含み得る。１つ又は２つ以上の崩壊剤は、固体医薬組成物中に、顆粒内固体組成物、顆粒外固体組成物、又は顆粒内及び顆粒外固体組成物の両方中に存在することができる。一実施形態では、崩壊剤は、顆粒内固体組成物中に存在する。一実施形態では、崩壊剤は、顆粒内固体組成物中に存在し、当該顆粒内固体組成物は、ローラー圧縮によって調製される。
例示的な実施形態では、崩壊剤は、官能化多糖若しくは架橋ポリマーを含んでもよく、又はそれらから独立して選択されてもよい。例えば、一態様では、崩壊剤は、例えば、（ａ）メトキシ部分、２－ヒドロキシプロポキシ部分、若しくはカルボキシメトキシ部分で官能化されたセルロース、それらの塩、又はそれらの組み合わせ、（ｂ）カルボキシメチル化デンプン、あるいは（ｃ）架橋ポリマーを含んでもよく、又はそれらから選択されてもよい。
実施形態では、崩壊剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、クロスカルメロースナトリウム（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、デンプングリコール酸ナトリウム、若しくはそれらの任意の組み合わせを含んでもよく、又はそれらから独立して選択されてもよい。
存在するときに、崩壊剤は、ある範囲の濃度で存在することができる。実施形態では、固体医薬組成物中の崩壊剤の総濃度は、０．１重量％～３重量％、０．５重量％～２．５重量％、１重量％～２重量％、又は約１．５重量％であることができる。
一実施形態では、エルダフィチニブ固体医薬組成物は、１つ又は２つ以上の崩壊剤を含まない。
希釈剤又は充填剤
エルダフィチニブ固体医薬組成物のための医薬賦形剤は、１つ又は２つ以上の希釈剤を含み得る。１つ又は２つ以上の希釈剤は、固体医薬組成物中に、顆粒内固体組成物、顆粒外固体組成物、又は顆粒内及び顆粒外固体組成物の両方の構成要素として存在することができる。
例示的な実施形態では、希釈剤は、糖、デンプン、微結晶性セルロース、糖アルコール、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、炭酸塩、若しくはそれらの組み合わせを含んでもよく、又はそれらから選択されてもよい。一態様では、希釈剤は、ラクトース、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、デンプン、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、スクロース、若しくはそれらの任意の組み合わせを含んでもよく、又はそれらから選択されてもよい。
実施形態では、固体医薬組成物中の希釈剤の総濃度は、１０重量％～６０重量％、１０重量％～５０重量％、１０重量％～４０重量％、１２重量％～３０重量％、１５重量％～２５重量％、又は１８重量％～２２重量％、又は２０重量％～４０重量％、又は２０重量％～３０重量％、又は２５重量％～３０重量％であることができる。例えば、いくつかの態様では、希釈剤は、１５重量％～２５重量％、又は２０重量％～２２重量％、又は１５重量％～２０重量％の濃度での微結晶性セルロースを含んでもよく、又はそれから選択されてもよい。更なる態様では、希釈剤は、１８重量％～２０重量％の濃度での無水リン酸水素カルシウムを含んでもよく、又はそれらから選択されてもよい。更なる態様では、希釈剤は、約１９重量％の濃度での無水リン酸水素カルシウムを含んでもよく、又はそれであってもよい。更なる態様では、希釈剤は、顆粒外固体組成物中に存在する約１９重量％の濃度での無水リン酸水素カルシウムを含んでもよく、又はそれであってもよい。更なる態様では、希釈剤は、１０重量％～２０重量％、又は１０重量％～１５重量％、又は１０重量％～１２重量％の濃度でのケイ化微結晶性セルロースを含んでもよく、又はそれらから選択されてもよい。例えば、希釈剤は、固体組成物の約１０．７５重量％又は１１．７５重量％の濃度でのケイ化微結晶性セルロースを含むことができる。例えば、希釈剤は、固体組成物の約１０．７５重量％又は１１．７５重量％の濃度でのケイ化微結晶性セルロースを含むことができ、顆粒外組成物中に存在する。例えば、希釈剤は、固体組成物の約１０．７５重量％の濃度でのケイ化微結晶性セルロースを含むことができ、顆粒外組成物中に存在する。例えば、希釈剤は、固体組成物の約１１．７５重量％の濃度でのケイ化微結晶性セルロースを含むことができ、顆粒外組成物中に存在する。更なる態様では、希釈剤は、ケイ化微結晶性セルロースを含まない。更なる態様では、希釈剤は、微結晶性セルロース及びケイ化微結晶性セルロースを含み得る。更なる態様では、希釈剤は、微結晶性セルロース又はケイ化微結晶性セルロースを含み得る。更なる態様では、希釈剤は、約１０重量％の濃度での微結晶性セルロースを含み得る。更なる態様では、希釈剤は、顆粒内組成物中に存在する約１０重量％の濃度での微結晶性セルロースを含み得る。例えば、微結晶性セルロースは、固体医薬組成物中に、約１７．５重量％の濃度での充填剤及び／又は結合剤として存在することができる。例えば、微結晶性セルロースは、固体医薬組成物中に、固体組成物の約１７．５重量％の濃度で存在することができ、顆粒内固体組成物及び顆粒外固体組成物中に存在する。例えば、微結晶性セルロースは、固体医薬組成物中に、固体組成物の約１０重量％の濃度での、顆粒内組成物中の充填剤として存在することができ、固体医薬組成物中に、固体組成物の約７．５重量％の濃度での、顆粒外組成物中の結合剤として存在することができる。
本明細書に開示される希釈剤／充填剤のうちのいくつかはまた、医薬組成物中で結合剤として機能し得ることが、当業者には理解されよう。したがって、いくつかの化合物又は材料は、結合剤機能を提供し希釈剤／充填剤機能を提供するものとして本明細書に記載され得る。
滑剤
エルダフィチニブ固体医薬組成物のための医薬賦形剤は、１つ又は２つ以上の滑剤を含み得る。１つ又は２つ以上の滑剤は、固体医薬組成物中に、顆粒内固体組成物、顆粒外固体組成物、又は顆粒内及び顆粒外固体組成物の両方の構成要素として存在することができる。一態様では、滑剤は、顆粒外固体組成物中に存在する。本開示で使用される場合、滑剤とは、粒子形態での顆粒化又は粉末化された錠剤構成要素の粒子流動特性を、粒子間の相互作用、引力、凝集、又は摩擦を減少させることによって改善又は最適化する医薬賦形剤を指す。医薬的に許容される滑剤は、非毒性かつ薬理学的に不活性な物質である。更に、滑剤は、水溶性又は水不溶性であることができる。
一態様では、滑剤は、コロイド状二酸化ケイ素、コロイド状無水二酸化ケイ素、タルク、若しくはそれらの任意の組み合わせを含んでもよく、又はそれらから選択されてもよい。実施形態では、固体医薬組成物中の滑剤の総濃度は、０．０１重量％～５重量％、０．０５重量％～３重量％、０．１重量％～１重量％、又は約０．２重量％、又は約０．２５重量％、又は約０．３重量％、約０．３５重量％、又は約０．４重量％、又は約０．４５重量％、又は約０．５重量％であることができる。一実施形態では、滑剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。いくつかの実施形態では、滑剤は、固体組成物の約０．５重量％でのコロイド状二酸化ケイ素である。いくつかの実施形態では、滑剤は、固体組成物の約０．５重量％でのコロイド状二酸化ケイ素であり、顆粒外組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、滑剤は、固体組成物の約０．２５重量％でのコロイド状二酸化ケイ素である。いくつかの実施形態では、滑剤は、固体組成物の約０．２５重量％でのコロイド状二酸化ケイ素であり、顆粒外組成物中に存在する。
滑沢剤
エルダフィチニブ固体医薬組成物のための医薬賦形剤は、１つ又は２つ以上の滑沢剤を含み得る。１つ又は２つ以上の滑沢剤は、固体医薬組成物中に、顆粒内固体組成物、顆粒外固体組成物、又は顆粒内及び顆粒外固体組成物の両方の構成要素として存在することができる。一態様では、滑沢剤は、顆粒外固体組成物中に存在する。一態様では、滑沢剤は、顆粒内固体組成物中に存在し、当該顆粒内固体組成物は、ローラー圧縮によって調製される。本開示で使用される場合、滑沢剤とは、錠剤製剤に添加され、錠剤の表面における摩擦を低減する医薬賦形剤を指す。実施形態では、滑沢剤は、錠剤の表面と加工装置との間の摩擦、例えば、錠剤の表面と錠剤が形成されるダイキャビティの壁との間の摩擦を低減することができる。したがって、滑沢剤は、錠剤が形成され駆出する際に、ダイ壁と製剤の顆粒との間の摩擦を低減することができる。医薬的に許容される滑沢剤は、非毒性かつ薬理学的に不活性な物質である。更に、滑沢剤は、水溶性又は水不溶性であることができる。
一態様では、滑沢剤は、例えば、脂肪酸、脂肪酸塩、脂肪酸エステル、タルク、グリセリドエステル、金属シリケート、若しくはそれらの任意の組み合わせを含んでもよく、又はそれらから選択されてもよい。実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸ナトリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、ステアロイルフマル酸ナトリウム、二酸化チタン、若しくはそれらの組み合わせを含んでもよく、又はそれらから選択されてもよい。滑沢剤の例としては、限定するものではないが、ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸スクロース、ホウ酸、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、及びＰＥＧが挙げられる。別の態様では、固体医薬組成物中の滑沢剤の総濃度は、０．０５重量％～５重量％、０．１重量％～３重量％、１重量％～２重量％、又は約１．５重量％であることができる。一実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、顆粒内組成物又は顆粒外組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、顆粒内組成物及び顆粒外組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、固体組成物の約１．５重量％でのステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、固体組成物の約１．５重量％でのステアリン酸マグネシウムであり、顆粒内組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、固体組成物の約１．５重量％でのステアリン酸マグネシウムであり、顆粒外組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、固体組成物の約１．５重量％でのステアリン酸マグネシウムであり、顆粒内組成物及び顆粒外組成物中に存在する。
製剤開発
エルダフィチニブ製剤、特に、エルダフィチニブ錠剤であって、（ａ）高いエルダフィチニブ薬物詰め込み、例えば、４０重量％～７０重量％、若しくは４０重量％～６０重量％、若しくは４５重量％～５５重量％、若しくは約５０重量％、若しくは４５重量％～５５重量％の範囲、若しくは約５０重量％の範囲のエルダフィチニブ薬物詰め込みを含み、（ｂ）エルダフィチニブの許容される化学的安定性を提供し、（ｃ）錠剤製造、例えば、産業規模での錠剤製造のための高い製造速度を支持し、特に、直径（Ｄ）を超える長さ（Ｌ）を有し、このため、１：１超のアスペクト比（Ｌ：Ｄ）を有する錠剤、特に、１．０ｍｍ～３．２ｍｍ、若しくは１．５ｍｍ～３．１ｍｍ、若しくは２．０ｍｍ～２．７ｍｍ、若しくは２．５ｍｍ～２．７ｍｍの円筒直径を有するこのような錠剤の製造、特に、このような錠剤の産業規模での製造、特に、ミニ錠剤の産業規模での製造のための高い製造速度を支持し、（ｄ）十分に物理的に堅牢である錠剤を提供し、特に、本明細書に記載される薬物送達システム、特に、透過システム内に含まれるのに好適である錠剤を提供し、かつ／又は（ｅ）所望の崩壊及び／若しくは溶解特性を示す、エルダフィチニブ製剤、特に、エルダフィチニブ錠剤が、本明細書で提供される。
顆粒内及び顆粒外の両方の一連の賦形剤組み合わせを有するエルダフィチニブ製剤が、実施例における表１で提供され、表１は、配合４Ａ、配合４Ｂ、配合４Ｃ、及び配合４Ｄを記載する。一連の賦形剤組み合わせを有する更なるエルダフィチニブ製剤が、表３及び実施例で提供され、表３は、配合３．２、３．３、３．４、及び４．１を記載する。
エルダフィチニブ固体製剤、特に、エルダフィチニブミニ錠剤であって、特に、高いエルダフィチニブ薬物詰め込み、例えば、４０重量％～７０重量％、又は４０重量％～６０重量％、又は４５重量％～５５重量％、又は約５０重量％、又は４５重量％～５５重量％の範囲、又は約５０重量％の範囲のエルダフィチニブ薬物詰め込みを有する、エルダフィチニブ固体製剤、特に、エルダフィチニブミニ錠剤が、本明細書で提供される。一実施形態では、錠剤は、流動層造粒を含むプロセスによって得られ得る。一実施形態では、錠剤は、ローラー圧縮を含むプロセスによって得られ得る。一実施形態では、顆粒内固体組成物は、シクロデキストリン、特に、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含む。一実施形態では、製剤は、マンニトールを顆粒内固体組成物中に含まない。一実施形態では、顆粒内固体組成物は、水溶性充填剤を含まない。一実施形態では、製剤は、水不溶性充填剤、例えば、微結晶性セルロースを含む。
一実施形態では、顆粒を作製するための流動層造粒プロセスであって、顆粒が、エルダフィチニブ及びヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含む、プロセスが提供される。一態様では、プロセスは、水溶性充填剤、例えば、マンニトールを使用することを含まない。
エルダフィチニブ固体製剤、特に、エルダフィチニブミニ錠剤であって、特に、高いエルダフィチニブ薬物詰め込み、例えば、４５重量％～５５重量％又は約５０重量％の範囲のエルダフィチニブ薬物詰め込みを有し、ビニルピロリジノン－酢酸ビニルコポリマー及び微結晶性セルロースを、特に、１：９９～９９：１、又は５：９５～９５：５、又は１０：９０～９０：１０、又は２０：８０～８０：２０、又は３０：７０～７０：３０、又は４０：６０～６０：４０、又は５０：５０の範囲の重量比で、含む、エルダフィチニブ固体製剤、特に、エルダフィチニブミニ錠剤が、本明細書で提供される。予想せぬことに、打錠中の駆出力、特に、ミニ錠剤、例えば、本明細書に記載されるものの打錠中の駆出力が、この混合物の存在下で低減されることが見出された。このような混合物を含む粉末製剤は、良好な流動特性を有することが見出された。一態様では、製剤は、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを更に含む。一態様では、製剤は、マンニトールを含まない。
一実施形態では、錠剤、特に、本明細書に記載されるミニ錠剤を作製するためのプロセスであって、打錠される粉末ブレンドが、ビニルピロリジノン－酢酸ビニルコポリマー及び微結晶性セルロースを、特に、１：９９～９９：１、又は５：９５～９５：５、又は１０：９０～９０：１０、又は２０：８０～８０：２０、又は３０：７０～７０：３０、又は４０：６０～６０：４０、又は５０：５０の範囲の重量比で、含む、プロセスが提供される。一態様では、錠剤、特に、本明細書に記載されるミニ錠剤を作製するためのプロセスであって、打錠される粉末ブレンドが、エルダフィチニブ、ビニルピロリジノン－酢酸ビニルコポリマー、及び微結晶性セルロースを含み、特に、ビニルピロリジノン－酢酸ビニルコポリマーと微結晶性セルロースとの重量比が、１：９９～９９：１、又は５：９５～９５：５、又は１０：９０～９０：１０、又は２０：８０～８０：２０、又は３０：７０～７０：３０、又は４０：６０～６０：４０、又は５０：５０の範囲である、プロセスが提供される。一態様では、打錠される粉末ブレンドは、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを更に含む。一態様では、打錠される粉末ブレンドは、マンニトールを含まない。
エルダフィチニブ固体製剤、特に、エルダフィチニブ粉末製剤又はエルダフィチニブミニ錠剤であって、特に、高いエルダフィチニブ薬物詰め込み、例えば、４０重量％～７０重量％、又は４０重量％～６０重量％、又は４５重量％～５５重量％、又は約５０重量％、又は４５重量％～５５重量％の範囲、又は約５０重量％の範囲のエルダフィチニブ薬物詰め込みを有し、低い含有量の微粒子、例えば、２０％未満、又は１０％未満、又は５％未満、又は約３％若しくは３％未満、又は約２％若しくは２％未満の含有量の微粒子を有する、エルダフィチニブ固体製剤、特に、エルダフィチニブ粉末製剤又はエルダフィチニブミニ錠剤が、本明細書で提供される。微粒子は、打錠中、特に、本明細書に記載されるミニ錠剤の打錠中、特に、高速、例えば、２５００錠剤／分で打錠するときの駆出力を増加させることができる。
一実施形態では、製剤、特に、錠剤又はミニ錠剤であって、エルダフィチニブ、特に、高いエルダフィチニブ薬物詰め込み、例えば、４０重量％～７０重量％、又は４０重量％～６０重量％、又は４５重量％～５５重量％、又は約５０重量％、又は４５重量％～５５重量％の範囲、又は約５０重量％の範囲のエルダフィチニブ薬物詰め込みと、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンと、ビニルピロリジノン－酢酸ビニルコポリマーと、微結晶性セルロースと、を含む、製剤、特に、錠剤又はミニ錠剤が、本明細書で提供される。一態様では、製剤は、メグルミンを更に含む。一態様では、製剤は、マンニトールを含まない。一態様では、製剤は、滑剤、例えば、コロイド状シリカ；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；結合剤、例えば、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；充填剤、例えば、ケイ化微結晶性セルロースのうちの少なくとも１つ、又はそれらの全てを更に含む。
一実施形態では、製剤、特に、錠剤又はミニ錠剤であって、エルダフィチニブ、特に、高いエルダフィチニブ薬物詰め込み、例えば、４０重量％～７０重量％、又は４０重量％～６０重量％、又は４５重量％～５５重量％、又は約５０重量％、又は４５重量％～５５重量％の範囲、又は約５０重量％の範囲のエルダフィチニブ薬物詰め込みと、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンと、ビニルピロリジノン－酢酸ビニルコポリマーと、微結晶性セルロースと、を含む、製剤、特に、錠剤又はミニ錠剤が、本明細書で提供される。一態様では、製剤は、滑剤、例えば、コロイド状シリカ；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；結合剤、例えば、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；充填剤、例えば、ケイ化微結晶性セルロースのうちの少なくとも１つ、又はそれらの全てを更に含む。一態様では、製剤は、安定剤、例えば、メグルミンを含まない。一態様では、製剤は、マンニトールを含まない。
一実施形態では、製剤は、配合４Ａである。一実施形態では、製剤は、配合４Ｂである。一実施形態では、製剤は、配合４Ｃである。一実施形態では、製剤は、配合４Ｄである。
したがって、配合４Ｄ製剤は、本開示によって包含され、配合４Ｄ製剤において、固体医薬組成物は、（ａ）５０重量％のエルダフィチニブ遊離塩基と、（ｂ）１０重量％のヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンと、（ｃ）１重量％のメグルミンと、（ｄ）１７．５重量％の微結晶性セルロースと、（ｅ）１０．７５重量％のケイ化微結晶性セルロースと、（ｆ）７．５重量％のビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーと、（ｇ）０．２５重量％のコロイド状二酸化ケイ素と、（ｈ）１．５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、（ｉ）１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含み、これらの重量百分率は、固体医薬組成物全体に対するものである。一態様では、この製剤は、（ａ）顆粒内固体組成物を流動層造粒プロセスによって調製することであって、顆粒内固体組成物が、（ｉ）固体医薬組成物の５０重量％の濃度でのエルダフィチニブ遊離塩基と、（ｉｉ）固体医薬組成物の１０重量％の濃度でのヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンと、（ｉｉｉ）固体医薬組成物の１重量％の濃度でのメグルミンと、（ｉｖ）固体医薬組成物の１０重量％の濃度での微結晶性セルロースと、（ｖ）固体医薬組成物の１．５重量％の濃度でのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、から本質的になる、調製することと、（ｂ）顆粒内固体組成物を顆粒外構成要素と組み合わせて、ブレンドを形成することであって、顆粒外構成要素が、（ｉ）固体医薬組成物の７．５重量％の濃度での微結晶性セルロースと、（ｉｉ）固体医薬組成物の７．５重量％の濃度でのビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーと、（ｉｉｉ）固体医薬組成物の１０．７５重量％の濃度でのケイ化微結晶性セルロースと、（ｉｖ）固体医薬組成物の０．２５重量％の濃度でのコロイド状二酸化ケイ素と、（ｉｖ）固体医薬組成物の１．５重量％の濃度でのステアリン酸マグネシウムと、から本質的になる、形成することと、（ｃ）ブレンドを打錠して、ミニ錠剤の形態での固体医薬組成物を形成することと、を含む、プロセスによって調製され得る。一実施形態では、錠剤は、１１．５ｍｇのエルダフィチニブを含む。
したがって、配合４Ｃ製剤は、本開示によって包含され、配合４Ｃ製剤において、固体医薬組成物は、（ａ）５０重量％のエルダフィチニブ遊離塩基と、（ｂ）１０重量％のヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンと、（ｃ）１重量％のメグルミンと、（ｄ）１．５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、（ｅ）２１．０重量％のマンニトールと、（ｆ）０．２５重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、（ｇ）７．２５重量％の微結晶性セルロースと、（ｈ）７．２５重量％のビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーと、（ｉ）０．２５重量％のコロイド状二酸化ケイ素と、（ｊ）１．５０重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含み、これらの重量百分率は、固体医薬組成物全体に対するものである。一態様では、この製剤は、（ａ）顆粒内固体組成物を流動層造粒プロセスによって調製することと、（ｂ）顆粒内固体組成物を顆粒外構成要素と組み合わせて、ブレンドを形成することと、（ｃ）ブレンドを打錠して、ミニ錠剤の形態での固体医薬組成物を形成することと、を含む、プロセスによって調製され得、顆粒内及び顆粒外構成要素は、表１における実施例に記載される。一実施形態では、錠剤は、１１．５ｍｇのエルダフィチニブを含む。
したがって、配合４Ｂ製剤は、本開示によって包含され、配合４Ｂ製剤において、固体医薬組成物は、（ａ）５０重量％のエルダフィチニブ遊離塩基と、（ｂ）１０重量％のヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンと、（ｃ）１重量％のメグルミンと、（ｄ）２４．５重量％の微結晶性セルロースと、（ｅ）６．０重量％のケイ化微結晶性セルロースと、（ｆ）６．０重量％のビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーと、（ｇ）０．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素と、（ｈ）２．０重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含み、これらの重量百分率は、固体医薬組成物全体に対するものである。一態様では、この製剤は、（ａ）顆粒内固体組成物を流動層造粒プロセスによって調製することと、（ｂ）顆粒内固体組成物を顆粒外構成要素と組み合わせて、ブレンドを形成することと、（ｃ）ブレンドを打錠して、ミニ錠剤の形態での固体医薬組成物を形成することと、を含む、プロセスによって調製され得、顆粒内及び顆粒外構成要素は、表１における実施例に記載される。一態様では、この製剤は、（ａ）顆粒内固体組成物をローラー圧縮プロセスによって調製することと、（ｂ）顆粒内固体組成物を顆粒外構成要素と組み合わせて、ブレンドを形成することと、（ｃ）ブレンドを打錠して、ミニ錠剤の形態での固体医薬組成物を形成することと、を含む、プロセスによって調製され得、顆粒内及び顆粒外構成要素は、表１における実施例に記載される。一実施形態では、錠剤は、１１．５ｍｇのエルダフィチニブを含む。
したがって、配合４Ａ製剤は、本開示によって包含され、配合４Ａ製剤において、固体医薬組成物は、（ａ）５０重量％のエルダフィチニブ遊離塩基と、（ｂ）１０重量％のヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンと、（ｃ）１重量％のメグルミンと、（ｄ）１０重量％の微結晶性セルロースと、（ｅ）１９重量％の無水リン酸水素カルシウムと、（ｆ）８重量％のビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーと、（ｇ）０．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素と、（ｈ）１．５０重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含み、これらの重量百分率は、固体医薬組成物全体に対するものである。一態様では、この製剤は、（ａ）顆粒内固体組成物を流動層造粒プロセスによって調製することと、（ｂ）顆粒内固体組成物を顆粒外構成要素と組み合わせて、ブレンドを形成することと、（ｃ）ブレンドを打錠して、ミニ錠剤の形態での固体医薬組成物を形成することと、を含む、プロセスによって調製され得、顆粒内及び顆粒外構成要素は、表１における実施例に記載される。一態様では、この製剤は、（ａ）顆粒内固体組成物をローラー圧縮プロセスによって調製することと、（ｂ）顆粒内固体組成物を顆粒外構成要素と組み合わせて、ブレンドを形成することと、（ｃ）ブレンドを打錠して、ミニ錠剤の形態での固体医薬組成物を形成することと、を含む、プロセスによって調製され得、顆粒内及び顆粒外構成要素は、表１における実施例に記載される。一実施形態では、錠剤は、１１．５ｍｇのエルダフィチニブを含む。
したがって、配合４．１は、本開示によって包含され、配合４．１において、固体医薬組成物は、（ａ）５０重量％のエルダフィチニブ遊離塩基と、（ｂ）１０重量％のヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンと、（ｃ）１７．５重量％の微結晶性セルロースと、（ｄ）１１．７５重量％のケイ化微結晶性セルロースと、（ｅ）７．５重量％のビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーと、（ｆ）０．２５重量％のコロイド状二酸化ケイ素と、（ｇ）１．５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、（ｈ）１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含み、これらの重量百分率は、固体医薬組成物全体に対するものである。一態様では、この製剤は、（ａ）顆粒内固体組成物を流動層造粒プロセスによって調製することであって、顆粒内固体組成物が、（ｉ）固体医薬組成物の５０重量％の濃度でのエルダフィチニブ遊離塩基と、（ｉｉ）固体医薬組成物の１０重量％の濃度でのヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンと、（ｉｉｉ）固体医薬組成物の１０重量％の濃度での微結晶性セルロースと、（ｉｖ）固体医薬組成物の１．５重量％の濃度でのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、から本質的になる、調製することと、（ｂ）顆粒内固体組成物を顆粒外構成要素と組み合わせて、ブレンドを形成することであって、顆粒外構成要素が、（ｉ）固体医薬組成物の７．５重量％の濃度での微結晶性セルロースと、（ｉｉ）固体医薬組成物の７．５重量％の濃度でのビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーと、（ｉｉｉ）固体医薬組成物の１１．７５重量％の濃度でのケイ化微結晶性セルロースと、（ｉｖ）固体医薬組成物の０．２５重量％の濃度でのコロイド状二酸化ケイ素と、（ｉｖ）固体医薬組成物の１．５重量％の濃度でのステアリン酸マグネシウムと、から本質的になる、形成することと、（ｃ）ブレンドを打錠して、ミニ錠剤の形態での固体医薬組成物を形成することと、を含む、プロセスによって調製され得る。一実施形態では、錠剤は、１１．５ｍｇのエルダフィチニブを含む。
拡散ベースの薬物送達システム
エルダフィチニブを含有する薬物製剤、例えば、詳細な上記のもの又は以下で記載されるものの有効な放出に特に好適な薬物送達システムが、本明細書に記載される。これらの特定のシステムが開発されており、システムにおいて、浸透圧性薬物放出機構の代わりに、薬物放出は、システムハウジングの一部を画定する薬物透過性ポリマー構成要素を通る薬物拡散によって制御される。
ある特定の実施形態では、システムは、薬物透過性ポリマー構成要素又は部分を含み、薬物透過性ポリマー構成要素又は部分は、ハウジングの一部分を形成する。例えば、システムの薬物透過性構成要素又は部分は、ハウジングの一部分であり得、ハウジングの一部分は、ハウジングの残りの部分（例えば、ハウジングの長さの少なくとも一部分に沿って延びるストリップ又は多数のストリップ材料）と異なる材料から形成されており、これにより、薬物透過性壁構造のサイズ、形状（例えば、弧角）、厚さ、及び材料特性は、所望の薬物放出速度を達成するように選択され得る。ある特定の実施形態では、薬物透過性部分、薬物不透過性部分、又は薬物透過性及び不透過性部分の両方は、（ｉ）システムからの薬物の制御された拡散、（ｉｉ）所望の機械的特性（例えば、挿入／除去のためにまっすぐにされ得ること、留置されている間に良好な耐容性を示すのに十分に柔軟であること、管が小さいコンプレッション／伸張で依然として無傷であること、排尿筋拘縮に応答する弾性変形能（コンプライアンス））、（ｉｉｉ）所望の保持形状を有するように熱形状設定され得るシステム、及び／又は（ｉｖ）共押出プロセスにおいて製造され得るシステムを提供するように、熱可塑性ポリウレタン組成物から形成されている。
いくつかの実施形態では、薬物透過性部分は、エルダフィチニブ遊離塩基に透過性である。いくつかの実施形態では、薬物透過性部分は、エルダフィチニブ遊離塩基、及びＨＰ－β－ＣＤとともに製剤化されたエルダフィチニブ遊離塩基に透過性である。いくつかの実施形態では、薬物透過性部分は、エルダフィチニブ遊離塩基、エルダフィチニブＨＣｌ塩、及びＨＰ－β－ＣＤとともに製剤化されたエルダフィチニブ遊離塩基に透過性である。上記のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、薬物透過性部分の材料は、脂肪族ポリエーテルベースのＴＰＵである。上記のうちのいくつかの実施形態では、薬物透過性部分の材料は、脂肪族ポリエーテルベースのＴＰＵであり、このＴＰＵは、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ ＨＰ－６０Ｄ－３５又はＨＰ－９３Ａ－１００である。
いくつかの実施形態では、薬物透過性部分は、ＨＰ－β－ＣＤとともに製剤化されたエルダフィチニブ遊離塩基に透過性である。いくつかの実施形態では、薬物透過性部分は、ＨＰ－β－ＣＤとともに製剤化されたエルダフィチニブ遊離塩基に透過性であり、ＨＰ－β－ＣＤなしで製剤化されたエルダフィチニブ遊離塩基に不透過性又は実質的に不透過性である。上記のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、薬物透過性部分の材料は、脂肪族ポリエーテルベースのＴＰＵである。上記のうちのいくつかの実施形態では、薬物透過性部分の材料は、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ｔｅｃｏｆｌｅｘ ＥＧ－８０Ａである。
薬物透過性部分（例えば、透過システムの「ストライプ」材料）のための例示的な材料は、限定するものではないが、脂肪族ポリエーテルベースの熱可塑性ポリウレタン（thermoplastic polyurethane、ＴＰＵ）、例えば、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ ＨＰ－６０Ｄ－３５、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ ＨＰ－９３Ａ－１００、及びＴｅｃｏｆｌｅｘ ＥＧ－８０Ａを含む。いくつかの実施形態では、薬物透過性部分の材料は、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ ＨＰ－６０Ｄ－３５、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ ＨＰ－９３Ａ－１００、又はＴｅｃｏｆｌｅｘ ＥＧ－８０Ａである。いくつかの実施形態では、薬物透過性部分の材料は、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ｔｅｃｏｆｌｅｘ ＥＧ－８０Ａである。いくつかの実施形態では、薬物は、エルダフィチニブ遊離塩基であり、薬物透過性部分の材料は、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ ＨＰ－６０Ｄ－３５又はＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ ＨＰ－９３Ａ－１００である。いくつかの実施形態では、薬物は、エルダフィチニブ遊離塩基であり、薬物は、ＨＰ－β－ＣＤとともに製剤化されており、薬物透過性部分の材料は、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ ＨＰ－６０Ｄ－３５、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ ＨＰ－９３Ａ－１００、又はＴｅｃｏｆｌｅｘ ＥＧ－８０Ａである。いくつかの実施形態では、薬物は、エルダフィチニブ遊離塩基であり、薬物は、ＨＰ－β－ＣＤとともに製剤化されており、薬物透過性部分の材料は、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ｔｅｃｏｆｌｅｘ ＥＧ－８０Ａである。いくつかの実施形態では、薬物は、エルダフィチニブＨＣｌ塩であり、薬物透過性部分の材料は、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ ＨＰ－６０Ｄ－３５又はＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ ＨＰ－９３Ａ－１００である。
薬物不透過性部分のための例示的な材料（例えば、透過システムの「ベース」材料）は、限定するものではないが、シリコーンエラストマー材料、例えば、ＮｕＳｉｌ ＭＥＤ－４７５０；ＴＰＵ、例えば、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ脂肪族ＰＣ－３５７５Ａ、Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ Ｓｏｆｔ ＡＲ－６２Ａ、ＡＲ－７５Ａ－Ｂ２０、ＡＣ－４０７５Ａ－Ｂ２０、Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ芳香族ＡＣ－４０７５Ａ、Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ ＴＴ－１０７４Ａ、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ ＥＧ－８０Ａ；及びエチレン酢酸ビニル、例えば、３Ｍ ＣｏＴｒａｎ ９７１２を含む。いくつかの実施形態では、薬物不透過性部分の材料は、ＭＥＤ－４７５０、ＰＣ－３５７５Ａ、ＰＣ－３５７５Ａ、ＡＲ－６２Ａ、ＡＲ－７５Ａ－Ｂ２０、ＡＣ－４０７５Ａ－Ｂ２０、ＡＣ－４０７５Ａ、ＴＴ－１０７４Ａ、ＥＧ－８０Ａ、及びＣｏＴｒａｎ ９７１２から選択される。いくつかの実施形態では、薬物不透過性部分の材料は、ＭＥＤ－４７５０、ＰＣ－３５７５Ａ、ＰＣ－３５７５Ａ、ＡＲ－６２Ａ、ＡＲ－７５Ａ－Ｂ２０、ＡＣ－４０７５Ａ－Ｂ２０、ＡＣ－４０７５Ａ、ＴＴ－１０７４Ａ、及びＣｏＴｒａｎ ９７１２から選択される。いくつかの実施形態では、薬物不透過性部分の材料は、ＡＲ－７５Ａ－Ｂ２０である。いくつかの実施形態では、薬物不透過性部分の材料は、ＡＣ－４０７５Ａ－Ｂ２０である。
