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JP2024536229A - Ｉｒｈｏｍ２阻害剤及びその使用 - Google Patents

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JP2024536229A
JP2024536229A JP2024519616A JP2024519616A JP2024536229A JP 2024536229 A JP2024536229 A JP 2024536229A JP 2024519616 A JP2024519616 A JP 2024519616A JP 2024519616 A JP2024519616 A JP 2024519616A JP 2024536229 A JP2024536229 A JP 2024536229A
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Japan
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nhc
aryl
cycloalkyl
membered heteroaryl
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JP2024519616A
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English (en)
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ピー． ブローベル，カール
Original Assignee
ニューヨーク ソサイエティ フォア ザ リリーフ オブ ザ ラプチャード アンド クリップルド メインテイニング ザ ホスピタル フォア スペシャル サージェリー
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Publication date
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Abstract

本出願は、様々な疾患の治療に有用なｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の阻害剤を対象とする。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０２１年９月３０日に出願された米国仮出願第６３／２５０，３９８号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に援用される。
配列表
本出願には、２７６０１－００６６ＷＯ２＿ＳＬ＿ＳＴ２６．ｘｍｌという名前のＸＭＬファイルとして電子的に提出された配列表が含まれている。２０２２年９月２７日に作成されたＸＭＬファイルのサイズは１０，０９１バイトである。ＸＭＬファイル内の内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
本出願は、様々な疾患の治療に有用なｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の阻害剤を対象とする。
ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）は細胞表面に存在し、上皮成長因子及びトランスフォーミング成長因子α（ＴＧＦα）などの特定のリガンドの結合によって活性化される。成長因子リガンドによって活性化されると、ＥＧＦＲは不活性な単量体から活性なホモ二量体へ移行する（Ｙｏｓｅｆ Ｙａｒｄｅｎ ａｎｄ Ｊｏｓｅｐｈ Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ （１９８７）， “Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ－Ｆａｃｔｏｒ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｒａｐｉｄ， Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｕｒｉｆｉｅｄ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ－Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ”， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２６ （５）：１４４３－１４５１）。ＥＧＦＲの二量体化は、独自のリン酸化チロシン結合ＳＨ２ドメインを介してリン酸化チロシンと結合する他のいくつかのタンパク質による下流の活性化とシグナル伝達を誘発する。これらの下流シグナル伝達タンパク質は、主にＭＡＰＫ、Ａｋｔ、及びＪＮＫ経路などのいくつかのシグナル伝達カスケードを開始し、ＤＮＡ合成及び細胞増殖へと至る（Ｏｄａ Ｋ， Ｍａｔｓｕｏｋａ Ｙ， Ｆｕｎａｈａｓｈｉ Ａ， Ｋｉｔａｎｏ Ｈ （２００５）， “Ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｐａｔｈｗａｙ ｍａｐ ｏｆ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ”． Ｍｏｌ． Ｓｙｓｔ． Ｂｉｏｌ． ｌ （１）： ２００５．００１０）。このようなタンパク質は、細胞の遊走、接着、及び増殖などの表現型を調節する。
ＥＧＦＲの過剰発現（アップレギュレーションとして知られる）又は過剰活性を引き起こす変異は、肺癌、肛門癌（Ｗａｌｋｅｒ Ｆ， Ａｂｒａｍｏｗｉｔｚ Ｌ， Ｂｅｎａｂｄｅｒｒａｈｒｎａｎｅ Ｄ， Ｄｕｖａｌ Ｘ， Ｄｅｓｃａｔｏｉｒｅ Ｖ， Ｈｅｒｒｉｎ Ｄ， Ｌｅｈｙ Ｔ， Ａｐａｒｉｃｉｏ Ｔ （Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００９）， “Ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｉｎ ａｎａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｌｅｓｉｏｎｓ： ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ
ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｈｕｍａｎ ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ”， Ｈｕｍ． Ｐａｔｈｏｌ． ４０ （１１）： １５１７－２７）、及び多形神経膠芽腫などの多くの癌と関連している。後者の場合、ＥＧＦＲｖＩＩＩと呼ばれる、多少なりとも特異的なＥＧＦＲ変異が観察されることがよくある（Ｋｕａｎ ＣＴ， Ｗｉｋｓｔｒａｎｄ ＣＪ， Ｂｉｇｎｅｒ ＤＤ （Ｊｕｎｅ ２００１）， “ＥＧＦ ｍｕｔａｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｖＩＩＩ ａｓ ａ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ”， Ｅｎｄｏｃｒ． Ｒｅｌａｔ． Ｃａｎ
ｃｅｒ ８ （２）： ８３－９６）。ＥＧＦＲ又はファミリーメンバーの変異、増幅、又は誤制御は、全ての上皮癌の約３０％に関与している。ＥＧＦＲに関連する変異は、ＥＧＦＲの継続的な活性化を引き起こし、制御されない細胞分裂を引き起こす可能性がある。その結果、いくつかの種類の癌でＥＧＦＲの変異が同定されており、抗癌療法の拡大するクラスの標的である（Ｚｈａｎｇ Ｈ， Ｂｅｒｅｚｏｖ Ａ， Ｗａｎｇ Ｑ， Ｚｈａｎｇ Ｇ， Ｄｒｅｂｉｎ Ｊ， Ｍｕｒａｌｉ Ｒ， Ｇｒｅｅｎｅ Ｍ Ｉ （Ａｕｇｕｓｔ ２００７）， “ＥｒｂＢ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： ｆｒｏｍ ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ｔｏ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ”， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １１７ （８）： ２０５１－８）。
ＥＧＦＲが癌遺伝子として同定されたことにより、肺癌に対するゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）及びエルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、結腸癌に対するセツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）など、ＥＧＦＲに対する抗癌治療薬の開発に至った。セツキシマブ及びパニツムマブ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）は、モノクローナル抗体阻害剤の例である。臨床開発中の他のモノクローナル薬には、ザルツムマブ（Ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、及びマツズマブ（Ｍａｔｕｚｕｍａｂ）がある。別の方法は、受容体の細胞質側にあるＥＧＦＲチロシンキナーゼを阻害するために小分子を使用することである。キナーゼ活性なしでは、ＥＧＦＲ自体を活性化することができない。これは、下流アダプタータンパク質の結合の必須条件である。表向きは、成長のためにこの経路に依存する細胞内のシグナル伝達カスケードを停止することにより、腫瘍の増殖及び移動が減少する。ゲフィチニブ、エルロチニブ、及びラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）（ＥＧＦＲ及びＥＲＢＢ２阻害剤の混合物）は、小分子キナーゼ阻害剤の例である。
膜アンカー型メタロプロテイナーゼＴＮＦα転換酵素、ＴＡＣＥ（「ＡＤＡＭ１７」とも称される）は、細胞からのＴＮＦα及びＥＧＦＲリガンドの放出を制御する。したがって、ＴＡＣＥ活性の阻害は、ＥＧＦＲ活性化をブロックし得る別の経路であり、ＥＧＦＲ依存性の病態を治療する手段となる。
ｉＲｈｏｍ１と関連するｉＲｈｏｍ２が一緒になってＴＡＣＥ（ＡＤＡＭ１７とも称される）の成熟及びＥＧＦＲリガンドＴＧＦαの脱落をサポートすることが判明した（米国特許出願第１０，０２４，８４４号及びＬｉ Ｘ ｅｔ ａｌ． （Ｍａｙ ２０１５）， “ｉＲｈｏｍｓ １ ａｎｄ ２ ａｒｅ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｕｐｓｔｒｅａｍ
ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ＡＤＡＭ１７－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＥＧＦＲ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ”， ＰＮＡＳ １１２（１９）： ６０８０－６０８５）。
ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７複合体は、ＴＮＦα経路（エタネルセプト（Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）又はヒュミラ（Ｈｕｍｉｒａ）などの抗ＴＮＦ生物製剤の標的）、ＩＬ－６経路（トシリズマブ（Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）などの阻害剤の標的）、及びＥＧＦＲ経路（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））などの阻害剤の標的）など、いくつかの翻訳に関連するシグナル伝達経路の調節において重要な役割を果たしている。ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７の阻害剤には、これら３つの疾患の原因となる経路を同時に標的にするという利点がある。さらに、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７阻害剤は、これらの経路のより病原性の高い側面を選択的に標的にする可能性がある。具体的には、ＥＧＦＲ経路は、皮膚及び腸のバリアにおける保護機能並びに癌及び関節リウマチ（ＲＡ）などの自己免疫疾患における病原性機能の両方を有する。ＨＢ－ＥＧＦマクロファージがＲＡにおいて重要な役割を果たしているという最近の発見は、ＥＧＦＲリガンドであるＴＧＦα並びに皮膚及び腸バリアの保護におけるその役割を妨げずに病原性ＨＢ－ＥＧＦをブロックする可能性のあるｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７阻害剤の可能性をさらに強調している（Ｋｕｏ Ｄ， ｅｔ ａｌ．， “ＨＢＥＧＦ＋ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｉｎ ｒｈｅｕｍａ
ｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎｄｕｃｅ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｉｎｖａｓｉｖｅｎｅｓｓ”， Ｓｃｉ． Ｔｒａｎｓｌ． Ｍｅｄ．， ２０１９ Ｍａｙ ０８； １１（４９１）： ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｔｒａｎｓｌｍｅｄ．ａａｕ８５８７； ａｎｄ Ｍａｒｅｔｚｋｙ Ｔ ｅｔ ａｌ． （Ｊｕｌｙ ２０１３）， “ｉＲｈｏｍ２ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｔｈｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ
ｏｆ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ＡＤＡＭ１７－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｃｔｏｄｏｍａｉｎ ｓｈｅｄｄｉｎｇ”， ＰＮＡＳ １１０（２８）： １１４３３－１１４３８）。
現在までに、我々の知る限り、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の小分子阻害剤は開示されていない。したがって、新規な活性プロファイルを有するｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の阻害剤を発見することが臨床的に必要とされている。本出願は、このニーズ及びその他のニーズに向けたものである。
本明細書では、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７機能又はｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の阻害に関連する様々な疾患の治療に有用な、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の阻害剤である化合物が提供される。
いくつかの実施形態は、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性を阻害する方法であって、式（Ｉ）：
Figure 2024536229000001
の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法（式中、
ＸはＮ又はＣＨであり、
Ｒ１ａは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）であり、
Ｒ１ｂは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、並びに
Ｒ１ａ又はＲ１ｂはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、メチレンジオキシ、－Ｓ（Ｃ１～４アル
キル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている）を提供する。
いくつかの実施形態は、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性を阻害する方法であって、式（ＩＩ）：
Figure 2024536229000002
の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法（式中、
Ｒ２ａは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
Ｒ２ｂは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
Ｒ２ｃは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、並びに
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、又はＲ２ｃはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、メチレンジオキシ、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～
４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される１～５個の置換基で所望により置換されている）を提供する。
いくつかの実施形態は、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性を阻害する方法であって、式（ＩＩＩ）：
Figure 2024536229000003
の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法（式中、
Ｒ３ａは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
Ｒ３ｂは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
Ｒ３ｃは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、並びに
Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、メチレンジオキシ、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、及び－ＮＨＣ（Ｏ
）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている）を提供する。
いくつかの実施形態は、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性を阻害する方法であって、式（ＩＶ）：
Figure 2024536229000004
の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法（式中、
Ｒ４ａは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（４～１０員ヘテロシクロアルキル），－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）であり、
Ｒ４ｂは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
Ｒ４ｃは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、並びに
Ｒ４ａ又はＲ４ｂはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、メチレンジオキシ、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、及び－ＮＨＣ（Ｏ
）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている）を提供する。
いくつかの実施形態は、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性を阻害する方法であって、式（Ｖ）：
Figure 2024536229000005
の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法（式中、
Ｒ５ａは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
Ｒ５ｂは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
Ｒ５ｃは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ５ｄは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、メチレンジオキシ、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている）を提供する。
いくつかの実施形態は、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性を阻害する方法であって、式（ＶＩ）：
Figure 2024536229000006
の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法（式中、
Ｒ６ａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルケニル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
Ｒ６ｂは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
Ｒ６ｃは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ６ｄは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、並びに
Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、メチレンジオキシ、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている）を提供する。
いくつかの実施形態は、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性を阻害する方法であって、
Figure 2024536229000007
Figure 2024536229000008
Figure 2024536229000009
Figure 2024536229000010
Figure 2024536229000011
Figure 2024536229000012
Figure 2024536229000013
Figure 2024536229000014
Figure 2024536229000015
Figure 2024536229000016
Figure 2024536229000017
Figure 2024536229000018
Figure 2024536229000019
Figure 2024536229000020
Figure 2024536229000021
Figure 2024536229000022
Figure 2024536229000023
Figure 2024536229000024
 及び
Figure 2024536229000025
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態は、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の阻害に関連する疾患又は障害の治療方法であって、治療有効量の式（Ｉ）：
Figure 2024536229000026
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法（式中、
ＸはＮ又はＣＨであり、
Ｒ１ａは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（４～１０員ヘテロシクロアルキル），－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）であり、
Ｒ１ｂは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
Ｒ１ａ又はＲ１ｂはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、メチレンジオキシ、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている）を提供する。
いくつかの実施形態は、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の阻害に関連する疾患又は障害の治療方法であって、治療有効量の式（ＩＩ）：
Figure 2024536229000027
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含
む、方法（式中、
Ｒ２ａは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
