JP2024535585A - 脳内５－ヒドロキシトリプタミンの機能を治療目的で最適化する方法 - Google Patents

Abstract

本明細書において開示されるのは、５－ヒドロキシトリプトファン（５－ＨＴＰ）の持続静脈内注入を用いて、脳内の細胞外５－ヒドロキシトリプタミン（５－ＨＴＥｘｔ）を上昇させる方法、並びに精神状態及び神経障害を治療する方法である。これらの方法は、急性自殺念慮及び／又は気分障害の急性悪化の治療のために提供されうる。これらの方法はまた、急性又は中等度の有害作用の発生率を低くしながら、治療効果の迅速な発現を提供することができる。また、本明細書には、注入溶液の調製における使用のための安定な５－ＨＴＰ組成物を含む、本発明の方法における使用のための組成物も記載されている。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１０月１４日に出願された米国仮出願第６３／２５５６４７号（その開示の全内容は本明細書に参照により援用される）の利益を主張する。

技術分野
本開示の主題は、静脈内５－ヒドロキシトリプトファン（５－ＨＴＰ）を用いて脳の障害を治療するための方法及び組成物に関する。

本明細書において、明らかに以前に公開された文献を列挙又は議論することは、必ずしもその文献が最新技術の一部であったり、技術常識であることを認めるものとみなされるものではない。

気分障害、不安障害、強迫性障害、衝動制御障害、自殺念慮は、満たされていない大きな医療ニーズである。これらの障害の病因の少なくとも一部には、脳内５－ヒドロキシトリプタミン（５－ＨＴ）機能の欠損が関与している可能性がある。逆に、脳内５－ＨＴ系を調節することは、このような障害を治療するための一つの治療的手段である。

脳内５－ＨＴの機能的に活性なプールが、細胞外５－ＨＴ（５－ＨＴ_Ｅｘｔ）である。５－ＨＴ_Ｅｘｔは、ニューロンから放出された５－ＨＴが５－ＨＴ受容体に作用し、下流の神経生物学的事象を引き起こすものである。５－ＨＴ_Ｅｘｔの脳内濃度を上昇させる様々な薬物が、上記の障害や他の障害を治療することが報告されている。しかし、現在入手可能な５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇薬には限界がある。例えば、現在利用可能な５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇薬の治療効果の発現は通常、治療開始から少なくとも１週間経過するまで起こらず、完全な効果が得られるまでには通常６週間かかる（Taylor et al, 2006）。さらに、ほとんどの場合、効果は部分的である。多くの患者は、現在利用可能なＨＴ_Ｅｘｔ上昇薬による治療効果は経験していない（Trivedi et al, 2006）。

現在の５－ＨＴ_Ｅｘ上昇薬は一般に、５－ＨＴ_Ｅｘｔの生物学的な負の制御因子を１つ阻害することによって作用する。例えば、セロトニン再取り込み阻害薬は、細胞外に放出された５－ＨＴをニューロン内に戻す膜輸送体であるセロトニントランスポーターをブロックする（Jacobsen et al, 2016b）。モノアミン酸化酵素阻害剤は、５－ＨＴの主な代謝経路を阻害する（Kelwala et al, 1983）。現在、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）で承認されている５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇薬には、動的な５－ＨＴ調節機構はそのままに、脳の内因性５－ＨＴ系を強化することによって、例えばより多くの５－ＨＴを利用可能にすることによって、作用するものはない。学界と製薬企業による数十年にわたる集中的且つ費用をかけた研究にもかかわらず、１９６０年代以降、５－ＨＴ_Ｅｘｔを上昇させる精神科薬の有効性と治療作用の発現に実質的な改善は見られなかった（Pereira and Hiroaki-Sato, 2018）。

したがって、脳内の５－ＨＴ_Ｅｘｔ濃度を増加させ、脳内の５－ＨＴ_Ｅｘｔの欠乏に関連する神経学的及び精神医学的障害を治療するためのさらなる方法が必要とされている。特に、脳内の５－ＨＴ_Ｅｘｔを迅速に、且つ／又は重度若しくは中等度の副作用の発生率を低くしながら増加させる方法及び組成物に対するニーズが存在し続けている。

本概要では、現在開示されている主題の複数の実施形態を列挙し、多くの場合、これらの実施形態の変形及び並べ替えを列挙する。本概要は、多数の多様な実施形態の単なる例示に過ぎない。所与の実施形態の１又は複数の代表的な特徴に関する言及も同様に、例示的なものである。そのような実施形態は、通常、言及された特徴の有無にかかわらず存在しうる。同様に、これらの特徴は、本概要に列挙されているか否かにかかわらず、本開示の主題の他の実施形態に適用することができる。過度な繰り返しを避けるため、本概要では、そのような特徴の可能な組み合わせをすべて列挙したり、提案したりするわけではない。

いくつかの実施形態において、本開示の主題は、必要とする対象において脳内の細胞外５－ヒドロキシトリプタミン（５－ＨＴ_Ｅｘｔ）を上昇させる方法を提供し、この方法は、約４時間以上持続する注入治療期間にわたる持続静脈内（ＩＶ）注入として、対象に、５－ヒドロキシトリプトファン（５－ＨＴＰ）を、注入治療期間平均で体重１キログラム当たり毎時約０．０１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの５－ＨＴＰ注入速度で投与することを含み、ここで、本投与は、無限に外挿された血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ_Ｉｎｆ、単位：時間×１ミリリットル当たりのナノグラム（ｎｇ／ｍｌ））としての、注入治療期間にわたって投与される５－ＨＴＰの総用量（単位：ｍｇ／ｋｇ）の約３５００倍の５－ＨＴＰ血漿中曝露量をもたらす。

いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰ注入速度は、注入治療期間を通して一定である。いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰ注入速度は、約０．０４１７ｍｇ／ｋｇ／ｈｒであり、本投与は、約１００ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰ注入速度は、約０．０８３３ｍｇ／ｋｇ／ｈｒであり、本投与は、約２００ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰ注入速度は、約０．１２５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒであり、本投与は、約３００ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす。

いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰ注入速度は、注入治療期間を通して変動する。いくつかの実施形態において、持続ＩＶ注入は、注入治療期間の第１の部分については第１の５－ＨＴＰ注入速度で、注入治療期間の第２の部分については第２の５－ＨＴＰ注入速度で行われ、第１の５－ＨＴＰ注入速度は第２の５－ＨＴＰ注入速度よりも遅い。