いくつかの実施形態では、薬物透過性部分の材料は、ＥＧ－８０Ａであり、薬物不透過性部分の材料は、ＡＲ－７５Ａ－Ｂ２０である。いくつかの実施形態では、薬物透過性部分の材料は、ＥＧ－８０Ａであり、薬物不透過性部分の材料は、ＡＣ－４０７５Ａ－Ｂ２０である。
Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ ＨＰシリーズ材料は、脂肪族ポリエーテルベースのＴＰＵであり、これは、乾燥樹脂の重量の最大１００％の平衡含水量を吸収するように製剤化されており、押出のために設計されており、また、射出成形によって加工可能であることを理解されたい。ＨＰ－６０Ｄ－３５は、約４２Ｄのショア硬度（ＡＳＴＭ Ｄ２２４０）；約１．１２の比重（ＡＳＴＭ Ｄ７９２）；４０００の曲げ弾性率（ｐｓｉ）（ＡＳＴＭ Ｄ７９０）；乾燥約７，８００及び湿潤４９００の最高引張（ｐｓｉ）（ＡＳＴＭ Ｄ４１２）；乾燥約４５０及び湿潤３９０の最高伸長（％）（Ｄ４１２）；並びに約３５の吸水率（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ法による％）を有する。ＨＰ－９３Ａ－１００は、約８３Ａのショア硬度（ＡＳＴＭ Ｄ２２４０）；約１．１３の比重（ＡＳＴＭ Ｄ７９２）；２９００の曲げ弾性率（ｐｓｉ）（ＡＳＴＭ Ｄ７９０）；乾燥約２２００及び湿潤１４００の最高引張（ｐｓｉ）（ＡＳＴＭ Ｄ４１２）；乾燥約１０４０及び湿潤６２０の最高伸長（％）（Ｄ４１２）；並びに約１００の吸水率（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ法による％）を有する。
Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ｔｅｃｏｆｌｅｘ材料は、押出及び射出成形によって加工可能な脂肪族ポリエーテルベースのＴＰＵであることを理解されたい。ＥＧ－８０Ａは、約７２Ａのショア硬度（ＡＳＴＭ Ｄ２２４０）；約１．０４の比重（ＡＳＴＭ Ｄ７９２）；１，０００の曲げ弾性率（ｐｓｉ）（ＡＳＴＭ Ｄ７９０）；約５，８００の最高引張（ｐｓｉ）（ＡＳＴＭ Ｄ４１２）；約６６０の最高伸長（％）（Ｄ４１２）；１００％の伸長で約３００、２００％の伸長で約５００、及び３００％の伸長で約８００の引張弾性率（ｐｓｉ）（ＡＳＴＭ Ｄ４１２）；並びに約０．００８～０．０１２の成形収縮（インチ／インチ）（ＡＳＴＭ Ｄ９５５）を有する。
Ｌｕｂｒｉｚｏｌ芳香族Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ ＡＣシリーズ材料は、押出又は射出成形によって加工可能な放射線不透過性（２０％のＢａＳＯ４が充填された）ポリカーボネートベースの芳香族ＴＰＵであることを理解されたい。ＡＣ－４０７５Ａ－Ｂ２０は、約７８Ａのショア硬度（ＡＳＴＭ Ｄ２２４０）；約１．３８の比重（ＡＳＴＭ Ｄ７９２）；約８３００の最高引張（ｐｓｉ）（ＡＳＴＭ Ｄ４１２）；約４００の最高伸長（％）（Ｄ４１２）；１００％の伸長で約５６０、２００％の伸長で約１３００、及び３００％の伸長で約３４００の引張弾性率（ｐｓｉ）（ＡＳＴＭ Ｄ４１２）；約１８００の曲げ弾性率（ｐｓｉ）；約５５のビカット温度（℃）；並びに約０．０１１の成形収縮（インチ／インチ）（１インチ×０．２５インチ×６インチバー）（ＡＳＴＭ Ｄ９５５）を有する。
Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ Ｓｏｆｔ材料は、押出又は射出成形によって加工可能な芳香族ポリエステル炭化水素ベースのＴＰＵであることを理解されたい。ＡＲ－７５Ａは、約７９Ａのショア硬度（ＡＳＴＭ Ｄ７８５）；約１．０３の比重（ＡＳＴＭ Ｄ７９２）；約２０００の最高引張（ｐｓｉ）（ＡＳＴＭ Ｄ４１２）；約５３０の最高伸長（％）（ＡＳＴＭ Ｄ４１２）；１００％の伸長で約７３０、２００％の伸長で約１０００、及び３００％の伸長で約１３００の引張弾性率（ｐｓｉ）（ＡＳＴＭ Ｄ４１２）；約２５００の曲げ弾性率（ｐｓｉ）（ＡＳＴＭ ７９０）；約７５のビカット軟化点（℃）；並びに約０．０８の成形収縮（インチ／インチ）（１インチ×０．２５インチ×６インチバー）（ＡＳＴＭ Ｄ９５５）を有する。ＡＲ－７５Ａ－Ｂ２０は、２０％のＢａＳＯ４が充填されたＡＲ－７５Ａであり、例えば、Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓによって製造され得る。
Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ ＨＰ．Ｔｅｃｏｆｌｅｘ、芳香族Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ ＡＣ、及びＴｅｃｏｔｈａｎｅ Ｓｏｆｔ材料についての上記の試験結果は、ＴＰＵの小さいサンプルに基づいて概算されていることを更に理解されたい。したがって、これらの材料の特性は、本明細書に列挙される特性からわずかな変動を示し得る。
一態様では、図１に示されるように、壁構造１０４によって境界付けられた薬物リザーバ内腔１０６を有する管状ハウジングを含む薬物送達システム１００であって、（ｉ）壁構造１０４の少なくとも一部分が、透水性であり、（ｉｉ）壁構造の少なくとも一部分が、（薬物単位１０８内に含有された）薬物に透過性であり、これにより、薬物が、壁構造１０４の薬物透過性部分を通る拡散によってインビボで放出可能である、薬物送達システム１００が提供される。ある特定の実施形態では、更に詳細に以下で考察されるように、壁構造は、第１の壁構造及び第２の壁構造を含み、第１の壁構造及び第２の壁構造は、ハウジングを一緒に形成する。本明細書で使用される場合、「薬物透過性部分を通る拡散」（例えば、「第２の壁構造」を通る拡散）という語句は、薬物が、壁を形成する材料を分子拡散によって通過することによって放出され、この壁を通って延びる開口部又は開放構造を通過することによって放出されることではないことを指す。
一態様では、図２に示されるように、第１の材料から形成された第１の壁構造２０６及び第２の材料から形成された第２の壁構造２０５を有するハウジングであって、第１の壁構造２０６及び第２の壁構造２０５が、互いに隣接し、薬物リザーバ内腔２０８を画定する管を一緒に形成する、ハウジングを含む薬物送達システム２００であって、（ｉ）第２の壁構造２０５、又は第１の壁構造２０６及び第２の壁構造２０５の両方が、水に透過性であり、（ｉｉ）第１の壁構造２０６が、薬物に不透過性であり、第２の壁構造２０５が、薬物に透過性であり、これにより、薬物が、第２の壁構造２０５を通る拡散によってインビボで放出可能である、薬物送達システム２００が提供される。本明細書で使用される場合、「薬物に不透過性」という用語は、壁が、可溶化薬物に実質的に不透過性であり、これにより、実質的な量の可溶化薬物が、システムがインビボで位置する治療期間にわたって壁を通って拡散することができないことを指す。
ある特定の実施形態では、管は、円筒又は別の好適な形状又は設計である。本明細書で使用される場合、「円筒」という用語は、管状ハウジングに関して使用されるときに、ハウジングが実質的に円筒の外壁を有することを指す。いくつかの実施形態では、システムは、「閉鎖型」であり、したがって、開口部を含まない。薬物放出は、第２の壁構造を通る拡散のみによるものである。
いくつかの実施形態では、図２及び図３に示されるように、第１の壁構造２０６／３０６及び第２の壁構造２０５／３０５は、互いに隣接し、円筒管を一緒に形成する。例えば、このようなシステムは、第１の壁構造及び第２の壁構造が一体的に形成されているように、共押出又は３Ｄ印刷プロセスで形成され得る。一実施形態では、共押出された第１の壁構造及び第２の壁構造は、所望の特性を有する熱可塑性ポリマーである。
図３に示されるように、第１の壁構造３０６及び第２の壁構造３０５は、内腔３０８を有する円筒管を一緒に形成し、内腔３０８内に薬物製剤が収容されている。第２の壁構造３０５は、第１の壁構造３０６の長さの少なくとも一部分に沿って延びる長手方向ストリップの形態であり、薬物に透過性であり、第１の壁構造３０６は、薬物に透過性でない。ある特定の実施形態では、多数の薬物透過性ストリップが、単一システムにおいて使用され得る。ある特定の実施形態では、１つの透過性ストリップが、単一システムにおいて使用され得る。したがって、第２の壁構造のサイズ、形状、厚さ、及び材料特性は、所望の薬物放出速度を達成するように選択され得る。
好ましい実施形態では、更に詳細に以下で考察されるように、システムは、患者の尿道を通って患者の膀胱内に挿入するのに適した低プロファイル展開形状（例えば、比較的まっすぐにされた形状）と、膀胱内での保持に適した比較的拡張された保持形状（例えば、プレッツェル形状、双楕円コイル形状、Ｓ字形状など）との間で弾性変形可能である。
いくつかの実施形態では、図７Ａ～図７Ｃに示されるように、システムは、保持フレーム内腔７３４を更に含む。ある特定の実施形態では、保持フレーム内腔は、弾性導線、例えば、ニチノール導線を含む。ある特定の他の実施形態では、保持フレーム内腔は、形状設定弾性ポリマーで充填されている。
他の実施形態では、図１～図３及び８に示されるように、システムは、保持フレーム内腔、又は保持フレーム若しくは導線を含まない。代わりに、ハウジングの材料は、保持フレーム又は導線の非存在下で、まっすぐにされた形状と保持形状との間で弾性変形可能であるように構成されている。ある特定の実施形態、管状システムは、コイル状又は他の保持形状を有するように熱形状設定されている。したがって、このような実施形態では、システムの設計及び製造が簡略化されており、システムの全体的なサイズが最小化されている（か、又はシステムのサイズが一定のままである場合、薬物ペイロードが増加し得る）。保持フレームを有さない実施形態では、管状ハウジング材料は、（ｉ）薬物リザーバ内腔を形成する機能、（ｉｉ）薬物放出を制御する機能、及び（ｉｉｉ）展開の際にシステムを膀胱内に保持する機能を果たす。
一実施形態では、図７Ａ～図７Ｃに示されるように、伸長した弾性ハウジング７０２を含む薬物送達システム７００であって、伸長した弾性ハウジング７０２が、第１の端部７０６と第２の端部７０８との間に延びる薬物リザーバ内腔７００を有する、薬物送達システム７０４が提供される。弾性ハウジング７０２は、管状壁構造７１０から形成されており、管状壁構造７１０は、第１の壁構造７１６及び第２の壁構造７２４を含み、第１の壁構造７１６及び第２の壁構造７２４は、互いに隣接し、薬物リザーバ内腔７０４を画定する管を一緒に形成し、（ｉ）第２の壁構造７２４、又は第１の壁構造７１６及び第２の壁構造７２４の両方は、水に透過性であり、（ｉｉ）第１の壁構造７１６は、薬物に不透過性であり、第２の壁構造７２４は、薬物に透過性であり、これにより、薬物は、第２の壁構造７２４を通る拡散によってインビボで放出可能である。
第１の壁構造及び第２の壁構造が円筒管を一緒に形成する実施形態では、いずれかの好適な端部プラグ若しくはクロージャ、又は熱形成されたシールが、薬物が詰め込まれた後に管の端部を封鎖するために使用され得る。これらの端部プラグ／クロージャは、外部管の一部分を形成する薬物透過性ポリマー部分が薬物放出のための唯一の経路であることを確実にする。
いくつかの実施形態では、図２及び図３に示されるように、壁２０６、２０５／３０６、３０５は、壁２０６、２０５／３０６、３０５の円周にわたって実質的に一定の厚さを有する。例えば、第１の壁構造及び第２の壁構造２０６、２０５／３０６、３０５（これらは、円筒管を一緒に形成する）の内径２１０／３１０及び外径２１２／３１２は、同じである。他の実施形態では、壁は、壁の円周にわたって変動する厚さを有し得る。
したがって、本明細書に記載されるシステムについて、薬物放出は、システムハウジングの一部分を画定する薬物透過性構成要素を通る薬物の拡散によって制御される。薬物透過性壁構造は、デバイスからの制御された薬物拡散の所望の速度を提供するように位置し得、寸法設定され得、材料特性を有し得る。
薬物透過性部分又は壁構造の特定の材料及び弧角は、特定の薬物放出プロファイル、すなわち、水及び薬物透過速度を達成するように選択され得る。本明細書で使用される場合、「弧角」という語句は、管の長手方向軸に垂直な断面における管の円周の弧の角度寸法を指す。
例えば、ある特定の実施形態では、図２及び図３に示されるように、第２の壁構造２０５／３０５は、管の長手方向軸に垂直な断面における管の９０パーセント未満の断面積を構成する。一実施形態では、第２の壁構造は、管の長手方向軸に垂直な断面における管の５０パーセント未満の断面積を構成する。一実施形態では、第２の壁構造は、管の長手方向軸に垂直な断面における管の２５パーセント未満の断面積を構成する。
ある特定の実施形態では、図２、図３、図７Ａ～図７Ｃ、及び図８に示されるように、薬物リザーバ内腔を境界付ける管を形成する第１の壁構造及び第２の壁構造は、２つの境界面縁部において互いに隣接し、これにより、壁構造は、薬物リザーバ内腔を画定する管を集合的に形成する。これらの実施形態では、２つの境界面縁部は、管の長手方向軸に垂直な断面における管の円周の約１５度～約２７０度の弧角で配設されている。本明細書で使用される場合、第２の壁構造の弧角に関する「約」という語句は、弧角プラス又はマイナス３度を指す。
一実施形態では、図２に示されるように、第２の壁構造２０５は、断面における円筒管２００の円周の約６０度の弧角２１４を有する。一実施形態では、図３に示されるように、第２の壁構造３０５は、断面における円筒管３００の円周の約３０度の弧角３１４を有する。一実施形態では、第２の壁構造は、約１５度～約２７０度の弧角を有する。以下で更に記載されるように、ある特定の実施形態では、第２の壁構造は、約４５度～約９０度、約１５０度～約２７０度、又は約２１０度～約２７０度、例えば、約４５度、約９０度、約１８０度、及び約２４０度の弧角を有する。ある特定の実施形態では、第２の壁構造は、約４５度、約９０度、約１８０度、約２４０度、又は約２７０度の弧角を有する。
システムが、図１に示される保持形状を有するように形成されているときに、第２の壁構造は、内側湾曲（０度）、外側湾曲（１８０度）、上部（９０度）、又は中間上に位置することができる。第２の壁構造が、水を吸収した際に著しく膨潤する材料から形成されているときに、上部（９０度）位置が好ましいことがある。
したがって、機械的特性、並びにシステム展開及び耐容性に好適な寸法を負に変化させることなく、薬物放出速度を低減又は制御するように設計された管状システムが開発されている。いくつかの実施形態では、設計は、薬物透過性領域の長さを、長さがシステムの全体的な長さの一部分のみに沿って延びるように低減することによって、薬物放出速度を低減する。したがって、薬物透過性領域のより大きい弧角が、システムからの薬物放出速度を適合させるために用いられ得る。加えて、薬物透過性領域の長さを減少させることによって、従来のシステムと比較してより少ない量の薬物透過性材料が、低減された薬物放出速度をもたらすために使用され得る。
薬物が、薬物リザーバ内腔内に詰め込まれた際に、いずれかの好適な端部プラグ若しくはクロージャ、又は熱形成されたシールが、薬物リザーバ内腔の第１の端部及び第２の端部を封鎖／閉鎖するために使用され得る。これらの端部プラグ／クロージャは、弾性ハウジングの一部分を形成する第２の材料が薬物放出のための唯一の経路であることを確実にする。ある特定の実施形態では、端部プラグは、薬物に不透過性である第１の材料（すなわち、第１の壁構造を形成する材料）から形成されている。
上記の実施形態では、第１の材料若しくは第１の壁構造、第２の材料若しくは第１の壁構造、又は両方は、透水性材料から形成されている。好ましい実施形態では、エルダフィチニブ固体製剤に関する上記のように、薬物は、固体形態（例えば、錠剤又は複数個の錠剤）であり、管状本体の少なくとも一部分は、薬物リザーバ内腔内にある間の薬物のインビボ可溶化を可能にするために透水性である。実施形態では、第１の材料又は第１の壁構造は、唯一の透水性部分であり得る。他の実施形態では、第１の材料／壁構造及び第２の材料／壁構造の両方が、透水性であり得る。
本システムの壁構造のための材料は、様々な好適な熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）ベースの材料から選択され得る。特に、第１の壁構造を形成する第１の材料（すなわち、薬物リザーバ内に収容された薬物に不透過性である材料）は、ポリカーボネートベースの芳香族熱可塑性ポリウレタン（例えば、Ｌｕｂｒｉｚｏｌから市販されているＣＡＲＢＯＴＨＡＮＥ（商標）ＴＰＵ、例えば、ＡＣ－４０７５Ａ）又は芳香族ポリエステル炭化水素ベースの熱可塑性ポリウレタン（例えば、Ｌｕｂｒｉｚｏｌから市販されているＴＥＣＯＴＨＡＮＥ（商標）ＴＰＵ、例えば、ＡＲ－７５Ａ）であり得る。例えば、ＣＡＲＢＯＴＨＡＮＥポリウレタンは、脂環式ポリマーであり、ポリカーボネートベースのポリオールから製造されたタイプのものである。ポリオールセグメントの一般構造は、Ｏ－－［（ＣＨ２）６－－ＣＯ３］ｎ－－（ＣＨ２）－－Ｏ－－として表される。ＡＣ－４０７５Ａは、７７Ａのデュロメータショア硬度、１．１９の比重、１５００ｐｓｉの曲げ弾性率、及び４００％の最高伸長を有する。ＡＲ－７５Ａは、７９Ａのデュロメータショア硬度、１．０３の比重、２５００ｐｓｉの曲げ弾性率、及び５３０％の最高伸長を有する。特に、第２の壁構造を形成する第２の材料（すなわち、薬物リザーバ内に収容された薬物に透過性である材料）は、脂肪族ポリエーテルベースの熱可塑性ポリウレタン（例えば、Ｌｕｂｒｉｚｏｌから市販されているＴＥＣＯＦＬＥＸ（商標）ＴＰＵ、例えば、ＥＧ－８０Ａであり得る。例えば、ＴＥＣＯＦＬＥＸポリウレタンは、脂環式ポリマーであり、ポリエーテルベースのポリオールから製造されたタイプのものである。ポリオールセグメントの一般構造はＯ－－（ＣＨ２－－ＣＨ２－－ＣＨ２－－ＣＨ２）ｘ－－Ｏ－－として表される。ＥＧ－８０Ａは、７２Ａのデュロメータショア硬度、１．０４の比重、１０００ｐｓｉの曲げ弾性率、及び６６０％の最高伸長を有する。ＴＰＵは、放射線不透過性剤、例えば、硫酸バリウム、例えば、ＡＣ－４０７５Ａ－Ｂ２０を更に含み得、ＡＣ－４０７５Ａ－Ｂ２０は、２０％の硫酸バリウム詰め込みを有するポリカーボネートベースの芳香族熱可塑性ポリウレタンである。
一実施形態では、円筒管の内径は、約１．０ｍｍ～約２．５ｍｍであり得る。一実施形態では、円筒管の外径は、約２．０ｍｍ～約４．１ｍｍである。一実施形態では、第１の壁構造、第２の壁構造、又は両方の厚さは、約０．２ｍｍ～約１．０ｍｍである。
したがって、均質な材料（例えば、透過性及び不透過性熱可塑性材料のブレンド）を薬物透過性管を形成するために使用する薬物送達システムと比較して、二重壁構造（例えば、薬物透過性ストリップ実施形態）を使用する管の機械的特性は、管の薬物放出（例えば、拡散）特性から分離され得る。例えば、単一材料の管において、管の材料を変化させることは、システムの機械的及び拡散特性の両方に本質的に影響する。放出速度をストライプ角度で制御することが可能であることは、システム外径を変化させないという追加の利点を有し得る。対照的に、壁厚を変化させることによる制御は、尿道を通過するのに大きすぎ得るか、又はシステムの必要とされる機械的強度を提供するのに薄すぎ得る。また、ブレンドされたポリマーの薬物放出特性は、容易に予測可能でないことがある。加えて、２つの熱可塑性物質を混合するときに真に均質なブレンドを達成することはしばしば困難である。したがって、このような管状薬物送達システムでは、薬物放出速度を調整するための実験を必要とする。対照的に、本明細書に記載される二重壁構造は、送達システムからの特定の薬物放出速度の適合における増強された可撓性を提供し得る。
膀胱内での使用のために、デバイスは、患者への不快感及び刺激を回避又は軽減するために、排尿筋拘縮中にコンプライアンスを有する（すなわち、容易に屈曲し、柔軟な感触である）ことが重要である。したがって、第１の構築材料及び第２の構築材料のデュロメータは重要であり、高デュロメータ材料の割合は、システムハウジングが膀胱内で好適なコンプライアンスを有しつつ、所与のサイズのシステムハウジングを構築する際に制限され得ることに留意されたい。例えば、好適な第１の壁材料、例えば、ＴＥＣＯＴＨＡＮＥ又はＣＡＲＢＯＴＨＡＮＥは、７０Ａ超のショア硬度、例えば、７７Ａ～６５Ｄのショア硬度を有し得、好適な第２の壁材料、例えば、ＴＥＣＯＦＬＥＸは、９０Ａ未満又は８０Ａ未満のショア硬度、例えば、７２Ａのショア硬度を有し得る。いくつかの実施形態では、第１の材料は、７０Ａ～８０Ａのショア硬度値を有し、第２の材料は、７０Ａ～７５Ａのショア硬度値を有する。したがって、ある特定の実施形態では、第２の壁材料は、第１の壁材料のショア硬度未満であるショア硬度を有し、両方の壁材料は、８０Ａ未満のショア硬度を有する。したがって、システムハウジング全体を水膨潤親水性薬物透過性第２の材料から作製するのではなく、２つの異なるポリマー材料の組み合わせを使用して、管の所望の機械的特性を達成することが有利であり得る。
実施形態では、本明細書に記載されるシステムは、治療有効量の薬物を放出するように構成されており、薬物送達システムからの薬物の放出の速度は、少なくとも３６時間にわたってゼロ次である。一実施形態では、薬物送達システムからの薬物の放出の速度は、少なくとも７日間にわたって本質的にゼロ次である。実施形態では、システムは、治療有効量の薬物を、２日～６か月、例えば、２日～９０日、７日～３０日、又は７日～１４日の期間にわたって放出するように構成されている。望ましくは、薬物送達システムからの薬物の放出の速度は、少なくとも７日間、例えば、７～１４日間又はそれ以上、例えば、最大３か月間又は９０日間にわたってゼロ次である。ある特定の実施形態では、システムは、ラグタイム後に薬物の放出を開始するように構成されている。ある特定の実施形態では、ラグタイムは、少なくとも約３０分、約１２時間～約２４時間、又は最大約２日であり得る。これらのシステムは、治療有効量の薬物を、最大６か月又は最大３か月（９０日）の期間にわたって放出するのに有効であり得る。
より詳細に以下で考察されるように、薬物製剤、例えば、本開示全体にわたって記載されるものは、第１の壁構造及び第２の壁構造によって画定された薬物リザーバ内腔内に配設されている。特に好ましい実施形態では、薬物は、本明細書に記載されるエルダフィチニブベースの医薬製剤である。ある特定の実施形態では、システムは、所望の治療レジメンに依存して、エルダフィチニブを１ｍｇ／日～１０ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されている。いくつかの実施形態では、システムは、エルダフィチニブを１ｍｇ／日～２ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されている。このような実施形態では、２つの境界面縁部は、４５度～９０度の弧角で配設され得る。いくつかの実施形態では、システムは、エルダフィチニブを４ｍｇ／日～６ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されている。このような実施形態では、２つの境界面縁部は、１５０度～２７０度の弧角で配設され得る。
一実施形態では、システムは、エルダフィチニブを１ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されており、２つの境界面縁部は、約４５度の弧角で配設されている。別の実施形態では、システムは、エルダフィチニブを２ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されており、２つの境界面縁部は、約９０度の弧角で配設されている。別の実施形態では、システムは、エルダフィチニブを４ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されており、２つの境界面縁部は、約１８０度の弧角で配設されている。一実施形態では、システムは、エルダフィチニブを６ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されており、２つの境界面縁部は、２４０度の弧角で配設されている。ある特定の実施形態では、薬物の放出プロファイルは、５～７のｐＨ範囲にわたりｐＨに実質的に依存しない。ある特定の実施形態では、薬物の放出プロファイルは、５．５～７のｐＨ範囲にわたりｐＨに実質的に依存しない。ある特定の実施形態では、薬物の放出プロファイルは、５．５～８のｐＨ範囲にわたりｐＨに実質的に依存しない。ある特定の実施形態では、放出速度は、最大６か月、特に、最大３か月又は９０日の期間にわたって保持される。
一実施形態では、（ｉ）薬物リザーバ内腔及び保持フレーム内腔を画定するハウジングと、（ｉｉ）薬物リザーバ内腔内に配設された、エルダフィチニブを含む複数個の錠剤と、（ｉｉｉ）保持フレーム内腔内に配設されたニチノール導線形態（保持フレーム）と、を有する、薬物送達システムが提供される。薬物リザーバ内腔は、芳香族ポリエステル炭化水素ベースの熱可塑性ポリウレタン、特に、ＡＣ－４０７５Ａ－Ｂ２０である第１の材料から形成された第１の壁構造（ベース）、及び脂肪族ポリエーテルベースの熱可塑性ポリウレタン、特に、ＥＧ－８０Ａから作製された第２の材料から形成された第２の壁構造（ストライプ）によって画定されており／境界付けられており、第１の壁構造及び第２の壁構造は、２つの境界面縁部において互いに隣接し、閉鎖型薬物リザーバ内腔を画定する管を一緒に形成する。一実施形態では、閉鎖型薬物リザーバ内腔は、複数個の錠剤、特に、複数個のミニ錠剤、特に、本明細書に記載されるエルダフィチニブミニ錠剤を収容する。一実施形態では、薬物リザーバ内腔内のエルダフィチニブの量は、約５００ｍｇである。一実施形態では、薬物リザーバ内腔は、約４４個のエルダフィチニブミニ錠剤、特に、本明細書に記載されるエルダフィチニブ錠剤を備える。一実施形態では、複数個の錠剤は、４４個のミニ錠剤からなり、合計約５００ｍｇのエルダフィチニブを有する。一実施形態では、ストライプ角度は、９０度であり、システムからのエルダフィチニブの平均放出速度は、およそ２ｍｇ／日である。一実施形態では、ストライプ角度は、１８０度であり、システムからのエルダフィチニブの平均放出速度は、およそ４ｍｇ／日である。一実施形態では、ストライプ角度は、２１０～２７０度であり、システムからのエルダフィチニブの平均放出速度は、およそ６ｍｇ／日である。一実施形態では、ストライプ角度は、４５度であり、システムからのエルダフィチニブの平均放出速度は、およそ１ｍｇ／日である。一実施形態では、ストライプ角度は、９０度であり、システムからのエルダフィチニブの平均放出速度は、およそ２ｍｇ／日である。一実施形態では、ストライプ角度は、９０度であり、システムからのエルダフィチニブの平均放出速度は、約５～約６．８のｐＨでおよそ２ｍｇ／日であり、約８のｐＨでおよそ１ｍｇ／日である。一実施形態では、ストライプ角度は、１８０度であり、システムからのエルダフィチニブの平均放出速度は、およそ４ｍｇ／日である。一実施形態では、ストライプ角度は、１８０度であり、システムからのエルダフィチニブの平均放出速度は、約５～約６．８のｐＨでおよそ４ｍｇ／日であり、約８のｐＨでおよそ２ｍｇ／日である。一実施形態では、ストライプ角度は、２１０～２７０度、特に、２７０度であり、システムからのエルダフィチニブの平均放出速度は、およそ６ｍｇ／日である。一実施形態では、ストライプ角度は、２１０～２７０度、特に、２７０度であり、システムからのエルダフィチニブの平均放出速度は、約５～約６．８のｐＨでおよそ６ｍｇ／日であり、約８のｐＨでおよそ３ｍｇ／日である。一実施形態では、ストライプ角度は、４５度であり、システムからのエルダフィチニブの平均放出速度は、およそ１ｍｇ／日である。一実施形態では、ストライプ角度は、４５度であり、システムからのエルダフィチニブの平均放出速度は、約５～約６．８のｐＨでおよそ１ｍｇ／日であり、約８のｐＨでおよそ０．５ｍｇ／日である。一実施形態では、錠剤は、本明細書に記載される配合４Ｄを有する。一実施形態では、錠剤は、本明細書に記載される配合４Ｃを有する。一実施形態では、錠剤は、本明細書に記載される配合４Ｂを有する。一実施形態では、錠剤は、本明細書に記載される配合４Ａを有する。
薬物送達システムの他の態様
ある特定の実施形態では、システムは、膀胱内挿入及び患者における保持のために構成されている。例えば、システムは、管腔を通って患者の体腔内に挿入するのに適した比較的低いプロファイル（例えば、まっすぐにされた）形状、例えば、図７Ａ～図７Ｂに示される形状と、システムを体腔、例えば、膀胱内で保持するのに適した比較的拡張された保持形状、例えば、図１、図４、図５、及び図６Ａに示される形状との間で弾性変形可能であることができる。比較的拡張された形状は、しばしば「プレッツェル」形状と称される一対のオーバーラップするコイルを含み得る。特定の実施形態では、伸長したシステムの端部は、概ね、双楕円様形状の境界内にある。
膀胱内での展開後に、拡張された保持形状であるときに、例えば、システムは、排尿の力又は他の力に応答して排泄に対して抵抗し得る。薬物放出後に、システムは、例えば、膀胱鏡及び鉗子によって除去されてもよく、又は回収処置を回避するために、少なくとも部分的に生体内崩壊性であってもよい。
システムには、１つ又は２つ以上の薬物単位、例えば、本開示全体にわたって記載される錠剤の形態での少なくとも１つの薬物が詰め込まれ得る。固体薬物組成物形態、例えば、錠剤は、総システム体積に対して比較的大きい薬物ペイロード体積を提供することができ、輸送中、貯蔵中、使用前、又は薬物放出前の薬物の安定性を潜在的に増強することができる。しかしながら、固体薬物は、薬物透過性構成要素を通って患者の周囲組織又は腔内に治療有効量で拡散するために、インビボで可溶化可能である必要があり得る。薬物リザーバ内腔は、端部から端部までの連続的配置での開示される薬物錠剤のうちのいくつかを、伸長した形態で保持し得る。いくつかの実施形態では、システムは、約１０～１００個の円筒薬物錠剤（例えば、４４個の錠剤）、例えば、ミニ錠剤を保持し、これらは、薬物リザーバ内腔内に連続的に詰め込まれ得る。一態様では、錠剤は、本明細書に記載されるものである。一態様では、錠剤は、配合４Ａのものである。一態様では、錠剤は、配合４Ｂのものである。一態様では、錠剤は、配合４Ｃのものである。一態様では、錠剤は、配合４Ｄのものである。
システムは、膀胱鏡若しくはカテーテル、又はいずれかの他の好適な若しくはカスタマイズされたインサータデバイスを使用して、患者内に挿入され得る。典型的には、成人のための膀胱鏡は、約５ｍｍの外径と、約２．４ｍｍ～約２．６ｍｍの内径を有するワーキングチャネルと、を有する。実施形態では、膀胱鏡は、より大きい内径、例えば、４ｍｍ以上の内径を有するワーキングチャネルを有し得る。したがって、システムは、比較的小さいサイズであり得る。例えば、システムが、弾性変形して比較的まっすぐにされた形状になったときに、成人患者のためのシステムは、約２．６ｍｍ未満、例えば、約２．０ｍｍ～約２．４ｍｍである総外径を有し得る。挿入を可能にすることに加えて、システムの比較的小さいサイズはまた、患者の不快感及び膀胱への外傷を低減し得る。一実施形態では、システムの全体的な構成は、ほとんどの患者についてのインビボ耐容性を促進する。特定の実施形態では、システムは、米国特許第１１，０６５，４２６号に記載されている膀胱特徴及び設計考慮事項に基づいて、耐容性のために構成されている。
保持形状でのシステムによって占有された三次元空間内で、いずれかの方向でのシステムの最大寸法は、好ましくは、充填されたときの膀胱のおよその直径である１０ｃｍ未満である。いくつかの実施形態では、いずれかの方向でのシステムの最大寸法は、約９ｃｍ未満、例えば、約８ｃｍ、７ｃｍ、６ｃｍ、５ｃｍ、４．５ｃｍ、４ｃｍ、３．５ｃｍ、３ｃｍ、２．５又はそれ以下であり得る。特定の実施形態では、いずれかの方向でのシステムの最大寸法は、約７ｃｍ未満、例えば、約６ｃｍ、５ｃｍ、４．５ｃｍ、４ｃｍ、３．５ｃｍ、３ｃｍ、２．５ｃｍ又はそれ以下である。好ましい実施形態では、いずれかの方向でのシステムの最大寸法は、約６ｃｍ未満、例えば、約５ｃｍ、４．５ｃｍ、４ｃｍ、３．５ｃｍ、３ｃｍ、２．５ｃｍ又はそれ以下である。より具体的には、システムによって占有された三次元空間は、３つの垂直方向によって画定されている。これらの方向のうちの１つの方向に沿って、システムは、その最大寸法を有し、２つの他の方向に沿って、システムは、より小さい寸法を有し得る。例えば、２つの他の方向でのより小さい寸法は、約４ｃｍ未満、例えば、約３．５ｃｍ、３ｃｍ、２．５ｃｍ又はそれ以下であり得る。好ましい実施形態では、システムは、３ｃｍ未満であるこれらの方向のうちの少なくとも１つの方向での寸法を有する。
いくつかの実施形態では、システムは、異なる寸法を、３つの方向のうちの少なくとも２つの方向で有し得、いくつかの場合では、３つの方向のそれぞれの方向で有し得、このため、システムは不均一な形状である。不均一な形状に起因して、システムは、同様に不均一な形状である空の膀胱内の低減されたコンプレッションの配向を達成することが可能であり得る。換言すれば、空の膀胱内のシステムの特定の配向は、システムが、より少ない接触圧力を膀胱壁に対して及ぼすことを可能にし得、システムがより患者耐容性を示すようにし得る。
システムの全体的な形状は、システムが、膀胱内でシステム自体を再配向して、膀胱壁とのシステムの係合又は接触を低減することを可能にし得る。例えば、システムの全体的な外形状は、湾曲し得、システムの外表面又は露出表面の全て又は大部分は、実質的に丸い形であり得る。システムはまた、鋭い縁部を実質的に欠き得、システムの外表面は、膀胱壁との低減された摩擦係合を経験する材料から形成され得る。このような構成は、システムがシステム自体を空の膀胱内で再位置付けすることを可能にし、このため、システムは、より低い接触圧力を膀胱壁に適用する。換言すれば、システムは、膀胱壁に対して滑って又は転がって、より低いエネルギー位置となり得、より低いエネルギー位置とは、システムがより少ないコンプレッションを経験する位置を意味する。
一実施形態では、システムは、三次元空間を占有するが、概ね平面状の形状である。このようなシステムは、短軸を定め得、短軸を中心として実質的に対称であり、短軸に実質的に垂直である長軸を定め得る。システムは、約６ｃｍを超えない、長軸の方向での最大寸法を有し得、特定の実施形態では、長軸の方向での最大寸法は、５ｃｍ未満、例えば、約４．５ｃｍ、約４ｃｍ、約３．５ｃｍ、約３ｃｍ又はそれ以下である。システムは、約４．５ｃｍを超えない、短軸の方向での最大寸法を有し得、特定の実施形態では、短軸の方向での最大寸法は、４ｃｍ未満、例えば、約３．５ｃｍ、約３ｃｍ又はそれ以下である。システムは、長断面平面及び短断面平面の両方において、実質的にシステムの外周囲全体の周りで湾曲している。換言すれば、システムの全体的な外形状は、湾曲しており、システムの断面形状は、丸い形である。したがって、システムは、２つの平坦な端部上の縁部を除いて、縁部を実質的に欠き、２つの平坦な端部上の縁部は、システムが平面内にあるときにシステムの内部内で完全に保護されている。これらの特徴は、システムが、空の膀胱内にあるときに、システム自体を、低減されたコンプレッションの位置に再配向することを可能にする。
システムはまた、保持形状において、膀胱内可動性を可能にするのに十分に小さくあり得る。特に、システムは、展開されたときに、膀胱内で移動するのに十分に小さくあり得、例えば、膀胱全体にわたって、膀胱膨満のほとんどの条件下で自由に又は妨げられずに移動するのに十分に小さくあり得、システムの患者耐容性を促進する。システムの自由な移動はまた、膀胱全体にわたる均一な薬物送達を促進する。
システムはまた、例えば、米国特許第９，４５７，１７６号に記載されているように、ハウジング構成要素のための低密度構築材料を使用して、かつ／又はガス又はガス生成材料をハウジング内に組み込むことによって、浮力を促進するように構成され得る。概ね、薬物が詰め込まれた乾燥状態でのシステムは、約０．５ｇ／ｍＬ～約１．５ｇ／ｍＬ、例えば約０．７ｇ／ｍＬ～約１．３ｇ／ｍＬの範囲の密度を有し得る。いくつかの実施形態では、薬物が詰め込まれた乾燥状態でのシステムは、１ｇ／ｍＬ未満である密度を有する。