Ｒ２ｂは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
Ｒ２ｃは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、並びに
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、又はＲ２ｃはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、メチレンジオキシ、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される１～５個の置換基で所望により置換されている）を提供する。
いくつかの実施形態は、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の阻害に関連する疾患又は障害の治療方法であって、治療有効量の式（ＩＩＩ）：
Figure 2024536229000028
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法（式中、
Ｒ３ａは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（
５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
Ｒ３ｂは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
Ｒ３ｃは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、並びに
Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、メチレンジオキシ、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている）を提供する。
いくつかの実施形態は、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の阻害に関連する疾患又は障害の治療方法であって、治療有効量の式（ＩＶ）：
Figure 2024536229000029
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法（式中、
Ｒ４ａは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（４～１０員ヘテロシクロアルキル），－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）であり、
Ｒ４ｂは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
Ｒ４ｃは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、並びに
Ｒ４ａ又はＲ４ｂはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、メチレンジオキシ、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている）を提供する。
いくつかの実施形態は、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の阻害に関連する疾患又は障害の治療方法であって、治療有効量の式（Ｖ）：
Figure 2024536229000030
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法（式中、
Ｒ５ａは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
Ｒ５ｂは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～
１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
Ｒ５ｃは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ５ｄは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、並びに
Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、メチレンジオキシ、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている）を提供する。
いくつかの実施形態は、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の阻害に関連する疾患又は障害の治療方法であって、治療有効量の式（ＶＩ）：
Figure 2024536229000031
の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法（式中、
Ｒ６ａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルケニル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
Ｒ６ｂは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
Ｒ６ｃは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ６ｄは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、並びに
Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、メチレンジオキシ、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている）を提供する。
いくつかの実施形態は、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の阻害に関連する疾患又は障害の治療方法であって、
Figure 2024536229000032
Figure 2024536229000033
Figure 2024536229000034
Figure 2024536229000035
Figure 2024536229000036
Figure 2024536229000037
Figure 2024536229000038
Figure 2024536229000039
Figure 2024536229000040
Figure 2024536229000041
Figure 2024536229000042
Figure 2024536229000043
Figure 2024536229000044
Figure 2024536229000045
Figure 2024536229000046
Figure 2024536229000047
Figure 2024536229000048
Figure 2024536229000049
及び
Figure 2024536229000050
からなる群から選択される治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、前記化合物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物として前記患者に投与される。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、１又は複数の追加の治療薬と組み合わせて前記患者に投与される。
図１は、実施例２に記載したＫＬ２－ＡＰの配列（配列番号１）及び翻訳の結果（配列番号２）を示した図である。 図２は、実施例２に記載したＴＧＦα－ＡＰの配列（配列番号３）及び翻訳の結果（配列番号４）を示した図である。
いくつかの実施形態では、本開示は、とりわけ、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性を阻害する方法であって、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、とりわけ、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の阻害に関連する疾患又は障害の治療方法であって、治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
Ｉ．本開示の化合物
本明細書に提示されるのは、式（Ｉ）：
Figure 2024536229000051
の化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、
ＸはＮ又はＣＨであり、
Ｒ１ａは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（４～１０員ヘテロシクロアルキル），－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）であり、
Ｒ１ｂは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、並びに
Ｒ１ａ又はＲ１ｂはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、メチレンジオキシ、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アル
キル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている）である。
いくつかの実施形態では、ＸはＣＨである。
いくつかの実施形態では、ＸはＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、又は－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキルであり、並びに前記－Ｃ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＣＨ２－（５～１０員ヘテロアリール）、又は－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、メチレンジオキシ、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、
Figure 2024536229000052
又は
Figure 2024536229000053
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、－ＣＨ２Ｃ６～１０アリール、－ＣＨ２－（５～１０員ヘテロアリール）、又はＣ６～１０アリールであり、並びに前記－ＣＨ２Ｃ６～１０アリール、－ＣＨ２－（５～１０員ヘテロアリール）、又はＣ６～１０アリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、メチレンジオキシ、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｂは、－ＣＨ２Ｐｈ、
Figure 2024536229000054
又は
Figure 2024536229000055
である。
いくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2024536229000056
Figure 2024536229000057
Figure 2024536229000058
Figure 2024536229000059
Figure 2024536229000060
Figure 2024536229000061
Figure 2024536229000062
Figure 2024536229000063
Figure 2024536229000064
Figure 2024536229000065
Figure 2024536229000066
Figure 2024536229000067
Figure 2024536229000068
Figure 2024536229000069
及び
Figure 2024536229000070
からなる群から選択されるか、
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2024536229000071
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2024536229000072
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2024536229000073
又はその薬学的に許容される塩である。
本明細書に提示されるのは、式（ＩＩ）：
Figure 2024536229000074
の化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ２ａは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
Ｒ２ｂは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
Ｒ２ｃは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、並びに
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、又はＲ２ｃはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、メチレンジオキシ、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される１～５個の置換基で所望により置換されている）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、並びに前記Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ１～４アルコキシから選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、並びに前記Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ１～４アルコキシから選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ｂは、ピリジルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ｃは、－Ｃ１～４アルキル－Ｃ６～１０アリール、－Ｃ
１～４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）、又は－Ｃ１～４アルキル－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）であり、並びに前記－Ｃ１～４アルキル－Ｃ６～１０アリール、－Ｃ１～４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）、又は－Ｃ１～４アルキル－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ１～４アルコキシから選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２ｃは、
Figure 2024536229000075
Figure 2024536229000076
Figure 2024536229000077
Figure 2024536229000078
Figure 2024536229000079
Figure 2024536229000080
Figure 2024536229000081
又は
Figure 2024536229000082
である。
いくつかの実施形態では、前記式（ＩＩ）の化合物は、
Figure 2024536229000083
Figure 2024536229000084
Figure 2024536229000085
Figure 2024536229000086
Figure 2024536229000087
Figure 2024536229000088
Figure 2024536229000089
Figure 2024536229000090
Figure 2024536229000091
及び
Figure 2024536229000092
からなる群から選択されるか、
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、前記式（ＩＩ）の化合物は、
Figure 2024536229000093
又はその薬学的に許容される塩である。
本明細書に提示されるのは、式（ＩＩＩ）：
Figure 2024536229000094
の化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ３ａは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
Ｒ３ｂは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
Ｒ３ｃは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、並びに
Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、メチレンジオキシ、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される１、２、又は３個の
置換基で所望により置換されている）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、並びにＣ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、ｍ－ＨＯフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、Ｃ１～６アルキルであり、並びに前記Ｃ１～６アルキルは、ハロ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、前記式（ＩＩＩ）の化合物は、
Figure 2024536229000095
及び
Figure 2024536229000096
からなる群から選択されるか、
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、前記式（ＩＩＩ）の化合物は、
Figure 2024536229000097
又はその薬学的に許容される塩である。
本明細書に提示されるのは、式（ＩＶ）：
Figure 2024536229000098
の化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ４ａは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（４～１０員ヘテロシクロアルキル），－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）であり、
Ｒ４ｂは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、並びに
Ｒ４ｃは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、並びに
Ｒ４ａ又はＲ４ｂはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、メチレンジオキシ、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２
ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール又は－Ｃ（Ｏ）（５～１０員ヘテロアリール）であり、並びに－Ｃ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール又は－Ｃ（Ｏ）（５～１０員ヘテロアリール）はそれぞれ、ハロ、ＮＨ２、ＯＨ、及びＣ１～６アルキルから選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、
Figure 2024536229000099
又は
Figure 2024536229000100
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、ＣＨ２フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｃは、エチルである。
いくつかの実施形態では、前記式（ＩＶ）の化合物は、
Figure 2024536229000101
及び
Figure 2024536229000102
からなる群から選択されるか、
又はその薬学的に許容される塩である。
本明細書に提示されるのは、式（Ｖ）：
Figure 2024536229000103
の化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ５ａは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
Ｒ５ｂは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
Ｒ５ｃは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ５ｄは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、並びに
Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、メチレンジオキシ、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、並びに前記Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールは、ハロ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、ｐ－ＣＨ３Ｏフェニル又はｍ－ＣＨ３Ｃ（Ｏ）フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂは、Ｃ１～６アルキルであり、並びに前記Ｃ１～６アルキルは、ハロ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ５ｂは、ＣＨ２－テトラヒドロフラン又はヒドロキシプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５ｃは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５ｄは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、前記式（Ｖ）の化合物は、
Figure 2024536229000104
及び
Figure 2024536229000105
からなる群から選択されるか、
又はその薬学的に許容される塩である。
本明細書に提示されるのは、式（ＶＩ）：
Figure 2024536229000106
の化合物又はその薬学的に許容される塩（式中、
Ｒ６ａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルケニル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
Ｒ６ｂは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
Ｒ６ｃは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ６ｄは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、並びに
Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、メチレンジオキシ、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、
－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ａは、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルケニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ｂは、Ｃ６～１０アリールであり、並びに前記Ｃ６～１０アリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、又はＮＨ２から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ｂは、ｐ－ＣＨ３Ｏフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ｃは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６ｄは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、前記式（ＶＩ）の化合物は、
Figure 2024536229000107
及び
Figure 2024536229000108
からなる群から選択されるか、
又はその薬学的に許容される塩である。
本明細書に提示されるのは、