いくつかの実施形態では、注入治療期間は、約４時間～約２４時間である。いくつかの実施形態において、注入治療期間は約２４時間であり、投与される５－ＨＴＰの総用量は約１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、注入治療期間は２４時間より長い。

いくつかの実施形態において、本発明の方法は、対象に５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇化合物を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇化合物はセロトニン再取り込み阻害剤であり、対象はセロトニン再取り込み阻害剤で同時に治療されている、且つ／又はセロトニン再取り込み阻害剤で前治療されていた。

いくつかの実施形態において、本投与は、対象における血漿中コルチゾール濃度の、５－ＨＴＰの持続ＩＶ注入で治療されていない対象と比較した増加をもたらす。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、５－ＨＴＰの持続ＩＶ注入の投与に関連する重度及び中等度の有害作用がない。

いくつかの実施形態において、本発明の方法は、対象への末梢デカルボキシラーゼ阻害剤の投与がない。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、対象に制吐薬を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、制吐薬は５－ＨＴ_３受容体アンタゴニストである。

いくつかの実施形態において、対象は、神経障害又は精神障害のための治療を必要とするヒトである。いくつかの実施形態において、神経障害又は精神障害は、自殺念慮又は気分障害の急性悪化である。

いくつかの実施形態において、本発明の方法は、治療効果を維持するために、注入治療期間の終了後に対象に追加の治療を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、追加の治療は、５－ＨＴＰを含む徐放性製剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、追加の治療の投与は、注入治療期間の終了から約２４時間以内に開始される。

いくつかの実施形態において、本開示の主題は、自殺念慮又は気分障害の急性悪化を治療する方法における使用のための組成物を提供するものであり、この組成物は、５－ヒドロキシトリプトファン（５－ＨＴＰ）を含み、約４時間以上持続する注入治療期間にわたる持続静脈内（ＩＶ）注入として、注入治療期間平均で体重１キログラム当たり毎時約０．０１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの５－ＨＴＰ注入速度で投与され、ここで、本投与は、無限に外挿された血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ_Ｉｎｆ、単位：時間×１ミリリットル当たりのナノグラム（ｎｇ／ｍｌ））としての、注入期間にわたって投与される５－ＨＴＰの総用量（単位：ｍｇ／ｋｇ）の約３５００倍の５－ＨＴＰ血漿中曝露量をもたらす。

いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、５－ＨＴＰ注入速度が注入治療期間を通して一定である方法における使用のためのものである。いくつかの実施形態において、組成物は、５－ＨＴＰ注入速度が約０．０４１７ｍｇ／ｋｇ／ｈｒであり、本投与が約１００ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす方法における使用のためのものである。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、５－ＨＴＰ注入速度が約０．０８３３ｍｇ／ｋｇ／ｈｒであり、本投与が約２００ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす方法における使用のためのものである。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、５－ＨＴＰ注入速度が約０．１２５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒであり、本投与が約３００ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす方法における使用のためのものである。

いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、５－ＨＴＰ注入速度が注入治療期間を通して変動する方法における使用のためのものである。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、持続ＩＶ注入が注入治療期間の第１の部分については第１の５－ＨＴＰ注入速度で、注入治療期間の第２の部分については第２の５－ＨＴＰ注入速度で行われ、第１の５－ＨＴＰ注入速度は第２の５－ＨＴＰ注入速度よりも遅い方法における使用のためのものである。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、注入治療期間が約４時間～約２４時間である方法における使用のためのものである。いくつかの実施形態において、注入治療期間が約２４時間であり、投与される５－ＨＴＰの総用量が約１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇである方法における使用のためのものである。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、注入治療期間が２４時間よりも長い方法における使用のためのものである。

いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、対象に細胞外５－ＨＴ（５－ＨＴ_Ｅｘｔ）上昇化合物を投与することをさらに含む方法における使用のためのものである。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇化合物がセロトニン再取り込み阻害剤であり、対象がセロトニン再取り込み阻害剤で同時に治療されており、且つ／又はセロトニン再取り込み阻害剤で前治療されていた方法における使用のためのものである。

いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、本投与が５－ＨＴＰの持続ＩＶ注入で治療されていない対象と比較して対象における血漿中コルチゾール濃度の増加をもたらす方法における使用のためのものである。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、５－ＨＴＰの投与に関連する重度及び中等度の有害作用がない方法における使用のためのものである。

いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、対象への末梢デカルボキシラーゼ阻害剤の投与がない方法における使用のためのものである。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、対象に制吐薬を投与することをさらに含む方法における使用のためのものである。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、制吐薬が５－ＨＴ受容体アンタゴニストである方法における使用のためのものである。

いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、治療効果を維持するために、注入治療期間の終了後に対象に追加の治療を投与することをさらに含む方法における使用のためのものである。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、追加の治療が５－ＨＴＰを含む徐放性製剤の投与を含む方法における使用のためのものである。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、追加の治療の投与が注入治療期間の終了から約２４時間以内に開始される方法における使用のためのものである。

いくつかの実施形態において、本開示の主題は、哺乳動物の脳内の細胞外５－ヒドロキシトリプタミン（５－ＨＴ_Ｅｘｔ）を上昇させるための持続静脈内（ＩＶ）注入のための注入液の調製における使用のための安定な薬剤溶液を提供し、前記溶液は、５－ヒドロキシトリプトファン（５－ＨＴＰ）と水とを含み、不活性ガス又は窒素下、暗所において５℃で保存して少なくとも１２ヶ月間安定である。

いくつかの実施形態において、本明細書で開示される主題は、自殺念慮又は気分障害の急性悪化を治療するための持続静脈内（ＩＶ）注入のための注入液の調製における使用のための安定な薬剤溶液を提供し、前記溶液は、５－ヒドロキシトリプトファン（５－ＨＴＰ）と水とを含み、不活性ガス又は窒素下、暗所において５℃で保存して少なくとも１２ヶ月間安定である。いくつかの実施形態では、この溶液は、１ミリリットル当たり約５ミリグラムの５－ＨＴＰ濃度を有する。

したがって、本開示の主題の目的は、５－ＨＴＰの持続ＩＶ注入で脳内の５－ＨＴ_Ｅｘｔを上昇させる方法と、５－ＨＴＰの持続ＩＶ注入で自殺念慮又は気分障害の急性悪化を治療するための組成物とを提供することである。本開示の主題の目的の１つが上に述べられており、それは本開示の主題によって全部又は一部が達成されるが、他の目的は、本明細書において以下に最良の形で記載される添付の図面及び実施例を参照しながら説明を進めるにつれて明らかになるであろう。