一実施形態では、膀胱内薬物送達システムは、非生体内崩壊性である。別の実施形態では、膀胱内薬物送達システムは、完全に又は部分的に生体内崩壊性であるように作製され得、このため、システムの外植又は回収が、薬物製剤の放出後に必要とされない。いくつかの実施形態では、システムは、部分的に生体内崩壊性であり、このため、システムは、部分的崩壊の際に、膀胱から排泄されるのに十分に小さい非崩壊性片に破壊される。例えば、本明細書に記載されるシステムは、米国特許第８，６９０，８４０号に記載されているものの特徴に適合するように設計され得る。
薬物送達システムは、患者内に挿入される前に滅菌される。一実施形態では、システムは、好適なプロセス、例えば、ガンマ線照射又はエチレンオキシド滅菌を使用して滅菌されるが、他の滅菌プロセスが使用され得る。
本明細書に記載されるシステムは、植え込み及び／又は回収処置の一部としての、医療従事者によるシステムの（例えば、Ｘ線イメージング又は蛍光透視による）検出又は表示を促進するための放射線不透過性部分又は構造を含み得る。一実施形態では、ハウジングは、放射線不透過性材料、例えば、硫酸バリウム、又は当該技術分野では既知の別の放射線不透過性材料を含む材料から構築されている。いくつかのハウジングは、ハウジングが形成される材料の加工中に、放射線不透過性充填剤、例えば、硫酸バリウム又は別の好適な材料をブレンドすることによって、放射線不透過性にされ得る。放射線不透過性材料は、保持フレームを含む実施形態では、保持フレームと関連し得る。超音波イメージング又は蛍光透視が、システムをインビボでイメージングするために使用され得る。
いくつかの実施形態では、システムのデバイス構成物は、薬物不透過性ベース材料と、薬物透過性ストライプ材料と、を備え、ベース材料は、２０％のＢａＳＯ４充填剤を有するＴＰＵ、例えば、ＬｕｂｒｉｚｏｌのＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（商標）ＡＣ－４０７５Ａ－Ｂ２０又はＴｅｃｏｔｈａｎｅ（商標）ＡＲ－７５Ａ－Ｂ２０．（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｂｅｔｈｌｅｈｅｍ，ＰＡ））である。
薬物送達システムは、回収特徴部、例えば、ストリング、ループ、又は患者からのシステムの除去を促進する他の構造を更に含み得る。ある場合では、システムは、ストリングと係合させて、尿道を通ってシステムを引っ張ることによって、膀胱から除去され得る。システムは、システムを、回収特徴部によって引っ張って、カテーテル若しくは膀胱鏡の内腔内に、又は尿道内に入れるときに、比較的狭い又はリニア形状を呈するように構成され得る。
体腔内でのシステムの保持
本明細書に記載されるシステムは、患者の管腔を通って患者の膀胱（又は他の体腔）内に挿入するのに適した比較的低いプロファイル（例えば、まっすぐにされた又はコイル状でない）形状と、システムを膀胱（又は他の体腔）内で保持するのに適した比較的拡張された保持形状との間で弾性変形可能である。ある特定の実施形態では、薬物送達システムは、保持形状を自然に呈し得、手動で又は外部装置の支援により変形して、身体内への挿入のための比較的まっすぐにされた形状になり得る。展開された際に、デバイスは、身体内での保持のための初期保持形状に自発的に又は自然に戻り得る。
本開示の目的で、「保持形状」及び「比較的拡張された形状」という用語などは、概ね、システムを意図された植え込み場所内に保持するのに適したいずれかの形状を指し、この形状は、限定するものではないが、システムを膀胱内に保持するのに適したコイル状又は「プレッツェル」形状、例えば、図１及び図４に示される形状を含む。同様に、「展開形状」、「比較的低いプロファイル形状」、及び「比較的まっすぐにされた形状」という用語などは、概ね、薬物送達システムを身体内に展開するのに適したいずれかの形状を指し、この形状は、限定するものではないが、システムを、身体の管腔、例えば、尿道内に位置付けられたカテーテル、膀胱鏡、又は他の展開器具のワーキングチャネルに通して展開するのに適したリニア又は伸長した形状、例えば、図７Ａ～図７Ｂに示される形状を含む。例えば、システムのハウジング又は管は、２つの対向する自由端部を有し得、２つの対向する自由端部は、システムが低プロファイル展開形状であるときに、互いから離れる方向に向けられ、システムが比較的拡張された保持形状であるときに、互いに向かう方向に向けられる。
いくつかの実施形態では、図７Ａ～図７Ｃに示されるように、システムは、保持フレーム内腔７３４と、保持フレーム内腔内に位置付けられた保持フレーム（図示せず）と、を更に含む。例えば、保持フレーム内腔及び保持フレームは、米国特許出願公開第２０１０／０３３１７７０号、米国特許出願公開第２０１０／００６０３０９号、米国特許出願公開第２０１１／０２０２０３６号、及び米国特許出願公開第２０１１／０１５２８３９号に記載されているものであり得、これらは、参照により本明細書に援用される。例えば、保持フレーム内腔は、好適なプラグ又は接着材料、例えば、シリコーン接着材料で封鎖され得る。
図４は、薬物錠剤１０８がシステムハウジング３０４の薬物リザーバ内腔内に詰め込まれたシステム３００を示す。図５から分かるように、錠剤を詰め込む前に、保持フレーム３０５は、システムハウジング３０４を、付勢して、システムに薬物錠剤１０８が詰め込まれているときに達成される保持形状と比較して異なる拡張された形状にする。
増加したペイロードが所望されるある特定の実施形態では、薬物リザーバ内腔／管の追加の長さが提供され得る。一実施形態では、図６Ａ～図６Ｂに示されるように、保持フレームは、ニチノール導線の２つのオーバーラップする部分（コイル）によって画定された外周を有する。導線のそれぞれの端部は、周辺から内向きに向けられており、（ｉ）導線の周辺部分よりも小さい曲率半径を有する湾曲した移行領域と、（ｉｉ）丸い形の端部キャップで終端するまっすぐな部分と、を含む。対照的に、図５に示されるシステムにおいて、保持フレームは、単一コイルによって画定された周辺を有する。図６Ａ～図６Ｂの保持フレームを有するシステムは、図５に示されるシステムと同じ「設置面積」（外周形状及び寸法）を有するシステムにおいて、比較的より長い薬物リザーバを（例えば、より多くの錠剤を収容するために）可能にする。
他の実施形態では、図１～図３に示されるように、システムは、保持フレーム内腔、又は保持フレーム若しくは導線を含まない。代わりに、ハウジングの材料は、保持フレーム又は導線の非存在下で、まっすぐにされた形状と保持形状との間で弾性変形可能であるように構成されている。このような実施形態では、システムの設計及び製造が簡略化されており、システムの全体的なサイズが最小化されている（か、又はシステムのサイズが一定のままである場合、薬物ペイロードが増加し得る）。保持フレームを有さない実施形態では、管状ハウジング材料は、（ｉ）薬物リザーバ内腔を形成する機能、（ｉｉ）薬物放出を制御する機能、及び（ｉｉｉ）展開の際にシステムを膀胱内に保持する機能を果たす。
例えば、管状ハウジングは、保持形状を有するように熱形状設定され得る。したがって、ハウジングは、保持形状に熱形成されるのに好適である１つ又は２つ以上の熱可塑性材料を備え得る。ある特定の実施形態では、薬物送達システムは、少なくとも１つの熱可塑性材料を備える壁構造によって境界付けられた閉鎖型薬物リザーバ内腔を有する管状ハウジングを含み、（ｉ）壁構造の少なくとも一部分は、透水性であり、壁構造の少なくとも一部分は、薬物透過性であり、（ｉｉ）管状ハウジングは、システムを膀胱内に保持するのに適した保持形状から、管腔を通って膀胱内に挿入するのに適した比較的まっすぐにされた形状に弾性変形可能であり、（ｉｉｉ）管状壁は、保持形状を有するように熱成形されている。
ある特定の実施形態は、第１の壁構造及び第２の壁構造はそれぞれ、熱可塑性ポリウレタンであり、管状ハウジングは、保持形状を有するように熱成形されている。一実施形態では、管状壁は、システムが膀胱内に植え込まれた際に比較的まっすぐにされた形状を呈することを妨げるのに有効なばね定数を有する。したがって、管状壁の特性は、システムが、ばねとして機能して、コンプレッション荷重に応答して変形するが、荷重が除去された際にシステムの初期形状に自発的に戻ることを引き起こし得る。
ある特定の実施形態では、システムは、自然に保持形状を呈し得、変形して比較的まっすぐにされた形状になり得、身体内への挿入の際に保持形状に自発的に戻り得る。保持形状での管状壁構造は、体腔内で保持されるように成形され得、比較的まっすぐにされた形状での管状壁構造は、展開器具、例えば、カテーテル又は膀胱鏡のワーキングチャネルを通って身体内に挿入されるように成形され得る。このような結果を達成するために、管状壁構造は、システムが植え込まれた際に比較的低いプロファイル形状を呈することを妨げるように選択される弾性限界、弾性率、及び／又はばね定数を有し得る。このような構成は、予想される力下での身体からのシステムの偶発的排除を制限又は防止し得る。例えば、システムは、排尿又は排尿筋の拘縮中に膀胱内に保持され得る。
好ましい実施形態では、システムは、患者の尿道を通って延びるカテーテル又は膀胱鏡を通って挿入するのに適した比較的まっすぐにされた形状と、システムをカテーテル又は膀胱鏡の端部から解放した後にシステムを膀胱内に保持する（すなわち、システムが排尿中に膀胱から排除されるのを防止する）のに適した湾曲した又はコイル状形状との間で弾性変形可能である。
図１に示されるように、保持形状は、コイル状又は「プレッツェル」形状を含み得る。プレッツェル形状は、少なくとも２つの略円を本質的に備え、少なくとも２つの略円はそれぞれ、略円自体のより小さい弓を有し、共通のより大きい弓を共有する。プレッツェル形状が最初にコンプレッションされたときに、より大きい弓は、コンプレッション力の大部分を吸収し、変形し始めるが、継続したコンプレッションで、より小さい弓はオーバーラップし、その後、全て３つの弓がコンプレッション力に対して抵抗する。全体としてのシステムのコンプレッションに対する抵抗は、２つの略円がオーバーラップした際に増加し、膀胱が排尿中に拘縮した際のシステムの崩壊及び排泄を妨げる。
保持形状での壁構造は、平面に制限された二次元構造、三次元構造、例えば、回転楕円体の内部を占有する構造、又はそれらのある組み合わせを有し得る。保持形状は、１つ又は２つ以上のループ、カール、又は略円を備え得、１つ又は２つ以上のループ、カール、又は略円は、リニア方向又は径方向のいずれかで接続されており、同じ方向又は交互方向に曲がり、オーバーラップしているか又はオーバーラップしていない。保持形状は、二次元又は三次元構成で配置された１つ又は２つ以上の円又は楕円を備え得、円又は楕円は、閉鎖型又は開放型のいずれかであり得、同じ又は異なるサイズを有し得、オーバーラップしてもよく又はオーバーラップしなくてもよく、１つ又は２つ以上の接続点において一緒に接合され得る。保持形状はまた、回転楕円体形状空間、例えば、球状空間、比例回転楕円体形状を有する空間、若しくは扁円回転楕円体形状を有する空間を占有するように、又は回転楕円体形状の空間の周りに巻き付くように成形された三次元構造であり得る。保持形状での壁構造は、球状空間を占有するように、又は球状空間の周りに巻き付くように成形され得る。保持形状での壁構造は、概ね、異なる平面内にある２つの交差する円、内向きにカールした端部を有する異なる平面内にある２つの交差する円、異なる平面内にある３つの交差する円、又は球状螺旋の形状を有し得る。これらの例のそれぞれにおいて、壁構造は、展開器具を通る展開のためのリニア形状に伸展し得る。壁構造は、様々な他の様式で、球状空間又は他の回転楕円体形状空間の周りに又はこの空間を通って巻き付き得る。
薬物透過性部分及び薬物不透過性部分を有する熱形成及び共押出された管を使用する薬物送達システムは、３つの機能的構成要素（薬物リザーバ／ハウジング、薬物透過経路、及び保持特徴部）を一体化して、単一の熱成形及び共押出された管構成要素にし得、これは、システム設計及び薬物放出速度を制御する能力を簡略化し得る。本明細書で考察されるように、このようなシステムにおいて、薬物放出速度は、管ハウジング材料全体を変更することなく、薬物透過性部分（例えば、ストリップ）の角度及び厚さを制御することによって比較的容易に修正され得る。
熱成形及び共押出された管状ハウジングに、薬物錠剤が詰め込まれ得、両方の端部は、熱的に又は接着剤で（例えば、第１の壁材料で）封鎖され得る。局所管断面変形又は管のねじれが発生した場合、錠剤詰め込みが困難になる。したがって、管寸法は、管が熱成形されているときに、ねじれを防止するように選択されるべきである。純粋曲げ条件下での弾性管の臨界曲げ曲率半径（Ｒ＊）は、以下の式を使用して近似され得る。
式中、ｖは、ポアソン比であり、ｒは、平均半径（すなわち、（ＩＤ＋ＯＤ）／４）であり、ｗは、管壁厚さであり、ＩＤは、管内径であり、ＯＤは、管外径である。ポリウレタンについての０．４９のポアソン比ｖで、推定臨界半径は、０．５ｃｍである。したがって、いくつかの実施形態では、ポリウレタン管を熱成形するときに、曲率半径は、ねじれを防止するために、好ましくは、管の全長さに沿って０．５ｃｍ超であるべきである。したがって、一実施形態では、保持形状は、少なくとも０．５ｃｍの曲率半径を有する少なくとも１つのループを備える。
薬物錠剤
エルダフィチニブ医薬製剤に関して本明細書で考察されるように、薬物は、システムの薬物リザーバ内腔内に詰め込まれるのに好適な固体形態（例えば、固体ミニ錠剤）で提供され得る。好ましい実施形態では、図１に示されるように、薬物製剤は、システム１００の薬物リザーバ内腔内に詰め込まれた薬物単位１０８に形成されている。薬物単位のそれぞれは、選択的に付与された形状を（薬物単位（例えば、錠剤）及び送達システムが、通常、組み立て（例えば、システム薬物リザーバ内への詰め込み）、貯蔵、及びインビボ挿入前の取り扱い中に曝露される温度及び圧力条件において）実質的に保持する別個の固体物体である。
個々の薬物単位は、本明細書に記載されるシステム内に適合するいずれかの選択された形状及び寸法を本質的に有し得る。一実施形態では、薬物単位は、ハウジング内の薬物リザーバ内腔が、選択された数の薬物単位によって実質的に充填されるようにサイズ設定及び成形されている。それぞれの薬物単位は、特定のハウジングの薬物リザーバ内腔の断面形状に実質的に対応する断面形状を有し得る。例えば、薬物単位は、実質的に円筒の薬物リザーバ内腔内に位置付けるための実質的に円筒形状であり得る。詰め込まれた際に、薬物単位は、いくつかの実施形態では、薬物ハウジング部分を形成する薬物リザーバ内腔を実質的に充填する。
一実施形態では、薬物単位は、システムがシステムの展開構成であるときに一列に整列するように成形されている。例えば、それぞれの薬物単位は、ハウジング内の薬物リザーバ内腔の断面形状に対応する断面形状を有し得、それぞれの薬物単位は、隣接する薬物単位の端部面に対応する端部面形状を有し得る。薬物単位間の隙間又は中断は、個々の薬物単位が薬物単位の固体形態を保持することを可能にしつつ、薬物送達システムの変形又は移動、例えば、展開中の薬物送達システムの変形又は移動に適応することができる。したがって、薬物送達システムは、それぞれの薬物単位が、隣接する薬物単位に関して移動することを可能にされ得るため、固体薬物組成物、例えば、錠剤が詰め込まれていても、比較的可撓性又は変形可能であり得る。
薬物単位が、薬物送達システムを介して、身体内の管腔又は腔、例えば、膀胱内に挿入される又は植え込まれるように設計されている実施形態では、薬物単位は、身体の天然管腔、例えば、尿道を通って挿入するのに好適にサイズ設定及び成形された「ミニ錠剤」であり得る。本開示の目的で、「ミニ錠剤」という用語は、概ね、端部面及び実質的に円筒である側面を有する実質的に円筒形状である固体薬物単位を示す。ミニ錠剤は、約１．０～約３．２ｍｍ、例えば約１．５～約３．１ｍｍの範囲の端部面に沿って延びる直径を有する。ミニ錠剤は、約１．７ｍｍ～約４．８ｍｍ、例えば、約２．０ｍｍ～約４．５ｍｍの範囲の側面に沿って延びる長さを有する。錠剤の破砕性は、約２％未満であり得る。一態様では、錠剤は、本明細書に記載されるものである。一態様では、錠剤は、配合４Ａのものである。一態様では、錠剤は、配合４Ｂのものである。一態様では、錠剤は、配合４Ｃのものである。一態様では、錠剤は、配合４Ｄのものである。
薬物送達の方法
本明細書に開示されるシステム及び方法又は使用は、ヒトにおける使用、又は獣医学若しくは家畜用途における使用に適合され得る。したがって、「患者」という用語は、ヒト又は他の哺乳類対象を指し得る。一実施形態では、患者は、ヒト対象である。
ある特定の実施形態では、尿路上皮がん、例えば、膀胱がんの治療方法が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、尿路上皮がん、例えば、膀胱がんの治療のための薬の製造のための本明細書に記載される薬物送達システムの使用が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、尿路上皮がん、例えば、膀胱がんの治療における使用のための本明細書に記載される薬物送達システムが、本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、尿路上皮がん、例えば、膀胱がんの治療のための、本明細書に記載される薬物送達システムにおける使用のためのエルダフィチニブが、本明細書で提供される。方法又は使用は、治療を必要としている患者、特に、がん患者の膀胱内に、膀胱がんの治療のための有効量（例えば、本明細書に記載されるように、約１～１０ｍｇ／日）でエルダフィチニブ（例えば、本明細書に記載される製剤のうちのいずれかにおけるエルダフィチニブ）を局所的に送達又は投与することを含み得る。例えば、治療は、筋層浸潤性膀胱がん（muscle invasive bladder cancer、ＭＩＢＣ）、筋層非浸潤性膀胱がん（non-muscle invasive bladder cancer、ＮＭＩＢＣ）、及び／又はｂａｃｉｌｌｕｓカルメット－ゲラン（bacillus calmette-guerin、ＢＣＧ）ナイーブ膀胱がんの治療において有効であり得る。一態様では、患者、特に、ヒトは、ＢＣＧ経験膀胱又はＮＭＩＢＣ又はＭＩＢＣがん患者である。一態様では、患者、特に、ヒトは、ＢＣＧナイーブ膀胱又はＮＭＩＢＣ又はＭＩＢＣがん患者である。一態様では、患者、特に、ヒトは、根治的膀胱全摘術（radical cystectomy、ＲＣｙ）を拒絶するか、又はＲＣｙに不適格である再発性ｂａｃｉｌｌｕｓカルメット－ゲラン（ＢＣＧ）経験高リスク乳頭状のみＮＭＩＢＣ（高悪性度Ｔａ／Ｔ１）がん患者である。一態様では、患者、特に、ヒトは、ＲＣｙが予定されている再発性ＢＣＧ経験高リスク乳頭状のみＮＭＩＢＣ（高悪性度Ｔａ／Ｔ１）がん患者である。一態様では、患者、特に、ヒトは、低悪性度疾患のみの既往歴を有する再発性中等度リスクＮＭＩＢＣ（Ｔａ及びＴ１）がん患者である。一態様では、患者、特に、ヒトは、シスプラチンベースのネオアジュバント化学療法を拒絶したか、又はシスプラチンベースのネオアジュバント化学療法に不適格である、ＲＣｙが予定されているＭＩＢＣがん患者である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される尿路上皮がんは、ＦＧＦＲ２遺伝子変化及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変化に感受性がある。
本明細書で使用される場合、「ＦＧＦＲ遺伝子変化」とは、野生型ＦＧＦＲ遺伝子における変化を指し、この変化は、限定するものではないが、ＦＧＦＲ融合遺伝子、ＦＧＦＲ変異、ＦＧＦＲ増幅、又はそれらの任意の組み合わせ、特に、ＦＧＦＲ融合遺伝子、ＦＧＦＲ変異、又はそれらの任意の組み合わせを含む。ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３遺伝子変化は、ＦＧＦＲ遺伝子融合である。「ＦＧＦＲ融合」又は「ＦＧＦＲ遺伝子融合」とは、ＦＧＦＲの一部（例えば、ＦＧＲＦ２又はＦＧＦＲ３）と、本明細書に開示される融合パートナーのうちの１つ又はその一部とをコードする遺伝子であって、２つの遺伝子間の転座によって作り出される遺伝子を指す。「融合」及び「転座」という用語は、本明細書では互換的に使用される。患者からの生体サンプル中の以下のＦＧＦＲ融合遺伝子、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３、ＦＧＦＲ３－ＢＡＩＡＰ２Ｌ１、ＦＧＦＲ２－ＢＩＣＣ１、ＦＧＦＲ２－ＣＡＳＰ７、又はそれらの任意の組み合わせのうちの１つ又は２つ以上の存在が、開示される方法若しくは使用を使用して、又は当業者に既知の方法によって決定され得る。ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３は、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３バリアント１（ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３ Ｖ１）又はＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３バリアント３（ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３ Ｖ３）である。表Ａは、ＦＧＦＲ融合遺伝子、並びに融合したＦＧＦＲ及び融合パートナーエクソンを提供する。個々のＦＧＦＲ融合遺伝子の配列は、表Ａ２に開示される。下線付き配列は、ＦＧＦＲ３又はＦＧＦＲ２のいずれかに対応し、配列は、融合パートナーを表す。
ＦＧＦＲ遺伝子変化には、ＦＧＦＲの一ヌクレオチド多型（single nucleotide polymorphism、ＳＮＰ）が含まれる。「ＦＧＦＲ一ヌクレオチド多型」（ＳＮＰ）とは、単一ヌクレオチドが個体間で異なるＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３遺伝子を指す。ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３遺伝子変化は、ＦＧＦＲ３遺伝子変異である。特に、ＦＧＦＲ一ヌクレオチド多型」（ＳＮＰ）とは、単一ヌクレオチドが個体間で異なるＦＧＦＲ３遺伝子を指す。患者からの生体サンプル中の以下のＦＧＦＲ ＳＮＰ、すなわち、ＦＧＦＲ３ Ｒ２４８Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｓ２４９Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｇ３７０Ｃ、ＦＧＦＲ３ Ｙ３７３Ｃ、又はそれらの任意の組み合わせのうちの１つ又は２つ以上のものの存在を、当業者には既知の方法又は国際公開第２０１６／０４８８３３号に開示される方法によって判定することができる。ＦＧＦＲ ＳＮＰの配列は、表Ｂで提供される。
配列は、ＦＧＦＲ３（Ｇｅｎｅｂａｎｋ識別番号ＮＭ＿０００１４２．４）のヌクレオチド９２０～１５１０に相当する。
太字下線のヌクレオチドは、ＳＮＰを表す。
＊文献においてしばしばＹ３７５Ｃと誤って称される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される尿路上皮がんを治療するための方法又は使用は、本明細書に記載される尿路上皮がんと診断されており、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変化（すなわち、１つ又は２つ以上のＦＧＦＲ２遺伝子変化、１つ又は２つ以上のＦＧＦＲ３遺伝子変化、又はそれらの組み合わせ）を保有する患者に、本明細書に記載される薬物送達システムを投与することを含むか、それからなるか、又はそれから本質的になる。ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ２遺伝子変化及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変化は、ＦＧＦＲ３遺伝子変異、又はＦＧＦＲ２遺伝子融合、又はＦＧＦＲ３遺伝子融合である。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ３遺伝子変異は、Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７０Ｃ、Ｙ３７３Ｃ、又はそれらの任意の組み合わせである。また更なる実施形態では、ＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３遺伝子融合は、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３、ＦＧＦＲ３－ＢＡＩＡＰ２Ｌ１、ＦＧＦＲ２－ＢＩＣＣ１、ＦＧＦＲ２－ＣＡＳＰ７、又はそれらの任意の組み合わせである。
また、本明細書に記載される尿路上皮がんを治療する方法又は使用であって、（ａ）本明細書に記載される尿路上皮がんを有する患者からの生体サンプルを、１つ又は２つ以上のＦＧＦＲ遺伝子変化、特に、１つ又は２つ以上のＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３遺伝子変化の存在について評価することと、（ｂ）１つ又は２つ以上のＦＧＦＲ遺伝子変化、特に、１つ又は２つ以上のＦＧＦＲ２又はＦＧＦＲ３遺伝子変化がサンプル中に存在する場合、患者に、本明細書に記載される薬物送達システムを投与することと、を含むか、それらからなるか、又はそれらから本質的になる、方法又は使用が、本明細書に記載される。
生体サンプルを１つ又は２つ以上のＦＧＦＲ遺伝子変化の存在について評価するための以下の方法は、上記で開示される治療方法及び使用のうちのいずれかに等しく適用される。
生体サンプルを１つ又は２つ以上のＦＧＦＲ遺伝子変化の存在について評価するための好適な方法は、本明細書に記載され、国際公開第２０１６／０４８８３３号及び米国特許出願第１６／７２３，９７５号に記載されており、これらは、それらの全体が本明細書に援用される。例えば、そして限定することを意図するものではないが、１つ又は２つ以上のＦＧＦＲ遺伝子変化の存在について生体サンプルを評価することは、生体サンプルからＲＮＡを単離するステップ、ＲＮＡからｃＤＮＡを合成するステップ、及びｃＤＮＡを増幅するステップ（予め増幅された、又は予め増幅されない）の任意の組み合わせを含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ又は２つ以上のＦＧＦＲ遺伝子変化の存在について生体サンプルを評価することは、１つ又は２つ以上のＦＧＦＲ遺伝子変化に結合し、増幅するプライマーペアを用いて患者からのｃＤＮＡを増幅することと、１つ又は２つ以上のＦＧＦＲ遺伝子変化がサンプル中に存在するか否かを判定することと、を含むことができる。いくつかの態様では、ｃＤＮＡは予め増幅することができる。いくつかの態様では、評価するステップは、サンプルからＲＮＡを単離することと、単離されたＲＮＡからｃＤＮＡを合成することと、ｃＤＮＡを予め増幅することと、を含むことができる。
増幅ステップを実行するための好適なプライマー対は、限定するものではないが、以下に表Ｃに例示される国際公開第２０１６／０４８８３３号に開示されているものを含む。
１つ又は２つ以上のＦＧＦＲ遺伝子変化の存在は、診断時に、腫瘍摘出に続いて、第１の治療ラインに続いて、臨床治療中に、又はそれらの任意の組み合わせを含む、任意の好適な時点で評価することができる。
方法及び使用は、投与ステップの前に、生体サンプル中の１つ又は２つ以上のＦＧＦＲ遺伝子変化の存在を評価することを更に含むことができる。
診断試験及びスクリーニングは、典型的には、血液、リンパ液、骨髄、固形腫瘍サンプル、又はそれらの任意の組み合わせから選択される生体サンプルにおいて実施される。ある特定の実施形態では、生体サンプルは、固形腫瘍サンプルである。ある特定の実施形態では、生体サンプルは、血液サンプル又は尿サンプルである。
遺伝子変化及びタンパク質のアップレギュレーションの同定及び分析の方法は、当該技術分野では既知のものである。スクリーニング方法は、これらに限定されるものではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（reverse-transcriptase polymerase chain reaction、ＲＴ ＰＣＲ）、又は蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（in-situ hybridization such as fluorescence in situ hybridization、ＦＩＳＨ）などのインサイチュハイブリダイゼーションのような標準的な方法を含み得る。
ＦＧＦＲにおける遺伝子変化、特に、本明細書に記載されるＦＧＦＲ遺伝子変化を保有する個体の同定とは、患者がエルダフィチニブでの治療に特に好適であることを意味し得る。腫瘍は、ＦＧＦＲバリアントの存在について治療前に選択的にスクリーニングすることができる。スクリーニングプロセスは、典型的には、直接シークエンシング、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析、又は変異体特異的抗体を含む。加えて、このような遺伝子変化を有する腫瘍の診断は、当業者には既知の、かつ本明細書中に記載されるようなＲＴ－ＰＣＲ及びＦＩＳＨなどの方法を用いて行うことができる。
加えて、例えば、ＦＧＦＲの遺伝子変化は、例えば、ＰＣＲを用いた腫瘍生検の直接シークエンシング、及び上記のようなＰＣＲ産物を直接シークエンシングするための方法によって同定することができる。当業者には、上記のタンパク質の過剰発現、活性化又は変異の検出のためのこのような周知の技術はいずれも、本発明の場合に適用できることが認識されよう。
ＲＴ－ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍中のｍＲＮＡのレベルは、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作製した後、ＰＣＲによってｃＤＮＡを増幅することによって評価される。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、及び増幅条件は、当業者には既知のものである。核酸の操作及びＰＣＲは、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．（２００４）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，又はＩｎｎｉｓ，Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．（１９９０）ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏに記載の標準的方法によって行われる。核酸技術を伴う反応及び操作は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，（２００１），３ｒｄ Ｅｄ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓにも記載されている。代替として、ＲＴ－ＰＣＲのための市販のキット（例えば、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を使用してもよく、又は米国特許第４，６６６，８２８号、同第４，６８３，２０２号、同第４，８０１，５３１号、同第５，１９２，６５９号、同第５，２７２，０５７号、同第５，８８２，８６４号、同第６，２１８，５２９号に示される方法論が使用されてもよい。なおこれらの文献は、参照により本明細書に援用される。ｍＲＮＡ発現を評価するためのインサイチュハイブリダイゼーション技術の例としては、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）がある（Ａｎｇｅｒｅｒ（１９８７）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，Ｅｎｚｙｍｏｌ．，１５２：６４９を参照されたい）。
概して、インサイチュハイブリダイゼーションは、以下の主要なステップ：（１）分析する組織の固定、（２）標的核酸のアクセシビリティを高め、非特異的結合を減少させるためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理、（３）核酸の混合物と生物学的構造又は組織中の核酸とのハイブリダイゼーション、（４）ハイブリダイゼーションで結合しなかった核酸フラグメントを除去するためのポストハイブリダイゼーション洗浄、及び（５）ハイブリダイズした核酸フラグメントの検出を含む。このような用途で使用されるプローブは、典型的には、例えば、放射性同位体又は蛍光レポーターで標識される。好ましいプローブは、ストリンジェントな条件下での標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションを可能とするのに十分な長さ、例えば、約５０、１００、又は２００ヌクレオチド～約１０００ヌクレオチド以上である。ＦＩＳＨを行うための標準的な方法は、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．（２００４）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ及びＪｏｈｎ Ｍ．Ｓ．ＢａｒｔｌｅｔｔによるＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｉｎ Ｓｉｔｕ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，２ｎｄ ｅｄ．ＩＳＢＮ：１－５９２５９－７６０－２；Ｍａｒｃｈ ２００４，ｐｐｓ．０７７－０８８；Ｓｅｒｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．に記載されている。
遺伝子発現プロファイリングのための方法は、（ＤｅＰｒｉｍｏ ｅｔ ａｌ．，（２００３），ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ，３：３）に記載されている。簡潔に、プロトコルは、二本鎖ｃＤＮＡが、第１鎖ｃＤＮＡ合成をプライミングするための（ｄＴ）２４オリゴマー（配列番号３８：ｔｔｔｔｔｔｔｔｔｔ ｔｔｔｔｔｔｔｔｔｔ ｔｔｔｔ）を使用して、全ＲＮＡから合成され、続いて、第２鎖ｃＤＮＡをランダム六量体プライマーで合成することである。この二本鎖ｃＤＮＡを、ビオチン化リボヌクレオチドを用いたｃＲＮＡのインビトロ転写の鋳型として使用する。ｃＲＮＡを、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ，ＵＳＡ）により記載されるプロトコルに従って化学的に断片化した後、Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｒｒａｙ上で一晩ハイブリダイズさせる。
代替として、ｍＲＮＡから発現させたタンパク質産物を、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いた固相イムノアッセイ、ウェスタンブロッティング、二次元ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、及び特定のタンパク質の検出用に当該技術分野では既知の他の方法によってアッセイしてもよい。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれる。当業者には、ＦＧＦＲのアップレギュレーションの検出又はＦＧＦＲバリアント若しくは変異体の検出のためのこのような周知の技術はいずれも、本発明の場合に適用可能であり得ることが認識されよう。
ＦＧＦＲなどのタンパク質の異常なレベルは、例えば本明細書に記載されるアッセイなどの標準的な酵素アッセイを使用して測定することができる。活性化又は過剰発現はまた、チロシンキナーゼ活性を、アッセイ、例えば、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのアッセイで測定することによって、組織サンプル、例えば、腫瘍組織中で検出され得る。目的のチロシンキナーゼをサンプル溶解物から免疫沈降させ、その活性を測定する。
そのアイソフォームを含むＦＧＦＲの過剰発現又は活性化の測定のための別の方法として、微小血管密度の測定がある。これは、例えば、Ｏｒｒｅ ａｎｄ Ｒｏｇｅｒｓ（Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ（１９９９），８４（２）１０１－８）によって記載される方法を使用して測定することができる。アッセイ方法はまた、マーカーの使用を含む。