Figure 2024536229000109
Figure 2024536229000110
Figure 2024536229000111
Figure 2024536229000112
Figure 2024536229000113
Figure 2024536229000114
Figure 2024536229000115
Figure 2024536229000116
Figure 2024536229000117
Figure 2024536229000118
Figure 2024536229000119
Figure 2024536229000120
Figure 2024536229000121
Figure 2024536229000122
Figure 2024536229000123
Figure 2024536229000124
Figure 2024536229000125
Figure 2024536229000126
 及び
Figure 2024536229000127
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、
Figure 2024536229000128
又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、前記化合物は、
Figure 2024536229000129
又はその薬学的に許容される塩である。
本開示の方法で使用される特定の化合物を以下の表１に列挙する。表１の化合物は以下の商業的供給源から入手した：Ｅｖｏｔｅｃ（ドイツ、ハンブルグ）、すなわち、Ａｌｉｎｄａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌｔｄ．（ロシア、モスクワ）；Ａｍｂｉｎｔｅｒ（フランス、オルレアン）；ＢｉｏＦｏｃｕｓ（英国リトルチェスターフォード）；ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ（米国カリフォルニア州、サンディエゴ）；Ｅｎａｍｉｎｅ Ｌｔｄ．（ウクライナ、キエフ）；Ｉ．Ｆ． ＬＡＢ（ウクライナ、キエフ）；Ｉｎｎｏｖａｐｈａｒｍ Ｌｔｄ．（ウクライナ、キエフ）；Ｉｎｔｅｒｂｉｏｓｃｒｅｅｎ Ｌｔｄ．（ロシア、モスクワ）；Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（英国コーンウォール州キャメルフォード）；Ｌａｂｏｔｅｓｔ（ドイツ）；Ｌｉｆｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．（カナダ、ナイア
ガラ・オン・ザ・レイク）；Ｐｈａｒｍｅｋｓ（ロシア、モスクワ）；Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｉｎｃ．（米国ニュージャージー州プリンストン）； Ｓｐｅｃｓ（オランダ、ズーテルメール）；ＴｉｍＴｅｃ ＬＬＣ（米国フロリダ州タンパ）；ＡＫｏｓ Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ ＆ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ
ＧｍｂＨ（ドイツ、レラハ））；Ａｕｒｏｒａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（米国カリフォルニア州サンディエゴ）；及びＭｏｌＰｏｒｔ（米国ニューヨーク州ビーコン）。
各化合物のＥｖｏｔｅｃ社ＩＤ番号及び／又は商用ＩＤ番号を有する代表的な商業的供給源を表１に示す。
Figure 2024536229000130
Figure 2024536229000131
Figure 2024536229000132
Figure 2024536229000133
Figure 2024536229000134
Figure 2024536229000135
本開示の方法で使用される好ましい化合物を以下の表２に列挙する。
Figure 2024536229000136
さらに、明確さを目的として、別個の実施形態の文脈で説明されている本開示の特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供することができることも理解されたい（但し、各実施形態は、多重従属形式で記載されているかのように組み合わせることが意図されている）。逆に、簡潔さを目的として、単一の実施形態に関連して説明される本開示の様々な特徴は、個別に又は任意の適切なサブコンビネーションとして提供することもできる。したがって、本開示の化合物の実施形態として記載される特徴は、任意の適切な組み合わせで組み合わせることができると考えられる。
本明細書の様々な場所で、化合物の特定の特徴が群又は範囲で開示されている。このような開示には、そのような群及び範囲の各員のあらゆる個別のサブコンビネーションが含まれることが特に意図されている。例えば、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、特に、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを（限定することなく）個別に開示することを意図する。
「ｎ員」という用語は、ｎが整数である場合、典型的には、環形成原子の数がｎである部分内の環形成原子の数を表す。例えば、ピペリジニルは６員ヘテロシクロアルキル環の一例であり、ピラゾリルは５員ヘテロアリール環の一例であり、ピリジルは６員ヘテロアリール環の一例であり、及び１，２，３，４－テトラヒドロナフタレンは１０員シクロアルキル基の一例である。
本明細書の様々な場所で、二価の連結基を定義する変数が記載される場合がある。各連結置換基には、連結置換基の前方形態及び後方形態の両方が含まれることが特に意図されている。例えば、－ＮＲ（ＣＲ’Ｒ”）ｎ－には、－ＮＲ（ＣＲ’Ｒ”）ｎ－及び－（ＣＲ’Ｒ”）ｎＮＲ－の両方が含まれ、それぞれの形態を個別に開示することが意図されている。構造が連結基を必要とする場合、その基に対して列挙されるマーカッシュ変数は連結基であると理解される。例えば、構造が連結基を必要とし、その変数に対するマーカッシュ群の定義が「アルキル」又は「アリール」を列挙する場合、「アルキル」又は「アリール」はそれぞれ連結アルキレン基又はアリーレン基を表すことが理解される。
「置換された」という用語は、原子又は原子団が別の基に結合した「置換基」として水素を形式的に置き換えることを意味する。「置換」という用語は、特に指定のない限り、許容される場合には、例えば、モノ置換、ジ置換、トリ置換、テトラ置換、又はペンタ置換などの任意のレベルの置換を指す。置換基は独立して選択され、化学的にアクセス可能な任意の位置に置換できる。所与の原子における置換は原子価によって限定されることを理解されたい。特定の原子を置換すると、化学的に安定した分子が得られることを理解されたい。「所望により置換されている」という語句は、非置換又は置換を意味する。「置換される」という用語は、水素原子が除去され、置換基によって置き換えられることを意味する。オキソなどの１つの二価置換基で２つの水素原子を置き換えることができる。
「Ｃｎ～ｍ」は端点を含む範囲を示し、ｎ及びｍは炭素数を示す整数である。Ｃ１～４、Ｃ１～６などが挙げられる。
単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖であってもよい飽和炭化水素基を指す。「Ｃｎ～ｍアルキル」という用語は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、形式的には、１つのＣ－Ｈ結合が化合物の残部とのアルキル基の結合点で置き換えられたアルカンに相当する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子、１～４個の炭素原子、１～３個の炭素原子、又は１～２個の炭素原子を含む。アルキル部分の例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、及びｓｅｃ－ブチルなどの化学基、２－メチル－１－ブチル、ｎ－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、及び１，２，２－トリメチルプロピルなどの高級同族体などが挙げられるが、これらに限定されない。
単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アルケニル」は、１又は複数の炭素－炭素二重結合を有するアルキル基に対応する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。アルケニル基は、形式的には、１つのＣ－Ｈ結合が化合物の残部とのアルケニル基の結合点で置き換えられたアルケンに相当する。「Ｃｎ～ｍアルケニル」という用語は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。いくつかの実施形態では、アルケニル部分は、２～６個、２～４個、又は２～３個の炭素原子を含む。アルケニル基の例として、エチニル、ｎ－プロペニル、イソプロペニル、ｎ－ブテニル、ｓｅｃ－ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アルキニル」は、１又は複数の炭
素－炭素三重二重結合を有するアルキル基に対応する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。アルキニル基は、形式的には、１つのＣ－Ｈ結合が化合物の残部とのアルキル基の結合点で置き換えられたアルキンに相当する。「Ｃｎ～ｍアルキニル」という用語は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。アルキニル基の例として、エチニル、プロピン－１－イル、プロピン－２－イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキニル部分は、２～６個、２～４個、又は２～３個の炭素原子を含む。
単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アルキレン」は、二価のアルキル連結基を指す。アルキレン基は、形式的には、２つのＣ－Ｈ結合が化合物の残部とのアルキレン基の結合点で置き換えられたアルカンに相当する。「Ｃｎ～ｍアルキレン」という用語は、ｎ～ｍ個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基の例としては、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、プロパン－１，２－ジイル、ブタン－１，４－ジイル、ブタン－１，３－ジイル、ブタン－１，２－ジイル、２－メチル－プロパン－１，３－ジイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アルコキシ」は、式－Ｏ－アルキルの基を指し、アルキル基は上記で定義した通りである。「Ｃｎ～ｍアルコキシ」という用語は、アルキル基がｎ～ｍ個の炭素を有するアルコキシ基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔ－ブトキシなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキルは、１～６個、１～４個、又は１～３個の炭素原子を含む。
「アミノ」という用語は、式－ＮＨ２の基を指す。
「カルバミル」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「カルボニル」は、－Ｃ（＝Ｏ）－基を指し、Ｃ（Ｏ）と記載される場合もある。
「シアノ」又は「ニトリル」という用語は、式－Ｃ≡Ｎの基を指し、－ＣＮと記載される場合もある。
単独で又は他の用語と組み合わせて使用される「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。いくつかの実施形態では、「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態では、ハロ基はＦである。
本明細書で使用される用語「ハロアルキル」は、１又は複数の水素原子がハロゲン原子で置き換えられたアルキル基を指す。「Ｃｎ～ｍハロアルキル」という用語は、ｎ～ｍ個の炭素原子及び少なくとも１個～｛２（ｎ～ｍ）＋１｝個のハロゲン原子を有するＣｎ～ｍアルキル基を指し、これらは同じであっても異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はフッ素原子である。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、１～６個又は１～４個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５などが挙げられる。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基はフルオロアルキル基である。
単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「ハロアルコキシ」は、式－Ｏ－ハロアルキルの基を指し、ここでハロアルキル基は上記で定義した通りである。「Ｃｎ～ｍハロアルコキシ」という用語は、ハロアルキル基がｎ～ｍ個の炭素を有するハロアルコキ
シ基を指す。ハロアルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、ハロアルコキシは、１～６個、１～４個、又は１～３個の炭素原子を含む。
「オキソ」という用語は、二価の置換基としての酸素原子を指し、炭素に結合するとカルボニル基を形成するか又はヘテロ原子に結合してスルホキシド基、スルホン基、若しくはＮ－オキシド基を形成する。いくつかの実施形態では、複素環基は、１又は２個のオキソ（＝Ｏ）置換基で置換されていてもよい。
「芳香族」という用語は、芳香族の性質を有する多価不飽和環を１又は複数有する炭素環若しくは複素環を指す（すなわち、（４ｎ＋２）個の非局在化（π）電子を有し、ｎは整数である）。
単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「アリール」は、単環式又は多環式（例えば、２つの縮合環を有する）であってもよい芳香族炭化水素基を指す。「Ｃｎ～ｍアリール」という用語は、ｎ～ｍ個の環炭素原子を有するアリール基を指す。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アリール基は６～約１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、前記アリール基はフェニルである。いくつかの実施形態では、前記アリール基はナフチルである。
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、ホウ素、リン、硫黄、酸素、及び窒素を含むことを意味する。
単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」は、ホウ素、リン、硫黄、酸素、及び窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する単環式又は多環式芳香族複素環を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール環は、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール部分の環を形成する任意のＮは、Ｎ－オキシドであり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、炭素原子を含む５～１４個の環原子と、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子環員とを有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、炭素原子と、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子環員を含む、５～１４個又は５～１０個の環原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５～６個の環原子と、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５員又は６員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、ヘテロアリールは、８員、９員、又は１０員の縮合二環式ヘテロアリール環である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル（ピリジル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、アゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル（１，２－、１，３－、１，４－，１，５－、１，６－、１，７－、１，８－、２，３－、及び２，６－ナフチリジンを含む）、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイソオキサゾリル、イミダゾ［１，２－ｂ］チアゾリル、プリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
５員ヘテロアリール環は、５個の環原子を有するヘテロアリール基であり、１又は複数（例えば、１、２、又は３）個の環原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される。例示的な５員環ヘテロアリールとしては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チ
アゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、１，２，３－トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、及び１，３，４－オキサジアゾリルが挙げられる。
６員ヘテロアリール環は、６個の環原子を有するヘテロアリール基であり、１又は複数（例えば、１、２、又は３）個の環原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される。例示的な６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、及びピリダジニルである。
単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「シクロアルキル」は、環化アルキル基及びアルケニル基を含む非芳香族炭化水素環系（単環式、二環式、又は多環式）を指す。「Ｃｎ～ｍシクロアルキル」という用語は、ｎ～ｍ個の環員炭素原子を有するシクロアルキルを指す。シクロアルキル基には、単環式又は多環式（例えば、２、３、又は４個の縮合環を有する）基及びスピロ環が含まれ得る。シクロアルキル基は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４個の環形成炭素（Ｃ３～１４）を有し得る。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～１４環員、３～１０環員、３～６環員、３～５環員、又は３～４環員を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は単環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は単環式又は二環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３～６単環式シクロアルキル基である。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、所望により酸化されて、オキソ基又はスルフィド基を形成し得る。シクロアルキル基にはシクロアルキリデンも含まれる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した（すなわち、共通の結合を有する）１又は複数の芳香環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサンなどのベンゾ又はチエニル誘導体も含まれる。縮合芳香環を含むシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合し得る。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
単独で又は他の用語と組み合わせて使用される用語「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族の環又は環系を指しは、所望により環構造の一部として１又は複数のアルケニレン基を含んでいてもよく、ホウ素、窒素、硫黄、酸素、及びリンから独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有し、並びに４～１４個の環員、４～１０個の環員、４～７個の環員、又は４～６個の環員を有する。「ヘテロシクロアルキル」という用語には、単環式の４員、５員、６員、及び７員のヘテロシクロアルキル基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基には、単環式、二環式、又は多環式（例えば、２個又は３個の縮合環若しくは架橋環を有する）環系又はスピロ環が含まれ得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する単環式基である。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子は、所望により酸化されて、オキソ基若しくはスルフィド基又は他の酸化結合（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、又はＳ（Ｏ）２、Ｎ－オキシドなど）又は窒素原子を４級化し得る。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子又は環形成ヘテロ原子を介して結合し得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は０～３個の二重結合を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は０～２個の二
重結合を含む。ヘテロシクロアルキルの定義には、ヘテロシクロアルキル環に縮合した（すなわち、共通の結合を有する）１又は複数の芳香環を有する部分、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピンなどのベンゾ誘導体又はチエニル誘導体も含まれる。縮合芳香環を含むヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合し得る。ヘテロシクロアルキル基の例には、アゼチジニル、アゼパニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、モルホリノ、３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカニル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、トロパニル、４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニル、及びチオモルホリノが挙げられる。
特定の場所では、定義又は実施形態は特定の環（例えば、アゼチジン環、ピリジン環など）に言及する。特に指定のない限り、これらの環は、原子の価数を超えない限り、いずれの環員にも結合し得る。例えば、アゼチジン環は環の任意の位置に結合してもよいが、アゼチジン－３－イル環は３－位に結合する。
本明細書に記載の化合物は、非対称（例えば、１又は複数の立体中心を有する）であり得る。特に明記しない限り、エナンチオマー及びジアステレオマーなどの全ての立体異性体を対象とする。不斉置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性な形態又はラセミ形態で単離され得る。光学不活性出発物質から光学活性体を調製する方法については、ラセミ混合物の分割又は立体選択的合成などの方法が当技術分野で公知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書に記載の化合物中に存在し得るものであり、そのような安定な異性体は全て本発明において考慮される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として又は分離された異性体として単離されてもよい。
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で公知の多数の方法のいずれかによって行うことができる。１つの方法には、光学活性で塩を形成する有機酸であるキラル分割酸を使用する分別再結晶が含まれる。分別再結晶法に適した分割剤は、例えば、Ｄ－及びＬ－酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸などの光学活性な酸、又はβーカンファースルホン酸などの様々な光学活性なカンファースルホン酸である。分別結晶化法に適した他の分割剤には、立体異性的に純粋な形態のα－メチルベンジルアミン（例えば、Ｓ形態及びＲ形態、又はジアステレオマー的に純粋な形態）、２－フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ－メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２－ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。