本開示を容易に理解して実際に実施できるようにするために、ここで、添付の図面を参照して説明される実施例を参照する。図面は、明細書とともに、本開示の主題の実施形態をさらに説明し、様々な原理と利点を説明するのに役立つ。

２４時間の一定流量を用いた持続静脈内（ＩＶ）注入における、５－ヒドロキシトリプトファン（５－ＨＴＰ）の一定注入速度（infusion rate）を上昇させた場合の血漿中５－ＨＴＰ濃度（１ミリリットル当たりのナノグラム（ｎｇ／ｍｌ））‐時間プロファイルを示すグラフである。１日当たり１キログラム当たり１ミリグラム／（ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）の５－ＨＴＰの一定注入速度が、すなわち「１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ」のデータは下向きの三角形で示されており、３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒの５－ＨＴＰの一定注入速度、すなわち「３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ」のデータは上向きの三角形で示されている。プラセボのデータは丸で示されている。データは平均値±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）。 ２４時間にわたる可変の５－ヒドロキシトリプトファン（５－ＨＴＰ）注入速度及び傾斜流量（すなわち可変注入量（infusion volume rate））を用いた持続静脈内（ＩＶ）注入における、平均５－ＨＴＰ注入速度を上昇させた場合の血漿中５－ＨＴＰ濃度（１ミリリットル当たりのナノグラム（ｎｇ／ｍｌ））‐時間プロファイルを示すグラフである。１日当たり１キログラム当たり１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）の平均５－ＨＴＰ注入速度、すなわち「１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ」のデータは下向きの三角形で示されており；２ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒの平均５－ＨＴＰ注入速度、すなわち「２ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ」のデータは菱形で示されており；３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒの平均５－ＨＴＰ注入速度、すなわち「３ｍｇ／ｋｇ」のデータは上向きの三角形で示されており、プラセボのデータは丸で示されている。データは平均値±ＳＥＭ。 １ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ、２ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ、及び３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒの平均５－ヒドロキシトリプトファン（５－ＨＴＰ）注入速度と傾斜流量（すなわち可変注入量）を用いた持続静脈内（ＩＶ）注入５－ＨＴＰからのデータを使用した、平均５－ＨＴＰ注入速度（単位：１日当たり１キログラム当たりのミリグラム（又は２４時間当たり；ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ））対最後に測定された濃度までの濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ_Ｌａｓｔ；時間×１ミリリットル当たりのナノグラム（ｈ．ｎｇ／ｍｌ）で表す）の線形回帰を示すグラフである。 １ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ、２ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ及び３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒの平均５－ヒドロキシトリプトファン（５－ＨＴＰ）注入速度と傾斜流量（すなわち可変注入量）での持続静脈内（ＩＶ）注入５－ＨＴＰからのデータを使用した、平均５－ＨＴＰ注入速度（単位：１日当たり１キログラム当たりのミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ））対無限に外挿された該濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ_Ｉｎｆ；時間×１ミリリットル当たりのナノグラム／（ｈ．ｎｇ／ｍｌ）で表す）の線形回帰を示すグラフである。 １日当たり１キログラム当たり１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）、すなわち「１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ」又は３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈ、すなわち「３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ」の一定の５－ヒドロキシトリプトファン（５－ＨＴＰ）注入速度での５－ＨＴＰ静脈内（ＩＶ）注入における、２時間後のプラセボに対する血漿中コルチゾール濃度の推定上昇を示すグラフである。 ５－ヒドロキシトリプトファン（５－ＨＴＰ）の平均５－ＨＴＰ注入速度が１日当たり１キログラム当たり１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）、２ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ又は３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ（グラフ下部には「１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ」、「２ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ」及び「３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ」と記載されている）の可変注入速度の静脈内（ＩＶ）注入について、１４時間後のプラセボに対する血漿中コルチゾール濃度の推定上昇を示すグラフである。データは平均値±ＳＥＭ。

以下、本開示の主題を、代表的な実施形態が示されている添付の図面及び実施例を参照して、さらに十分に説明する。しかしながら、本開示の主題は、様々な形態で具体化することが可能であり、本明細書に記載されている実施形態に限定して解釈されるものではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が詳細且つ完全なものとなり、当業者に実施形態の範囲が十分に伝わるように提供される。

別途定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示の主題が属する技術分野の当業者によって通常理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、その全体が参照により援用される。

Ｉ．定義
以下の用語は当業者にはよく理解されていると思われるが、本開示の主題の説明を容易にするために以下の定義を示す。

長年の特許法の慣例に従い、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という用語は、特許請求の範囲を含め、本出願で使用される場合、「１又は複数」を指す。したがって、例えば、「薬剤」（”an agent”）又は「ポリマー」（“a polymer”）への言及は、そのような薬剤又はポリマーの複数を含む、などである。

特に断りのない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される大きさ、反応条件などの量を表す数値はすべて、いかなる場合も「約」という用語によって修飾されていると理解されたい。したがって、反対の指示がない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載されている数値パラメーターは、本開示の主題によって得ようとする所望の特性に応じて変化しうる近似値である。

本明細書において、サイズ（すなわち直径）、重量、濃度又は百分率の値又は量に言及する場合、用語「約」は、ある例では±２０％又は±１０％、別の例では±５％、別の例では±１％、さらに別の例では±０．１％の規定量からの変動を包含することを意味し、このような変動は本開示の方法を実施するのに適切である。

本明細書において、実体（ｅｎｔｉｔｙ）の一覧の文脈で使用される場合、用語「及び／又は」は、その実体が単独で又は組み合わせて存在することを指す。したがって、例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ、及び／又はＤ」という語句は、Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤを個々に含むだけでなく、Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤのすべての組み合わせ及び下位組み合わせも含む。

「含む（comprising）」という用語は、「含む（including）」「含有する（containing）」又は「～を特徴とする（characterized by）」と同義であり、包括的又はオープンエンドであり、追加的な、記載されていない要素又は方法工程を除外するものではない。「含む（comprising）」は、クレームの文言で使用される専門用語であり、これは、指定された要素は必須であるが、他の要素を追加してもクレームの範囲内の構成物を形成できることを意味する。

本明細書で使用される場合、「～からなる（consisting of）」という語句は、クレームに明記されていない要素、工程又は成分を除外する。「～からなる」という語句が、プリアンブルの直後ではなく、クレーム本文の条項にある場合、それは、その条項に記載された要素のみを限定するものであり、他の要素も全体としてそのクレームから除外されるものではない。