したがって、これらの技法の全てはまた、本発明の薬物送達システムでの治療に特に好適な腫瘍を同定するために使用され得る。
ある特定の実施形態によれば、ＦＧＦＲ２及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変化は、市販のキットを使用して同定され得、市販のキットは、限定するものではないが、ＱＩＡＧＥＮ ｔｈｅｒａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ＦＧＦＲ ＲＧＱ ＲＴ－ＰＣＲキットを含む。
ある特定の実施形態では、患者に薬物を投与する方法は、本明細書に記載される薬物送達システムを患者内に挿入することと、薬物がシステムから放出されることを可能にすることと、を含む。例えば、システムは、本明細書に記載されるいずれかの特徴部又は特徴部の組み合わせを含み得る。一実施形態では、薬物は、壁構造の第２の材料を通る拡散を介して薬物リザーバ内腔から放出される。ある特定の実施形態では、薬物の放出プロファイルは、５～７のｐＨ範囲にわたりｐＨに実質的に依存しない。ある特定の実施形態では、薬物の放出プロファイルは、５．５～７のｐＨ範囲にわたりｐＨに実質的に依存しない。ある特定の実施形態では、薬物の放出プロファイルは、５．５～８のｐＨ範囲にわたりｐＨに実質的に依存しない。
ある特定の実施形態では、薬物がシステムから放出されることを可能にすることは、水が、透水性壁部分を通って吸収される（例えば、第２の壁構造／第２の材料のみを通って、又は第１の壁構造／材料及び第２の壁構造／材料の両方を通って薬物を可溶化する）ことを可能にすることと、可溶化された薬物が、第２の壁構造／材料を通る拡散によってシステムから放出されることを可能にすることと、を含む。つまり、ある特定の実施形態では、システムからの薬物の溶出は、システム内での薬物の溶解に続いて発生する。体液が、システムに入り、薬物と接触し、薬物を可溶化し、その後、溶解された薬物が、システムから拡散する。例えば、薬物は、システムが膀胱内に挿入されている場合、尿と接触した際に可溶化され得る。一実施形態では、薬物をシステムから放出することは、薬物を、第２の壁構造／材料、又は第１の壁構造／材料及び第２の壁構造／材料の両方を通って吸収された水又は水性媒体、例えば、尿で可溶化することを含む。
いくつかの実施形態では、システムのデバイス構成物は、透水性及び薬物不透過性ベース材料と、透水性及び薬物透過性ストライプ材料と、を備える。例えば、ベース材料は、ＴＰＵ、例えば、ＬｕｂｒｉｚｏｌのＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（商標）ＡＣ－４０７５Ａ又はＴｅｃｏｔｈａｎｅ（商標）ＡＲ－７５Ａであり得、ストライプ材料は、ＴＰＵ、例えば、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ ＴＥＣＯＦＬＥＸ（商標）ＴＰＵ、例えば、ＥＧ－８０Ａ．（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｂｅｔｈｌｅｈｅｍ，ＰＡ））であり得る。
ある特定の実施形態では、挿入することは、システムを患者の尿道に通して患者の膀胱内に展開することを含む。システムは、植え込み処置が終了した後に、薬物を、数日間、数週間、数か月間、又はそれ以上にわたって放出し得る。一実施形態では、薬物送達システムを患者内に展開することは、システムを、展開器具を介して患者の体腔又は管腔内に挿入することを含む。例えば、システムは、身体の自然管腔、例えば、尿道内に、又は体腔、例えば、膀胱内に位置付けられた展開器具、例えば、カテーテル又は膀胱鏡を通って展開され得る。展開器具は、典型的には、身体管腔から除去され、薬物送達システムは、規定された治療期間にわたって膀胱又は他の体腔内に残存する。
一例では、システムは、薬物送達システムを展開器具に通し、システムを、展開器具から患者の身体内に、例えば、体腔、例えば、膀胱内に解放することによって展開される。実施形態では、システムは、システムが展開器具から腔内に出現した際に、保持形状、例えば、拡張された又はより高いプロファイル形状を呈する。展開器具は、市販のシステム、又は本薬物送達システムに特別に適合されたシステムであり得る。一実施形態では、薬物送達システムを患者内に展開することは、（ｉ）システムを比較的まっすぐにされた形状に弾性変形させることと、（ｉｉ）システムを患者の尿道内に挿入することと、（ｉｉｉ）システムがコイル状保持形状を呈するように、システムを患者の膀胱内に解放することと、を含む。
薬物送達システムは、展開器具、例えば、スタイレットによって駆動された展開器具の内腔を出て膀胱内に入るまで、典型的には、滑沢剤の支援により器具を通過し得る。
特定の実施形態では、本明細書に記載される薬物送達システムは、尿路配置カテーテルを使用して、患者の膀胱内に経尿道的に展開され、尿路配置カテーテルは、カテーテル様シャフト及びシャフトの内側に嵌合されたスタイレットの２つの構成要素を備える。シャフトは、単一内腔押出物を含み得、単一内腔押出物は、クーデ屈曲を含む非外傷性遠位先端と、遠位先端付近の出口ポートと、出口ポートから開放近位端部へ延びる内部内腔と、を備える。シャフト上の深さマーキングは、膀胱内薬物送達システム挿入処置を補助するために、クーデ先端の挿入深さ及び配向を示す。スタイレットは、単一内腔押出物であり、薬物送達システムを透明シャフト内腔に通して膀胱内に前進させるために使用される。
インビボで展開された際に、その後、システムは、１つ又は２つ以上の状態又は疾患の治療のための薬物（例えば、エルダフィチニブ）を、展開部位における組織に局所的に放出する。放出は、有効量での薬物を長期間にわたって放出するように制御される。その後、システムは、除去されてもよく、再吸収されてもよく、排泄されてもよく、又はそれらのある組み合わせを行ってもよい。ある特定の実施形態では、システムは、所定の期間、例えば、２週間、３週間、４週間、１か月間、２か月間、３か月間又はそれ以上にわたって、薬物を放出しつつ膀胱内に存在する。
展開されたシステムは、所望の量の薬物を所望の所定の期間にわたって放出する。実施形態では、システムは、所望の用量の薬物を、長期間、例えば、１２時間、２４時間、２日間、３日間、５日間、７日間、１０日間、１４日間、又は２０、２５、３０、４５、６０若しくは９０日間、６か月間、あるいはそれ以上にわたって送達することができる。薬物の送達速度及び投与量は、送達される薬物及び治療される疾病又は状態に応じて選択され得る。一実施形態では、薬物送達システムからの薬物の放出の速度は、少なくとも３６時間にわたってゼロ次である。一実施形態では、薬物送達システムからの薬物の放出の速度は、少なくとも７日間、２週間、３週間、４週間、１か月間、２か月間、３か月間、又はそれ以上にわたって本質的にゼロ次である。
その後、システムは、例えば、システムが非生体内崩壊性であるか又はそうでなければ除去される必要がある場合、身体から回収され得る。この目的での回収システムは、当該技術分野では既知であるか、又は特別に製造され得る。システムはまた、完全又は部分的に生体内崩壊性、再吸収性、又は生分解性であり得、これにより、システム全体は再吸収されるか、又はシステムは、例えば、排尿中に膀胱から排除されるのに十分に分解するかのいずれかであるため、回収が不要である。システムは、薬物の一部、又は好ましくは、薬物のほとんど若しくは全てが放出されるまで回収されなくてもよく又は再吸収されなくてもよい。必要とされる場合、その後、薬物が新たに詰め込まれたシステムが、回収と同じ処置中に又はその後、植え込まれ得る。
薬物送達システムを作製する方法
本明細書に記載されるシステムは、概ね、共押出又は３Ｄ印刷プロセスを使用して、システムの伸長した弾性ハウジングを形成することと、薬物リザーバ内腔に、好適な量の薬物（例えば、好適な数の薬物錠剤）を詰め込むことと、管状ハウジングの端部を閉鎖することと、によって形成される。
いくつかの実施形態では、管状壁構造は、構造を通って又は構造に沿って延びる保持内腔を含み得る。保持内腔に、任意選択で、弾性保持フレーム、例えば、ニチノール導線又は他の超弾性導線が詰め込まれ得、次いで、保持内腔は、フレームを内腔の内側に保つように封鎖され得、かつ／又は任意選択で、保持内腔に、ガス（例えば、空気）が充填され得、次いで、保持内腔は、システムの薬物詰め込み前又は後に保持内腔の端部において封鎖され得る。別の実施形態では、保持内腔に、システムの薬物詰め込み前に高デュロメータシリコーンが充填され得、高デュロメータシリコーンは、次いで、硬化して、コイル状膀胱保持形状での管状壁構造を付勢するのに有効な固体弾性形態になる。
他の実施形態では、方法は、コイル状でない形状に弾性変形可能であるコイル状保持形状を有するように管状構造を熱形状設定することを含む。このような実施形態では、保持内腔及びフレームは必要でないことがある。
薬物送達システムを作製する方法のいくつかのステップ又はサブステップは、他の順序で又は同時に実行され得る。
本開示は、以下の非限定的な例を参照することにより更に理解され得る。
実施形態
１．固体医薬組成物であって、
（ａ）固体医薬組成物の少なくとも４５重量％の濃度でのエルダフィチニブ遊離塩基（Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ’－（１－メチルエチル）－Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノキサリン－６－イル］エタン－１，２－ジアミン）と、
（ｂ）少なくとも１つの医薬賦形剤と、を含む、固体医薬組成物。
２．少なくとも１つの医薬賦形剤が、可溶化剤、結合剤、希釈剤（充填剤）、湿潤剤、崩壊剤、滑剤、滑沢剤、ホルムアルデヒドスカベンジャー、若しくはそれらの任意の組み合わせを含むか、又はそれらから選択される、実施形態１に記載の固体医薬組成物。
３．少なくとも１つの医薬賦形剤が、可溶化剤、結合剤、希釈剤（充填剤）、滑剤、滑沢剤、ホルムアルデヒドスカベンジャー、若しくはそれらの任意の組み合わせを含むか、又はそれらから選択される、実施形態１に記載の固体医薬組成物。
４．固体医薬組成物を作製するためのプロセスであって、
（ａ）顆粒内固体組成物を調製することであって、顆粒内固体組成物が、
（ｉ）エルダフィチニブ遊離塩基（Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ’－（１－メチルエチル）－Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノキサリン－６－イル］エタン－１，２－ジアミン）と、
（ｉｉ）少なくとも１つの顆粒内医薬賦形剤と、を含むか、又はそれらから本質的になる、調製することと、
（ｂ）顆粒内固体組成物を少なくとも１つの顆粒外医薬賦形剤と組み合わせて、ブレンドを形成することと、
（ｃ）ブレンドを打錠して、固体医薬組成物を形成することと、を含み、エルダフィチニブ遊離塩基が、固体医薬組成物の少なくとも４５重量％の濃度で存在する、プロセス。
５．少なくとも１つの顆粒内医薬賦形剤及び少なくとも１つの顆粒外医薬賦形剤が、少なくとも１つの共通の（双方に存在する）医薬賦形剤を含むか、又はそれらから選択される、実施形態４に記載の固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
６．少なくとも１つの顆粒内賦形剤及び少なくとも１つの顆粒外医薬賦形剤が、共通の（双方に存在する）医薬賦形剤を含まない、実施形態４に記載の固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
７．顆粒内固体組成物が、ローラー圧縮プロセスによって調製される、実施形態４～６のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
８．顆粒内固体組成物が、流動層造粒プロセスによって調製される、実施形態４～６のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
９．少なくとも１つの顆粒外医薬賦形剤が、微結晶性セルロース及びビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーを、特に、５０：５０の重量比で、含む、実施形態４～８のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
１０．
（ａ）顆粒内固体組成物が、可溶化剤、少なくとも１つの結合剤、及び第１の量の滑沢剤を含み、
（ｂ）顆粒外医薬賦形剤が、希釈剤、滑剤、及び第２の量の滑沢剤を含み、
（ｃ）顆粒内固体組成物が、ローラー圧縮プロセスによって調製される、実施形態４～６のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
１１．
可溶化剤が、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンであり、
結合剤が、微結晶性セルロースとビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーとの組み合わせであり、
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムであり、
希釈剤が、無水リン酸水素カルシウムであり、
滑剤が、コロイド状二酸化ケイ素である、実施形態１０に記載の固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
１２．
（ａ）顆粒内固体組成物が、可溶化剤、希釈剤、及び崩壊剤を含み、
（ｂ）顆粒外医薬賦形剤が、滑沢剤及び少なくとも１つの結合剤を含み、
（ｃ）顆粒内固体組成物が、流動層造粒プロセスによって調製される、実施形態４～５のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
１３．
可溶化剤が、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含むか、又はそれから選択され、
希釈剤が、微結晶性セルロースを含むか、又はそれから選択され、
崩壊剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むか、又はそれから選択され、
少なくとも１つの結合剤が、微結晶性セルロースとビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーとの組み合わせを含むか、又はそれから選択され、
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムを含むか、又はそれから選択される、実施形態１２に記載の固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
１４．エルダフィチニブ遊離塩基が、固体医薬組成物中に、４５重量％～５５重量％、４７重量％～５３重量％、又は約５０重量％の濃度で存在する、実施形態１～１３のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
１５．エルダフィチニブ遊離塩基が、固体医薬組成物中に、４５重量％～５５重量％、４７重量％～５３重量％、又は約５０重量％の濃度で存在し、少なくとも１つの顆粒外賦形剤が、微結晶性セルロース及びビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーを、特に５０：５０の重量比で、含む、実施形態１～１３のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
１６．固体医薬組成物が、ホルムアルデヒドスカベンジャーを更に含む、実施形態１～１５のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
１７．ホルムアルデヒドスカベンジャーが、アミノ酸、アミノ糖、アルファ－（α－）アミン化合物、それらのコンジュゲート、若しくはそれらの任意の組み合わせを含むか、又はそれらから選択される、実施形態１６に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
１８．ホルムアルデヒドスカベンジャーが、メグルミン、グリシン、アラニン、セリン、スレオニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、オルニチン、タウリン、ヒスチジン、アスパルテーム、プロリン、トリプトファン、シトルリン、ピロリジン、アスパラギン、グルタミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、それらのコンジュゲート、それらの医薬的に許容される塩、若しくはそれらの任意の組み合わせを含むか、又はそれらから選択される、実施形態１６に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
１９．ホルムアルデヒドスカベンジャーが、メグルミンである、実施形態１６に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
２０．ホルムアルデヒドスカベンジャーが、固体医薬組成物中に、０．０１重量％～５重量％、０．０５重量％～３重量％、０．１重量％～２重量％、０．５重量％～１．５重量％、又は約１重量％の濃度で存在する、実施形態１６～１９のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
２１．固体医薬組成物が、式
を有する化合物、その塩、その溶媒和物、又はそれらの組み合わせを更に含む、実施形態１～２０のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
２２．少なくとも１つの医薬賦形剤、少なくとも１つの顆粒内医薬賦形剤、又は少なくとも１つの顆粒外医薬賦形剤が、可溶化剤を含む、実施形態１～２１のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
２３．可溶化剤が、（ａ）環状オリゴ糖、（ｂ）メトキシ部分、２－ヒドロキシプロポキシ部分、アセチル部分、若しくはサクシノイル部分で官能化されたセルロース、又はそれらの組み合わせ、あるいは（ｃ）それらの塩を含むか、又はそれらから選択される、実施形態２２に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
２４．可溶化剤が、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－ガンマ－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－ベータ－シクロデキストリンナトリウム塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５（ＨＰＭＣ－Ｅ５）、若しくはそれらの任意の組み合わせを含むか、又はそれらから選択される、実施形態２２に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
２５．少なくとも１つの医薬賦形剤又は少なくとも１つの顆粒内医薬賦形剤が、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含む可溶化剤を含む、実施形態２２に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
２６．固体医薬組成物中の可溶化剤の総濃度が、１重量％～２０重量％、５重量％～１５重量％、７重量％～１２重量％、又は約１０重量％である、実施形態２２～２５のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
２７．少なくとも１つの医薬賦形剤、少なくとも１つの顆粒内医薬賦形剤、又は少なくとも１つの顆粒外医薬賦形剤が、少なくとも１つの結合剤を含むか又は更に含む、実施形態１～２６のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
２８．少なくとも１つの結合剤が、水溶性ポリマー結合剤、わずかに水溶性のポリマー結合剤、水不溶性ポリマー結合剤、若しくはそれらの任意の組み合わせを含むか、又はそれらから独立して選択される、実施形態２７に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
２９．少なくとも１つの結合剤が、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（酢酸ビニル）（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、エチレングリコール－プロピレングリコールコポリマー、ポロキサマー、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、若しくはそれらの組み合わせを含むか、又はそれらから独立して選択される、実施形態２７に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
３０．少なくとも１つの結合剤が、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー、ケイ化微結晶性セルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、若しくはそれらの任意の組み合わせを含むか、又はそれらから選択される、実施形態２７に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
３１．少なくとも１つの結合剤が、微結晶性セルロースを含むか又はそれである、実施形態２７に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
３２．ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーが、４５，０００ｇ／ｍｏｌ～７０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量（Ｍｗ）を有する、実施形態２９又は３０に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
３３．固体医薬組成物中の少なくとも１つの結合剤の総濃度が、５重量％～３０重量％、１０重量％～２５重量％、１２重量％～２２重量％、又は１４重量％～１９重量％である、実施形態２７～３２のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
３４．少なくとも１つの結合剤が、固体医薬組成物中に、４重量％～１２重量％、６重量％～１０重量％、又は７重量％～８重量％の濃度で存在するビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーを含むか又は更に含む、実施形態２７～３３のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
３５．少なくとも１つの結合剤が、（ａ）固体医薬組成物中に、５重量％～２０重量％、６重量％～１５重量％、若しくは７重量％～１２重量％の濃度で存在する微結晶性セルロース、（ｂ）固体医薬組成物中に、３重量％～１８重量％、４重量％～１５重量％、若しくは５重量％～１２重量％の濃度で存在するケイ化微結晶性セルロース、又は（ｃ）（ａ）及び（ｂ）の両方の組み合わせを含むか又は更に含む、実施形態２７～３４のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
３６．少なくとも１つの医薬賦形剤、少なくとも１つの顆粒内医薬賦形剤、又は少なくとも１つの顆粒外医薬賦形剤が、湿潤剤を含むか又は更に含む、実施形態１～３５のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
３７．湿潤剤が、アニオン性界面活性剤を含むか又はそれである、実施形態３６に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
３８．湿潤剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリソルベート８０、ドキュセートナトリウム、若しくはそれらの任意の組み合わせを含むか、又はそれらから独立して選択される、実施形態３６に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
３９．固体医薬組成物中の湿潤剤の総濃度が、０．０１重量％～２．５重量％、０．０５重量％～１．０重量％、又は０．１重量％～０．５重量％である、実施形態３６～３８のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
４０．少なくとも１つの医薬賦形剤、少なくとも１つの顆粒内医薬賦形剤、又は少なくとも１つの顆粒外医薬賦形剤が、崩壊剤を含むか又は更に含む、実施形態１～３９のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
４１．崩壊剤が、官能化多糖若しくは架橋ポリマーを含むか、又はそれらから独立して選択される、実施形態４０に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
４２．崩壊剤が、（ａ）メトキシ部分、２－ヒドロキシプロポキシ部分、若しくはカルボキシメトキシ部分で官能化されたセルロース、それらの塩、又はそれらの組み合わせ、（ｂ）カルボキシメチル化デンプン、あるいは（ｃ）架橋ポリマーを含むか、又はそれらから選択される、実施形態４０に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
４３．崩壊剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、クロスカルメロースナトリウム（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、デンプングリコール酸ナトリウム、若しくはそれらの任意の組み合わせを含むか、又はそれらから独立して選択される、実施形態４０に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
４４．固体医薬組成物中の崩壊剤の総濃度が、０．１重量％～３重量％、０．５重量％～２．５重量％、１重量％～２重量％、又は約１．５重量％である、実施形態４０～４３のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
４５．少なくとも１つの医薬賦形剤、少なくとも１つの顆粒内医薬賦形剤、又は少なくとも１つの顆粒外医薬賦形剤が、希釈剤を含むか又は更に含む、実施形態１～４４のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
４６．希釈剤が、糖、デンプン、微結晶性セルロース、糖アルコール、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、炭酸塩、若しくはそれらの組み合わせを含むか、又はそれらから選択される、実施形態４５に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
４７．希釈剤が、ラクトース（ラクトース一水和物）、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、デンプン、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、スクロース、若しくはそれらの任意の組み合わせを含むか、又はそれらから選択される、実施形態４５に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
４８．固体医薬組成物中の希釈剤の総濃度が、１２重量％～３０重量％、１５重量％～２５重量％、又は１８重量％～２２重量％である、実施形態４５～４７のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
４９．希釈剤が、１８重量％～２０重量％の濃度での無水リン酸水素カルシウムを含むか、又はそれらから選択される、実施形態４７に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
５０．希釈剤が、２０重量％～２２重量％の濃度での微結晶性セルロースを含むか、又はそれらから選択される、実施形態４７に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
５１．少なくとも１つの医薬賦形剤、少なくとも１つの顆粒内医薬賦形剤、又は少なくとも１つの顆粒外医薬賦形剤が、滑剤を含むか又は更に含む、実施形態１～５０のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
５２．滑剤が、コロイド状二酸化ケイ素、コロイド状無水二酸化ケイ素、タルク、若しくはそれらの任意の組み合わせを含むか、又はそれらから選択される、実施形態５１に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
５３．滑剤が、コロイド状二酸化ケイ素を含むか又はそれである、実施形態５１に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
５４．固体医薬組成物中の滑剤の総濃度が、０．０１重量％～５重量％、０．０５重量％～３重量％、０．１重量％～１重量％、又は約０．５重量％である、実施形態５１～５３のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
５５．少なくとも１つの医薬賦形剤、少なくとも１つの顆粒内医薬賦形剤、又は少なくとも１つの顆粒外医薬賦形剤が、滑沢剤を含むか又は更に含む、実施形態１～５４のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
５６．滑沢剤が、脂肪酸、脂肪酸塩、脂肪酸エステル、タルク、グリセリドエステル、金属シリケート、若しくはそれらの任意の組み合わせを含むか、又はそれらから選択される、実施形態５５に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
５７．滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸ナトリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、ステアロイルフマル酸ナトリウム、二酸化チタン、若しくはそれらの組み合わせを含むか、又はそれらから選択される、実施形態５５に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
５８．滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムを含むか又はそれである、実施形態５５に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
５９．固体医薬組成物中の滑沢剤の総濃度が、０．０５重量％～５重量％、０．１重量％～３重量％、１重量％～２重量％、又は約１．５重量％である、実施形態５５～５８のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
６０．固体医薬組成物が、ミニ錠剤である、実施形態１～５９のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
６１．ミニ錠剤が、固体円筒の形態であり、固体円筒が、円筒軸、円筒側面、円筒軸に垂直な円形端部面、円形端部面を横切る直径、及び円筒側面に沿う長さを有する、実施形態６０に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
６２．ミニ錠剤の長さが、１：１超のアスペクト比（長さ：直径）を有するミニ錠剤を提供するように、ミニ錠剤の直径を超える、実施形態６１に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
６３．ミニ錠剤が、１．０ｍｍ～３．２ｍｍ又は１．５ｍｍ～３．１ｍｍの直径を有する、実施形態６１又は６２に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
６４．ミニ錠剤が、１．７ｍｍ～４．８ｍｍ又は２．０ｍｍ～４．５ｍｍの長さを有する、実施形態６１～６３のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
６５．固体医薬組成物であって、
（ａ）固体医薬組成物の５０重量％の濃度でのエルダフィチニブ遊離塩基（Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ’－（１－メチルエチル）－Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノキサリン－６－イル］エタン－１，２－ジアミン）と、
（ｂ）固体医薬組成物の１０重量％の濃度でのヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンと、
（ｃ）固体医薬組成物の１重量％の濃度でのメグルミンと、
（ｄ）固体医薬組成物の１０重量％の濃度での微結晶性セルロースと、
（ｅ）固体医薬組成物の１９重量％の濃度での無水リン酸水素カルシウムと、
（ｆ）固体医薬組成物の８重量％の濃度でのビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーと、
（ｇ）固体医薬組成物の０．５重量％の濃度でのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｈ）固体医薬組成物の１．５０重量％の濃度でのステアリン酸マグネシウムと、から本質的になる、固体医薬組成物、又は
固体医薬組成物であって、
（ａ）固体医薬組成物の５０重量％の濃度でのエルダフィチニブ遊離塩基（Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ’－（１－メチルエチル）－Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノキサリン－６－イル］エタン－１，２－ジアミン）と、
（ｂ）ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンと、
（ｃ）メグルミンと、
（ｄ）微結晶性セルロースと、
（ｅ）無水リン酸水素カルシウムと、
（ｆ）ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーと、
（ｇ）コロイド状二酸化ケイ素と、
（ｈ）ステアリン酸マグネシウムと、から本質的になる、固体医薬組成物。
６６．固体医薬組成物であって、
（ａ）固体医薬組成物の５０重量％の濃度でのエルダフィチニブ遊離塩基（Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ’－（１－メチルエチル）－Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノキサリン－６－イル］エタン－１，２－ジアミン）と、
（ｂ）固体医薬組成物の１０重量％の濃度でのヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンと、
（ｃ）固体医薬組成物の１重量％の濃度でのメグルミンと、
（ｄ）固体医薬組成物の２４．５重量％の濃度での微結晶性セルロースと、
（ｅ）固体医薬組成物の６．０重量％の濃度でのケイ化微結晶性セルロースと、
（ｆ）固体医薬組成物の６．０重量％の濃度でのビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーと、
（ｇ）固体医薬組成物の０．５重量％の濃度でのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｈ）固体医薬組成物の２．０重量％の濃度でのステアリン酸マグネシウムと、から本質的になる、固体医薬組成物、又は
固体医薬組成物であって、
（ａ）固体医薬組成物の５０重量％の濃度でのエルダフィチニブ遊離塩基（Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ’－（１－メチルエチル）－Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノキサリン－６－イル］エタン－１，２－ジアミン）と、