ラセミ混合物の分割は、光学活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムでの溶出によって行うこともできる。適切な溶出溶媒組成は、当業者によって決定され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は（Ｒ）－立体配置を有する。他の実施形態では、前記化合物は（Ｓ）－立体配置を有する。複数のキラル中心を有する化合物では、特に指定のない限り、化合物中の各キラル中心は独立して（Ｒ）又は（Ｓ）であり得る。
本発明の化合物には互変異性体も含まれる。互変異性体は、単結合が隣接する二重結合と交換され、同時にプロトンが移動することによって生じる。互変異性体には、同じ実験式及び総電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体が含まれる。プロトトロピック互変異性体の例には、ケトン－エノールのペア、アミド－イミド酸のペア、ラクタム－ラクチムのペア、エナミン－イミンのペア、及びプロトンが複素環
系の２つ以上の位置を占めることができる環状形態、例えば、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－、及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、並びに１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールが挙げられる。互変異性形態は、適切な置換によって平衡状態になることも、立体的に１つの形態に固定されることもあり得る。
本発明の化合物は、中間体又は最終化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むこともできる。同位体には、原子番号は同じだが質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体には三重水素と重水素とが含まれる。本発明の化合物の１又は複数の構成原子を、天然又は非天然に豊富に存在する原子の同位体に置き換えるか又は置換することができる。いくつかの実施形態では、前記化合物は少なくとも１つの重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物中の１又は複数の水素原子を、重水素に置き換えるか又は置換することができる。いくつかの実施形態では、前記化合物は２個以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、前記化合物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個の重水素原子を含む。同位体を有機化合物に含めるための合成方法は、当技術分野で公知である。
本明細書で使用される「化合物」という用語は、示された構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むことを意味する。この用語は、例えば、合成、生物学的プロセス（例えば、代謝又は酵素変換）、又はそれらの組み合わせなど、どのように製造されたかに関係なく、本発明の化合物を指すことも意味する。
全ての化合物及びその薬学的に許容される塩は、水や溶媒（例えば、水和物及び溶媒和物）などの他の物質と一緒に存在することも、単離することもできる。固体状態にある場合、本明細書に記載の化合物及びその塩は、様々な形態で存在してもよく、例えば、水和物を含む溶媒和物の形態を取ってもよい。前記化合物は、多形体又は溶媒和物などの任意の固体状態の形態であってもよいため、特に明記しない限り、本明細書における化合物及びその塩への言及は、前記化合物の任意の固体状態の形態を包含すると理解されるべきである。
「薬学的に許容される」という表現は、本明細書では、それらの化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すために使用され、これらは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題又は合併症を引き起こすことなく、人間及び動物の組織に接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比を備えている。
本明細書で使用される「周囲温度」及び「室温」という表現は、当技術分野で理解されており、通常、例えば、反応が行われる部屋の温度に近い温度（例えば、約２０℃～約３０℃の温度）である反応温度を指す。
本発明はまた、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、既存の酸又は塩基部分をその塩の形態に変換することによって親化合物が修飾されている、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば非毒性の無機酸又は有機酸から形成される親化合物の非毒性の塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法により合成することができる。通常、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基の形態を、水中又は有機溶媒中、又はそれら２つの混合物中で、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる。通常、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブ
タノール）又はアセトニトリル（ＭｅＣＮ）などの非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，
１７ｔｈ Ｅｄ．， （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， １９８５）， ｐ． １４１８， Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７， ６６（１）， １－１９ ａｎｄ ｉｎ Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ， （Ｗｉｌｅｙ， ２００２）に記載されている。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物には、Ｎ－オキシド形態が含まれる。
ＩＩ． アッセイ
ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の新規な低分子阻害剤を同定するための２つの別々のスクリーニングを開発した。マウスの遺伝子研究で実証されているように、マウスのｉＲｈｏｍ２の不活化は骨髄由来マクロファージからのＴＮＦα放出をブロックする（ＭｃＩｌｗａｉｎ ＤＲ ｅｔ ａｌ． （Ｊａｎ ２０１２）， “ｉＲｈｏｍ２ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＴＡＣＥ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ＴＮＦ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｇａｉｎｓｔ Ｌｉｓｔｅｒｉａ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ＬＰＳ”， Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３５（６０６５）： ２２９－３２）。したがって、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７の低分子阻害剤の一次スクリーニングは、ｉＲｈｏｍ２及びＡＤＡＭ１７に依存するプロセスである、ＬＰＳ刺激されたＴＨＰ－１ヒト骨髄細胞からのＴＮＦα放出を阻止する阻害剤のスクリーニングであった。ＴＨＰ－１細胞からのＴＮＦαの放出は、ＬＰＳ／ＴＬＲ４／ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７経路の多くの段階でブロックされる可能性があるため、異なるヒト細胞型であるヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３）では、別のｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７選択基質であるＫｉｔ－ｌｉｇａｎｄ２（ＫＬ－２）（Ｍａｒｅｔｚｋｙ Ｔ ｅｔ ａｌ． （Ｊｕｌｙ ２０１３）， “ｉＲｈｏｍ２ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｔｈｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ
ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ＡＤＡＭ１７－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｃｔｏｄｏｍａｉｎ ｓｈｅｄｄｉｎｇ”， ＰＮＡＳ １１０（２８）： １１４３３－１１４３８）について二次スクリーニングを実施した。
ｉＲｈｏｍ１／ＡＤＡＭ１７及びｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７の基質であるＴＧＦαの放出をモニタリングするために、三次カウンタースクリーニングも実施した。そのため、その放出はｉＲｈｏｍ２選択的阻害剤によってブロックされるものではない（Ｍａｒｅｔｚｋｙ Ｔ ｅｔ ａｌ． （Ｊｕｌｙ ２０１３）， “ｉＲｈｏｍ２ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｔｈｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ＡＤＡＭ１７－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｃｔｏｄｏｍａｉｎ ｓｈｅｄｄｉｎｇ”， ＰＮＡＳ １１０（２８）： １１４３３－１１４３８； ａｎｄ Ｌｉ Ｘ ｅｔ
ａｌ． （Ｍａｙ ２０１５）， “ｉＲｈｏｍｓ １ ａｎｄ ２ ａｒｅ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｕｐｓｔｒｅａｍ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ＡＤＡＭ１７－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＥＧＦＲ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ”， ＰＮＡＳ １１２（１９）： ６０８０－６０８５）。
本開示の化合物を用いたアッセイ条件及び結果は実施例に示されている。
ＩＩＩ． 化合物の用途
本開示の化合物は、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７の機能を阻害する又はｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性を阻害することができ、したがって、ＴＮＦα、ＩＬ－６、及びＥＧＦＲなどの関連シグナル伝達経路に関連する疾患及び障害の治療に有用である。いくつかの実施形態において、本開示は、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７の機能を阻害するための又はｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性を阻害するための方法を提供する。この方法は、本明細
書に記載の式のいずれかの化合物、又は請求項のいずれかに列挙され本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を、個体又は患者に投与することを含む。本開示の化合物は、癌又は感染症を含む疾患又は障害の治療のため、単独で、他の薬剤若しくは療法と組み合わせて、又はアジュバント若しくはネオアジュバントとして使用され得る。本明細書に記載される使用のために、その実施形態のいずれかを含む本開示の化合物のいずれも使用され得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７の機能の阻害、又はｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の阻害に関連する疾患又は障害を治療する方法を提供する。この方法は、治療有効量の本明細書に記載の式のいずれかの化合物、又は請求項のいずれかに列挙され本明細書に記載される化合物、又はその塩若しくは立体異性体を、それを必要とする個体又は患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７の機能の阻害、又はｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の阻害に関連する疾患又は障害は、外傷性脳損傷である。外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、一時的又は永続的な認知障害や障害の主な原因である。ＴＢＩは、自転車、スキー、ランニング、又はオートバイ乗車時の転倒後、自動車事故や戦闘中などの他の怪我の後など、あらゆる種類の重度の頭部外傷又は衝撃によって引き起こされる可能性がある。ＴＢＩは、ミクログリアと呼ばれる脳内の免疫細胞の活性化を引き起こす。このような損傷に反応して、正常で健康な脳では静かな静止状態であるこれらの細胞が活性化され、ＴＮＦαなどの炎症誘発性サイトカインを放出する。ＴＮＦαの放出調節異常は、マウスに認知障害を引き起こすことが知られており、おそらくヒト患者にも同様の影響を与えると考えられる１。ｉＲｈｏｍ２はミクログリアからのＴＮＦαの放出に必要であるため２、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７の機能を阻害すること又はｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性阻害により、頭痛、認知障害、うつ病、及び認知症などのＴＢＩの帰結の一部又は全てが改善又は予防されることとなる。いくつかの実施形態では、外傷性脳障害を治療する方法が本明細書に提供される。この方法は、治療有効量の本明細書に記載の式の化合物、請求項のいずれかに列挙され本明細書に記載される化合物、又はその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。期待される効果は、ＴＢＩの症状の軽減又は予防である。
いくつかの実施形態では、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７の機能の阻害、又はｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の阻害に関連する疾患又は障害は、アルツハイマー病である。アルツハイマー病（ＡＤ）及びその結果として生じる認知症は、罹患者及びその親族並びに介護者の生活に影響を与える壊滅的な状態である。免疫細胞におけるＡＤＡＭ１７依存性のＴＮＦα放出はｉＲｈｏｍ２によって制御されている２。興味深いことに、最近の研究では、ヒトにおけるｉＲｈｏｍ２（ＲＨＢＤＦ２とも称される）のメチル化の変化とＡＤとの間に非常に有意な関連性があることが報告されている３。ミクログリア及び脳白血球からのｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７依存性のＴＮＦα放出は、ＡＤの神経炎症段階に寄与するため、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７の機能阻害又はｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性阻害は、ＡＤ治療の興味深い新たな標的となる可能性がある。いくつかの実施形態では、アルツハイマー病を治療する方法が本明細書に提供される。この方法は、治療有効量の本明細書に記載の式の化合物、請求項のいずれかに列挙され本明細書に記載される化合物、又はその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。期待される効果は、ＡＤの症状の軽減又は予防、神経炎症及び脳損傷の軽減により、未治療の患者と比較して生活の質及び認知能力の向上に至ることである。
いくつかの実施形態では、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７の機能の阻害、又はｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の阻害に関連する疾患又は障害は、血友病性関節症である。血友病性関節症（ＨＡ）は、血友病Ａ又は血友病Ｂなどの出血性疾患の最も重篤な帰結の１つで
ある。ＨＡは血友病患者の関節内への出血によって引き起こされ、経時的に発現する症状の重症度によっては、ＨＡは患者の生命に壊滅的な影響を与える可能性がある４～７。関節に血液が入ると、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７／ＴＮＦαシグナル伝達経路が活性化され、関節びらん及び損傷、さらにはＨＡ患者に影響を与えることが知られている骨粗鬆症を引き起こす可能性がある８。したがって、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７の機能又はｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の阻害剤は、ＨＡに関連する関節損傷及び骨びらんの新規治療法として機能する可能性がある。いくつかの実施形態では、血友病性関節症を治療する方法が本明細書に提供される。この方法は、治療有効量の本明細書に記載の式の化合物、請求項のいずれかに列挙され本明細書に記載される化合物、又はその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。期待される効果は、ＨＳに罹患している患者における関節びらん及び損傷、骨粗鬆症及び骨減少症の軽減又は予防により、罹患患者の生活の質と可動性の改善に至ることである。本発明の化合物は、第ＶＩＩＩ因子の補充などのＨＡ患者の他の治療法と組み合わせることで、治療効果を高め、罹患患者の生活の質をさらに向上させることができる。
いくつかの実施形態では、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７の機能の阻害、又はｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の阻害に関連する疾患又は障害は、出血性脳卒中である。出血性脳卒中（ＨＳ）は、脳内への出血によって引き起こされる。ＨＳの主な帰結は、閉鎖された頭蓋骨腔内に出口のない出血によって引き起こされる変位による脳組織の損傷である。しかし、二次的な帰結として生じる神経炎症は、血友病関節症罹患患者においてマクロファージ（ミクログリアに非常によく似ている）が活性化されるのと同様の方法で、血液及び血液分解産物によるミクログリアの活性化の帰結であると考えられる（８及び実施例３を参照）。ミクログリアの活性化はＴＮＦαの放出をもたらし、ＡＤ及びＴＢＩについて上述したように、認知障害及び認知症などの負の後遺症を引き起こす。ＨＡ患者の血液によって引き起こされるＴＮＦαの産生はｉＲｈｏｍ２に依存しているため８、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７の機能を阻害すること又はｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性を阻害することは、ＨＳの壊滅的な帰結の一部又はすべてを防ぐのに役立つと予測されている。いくつかの実施形態では、出血性脳卒中を治療する方法が本明細書に提供される。この方法は、治療有効量の本明細書に記載の式の化合物、請求項のいずれかに列挙され本明細書に記載される化合物、又はその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。期待される効果は、ＨＳの症状の軽減又は予防、神経炎症及び脳損傷の軽減により、未治療の患者と比較して生活の質及び認知能力の向上に至ることである。
いくつかの実施形態では、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７の機能の阻害、又はｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の阻害に関連する疾患又は障害は、サイトカインストーム及びマクロファージ活性化症候群である。サイトカインストーム（ＣＳ）及びマクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）は、新型コロナウイルス（ＣｏＶ）、インフルエンザウイルス、その他の肺への急性損傷によって引き起こされる、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）及びその他の急性呼吸器症候群の発症に対して重大な寄与となっていると考えられている。ウイルス感染又はサイトカインストームのその他の原因により、マクロファージからのＴＮＦα及びインターロイキン６受容体（ＩＬ－６Ｒ）の放出が活性化され、その結果、罹患した患者の転帰として疾患が悪化して重症さらには死に至る可能性がある。ｉＲｈｏｍ２はマクロファージからのＴＮＦα及びＩＬ－６Ｒの放出に必要であるため９～１１（ＩＬ－６Ｒに関するデータは示されていない）、ｉＲｈｏｍ２はＣＳ／ＭＡＳの治療に最適な標的である。いくつかの実施形態では、サイトカインストーム及びマクロファージ活性化症候群を治療する方法が本明細書に提供される。この方法は、治療有効量の本明細書に記載の式の化合物、請求項のいずれかに列挙され本明細書に記載される化合物、又はその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。期待される効果はＣＳ／ＭＡＳの軽減であり、これにより急性呼吸器症候群の転帰並びに肝臓、腎臓、心臓、及び腸などの内臓への損傷を含むＣＳ／ＭＡＳのその他の影響が大幅に改善されると予測される
。
いくつかの実施形態では、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７の機能の阻害、又はｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の阻害に関連する疾患又は障害は、関節リウマチである。関節リウマチ（ＲＡ）は、人口の約０．５％～１％が罹患している衰弱性の破壊性炎症性関節疾患である。ＴＮＦα及びＩＬ－６／ＩＬ－６Ｒ経路は現在、ＲＡ治療の優れた標的と考えられている。しかし、これらの個々の炎症促進経路阻害剤の成功にも関わらず、抗ＴＮＦ生物学的製剤（例えば、ヒュミラ、エタネルセプト）で治療されているかなりの数の患者が反応せず、ＩＬ－６経路阻害剤（トシリズマブなど）に切り替えられており、その逆もまた同様である。ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７の機能又は活性の阻害剤は、ＴＮＦα９～１１やＩＬ－６Ｒ（ＩＬ－６Ｒに関するデータは示されていない）及び新たに関係するＨＢ－ＥＧＦ／ＥＧＦＲ経路１２の両方を同時にブロックするため、ＲＡからの優れた保護が期待できる。いくつかの実施形態では、関節リウマチを治療する方法が本明細書に提供される。この方法は、治療有効量の本明細書に記載の式の化合物、請求項のいずれかに列挙され本明細書に記載される化合物、又はその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。期待される効果は、ＲＡの軽減及び３つの疾患を引き起こす経路全てを同時にブロックすることによる優れた保護である。
いくつかの実施形態では、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７の機能の阻害、又はｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の阻害に関連する疾患又は障害は、全身性エリテマトーデス－糸球体腎炎である。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、免疫複合体の沈着により、Ｆｃγ受容体（ＦｃγＲ）１３及びＣ５ａ受容体（Ｃ５ａＲ）を介して好中球及び単球が動員され活性化される、典型的な自己免疫疾患である。ＦｃγＲと補体は、免疫複合体による炎症及びその後の臓器損傷において重要な役割を果たす。好中球（ファーストレスポンダー）及び単球上のＦｃγＲ及び補体受容体の関与は、反応性酸化剤の産生、タンパク質分解酵素の放出、食作用、並びにケモカイン、サイトカイン、最も顕著なＴＮＦα、及びＨＢ－ＥＧＦを含む成長因子の上方制御を引き起こす１４。マウスを使った研究では、細胞からのＴＮＦα及びＨＢ－ＥＧＦの放出に必要なｉＲｈｏｍ２を不活化することで、ＳＬＥマウスモデルで引き起こされる致死性及び重度の糸球体腎炎（ＧＮ）を防ぐことが示されている１５。さらに、ＳＬＥ－ＧＮを患う患者は、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７の活性化によって引き起こされる１６、ＨＢ－ＥＧＦシグナル伝達の調節不全も有するため１４、ＳＬＥ－ＧＮを患う患者の治療には、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７の機能又は活性の阻害剤が使用されることになる。いくつかの実施形態では、全身性エリテマトーデス－糸球体腎炎を治療する方法が本明細書に提供される。この方法は、治療有効量の本明細書に記載の式の化合物、請求項のいずれかに列挙され本明細書に記載される化合物、又はその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。期待される効果は、ＳＬＥ－ＧＮの軽減及び２つの疾患を引き起こす経路を同時にブロックする（ＴＮＦα、ＨＢ－ＥＧＦ）ことによる優れた保護である。