本明細書において、「～から本質的になる（consisting essentially of）」という語句は、クレームの範囲を、指定された材料又は工程に加えて、特許請求された主題の基本的且つ新規な特性に重大な影響を与えないものに限定するものである。

用語「含む（comprising）」、「～からなる（consisting of）」、及び「～から本質的になる（consisting essentially of）」に関して、これら３つの用語のいずれかが本明細書で使用されている場合、現在開示され請求されている主題は、他の２つの用語のいずれかの使用を含むことができる。

薬物動態学において、また本明細書において「定常状態」とは、活性医薬化合物の全体的な摂取量がその排泄量とほぼ動的平衡にある状態を指す。したがって、該化合物の平均血漿中濃度は、投与に関連した日内変動はありうるものの、日によって変わらない。

用語「薬学的に許容される」とは、連邦政府若しくは州政府の規制当局によって承認されているか、又は動物、特にヒトへの使用について米国薬局方若しくは他の一般に認められた薬局方に収載されていることを意味する。

「持続静脈（ＩＶ）注入」とは、約２時間以上（例えば、約４時間以上）など、長時間にわたる対象へのＩＶ投与による、ある用量の治療剤の送達を指す。本明細書で使用される持続ＩＶ注入は、ボーラスＩＶ注入又は注射とは対照的であり、ボーラスＩＶ注入又は注射は、典型的には短期間（典型的には約６０分未満）にわたる単回個別用量の治療剤の投与、又は治療剤が投与されない期間で区切られた複数回の個別ボーラス用量の投与を含む。

本明細書で使用される「神経障害」という用語は、脳、脊髄、及び神経に影響を及ぼす疾患及び障害、例えば、限定するものではないが、てんかん及びその他の発作、片頭痛、頭痛、学習障害、多発性硬化症、脳性麻痺、自閉症、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経障害に関連する激越（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動失調、フェニルケトン尿症、線維筋痛症、ミオクローヌス、頭部外傷、脳腫瘍、及び脳卒中などを指す。

「精神疾患」という用語は、うつ病性障害（大うつ病、気分変調症（例：月経前痴呆症）、産後うつ病、他の健康状態（例：がん、感染症又は外傷）に関連するうつ病、物質誘発性うつ病（例：薬剤使用に関連するうつ病（インターフェロン使用に関連するうつ病など）、薬物使用に関連するうつ病）、アルコール使用に関連するうつ病又は毒素曝露に関連したうつ病など）、その他の気分障害（例：双極性障害）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、自殺念慮、不安障害（例：強迫性障害（ＯＣＤ）、社交不安症、パニック障害、全般不安症、又は心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を含む）、パーソナリティ障害（例：境界性パーソナリティ障害）、摂食障害（例：拒食症又は過食症）、精神障害、薬物乱用障害、及び認知症などを含むがこれらに限定されない様々な精神、感情、及び行動の障害を指す。

「気分障害」いう用語は、大うつ病、気分変調症、双極性障害、他の健康状態に関連するうつ病、及び物質誘発性うつ病を含むがこれらに限定されない精神障害のサブセットを指す。

本明細書で使用される「気分障害の急性増悪」とは、医師の見解において、対象が緊急の医学的介入から利益を得るか、又は緊急の医学的介入を必要としていることを示唆するような、対象の気分障害の症状の増悪を指し、緊急の医学的介入としては、例えば、治療手法の変更（例えば、ある種類の治療剤から別の種類の治療剤への変更）、追加的治療手法の追加、治療剤の用量の増加、又は入院が挙げられる。

「うつ病性障害」又は「うつ病」という用語は、悲しみの感情、以前は喜びを与えていたものへの興味の喪失、怒り、又はフラストレーションにより、かなりの期間にわたって日常生活に支障をきたす気分障害を指す。うつ病は、脳内の生化学的不均衡、遺伝的要因、有害なライフイベント、器質性疾患、及び要因の組み合わせによって引き起こされる可能性がある。うつ病の症状には、激越、落ち着きのなさ、及びいら立ち；食欲の著しい変化（しばしば体重の増減を伴う）、集中力の低下；疲労や活力の欠如；絶望感と無力感、又は怒りや落胆の感情；無価値感、自己嫌悪、及び不適切な罪悪感；不活動及び通常の活動からの離脱、かつては楽しんでいた活動に対する興味や喜びの喪失；死や自殺の念；睡眠障害又は過剰な睡眠のうちの１つ以上が含まれうる。

本明細書で使用される「大うつ病性障害」又は「大うつ病」（「単極性うつ病」又は「単極性大うつ病」とも呼ばれる）は、当該技術分野における通常の意味を有し、典型的には、上記のうつ病症状のうち少なくとも５つが少なくとも２週間存在することを特徴とする。大うつ病の基準は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ：ＤＳＭ ５）に規定されている。

本明細書で用いる「不安障害」又は「不安」は、異常又は病的な恐怖又は恐怖症を指し、持続的又は一過性でありうる。不安の症状には、精神的な不安、身体的な緊張、及びパニック発作又は過呼吸に伴う症状などの身体的症状が含まれうる。不安障害には、全般性不安障害、社交不安、パニック障害、ＯＣＤ及びＰＴＳＤが含まれる。