（ｂ）ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンと、
（ｃ）メグルミンと、
（ｄ）微結晶性セルロースと、
（ｅ）ケイ化微結晶性セルロースと、
（ｆ）ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーと、
（ｇ）コロイド状二酸化ケイ素と、
（ｈ）ステアリン酸マグネシウムと、から本質的になる、固体医薬組成物。
６７．固体医薬組成物であって、
（ａ）固体医薬組成物の５０重量％の濃度でのエルダフィチニブ遊離塩基（Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ’－（１－メチルエチル）－Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノキサリン－６－イル］エタン－１，２－ジアミン）と、
（ｂ）固体医薬組成物の１０重量％の濃度でのヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンと、
（ｃ）固体医薬組成物の１重量％の濃度でのメグルミンと、
（ｄ）固体医薬組成物の１．５重量％の濃度でのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
（ｅ）固体医薬組成物の２１．０重量％の濃度でのマンニトールと、
（ｆ）固体医薬組成物の０．２５重量％の濃度でのラウリル硫酸ナトリウムと、
（ｇ）固体医薬組成物の７．２５重量％の濃度での微結晶性セルロースと、
（ｈ）固体医薬組成物の７．２５重量％の濃度でのビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーと、
（ｉ）固体医薬組成物の０．２５重量％の濃度でのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｊ）固体医薬組成物の１．５０重量％の濃度でのステアリン酸マグネシウムと、から本質的になる、固体医薬組成物、又は
固体医薬組成物であって、
（ａ）固体医薬組成物の５０重量％の濃度でのエルダフィチニブ遊離塩基（Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ’－（１－メチルエチル）－Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノキサリン－６－イル］エタン－１，２－ジアミン）と、
（ｂ）ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンと、
（ｃ）メグルミンと、
（ｄ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
（ｅ）マンニトールと、
（ｆ）ラウリル硫酸ナトリウムと、
（ｇ）微結晶性セルロースと、
（ｈ）ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーと、
（ｉ）コロイド状二酸化ケイ素と、
（ｊ）ステアリン酸マグネシウムと、から本質的になる、固体医薬組成物。
６８．固体医薬組成物であって、
（ａ）固体医薬組成物の５０重量％の濃度でのエルダフィチニブ遊離塩基（Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ’－（１－メチルエチル）－Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノキサリン－６－イル］エタン－１，２－ジアミン）と、
（ｂ）固体医薬組成物の１０重量％の濃度でのヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンと、
（ｃ）固体医薬組成物の１重量％の濃度でのメグルミンと、
（ｄ）固体医薬組成物の１７．５重量％の濃度での微結晶性セルロースと、
（ｅ）固体医薬組成物の１０．７５重量％の濃度でのケイ化微結晶性セルロースと、
（ｆ）固体医薬組成物の７．５重量％の濃度でのビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーと、
（ｇ）固体医薬組成物の０．２５重量％の濃度でのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｈ）固体医薬組成物の１．５重量％の濃度でのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
（ｉ）固体医薬組成物の１．５重量％の濃度でのステアリン酸マグネシウムと、から本質的になる、固体医薬組成物、又は
固体医薬組成物であって、
（ａ）固体医薬組成物の５０重量％の濃度でのエルダフィチニブ遊離塩基（Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ’－（１－メチルエチル）－Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノキサリン－６－イル］エタン－１，２－ジアミン）と、
（ｂ）ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンと、
（ｃ）メグルミンと、
（ｄ）微結晶性セルロースと、
（ｅ）ケイ化微結晶性セルロースと、
（ｆ）ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーと、
（ｇ）コロイド状二酸化ケイ素と、
（ｈ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
（ｉ）ステアリン酸マグネシウムと、から本質的になる、固体医薬組成物。
６９．固体医薬組成物を作製するためのプロセスであって、
（ａ）顆粒内固体組成物をローラー圧縮プロセスによって調製することであって、顆粒内固体組成物が、
（ｉ）固体医薬組成物の５０重量％の濃度でのエルダフィチニブ遊離塩基（Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ’－（１－メチルエチル）－Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノキサリン－６－イル］エタン－１，２－ジアミン）と、
（ｉｉ）固体医薬組成物の１０重量％の濃度でのヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンと、
（ｉｉｉ）固体医薬組成物の１重量％の濃度でのメグルミンと、
（ｉｖ）固体医薬組成物の１０重量％の濃度での微結晶性セルロースと、
（ｖ）固体医薬組成物の８重量％の濃度でのビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーと、
（ｖｉ）固体医薬組成物の０．７５重量％の濃度でのステアリン酸マグネシウムと、から本質的になる、調製することと、
（ｂ）顆粒内固体組成物を顆粒外構成要素と組み合わせて、ブレンドを形成することであって、顆粒外構成要素が、
（ｉ）固体医薬組成物の１９重量％の濃度での無水リン酸水素カルシウムと、
（ｉｉ）固体医薬組成物の０．５重量％の濃度でのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｉｉｉ）固体医薬組成物の０．７５重量％の濃度でのステアリン酸マグネシウムと、から本質的になる、形成することと、
（ｃ）ブレンドを打錠して、ミニ錠剤の形態での固体医薬組成物を形成することと、を含む、プロセス。
７０．固体医薬組成物を作製するためのプロセスであって、
（ａ）顆粒内固体組成物をローラー圧縮プロセスによって調製することであって、顆粒内固体組成物が、
（ｉ）固体医薬組成物の５０重量％の濃度でのエルダフィチニブ遊離塩基（Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ’－（１－メチルエチル）－Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノキサリン－６－イル］エタン－１，２－ジアミン）と、
（ｉｉ）固体医薬組成物の１０重量％の濃度でのヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンと、
（ｉｉｉ）固体医薬組成物の１重量％の濃度でのメグルミンと、
（ｉｖ）固体医薬組成物の２４．５重量％の濃度での微結晶性セルロースと、
（ｖ）固体医薬組成物の０．２重量％の濃度でのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｖｉ）固体医薬組成物の０．７５重量％の濃度でのステアリン酸マグネシウムと、から本質的になる、調製することと。
（ｂ）顆粒内固体組成物を顆粒外構成要素と組み合わせて、ブレンドを形成することであって、顆粒外構成要素が、
（ｉ）固体医薬組成物の６．０重量％の濃度でのケイ化微結晶性セルロースと、
（ｉｉ）固体医薬組成物の６．０重量％の濃度でのビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーと、
（ｉｉｉ）固体医薬組成物の０．３重量％の濃度でのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｉｖ）固体医薬組成物の１．２５重量％の濃度でのステアリン酸マグネシウムと、から本質的になる、形成することと、
（ｃ）ブレンドを打錠して、ミニ錠剤の形態での固体医薬組成物を形成することと、を含む、プロセス。
７１．固体医薬組成物を作製するためのプロセスであって、
（ａ）顆粒内固体組成物を流動層造粒プロセスによって調製することであって、顆粒内固体組成物が、
（ｉ）固体医薬組成物の５０重量％の濃度でのエルダフィチニブ遊離塩基（Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ’－（１－メチルエチル）－Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノキサリン－６－イル］エタン－１，２－ジアミン）と、
（ｉｉ）固体医薬組成物の１０重量％の濃度でのヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンと、
（ｉｉｉ）固体医薬組成物の１重量％の濃度でのメグルミンと、
（ｉｖ）固体医薬組成物の２１重量％の濃度でのマンニトールと、
（ｖ）固体医薬組成物の０．２５重量％の濃度でのラウリル硫酸ナトリウムと、
（ｖｉ）固体医薬組成物の１．５重量％の濃度でのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、から本質的になる、調製することと、
（ｂ）顆粒内固体組成物を顆粒外構成要素と組み合わせて、ブレンドを形成することであって、顆粒外構成要素が、
（ｉ）固体医薬組成物の７．２５重量％の濃度での微結晶性セルロースと、
（ｉｉ）固体医薬組成物の７．２５重量％の濃度でのビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーと、
（ｉｉｉ）固体医薬組成物の０．２５重量％の濃度でのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｉｖ）固体医薬組成物の１．５０重量％の濃度でのステアリン酸マグネシウムと、から本質的になる、形成することと、
（ｃ）ブレンドを打錠して、ミニ錠剤の形態での固体医薬組成物を形成することと、を含む、プロセス。
７２．固体医薬組成物を作製するためのプロセスであって、
（ａ）顆粒内固体組成物を流動層造粒プロセスによって調製することであって、顆粒内固体組成物が、
（ｉ）固体医薬組成物の５０重量％の濃度でのエルダフィチニブ遊離塩基（Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ’－（１－メチルエチル）－Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノキサリン－６－イル］エタン－１，２－ジアミン）と、
（ｉｉ）固体医薬組成物の１０重量％の濃度でのヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンと、
（ｉｉｉ）固体医薬組成物の１重量％の濃度でのメグルミンと、
（ｉｖ）固体医薬組成物の１０重量％の濃度での微結晶性セルロースと、
（ｖ）固体医薬組成物の１．５重量％の濃度でのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、から本質的になる、調製することと、
（ｂ）顆粒内固体組成物を顆粒外構成要素と組み合わせて、ブレンドを形成することであって、顆粒外構成要素が、
（ｉ）固体医薬組成物の７．５重量％の濃度での微結晶性セルロースと、
（ｉｉ）固体医薬組成物の７．５重量％の濃度でのビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーと、
（ｉｉｉ）固体医薬組成物の１０．７５重量％の濃度でのケイ化微結晶性セルロースと、
（ｉｖ）固体医薬組成物の０．２５重量％の濃度でのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｉｖ）固体医薬組成物の１．５重量％の濃度でのステアリン酸マグネシウムと、から本質的になる、形成することと、
（ｃ）ブレンドを打錠して、ミニ錠剤の形態での固体医薬組成物を形成することと、を含む、プロセス。
７３．
第１の材料から形成された第１の壁構造及び第２の材料から形成された第２の壁構造によって境界付けられた閉鎖型薬物リザーバ内腔を画定するハウジングであって、第１の壁構造及び第２の壁構造が、２つの境界面縁部において互いに隣接し、閉鎖型薬物リザーバ内腔を画定する管を一緒に形成し、第１の材料が、ポリカーボネートベースの芳香族熱可塑性ポリウレタンを含み、第２の材料が、脂肪族ポリエーテルベースの熱可塑性ポリウレタンを含む、ハウジングと、
閉鎖型薬物リザーバ内腔内に配設された薬物製剤であって、薬物を含む、薬物製剤と、を備える、薬物送達システムであって、
（ｉ）第２の壁構造、又は第１の壁構造及び第２の壁構造の両方が、水に透過性であり、（ｉｉ）第１の壁構造が、薬物に不透過性であり、第２の壁構造が、薬物に透過性であり、これにより、薬物が、第２の壁構造を形成する第２の材料を通る拡散によってインビボで放出可能である、薬物送達システム。
７４．
第１の材料から形成された第１の壁構造及び第２の材料から形成された第２の壁構造によって境界付けられた閉鎖型薬物リザーバ内腔を画定するハウジングであって、第１の壁構造及び第２の壁構造が、２つの境界面縁部において互いに隣接し、閉鎖型薬物リザーバ内腔を画定する管を一緒に形成し、第１の材料が、芳香族ポリエステル炭化水素ベースの熱可塑性ポリウレタンを含み、第２の材料が、脂肪族ポリエーテルベースの熱可塑性ポリウレタンを含む、ハウジングと、
閉鎖型薬物リザーバ内腔内に配設された薬物製剤であって、薬物を含む、薬物製剤と、を備える、薬物送達システムであって、
（ｉ）第２の壁構造、又は第１の壁構造及び第２の壁構造の両方が、水に透過性であり、（ｉｉ）第１の壁構造が、薬物に不透過性であり、第２の壁構造が、薬物に透過性であり、これにより、薬物が、第２の壁構造を通る拡散によってインビボで放出可能である、薬物送達システム。
７５．第２の壁構造が、管の長さに沿って延びる長手方向ストリップを形成する、実施形態７３又は７４に記載の薬物送達システム。
７６．システムが、治療有効量の薬物を、実質的にゼロ次の放出速度で少なくとも３６時間にわたって放出するように構成されている、実施形態７３～７５のうちのいずれか１つに記載のシステム。
７７．システムが、薬物を２日～６か月の期間にわたって放出するように構成されている、実施形態７３～７６のうちのいずれか１つに記載のシステム。
７８．２つの境界面縁部が、管の長手方向軸に垂直な断面における管の円周の１５度～２７０度の弧角で配設されている、実施形態７３～７７のうちのいずれか１つに記載のシステム。
７９．薬物が、エルダフィチニブを含み、特に、エルダフィチニブである、実施形態７３～７８のうちのいずれか１つに記載のシステム。
８０．システムが、エルダフィチニブを１ｍｇ／日～１０ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されている、実施形態７９に記載のシステム。
８１．システムが、エルダフィチニブを１ｍｇ／日～２ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されている、実施形態７９に記載のシステム。
８２．２つの境界面縁部が、管の長手方向軸に垂直な断面における管の円周の４５度～９０度の弧角で配設されている、実施形態８１に記載のシステム。
８３．システムが、エルダフィチニブを４ｍｇ／日～６ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されている、実施形態７９に記載のシステム。
８４．２つの境界面縁部が、管の長手方向軸に垂直な断面における管の円周の１５０度～２７０度の弧角で配設されている、実施形態８３に記載のシステム。
８５．システムが、エルダフィチニブを１ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されている、実施形態７９に記載のシステム。
８６．２つの境界面縁部が、管の長手方向軸に垂直な断面における管の円周の約４５度の弧角で配設されている、実施形態８５に記載のシステム。
８７．システムが、エルダフィチニブを２ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されている、実施形態７９に記載のシステム。
８８．２つの境界面縁部が、管の長手方向軸に垂直な断面における管の円周の約９０度の弧角で配設されている、実施形態８７に記載のシステム。
８９．システムが、エルダフィチニブを４ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されている、実施形態７９に記載のシステム。
９０．２つの境界面縁部が、管の長手方向軸に垂直な断面における管の円周の約１８０度の弧角で配設されている、実施形態８９に記載のシステム。
９１．システムが、エルダフィチニブを６ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されている、実施形態７９に記載のシステム。
９２．２つの境界面縁部が、管の長手方向軸に垂直な断面における管の円周の２１０度～２７０度の弧角で配設されている、実施形態９１に記載のシステム。
９３．システムが、５００ｍｇのエルダフィチニブを備える、実施形態７９～９２のうちのいずれか１つに記載のシステム。
９４．薬物の放出プロファイルが、５～７のｐＨ範囲にわたりｐＨに実質的に依存しない、実施形態７３～９３のうちのいずれか１つに記載のシステム。
９５．第２の壁構造が、管の長手方向軸に垂直な断面における管の５０パーセント未満の断面積を構成する、実施形態７３～９４のうちのいずれか１つに記載のシステム。
９６．第２の壁構造が、管の長手方向軸に垂直な断面における管の２５パーセント未満の断面積を構成する、実施形態７３～９４のうちのいずれか１つに記載のシステム。
９７．管が、菅の円周にわたって実質的に一定の厚さを有する、実施形態７３～９６のうちのいずれか１つに記載のシステム。
９８．管の端部を封鎖する一対の端部プラグ及び／又は接着材料を更に備える、実施形態７３～９７のうちのいずれか１つに記載のシステム。
９９．第１の壁構造及び第２の壁構造が、一体的に形成されている、実施形態７３～９８のうちのいずれか１つに記載のシステム。
１００．管が、押出プロセスにおいて形成されている、実施形態９９に記載のシステム。
１０１．システムが、患者の尿道を通って患者の膀胱内に挿入するのに適した比較的まっすぐにされた展開形状と、システムを膀胱内で保持するのに適した保持形状との間で弾性変形可能である、実施形態７３～１００のうちのいずれか１つに記載のシステム。
１０２．システムが、弾性変形可能であり、管によって形成されたオーバーラップするカールを備え、管が、２つの対向する自由端部を有し、２つの対向する自由端部は、システムが低プロファイル展開形状であるときに、互いから離れる方向に向けられ、システムが比較的拡張された保持形状であるときに、互いに向かう方向に向けられる、実施形態７３～１０１のうちのいずれか１つに記載のシステム。
１０３．システムが、弾性変形可能であり、双楕円保持形状を有し、管が、双楕円保持形状の外側境界内に位置する２つの対向する自由端部を有する、実施形態７３～１０２のうちのいずれか１つに記載のシステム。
１０４．保持フレーム内腔を更に備える、実施形態７３～１０３のうちのいずれか１つに記載のシステム。
１０５．保持フレーム内腔内に配設されたニチノール導線を更に備える、実施形態１０４に記載のシステム。
１０６．第１の材料が、７０Ａ～８０Ａのショアデュロメータ値を有する、実施形態７３～１０５のうちのいずれか１つに記載のシステム。
１０７．第２の材料が、７０Ａ～７５Ａのショアデュロメータ値を有する、実施形態７３～１０６のうちのいずれか１つに記載のシステム。
１０８．薬物製剤が、実施形態１、２、３、及び１４～６８のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物を含む、実施形態７３～１０７のうちのいずれか１つに記載のシステム。
１０９．薬物製剤が、薬物内腔内に連続的に配置された複数個のミニ錠剤の形態である、実施形態７３～１０８のうちのいずれか１つに記載のシステム。
１１０．複数個のミニ錠剤が、実施形態６０～６４のうちのいずれか１つに記載のミニ錠剤を含む、実施形態１０９に記載のシステム。
１１１．
第１の材料から形成された第１の壁構造及び第２の材料から形成された第２の壁構造によって境界付けられた薬物リザーバ内腔を画定するハウジングであって、第１の材料が、ポリカーボネートベースの芳香族熱可塑性ポリウレタンを含み、第２の材料が、脂肪族ポリエーテルベースの熱可塑性ポリウレタンを含む、ハウジングと、
薬物リザーバ内腔内に配設された薬物製剤であって、エルダフィチニブを含む、薬物製剤と、を備える、薬物送達システムであって、
（ｉ）第２の壁構造、又は第１の壁構造及び第２の壁構造の両方が、水に透過性であり、（ｉｉ）第１の壁構造が、エルダフィチニブに不透過性であり、第２の壁構造が、エルダフィチニブに透過性であり、これにより、エルダフィチニブが、第２の壁構造を形成する第２の材料を通る拡散によってインビボで放出可能である、薬物送達システム。
１１２．第１の壁構造及び第２の壁構造が、２つの境界面縁部において互いに隣接し、管を一緒に形成し、（ｉ）システムが、エルダフィチニブを２ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されており、２つの境界面縁部が、管の長手方向軸に垂直な断面における管の円周の約９０度の弧角で配設されているか、（ｉｉ）システムが、エルダフィチニブを４ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されており、２つの境界面縁部が、管の長手方向軸に垂直な断面における管の円周の約１８０度の弧角で配設されているか、又は（ｉｉｉ）システムが、エルダフィチニブを６ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されており、２つの境界面縁部が、２４０度の弧角で配設されている、実施形態１１１に記載のシステム。
１１３．
第１の材料から形成された第１の壁構造及び第２の材料から形成された第２の壁構造によって境界付けられた薬物リザーバ内腔を画定するハウジングであって、第１の材料が、芳香族ポリエステル炭化水素ベースの熱可塑性ポリウレタンを含み、第２の材料が、脂肪族ポリエーテルベースの熱可塑性ポリウレタンを含む、ハウジングと、
閉鎖型薬物リザーバ内腔内に配設された薬物製剤であって、エルダフィチニブを含む、薬物製剤と、を備える、薬物送達システムであって、
（ｉ）第２の壁構造、又は第１の壁構造及び第２の壁構造の両方が、水に透過性であり、（ｉｉ）第１の壁構造が、エルダフィチニブに不透過性であり、第２の壁構造が、エルダフィチニブに透過性であり、これにより、エルダフィチニブが、第２の壁構造を通る拡散によってインビボで放出可能である、薬物送達システム。
１１４．第１の壁構造及び第２の壁構造が、２つの境界面縁部において互いに隣接し、管を一緒に形成し、（ｉ）システムが、エルダフィチニブを２ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されており、２つの境界面縁部が、管の長手方向軸に垂直な断面における管の円周の約９０度の弧角で配設されているか、又は（ｉｉ）システムが、エルダフィチニブを４ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されており、２つの境界面縁部が、管の長手方向軸に垂直な断面における管の円周の約１８０度の弧角で配設されている、実施形態１１３に記載のシステム。
１１５．システムが、弾性変形可能であり、管によって形成されたオーバーラップするカールを備え、管が、２つの対向する自由端部を有し、２つの対向する自由端部は、システムが低プロファイル展開形状であるときに、互いから離れる方向に向けられ、システムが比較的拡張された保持形状であるときに、互いに向かう方向に向けられる、実施形態１１１～１１４のうちのいずれか１つに記載のシステム。
１１６．エルダフィチニブの放出プロファイルが、５～７のｐＨ範囲にわたりｐＨに実質的に依存しない、実施形態１１１～１１５のうちのいずれか１つに記載のシステム。
１１７．
第１の材料から形成された第１の壁構造及び第２の材料から形成された第２の壁構造によって境界付けられた閉鎖型薬物リザーバ内腔を画定するハウジングであって、第１の壁構造及び第２の壁構造が、２つの境界面縁部において互いに隣接し、閉鎖型薬物リザーバ内腔を画定する管を一緒に形成し、第２の壁構造が、管の長さに沿って延びる長手方向ストリップを形成し、第１の材料が、ポリカーボネートベースの芳香族熱可塑性ポリウレタンを含み、第２の材料が、脂肪族ポリエーテルベースの熱可塑性ポリウレタンを含む、ハウジングと、
閉鎖型薬物リザーバ内腔内に配設された薬物製剤であって、実施形態１、２、３、及び１４～６８のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物を含む、薬物製剤と、を備える、薬物送達システムであって、
（ｉ）第２の壁構造、又は第１の壁構造及び第２の壁構造の両方が、水に透過性であり、（ｉｉ）第１の壁構造が、エルダフィチニブに不透過性であり、第２の壁構造が、エルダフィチニブに透過性であり、これにより、エルダフィチニブが、第２の壁構造を形成する第２の材料を通る拡散によってインビボで放出可能であり、
システムが、治療有効量のエルダフィチニブを、実質的にゼロ次の放出速度で少なくとも３日間にわたって放出するように構成されており、
（ｉ）システムが、エルダフィチニブを２ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されており、２つの境界面縁部が、管の長手方向軸に垂直な断面における管の円周の約９０度の弧角で配設されているか、（ｉｉ）システムが、エルダフィチニブを４ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されており、２つの境界面縁部が、管の長手方向軸に垂直な断面における管の円周の約１８０度の弧角で配設されているか、又は（ｉｉｉ）システムが、エルダフィチニブを６ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されており、２つの境界面縁部が、２４０度の弧角で配設されている、薬物送達システム。
１１８．
第１の材料から形成された第１の壁構造及び第２の材料から形成された第２の壁構造によって境界付けられた閉鎖型薬物リザーバ内腔を画定するハウジングであって、第１の壁構造及び第２の壁構造が、２つの境界面縁部において互いに隣接し、閉鎖型薬物リザーバ内腔を画定する管を一緒に形成し、第２の壁構造が、管の長さに沿って延びる長手方向ストリップを形成し、第１の材料が、芳香族ポリエステル炭化水素ベースの熱可塑性ポリウレタンを含み、第２の材料が、脂肪族ポリエーテルベースの熱可塑性ポリウレタンを含む、ハウジングと、
閉鎖型薬物リザーバ内腔内に配設された薬物製剤であって、実施形態１、２、３、及び１４～６８のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物を含む、薬物製剤と、を備える、薬物送達システムであって、
（ｉ）第２の壁構造、又は第１の壁構造及び第２の壁構造の両方が、水に透過性であり、（ｉｉ）第１の壁構造が、エルダフィチニブに不透過性であり、第２の壁構造が、エルダフィチニブに透過性であり、これにより、エルダフィチニブが、第２の壁構造を通る拡散によってインビボで放出可能であり、
システムが、治療有効量のエルダフィチニブを、実質的にゼロ次の放出速度で少なくとも３日間にわたって放出するように構成されており、
（ｉ）システムが、エルダフィチニブを２ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されており、２つの境界面縁部が、管の長手方向軸に垂直な断面における管の円周の約９０度の弧角で配設されているか、又は（ｉｉ）システムが、エルダフィチニブを４ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されており、２つの境界面縁部が、管の長手方向軸に垂直な断面における管の円周の約１８０度の弧角で配設されている、薬物送達システム。
１１９．膀胱がんの治療方法であって、治療を必要としている患者の膀胱内に、膀胱がんの治療に有効な量でエルダフィチニブを局所的に送達することを含む、方法。
１２０．膀胱がんが、筋層浸潤性膀胱がんである、実施形態１１９に記載の方法。
１２１．膀胱がんが、筋層非浸潤性膀胱がんである、実施形態１１９に記載の方法。
１２２．膀胱がんが、ｂａｃｉｌｌｕｓカルメット－ゲラン（ＢＣＧ）ナイーブである、実施形態１１９に記載の方法。
１２３．エルダフィチニブが、実施形態１、２、３、及び１４～６８のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物の形態である、実施形態１１９～１２２のうちのいずれか１つに記載の方法。
１２４．エルダフィチニブの膀胱内投与の方法であって、
膀胱内システムを患者の膀胱内に展開することであって、システムが、実施形態１、２、３、及び１４～６８のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物を備える、展開することと、
エルダフィチニブをシステムから放出することと、を含む、方法。
１２５．膀胱内システムが、実施形態７３～１１８のうちのいずれか１つに記載の薬物送達システムであり、エルダフィチニブをシステムから放出することが、エルダフィチニブを、第２の壁構造を通る拡散を介して薬物リザーバ内腔から放出することを含む、実施形態１２４に記載の方法。
１２６．システムが、弾性変形して低プロファイル展開形状になり、尿道を通って患者の膀胱内に挿入され、次いで、膀胱内で比較的拡張された保持形状を呈する、実施形態１２４又は１２５に記載の方法。
１２７．
膀胱内展開のために構成されたデバイスと、
デバイス内に配設された薬物製剤であって、エルダフィチニブを含む、薬物製剤と、を備える、薬物送達システムであって、
システムが、薬物送達システムの膀胱内展開後に、エルダフィチニブをデバイスから放出するように構成されている、薬物送達システム。
１２８．薬物製剤が、エルダフィチニブを含む複数個の錠剤を含む、実施形態１２７に記載の薬物送達システム。
１２９．錠剤が、実施形態１、２、３、及び１４～６８のうちのいずれか１つに記載の固体医薬組成物を含む、実施形態１２８に記載の薬物送達システム。
１３０．システムが、エルダフィチニブを、デバイスの薬物透過性部分を通る拡散によって放出するように構成されている、実施形態１２７～１２９のうちのいずれか１つに記載の薬物送達システム。
１３１．システムが、エルダフィチニブを、約１ｍｇ／日～約６ｍｇ／日、例えば、２～４ｍｇ／日の放出速度で放出するように構成されている、実施形態１２７～１３０のうちのいずれか１つに記載の薬物送達システム。
１３２．がん患者における筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ）又は筋層浸潤性膀胱がん（ＭＩＢＣ）を治療する方法であって、
患者の膀胱内に、治療有効量のエルダフィチニブを局所的に送達することを含む、方法。
１３３．エルダフィチニブを局所的に送達することが、エルダフィチニブを、膀胱内システムから、約１ｍｇ／日～約６ｍｇ／日、例えば、２～４ｍｇ／日の放出速度で放出することを含む、実施形態１３２に記載の方法。
１３４．膀胱内システムが、患者の膀胱内で最大９０日間にわたって維持され、次いで、任意選択で、別のエルダフィチニブ放出膀胱内システムと交換される、実施形態１３３に記載の方法。
１３５．がん患者における、（ｉ）膀胱の再発性筋層非浸潤性若しくは筋層浸潤性尿路上皮がん、（ｉｉ）膀胱の高若しくは中等度リスク乳頭状尿路上皮がん、又は（ｉｉｉ）ｃＴ２～Ｔ３ａステージの膀胱の筋層浸潤性尿路上皮がんを治療する方法であって、
患者の膀胱内に、治療有効量のエルダフィチニブを局所的に送達することを含む、方法。
１３６．患者が、総腫瘍サイズを３ｃｍ以下に低減するために膀胱腫瘍の経尿道的切除（transurethral resection of bladder tumor、ＴＵＲＢＴ）を受け、その後、膀胱内に、エルダフィチニブを局所的に送達する、実施形態１３１に記載の方法。
１３７．エルダフィチニブを局所的に送達することが、エルダフィチニブを、膀胱内システムから、約１ｍｇ／日～約６ｍｇ／日、例えば、２～４ｍｇ／日の放出速度で放出することを含む、実施形態１３５又は１３６に記載の方法。
１３８．膀胱内システムが、患者の膀胱内で最大９０日間にわたって維持され、次いで、任意選択で、別のエルダフィチニブ放出膀胱内システムと交換される、実施形態１３７に記載の方法。
１３９．膀胱の再発性高悪性度Ｔａ／Ｔ１尿路上皮がんを以前のＢＣＧ療法の完了の１８か月以内に有する、Ｂａｃｉｌｌｕｓカルメット－ゲラン（ＢＣＧ）経験患者を治療する方法であって、
患者の膀胱内に、治療有効量のエルダフィチニブを局所的に送達することを含む、方法。
１４０．エルダフィチニブを局所的に送達することが、エルダフィチニブを、膀胱内システムから、約１ｍｇ／日～約６ｍｇ／日、例えば、２～４ｍｇ／日の放出速度で放出することを含む、実施形態１３９に記載の方法。
１４１．膀胱内システムが、患者の膀胱内で最大９０日間にわたって維持され、次いで、任意選択で、別のエルダフィチニブ放出膀胱内システムと交換される、実施形態１４０に記載の方法。
１４２．エルダフィチニブが、実施形態１２７～１３１のうちのいずれか１つに記載の薬物送達システムから膀胱内に局所的に送達される、実施形態１３２～１４１のうちのいずれか１つに記載の方法。
１４３．患者が、少なくとも１つのＦＧＦＲ２遺伝子変化及び／又はＦＧＦＲ３遺伝子変化を保有する、実施形態１３２～１４２のうちのいずれか１つに記載の方法。
以下の実施例は、純粋に本発明の例示であることが意図されており、したがって、本発明を限定するとなんら考えられるべきでない。以下の実施例及び詳細な説明は、実例として提供され、限定として提供されない。
臓器限局性膀胱がんは、過去２０年間にわたる高い罹患率及び治療における限られた改善によって反映されるように、世界的に満たされていない必要性がある。世界的に、膀胱がんは、男性及び女性においてそれぞれ６番目及び１７番目に最も一般的に発生するがんである。診断された膀胱がんのほぼ５５０，０００件の新たな症例が、世界中で２０１８年にあった。ほとんどの膀胱がんは、疾患の早期において初期に診断され、７０％～７５％が、筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ）として提示され、２５％～３０％が、筋層浸潤性膀胱がん（ＭＩＢＣ）として提示される。
疾患の進行は、手術に適格な患者について膀胱除去をしばしばもたらす壊滅的な人生を変える事象である。手術後に、手術に適合しない患者の大部分について、腫瘍は、しばしば再発し、転移性疾患に進行し、転移性疾患において、５年間生存率は、５％である。全身投与された薬剤のごく一部のみが、尿路上皮において位置する腫瘍に到達するため、新たな療法は、開発するのに特に困難である。したがって、早期疾患を治療し、浸潤性形態の膀胱がんへの進行を予防するための新たな標的療法の著しい必要性がある。