本開示の化合物又はその実施形態のいずれかは、満足のいく薬理学的プロファイルと、毒性学的プロファイル、代謝及び薬物動態特性、溶解性、及び透過性などの有望な生物医薬品特性とを有し得ると考えられる。適切な生物医薬品特性の決定、例えば、細胞における細胞毒性の決定、又は潜在的な毒性を決定するための特定の標的若しくはチャネルの阻害などは、当業者の知識の範囲内であることが理解されるであろう。
「個体」又は「患者」という用語は、交換可能に使用され、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、又は霊長類を含む任意の動物を指し、最も好ましくはヒトを指す。
「治療有効量」という語句は、研究者、獣医師、医師、又はその他の臨床医が求めてい
る、組織、系、動物、個体、又はヒトにおいて生物学的又は薬効的な反応を引き起こす活性化合物又は薬剤の量を指す。
本明細書で使用される「治療する（こと）」又は「治療」という用語は、（１）疾患を抑制する、例えば、疾患、状態、又は障害の病態若しくは症状を経験している又は示している個体の疾患、状態、又は障害を阻害すること（すなわち、病態及び／又は症状のさらなる進行を阻止すること）及び（２）疾患を改善すること、例えば、疾患の重症度を軽減するなど、疾患、状態、又は障害の病態又は症状を経験している又は示している個体の疾患、状態、又は障害を改善すること（すなわち、病態及び／又は症状を回復させること）の１又は複数を指す。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で言及される疾患のいずれかを予防すること又は発症するリスクを軽減すること、例えば、疾患、状態、又は障害の素因がある可能性があるが、まだその疾患の病態又は症状を経験していない又は示していない個体において、疾患、状態、又は障害を発症するリスクを予防又は軽減することに有用である。
併用療法
本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、出血性脳卒中、血友病性関節症、サイトカインストーム／マクロファージ活性化症候群、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス－糸球体腎炎などの疾患の治療のために１又は複数の追加の治療薬と組み合わせて使用することができる。
２つ以上の薬剤が患者に投与される場合、それらは、同時に、別々に、逐次的に、又は組み合わせて（例えば、２つ以上の薬剤について）投与され得る。
いくつかの実施形態では、血友病性関節症の治療のための１又は複数の追加の治療薬は、凝固因子置換、例えば、ＦＶＩＩＩ置換療法を含む。
いくつかの実施形態では、関節リウマチの治療のためのさらなる治療薬の１つは、メトトレキサート、抗ＴＮＦ生物製剤、及び抗ＩＬ－６生物製剤から選択される１又は複数の薬剤を含む。
ＩＶ． 製剤、剤形、及び投与方法
医薬品として使用される場合、本開示の化合物は、医薬組成物の形態で投与され得る。したがって、本開示は、本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はその実施形態のいずれか、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む組成物を提供する。これらの組成物は、薬学分野で周知の方法で調製することができ、局所的治療が必要か全身治療が必要か、及び治療する領域に応じて、様々な経路で投与され得る。投与は局所的（経皮、表皮、眼、並びに鼻腔内、膣、及び直腸送達を含む粘膜への送達を含む）、経肺（例えば、ネブライザーによる粉末若しくはエアロゾルの吸入又は吹送による、気管内又は鼻腔内）、経口、非経口であってもよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、又は筋肉内注射若しくは注入、又は頭蓋内（例えば、くも膜下腔内又は脳室内）投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であってもよく、例えば連続灌流ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物及び製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、滴剤、座薬、スプレー、液体、及び粉末が含まれ得る。従来の医薬担体、水性、粉末又は油性基剤、増粘剤などが必要又は望ましい場合がある。
本開示はまた、有効成分として、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を、１
又は複数の薬学的に許容される担体又は賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物を含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は局所投与に適している。本開示の組成物を製造する際、有効成分は典型的には賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、又は例えばカプセル、サシェ、紙、又は他の容器の形態でそのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、賦形剤は固体、半固体、又は液体の物質であり、有効成分のビヒクル、担体、又は媒体として機能する。したがって、前記組成物は、錠剤、丸薬、粉末、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体又は液体媒体として）、例えば最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟ゼラチンカプセル及び硬ゼラチンカプセル、座薬、滅菌注射液、並びに滅菌包装粉末の形態であり得る。
製剤を調製する際、他の成分と組み合わせる前に、活性化合物を粉砕して適切な粒子サイズにしてもよい。活性化合物が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径まで粉砕してもよい。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、製剤中に実質的に均一な分布（例えば、約４０メッシュ）を提供するために粉砕によって調整してもよい。
本開示の化合物は、湿式粉砕などの公知の粉砕手順を使用して粉砕して、錠剤の形成及び他の製剤タイプに適切な粒径を得ることができる。本開示の化合物の細かく分割された（ナノ粒子）調製物は、当技術分野で公知のプロセスによって調製することができる（例えば、国際公開第２００２／０００１９６号を参照）。
適切な賦形剤のいくつかの例としては、乳糖、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤にはさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油などの潤滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、メチルヒドロキシ安息香酸エステル及びプロピルヒドロキシ安息香酸エステルなどの保存剤、甘味料、並びに香料を含めてもよい。本開示の組成物は、当技術分野で公知の手順を使用することによって、患者への投与後に活性成分の迅速な放出、持続放出、又は遅延放出を提供するように製剤化され得る。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ケイ化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）及び本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、ケイ化微結晶セルロースは、約９８％の微結晶セルロース及び約２％の二酸化ケイ素（ｗ／ｗ）を含む。
いくつかの実施形態では、前記組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む徐放性組成物である。いくつかの実施形態では、前記組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに微結晶セルロース、乳糖一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリエチレンオキシドから選択される少なくとも１つの成分を含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに微結晶セルロース、乳糖一水和物、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、前記組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに微結晶セルロース、乳糖一水和物、及びポリエチレンオキシドを含む。いくつかの実施形態では、前記組成物はステアリン酸マグネシウム又は二酸化ケイ素をさらに含む。いくつかの実施形態では、微結晶セルロースはアビセル（Ａｖｉｃｅｌ（商標））ＰＨ１０２である。いくつかの実施形態では、乳糖一水和物はＦａｓ
ｔ Ｆｌｏ（商標）３１６である。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ Ｋ４Ｍ（例えば、メトセル（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標））Ｋ４Ｍプレミアム）及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ Ｋ１００ＬＶ（例えば、メトセル（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標））Ｋ００ＬＶ）である。いくつかの実施形態では、ポリエチレンオキシドは、ポリエチレンオキシドＷＳＲ１１０５（例えば、ＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲ１１０５）である。
いくつかの実施形態では、前記組成物を製造するために湿式造粒プロセスが使用される。いくつかの実施形態では、前記組成物を製造するために乾式造粒プロセスが使用される。
前記組成物は、単位剤形で製剤化することができ、各投与量は、約５～約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より通常には約５０ｍｇ～約４００ｍｇの活性成分を含む。いくつかの実施形態では、各用量は約５０ｍｇの有効成分を含む。いくつかの実施形態では、各用量は約１００ｍｇの有効成分を含む。いくつかの実施形態では、各用量は約２００ｍｇの有効成分を含む。いくつかの実施形態では、各用量は約３００ｍｇの有効成分を含む。いくつかの実施形態では、各用量は約４００ｍｇの有効成分を含む。
いくつかの実施形態では、化合物は、約５０ｍｇ／日～約４００ｍｇ／日の範囲の１日用量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、前記化合物は、５０ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日～約７５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日～約６０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日～約４００ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日～約４００ｍｇ／日、又は約１００ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日の範囲内の１日用量で前記患者に投与される。
いくつかの実施形態では、前記化合物は約５０ｍｇ／日の１日用量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、前記化合物は約１００ｍｇ／日の１日用量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、前記化合物は約２００ｍｇ／日の１日用量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、前記化合物は約３００ｍｇ／日の１日用量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、前記化合物は約４００ｍｇ／日の１日用量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、前記化合物は約５００ｍｇ／日の１日用量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、前記化合物は約７５０ｍｇ／日の１日用量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、前記化合物は約１０００ｍｇ／日の１日用量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、前記化合物は約１０ｍｇ／日の１日用量で患者に投与される。いくつかの実施形態では、前記化合物は約１ｍｇ／日の１日用量で患者に投与される。
いくつかの実施形態では、１日用量は、約１ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約７５０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約４００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日～約４００ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日、又は約５０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日の範囲内である。いくつかの態様では、前記方法は、前記組成物の単回用量を前記患者に投与することを含む。いくつかの態様では、前記方法は、前記組成物の複数回用量を前記患者に投与することを含む。いくつかの態様では、前記方法は、前記組成物を１日当たり１～４用量で前記患者に投与することを含む。
「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の動物に対する単位用量として適した物理
的に個別の単位を指し、各単位は、適切な医薬賦形剤と組み合わせて、所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性物質を含む。
医薬組成物の配合に使用される成分は高純度であり、潜在的に有害な汚染物質が実質的に含まれていない（例えば、少なくとも国家食品（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｏｄ）グレード、通常少なくとも分析グレード、より典型的には少なくとも医薬品グレード）。特にヒトによる消費では、前記組成物は、アメリカ食品医薬品局の該当する規制に定義されている適正製造基準に従って製造又は配合されることが好ましい。例えば、適切な製剤は、無菌及び／又は実質的に等張であり、及び／又はアメリカ食品医薬品局の全ての適正製造基準規制に完全に準拠していてもよい。
前記活性化合物は、広い用量範囲にわたって有効であってもよく、通常、治療有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療すべき状態、選択された投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重、反応、患者の症状の重症度などが含まれる関連する状況に応じて医師によって決定されることが理解されるであろう。
本開示の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状態、及び処方する医師の判断に従って変わり得る。医薬組成物中の本開示の化合物の割合又は濃度は、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、及び投与経路を含む多くの要因に応じて変化し得る。例えば、本開示の化合物は、非経口投与の場合、約０．１～約１０％ｗ／ｖの前記化合物を含有する生理的緩衝水溶液中で提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、１日当たり約１μｇ／ｋｇ体重～約１ｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、用量範囲は１日あたり約０．０２ｍｇ／ｋｇ体重～約２０ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、０．２ｍｇ／ｋｇ体重～約８ｍｇ／ｋｇ体重、０．５ｍｇ／ｋｇ体重～約５ｍｇ／ｋｇ体重、１ｍｇ／ｋｇ体重～約５ｍｇ／ｋｇ体重、又は２ｍｇ／ｋｇ体重～約３ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、用量は１日あたり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ体重、約２ｍｇ／ｋｇ体重、約３ｍｇ／ｋｇ体重、約４ｍｇ／ｋｇ体重、約５ｍｇ／ｋｇ体重、約６ｍｇ／ｋｇ体重、約７ｍｇ／ｋｇ体重、約８ｍｇ／ｋｇ体重、約９ｍｇ／ｋｇ体重、又は約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
投与量は、疾患又は障害の種類と進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の配合、及びその投与経路などの変数による可能性が高い。有効用量は、インビトロ又は動物モデルの試験系から得られた用量反応曲線から推定され得る。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主な活性成分を医薬賦形剤と混合して、本開示の化合物の均一な混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均質なものと称する場合、有効成分は通常、組成物全体に均一に分散されており、そのため組成物は錠剤、丸薬、カプセルなどの同様に有効な単位剤形に容易に細分化できる。次いで、この固体予備製剤は、例えば約０．１～約１０００ｍｇの本開示の活性成分を含有する上記種類の単位剤形に細分される。
本開示の錠剤又は丸剤は、コーティングするか又は他の方法で配合して、持続作用の利点をもたらす剤形を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内部の投与量成分と外部の投与量成分を含み得るものであり、後者は前者を覆う外皮の形態である。前記二成分は、胃内での崩壊に抵抗性を示し、内部成分がそのまま十二指腸に通過するか又は放
出が遅延することを可能にする腸溶性層によって分離されている。このような腸溶層又はコーティングには、多数のポリマー酸並びにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料との混合物などの様々な材料を使用することができる。
本開示の化合物及び組成物を経口又は注射による投与のために組み込むことができる液体形態には、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性又は油懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、又はピーナッツ油などの食用油を含む風味付けされたエマルジョン、並びにエリキシル剤及び同様の医薬品ビヒクルが含まれる。
吸入または吹送用の組成物には、薬学的に許容される水性若しくは有機溶媒、又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末が含まれる。液体又は固体の前記組成物は、上述したような適切な薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、前記組成物は、局所的又は全身的効果のために経口又は鼻呼吸経路によって投与される。前記組成物は不活性ガスを使用して噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接吸い込んでもよく、噴霧装置をフェイスマスク、テント、又は間欠陽圧呼吸器に取り付けてもよい。溶液、懸濁液、又は粉末組成物は、適切な方法で製剤を送達するデバイスから経口又は経鼻的に投与され得る。
局所製剤には、１又は複数の従来の担体が含まれ得る。いくつかの実施形態では、軟膏は、水と、例えば流動パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリンなどから選択される１又は複数の疎水性担体とを含有し得る。クリームの担体組成物は、グリセロールと１又は複数の他の成分、例えば、グリセリンモノステアレート、ＰＥＧ－グリセリンモノステアレート、及びセチルステアリルアルコールと組み合わせた水をベースとしてもよい。ゲルは、イソプロピルアルコール及び水を、例えばグリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどの他の成分と適切に組み合わせて使用して配合され得る。いくつかの実施形態では、局所製剤は、本開示の化合物の少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．２５重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約１重量％、少なくとも約２重量％、又は少なくとも約５重量％を含有する。局所製剤は、選択された適応症、例えば乾癬又は他の皮膚状態の治療のための説明書と所望により関連付けられた、例えば、１００ｇのチューブに適切に包装され得る。
患者に投与される化合物又は組成物の量は、投与されるもの、予防又は治療などの投与の目的、患者の状態、投与方法などによって異なる。治療用途では、組成物は、既に疾患に罹患している患者に、疾患及びその合併症の症状を治癒又は少なくとも部分的に阻止するのに充分な量で投与され得る。有効用量は、治療される疾患の状態、並びに疾患の重篤度、患者の年齢、体重及び全身状態などの要因に応じた主治医の判断によって決定される。
患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌可能であり、又は滅菌濾過してもよい。水溶液は、そのまま使用するために包装されてもよく、凍結乾燥して、投与前に滅菌水性担体と組み合わせて使用してもよい。化合物調製物のｐＨは、典型的には３～１１、より好ましくは５～９、最も好ましくは７～８である。前述の賦形剤、担体、又は安定剤の特定のものを使用すると、薬学的塩が形成されることが理解されるであろう。
本開示の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状態、及び処方する医師の判断に従って変わり得る。医薬組成物中の本開示の化合物の割合又は濃度は、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、及び投与経路を含む多くの要因に応じて変化し得る。例えば、本開示の化合物は、非経口投与の場合、約０．１～約１０％ｗ／ｖの前記化合物を含有する生理的緩衝水溶液中で提供され得る。いくつ
かの典型的な用量範囲は、１日当たり約１μｇ／ｋｇ体重～約１ｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投与量は、疾患又は障害の種類と進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の配合、及びその投与経路などの変数による可能性が高い。有効用量は、インビトロ又は動物モデルの試験系から得られた用量反応曲線から推定され得る。
Ｖ．標識化合物と分析方法
本開示の化合物はさらに、正常組織及び異常組織における生物学的プロセスの研究に有用であり得る。したがって、本開示の別の態様は、イメージング技術だけでなく、ヒトを含む組織試料中のｉＲｈｏｍ２の位置を特定して定量したり、標識化合物の結合を阻害することによってｉＲｈｏｍ２リガンドを同定したりするための、インビトロ及びインビボの両方のアッセイにも有用であると考えられる本開示の標識化合物（放射性標識、蛍光標識など）に関する。したがって、本開示には、そのような標識化合物を含むｉＲｈｏｍ２結合アッセイが含まれる。
本開示はさらに、本開示の同位体標識化合物を含む。「同位体」又は「放射性標識」化合物とは、１又は複数の原子が、自然界に通常見られる（すなわち、天然に存在する）原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されている、本開示の化合物である。本開示の化合物に組み込むことができる適切な放射性核種としては、３Ｈ（トリチウムのＴとも表記される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、及び１３１Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、本開示の化合物中の１又は複数の水素原子を、重水素原子に置き換えるか又は置換することができる。