「自殺念慮」とは、自分の命を絶とうと考えたり、その意思を持ったりすることを指す。「自殺念慮」とは、積極的な努力がなされているかどうかに関係なく、自殺についての考えや自殺に対する異常なこだわり、又は人生を終わらせたい若しくはもう生きたくないという考えを指す場合がある。自殺念慮の範囲は一時的なものから慢性的なものまで様々で、詳細な計画、ロールプレイング、未遂にまで進む可能性があり、いくつかの実施形態では、失敗したり発見されたりするように意図的に作られている場合もあれば、死に至ることを完全に意図している場合もある。診断を下す際に考慮される因子には、以下の１つ以上が含まれる：過去の自殺未遂歴や自殺の家族歴を含む患者の既往歴；臨床面接において、対象が現在自殺を考えているか、実際に自殺する計画を立てているか、その手段を考えているか、自殺によって何を達成できると考えているかを質問された際の回答；遺書（もしあれば）；友人や親族からの情報；ベックうつ病質問票（ＢＤＩ）、うつ病スクリーニング質問票、及びハミルトンうつ病評価尺度などがあるがこれらに限定されない精神医学的検査の結果；並びに患者の気分、外見、声の調子、及び同様の因子が含まれる。自殺念慮の評価には、ベック自殺念慮尺度（Ｂｅｃｋ Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ Ｓｕｉｃｉｄｅ Ｉｄｅａｔｉｏｎ：ＢＳＳ）、コロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｓｕｉｃｉｄｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ：Ｃ－ＳＳＲＳ）、自殺念慮及び行動評価ツール（Ｓｕｉｃｉｄａｌ Ｉｄｅａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｔｏｏｌ：ＳＩＢＡＴ）、自殺の重症度の臨床的全体的印象（改訂版）（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ－Ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ Ｓｕｉｃｉｄａｌｉｔｙ－Ｒｅｖｉｓｅｄ：ＣＧＩ－ＳＳ－Ｒ）、ミニ国際神経精神医学面接（Ｍｉｎｉ－Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ：ＭＩＮＩ）、自殺思考の頻度（Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ Ｓｕｉｃｉｄａｌ Ｔｈｉｎｋｉｎｇ：ＦｏＳＴ）などが含まれる。

自殺念慮は急性のものと慢性のものがある。本明細書で使用される「急性自殺念慮」という用語は、対象が過去約７日以内に症状（すなわち、死を考えること、計画すること及び／又は行動）を発症又は増加させたことを指す。また、本明細書で使用される「急性自殺念慮」は、いくつかの実施形態では、自殺念慮に基づく行動の意思や、近い将来に自分自身に危害を加えることが可能な現在の自殺能力を含む、高レベルの自殺念慮を有する患者を指すこともある。近い将来とは、通常１週間未満、２日未満、１日未満、又は数時間未満の短く定義された期間である。対照的に、慢性自殺念慮を有する対象は、症状が継続している（例えば、１週間以上、１ヵ月以上、１年以上続く）対象である。

「強迫性障害」（又はＯＣＤ）とは、主に反復的な強迫観念（辛く、持続的な侵入思考又はイメージ）及び／又は衝動（特定の行動や儀式を行いたいという衝動）を特徴とする不安障害の一種である。多くの場合、その過程はまったく非論理的であり、且つ／又は不可解である。例えば、ある一定のパターンで歩くという衝動を、差し迫った危害についての強迫観念を和らげるために利用することができる。

「注意欠陥多動性障害」とは、不注意、過活動、及び／又は衝動性を伴う異常な問題（対象の年齢と発達に基づく正常範囲を考慮）を指す。ＡＤＨＤの原因は不明だが、ＡＤＨＤの子どもの脳の画像研究から、この障害に関連する神経伝達物質（例：ドーパミン、セロトニン、アドレナリン）のバランスが崩れている可能性が示唆されている。

本明細書で使用される「物質乱用」は通常の意味であり、アルコールの乱用又は中毒（例：アルコール依存症、又はアルコール依存症患者）、並びに麻薬、アヘン剤、刺激剤、抑制剤等の薬物（例：バルビツレート、エクスタシー、コカイン、クラックコカイン、モルヒネ、ヘロイン、アンフェタミン、メタンフェタミン、オキシコンチン等）の乱用又は中毒の両方を含む。

本明細書で使用される「有害事象」（又はＡＥ）という用語は、通常の意味であり、治療を受けている（例：薬学的組成物を投与されている）対象における望ましくない医学的転帰（例：望ましくない症状）を指す。有害事象は治療と時間的関係はあるが、治療と因果関係がある場合もあれば、ない場合もある。５－ＨＴＰに関連しうる有害事象には、下痢、胃のむかつき、吐き気、嘔吐、及びセロトニン毒性が含まれるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用される「軽度の有害事象」とは、低レベルの不快感及び／又は一過性の症状（１又は複数）を伴う有害事象を指す。軽度の有害事象は一般に、通常の日常生活に支障をきたしたり、医学的介入の必要性をもたらしたりすることはない。

本明細書で使用される「中等度の有害事象」とは、日常の活動を妨げたり制限したりするのに十分重大な症状を伴う有害事象を指し、いくつかの実施形態では、有害事象に関連する症状を解決又は軽減するために医学的介入を用いることにつながる可能性がある。

本明細書で使用される「重篤な有害事象」とは、通常の活動を妨げるほど重大な症状を伴う有害事象を指す。重篤な有害事象は、医学的介入（例：入院）が必要となることがある。

本明細書で使用される「５－ＨＴＰ注入速度（infusion rate）」という用語は、単位時間当たり（例えば、１時間（ｈｒ又はｈ）当たり又は１日当たり（例えば２４ｈｒ））に注入によって投与される５－ＨＴＰの量（一般に、対象体重１ｋｇ当たりのミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）単位）を指す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される５－ＨＴＰ注入速度は、注入治療期間全体にわたる平均５－ＨＴＰ注入速度である。いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰ注入速度は、注入期間全体にわたって一定であり、すなわち、一定の５－ＨＴＰ注入速度である。したがって、いくつかの実施形態では、所与の平均５－ＨＴＰ注入速度は、一定の５－ＨＴＰ注入速度と同じである。いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰ注入速度は、注入治療期間を通して一定ではない。したがって、いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰ注入は、互いに異なり（すなわち、変動する）、且つ注入治療期間全体にわたってまとめて、注入治療期間の所定の平均５－ＨＴＰ注入速度を提供する一連の過渡的なサブ注入速度を用いて実施される。このように、５－ＨＴＰ注入速度が注入治療期間にわたって変動する場合、注入治療期間中の任意の時間部分における特定の過渡的な５－ＨＴＰ注入速度（例えば、「注入治療期間の第１の部分に対する最初の注入速度」）は、注入治療期間全体に対する平均５－ＨＴＰ注入速度として提供される５－ＨＴＰ注入速度よりも高くても低くてもよい。しかしながら、本開示の主題によれば、過渡的な－ＨＴＰ注入速度は、０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ又は０ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒより速い。いくつかの実施形態において、注入治療期間にわたって変化する５－ＨＴＰ注入速度を用いる注入方法における平均５－ＨＴＰ注入速度は、「傾斜速度」と呼ばれる。

本明細書で使用される「総用量」という用語は、本開示の主題の持続ＩＶ注入治療法の注入治療期間全体にわたって投与される５－ＨＴＰの総量（例えば、典型的には、対象体重１ｋｇ当たりのミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）で表される）を指す。例えば、０．１２５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ又は３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒの５－ＨＴＰ注入速度（すなわち、平均５－ＨＴＰ注入速度）での１２時間の注入治療期間の５－ＨＴＰの総用量は、１．５ｍｇ／ｋｇである。