実施例１．サンプルミニ錠剤製剤
表１は、開示される薬物送達システムとの使用のためのミニ錠剤製剤の選択された態様及び実施形態を示す。以下の錠剤を、１１．５ｍｇのＡＰＩ薬物の詰め込みで調製して、２３．０ｍｇの錠剤を提供した。
配合４Ａ及び配合４Ｂの顆粒内固体組成物を、ローラー圧縮プロセスによって調製した。配合４Ｃ及び配合４Ｄの顆粒内固体組成物を、流動層造粒プロセスによって調製した。
一態様では、本明細書に示される例示的な製剤を、いずれかの方法によって調製することができる。例えば、顆粒内固体組成物を、ローラー圧縮プロセス、流動層造粒プロセス、又は他のプロセスによって調製することができる。一態様では、配合４Ａ及び配合４Ｂの顆粒内固体組成物を、ローラー圧縮プロセスによって調製することができる。更なる態様では、配合４Ｃ及び配合４Ｄの顆粒内固体組成物を、流動層造粒プロセスによって調製することができる。
実施例２．ローラー圧縮対流動層造粒法の錠剤製造評価。
いくつかの製造態様を調査し、ローラー圧縮（roller compaction、ＲＣ）対流動層造粒（fluid bed granulation、ＦＢＧ）の概念を、錠剤製造について比較した。この実施例で示されるように、ある特定の性能特徴又は基準が、高速打錠への製剤の適応のために必要である。
ローラー圧縮（ＲＣ）及び流動層造粒（ＦＢＧ）法から生じる錠剤駆出力を調査した。ＦＢＧ法について、より低い駆出力が観察された。ＲＣ錠剤において、駆出力はより高く、これは、特に、高速打錠の場合、プロセス中断の潜在的リスクをもたらす。
インプロセス制御は、ＲＣ及びＦＢＧ法の両方について仕様内であるが、より大きい変動性（より高い相対標準偏差、ＲＳＤ（relative standard deviation））を、ＲＣ錠剤において示した。
より高い製造速度が、ＦＢＧバッチにおいてより到達可能であるが見出された。例えば、ＦＢＧ錠剤バッチは、約２５００個の錠剤／分（１分当たりの錠剤）又は６時間／２０ｋｇの実行という高速での実行が可能であった。対照的に、ＲＣ錠剤バッチは、より高い製造速度がより高い駆出力に起因して達成可能でなかったため、約１８００個の錠剤／分又は９時間／２０ｋｇの実行という中程度の速度が可能であった。
ＦＢＧプロセスは、概ね、ＲＣプロセスと比較してより堅牢な方法であった。フラッシング又は錠剤欠点は、ＦＢＧ錠剤バッチにおいて認められなかったが、ＲＣ錠剤は、システム構築中により容易に破損し「丸くなる」傾向があり、フラッシングが、ＲＣ錠剤での実行の終了に向かって認められた。
表１に記載される配合４Ａ及び４Ｂ製剤錠剤を、ローラー圧縮（ＲＣ）プロセスによって調製した。表１に記載される配合４Ｃ及び４Ｄ製剤錠剤を、流動層造粒（ＦＢＧ）プロセスによって調製した。配合４Ａ及び配合４Ｂ錠剤と対照的に、配合４Ｃ及び配合４Ｄ流動層造粒（ＦＢＧ）製剤錠剤を、より低い駆出力に起因してより高い製造速度で製造することができ、得られた錠剤は、より堅牢であり、破損への感受性がより少なかった。
配合４Ａ製剤錠剤を、ＲＣプロセスによって以下のように調製した。
１．顆粒内相の以下の構成要素、微結晶性セルロース、エルダフィチニブ、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、メグルミン、及び無水コロイド状シリカをプレブレンドした。
２．ステップ１からのプレブレンドを篩にかけた。
３．篩にかけられたプレブレンドを、好適なブレンダーを使用してブレンドして、均質なブレンドにした。
４．篩にかけられたステアリン酸マグネシウムを、ブレンドにブレンドし、好適なブレンダーを使用して混合して、均質なブレンドにした。
５．ローラー圧縮を実行して、顆粒を得た。
６．顆粒外相の以下の構成要素、ケイ化微結晶性セルロース、コポビドン、無水コロイド状シリカをプレブレンドした。
７．ステップ６からのプレブレンドを篩にかけた。
８．篩にかけられた混合物を、顆粒に添加し、好適なブレンダーを使用して混合して、均質なブレンドにした。
９．篩にかけられたステアリン酸マグネシウムを、ブレンドに添加し、好適なブレンダーを使用して混合して、均質なブレンドにした。
１０．ブレンドを、好適な打錠機を使用してコンプレッションしてミニ錠剤にし、錠剤を、除塵装置及び金属検出器に通した。
１１．ミニ錠剤を、好適な包装構成において包装した。
配合４Ｂ製剤錠剤を、配合４Ａのプロセスと類似のプロセスに従って調製した。
配合４Ｄ製剤錠剤を、流動層造粒プロセスによって以下のように調製した。
１．顆粒内相の篩にかけられた以下の構成要素、エルダフィチニブ、メグルミン、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、微結晶性セルロースを、好適なブレンダーを使用してプレブレンドして、均質なブレンドにした。
２．結合剤溶液を、ヒプロメロース２９１０ １５ｍＰａ．ｓを、塊のない透明な溶液が得られるまで注射用水中に溶解することによって作製した。
３．流動層造粒を実行した。
４．顆粒を、好適な篩を使用して篩にかけた。
５．篩にかけられた以下の構成要素、コポビドン、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、無水コロイド状シリカを、顆粒に添加し、好適なブレンダーを使用して混合して、均質なブレンドにした。
６．篩にかけられたステアリン酸マグネシウムを、ブレンドに添加し、好適なブレンダーを使用して更に混合した。
７．ブレンドを、好適な打錠機を使用してコンプレッションしてミニ錠剤にし、除塵した。
８．ミニ錠剤を、好適な包装構成において包装した。
配合４Ｃ製剤錠剤を、配合４Ｄのプロセスと類似のプロセスに従って調製した。
実施例３．更なる例示的なエルダフィチニブ製剤
表２及び表３に示される以下のエルダフィチニブ製剤を、調製し、錠剤形成への適合性に関して調査した。これらの製剤に基づく錠剤を、１１．５ｍｇのＡＰＩ薬物の詰め込みで調製して、２３．０ｍｇの錠剤を提供した。
上記の製剤のコンプレッション研究を、流動層造粒プロセスを使用して、製剤のそれぞれについて実施した。
構成要素４．１製剤錠剤を、流動層造粒プロセスによって以下のように調製した。
１．顆粒内相の篩にかけられた以下の構成要素、エルダフィチニブ、ヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、微結晶性セルロースを、好適なブレンダーを使用してプレブレンドして、均質なブレンドにした。
２．結合剤溶液を、ヒプロメロース２９１０ １５ｍＰａ．ｓを、塊のない透明な溶液が得られるまで注射用水中に溶解することによって作製した。
３．流動層造粒を実行した。
４．顆粒を、好適な篩を使用して篩にかけた。
５．篩にかけられた以下の構成要素、コポビドン、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、無水コロイド状シリカを、顆粒に添加し、好適なブレンダーを使用して混合して、均質なブレンドにした。
６．篩にかけられたステアリン酸マグネシウムを、ブレンドに添加し、好適なブレンダーを使用して更に混合した。
７．ブレンドを、好適な打錠機を使用してコンプレッションしてミニ錠剤にし、除塵した。
８．ミニ錠剤を、好適な包装構成において包装した。
また、製剤１．１～４．１のそれぞれについての間欠的空気コンプレッションからもたらされた錠剤硬度についてのデータを得た。また、製剤１．１～４．１のそれぞれについての間欠的空気コンプレッションからもたらされた錠剤厚さを研究した。これらのデータは、錠剤の硬度及び厚さがこれらの製剤について比較的一貫して維持されていることを示唆する。
実施例４．エルダフィチニブ製剤についてのコンプレッション力及び駆出力のプロセス監視制御
エルダフィチニブ試験製剤についてのコンプレッション力及び駆出力のプロセス監視制御考慮事項を調査し、配合４Ｂ及び配合４Ｃを、１．１、２．２、３．４及び４．１製剤と比較した。（上記の表２及び３を参照されたい。）
実施例５．エルダフィチニブ放出のための透過材料及びＡＰＩ形態のスクリーニング
いくつかのポリマー材料を試験して、透過制御放出システムにおける様々なエルダフィチニブ製剤の放出のための弾性システム本体の構築材料としてのポリマー材料の適合性を決定した。材料は、シリコーン、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｂｅｔｈｌｅｈｅｍ，ＰＡ）によって製造されたいくつかの熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）を含んだ。結果を、表４に記載する。
表４において、「○」は、透過性であり（ストライプ材に好適であり）、「Δ」は、実質的に不透過性であり、「×」は、不透過性である（ベース材料、すなわち、システム本体の非ストライプ部分に好適である）。
上記の結果の一部に基づいて、プロトタイプシステム構成物を、エルダフィチニブ遊離塩基及びエルダフィチニブ遊離塩基＋１０％のＨＰ－β－ＣＤで試験した。システム構成物は、２つの材料（ストリップ＋ベース）の押出された管であり、次いで、エルダフィチニブ製剤のうちのある特定のものと組み立てられ、放出速度を、様々なｐＨでのシミュレート尿中でインビトロで試験した。結果を、表５に記載する。
これらの結果に基づいて、好ましい透過システムは、ＡＣ－４０７５Ａ－Ｂ２０（又はＡＲ－６２Ａ）ベース及びＥＧ－８０Ａストライプのデバイス構成物と、エルダフィチニブベース＋１０％のＨＰ－β－ＣＤを含む薬物製剤との組み合わせであると考えられる。
実施例６．膀胱内送達のためのエルダフィチニブ代謝及び薬物動態特性
エルダフィチニブは、新鮮に採取されたヒト、ミニブタ、及びラット尿中で、３７℃で６時間十分に安定していると決定した。これは、薬物が排尿サイクル間で尿中で安定していることを示す。
インビトロタンパク結合は、エルダフィチニブが、主に、尿中に遊離形態で存在することを示した。ラット、ミニブタ、及びヒト尿中のパーセントエルダフィチニブ遊離は、それぞれ、８４％、９７％、及び９５％であり、濃度非依存性であると評価した。エルダフィチニブは、アルブミンに結合するよりもＡＧＰに少なく結合することを見出した。アルブミン尿／タンパク尿は、尿中の％遊離形態への最小効果を有した。
正常／腫瘍膀胱組織へのエルダフィチニブインビトロ結合は、有意な遊離画分を示した。ミニブタ膀胱組織におけるエルダフィチニブの遊離画分は、７９％であり、ラット（３３％）及びヒト（３９％）におけるものよりも２倍高かった。腫瘍組織において、遊離画分は、４０％であった。
ブタ及びラットにおける膀胱灌流研究は、尿から膀胱内、特に、尿路上皮内への良好な分配を示した。局在的膀胱投薬後の低い全身性バイオアベイラビリティ（ラットにおいて約５％及びミニブタにおいて１２％）が観察された。
これらの研究に基づいて、エルダフィチニブは、尿中で安定しており、高い遊離画分で存在し、したがって、これは、膀胱腫瘍への所望の曝露をもたらすべきである。エルダフィチニブは、膀胱内投与に好都合な薬物代謝及び薬物動態特性を有すると考えられる。
実施例７．エルダフィチニブ＋シクロデキストリンインビトロ放出研究
シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）と共製剤化されたエルダフィチニブを、ＡＣ－４０７５Ａ－Ｂ２０のベース材料及びＥＧ－８０Ａのストライプを有し、ｐＨ５、ｐＨ６．８、及びｐＨ８でのシミュレート尿中で、９０°のストライプ角度又は１８０°のストライプ角度を有するシステムにおいて試験した。これらは、生理的ｐＨ（ｐＨ５～７）での最小ｐＨ依存性を示し、２～４ｍｇ／日の標的速度での９０日間送達を達成することが可能であった。
実施例８．エルダフィチニブ＋シクロデキストリンでのミニブタ研究
実施例７に記載される設計を有するプロトタイプシステムを、ミニブタにおいて試験した。尿中薬物濃度を、９０日間にわたって維持した。平均尿中濃度：約１３１３ｎｇ／ｍＬ（１１９０ｎｇ／ｍＬ超の標的）。許容される膀胱局所耐容性が観察され、全身性毒性は観察されなかった。結果を、１か月間のミニブタ耐容性及びＧＬＰ毒性学研究において確認した。
実施例９．エルダフィチニブでのヒト研究
臨床研究を、ヒト参加者（患者）において行って、選択されたＦＧＦＲ変異又は融合を有する中等度又は高リスクの乳頭状筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ）又は筋層浸潤性膀胱がん（ＭＩＢＣ）を有する参加者におけるエルダフィチニブ放出膀胱内システムの安全、薬物動態（ＰＫ）、及び予備的有効性を評価する。
研究
研究は、本発明によるエルダフィチニブ膀胱内送達システム（以下、「ＴＡＲ－２１０」）を使用し、ＴＡＲ－２１０は、尿路配置カテーテルを使用する挿入後に膀胱内に保持され、膀胱内で、最大９０日間のエルダフィチニブの持続放出を提供する。ＴＡＲ－２１０を、膀胱鏡検査及び非切断型内視鏡把持鉗子を介して膀胱から経尿道的に除去する。
ＮＭＩＢＣ又はＭＩＢＣのいずれかを有する成人参加者におけるＴＡＲ－２１０のこの非盲検多施設第１相研究において、参加者の４つのコホートを登録する。
●コホート１：根治的膀胱全摘術（ＲＣｙ）を拒絶するか、又はＲＣｙに不適格である再発性ｂａｃｉｌｌｕｓカルメット－ゲラン（ＢＣＧ）経験高リスク乳頭状のみＮＭＩＢＣ（高悪性度Ｔａ／Ｔ１）、
●コホート２：ＲＣｙが予定されている再発性ＢＣＧ経験高リスク乳頭状のみＮＭＩＢＣ（高悪性度Ｔａ／Ｔ１）、
●コホート３：低悪性度疾患のみの既往歴を有する再発性中等度リスクＮＭＩＢＣ（Ｔａ及びＴ１）、及び
●コホート４：シスプラチンベースのネオアジュバント化学療法を拒絶したか、又はシスプラチンベースのネオアジュバント化学療法に不適格である、ＲＣｙが予定されているＭＩＢＣ。
コホート１及び２について、全ての可視の腫瘍は、研究治療の開始前に完全に切除されなければならず、スクリーニング膀胱鏡検査において実証されなければならない。コホート４について、参加者は、適格であるために、３ｃｍ以下の総腫瘍サイズを有さなければならない。
研究は、パート１（用量漸増）及びパート２（用量拡張）の２つのパートを含む。パート１用量漸増は、コホート１及び３からの参加者を含み、ベイズ最適化区間（Bayesian Optimization Interval、ＢＯＩＮ）設計によって支持される。２つの用量レベルを、この研究において評価し得、およそ２ｍｇ／日の推定最大エルダフィチニブ放出を有する膀胱内送達システム、及びおよそ４ｍｇ／日の推定最大エルダフィチニブ放出を有する膀胱内送達システムを評価し得る。用量漸増を、２８％以下の標的用量制限毒性（dose limiting toxicity、ＤＬＴ）率を有するＢＯＩＮ設計によって案内する。
全ての参加者を、腫瘍組織における適格なＦＧＦＲ変異又は融合についてスクリーニングする。適格なＦＧＦＲ変化は、研究治療の開始前に同定されなければならない。およそ１２人の参加者を、パート１への登録のために計画し、５０～８０人の参加者を、パート２への登録のために計画し（試験された全ての用量レベルにわたってコホート１、３、及び４について１コホート当たり１５～２５人であり、コホート２について特定の登録標的はない）、最大およそ９２人の参加者を計画する。
予備的ＲＰ２Ｄが安全であると研究評価チーム（Study Evaluation Team、ＳＥＴ）によって明らかにされた際に、その後、全ての４つのコホートからの参加者を、パート２におけるこの用量レベルでの別個の拡張コホートに登録して、安全性、ＰＫ、及び予備的抗腫瘍活性を更に特徴付けし得る。１つ又は両方の用量レベルを、パート２においてＲＰ２Ｄとして拡張し得る。ＲＣｙが予定されている参加者（コホート２及び４）を、初期安全性及びＰＫデータがコホート１及び３からのＮＭＩＢＣ参加者において入手可能である際にのみパート２に登録する。研究中、ＳＥＴが、安全性を、それぞれの用量漸増ステップにおいて監視し、用量拡張中に定期的間隔で監視する。
臨床活性を、膀胱腫瘍の生検／経尿道的切除（ＴＵＲＢＴ）又はＲＣｙ後に、以下の評価、膀胱鏡検査、コンピュータ断層撮影（computed tomography、ＣＴ）又は磁気共鳴（magnetic resonance、ＭＲ）尿路造影、尿細胞診、及び病理学的評価を使用して評価する。
血液サンプル及び尿サンプルを、多数の時点で参加者から採取して、エルダフィチニブの血漿及び尿ＰＫを特徴付ける。膀胱組織を採取し、エルダフィチニブの組織ＰＫを、実行可能な場合、分析する。
安全性評価は、ＡＥ報告の医学的再調査、並びに特定の時点でのバイタルサイン測定、身体検査、眼科評価、臨床検査、及び他の安全性評価の結果に基づく。併用薬の使用が記録される。有害事象を、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ、バージョン５．０）を使用してグレード分けする。
参加者は、治療相の１日目に、尿路配置カテーテルを使用して膀胱内に経尿道的に挿入されたＴＡＲ－２１０を有する。ＴＡＲ－２１０を、コホート１及び３について３か月後（９０日目）に又はコホート２及び４について８か月後（５７日目）に除去するか、あるいは疾患再発若しくは進行、又は許容されない毒性の場合、より早期に除去する。尿路感染症のリスクを軽減するために、参加者は、膀胱内研究処置のための予防的処置直前抗生物質の用量を受け取り得る。ＴＡＲ－２１０の除去のための膀胱鏡検査を、非切断型把持鉗子での除去を促進するために使用し得、ＴＡＲ－２１０を、完全に把持し、膀胱鏡のワーキングチャネルを介してではなく、直視下で膀胱から除去する。
最初の３か月間の投薬サイクルの完了後に、コホート１及び３における参加者は、生検及び尿細胞診を有する膀胱鏡検査での疾患奏効評価を受ける。完全奏効（ＣＲ）を有するこれらの参加者は、疾患再発若しくは進行、又は許容されない毒性がない場合、ＴＡＲ－２１０での最大３つの追加の３か月間投薬サイクルを、１年の最大治療持続期間にわたって受け取り続け得る。コホート２及びコホート４における参加者は、ＲＣｙを、８週間の投薬後に受け、更なる研究治療を受け取らない。
全ての参加者について、治療終了（End of Treatment、ＥＯＴ）来院を、最後のＴＡＲ－２１０システムの除去の３０（＋７）日後に行う。再発又は進行していないコホート１及び３における参加者は、経過観察相に入り、膀胱鏡検査、尿細胞診、及び上部管イメージングを、１日目後最大３年間にわたって、又は疾患再発若しくは進行、新たな抗がん療法が開始されるまで、又は参加者が研究から離脱するまで受ける。コホート２及び４における参加者は、経過観察訪問を、ＲＣｙの３か月後に有する。コホート１及び３については、研究治療（１サイクル）の９０日後に、可視の疾患の生検（又は可視の疾患がない場合、以前の疾患部位の生検）及び尿細胞診を有する膀胱鏡検査を含む疾患評価を実行する。完全奏功（ＣＲ）を有する参加者は、ＴＡＲ－２１０を、９０日間のサイクルにおいて最大１年の総持続期間にわたって受け取り続け得る。
研究は、分子適格性、スクリーニング、治療、及び経過観察相を含む。
分子適格性を、新鮮な腫瘍生検がＦＧＦＲ試験のための組織を得るために必要とされない限り、他の適格性基準についてのスクリーニング前に、それぞれの潜在的参加者について確立する。ＦＧＦＲ変化を実証するための試験を、再発性疾患からの新鮮な生検、又は再発前からの保存記録された腫瘍組織において実行し得る。適格なＦＧＦＲ変化は、研究治療の開始前に同定されなければならない。
高リスクＮＭＩＢＣ参加者（コホート１及び２）は、参加者の再発性疾患のためのＴＵＲＢＴを、スクリーニング前の１２週間以内に有さなければならない。スクリーニング生検／ＴＵＲＢＴにおいて固有層浸潤（Ｔ１）を有する参加者について、筋固有筋層が、ＭＩＢＣを除外するために存在しなければならない。全ての可視の腫瘍は、スクリーニング膀胱鏡検査によって実証されるように、完全に切除されなければならない。参加基準及び活動のスケジュールに従って、ＭＩＢＣ参加者（コホート４）は、診断ＴＵＲＢＴを、研究治療の計画された開始（１日目）前の１２週間以内に有さなければならず、総腫瘍サイズを３ｃｍ以下に低減することが必要とされる場合、繰り返しＴＵＲＢＴを、１日目前の８週間以内に有さなければならない。最後のＴＵＲＢＴは、１日目の１４日超前に完了されていなければならない。コホート３における中等度リスク参加者は、完全なＴＵＲＢＴを、スクリーニング中に又は研究治療の開始前に有さない。
治療相を、全ての適格性基準を満たす参加者について１日目に開始し、この時点で、参加者は、尿路配置カテーテルで膀胱内に配置されたＴＡＲ－２１０を有する。第１の投薬サイクルの完了後に、コホート１及び３における参加者は、生検を受け、奏効を評価する。ＣＲを有するこれらの参加者は、疾患再発若しくは進行、又は管理不可能な毒性がない限り、ＴＡＲ－２１０での最大３つの追加の３か月間投薬サイクルを、１年の治療持続期間にわたって受け取り続け得る。ＭＩＢＣを有する参加者（コホート４）及びコホート２における高リスクＮＭＩＢＣを有する参加者は、ＲＣｙを、８週間の治療後に受け、更なる研究治療を受け取らない。
ＴＡＲ－２１０での治療を中止した際に、参加者は、治療終了（ＥＯＴ）訪問を（最後のシステム除去の３０［±７］日後に）有する。コホート２及び４における参加者は、経過観察訪問を、ＲＣｙの３か月（±２週間）後に有する。再発又は進行していないコホート１及び３における参加者は、経過観察相に入り、膀胱鏡検査、尿細胞診、及び上部管イメージングを有する疾患調査監視を、１日目後最大３年間にわたって、又は疾患再発若しくは進行、新たな抗がん療法が開始されるまで、又は参加者が研究から離脱するまで受ける。
有効性分析を、それぞれのコホートについて別個に実行する。予備的臨床活性を評価するための４つのコホートについての二次エンドポイントは、コホート１及び２についてＲＦＳを含み、コホート３についてＣＲ率及びＣＲの持続期間を含み、コホート４についてＣＲ率、ｐＴ０率、及びｐＴ２未満へのダウンステージングの率を含む。コホート１＊及び３についての完全奏効は、以下のように定義される。
●陰性膀胱鏡検査及び陰性（非定型を含む）尿細胞診
●生検により証明された良性又は低悪性度ＮＭＩＢＣでの陽性膀胱鏡検査及び陰性（異型を含む）細胞診
●＊コホート１について、ＣＲは、以下の再発がないことと同じ操作定義を有することに留意されたい。
再発は、研究治療の開始後（コホート１及び２）又はＣＲの達成後（コホート３）の高悪性度Ｔａ又はＴ１病変膀胱がんの組織学的に証明された最初の出現として定義される。ＮＭＩＢＣを有する参加者について再発がないことは、以下のように定義される。
●陰性膀胱鏡検査及び陰性（非定型を含む）尿細胞診。
●生検により証明された良性又は低悪性度ＮＭＩＢＣでの陽性膀胱鏡検査及び陰性（異型を含む）細胞診
●コホート２は、根治的膀胱全摘術病理学評価においてｐＴ０（膀胱内疾患の病理学的証拠なし）でなければならない
コホート４についての病理学的完全奏効は、膀胱内疾患の病理学的証拠なし（ｐＴ０）及びリンパ節転移の病理学的証拠なし（ｐＮ０）として定義される。
参加者参加／除外基準
各潜在的参加者は、研究に登録されるには、以下の基準の全てを満たす必要がある。
年齢
１．説明と同意時に１８歳以上（又は研究が行われている管轄区における同意の法定年齢）。
参加者のタイプ及び疾患特徴
２．膀胱の再発性筋層非浸潤性又は筋層浸潤性尿路上皮がん。
ａ．尿路上皮分化が優勢である場合（すなわち、２０％未満のバリアント組織学）、混合組織学腫瘍が可能とされる。しかしながら、微小乳頭状、印環細胞、形質細胞様、神経内分泌、又は肉腫様特徴の存在は除外される。
ｂ．組織学的に確認された高悪性度Ｔａ／Ｔ１病変として定義される高リスク乳頭状疾患（コホート１［パート１及び２］及び２［パート２のみ］）。同時ＣＩＳは可能とされない。全ての可視の腫瘍は、研究治療の開始前に完全に切除されなければならず、スクリーニング膀胱鏡検査において実証されなければならない。
ｃ．全ての以前の腫瘍が低悪性度Ｔａ又はＴ１であり、以前のＣＩＳがないと定義される中等度リスク乳頭状疾患（コホート３、パート１及び２）。再発の膀胱鏡実証が十分である。高悪性度尿路上皮がんについての陰性尿細胞診が必要とされる。
ｄ．筋層浸潤性疾患（コホート４、パート２のみ）ｃＴ２～Ｔ３ａ、Ｎ０。参加者は、適格であるために、３ｃｍ以下のＴＵＲＢＴ後の総腫瘍サイズを、研究治療の開始前の８週間以内の評価において有さなければならないか、又は腫瘍を３ｃｍ以下に低減するための第２の減量ＴＵＲＢＴを有さなければならない。
３．研究治療の開始前の、スポンサーによって承認された局所又は中央試験によって決定された活性化腫瘍ＦＧＦＲ変異又は融合：
＊ＣＬＩＡ認定若しくは同等の研究所において実行された次世代シークエンシング（next-generation sequencing、ＮＧＳ）若しくはポリメラーゼ連鎖反応（polymerase chain reaction、ＰＣＲ）試験からの局所組織ベースの結果（既に存在する場合）、又は市販のＰＣＲ若しくはＮＧＳ試験からの結果。
４．コホート１及び２：ＢＣＧ経験参加者、又はＢＣＧが過去２年以内に参加者の場所において治療選択肢として可用でなく、現在可用でないことに起因するＢＣＧ未経験参加者。ＢＣＧ経験は、以下のように定義される。
●以前のＢＣＧ療法の完了の１８か月以内の再発性高悪性度Ｔａ／Ｔ１疾患
●以前のＢＣＧ（最小治療要件）：
１）初期誘導コースの６つの総用量のうちの少なくとも５つ。総用量ＢＣＧは、最低１×１０８コロニー形成単位を収容する１つの総バイアルとして定義される。
あるいは
２）初期誘導コースの６つの総用量のうちの少なくとも５つプラス６か月間の期間における少なくとも１つの維持（３つの週用量のうちの２つ）。２分の１の用量又は３分の１の用量が、維持中に可能とされる。
注：コホート３は、既定の以前のＢＣＧ又は膀胱内化学療法要件を有さない。
５．コホート１のみ：ＲＣｙを拒絶するか、又はＲＣｙに適格でない
６．コホート２及び４：ＲＣｙへの意志及びＲＣｙに適格
７．コホート４：シスプラチンベースの併用化学療法を拒絶する（かつシスプラチンベースの併用化学療法のリスク及び利益を理解する）か、又は以下の基準のうちの少なくとも１つを満たすことによって、シスプラチンベースの化学療法に不適格であると考えられる。
●６０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランス（creatinine clearance、ＣｒＣｌ）
●２以上のＮＣＩ－ＣＴＣＡＥバージョン５．０グレードの聴力検査難聴
●２以上のＮＣＩ－ＣＴＣＡＥバージョン５．０グレードの末梢神経障害
８．２以下のＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータススコア（コホート１及び３）又は１以下のＥＣＯＧパフォーマンスステータススコア（コホート２及び４）
９．適切な骨髄、肝臓、及び腎機能：
ａ．骨髄機能（過去２週間において増殖因子又は輸血の支援なし）：
○１，０００／ｍｍ３以上の好中球絶対数（ＡＮＣ）
○７５，０００／ｍｍ３以上の血小板数
○８．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン
ｂ．肝臓機能：
○１．５×正常上限（upper limit of normal、ＵＬＮ）以下の総ビリルビン、又はジルベール症候群を有し、１．５×ＵＬＮ超の総ビリルビンレベルを有する参加者について１．５×ＵＬＮ以下の直接ビリルビン
○２．５×ＵＬＮ以下のアラニンアミノトランスフェラーゼ（alanine aminotransferase、ＡＬＴ）又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（aspartate aminotransferase、ＡＳＴ）
ｃ．腎機能：
○腎疾患における食事改善（Modified Diet in Renal Disease、ＭＤＲＤ）式を使用して計算された３０ｍＬ／分超の推定糸球体濾過率
以下の基準のいずれかを満たす潜在的被験者は、研究の参加から除外される。
医学的状態
１．尿路上皮の同時の膀胱外（すなわち、尿道、尿管、腎盂）移行上皮がん。
２．ＦＧＦＲ阻害剤での以前の治療。
３．以下を含むいずれかの研究構成要素への既知の過敏症：
エルダフィチニブ（又は他の薬物賦形剤）又は化学的に関連する薬物、
ＴＡＲ－２１０デバイス構成物材料（例えば、熱可塑性ポリウレタン、シリコーン、ニチノール）、
尿路配置カテーテル材料（例えば、熱可塑性ポリウレタン）。
４．骨盤放射線療法を、研究治療の計画された開始の６か月以下前に受け取った。骨盤放射線療法を、研究治療の開始の６か月超前に受け取った場合、放射線性膀胱炎の膀胱鏡証拠があってはならない。
５．研究者の見解として、ＴＡＲ－２１０の安全な配置、留置使用、又は除去を妨げ得るいずれかの膀胱又は尿道解剖学的特徴の存在。
６．尿道カテーテルの留置。間欠的カテーテル法が可能とされる。
７．膀胱穿孔が投薬前に回復していない限り、このような穿孔の膀胱鏡証拠。
８．２回目の排尿後の３５０ｍＬ超の膀胱排尿後残尿量（post-void residual、ＰＶＲ）。
９．４，０００ｍＬ超の２４時間尿量が記録された臨床的に有意な多尿症の病歴。
１０活動性膀胱結石又は研究治療の開始の６か月未満前の膀胱結石の病歴を有する対象。
１１．研究下で治療されている疾患以外の活動性悪性腫瘍（すなわち、過去２４か月間において進行しているか、又は治療変更を必要とする）。潜在的に可能とされる例外は、以下を含む（他はスポンサー承認で可能とされ得る）。
ａ．完全に治癒したと考えられる皮膚がん（非黒色腫又は黒色腫）。
完全に治癒したと考えられる非浸潤性子宮頸がん。
適切に治療された上皮内小葉がん（lobular carcinoma in situ、ＬＣＩＳ）及び腺管ＣＩＳ
限局性乳がんの病歴及び抗ホルモン剤を受け取っている
限局性前立腺がん（Ｎ０Ｍ０）の病歴及びアンドロゲン除去療法を受け取っている
限局性前立腺がん（Ｎ０Ｍ０）：
６のグリーソンスコアを有し、過去２４か月間以内に治療されているか、若しくは治療されておらず調査監視下であるか、
３＋４のグリーソンスコアを有し、完全研究スクリーニングの６か月超前に治療されており、非常に低い再発リスクを有すると考えられるか、
又は限局性前立腺がんの病歴を有し、アンドロゲン除去療法を受け取っており、非常に低い再発リスクを有すると考えられる。
１２．いずれかのグレードの現在の中心性漿液性網膜症又は網膜色素上皮剥離。
１３．以下を含む制御されていない心血管疾患の病歴：
研究治療の開始前の３か月以内の以下のうちのいずれか。不安定狭心症、心筋梗塞、心室性不整脈若しくは臨床的に有意な心房性不整脈（例えば、制御されていない速度を有する心房細動）、心停止若しくは既知のうっ血性Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｌａｓｓ ＩＩＩ～ＩＶ心不全（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｈｅａｒｔ．ｏｒｇ／ｅｎ／ｈｅａｌｔｈ－ｔｏｐｉｃｓ／ｈｅａｒｔ－ｆａｉｌｕｒｅ／ｗｈａｔ－ｉｓ－ｈｅａｒｔ－ｆａｉｌｕｒｅ／ｃｌａｓｓｅｓ－ｏｆ－ｈｅａｒｔ－ｆａｉｌｕｒｅを参照されたい。２０２１年７月１６日にアクセス）、脳血管発作、又は一過性脳虚血発作。
研究治療の計画された開始前の１か月以内の肺塞栓症又は他の静脈血栓塞栓症。
１４．以下の基準に従う活動性又は慢性Ｂ型又はＣ型肝炎感染症：
Ｂ型肝炎についての血清陽性：Ｂ型肝炎表面抗原［hepatitis B surface antigen、ＨＢｓＡｇ］についての陽性試験によって定義される。回復した感染症を有する参加者（すなわち、Ｂ型肝炎表面抗体［hepatitis B surface antibody、抗ＨＢｓ］が存在するか又は存在しない、総Ｂ型肝炎コア抗原［hepatitis B core antigen、抗ＨＢｃ］に対する抗体を有するＨＢｓＡｇ陰性である参加者）は、Ｂ型肝炎ウイルス（hepatitis B virus、ＨＢＶ）ＤＮＡレベルのリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（real-time polymerase chain reaction、ＲＴ－ＰＣＲ）測定を使用してスクリーニングされなければならない。ＲＴ－ＰＣＲ陽性であるものは除外される。唯一の血清学的マーカーとして抗ＨＢｓ陽性を有し、以前のＨＢＶワクチン接種の既知の病歴を有する参加者は、ＲＴ－ＰＣＲによってＨＢＶ ＤＮＡについて試験される必要はない。
陽性Ｃ型肝炎抗体（hepatitis C antibody、抗ＨＣＶ）試験によって定義されるＣ型肝炎感染症。抗ＨＣＶについての試験が陽性である参加者は、ＲＮＡウイルス負荷が検出不可能である場合（自然回復又はＣ型肝炎ウイルス感染症のための治療を完了した後に）、適格である。
１５．１日目前の４週間以内の大手術（ＴＵＲＢＴは、大手術と考えられない）
１６．１日目前の７日以内の、経口又は全身性療法を必要とする、尿路感染症＊を含む活動性細菌、ウイルス、真菌感染症。
＊尿路感染症は、女性から排尿された尿中の１０５コロニー形成単位（colony forming unit、ＣＦＵ）／ｍＬ以上の細菌数、又は男性から排尿された尿中若しくは女性からのストレートカテーテル尿中の１０４ＣＦＵ／ｍＬ超の細菌数を有する陽性尿培養物での症候性感染症として定義される。症状は、排尿障害、緊急性、頻度、及び／又は全身性症状、例えば、発熱、悪寒、上昇した白血球、及び／又は腹部／側腹部痛を含み得る。症状を７日間有さず、１０５ＣＦＵ超の培養物証拠がない参加者は適格であり得る。
１７．以前の抗がん療法からの毒性が、ベースラインレベル又は１以下のグレードに回復していない（ホルモン置換において安定しており、グレード２であり得る脱毛症、白斑、末梢神経障害、又は内分泌疾患を除く）。
１８．以下のうちの１つ又は２つ以上を有する既知のヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus、ＨＩＶ）陽性参加者：
高活性抗レトロウイルス療法（antiretroviral therapy、ＡＲＴ）を受け取っていない
ＡＲＴにおける変更を、スクリーニングの開始の６か月以内に有した
研究治療に干渉し得るＡＲＴを受け取っている
スクリーニングにおいて３５０未満のＣＤ４＋計数
スクリーニングの開始の６か月以内の後天性免疫不全症候群（acquired immunodeficiency syndrome、ＡＩＤＳ）関連日和見感染症
ＡＲＴを開始することに同意せず、研究治療の開始の４週間超前にＡＲＴを受けることに同意しない。４００コピー／ｍＬ未満のＨＩＶウイルス負荷を４週間の期間の終了時に有し、ＡＲＴを継続することに同意する参加者のみが、適格である（ＡＲＴが耐容性を示し、ＨＩＶが制御されていることを確実にするためにである）。
以前の／同時臨床研究経験
１９．研究治療の計画された開始前の２８日以内に治験介入（治験ワクチンを含む）を受け取ったか若しくは侵襲的治験医療デバイスを使用したか、又は治験研究に現在登録している。
２０．研究治療の計画された開始前の４週間以内の以前の抗がん療法。例外：ＴＵＲＢＴ直後の単一膀胱内化学療法治療は可能とされる。
２１．研究者の見解として、参加が、参加者の最良の利益でない（例えば、健康を損ねる）か、又はプロトコル指定評価を妨げ得るか、制限し得るか、若しくは混乱させ得るいずれかの状態。
実施例１０：同所性膀胱腫瘍を保有するラットにおける単一用量膀胱内エルダフィチニブ投与の薬物動態（pharmacokinetics、ＰＫ）及び薬力学（pharmacodynamics、ＰＤ）。
実施例１０の目的は、ヒトＵＭ－ＵＣ－１膀胱異種移植片を保有するヌードラットにおける、エルダフィチニブの局在的膀胱対経口投与のＰＫ及びＰＤ効果を比較することであった。動物に、膀胱内への単一経口用量（１０％重量／体積（weight per volume、ｗ／ｖ）のＨＰ－β－ＣＤ溶液中の２０ｍｇ／ｋｇのエルダフィチニブ）のエルダフィチニブ、又は膀胱内へのエルダフィチニブの１時間の膀胱内点滴注入（１０％ｗ／ｖのＨＰ－β－ＣＤ溶液中の６ｍｇ／ｋｇのエルダフィチニブ）を与えた。細胞外シグナル制御キナーゼ（extracellular signal-regulated kinase、ＥＲＫ）１／２リン酸化を、腫瘍におけるＦＧＦＲキナーゼ阻害のためのＰＤマーカーとして、投与／設置後の様々な時点で評価した。腫瘍及び血漿サンプルのＰＫ分析を、エルダフィチニブの単一６ｍｇ／ｋｇの膀胱内投与又は２０ｍｇ／ｋｇの経口用量のエルダフィチニブの２、７、４８、及び１２０時間後に実施した。加えて、皮下（subcutaneous、ｓ．ｃ．）腫瘍（ＵＭ－ＵＣ－１）を保有するヌードラットの群に、エルダフィチニブを経口で与え、濃度を、血漿及び腫瘍中で投薬の２、７、４８、及び１２０時間後に測定した。
膀胱内投与は、２０ｍｇ／ｋｇの経口用量の平均エルダフィチニブ曝露レベルと同等である平均エルダフィチニブ曝露レベルをもたらした（表６）。経口投薬されたラットからの同所性腫瘍と比較しておよそ２倍より低い曝露レベルが、経口投薬されたラットからの皮下（ｓ．ｃ．）腫瘍中で２時間及び７時間に検出されたが、これは、より低い釣り合った血漿中曝露がラットの同じ群において観察されたことを反映した（図９）。