本明細書に提示される化合物の１又は複数の構成原子を、天然又は非天然に豊富に存在する原子の同位体に置き換えるか又は置換することができる。いくつかの実施形態では、前記化合物は少なくとも１つの重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、前記化合物は２個以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、前記化合物は、１～２、１～３、１～４、１～５、又は１～６個の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物中の全ての水素原子を重水素原子に置き換えるか又は置換することができる。
同位体を有機化合物に含めるための合成方法は、当技術分野で公知である（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｌａｂｅｌｉｎｇ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ａｌａｎ Ｆ． Ｔｈｏｍａｓ （Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， Ａｐｐｌｅｔｏｎ－Ｃｅｎｔｕｒｙ－Ｃｒｏｆｔｓ， １９７１； Ｔｈｅ Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ ｏｆ Ｈ／Ｄ Ｅｘｃｈａｎｇｅ ｂｙ Ｊｅｎｓ Ａｔｚｒｏｄｔ， Ｖｏｌｋｅｒ Ｄｅｒｄａｕ， Ｔｈｏｒｓｔｅｎ Ｆｅｙ ａｎｄ Ｊｏｃｈｅｎ Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，
Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２００７， ７７４４－７７６５； Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｉｓｏｔｏｐｉｃ Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ ｂｙ Ｊａｍｅｓ Ｒ． Ｈａｎｓｏｎ， Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１１）。同位体標識化合物は、ＮＭＲ分光法、代謝実験、アッセイなどの様々な研究に使用され得る。
重水素などのより重い同位体による置換は、代謝安定性の向上、例えば、インビボでの半減期の延長や必要用量の減少など、特定の治療上の利点が得られる可能性があるため、状況によっては好ましい場合がある（例えば、Ａ． Ｋｅｒｅｋｅｓ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０１１， ５４， ２０１－２１０； Ｒ． Ｘｕ ｅｔ
ａｌ． Ｊ． Ｌａｂｅｌ Ｃｏｍｐｄ． Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ． ２０１５， ５
８， ３０８－３１２を参照）。特に、１又は複数の代謝部位での置換により、１又は複数の治療上の利点が得られる可能性がある。
本発明の放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロＰＤ－Ｌ１タンパク質標識及び競合アッセイでは、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、又は３５Ｓを組み込んだ化合物が通常最も有用である。ラジオイメージング用途には、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、又は７７Ｂｒが役立つ。
「放射性標識（された）」又は「標識（された）化合物」とは、少なくとも１つの放射性核種が組み込まれた化合物であることが理解される。いくつかの実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、及び８２Ｂｒからなる群から選択される。
本開示は、本開示の化合物に放射性同位体を組み込むための合成方法をさらに含み得る。放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は当技術分野で周知であり、当業者であれば、開示の化合物に適用できる方法を容易に認識するであろう。
本開示の標識化合物は、化合物を同定及び／又は評価するためのスクリーニングアッセイに使用され得る。例えば、標識された新たに合成又は同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、標識の追跡を通じてｉＲｈｏｍ２と接触したときのその濃度変化をモニタリングすることによって、ｉＲｈｏｍ２に結合する能力について評価できる。例えば、試験化合物（標識された）は、ｉＲｈｏｍ２に結合することが公知である別の化合物（すなわち、標準化合物）の結合を低減する能力について評価できる。したがって、試験化合物がｉＲｈｏｍ２タンパク質への結合に関して標準化合物と競合する能力は、その結合親和性と直接相関する。逆に、他のいくつかのスクリーニングアッセイでは、標準化合物は標識され、試験化合物は標識されない。したがって、標準化合物と試験化合物との間の競合を評価するために標識標準化合物の濃度がモニタリングされ、試験化合物の相対的な結合親和性が確認される。
ＶＩ． キット
本開示はまた、例えば、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７の活性に関連する疾患若しくは障害の治療又は予防に有用な医薬キットも含み、これには、本明細書に開示される化合物の治療有効量を含む医薬組成物を含む１又は複数の容器が含まれる。このようなキットは、当業者には容易に明らかなように、例えば、１又は複数の薬学的に許容される担体を有する容器、追加の容器などの、１又は複数の様々な従来の医薬キット構成要素をさらに含み得る。投与される成分の量、投与のガイドライン、及び／又は成分の混合のガイドラインを示す説明書を、挿入物又はラベルとしてキットに含めてもよい。
本明細書では以下の略語が使用される場合がある：ＡＤ（アルツハイマー病）；ＡＰ（アルカリホスファターゼ）；ＣＳ／ＭＡＳ（サイトカインストーム及びマクロファージ活性化症候群）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）；ｇ（グラム）；ＨＡ（血友病性関節症）；ＨＢ－ＥＧＦ（ヘパリン結合性上皮成長因子）；ＨＥＫ（ヒト胎児腎臓）；ＨＳ（出血性脳卒中）；ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）；ＩＣ５０（活性阻害の５０％に達するのに必要な濃度）；ｋｇ（キログラム）；ＫＬ－２又はＫｉｔＬ２（Ｋｉｔ－リガンド－２）；ＬＰＳ（リポ多糖）；Ｍ（モル（濃度））；ｍｇ（ミリグラム）；ｍｉｎ（分）；ｍＬ（ミリリットル）；ｍＭ（ミリモル）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；ｎＬ（ナノリットル）；ｎＭ（ナノモル）；μｇ（マイクログラム）；μＬ（マイクロリットル）；μＭ（マイクロモル）；ＰＭＡ（ホルボール１２－ミリステート１３－アセテート）；ｐＮＰ（パラニトロフェニルフェノール）；ｐＮＰＰ（パラ－ニトロフェニルリン酸）；ＲＡ（関節リウマチ）；ＲＴ（室温）；ＳＬＥ－ＧＮ（全身
性エリテマトーデス－糸球体腎炎）；ＴＢＩ（外傷性脳損傷）；ＴＮＦ（腫瘍壊死因子α）；ＸＣ５０（活性阻害の５０％に達するのに必要な濃度）。
以下、具体的な実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。下記実施例は例示を目的として提供されており、いかなる形式でも本発明を限定することを意図するものではない。当業者であれば、本質的に同じ結果をもたらすために変更又は修正され得る様々な非重要なパラメーターを容易に認識するであろう。本開示の化合物は、本明細書に記載の少なくとも１つのアッセイに従って、ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性を阻害することが見出された。
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実施例１ａ．一次スクリーニング：ＴＨＰ－１細胞からのＬＰＳ／ＰＭＡ刺激によるＴＮＦα放出
ＴＨＰ－１細胞を３８４ウェル又は１，５３６ウェルに播種し、ウルトラハイスループットスクリーニング（ｕＨＴＳ）プラットフォームＭａｒｋＩＩＩに移し、ＴＨＰ－１細胞のＬＰＳ刺激によりＴＮＦα脱落を開始させた。放出されたＴＮＦαの程度は、ユーロピウムクリプテート（ｅｕｒｏｐｉｕｍ ｃｒｙｐｔａｔｅ）（ドナー）及びｄ２（アクセプター）で標識された対応するＨＴＲＦ抗体で検出した。ＨＴＲＦ信号はユーロピウムクリプテートとｄ２との近接により発生した。検出試薬は全てＣＩｓｂｉｏ社から購入した。ＴＮＦαの検出は製造元のプロトコールに従って実施した（Ｃｉｓｂｉｏ社のＴＮＦα（ｈ）キット用製品インサート製品番号６２ＨＴＮＦＡＰＥＧ及び６２ＨＴＮＦＡＰＥＨ；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｉｓｂｉｏ．ｃｏｍ／ｍｅｄｉａ／ａｓｓｅｔ／ｃ／ｉ
／ｃｉｓｂｉｏ＿ｄｄ＿ｐｉ＿６２ｈｔｎｆａｐｅｇ－６２ｈｔｎｆａｐｅｈ．ｐｄｆ，
ａｃｃｅｓｓｅｄ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２８， ２０２０）。
ＤＭＳＯ中の７．５ｎＬの化合物及びコントロール［アッセイでは１０μＭ、３μＬアッセイでは０．２５％ＤＭＳＯ］を２μＬの細胞懸濁液［２．４Ｅ６／ｍＬ、４８００細胞／ウェル、Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐなしで培養］に溶解し、１μＬのＬＰＳ［３μＬアッセイでは１００ｎｇ／ｍＬ］を用いて３７℃、５％ＣＯ２で１５分間プレインキュベートした。前記細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２μＬのＨＴＲＦ－ｍｉｘ［最終濃度１：３００］（[1:300 f.c.]）と共に３時間インキュベートした。室温で２時間以上インキュベートした後、ＨＴＲＦ読み出しを行った。次に、５０μＭのバチマスタット（Ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）コントロール（＝１００％活性化）に対する正規化のためのデータ評価を適用した。追加のコントロールとして、３００ｎＭバチマスタットを使用して細胞のパフォーマンスをモニタリングし、経時的に感度をアッセイした。
実施例１ｂ．一次スクリーニング：ＴＨＰ－１細胞からのＬＰＳ／ＰＭＡ刺激によるＴＮＦα放出
ＴＨＰ－１細胞を阻害剤又は１０μＭのＢＢ９４と共に低容量の３８４ウェル（１２．６μＬのＲＰＭＩ培地中１ウェルあたり１０，０００細胞）に播種し、一晩インキュベートした。翌日、ＴＨＰ－１細胞を１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ（８００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳストックを１．８μＬ）で３７℃で３時間刺激することにより、ＴＮＦα放出を開始させた。放出されたＴＮＦαの程度は、ユーロピウムクリプテート（ｅｕｒｏｐｉｕｍ ｃｒｙｐｔａｔｅ）（ドナー）及びｄ２（アクセプター）で標識された対応するＨＴＲＦ抗体で検出した。ＨＴＲＦ信号はユーロピウムクリプテートとｄ２との近接により発生した。検出試薬は全てＣＩｓｂｉｏ社から購入した。ＴＮＦαの検出は製造元のプロトコールに従って実施した（Ｃｉｓｂｉｏ社ＴＮＦα（ｈ）キット用製品インサート製品番号６２ＨＴＮＦＡＰＥＧ及び６２ＨＴＮＦＡＰＥＨ；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｉｓｂｉｏ．ｃｏｍ／ｍｅｄｉａ／ａｓｓｅｔ／ｃ／ｉ／ｃｉｓｂｉｏ＿ｄｄ＿ｐｉ＿６２ｈｔｎｆａｐｅｇ－６２ｈｔｎｆａｐｅｈ．ｐｄｆ， ａｃｃｅｓｓｅｄ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２８， ２０２０）。
低容量３８４ウェルプレートを、１５μＬの反応液で最終濃度２０μＭになるように、又は０．７５μＬのＢＢ９４含有５％ＤＭＳＯの２００μＭストック（最終濃度０．２５％）になるように、低分子ライブラリー化合物でプレコーティングした。１２．６μＬの細胞懸濁液［８×１０５／ｍＬ（8E5/ml）、１０，０００細胞／ウェル、培養ＲＰＭＩ培地］を用いて３７℃、５％ＣＯ２で一晩プレインキュベートした。翌日、８００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳストックを１．８μＬ添加し［１５μＬアッセイで最終濃度１００ｎｇ／ｍＬ］、前記細胞を３７°Ｃ、５％ＣＯ２で３時間インキュベートした。続いて、３μＬのＨＴＲＦミックス［Ｃｉｓｂｉｏ社のＨＴＲＦヒトＴＮＦを１：３に希釈して使用］を添加し、プレートを２５℃でさらに２時間インキュベートした。室温で２時間インキュベートした後、ＨＴＲＦ読み出しを行った。次に、１０μＭのバチマスタットコントロール（＝１００％活性化）に対する正規化のためのデータ評価を適用した。
実施例２ａ．実施例３ａ及び実施例４ａの細胞世代（二次スクリーニング、カウンタースクリーニング）
最初に、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）融合ＫＬ２及びＴＧＦα用の発現プラスミドを設計し、遺伝子合成により生成し、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）／Ｈｙｇｒｏ発現ベクターにサブクローニングした。ＫＬ２－ＡＰの配列（配列番号１）及びと翻訳結果（配列番号２）を図１に示す。ＴＧＦα－ＡＰの配列（配列番号３）及び翻訳結果（配列番号４）を図２に示す。続いて、充分な量の発現ベクターを得るためにＤＮＡ増幅を行った。ＤＮＡ配列及び遺伝子配列の品質は、制限酵素消化及びサンガー配列決定によって確認した。並
行してＴＨＰ－１細胞及びＨＥＫ－２９３細胞の培養を開始した。マスター・セル・バンク及びワーキング・セル・バンクを準備した。両方の細胞株をスケールアップし、エレクトロポレーションによってそれぞれの構築物をトランスフェクトした。細胞培養中、細胞密度及び生存率をモニタリングして、トランスフェクションに最適な条件を確保した。ＰＭＡ刺激後、上清中のＡＰ活性を測定することにより、ＡＰに結合したＫＬ２又はＴＧＦαを検出した。ＴＧＦα脱落に関する初期実験では、ＨＥＫ－２９３の良好な性能が示された。対照的に、ＴＨＰ－１細胞は適切なトランスフェクション宿主ではないことが判明し、トランスフェクション後に細胞生存率が失われた。両方の選択性アッセイについてＨＥＫ－２９３で進めること及びＡＰ結合ＫＬ２又はＴＧＦαを安定的に発現するポリクローナル細胞株を樹立することを決定した。
エレクトロポレーション後、細胞を選択抗生物質であるハイグロマイシンＢの存在下でさらに培養し、安定にトランスフェクトされたポリクローナル細胞プールを生成した。ＫＬ２及びＴＧＦαの脱落の両方のアッセイについて、それぞれ選択したプールが適切であることが判明した。最終的なアッセイ条件は、選択したプールに対して決定した。全ての実験において、ＫＬ２又はＴＧＦα脱落を完全に阻害するための陽性コントロールとしてバチマスタット（３０μＭ）を使用した。
実施例２ｂ．実施例３ｂ及び実施例４ｂの細胞世代（二次スクリーニング、カウンタースクリーニング）
アルカリホスファターゼ（ＡＰ）融合ヒトＫＬ２及びＴＧＦα用の発現プラスミドを事前に設計し、遺伝子合成により生成し、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）／Ｈｙｇｒｏ発現ベクターにサブクローニングした。ＫＬ２－ＡＰの配列（配列番号１）及びと翻訳結果（配列番号２）を図１に示す。ＴＧＦα－ＡＰの配列（配列番号３）及び翻訳結果（配列番号４）を図２に示す。続いて、充分な量の発現ベクターを得るためにＤＮＡ増幅を行った。ＤＮＡ配列及び遺伝子配列の品質は、制限酵素消化及びサンガー配列決定によって確認した。並行してＨＥＫ－２９３細胞の培養を開始した。マスター・セル・バンク及びワーキング・セル・バンクを準備して、スケールアップし、エレクトロポレーションによってそれぞれの構築物をトランスフェクトした。細胞培養中、細胞密度及び生存率をモニタリングして、トランスフェクションに最適な条件を確保した。ＰＭＡ刺激後、上清中のＡＰ活性を測定することにより、ＡＰに結合したＫＬ２又はＴＧＦαを検出した。
エレクトロポレーション後、細胞を選択抗生物質であるハイグロマイシンＢの存在下でさらに培養し、安定にトランスフェクトされたポリクローナル細胞プールを生成した。ＫＬ２及びＴＧＦαの脱落の両方のアッセイについて、それぞれ選択したプールが適切であることが判明した。最終的なアッセイ条件は、選択したプールに対して決定した。全ての実験において、ＫＬ２又はＴＧＦα脱落を完全に阻害するための陽性コントロールとしてバチマスタット（ＢＢ９４、１０μＭ）を使用した。
実施例３ａ．二次スクリーニング：ＨＥＫ－２９３細胞からのＰＭＡ刺激によるＫＬ２放出
６０μＬの細胞（４０，０００個／ウェル）を滅菌３８４ウェルプレートに添加した。３７℃（５％ＣＯ２）で一晩インキュベートした後、培地５０μＬを除去し、予め希釈した化合物２０μＬを細胞に添加した。１５分間インキュベートした後、２０μＬのＰＭＡ（最終濃度５００ｎｇ／ｍＬ）を添加した。細胞を３７℃（５％ＣＯ２）で２時間インキュベートした。次に、上清２０μＬを新しいプレートに移し、ｐＮＰＰ（最終濃度５ｍＭ）２０μＬを添加した。ＡＰ反応は室温で１時間実施した。２０μＬの水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（終濃度１Ｍ）を添加して反応を停止し、ｐＮＰの吸光度を４０５ｎｍで測定した。
実施例３ｂ．二次スクリーニング：ＨＥＫ－２９３細胞からのＰＭＡ刺激によるＫＬ２放出
ＫＬ２－ＡＰアッセイ用の滅菌３８４ウェル平底透明プレートのウェルを、０．１ｍｇ／ｍＬのポリ－ｄ－リジン１０μＬで２５°Ｃで３～４時間又は４°Ｃで一晩コーティングした。ＰＢＳで２回洗浄し、パッティングして乾燥させた。６０μＬの細胞（４０，０００個／ウェル）を滅菌３８４ウェルプレートに添加し、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ（登録商標）（２％ＦＣＳ及び１％Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐを含む）中３７°Ｃ（５％ＣＯ２）で一晩インキュベートした。一晩インキュベートした後、５５μＬの培地をＢｉｏＴｅｋ ＥＬ４０６で除去し、１０μＬの予め希釈した化合物を最終濃度２０μＭとなるように細胞に添加した。１５分間インキュベートした後、１５μＬのＰＭＡ（最終濃度１００ｎｇ／ｍＬ）を添加した。細胞を３７℃（５％ＣＯ２）で２時間インキュベートした。次に、プレートを１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清３μＬを新しい３８４ウェルプレートに移し、ウェルごとに９μＬのAPバランスバッファ（AP Balance Buffer）を添加した。１２μ
ＬのｐＮＰＰ ｐ－ニトロフェニルホスフェート（最終１Ｍ ｐＮＰＰ）を添加した。ＡＰ反応は３７℃で１時間実施した。１２μＬのＮａＯＨ（最終濃度１Ｍ）を添加して反応を停止し、プレートを遠心分離して気泡を除去し、ｐＮＰの吸光度を４０５ｎｍで測定した。
実施例４ａ．カウンタースクリーニング：ＨＥＫ－２９３細胞からのＰＭＡ刺激によるＴＧＦα放出
６０μＬの細胞（２０，０００個／ウェル）を滅菌３８４ウェルプレートに添加した。３７℃（５％ＣＯ２）で一晩インキュベートした後、培地５０μＬを除去し、予め希釈した化合物２０μＬを細胞に添加した。１５分間インキュベートした後、２０μＬのＰＭＡ（最終濃度１００ｎｇ／ｍＬ）を添加した。細胞を３７℃（５％ＣＯ２）で２時間インキュベートした。次に、上清２０μＬを新しいプレートに移し、ｐＮＰＰ（最終濃度５ｍＭ）２０μＬを添加した。ＡＰ反応は室温で１時間実施した。２０μＬの水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（終濃度１Ｍ）を添加して反応を停止し、ｐＮＰの吸光度を４０５ｎｍで測定した。
実施例４ｂ．カウンタースクリーニング：ＨＥＫ－２９３細胞からのＰＭＡ刺激によるＴＧＦα放出
ＴＧＦ－ＡＰアッセイ用の滅菌３８４ウェル平底透明プレートのウェルを、０．１ｍｇ／ｍＬのポリ－ｄ－リジン１０μＬで２５°Ｃで３～４時間又は４°Ｃで一晩コーティングした。ＰＢＳで２回洗浄し、パッティングして乾燥させた。６０μＬの細胞（２０，０００個／ウェル）を滅菌３８４ウェルプレートに添加し、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ（登録商標）（２％ＦＣＳ及び１％Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐを含む）中３７°Ｃ（５％ＣＯ２）で一晩インキュベートした。一晩インキュベートした後、５５μＬの培地をＢｉｏＴｅｋ ＥＬ４０６で除去し、１０μＬの予め希釈した化合物を最終濃度２０μＭとなるように細胞に添加した。１５分間インキュベートした後、１５μＬのＰＭＡ（最終濃度１００ｎｇ／ｍＬ）を添加した。細胞を３７℃（５％ＣＯ２）で２時間インキュベートした。次に、プレートを１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清１２μＬを新しい３８４ウェルプレートに移した。１２μＬのｐＮＰＰ ｐ－ニトロフェニルホスフェート（最終１Ｍ ｐＮＰＰ）を添加した。ＡＰ反応は３７℃で１時間実施した。１２μＬのＮａＯＨ（最終濃度１Ｍ）を添加して反応を停止し、プレートを遠心分離して気泡を除去し、ｐＮＰの吸光度を４０５ｎｍで測定した。
実施例５．外傷性脳損傷の治療
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に罹患している患者は、カプセル又は錠剤の形態で、単回又は分割用量として、１～４００ｍｇ／日、例えば、５０～４００ｍｇ／日の本発明の化合物で治療される。期待される効果は、ＴＢＩの症状の軽減又は予防である。
実施例６．アルツハイマー病の治療
アルツハイマー病（ＡＤ）を患っている患者又は遺伝的素因若しくは予測認知検査に基づくか疾患のバイオマーカーに基づいてアルツハイマー病（ＡＤ）のリスクがあると判断された患者は、カプセル又は錠剤の形態で、単回又は分割用量として、１～４００ｍｇ／日の本発明の化合物、例えば、５０～４００ｍｇ／日の本発明の化合物で治療される。期待される効果は、ＡＤの症状の軽減又は予防、神経炎症及び脳損傷の軽減により、未治療の患者と比較して生活の質及び認知能力の向上に至ることである。
実施例７．血友病性関節症の治療
血友病性関節症（ＨＡ）又は急性若しくは慢性の関節内出血エピソードを有する患者は、カプセル又は錠剤の形態で、単回又は分割用量として、１～４００ｍｇ／日、例えば、５０～４００ｍｇ／日の本発明の化合物で治療される。期待される効果は、ＨＡに罹患している患者における関節びらん及び損傷、骨粗鬆症及び骨減少症の軽減又は予防により、罹患患者の生活の質と可動性の改善に至ることである。ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の阻害剤は、第ＶＩＩＩ因子の補充などのＨＡ患者の他の治療法と組み合わせることで、治療効果を高め、罹患患者の生活の質をさらに向上させることができる。
実施例８．出血性脳卒中の治療
出血性脳卒中に罹患している患者は、カプセル又は錠剤の形態で、単回又は分割用量として、１～４００ｍｇ／日、例えば、５０～４００ｍｇ／日の本発明の化合物で治療される。期待される効果は、ＨＳの症状の軽減又は予防、神経炎症及び脳損傷の軽減により、未治療の患者と比較して生活の質及び認知能力の向上に至ることである。
実施例９．サイトカインストーム及びマクロファージ活性化症候群の治療
サイトカインストーム及びマクロファージ活性化症候群（ＣＳ／ＭＡＳ）に罹患している患者は、カプセル又は錠剤の形態で、単回又は分割用量として、１～４００ｍｇ／日、例えば、５０～４００ｍｇ／日の本発明の化合物で治療される。期待される効果はＣＳ／ＭＡＳの軽減であり、これにより急性呼吸器症候群の転帰並びに肝臓、腎臓、心臓、及び腸などの内臓への損傷を含むＣＳ／ＭＡＳのその他の影響が大幅に改善されると予測される。
実施例１０．関節リウマチの治療
関節リウマチ（ＲＡ）に罹患している患者は、カプセル又は錠剤の形態で、単回又は分割用量として、１～４００ｍｇ／日、例えば、５０～４００ｍｇ／日の本発明の化合物で治療される。期待される効果は、ＲＡの軽減及び３つの疾患を引き起こす経路全てを同時にブロックすることによる優れた保護である。
実施例１１．全身性エリテマトーデス－糸球体腎炎の治療
全身性エリテマトーデス－糸球体腎炎（ＳＬＥ－ＧＮ）に罹患している患者は、カプセル又は錠剤の形態で、単回又は分割用量として、１～４００ｍｇ／日、例えば、５０～４００ｍｇ／日の本発明の化合物で治療される。期待される効果は、ＳＬＥ－ＧＮの軽減及び２つの疾患を引き起こす経路を同時にブロックする（ＴＮＦα、ＨＢ－ＥＧＦ）ことによる優れた保護である。
開示の化合物の実施例１ａ、実施例３ａ、及び実施例４ａの結果
本開示の化合物を、一次スクリーニング（実施例１ａ）、二次スクリーニング（実施例３ａ）、及びカウンタースクリーニング（実施例４ａ）のそれぞれで評価した。結果を表３に示す。
Figure 2024536229000137