ＩＩ．一般的な考慮事項
自殺と自殺念慮は、重大なアンメットニーズである。アメリカ合衆国では２０００年以降、自殺率が３５％上昇している（アメリカ自殺予防財団）。自殺の原因は遺伝的、環境的、神経生物学的因子が関与していると考えられており、神経生物学的因子には脳内５－ＨＴ欠乏症が顕著に含まれる（Oquendo et al, 2014）。一般に、自殺念慮治療薬又は自殺予防薬としてＦＤＡが承認した薬物はない。クロザピンは統合失調症の自殺予防薬としてＦＤＡに承認されている（Zalsman et al, 2016）。リチウムは一般的に双極性障害における自殺を防ぐと認められている（Zalsman et al, 2016）。ケタミン由来の薬物は気分障害における急性自殺傾向の治療として提案されているが、治験の大規模ランダム化比較試験では効果は認められなかった（Fu et al, 2020）。クロザピン、リチウム、及びケタミンは、主に脳内の５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇とは異なる治療メカニズムで作用する（Zalsman et al, 2016）。

選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇薬の主要なクラスを構成する。ＳＳＲＩは、うつ病、不安神経症、ＯＣＤ、及び心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の治療薬としてＦＤＡに承認されている。ＳＳＲＩは、将来の自殺企図に対して中程度の予防効果はあるが、それは何週間も治療を続けた後であり、しかも成人患者においてのみである（Gibbons et al, 2012）。さらにＳＳＲＩは、短期的には、特に若年者において自殺念慮や自殺行動を増加させる可能性があるため、ＦＤＡ及び欧州医薬品庁からブラックボックス警告が出されている（Murphy et al, 2008）。このように、現在までのところ、入手可能な臨床データは、５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇薬が急速に（すなわち数時間から数日以内）作用発現して自殺傾向を治療できる可能性を否定している。

最近の脳画像研究によると、ＳＳＲＩは逆説的にヒトの脳内の５－ＨＴ_Ｅｘｔを急性的、一時的に減少させうるが（Nord et al, 2013）、長期的なＳＳＲＩ治療では５－ＨＴ_Ｅｘｔは中程度にしか上昇せず、しかも一貫性がない（Haahr et al, 2014）。特定の作用理論に縛られることは望まないが、このような知見は、ＳＳＲＩ及び類似の薬物が短期的には明らかな自殺リスクを悪化させ、長期的には適応症全体にわたって中程度で一貫性のない有効性しか有しない理由を完全に又は部分的に説明できる可能性がある。

５－ＨＴは、体内で、中間前駆体である５－ヒドロキシトリプトファン（５－ＨＴＰ）を介して食餌性トリプトファンから合成される。食餌性トリプトファンのうち、５－ＨＴＰに変換されるのはわずか数パーセントである。トリプトファンから５－ＨＴＰへの変換は、５－ＨＴ合成における律速段階であり、酵素トリプトファンヒドロキシラーゼによって触媒される（Jacobsen et al, 2016b）。５－ＨＴＰは、次に、腸、多くの末梢組織、及び脳に存在する酵素である芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼによって触媒され、５－ＨＴに変換される（Bowsher R.R.、1986）。

現在、ＦＤＡ又はＥＭＡ承認の５－ＨＴＰ製剤は市販されていない。しかし、外因的に投与された５－ＨＴＰは、１９６０年代以来治療薬として、主に抗うつ薬として（Turner et al, 2006）、また例えば、不安、ミオクローヌス、運動失調、線維筋痛症、疼痛、肥満、及びＯＣＤに対しても実験的に用いられてきた（Birdsall, 1998; Levy and Chen, 2016; Yousefzadeh et al, 2020）。ヒトの障害を治療するために５－ＨＴＰを実験的に使用した先行研究のほとんどは、長期的（例えば、数週間、数ヵ月、数年）な経口治療に関するものであった。多くの場合、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤（ＰＤＩ）が共投与され、末梢での５－ＨＴＰから５－ＨＴへの変換を減少させることにより、５－ＨＴＰの薬物動態を向上させる（Jacobsen et al, 2016b）。経口５－ＨＴＰの治療効果の発現は遅く、臨床的に意味のある治療効果は、少なくとも治療の１週間後に、通常はさらに後にしか現れない（van Hiele, 1980）。

天然の即時放出型の５－ＨＴＰは、煩わしい有害事象を引き起こすことが知られている。５－ＨＴＰは、経口投与後、消化管内での５－ＨＴＰから５－ＨＴへの広範な変換に起因する下痢や胃のむかつきなど消化器系有害事象を急速に引き起こすことがよく知られている（Turner et al, 2006）。さらに、腸管組織で５－ＨＴに変換されなかった５－ＨＴＰは、急速に血流に運ばれ、脳内５－ＨＴＰ、ひいては脳内５－ＨＴのスパイクを引き起こし、それが吐き気や嘔吐を頻繁に引き起こす（Lowe et al, 2006; Smarius et al, 2008）。このような治療ウィンドウを超える薬物のスパイク、いわゆるＣ_Ｍａｘ効果（Thombre, 2005）は、天然の５－ＨＴＰから生じる有害事象を引き起こす上で重要であると思われる（Jacobsen et al, 2016b）。

ＩＩＩ．代表的な実施例
いくつかの実施形態において、本開示の主題は、、長時間にわたって、すなわち数時間又は１日若しくは数日間にわたって、必要とする個体において脳内の５－ＨＴ_Ｅｘｔを迅速且つ確実に上昇させる方法を提供する。脳内の５－ＨＴ_Ｅｘｔの上昇は、５－ＨＴ神経伝達の増加、５－ＨＴ受容体の刺激、及び下流の生物学的事象、例えば、気分の高揚、社交性の向上、認知及び行動の柔軟性の増加、攻撃性の低下、並びに／又は衝動性の低下をもたらす。