ＨＰ－β－ＣＤ、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン；ＩＶＥＳ、膀胱内（膀胱点滴注入）；ＬＬＯＱ、定量の下限ＰＯ又はｐ．ｏ．、経口。
値は、括弧内の標準偏差を有する平均である。４８及び１２０時間の時点についての平均曝露は低かった（３５ｎｇ／ｇ未満）。エルダフィチニブを、１０％ｗ／ｖのＨＰ－β－ＣＤ溶液として投薬した。
ａＬＬＯＱ血清＝０．０５ｎｇ／ｍＬ
ｂＬＬＯＱ腫瘍＝２ｎｇ／ｇ
ｃ平均＝腫瘍中濃度（ｎｇ／ｇ）／血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）
同所性膀胱ＵＭ－ＵＣ－１腫瘍におけるＥＲＫ１／２リン酸化への単一２０ｍｇ／ｋｇの経口又は６ｍｇ／ｋｇの膀胱内用量のエルダフィチニブの効果を、キャピラリーイムノブロッティングによって様々な時点で評価した。エルダフィチニブ又はビヒクルでの治療の２、７、４８、及び１２０時間後に採取された腫瘍サンプル可溶化液からのタンパク質を、キャピラリー電気泳動によって分離し、リン酸化（ｐ）ＥＲＫ１／２及び総ＥＲＫ１／２を検出する抗体でプローブした。ｐＥＲＫ１／２のシグナルを、同じサンプルにおける総ＥＲＫ１／２シグナルで割り、対応するビヒクル治療サンプルについてのｐＥＲＫ１／２値の平均を、１の相対値に設定した。それぞれの時点で、それぞれの腫瘍サンプルについてのｐＥＲＫ／ＥＲＫ比を、対応する対照サンプルから導出された平均ｐＥＲＫ／ＥＲＫ比で割った。１つの例外があり、１２０時間の時点でのビヒクル治療サンプルがなかったため、１２０時間の時点でのエルダフィチニブ治療サンプルについてのｐＥＲＫ／ＥＲＫ比を、４８時間ビヒクル治療群の平均で割った。
６ｍｇ／ｋｇの膀胱内及び２０ｍｇ／ｋｇの経口用量のエルダフィチニブは両方、投薬の２時間後のＵＭ－ＵＣ－１腫瘍におけるＥＲＫ１／２リン酸化における統計的に有意な減少をもたらした（図１０、表７）。統計的に有意でないが、ｐＥＲＫレベルはまた、７時間及び４８時間に、ビヒクル治療腫瘍と比較してエルダフィチニブ治療腫瘍においてより低く、１２０時間までに、ｐＥＲＫ１／２のレベルは、ビヒクル治療ラットのものと同等であった。
ＡＮＯＶＡ、分散分析；ＥＲＫ、細胞外シグナル制御キナーゼ；ＩＶＥＳ、膀胱内；ＮＡ、該当なし；ｐＥＲＫ、リン酸化細胞外シグナル制御キナーゼ；ｐ．ｏ．、経口。
「ゼロ用量」動物に、ビヒクルを投薬した。
ａビヒクル治療群の平均で割ったｐＥＲＫ／ＥＲＫ平均群値の比。括弧内の標準偏差。
ｂ一元配置ＡＮＯＶＡ、多重比較のためのダネット検定。
ｃ４８時間ビヒクル治療群の平均で割った値。
全体的に、これらのデータは、エルダフィチニブの膀胱内投与が、血漿中の曝露を劇的に低減しつつ、適切な腫瘍ＰＫ／ＰＤを提供し、それによって、経口療法と比較して、オンターゲットオフ腫瘍毒性についての潜在性を減少させることを示す。
実施例１１：同所性膀胱がんモデルにおける連続灌流研究。
灌流研究：研究動物の膀胱に、１日目にカニューレを挿入し、動物を、３日間回復させた。５日目に、ＵＭ－ＵＣ－１細胞（２×１０６個の細胞）を、それぞれの膀胱の側壁内に注射した。２日間の腫瘍増殖期間後に、エルダフィチニブを、５日間連続して灌流し、続いて、２４時間以内に剖検を行った。インビトロ結果に基づいて、０．５、１．０、及び５．０μｇ／ｍＬの標的尿中濃度を、灌流実験において使用した。研究設計を、図１２に示す。体重、１日尿産生、及び１日水消費を記録した。剖検において、血漿サンプル、膀胱写真、及び膀胱重量測定値を記録した。剖検後に、正常膀胱組織プラス尿路上皮腫瘍から構成された総膀胱重量を使用して、腫瘍増殖へのエルダフィチニブの効果を決定した。
ヒト由来腫瘍細胞は、無胸腺ラットの膀胱壁内に植え込まれたときに、急速に増殖した。植え込みの７日以内に、腫瘍は、尿路上皮表面の大部分を占有し、総膀胱重量を最大７倍に増加させた（図１１）。したがって、総膀胱重量は、薬物奏効の正確な尺度である。
０．５、１．０、及び５．０μｇ／ｍＬの公称尿中濃度での５日間の連続エルダフィチニブ灌流は、概ね良好な耐容性を示した。研究中の体重変化を、図１３に示す。５％未満の体重における初期の小さい低減（１～３日目）が、膀胱カニューレ挿入手術の影響に起因して、ビヒクル対照を含むほとんどの群において見出された。最小体重変化が、５日目の膀胱内腫瘍細胞注射後に認められた。代謝ケージへの移動及び膀胱灌流の開始は、灌流液薬物濃度と関連しない第２の小さい体重減少をもたらした。ケージ側観察に基づいて、異常な挙動又は臨床症状の可視の徴候は、治療群のいずれにおいても観察されなかった。
対照群と薬物灌流群との間の相対腫瘍重量におけるパーセント低減を、有効性の初期尺度として決定した。また、膀胱組織及び腫瘍サンプルを、リン酸化線維芽細胞増殖因子受容体基質（fibroblast growth factor receptor substrate、ＦＲＳ）２ａレベル及びｐＥＲＫ対ＥＲＫ比を決定することによるＦＧＦＲシグナル伝達活性の分析に供した。追加の尿、血漿、及び膀胱サンプルを採取して、確立された液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析（liquid chromatography - tandem mass spectrometry、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）法を使用して、エルダフィチニブ濃度を決定した。異なるエルダフィチニブ濃度を受け取った動物における平均膀胱重量を、図１４に示す。膀胱重量における有意な用量関連減少が、ビヒクル対照群と比較したときに、エルダフィチニブ治療群（０．５μｇ／ｍＬでのエルダフィチニブについて＊＊ｐ＜０．０１、１．０及び５μｇ／ｍＬの公称尿中濃度でのエルダフィチニブについて＊＊＊ｐ＜０．００１）において観察された
実施例１２：膀胱壁内に植え込まれたＲＴ－１１２を有する膀胱灌流無胸腺ラットにおけるエルダフィチニブの用量反応評価。
灌流研究：実験研究設計は、灌流が１４日目の剖検時まで継続されたことを除いて、実施例１１（図１２）に記載されるものと同じであった。０．２５、０．５、及び１．０μｇ／ｍＬの公称尿中濃度でのエルダフィチニブでの６日間の連続灌流治療は、実験期間中に良好な耐容性を示した。研究中に観察された体重変化を、図１５に示す。軽度の体重損失が、研究実施中に観察され、最大平均値は、１１日目のエルダフィチニブ治療群において最大約－３％の範囲であった。
総膀胱重量における変化によって決定された腫瘍増殖への膀胱内エルダフィチニブ曝露の効果を、図１６に示す。平均膀胱重量は、増加するエルダフィチニブ濃度とともにより低くなる傾向があったが、減少は、ビヒクル対照動物に対して、０．２５及び０．５μｇ／ｍＬ用量群について統計的に有意でなかった。有意な膀胱重量低減（＊ｐ＜０．０５）が、ビヒクル対照と比較して、１．０μｇ／ｍＬの灌流液濃度を受け取った動物において観察された。
膀胱壁内に植え込まれたＵＭ－ＵＣ－１又はＲＴ－１１２細胞株を有する膀胱灌流無胸腺ラットにおけるエルダフィチニブ（０．２５～５μｇ／ｍＬ）の用量反応評価は、エルダフィチニブの投薬レジメンが良好な耐容性を示すことを示した。有意な用量依存的膀胱重量減少が、ビヒクル対照群と比較したときに、エルダフィチニブ治療群において観察され、これは、エルダフィチニブの膀胱灌流が腫瘍増殖を低減することを示した。
実施例１３：ラット及びミニブタにおける膀胱内薬物動態及び分布研究。
全身性及び膀胱ＰＫ研究を、ラット及びミニブタへの溶液（ＨＰ－β－ＣＤ）中のエルダフィチニブ製剤の単回膀胱内（ボーラス）投与後に実施した。加えて、膀胱組織を、肉眼的及び顕微鏡法調査について評価して、研究における薬物又は製剤のいずれかの局所効果があったかを決定した。実施例１３の目標は、エルダフィチニブの膀胱設置でのエルダフィチニブ膀胱内療法の実行可能性を決定することであった。
ラットにおける単一膀胱内用量ＰＫ：エルダフィチニブの全身性及び膀胱ＰＫを、体重１ｋｇ当たり２、６、及び１８ｍｇでのエルダフィチニブ溶液の膀胱内投与後の雌性スプラーグドーリーラットにおいて決定した。ラットを、イソフルラン（２～４％）を使用して麻酔下に保ち、カテーテルを、尿道内に導入して膀胱に導入し、エルダフィチニブ溶液（ｐＨ５．５のクエン酸緩衝液中の１０％ｗ／ｖのＨＰ－β－ＣＤ）を、このカテーテルを介してラット膀胱内に点滴注入した。溶液製剤を、様々な強度で調製して、それぞれのラット膀胱に、０．５ｍＬの体積を２、６、及び１８ｍｇ／ｋｇの用量まで投与した。薬物の公称量における対応する用量は、それぞれ、０．５、１．５、及び４．５ｍｇであった。設置の１時間後に、ラットを、代謝ケージに移動して、ＰＫ決定のためのサンプルを採取した。血液サンプルを、投薬後の化合物の１時間の接触時間の完了の２４、４８、７２、９６、及び１６８時間後に尾静脈から採取した（１時点当たり３匹のラット）。それぞれの血液サンプリング時点で、膀胱サンプルを、薬物分析のためにそれぞれのラットから採取した。加えて、１８ｍｇ／ｋｇ用量（高用量）群において９６時間に採取された膀胱を、顕微鏡で評価した。全てのラットからの尿採取を、投与の初期０～６時間後に制限した。
血漿中で、ほとんど全てのサンプルは、２及び６ｍｇ／ｋｇ用量群について定量限界（０．０２ｎｇ／ｍＬ）未満であった。１８ｍｇ／ｋｇ用量群について、いくつかの測定可能な濃度が、２４、４８、及び７２時間に観察された（０．０３０３～０．１０６ｎｇ／ｍＬ）が、９６及び１６８時間に、全てのサンプルは、定量限界未満であった。膀胱内で、濃度を、２及び６ｍｇ／ｋｇ用量群について最大７２時間まで測定することができ、１８ｍｇ／ｋｇ用量群について最大１６８時間まで測定することができた。濃度は、２４時間の時点で最も高く、その後、低下した。観察され得る用量線形性はなかった。曝露は、試験された用量間で同様であった。尿中の未変化の薬物として排出された化合物の百分率（最初の６時間内）は、２、６、及び１８ｍｇ／ｋｇ用量群について２３．５％、１９％、及び５０．３％に達した。
ラットにおける連続膀胱内エルダフィチニブの全身性及び膀胱ＰＫ：エルダフィチニブの全身性及び膀胱ＰＫを、エルダフィチニブ水溶液の連続膀胱内注入後の雌性スプラーグドーリーラットにおいて決定した。ラット膀胱（５つのラット群、ｎ＝３／群）に、麻酔下で外科的にカテーテルを挿入し、カテーテルを、露出させ、皮下トンネリングし、頸部における血管アクセスハーネス（vascular access harness、ＶＡＨ）に接続した。ラットを、個々の代謝ケージに移動し、１週間の手術後回復期間中に、食物及び水に自由にアクセスさせた。研究日に、エルダフィチニブ溶液（０．１ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍＬ／時間、５％ｗ／ｖのＨＰ－β－ＣＤを含有するｐＨ５．５のクエン酸緩衝液）を、カテーテルを介してラット膀胱に７２時間超にわたって灌流した。第１の群（ｎ＝３）を、灌流の２４時間後に屠殺し、４つの残りの群のうちの２つを、灌流の４８及び７２時間後に屠殺した。灌流を、最後の２つの群について７２時間に停止し、これらの群を、９６及び１２０時間に屠殺して、膀胱からの薬物排出相を決定した（表８）。血漿及び膀胱サンプルを、全ての時点で採取した。尿を、薬物分析のために、４８～７２時間の灌流期間中に第３の群から採取した。エルダフィチニブ溶液（０．１ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍＬ／時間、０．７２ｍｇの累積用量）の７２時間の膀胱灌流後のラットにおける血漿中濃度を、図１７Ａに示す。血漿サンプルにおいて検出されたレベル（定量限界未満；０．２ｎｇ／ｍＬ）は、灌流を７２時間に停止してから最大１２０時間（すなわち、更なる４８時間）後までなかった。エルダフィチニブ溶液（０．１ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍＬ／時間、０．７２ｍｇの累積用量）の７２時間の膀胱灌流後のラットにおける膀胱内レベルを、図１７Ｂに示す。０．１ｍｇ／ｍＬのエルダフィチニブ溶液で灌流されたラット膀胱は変化を示さず、この製剤強度は耐容性を示すと考えられた。平均１日尿中濃度を、４８～７２時間の灌流間隔中に採取された尿について約１０，０００ｎｇ／ｍＬと測定した。
ＡＵＣ０～ｘｈ、投与時からｘ時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積；Ｃｘｈ、時間ｘでの血漿中濃度；ＮＣ、計算されず。
ａこの時点での平均１日尿中濃度は、約１０，０００ｎｇ／ｍＬであった。
結果は、エルダフィチニブの連続低速度灌流の際に、エルダフィチニブの顕著な膀胱組織取り込み及び高い膀胱内レベルの維持を示し、最小全身性曝露を示した。
ブタにおける連続膀胱内エルダフィチニブの全身性及び膀胱ＰＫ：エルダフィチニブの全身性及び膀胱ＰＫを、エルダフィチニブ水溶液の連続膀胱内注入後の５匹の雌性ブタ（飼育ヨークシャー交雑ブタ）において評価した。－７日目に、カテーテルを、それぞれの動物の膀胱内に外科的に配置した。カテーテルの遠位端部を、皮下部位に固着させ、血管アクセスポート（vascular access port、ＶＡＰ）に取り付けた。ポートを固定し、動物を回復させた。その後、それぞれのマウスに、ＶＡＰを介して膀胱カテーテルに取り付けられた携帯型注入ポンプを装着した。用量製剤（５０ｍＭのｐＨ６．０のクエン酸緩衝液中の２２．５μｇ／ｍＬのエルダフィチニブ溶液）を、毎日調製し、毎日滅菌濾過し、分析して濃度を確認した。用量製剤を、２匹の動物について６日間連続して、３匹の動物について８日間連続して、１２．５ｍＬ／時間の一定速度で膀胱内に灌流した。全ての排泄された尿を、６日目又は８日目にわたって２４時間間隔で採取した。血液サンプルを、研究１～８日目に毎日採取した。膀胱組織サンプルを、剖検においてそれぞれの動物から採取した。全ての動物から得られたサンプルを、認定されたＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用してエルダフィチニブについて分析した。全ての日の製剤分析に基づいて、それぞれの動物についての投与された平均１日用量は、７．０６～７．５６ｍｇの範囲であり、全体的な平均用量は、７．３ｍｇ／日であった。平均体重（投薬前）に基づいて、投与された用量は、０．２２ｍｇ／ｋｇ／日であった。
平均（±ＳＤ）エルダフィチニブ尿中濃度は、２～８日目に１，２５５±５５４～８７３±１７９ｎｇ／ｍＬの範囲であった（図１８）。この研究の７日間の期間にわたって、平均（±ＳＤ）１日尿量は、９６６±２５３ｍＬであった。１日尿産生における動物間及び動物内変動が観察されたが、尿産生における有意な傾向は、治療期間にわたって観察されなかった。エルダフィチニブ尿中回収率は、全ての動物において比較的一貫しており、２～８日目に平均９１０±８１２～１，１３５±７６０ｎｇであった。１日エルダフィチニブ回収率は、投与されたエルダフィチニブの平均１日量の平均１５．７％±５．６７％であった。
エルダフィチニブ血漿中濃度は、２～８日目に平均（±ＳＤ）０．６２２±０．２５０～０．８２８±０．４８７ｎｇ／ｍＬであった（図１９）。
全層膀胱組織における平均エルダフィチニブ濃度を、６日目及び８日目（灌流の終了）に測定し、値は、それぞれ、３１５～９９８ｎｇ／ｇ及び３４６～２，６８８ｎｇ／ｇの範囲であったエルダフィチニブ濃度を、尿路上皮及び下層組織層（すなわち、筋）において測定した。これらのデータは、膀胱の尿路上皮層におけるエルダフィチニブの濃度が、下層組織層と比較したときに１０倍超であったことを示唆し、薬物が主に尿路上皮において保持されたことを示唆する。平均膀胱内対尿中濃度を、６日間及び８日間の灌流群における動物について計算し、値は、それぞれ、０．６０及び２．３３であった。平均データを、表９に提示する。
ｃｏｎｃ、濃度；Ｏ’ａｌｌ、全体的；Ｒｅｍ層、膀胱下層組織層；Ｕｒｏｔｈｅｌ層、膀胱尿路上皮。
実施例１４：安定性及びタンパク質結合研究。
尿中での安定性：平衡透析研究の一部として、尿に、１、３、及び５μｇ／ｍＬでのエルダフィチニブを添加し、尿を、３７℃で６時間（三つ組で）インキュベートした。６時間の透析後インキュベーションの終了時に、薬物を分析し、回収率を、添加濃度に対して計算した。研究におけるエルダフィチニブのパーセント回収は、ヒト尿中で８９％～９８％、ラット尿中で９０％～９５％、ミニブタ尿中で９２％～９３％の範囲であり、これは、エルダフィチニブが尿中で安定していることを示した。これらの結果は、エルダフィチニブが膀胱内の尿中で依然として安定しており、腫瘍及び膀胱組織への曝露を提供することを示唆する。
実施例１５：プロトタイプ開発。
動物研究を含む実験に基づいて、１ｍｇ／日、２ｍｇ／日、４ｍｇ／日、及び６ｍｇ／日の放出速度を、更なる開発のために選択した。３０日及び９０日の使用持続期間を可能にする設計を評価した。３０日設計を、デバイスの９０日ペイロード容量も超えるより高い薬物放出速度を提供するように設計した。最小標的放出速度を、１μｇ／ｍＬの平均エルダフィチニブ尿中濃度を得るために必要とされる速度として定義した。また、より高い放出速度を評価して、腫瘍曝露を増加させ、局所耐容性及び全身性曝露傾向を評価した。追加の性能測定基準は、尿ｐＨ、尿量、及び尿組成非依存性を含んだ。
化学勾配送達アプローチを調査して、最適なデバイス放出機構を決定した。エルダフィチニブは、５．５～７の正常な尿ｐＨ範囲にわたり有意なｐＨ依存性溶解性を示す。結果として、システム放出速度への尿ｐＨ及び組成の効果を最小化するための異なる薬物フォーマット及びミニ錠剤賦形剤の組み合わせを評価した。
要因分析ベースのスクリーニングを最初に完了して、可能な放出速度及びｐＨ効果の完全な範囲を評価した。デバイスポリマー及びエルダフィチニブ薬物フォーマットのおよそ９００個の組み合わせを、完全長１５ｃｍ設計への正確な調整が既知である２ｃｍバージョンである粉末充填短コアシステムを使用して試験した。評価された薬物フォーマットは、エルダフィチニブ遊離塩基、エルダフィチニブ遊離塩基プラスＨＰ－β－ＣＤ、及びエルダフィチニブ塩、例えば、ＨＣｌ塩を含んだ。
材料スクリーニング
概ね、ＡＰＩであるエルダフィチニブに不透過性である材料が、透過システムにおけるベース材料としての使用に好適である。ＡＰＩに透過性である材料が、透過システムにおけるストライプ材料としての使用に好適である。白金硬化シリコーン、熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）、及びエチレン酢酸ビニル（ethylene vinyl acetate、ＥＶＡ）材料をスクリーニングした（表１０）。試験物品に、製剤化されたＡＰＩ（粉末又は錠剤）を充填し、試験物品を、封鎖し、箔パウチ内に配置し、ガンマ線照射した（公称３５ｋＧｙ）。システムを、シミュレート尿（ｐＨ６．８）中に配置し、３７℃で貯蔵し、定期的にサンプリングした。それぞれのサンプル中のＡＰＩの量を、高速液体クロマトグラフィー（high-performance liquid chromatography、ＨＰＬＣ）分析によって決定した。
ＥＶＡ、エチレン酢酸ビニル；ＮＡ、入手不可能；ＴＰＵ、熱可塑性ポリウレタン
透過性スクリーニング結果を、図２０に示す。透過システムにおけるベース材料としての使用に好適であった材料は、ＡＰＩに不透過性又は実質的に不透過性であり、これにより、放出速度は、遅すぎて標的用量を達成することができなかった（例えば、ＴＰＵ ＡＲ－６２Ａ、ＡＲ－７５Ａ、ＡＣ－４０７５Ａ、及びＥＧ－８０Ａ）。透過システムにおけるストライプ材料としての使用に好適であった材料は、ＡＰＩに透過性であった。ＴＰＵ材料ＨＰ－６０Ｄ－３５、ＨＰ－９３Ａ－１００、又はＥＧ－８０Ａを、透過プロトタイプの更なる開発のための可能なストライプ材料として選択した。
透過システム
材料スクリーニング研究からの放出速度を使用して、カスタム透過管押出物のための仕様であるストライプ材料、ストライプ角度（３０°～１８０°）、及び壁厚（０．２～０．４１ｍｍ）を決定した。カスタム押出物の内径（inner diameter、ＩＤ）を、２．６４ｍｍに設定した。
短コアシステムは、薬物及びデバイス構成物の両方の急速なスクリーニングを可能にした。図２１は、透過システムについての完全長システムからの放出速度を示す。
放出速度は、ストライプ角度が増加するにつれて増加する。短コアシステムを、２つのデバイス構成物間の差が３０°対９０°のストライプ角度であるように組み立てた。
シミュレート尿ｐＨ効果
正常なヒト尿についてのｐＨ範囲は、５．５～７の範囲であるが、いくつかの疾患状態は、より高い尿ｐＨ値（ｐＨ８）をもたらし得る。いくつかの透過システムプロトタイプは、同様の放出プロファイルをｐＨ５及び６．８でのシミュレート尿中で示し、わずかにより低い放出速度をｐＨ８で示した。図２２は、エルダフィチニブ遊離塩基＋ＨＰ－β－ＣＤ錠剤（ＪＮＪ－４２７５６４９３－１）を有し、ＥＧ－８０Ａをストライプ材料として有する透過プロトタイプが、同様の放出プロファイルをｐＨ５及び６．８でのシミュレート尿中で有したことを示す。図２２はまた、放出が少なくとも１６０日間にわたってゼロ次であることを示す。これらの結果に基づいて、エルダフィチニブ遊離塩基＋ＨＰ－β－ＣＤ錠剤、ＥＧ－８０Ａストライプ（４５°～１８０°）、０．２ｍｍの壁厚、及び１５ｃｍの薬物コアを有する透過プロトタイプは、ストライプ角度に基づいて１～４ｍｇのＦＢＥ／日の放出プロファイルをもたらすことが決定された。この管のためのベース材料は、ＡＲ－７５Ａ－Ｂ２０又はＡＣ－４０７５Ａ－Ｂ２０のいずれかであり得る。
追加の短コアプロトタイプシステムを、低減されたｐＨ効果をより良好に理解するために試験した。短コアを、同じデバイス構成物であるＡＲ－６２Ａベース及び９０°のＨＰ－６０Ｄ－３５ストライプ、２．６４ｍｍのＩＤ、０．４１ｍｍの壁厚を有するように組み立てた。これらのシステムにおける薬物構成物は、ＨＰ－β－ＣＤを有するエルダフィチニブ遊離塩基及びＨＰ－β－ＣＤを有さないエルダフィチニブ遊離塩基であった。ＨＰ－β－ＣＤを有する薬物構成物は、５０％のエルダフィチニブ遊離塩基、１０％のＨＰ－β－ＣＤ、２５％のＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１、１２．５％のＤＣＰ、１％のメグルミン、０．５％のＡｅｒｏｓｉｌ、及び１％のステアリン酸マグネシウムを含有した（ｗ／ｗ）。ＨＰ－β－ＣＤを有さない薬物構成物は、５０％のエルダフィチニブ遊離塩基、２０％のＭＣＣ、１８．５％のリン酸水素カルシウム、８％のＫｏｌｌｉｄｏｎ、１％のメグルミン、０．５％のＡｅｒｏｓｉｌ、及び２％のステアリン酸マグネシウムを含有した。図２３は、エルダフィチニブ遊離塩基製剤へのＨＰ－β－ＣＤの添加が、ＨＰ－６０Ｄ－３５ストライプ材料での放出プロファイルを変化させず、ｐＨ５及び６．８でのシミュレート尿中での放出プロファイルが、ＨＰ－６０Ｄ－３５ストライプ材料とともに使用されたときに、（ＨＰ－β－ＣＤを有するか又は有さない）エルダフィチニブ遊離塩基錠剤について十分に一致しなかったことを示す。これは、ＥＧ－８０Ａストライプ材料とともに使用されたときのエルダフィチニブ遊離塩基＋ＨＰ－β－ＣＤ錠剤での放出プロファイルと対照的である（図２２）。
エルダフィチニブ遊離塩基を有する透過システム
エルダフィチニブ遊離塩基を有する２つの透過システムプロトタイプを、ミニブタにおいて試験した（プロトタイプ１：透過（ｗｉｒｅｆｏｒｍ）、エルダフィチニブ遊離塩基、錠剤；プロトタイプ２：透過（ｗｉｒｅｆｏｒｍ）、エルダフィチニブ遊離塩基＋ＨＰ－β－ＣＤ（１０％ｗ／ｗ）、錠剤）。薬物及びデバイス構成物を、それぞれ、表１１及び１２に記載する。インビトロ放出（ＩＶＲ）試験を、ｐＨ５、６．８、及び８の３つの異なるｐＨ範囲でのシミュレート尿を放出媒体として使用して、両方のプロトタイプで実行した（それぞれの媒体中で試験されたシステムｎ＝３）。プロトタイプ１についてのＩＶＲプロファイルは、ある程度のシミュレート尿ｐＨ依存性を示し、最も速い放出は、ｐＨ５においてであり、最も遅い放出は、ｐＨ８においてであった（図２４）。プロトタイプ２についてのＩＶＲプロファイルは、９０日間にわたるゼロ次放出を示し、ｐＨ５及びｐＨ６．８のシミュレート尿中で良好に一致し、わずかにより遅い放出を、ｐＨ８のシミュレート尿中で示した（図２５）。
ＡＰＩ、医薬品有効成分；ＨＰ－β－ＣＤ、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン；ＮＡ、該当なし；ｗ／ｗ、重量／重量。
ＡＰＩ医薬品有効成分；ＦＢＥ、遊離塩基当量；ＩＤ、内径
ミニブタにおける薬物動態評価
透過設計は、エルダフィチニブを、標的尿中濃度以上を提供するように設計された速度で放出した。放出速度に依存して、一次及びゼロ次放出プロファイルの両方が観察された。一次設計は、最大２ｍｇ／日（９０日超の持続期間）のゼロ次システム（少なくとも３０日間にわたる一定速度での放出として定義される）と比較して、最大８ｍｇ／日のピークインビトロ放出速度を示した。ｐＨ依存性が、観察され、薬物フォーマットに依存することが見出された。エルダフィチニブ遊離塩基及びエルダフィチニブＨＣｌ塩は両方、有意なｐＨ依存性を示し、ｐＨ８での有意に低減された速度と比較して、最も高い放出速度が、ｐＨ５で観察された。デバイス間及びデバイス内放出速度変動は、ゼロ次システムで最も低かった。
短コアデータに基づいて、一連の完全長システムを、開発し試験して、短コア結果を確認した。これらのサブセットを、ミニブタにおいて試験して、透過設計のインビボ放出速度特徴を決定した。インビボ結果により、インビトロ所見が大きく確認された。図２６は、ミニブタ試験のために選択された代表的な透過システムのインビトロ放出特徴を要約する。図２７は、同じシステムの尿中濃度対時間プロファイルを要約する。プロトタイプ１は、透過管設計に基づく代表的な一次設計であった。プロトタイプ２は、透過設計に基づく代表的なゼロ次設計であった。
プロトタイプ２を、更なる開発のために選択した。選択は、少なくとも１μｇ／ｍＬの平均尿中濃度の達成、少なくとも９０日間にわたるゼロ次放出の達成、及び薬物送達速度を最大４ｍｇ／日に調節する能力を示すことに基づいた。プロトタイプ２を更に精密にして、放出速度を、２及び４ｍｇ／日（ｐＨ７）に増加させ、これを、非透過性ベースポリマーと共押出された透過ポリマーの表面積（ストライプ角によって定義される）を増加させることによって達成した。
実施例１６：デバイス開発。
製剤－デバイス開発
製剤開発は、エルダフィチニブ遊離塩基＋１０％ｗ／ｗのＨＰ－β－ＣＤミニ錠剤に集中した（表１３）。
ＡＰＩ、医薬品有効成分；ＨＰ－β－ＣＤ、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン；ｗ／ｗ、重量／重量。
透過ＴＰＵシステム（拡散駆動、オリフィスなし）を評価した。透過設計を、図２８Ａ及び図２８Ｂに示す。２０℃及び３７℃でのｐＨの関数としてのＪＮＪ－４２７５６４９３－ＡＡＡ（遊離塩基）の溶解性を、図２９及び図３０Ａに示す。２０℃でのｐＨの関数としての及び３７℃でのシミュレート尿中のＪＮＪ－４２７５６４９３－ＡＡＡ（遊離塩基）及びＪＮＪ－４２７５６４９３－ＡＡＣ（ＨＣｌ塩形態１）の溶解性を、図３１Ａ～図３１Ｂに示す。透過性管のストライプ角度を変動させることが、薬物の放出速度を制御した。
本明細書に記載される本開示の多くの改変及び他の実装は、前述の説明及び関連する図面に提示される教示の利益を有することが明らかとなるであろう。したがって、本開示は、開示される特定の実装に限定されるものではなく、改変及び他の実装が、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることが理解されるべきである。本明細書において特定の用語が用いられるが、それらは、限定の目的のためではなく、一般的かつ説明的な意味で使用される。
本明細書で提供される説明において、「含む（includes）」、「である（is）」、「含有する（containing）」、「有する（having）」、及び「備える、含む（comprises）」という用語は、非制限様式で使用され、したがって「含むが、これらに限定されない」を意味すると解釈されるべきである。方法、組成物、又は装置が、様々なステップ又は構成要素を「含むこと（comprising）」に関して特許請求又は記載されるときに、方法、組成物、又は装置はまた、別途記載のない限り、様々なステップ又は構成要素「から本質的になる」又は「からなる」ことができる。化学化合物又は組成物の場合、「から本質的になる」の使用は、特定の化合物又は組成物の本質的な特徴に実質的に影響しない更なる構成要素のみが存在し得ることを意味する。

Claims (88)

  1. 固体医薬組成物であって、
    （ａ）前記固体医薬組成物の少なくとも４５重量％の濃度でのエルダフィチニブ遊離塩基（Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ’－（１－メチルエチル）－Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノキサリン－６－イル］エタン－１，２－ジアミン）と、
    （ｂ）少なくとも１つの医薬賦形剤と、
    を含む、固体医薬組成物。
  2. 前記少なくとも１つの医薬賦形剤が、可溶化剤、結合剤、希釈剤（充填剤）、湿潤剤、崩壊剤、滑剤、滑沢剤、ホルムアルデヒドスカベンジャー、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１に記載の固体医薬組成物。
  3. 固体医薬組成物を作製するためのプロセスであって、
    （ａ）顆粒内固体組成物を調製することであって、前記顆粒内固体組成物が、
    （ｉ）エルダフィチニブ遊離塩基（Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ’－（１－メチルエチル）－Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノキサリン－６－イル］エタン－１，２－ジアミン）と、
    （ｉｉ）少なくとも１つの顆粒内医薬賦形剤と、を含むか、又はそれらから本質的になる、調製することと、
    （ｂ）前記顆粒内固体組成物を少なくとも１つの顆粒外医薬賦形剤と組み合わせて、ブレンドを形成することと、
    （ｃ）前記ブレンドを打錠して、前記固体医薬組成物を形成することと、
    を含み、前記エルダフィチニブ遊離塩基が、前記固体医薬組成物の少なくとも４５重量％の濃度で存在する、プロセス。
  4. 少なくとも１つの顆粒内医薬賦形剤及び少なくとも１つの顆粒外医薬賦形剤が、少なくとも１つの共通の（双方に存在する）医薬賦形剤を含むか、又はそれらから選択される、請求項３に記載の固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  5. 前記少なくとも１つの顆粒内賦形剤及び前記少なくとも１つの顆粒外医薬賦形剤が、共通の医薬賦形剤を含まない、請求項４に記載の固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  6. 前記顆粒内固体組成物が、ローラー圧縮プロセス又は流動層造粒プロセスによって調製される、請求項３～５のいずれか一項に記載の固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  7. 前記少なくとも１つの顆粒外医薬賦形剤が、微結晶性セルロース及びビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーを、特に５０：５０の重量比で、含む、請求項３～６のいずれか一項に記載の固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  8. （ａ）前記顆粒内固体組成物が、可溶化剤、少なくとも１つの結合剤、及び第１の量の滑沢剤を含み、
    （ｂ）前記顆粒外医薬賦形剤が、希釈剤、滑剤、及び第２の量の滑沢剤を含み、
    （ｃ）前記顆粒内固体組成物が、ローラー圧縮プロセスによって調製される、
    請求項３～７のいずれか一項に記載の固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  9. 前記可溶化剤が、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンであり、
    前記結合剤が、微結晶性セルロースとビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーとの組み合わせであり、
    前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムであり、
    前記希釈剤が、無水リン酸水素カルシウムであり、
    前記滑剤が、コロイド状二酸化ケイ素である、
    請求項８に記載の固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  10. （ａ）前記顆粒内固体組成物が、可溶化剤、希釈剤、及び崩壊剤を含み、
    （ｂ）前記顆粒外医薬賦形剤が、滑沢剤及び少なくとも１つの結合剤を含み、
    （ｃ）前記顆粒内固体組成物が、流動層造粒プロセスによって調製される、
    請求項３～７のいずれか一項に記載の固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  11. 前記可溶化剤が、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み、
    前記希釈剤が、微結晶性セルロースを含み、
    前記崩壊剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
    前記少なくとも１つの結合剤が、微結晶性セルロースとビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーとの組み合わせを含み、
    前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムを含む、