開示の化合物の実施例１ｂ、実施例３ｂ、及び実施例４ｂの結果
本開示の化合物を、一次スクリーニング（実施例１ｂ）、二次スクリーニング（実施例３ｂ）、及びカウンタースクリーニング（実施例４ｂ）のそれぞれで評価した。結果を表４に示す。
Figure 2024536229000138
本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な修正が、前述の説明から当業者には明らかとなるであろう。このような修正も、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図されている。本出願で引用される全ての特許、特許出願、及び刊行物を制限なく含む各先行技術文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。

Claims (128)

  1. ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性を阻害する方法であって、式（Ｉ）：
    Figure 2024536229000139
    の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、
    （式中、
    ＸはＮ又はＣＨであり、
    Ｒ１ａは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）であり、
    Ｒ１ｂは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、並びに
    Ｒ１ａ又はＲ１ｂはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、メチレンジオキシ、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている）、方法。
  2. ＸはＣＨである、請求項１に記載の方法。
  3. ＸはＮである、請求項１に記載の方法。
  4. Ｒ１ａは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、又は－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキルであり、並びに前記－Ｃ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＣＨ２－（５～１０員ヘテロアリール）、又は－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、メチレンジオキシ、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. Ｒ１ａは、
    Figure 2024536229000140
    又は
    Figure 2024536229000141
    である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. Ｒ１ｂは、－ＣＨ２Ｃ６～１０アリール、－ＣＨ２－（５～１０員ヘテロアリール）、又はＣ６～１０アリールであり、並びに前記－ＣＨ２Ｃ６～１０アリール、－ＣＨ２－（５～１０員ヘテロアリール）、又はＣ６～１０アリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、メチレンジオキシ、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. Ｒ１ｂは、－ＣＨ２Ｐｈ、
    Figure 2024536229000142
    又は
    Figure 2024536229000143
     である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記式（Ｉ）の化合物は、
    Figure 2024536229000144
    Figure 2024536229000145
    Figure 2024536229000146
    Figure 2024536229000147
    Figure 2024536229000148
    Figure 2024536229000149
    Figure 2024536229000150
    Figure 2024536229000151
    Figure 2024536229000152
    Figure 2024536229000153
    Figure 2024536229000154
    Figure 2024536229000155
    Figure 2024536229000156
    Figure 2024536229000157
    及び
    Figure 2024536229000158
    からなる群から選択される又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  9. 前記式（Ｉ）の化合物は、
    Figure 2024536229000159
    又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  10. 前記式（Ｉ）の化合物は、
    Figure 2024536229000160
    又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  11. 前記式（Ｉ）の化合物は、
    Figure 2024536229000161
    又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  12. ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性を阻害する方法であって、式（ＩＩ）：
    Figure 2024536229000162
    の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、
    （式中、
    Ｒ２ａは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
    Ｒ２ｂは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
    Ｒ２ｃは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、並びに
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、又はＲ２ｃはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、メチレンジオキシ、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ
    １～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される１～５個の置換基で所望により置換されている）、方法。
  13. Ｒ２ａは、Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、並びに前記Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ１～４アルコキシから選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている、請求項１２に記載の方法。
  14. Ｒ２ａはフェニルである、請求項１２に記載の方法。
  15. Ｒ２ｂは、Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、並びに前記Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ１～４アルコキシから選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. Ｒ２ｂはピリジルである、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の方法。
  17. Ｒ２ｃは、－Ｃ１～４アルキル－Ｃ６～１０アリール、－Ｃ１～４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）、又は－Ｃ１～４アルキル－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）であり、並びに前記－Ｃ１～４アルキル－Ｃ６～１０アリール、－Ｃ１～４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）、又は－Ｃ１～４アルキル－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ１～４アルコキシから選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている、請求項１２～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. Ｒ２ｃは
    Figure 2024536229000163
    Figure 2024536229000164
    Figure 2024536229000165
    Figure 2024536229000166
    Figure 2024536229000167
    Figure 2024536229000168
    Figure 2024536229000169
    又は
    Figure 2024536229000170
    である、請求項１２～１６のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記式（ＩＩ）の化合物は
    Figure 2024536229000171
    Figure 2024536229000172
    Figure 2024536229000173
    Figure 2024536229000174
    Figure 2024536229000175
    Figure 2024536229000176
    Figure 2024536229000177
    Figure 2024536229000178
    及び
    Figure 2024536229000179
    からなる群から選択されるか又はその薬学的に許容される塩である、請求項１２に記載の方法。
  20. 前記式（ＩＩ）の化合物は、
    Figure 2024536229000180
    又はその薬学的に許容される塩である、請求項１２に記載の方法。
  21. ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性を阻害する方法であって、式（ＩＩＩ）：
    Figure 2024536229000181
    の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、
    （式中、
    Ｒ３ａは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
    Ｒ３ｂは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
    Ｒ３ｃは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、並びに
    Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、メチレンジオキシ、－Ｓ（Ｃ１～４アル
    キル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている）、方法。
  22. Ｒ３ａは、Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、並びにＣ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている、請求項２１に記載の方法。
  23. Ｒ３ａは、ｍ－ＨＯフェニルである、請求項２１に記載の方法。
  24. Ｒ３ｂは、Ｃ１～６アルキルであり、並びに前記Ｃ１～６アルキルは、ハロ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. Ｒ３ｂは、メチルである、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. Ｒ３ｃは、Ｈである、請求項２１～２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記式（ＩＩＩ）の化合物は、
    Figure 2024536229000182
    及び
    Figure 2024536229000183
     からなる群から選択されるか又はその薬学的に許容される塩である、請求項２１に記載の方法。
  28. 前記式（ＩＩＩ）の化合物は、
    Figure 2024536229000184
    又はその薬学的に許容される塩である、請求項２１に記載の方法。
  29. ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性を阻害する方法であって、式（ＩＶ）：
    Figure 2024536229000185
    の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、
    （式中、
    Ｒ４ａは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（４～１０員ヘテロシクロアルキル），－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）であり、
    Ｒ４ｂは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
    Ｒ４ｃは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、並びに
    Ｒ４ａ又はＲ４ｂはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、メチレンジオキシ、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル
    ）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている）、方法。
  30. Ｒ４ａは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール又は－Ｃ（Ｏ）（５～１０員ヘテロアリール）であり、並びに－Ｃ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール又は－Ｃ（Ｏ）（５～１０員ヘテロアリール）はそれぞれ、ハロ、ＮＨ２、ＯＨ、及びＣ１～６アルキルから選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている、請求項２９に記載の方法。
  31. Ｒ４ａは、
    Figure 2024536229000186
    又は
    Figure 2024536229000187
    である、請求項２９に記載の方法。
  32. Ｒ４ｂは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリールである、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. Ｒ４ｂは、ＣＨ２フェニルである、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の方法。
  34. Ｒ４ｃは、エチルである、請求項２９～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記式（ＩＶ）の化合物は、
    Figure 2024536229000188
    及び
    Figure 2024536229000189
    からなる群から選択されるか又はその薬学的に許容される塩である、請求項２９に記載の方法。
  36. ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性を阻害する方法であって、式（Ｖ）：
    Figure 2024536229000190
    の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、
    （式中、
    Ｒ５ａは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
    Ｒ５ｂは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
    Ｒ５ｃは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、
    Ｒ５ｄは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、並びに
    Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１
    ～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、メチレンジオキシ、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている）、方法。
  37. Ｒ５ａは、Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、並びに前記Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールは、ハロ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている、請求項３６に記載の方法。
  38. Ｒ５ａは、ｐ－ＣＨ３Ｏフェニル又はｍ－ＣＨ３Ｃ（Ｏ）フェニルである、請求項３６に記載の方法。
  39. Ｒ５ｂは、Ｃ１～６アルキルであり、並びに前記Ｃ１～６アルキルは、ハロ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. Ｒ５ｂは、ＣＨ２－テトラヒドロフラン又はヒドロキシプロピルである、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の方法。
  41. Ｒ５ｃは、Ｈである、請求項３６～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. Ｒ５ｄは、Ｈである、請求項３６～４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記式（Ｖ）の化合物は、
    Figure 2024536229000191
    及び
    Figure 2024536229000192
    からなる群から選択されるか又はその薬学的に許容される塩である、請求項３６に記載の方法。
  44. ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性を阻害する方法であって、式（ＶＩ）：
    Figure 2024536229000193
    の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、
    （式中、
    Ｒ６ａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルケニル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
    Ｒ６ｂは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
    Ｒ６ｃは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、
    Ｒ６ｄは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、並びに
    Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、メチレンジオキシ、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリー
    ル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている）、方法。
  45. Ｒ６ａは、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルケニルである、請求項４４に記載の方法。
  46. Ｒ６ｂは、Ｃ６～１０アリールであり、並びに前記Ｃ６～１０アリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、又はＮＨ２から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている、請求項４４又は４５に記載の方法。
  47. Ｒ６ｂは、ｐ－ＣＨ３Ｏフェニルである、請求項４４又は４５に記載の方法。
  48. Ｒ６ｃは、Ｈである、請求項４４～４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. Ｒ６ｄは、Ｈである、請求項４４～４７のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記式（ＶＩ）の化合物は、
    Figure 2024536229000194
    及び
    Figure 2024536229000195
    からなる群から選択されるか又はその薬学的に許容される塩である、請求項４４に記載の方法。
  51. ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性を阻害する方法であって、
    Figure 2024536229000196
    Figure 2024536229000197
    Figure 2024536229000198
    Figure 2024536229000199
    Figure 2024536229000200
    Figure 2024536229000201
    Figure 2024536229000202
    Figure 2024536229000203
    Figure 2024536229000204
    Figure 2024536229000205
    Figure 2024536229000206
    Figure 2024536229000207
    Figure 2024536229000208
    Figure 2024536229000209
    Figure 2024536229000210
    Figure 2024536229000211
    Figure 2024536229000212
    Figure 2024536229000213
    及び
    Figure 2024536229000214
    からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法。
  52. 前記化合物は、
    Figure 2024536229000215
    又はその薬学的に許容される塩である、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記化合物は、
    Figure 2024536229000216
    又はその薬学的に許容される塩である、請求項５１に記載の方法。
  54. ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の阻害に関連する疾患又は障害の治療方法であって、治療有効量の式（Ｉ）：
    Figure 2024536229000217
    の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含み、
    （式中、
    ＸはＮ又はＣＨであり、
    Ｒ１ａは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）であり、
    Ｒ１ｂは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、並びに
    Ｒ１ａ又はＲ１ｂはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、メチレンジオキシ、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている）、方法。
  55. ＸはＣＨである、請求項５４に記載の方法。
  56. ＸはＮである、請求項５４に記載の方法。