いくつかの実施形態において、本開示の主題に従って、上昇した脳内の５－ＨＴ_Ｅｘｔを提供する方法は、５－ＨＴＰの持続ＩＮ注入である。５－ＨＴＰ持続ＩＶ注入は、５－ＨＴＰの経口投与よりも実質的に制御された方法で脳内の５－_{ＨＴＥｘｔ}の上昇を提供することができるのだが、その理由は、（ｉ）用量を１ｋｇ当たりｍｇで個別に設定できることと、（ｉｉ）ＩＶ経路により、消化管からの薬物吸収に伴う固有のばらつきを回避できること、である。同時に、５－ＨＴＰ持続ＩＶ注入は、煩わしい有害事象に関連する５－ＨＴＰ／５－ＨＴＣ_Ｍａｘスパイクを回避／最小化しながら、治療上の５－ＨＴＰ濃度を迅速に達成する能力を兼ね備えている。いくつかの実施形態において、本方法は、約４時間以上持続する注入治療期間（又は「５－ＨＴＰ ＩＶ注入治療期間」）にわたって、５－ＨＴＰの総用量を持続ＩＶ注入として対象に投与することを含み、ここで、本投与は、無限に外挿された血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ_Ｉｎｆ、単位：時間×１ミリリットル当たりのナノグラム（ｎｇ／ｍｌ））としての、５－ＨＴＰの総用量（単位：体重１キログラム（ｋｇ）当たりのミリグラム（ｍｇ）の５－ＨＴＰ）の約３５００倍の５－ＨＴＰ血漿中曝露量をもたらす。

したがって、いくつかの実施形態において、本開示の主題は、神経障害又は精神障害の治療を必要とする対象における神経疾患又は精神疾患を治療する方法を提供し、この方法は、ＩＶ注入（すなわち、持続ＩＶ注入）によって治療的有効量の５－ＨＴＰを対象に投与することを含む。したがって、いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰは、長時間（例えば、少なくとも４時間以上）対象に静脈内投与される注入液中に提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、約４時間以上持続する注入治療期間にわたって、注入治療期間平均で体重１キログラム当たり毎時約０．０１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの５－ＨＴＰ注入速度で、対象に５－ＨＴＰを持続ＩＶ注入として投与することを含み、ここで、本投与は、ＡＵＣ_Ｉｎｆ（時間単位×ｎｇ／ｍｌ）としての、５－ＨＴＰの総用量（すなわち、体重１ｋｇ当たりｍｇの５－ＨＴＰの単位で、注入治療期間にわたってＩＶ注入によって投与された５－ＨＴＰの総量）の約３５００倍の５－ＨＴＰ血漿中曝露量をもたらす。いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰ ＩＶ注入は、約４時間～約１４４時間（例えば、約４、８、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、４４、４８、５２、５６、６０、６４、６８、７２、７６、８０、８４、８８、９２、９６、１００、１０４、１０８、１１２、１１６、１２０、１２４、１２８、１３２、１３６、１４０又は１４４時間）の注入治療期間にわたって送達される。いくつかの実施形態では、注入治療期間は、約１２時間～約２４時間である。

いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰ持続ＩＶ注入は、一定の注入速度で（すなわち、単位時間当たりに投与される５－ＨＴＰの量が注入治療期間全体にわたって一定であるように）実施される。いくつかの実施形態において、必要な定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度、すなわち、濃度が上昇しなくなった後の平均血漿中濃度の約８０％は、例えば、５－ＨＴＰ注入速度が一定である場合、約４時間～約６時間で本開示の方法により達成されうる。いくつかの実施形態において、必要な定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度は、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間又は約６時間以内に達成される。しかしながら、可変の５－ＨＴＰ注入速度（例えば、所与の５－ＨＴＰ濃度の単一の注入液を使用する場合、又は５－ＨＴＰ濃度が異なる複数の注入溶液を連続的に使用する場合、可変注入量を伴う）もまた使用されうる。いくつかの実施形態では、治療上の５－ＨＴＰ血漿中濃度をより早く達成するために、初期注入速度を上げて、その後、維持注入速度を下げる。いくつかの実施形態では、５－ＨＴＰの初期注入速度は、必要なときに忍容性を最適化するために低く、その後、維持注入速度を達成するために注入速度の１回以上のランプアップステップが続く。さらに他の実施形態では、注入速度の１回以上の段階的なランプダウンことによって、注入は徐々に終了する。部分的な治療反応のみが達成され、忍容性が許容可能な場合、定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度を上昇させるために、注入量を増加させるか、又は注入液中の５－ＨＴＰ濃度を増加させることができる。

５－ＨＴＰの経口投与に対する持続ＩＶ注入の代表的な利点には、以下が含まれるが、これらに限定されない：（ａ）より均一で予測可能な５－ＨＴＰ血漿中濃度；（ｂ）より高い５－ＨＴＰ血漿中濃度（例えば、消化器系有害事象を低減することができ、初回通過代謝（例：胃腸壁上）を減らすことができるため）；及び（ｃ）注入流量（すなわち注入量）を減らすか若しくは注入液中の５－ＨＴＰ濃度を下げることによって用量を迅速に低減する能力又は有害事象が発生した場合に注入を停止することによって治療を終了する能力；安全性の向上と等しい。

例として、限定するものではないが、ＩＶ溶液（すなわち注入液）用の５－ＨＴＰは、グリフォニア・シンプリシフォリアの種子から抽出することができる（Vigliante et al, 2019）。いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰは、９５％、９８％、９９％、又は９９．５％以上の純度を有する。いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰは、天然エナンチオマーであるＬ－エナンチオマーである。代替的には、５－ＨＴＰはＬ－エナンチオマーとＤ－エナンチオマーとの混合物である。本明細書で特に言及しない限り、５－ＨＴＰの重量は、５－ＨＴＰの遊離塩基の重量である。したがって、使用されうる塩又は溶媒和物は、質量値が高くなる。

いくつかの実施形態において、ＰＤＩは、５－ＨＴＰと、同じ溶液（すなわち同じ注入液）中、異なる溶液中、又は異なる剤形（その非網羅的な例としては、錠剤、カプセル剤又はパッチが挙げられる）で、共投与される。ＰＤＩは、酵素芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼを阻害することにより、用量依存的に、所与の５－ＨＴＰ用量から生じる５－ＨＴＰの血漿中濃度を上昇させることができる。治療用量のＰＤＩは、機能的な程度まで脳に浸透しない。ゆえに、５－ＨＴＰから５－ＨＴへの変換は末梢でのみ阻害される。これにより、より多くの５－ＨＴＰが脳に入り、５－ＨＴに変換される。同時に、末梢での５－ＨＴＰから５－ＨＴへの変換によって引き起こされる有害事象（例えば、腸での５－ＨＴＰから５－ＨＴへの変換による下痢）をさらに最小限に抑えることができる。ＰＤＩの非網羅的な例としては、カルビドパとベンセラジドがある。５－ＨＴＰの血漿中曝露を高めるための経口ＰＤＩの臨床的使用については、当技術分野において十分に記載されており、医師であれば理解できるであろう（Gijsman et al, 2002; Turner et al, 2006）。したがって、いくつかの実施形態において、本発明の方法は、対象にＰＤＩを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本方法は、ＰＤＩの投与を伴わない。