    請求項１０に記載の固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  12. 前記エルダフィチニブ遊離塩基が、前記固体医薬組成物中に、４５重量％～５５重量％、４７重量％～５３重量％、若しくは約５０重量％の濃度で存在し、かつ／又は前記少なくとも１つの顆粒外賦形剤が、微結晶性セルロース及びビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーを、特に５０：５０の重量比で、含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  13. 前記固体医薬組成物が、メグルミン、グリシン、アラニン、セリン、スレオニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、オルニチン、タウリン、ヒスチジン、アスパルテーム、プロリン、トリプトファン、シトルリン、ピロリジン、アスパラギン、グルタミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、それらのコンジュゲート、それらの医薬的に許容される塩、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるホルムアルデヒドスカベンジャーを更に含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  14. 前記ホルムアルデヒドスカベンジャーが、メグルミンである、請求項１３に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  15. 前記ホルムアルデヒドスカベンジャーが、前記固体医薬組成物中に、０．０１重量％～５重量％、０．０５重量％～３重量％、０．１重量％～２重量％、０．５重量％～１．５重量％、又は約１重量％の濃度で存在する、請求項１３又は１４に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  16. 前記少なくとも１つの医薬賦形剤、前記少なくとも１つの顆粒内医薬賦形剤、又は前記少なくとも１つの顆粒外医薬賦形剤が、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－ガンマ－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－ベータ－シクロデキストリンナトリウム塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５（ＨＰＭＣ－Ｅ５）、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される可溶化剤を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  17. 前記可溶化剤が、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンである、請求項１６に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  18. 前記固体医薬組成物中の前記可溶化剤の総濃度が、１重量％～２０重量％、５重量％～１５重量％、７重量％～１２重量％、又は約１０重量％である、請求項１７に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  19. 前記少なくとも１つの医薬賦形剤、前記少なくとも１つの顆粒内医薬賦形剤、又は前記少なくとも１つの顆粒外医薬賦形剤が、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（酢酸ビニル）（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）、エチレングリコール－プロピレングリコールコポリマー、ポロキサマー、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの結合剤を含むか又は更に含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  20. 前記固体医薬組成物中の前記少なくとも１つの結合剤の総濃度が、５重量％～３０重量％、１０重量％～２５重量％、１２重量％～２２重量％、又は１４重量％～１９重量％である、請求項１９に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  21. 前記少なくとも１つの医薬賦形剤、前記少なくとも１つの顆粒内医薬賦形剤、又は前記少なくとも１つの顆粒外医薬賦形剤が、湿潤剤を含むか又は更に含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  22. 前記湿潤剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリソルベート８０、ドキュセートナトリウム、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項２１に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  23. 前記固体医薬組成物中の前記湿潤剤の総濃度が、０．０１重量％～２．５重量％、０．０５重量％～１．０重量％、又は０．１重量％～０．５重量％である、請求項２１又は２２に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  24. 前記少なくとも１つの医薬賦形剤、前記少なくとも１つの顆粒内医薬賦形剤、又は前記少なくとも１つの顆粒外医薬賦形剤が、崩壊剤を含むか又は更に含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  25. 前記崩壊剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、クロスカルメロースナトリウム（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、デンプングリコール酸ナトリウム、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項２４に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  26. 前記固体医薬組成物中の前記崩壊剤の総濃度が、０．１重量％～３重量％、０．５重量％～２．５重量％、１重量％～２重量％、又は約１．５重量％である、請求項２４又は２５に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  27. 前記少なくとも１つの医薬賦形剤、前記少なくとも１つの顆粒内医薬賦形剤、又は前記少なくとも１つの顆粒外医薬賦形剤が、希釈剤を含むか又は更に含む、請求項１～２４のいずれか一項に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  28. 前記希釈剤が、ラクトース（ラクトース一水和物）、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、デンプン、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、スクロース、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項２７に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  29. 前記固体医薬組成物中の前記希釈剤の総濃度が、１２重量％～３０重量％、１５重量％～２５重量％、又は１８重量％～２２重量％である、請求項２７又は２８に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  30. 前記少なくとも１つの医薬賦形剤、前記少なくとも１つの顆粒内医薬賦形剤、又は前記少なくとも１つの顆粒外医薬賦形剤が、滑剤を含むか又は更に含む、請求項１～２９のいずれか一項に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  31. 前記滑剤が、コロイド状二酸化ケイ素、コロイド状無水二酸化ケイ素、タルク、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項３０に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  32. 前記固体医薬組成物中の前記滑剤の総濃度が、０．０１重量％～５重量％、０．０５重量％～３重量％、０．１重量％～１重量％、又は約０．５重量％である、請求項３０又は３１に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  33. 前記少なくとも１つの医薬賦形剤、前記少なくとも１つの顆粒内医薬賦形剤、又は前記少なくとも１つの顆粒外医薬賦形剤が、滑沢剤を含むか又は更に含む、請求項１～３２のいずれか一項に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  34. 前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸ナトリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、ステアロイルフマル酸ナトリウム、二酸化チタン、又はそれらの組み合わせを含む、請求項３３に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  35. 前記固体医薬組成物中の前記滑沢剤の総濃度が、０．０５重量％～５重量％、０．１重量％～３重量％、１重量％～２重量％、又は約１．５重量％である、請求項３３又は３４に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  36. 前記固体医薬組成物が、ミニ錠剤である、請求項１～３５のいずれか一項に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  37. 前記ミニ錠剤が、固体円筒の形態であり、前記固体円筒が、円筒軸、円筒側面、前記円筒軸に垂直な円形端部面、前記円形端部面を横切る直径、及び前記円筒側面に沿う長さを有する、請求項３６に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  38. 前記ミニ錠剤の長さが、１：１超のアスペクト比（長さ：直径）を有する前記ミニ錠剤を提供するように、前記ミニ錠剤の直径を超える、請求項３７に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  39. 前記ミニ錠剤が、１．０ｍｍ～３．２ｍｍ又は１．５ｍｍ～３．１ｍｍの直径を有する、請求項３７又は３８に記載の固体医薬組成物又は固体医薬組成物を作製するためのプロセス。
  40. 固体医薬組成物であって、
    （ａ）前記固体医薬組成物の５０重量％の濃度でのエルダフィチニブ遊離塩基（Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ’－（１－メチルエチル）－Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノキサリン－６－イル］エタン－１，２－ジアミン）と、
    （ｂ）前記固体医薬組成物の１０重量％の濃度でのヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンと、
    （ｃ）前記固体医薬組成物の１重量％の濃度でのメグルミンと、
    （ｄ）前記固体医薬組成物の１７．５重量％の濃度での微結晶性セルロースと、
    （ｅ）前記固体医薬組成物の１０．７５重量％の濃度でのケイ化微結晶性セルロースと、
    （ｆ）前記固体医薬組成物の７．５重量％の濃度でのビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーと、
    （ｇ）前記固体医薬組成物の０．２５重量％の濃度でのコロイド状二酸化ケイ素と、
    （ｈ）前記固体医薬組成物の１．５重量％の濃度でのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
    （ｉ）前記固体医薬組成物の１．５重量％の濃度でのステアリン酸マグネシウムと、
    から本質的になる、固体医薬組成物、又は
    固体医薬組成物であって、
    （ａ）前記固体医薬組成物の５０重量％の濃度でのエルダフィチニブ遊離塩基（Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ’－（１－メチルエチル）－Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノキサリン－６－イル］エタン－１，２－ジアミン）と、
    （ｂ）ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンと、
    （ｃ）メグルミンと、
    （ｄ）微結晶性セルロースと、
    （ｅ）ケイ化微結晶性セルロースと、
    （ｆ）ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーと、
    （ｇ）コロイド状二酸化ケイ素と、
    （ｈ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
    （ｉ）ステアリン酸マグネシウムと、
    を含む、固体医薬組成物。
  41. 固体医薬組成物であって、
    （ａ）前記固体医薬組成物の５０重量％の濃度でのエルダフィチニブ遊離塩基（Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ’－（１－メチルエチル）－Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノキサリン－６－イル］エタン－１，２－ジアミン）と、
    （ｂ）前記固体医薬組成物の１０重量％の濃度でのヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンと、
    （ｃ）前記固体医薬組成物の１７．５重量％の濃度での微結晶性セルロースと、
    （ｄ）前記固体医薬組成物の１１．７５重量％の濃度でのケイ化微結晶性セルロースと、
    （ｅ）前記固体医薬組成物の７．５重量％の濃度でのビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーと、
    （ｆ）前記固体医薬組成物の０．２５重量％の濃度でのコロイド状二酸化ケイ素と、
    （ｇ）前記固体医薬組成物の１．５重量％の濃度でのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
    （ｈ）前記固体医薬組成物の１．５重量％の濃度でのステアリン酸マグネシウムと、
    を含む、固体医薬組成物、又は
    固体医薬組成物であって、
    （ａ）前記固体医薬組成物の５０重量％の濃度でのエルダフィチニブ遊離塩基（Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ’－（１－メチルエチル）－Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノキサリン－６－イル］エタン－１，２－ジアミン）と、
    （ｂ）ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンと、
    （ｃ）微結晶性セルロースと、
    （ｄ）ケイ化微結晶性セルロースと、
    （ｅ）ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーと、
    （ｆ）コロイド状二酸化ケイ素と、
    （ｇ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
    （ｈ）ステアリン酸マグネシウムと、
    を含む、固体医薬組成物。
  42. 固体医薬組成物を作製するためのプロセスであって、
    （ａ）顆粒内固体組成物を流動層造粒プロセスによって調製することであって、前記顆粒内固体組成物が、
    （ｉ）前記固体医薬組成物の５０重量％の濃度でのエルダフィチニブ遊離塩基（Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ’－（１－メチルエチル）－Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノキサリン－６－イル］エタン－１，２－ジアミン）と、
    （ｉｉ）前記固体医薬組成物の１０重量％の濃度でのヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンと、
    （ｉｉｉ）前記固体医薬組成物の１重量％の濃度でのメグルミンと、
    （ｉｖ）前記固体医薬組成物の１０重量％の濃度での微結晶性セルロースと、
    （ｖ）前記固体医薬組成物の１．５重量％の濃度でのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
    から本質的になる、調製することと、
    （ｂ）前記顆粒内固体組成物を顆粒外構成要素と組み合わせて、ブレンドを形成することであって、前記顆粒外構成要素が、
    （ｉ）前記固体医薬組成物の７．５重量％の濃度での微結晶性セルロースと、
    （ｉｉ）前記固体医薬組成物の７．５重量％の濃度でのビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーと、
    （ｉｉｉ）前記固体医薬組成物の１０．７５重量％の濃度でのケイ化微結晶性セルロースと、
    （ｉｖ）前記固体医薬組成物の０．２５重量％の濃度でのコロイド状二酸化ケイ素と、
    （ｉｖ）前記固体医薬組成物の１．５重量％の濃度でのステアリン酸マグネシウムと、
    から本質的になる、形成することと、
    （ｃ）前記ブレンドを打錠して、ミニ錠剤の形態での固体医薬組成物を形成することと、
    を含む、プロセス。
  43. 固体医薬組成物を作製するためのプロセスであって、
    （ａ）顆粒内固体組成物を流動層造粒プロセスによって調製することであって、前記顆粒内固体組成物が、
    （ｉ）前記固体医薬組成物の５０重量％の濃度でのエルダフィチニブ遊離塩基（Ｎ－（３，５－ジメトキシフェニル）－Ｎ’－（１－メチルエチル）－Ｎ－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノキサリン－６－イル］エタン－１，２－ジアミン）と、
    （ｉｉ）前記固体医薬組成物の１０重量％の濃度でのヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンと、
    （ｉｉｉ）前記固体医薬組成物の１０重量％の濃度での微結晶性セルロースと、
    （ｉｖ）前記固体医薬組成物の１．５重量％の濃度でのヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
    から本質的になる、調製することと、
    （ｂ）前記顆粒内固体組成物を顆粒外構成要素と組み合わせて、ブレンドを形成することであって、前記顆粒外構成要素が、
    （ｉ）前記固体医薬組成物の７．５重量％の濃度での微結晶性セルロースと、
    （ｉｉ）前記固体医薬組成物の７．５重量％の濃度でのビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマーと、
    （ｉｉｉ）前記固体医薬組成物の１１．７５重量％の濃度でのケイ化微結晶性セルロースと、
    （ｉｖ）前記固体医薬組成物の０．２５重量％の濃度でのコロイド状二酸化ケイ素と、
    （ｉｖ）前記固体医薬組成物の１．５重量％の濃度でのステアリン酸マグネシウムと、
    から本質的になる、形成することと、
    （ｃ）前記ブレンドを打錠して、ミニ錠剤の形態での固体医薬組成物を形成することと、
    を含む、プロセス。
  44. 第１の材料から形成された第１の壁構造及び第２の材料から形成された第２の壁構造によって境界付けられた閉鎖型薬物リザーバ内腔を画定するハウジングであって、前記第１の壁構造及び前記第２の壁構造が、２つの境界面縁部において互いに隣接し、前記閉鎖型薬物リザーバ内腔を画定する管を一緒に形成し、前記第１の材料が、ポリカーボネートベースの芳香族熱可塑性ポリウレタンを含み、前記第２の材料が、脂肪族ポリエーテルベースの熱可塑性ポリウレタンを含む、ハウジングと、
    前記閉鎖型薬物リザーバ内腔内に配設された薬物製剤であって、薬物を含む、薬物製剤と、
    を備える、薬物送達システムであって、
    （ｉ）前記第２の壁構造、又は前記第１の壁構造及び前記第２の壁構造の両方が、水に透過性であり、（ｉｉ）前記第１の壁構造が、前記薬物に不透過性であり、前記第２の壁構造が、前記薬物に透過性であり、これにより、前記薬物が、前記第２の壁構造を形成する前記第２の材料を通る拡散によってインビボで放出可能である、
    薬物送達システム。
  45. 第１の材料から形成された第１の壁構造及び第２の材料から形成された第２の壁構造によって境界付けられた閉鎖型薬物リザーバ内腔を画定するハウジングであって、前記第１の壁構造及び前記第２の壁構造が、２つの境界面縁部において互いに隣接し、前記閉鎖型薬物リザーバ内腔を画定する管を一緒に形成し、前記第１の材料が、芳香族ポリエステル炭化水素ベースの熱可塑性ポリウレタンを含み、前記第２の材料が、脂肪族ポリエーテルベースの熱可塑性ポリウレタンを含む、ハウジングと、
    前記閉鎖型薬物リザーバ内腔内に配設された薬物製剤であって、薬物を含む、薬物製剤と、
    を備える、薬物送達システムであって、
    （ｉ）前記第２の壁構造、又は前記第１の壁構造及び前記第２の壁構造の両方が、水に透過性であり、（ｉｉ）前記第１の壁構造が、前記薬物に不透過性であり、前記第２の壁構造が、前記薬物に透過性であり、これにより、前記薬物が、前記第２の壁構造を通る拡散によってインビボで放出可能である、
    薬物送達システム。
  46. 前記第２の壁構造が、前記管の長さに沿って延びる長手方向ストリップを形成する、請求項４４又は４５に記載の薬物送達システム。
  47. 前記薬物送達システムが、前記薬物を２日～６か月の期間にわたって放出するように構成されている、請求項４４～４６のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
  48. 前記２つの境界面縁部が、前記管の長手方向軸に垂直な断面における前記管の円周の１５度～２７０度の弧角で配設されている、請求項４４～４７のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
  49. 前記薬物が、エルダフィチニブである、請求項４４～４８のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
  50. 前記薬物送達システムが、前記エルダフィチニブを１ｍｇ／日～１０ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されている、請求項４９に記載の薬物送達システム。
  51. 前記２つの境界面縁部が、前記管の長手方向軸に垂直な断面における前記管の円周の４５度～９０度の弧角で配設されている、請求項５０に記載の薬物送達システム。
  52. 前記２つの境界面縁部が、前記管の長手方向軸に垂直な断面における前記管の円周の１５０度～２７０度の弧角で配設されている、請求項５０に記載の薬物送達システム。
  53. 前記システムが、前記エルダフィチニブを２ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されている、請求項５０に記載の薬物送達システム。
  54. 前記２つの境界面縁部が、前記管の長手方向軸に垂直な断面における前記管の円周の約９０度の弧角で配設されている、請求項５３に記載の薬物送達システム。
  55. 前記システムが、前記エルダフィチニブを４ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されている、請求項５０に記載の薬物送達システム。
  56. 前記２つの境界面縁部が、前記管の長手方向軸に垂直な断面における前記管の円周の約１８０度の弧角で配設されている、請求項５５に記載の薬物送達システム。
  57. 前記システムが、５００ｍｇの前記エルダフィチニブを備える、請求項４４～５６のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
  58. 前記薬物の放出プロファイルが、５～７のｐＨ範囲にわたりｐＨに実質的に依存しない、請求項４４～５７のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
  59. 前記第２の壁構造が、前記管の前記長手方向軸に垂直な断面における前記管の５０パーセント未満の断面積を構成する、請求項４４～５８のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
  60. 前記第２の壁構造が、前記管の前記長手方向軸に垂直な断面における前記管の２５パーセント未満の断面積を構成する、請求項４４～５９のいずれか一項に記載のシステム。
  61. 前記管が、前記管の円周にわたって実質的に一定の厚さを有する、請求項４４～６０のいずれか一項に記載のシステム。
  62. 前記管の端部を封鎖する一対の端部プラグ及び／又は接着材料を更に備える、請求項４４～６１のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
  63. 前記第１の壁構造及び前記第２の壁構造が、一体的に形成されている、請求項４４～６２のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
  64. 前記システムが、患者の尿道を通って前記患者の膀胱内に挿入するのに適した比較的まっすぐにされた展開形状と、前記システムを前記膀胱内で保持するのに適した保持形状との間で弾性変形可能である、請求項４４～６３のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
  65. 前記システムが、弾性変形可能であり、前記管によって形成されたオーバーラップするカールを備え、前記管が、２つの対向する自由端部を有し、前記２つの対向する自由端部は、前記システムが低プロファイル展開形状であるときに、互いから離れる方向に向けられ、前記システムが比較的拡張された保持形状であるときに、互いに向かう方向に向けられる、請求項４４～６４のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
  66. 前記システムが、弾性変形可能であり、双楕円保持形状を有し、前記管が、前記双楕円保持形状の外側境界内に位置する２つの対向する自由端部を有する、請求項４４～６５のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
  67. 保持フレーム内腔を更に備える、請求項４４～６６のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
  68. 前記第１の材料が、７０Ａ～８０Ａのショアデュロメータ値を有する、請求項４４～６７のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
  69. 前記薬物製剤が、請求項１、２、及び１２～４１のいずれか一項に記載の固体医薬組成物を含む、請求項４４～６８のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
  70. 前記薬物製剤が、前記薬物内腔内に連続的に配置された複数個のミニ錠剤の形態である、請求項４４～６９のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
  71. 前記複数個のミニ錠剤が、請求項３７～３９のいずれか一項に記載のミニ錠剤を含む、請求項７０に記載の薬物送達システム。
  72. 第１の材料から形成された第１の壁構造及び第２の材料から形成された第２の壁構造によって境界付けられた薬物リザーバ内腔を画定するハウジングであって、前記第１の材料が、ポリカーボネートベースの芳香族熱可塑性ポリウレタンを含み、前記第２の材料が、脂肪族ポリエーテルベースの熱可塑性ポリウレタンを含む、ハウジングと、
    前記薬物リザーバ内腔内に配設された薬物製剤であって、エルダフィチニブを含む、薬物製剤と、
    を備える、薬物送達システムであって、
    （ｉ）前記第２の壁構造、又は前記第１の壁構造及び前記第２の壁構造の両方が、水に透過性であり、（ｉｉ）前記第１の壁構造が、前記エルダフィチニブに不透過性であり、前記第２の壁構造が、前記エルダフィチニブに透過性であり、これにより、前記エルダフィチニブが、前記第２の壁構造を形成する前記第２の材料を通る拡散によってインビボで放出可能である、
    薬物送達システム。
  73. 前記第１の壁構造及び前記第２の壁構造が、２つの境界面縁部において互いに隣接し、管を一緒に形成し、（ｉ）前記薬物送達システムが、前記エルダフィチニブを２ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されており、前記２つの境界面縁部が、前記管の長手方向軸に垂直な断面における前記管の円周の約９０度の弧角で配設されているか、（ｉｉ）前記薬物送達システムが、前記エルダフィチニブを４ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されており、前記２つの境界面縁部が、前記管の長手方向軸に垂直な断面における前記管の円周の約１８０度の弧角で配設されているか、又は（ｉｉｉ）前記薬物送達システムが、前記エルダフィチニブを６ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されており、前記２つの境界面縁部が、２４０度の弧角で配設されている、請求項７２に記載の薬物送達システム。
  74. 前記システムが、弾性変形可能であり、前記管によって形成されたオーバーラップするカールを備え、前記管が、２つの対向する自由端部を有し、前記２つの対向する自由端部は、前記システムが低プロファイル展開形状であるときに、互いから離れる方向に向けられ、前記システムが比較的拡張された保持形状であるときに、互いに向かう方向に向けられる、請求項７２又は７３に記載の薬物送達システム。
  75. 第１の材料から形成された第１の壁構造及び第２の材料から形成された第２の壁構造によって境界付けられた閉鎖型薬物リザーバ内腔を画定するハウジングであって、前記第１の壁構造及び前記第２の壁構造が、２つの境界面縁部において互いに隣接し、前記閉鎖型薬物リザーバ内腔を画定する管を一緒に形成し、前記第２の壁構造が、前記管の長さに沿って延びる長手方向ストリップを形成し、前記第１の材料が、ポリカーボネートベースの芳香族熱可塑性ポリウレタンを含み、前記第２の材料が、脂肪族ポリエーテルベースの熱可塑性ポリウレタンを含む、ハウジングと、
    前記閉鎖型薬物リザーバ内腔内に配設された薬物製剤であって、請求項１、２、及び１２～４１のいずれか一項に記載の固体医薬組成物を含む、薬物製剤と、
    を備える、薬物送達システムであって、
    （ｉ）前記第２の壁構造、又は前記第１の壁構造及び前記第２の壁構造の両方が、水に透過性であり、（ｉｉ）前記第１の壁構造が、前記エルダフィチニブに不透過性であり、前記第２の壁構造が、前記エルダフィチニブに透過性であり、これにより、前記エルダフィチニブが、前記第２の壁構造を形成する前記第２の材料を通る拡散によってインビボで放出可能であり、
    前記薬物送達システムが、治療有効量の前記エルダフィチニブを、実質的にゼロ次の放出速度で少なくとも３日間にわたって放出するように構成されており、
    （ｉ）前記薬物送達システムが、前記エルダフィチニブを２ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されており、前記２つの境界面縁部が、前記管の長手方向軸に垂直な断面における前記管の円周の約９０度の弧角で配設されているか、（ｉｉ）前記薬物送達システムが、前記エルダフィチニブを４ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されており、前記２つの境界面縁部が、前記管の長手方向軸に垂直な断面における前記管の円周の約１８０度の弧角で配設されているか、又は（ｉｉｉ）前記薬物送達システムが、前記エルダフィチニブを６ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されており、前記２つの境界面縁部が、２４０度の弧角で配設されている、
    薬物送達システム。
  76. 第１の材料から形成された第１の壁構造及び第２の材料から形成された第２の壁構造によって境界付けられた閉鎖型薬物リザーバ内腔を画定するハウジングであって、前記第１の壁構造及び前記第２の壁構造が、２つの境界面縁部において互いに隣接し、前記閉鎖型薬物リザーバ内腔を画定する管を一緒に形成し、前記第２の壁構造が、前記管の長さに沿って延びる長手方向ストリップを形成し、前記第１の材料が、芳香族ポリエステル炭化水素ベースの熱可塑性ポリウレタンを含み、前記第２の材料が、脂肪族ポリエーテルベースの熱可塑性ポリウレタンを含む、ハウジングと、
    前記閉鎖型薬物リザーバ内腔内に配設された薬物製剤であって、請求項１、２、及び１２～４１のいずれか一項に記載の固体医薬組成物を含む、薬物製剤と、
    を備える、薬物送達システムであって、
    （ｉ）前記第２の壁構造、又は前記第１の壁構造及び前記第２の壁構造の両方が、水に透過性であり、（ｉｉ）前記第１の壁構造が、前記エルダフィチニブに不透過性であり、前記第２の壁構造が、前記エルダフィチニブに透過性であり、これにより、前記エルダフィチニブが、前記第２の壁構造を通る拡散によってインビボで放出可能であり、
    前記薬物送達システムが、治療有効量の前記エルダフィチニブを、実質的にゼロ次の放出速度で少なくとも３日間にわたって放出するように構成されており、
    （ｉ）前記薬物送達システムが、前記エルダフィチニブを２ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されており、前記２つの境界面縁部が、前記管の長手方向軸に垂直な断面における前記管の円周の約９０度の弧角で配設されているか、又は（ｉｉ）前記薬物送達システムが、前記エルダフィチニブを４ｍｇ／日の平均速度で放出するように構成されており、前記２つの境界面縁部が、前記管の長手方向軸に垂直な断面における前記管の円周の約１８０度の弧角で配設されている、
    薬物送達システム。
  77. 膀胱がんの治療方法であって、前記治療を必要としている患者の膀胱内に、前記膀胱がんの治療に有効な量でエルダフィチニブを局所的に送達することを含む、方法。
  78. 前記エルダフィチニブが、請求項１、２、又は１２～４１のいずれか一項に記載の固体医薬組成物の形態である、請求項７７に記載の方法。
  79. エルダフィチニブの膀胱内投与の方法であって、
    膀胱内システムを患者の膀胱内に展開することであって、前記膀胱内システムが、請求項１、２、又は１２～４１のいずれか一項に記載の固体医薬組成物を備える、展開することと、
    前記エルダフィチニブを前記システムから放出することと、
    を含む、方法。
  80. 膀胱がんを治療する方法であって、前記方法が、膀胱内システムを患者の膀胱内に展開することを含み、前記膀胱内システムが、請求項１、２、又は１２～４１のいずれか一項に記載の固体医薬組成物を備える、方法。
  81. 患者における膀胱がんを治療する方法であって、請求項４４～７６のいずれか一項に記載の薬物送達システムを、前記患者の前記膀胱に展開して、エルダフィチニブを膀胱に送達することを含む、方法。
  82. 前記薬物送達デバイスが、４４～４６個のエルダフィチニブミニ錠剤を備える、請求項７０～７６のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
  83. 前記エルダフィチニブミニ錠剤が、請求項４０に記載の固体医薬製剤を含む、請求項７０～７６又は８２のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
  84. 前記エルダフィチニブミニ錠剤が、請求項４１に記載の固体医薬製剤を含む、請求項７０～７６又は８２のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
  85. 前記第１の材料が、ＡＣ－４０７５Ａ－Ｂ２０又はＡＲ－７５Ａを含み、前記第２の材料が、ＥＧ－８０Ａを含む、請求項４４～７６又は８２～８４のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
  86. 前記第１の材料が、約７８Ａのショア硬度；約１．３８の比重；約８３００の最高引張（ｐｓｉ）；約４００の最高伸長（％）（Ｄ４１２）；１００％の伸長で約５６０、２００％の伸長で約１３００、及び３００％の伸長で約３４００の引張弾性率（ｐｓｉ）（ＡＳＴＭ Ｄ４１２）；約１８００の曲げ弾性率（ｐｓｉ）；約５５のビカット温度（℃）；並びに／又は約０．０１１の成形収縮（インチ／インチ）（１インチ×０．２５インチ×６インチバー）（ＡＳＴＭ Ｄ９５５）を有する、請求項４４～７６又は８２～８５のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
  87. 前記第２の材料が、約７２Ａのショア硬度；約１．０４の比重；１，０００の曲げ弾性率（ｐｓｉ）；約５，８００の最高引張（ｐｓｉ）；約６６０の最高伸長（％）（Ｄ４１２）；１００％の伸長で約３００、２００％の伸長で約５００、及び３００％の伸長で約８００の引張弾性率（ｐｓｉ）（ＡＳＴＭ Ｄ４１２）；並びに約０．００８～０．００１２の成形収縮（インチ／インチ）を有する、請求項４４～７６又は８２～８６のいずれか一項に記載の送達システム。
  88. 前記第１の材料が、約７９Ａのショア硬度；約１．０３の比重；約２０００の最高引張（ｐｓｉ）；約５３０の最高伸長（％）；１００％の伸長で約７３０、２００％の伸長で約１０００、及び３００％の伸長で約１３００の引張弾性率（ｐｓｉ）；約２５００の曲げ弾性率（ｐｓｉ）（ＡＳＴＭ ７９０）；約７５のビカット軟化点（℃）；並びに約０．０８の成形収縮（インチ／インチ）（１インチ×０．２５インチ×６インチバー）を有する、請求項４４～７６、８２～８５、又は８７のいずれか一項に記載の送達システム。
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