  57. Ｒ１ａは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、又は－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキルであり、並びに前記－Ｃ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＣＨ２－（５～１０員ヘテロアリール）、又は－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、メチレンジオキシ、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている、請求項５４～５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. Ｒ１ａは、
    Figure 2024536229000218
    又は
    Figure 2024536229000219
    である、請求項５４～５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. Ｒ１ｂは、－ＣＨ２Ｃ６～１０アリール、－ＣＨ２－（５～１０員ヘテロアリール）、又はＣ６～１０アリールであり、並びに前記－ＣＨ２Ｃ６～１０アリール、－ＣＨ２－（５～１０員ヘテロアリール）、又はＣ６～１０アリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、メチレンジオキシ、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている、請求項５４～５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. Ｒ１ｂは、－ＣＨ２Ｐｈ、
    Figure 2024536229000220
    又は
    Figure 2024536229000221
    である、請求項５４～５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記式（Ｉ）の化合物は、
    Figure 2024536229000222
    Figure 2024536229000223
    Figure 2024536229000224
    Figure 2024536229000225
    Figure 2024536229000226
    Figure 2024536229000227
    Figure 2024536229000228
    Figure 2024536229000229
    Figure 2024536229000230
    Figure 2024536229000231
    Figure 2024536229000232
    Figure 2024536229000233
    Figure 2024536229000234
    Figure 2024536229000235
    及び
    Figure 2024536229000236
    からなる群から選択される又はその薬学的に許容される塩である、請求項５４に記載の方法。
  62. 前記式（Ｉ）の化合物は、
    Figure 2024536229000237
    又はその薬学的に許容される塩である、請求項５４に記載の方法。
  63. 前記式（Ｉ）の化合物は、
    Figure 2024536229000238
    又はその薬学的に許容される塩である、請求項５４に記載の方法。
  64. 前記式（Ｉ）の化合物は、
    Figure 2024536229000239
    又はその薬学的に許容される塩である、請求項５４に記載の方法。
  65. ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の阻害に関連する疾患又は障害の治療方法であって、治療有効量の式（ＩＩ）：
    Figure 2024536229000240
    の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含み、
    （式中、
    Ｒ２ａは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
    Ｒ２ｂは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
    Ｒ２ｃは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、並びに
    Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、又はＲ２ｃはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、メチレンジオキシ、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される１～５個の置換基で所望により置換されている）、方法。
  66. Ｒ２ａは、Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、並びに前記Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ１～４アルコキシから選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている、請求項６５に記載の方法。
  67. Ｒ２ａはフェニルである、請求項６５に記載の方法。
  68. Ｒ２ｂは、Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、並びに前記Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ１～４アルコキシから選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている、請求項６５～６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. Ｒ２ｂはピリジルである、請求項６５～６７のいずれか一項に記載の方法。
  70. Ｒ２ｃは、－Ｃ１～４アルキル－Ｃ６～１０アリール、－Ｃ１～４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）、又は－Ｃ１～４アルキル－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）であり、並びに前記－Ｃ１～４アルキル－Ｃ６～１０アリール、－Ｃ１～４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）、又は－Ｃ１～４アルキル－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びＣ１～４アルコキシから選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている、請求項６５～６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. Ｒ２ｃは
    Figure 2024536229000241
    Figure 2024536229000242
    Figure 2024536229000243
    Figure 2024536229000244
    Figure 2024536229000245
    Figure 2024536229000246
    Figure 2024536229000247
    又は
    Figure 2024536229000248
    である、請求項６５～６９のいずれか一項に記載の方法。
  72. 前記式（ＩＩ）の化合物は
    Figure 2024536229000249
    Figure 2024536229000250
    Figure 2024536229000251
    Figure 2024536229000252
    Figure 2024536229000253
    Figure 2024536229000254
    Figure 2024536229000255
    Figure 2024536229000256
    Figure 2024536229000257
    及び
    Figure 2024536229000258
    からなる群から選択されるか又はその薬学的に許容される塩である、請求項６５に記載の方法。
  73. 前記式（ＩＩ）の化合物は、
    Figure 2024536229000259
    又はその薬学的に許容される塩である、請求項６５に記載の方法。
  74. ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の阻害に関連する疾患又は障害の治療方法であって、治療有効量の式（ＩＩＩ）：
    Figure 2024536229000260
    の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含み
    、
    （式中、
    Ｒ３ａは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
    Ｒ３ｂは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
    Ｒ３ｃは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、並びに
    Ｒ３ａ及びＲ３ｂはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、メチレンジオキシ、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている）、方法。
  75. Ｒ３ａは、Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、並びにＣ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている、請求項７４に記載の方法。
  76. Ｒ３ａは、ｍ－ＨＯフェニルである、請求項７４に記載の方法。
  77. Ｒ３ｂは、Ｃ１～６アルキルであり、並びに前記Ｃ１～６アルキルは、ハロ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている、請求項７４～７６のいずれか一項に記載の方法。
  78. Ｒ３ｂは、メチルである、請求項７４～７７のいずれか一項に記載の方法。
  79. Ｒ３ｃは、Ｈである、請求項７４～７８のいずれか一項に記載の方法。
  80. 前記式（ＩＩＩ）の化合物は、
    Figure 2024536229000261
    及び
    Figure 2024536229000262
    からなる群から選択されるか又はその薬学的に許容される塩である、請求項７４に記載の方法。
  81. 前記式（ＩＩＩ）の化合物は、
    Figure 2024536229000263
    又はその薬学的に許容される塩である、請求項７４に記載の方法。
  82. ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の阻害に関連する疾患又は障害の治療方法であって、治療有効量の式（ＩＶ）：
    Figure 2024536229000264
    の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含み、
    （式中、
    Ｒ４ａは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテ
    ロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３～１０シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（４～１０員ヘテロシクロアルキル），－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）であり、
    Ｒ４ｂは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
    Ｒ４ｃは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、並びに
    Ｒ４ａ又はＲ４ｂはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、メチレンジオキシ、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている）、方法。
  83. Ｒ４ａは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール又は－Ｃ（Ｏ）（５～１０員ヘテロアリール）であり、並びに－Ｃ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール又は－Ｃ（Ｏ）（５～１０員ヘテロアリール）はそれぞれ、ハロ、ＮＨ２、ＯＨ、及びＣ１～６アルキルから選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている、請求項８２に記載の方法。
  84. Ｒ４ａは、
    Figure 2024536229000265
    又は
    Figure 2024536229000266
    である、請求項８２に記載の方法。
  85. Ｒ４ｂは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリールである、請求項８２～８４のいずれか一項に記載の方法。
  86. Ｒ４ｂは、ＣＨ２フェニルである、請求項８２～８４のいずれか一項に記載の方法。
  87. Ｒ４ｃは、エチルである、請求項８２～８４のいずれか一項に記載の方法。
  88. 前記式（ＩＶ）の化合物は、
    Figure 2024536229000267
    及び
    Figure 2024536229000268
    からなる群から選択されるか又はその薬学的に許容される塩である、請求項８２に記載の方法。
  89. ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の阻害に関連する疾患又は障害の治療方法であって、治療有効量の式（Ｖ）：
    Figure 2024536229000269
    の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含み、
    （式中、
    Ｒ５ａは、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ６～１０アリール、－（Ｃ１～６アルキル）－（５～１０員ヘテロアリール）、－（Ｃ１～６アルキル）Ｃ３～１０シクロアルキル、－（Ｃ１～６アルキル）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
    Ｒ５ｂは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
    Ｒ５ｃは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、
    Ｒ５ｄは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、
    Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、メチレンジオキシ、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている）、方法。
  90. Ｒ５ａは、Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、並びに前記Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールは、ハロ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている、請求項８９に記載の方法。
  91. Ｒ５ａは、ｐ－ＣＨ３Ｏフェニル又はｍ－ＣＨ３Ｃ（Ｏ）フェニルである、請求項８９に記載の方法。
  92. Ｒ５ｂは、Ｃ１～６アルキルであり、並びに前記Ｃ１～６アルキルは、ハロ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～１０アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている、請求項８９～９１のいずれか一項に記載の方法。
  93. Ｒ５ｂは、ＣＨ２－テトラヒドロフラン又はヒドロキシプロピルである、請求項８９～９１のいずれか一項に記載の方法。
  94. Ｒ５ｃは、Ｈである、請求項８９～９３のいずれか一項に記載の方法。
  95. Ｒ５ｄは、Ｈである、請求項８９～９４のいずれか一項に記載の方法。
  96. 前記式（Ｖ）の化合物は、
    Figure 2024536229000270
    及び
    Figure 2024536229000271
    からなる群から選択されるか又はその薬学的に許容される塩である、請求項８９に記載の方法。
  97. ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の阻害に関連する疾患又は障害の治療方法であって、治療有効量の式（ＶＩ）：
    Figure 2024536229000272
    の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含み
    、
    （式中、
    Ｒ６ａは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルケニル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
    Ｒ６ｂは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
    Ｒ６ｃは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、
    Ｒ６ｄは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、並びに
    Ｒ６ｂは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、メチレンジオキシ、－Ｓ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ６～１０アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－（５～１０員ヘテロアリール）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ３～１０シクロアルキル、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－（４～１０員ヘテロシクロアルキル）からなる群から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている）、方法。
  98. Ｒ６ａは、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルケニルである、請求項９７に記載の方法。
  99. Ｒ６ｂは、Ｃ６～１０アリールであり、並びに前記Ｃ６～１０アリールは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、又はＮＨ２から選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されている、請求項９７又は９８に記載の方法。
  100. Ｒ６ｂは、ｐ－ＣＨ３Ｏフェニルである、請求項９７又は９８に記載の方法。
  101. Ｒ６ｃは、Ｈである、請求項９７～１００のいずれか一項に記載の方法。
  102. Ｒ６ｄは、Ｈである、請求項９７～１００のいずれか一項に記載の方法。
  103. 前記式（ＶＩ）の化合物は、
    Figure 2024536229000273
    及び
    Figure 2024536229000274
    からなる群から選択されるか又はその薬学的に許容される塩である、請求項９７に記載の方法。
  104. ｉＲｈｏｍ２／ＡＤＡＭ１７活性の阻害に関連する疾患又は障害の治療方法であって、
    Figure 2024536229000275
    Figure 2024536229000276
    Figure 2024536229000277
    Figure 2024536229000278
    Figure 2024536229000279
    Figure 2024536229000280
    Figure 2024536229000281
    Figure 2024536229000282
    Figure 2024536229000283
    Figure 2024536229000284
    Figure 2024536229000285
    Figure 2024536229000286
    Figure 2024536229000287
    Figure 2024536229000288
    Figure 2024536229000289
    Figure 2024536229000290
    Figure 2024536229000291
    Figure 2024536229000292
    及び
    Figure 2024536229000293
    からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
  105. 前記化合物は、
    Figure 2024536229000294
    又はその薬学的に許容される塩である、請求項１０４に記載の方法。
  106. 前記化合物は、
    Figure 2024536229000295
    又はその薬学的に許容される塩である、請求項１０４に記載の方法。
  107. 前記疾患又は障害は、外傷性脳損傷である、請求項５４～１０６のいずれか一項に記載の方法。
  108. 前記疾患又は障害は、アルツハイマー病である、請求項５４～１０６のいずれか一項に記載の方法。
  109. 前記疾患又は障害は、出血性脳卒中である、請求項５４～１０６のいずれか一項に記載の方法。
  110. 前記疾患又は障害は、血友病性関節症である、請求項５４～１０６のいずれか一項に記載の方法。
  111. 前記疾患又は障害は、サイトカインストーム／マクロファージ活性化症候群である、請求項５４～１０６のいずれか一項に記載の方法。
  112. 前記疾患又は障害は、関節リウマチである、請求項５４～１０６のいずれか一項に記載の方法。
  113. 前記疾患又は障害は、全身性エリテマトーデス－糸球体腎炎である、請求項５４～１０６のいずれか一項に記載の方法。
  114. 前記化合物は、前記化合物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物として前記患者に投与される、請求項５４～１１３のいずれか一項に記載の方法。
  115. 前記医薬組成物は、医薬剤形である、請求項１１４に記載の方法。
  116. 前記投与は、非経口である、請求項１１４又は１１５に記載の方法。
  117. 前記投与は、経口である、請求項１１４又は１１５に記載の方法。
  118. 前記医薬剤形は、錠剤又はカプセルである、請求項１１５又は１１７に記載の方法。
  119. 前記化合物は、約５０ｍｇ／日～約４００ｍｇ／日の範囲内の１日用量で前記患者に投与される、請求項５４～１１８のいずれか一項に記載の方法。
  120. 前記化合物は、５０ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日～約７５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日～約６０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日～約４００ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日～約４００ｍｇ／日、又は約１００ｍｇ／日～約３００ｍｇ／日の範囲内の１日用量で前記患者に投与される、請求項５４～１１８のいずれか一項に記載の方法。
  121. 前記化合物は、約５０ｍｇ／日の１日用量で前記患者に投与される、請求項５４～１１８のいずれか一項に記載の方法。
  122. 前記化合物は、約１００ｍｇ／日の１日用量で前記患者に投与される、請求項５４～１１８のいずれか一項に記載の方法。
  123. 前記化合物は、約２００ｍｇ／日の１日用量で前記患者に投与される、請求項５４～１１８のいずれか一項に記載の方法。
  124. 前記化合物は、約３００ｍｇ／日の１日用量で前記患者に投与される、請求項５４～１１８のいずれか一項に記載の方法。
  125. 前記化合物は、約４００ｍｇ／日の１日用量で前記患者に投与される、請求項５４～１１８のいずれか一項に記載の方法。
  126. 前記化合物は、単回１日用量で前記患者に投与される、請求項５４～１２５のいずれか一項に記載の方法。
  127. 前記化合物の前記１日用量は、複数回に分けられる、請求項５４～１２５のいずれか一項に記載の方法。
  128. 前記化合物は、１又は複数の追加の治療薬と組み合わせて前記患者に投与される、請求項５４～１２７のいずれか一項に記載の方法。
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