いくつかの実施形態において、制吐薬は、５－ＨＴＰと、同じＩＶ溶液中で、異なるＩＶ溶液中で、又は異なる剤形（その非網羅的な例としては、錠剤、カプセル、パッチ、又はＩＶ、筋肉内（ＩＭ）若しくは皮下（ＳＣ）注入／注射が含まれる）で、共投与される。制吐薬は、脳内での５－ＨＴＰから５－ＨＴへの変換が主に介在する、より一般的な有害事象である吐き気と嘔吐を予防又は軽減するために使用することができる。制吐薬は、当技術分野ではよく知られており、ヒトの治療に広く用いられている。制吐薬の非網羅的な例には、５－ＨＴ_３受容体アンタゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、ドーパミン受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド、カンナビノイド、ベンゾジアゼピン、抗コリン薬が含まれる（Dulay and Dulay, 2020）。例示的な５－ＴＨ_３受容体アンタゴニストには、オンダンセトロン、グラニセトロン、パロノセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、及びラモセトロンが挙げられるが、これらに限定されない。

５－ＨＴＰの注入及び追加の任意選択の補助的薬物（例：制吐薬又はＰＤＩ）の注入は、ポンプなどの流量調節装置と対になったＩＶバッグを介して行うことができる。いくつかの実施形態では、注入は、リザーバー付きポンプを使用して達成される。いくつかの実施形態では、ポンプ及び／又はリザーバーはウェアラブルであり、いくつかの実施形態では、ウェアラブルポンプ及びリザーバーは一体型ユニットである。前述のタイプの注入を実現する装置は、当技術分野でよく知られている（Tang et al, 2002）。例えば、全体が参照により援用される米国特許第４１９１１８４号も参照されたい。

いくつかの実施形態において、持続ＩＶ注入中の過渡的又は平均的な５－ＨＴＰ注入速度は、体重１キログラム当たり毎時約０．００５ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）～約５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ（すなわち、１日当たり体重１キログラム当たり約０．１２ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）～約１２０ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）の範囲である。いくつかの実施形態において、過渡的又は平均的な５－ＨＴＰ注入速度は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ～約１．５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ（すなわち約０．１２ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ～約３６ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）である。いくつかの実施形態において、過渡的又は平均的な５－ＨＴＰ注入速度は、約０．６ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ～約１０ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）である。

いくつかの実施形態において、持続ＩＶ注入中の平均５－ＨＴＰ注入速度は、約０．００５（ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）～約０．２５０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ（すなわち約０．１２ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ～約６ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）である。いくつかの実施形態において、平均５－ＨＴＰ注入速度は、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ（すなわち約０．２５ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ～約３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）である。したがって、いくつかの実施形態において、平均５－ＨＴＰ注入速度は、約０．０１０４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ（すなわち約０．２５ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）、約０．０２０８ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ（すなわち約０．５ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）、約０．０４１７ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ（すなわち約１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）、約０．０８３３ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ（すなわち約２ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）又は約０．１２５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ（すなわち約３ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）である。ランプアップ又はランプダウンを含む注入レジメンは、これらの範囲を上回るか下回る一時的な５－ＨＴＰ注入速度を含むことができる。

注入量は通常、毎時約０．４ミリリットル（ｍｌ／ｈ）～毎時約８０ｍｌの範囲である。いくつかの実施形態では、注入量は約４ｍｌ／ｈ～約４０ｍｌ／ｈである。ランプアップ又はランプダウンを含む注入レジメンは、これらの範囲を上回るか下回る一時的な注入量を含むことができる。

５－ＨＴＰの水性溶解度は約１０ｍｇ／ｍｌである。しかし、５－ＨＴＰはいくつかの溶媒に最大約１００ｍｇ／ｍｌまで溶解することが報告されている（Jacobsen et al, 2016a）。いくつかの実施形態において、注入溶液（すなわち輸液）中の５－ＨＴＰの濃度は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、該濃度は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、該濃度は、約１０ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌである。

いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰ持続ＩＶ注入は、障害（例えば自殺念慮）を治療するための単剤療法として使用される。いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰ持続ＩＶ注入は、障害を治療するために別の薬物（１又は複数）とともに使用され、前記薬物と薬力学的に直接相互作用することはない。いくつかの実施形態では、５－ＨＴＰ持続ＩＶ注入は、障害（例えば神経障害又は精神障害）を治療するために、別の薬物（１又は複数）とともに使用され、５－ＨＴＰ持続ＩＶ注入が前記別の薬物（１又は複数）と薬力学的に相互作用するような方法で使用される。後者については、いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰ持続ＩＶ注入が薬力学的に相互作用する薬物は、セロトニン再取り込み阻害剤（例えば選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ））、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）又は５－ＨＴ受容体モジュレーターなどの、５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇薬である。

いくつかの実施形態では、障害（例えば神経学的障害又は精神医学的障害）を治療する際の５－ＨＴＰ持続ＩＶ注入と１又は複数の他の薬物との間の薬力学的相互作用は、脳内の５_－ＨＴ_Ｅｘｔの上昇を相加的又は相乗的に伴い、例えば、５－ＨＴＰ持続ＩＶ注入と他の薬物の投与後の脳内の５－ＨＴ_Ｅｘｔ－上昇は、各治療効果単独の合計よりも高くなる。いくつかの実施形態では、障害（例えば神経学的障害又は精神医学的障害）を治療する際の５－ＨＴＰ持続ＩＶ注入と１又は複数の他の薬物との間の薬力学的相互作用には、５－ＨＴＰ持続ＩＶ注入の開始前に、１日、数日、１週間、数週間、数ヶ月又は数年間、１又は複数の他の薬物が患者に投与されていることが含まれる。

いくつかの実施形態において、本開示の主題による「患者」及び「必要とする対象」という用語は、障害（例えば神経障害又は精神障害）から症状を除去又は軽減する上で５－ＨＴＰ持続ＩＶ注入から利益を得るであろう任意のヒト又は哺乳動物と定義される。したがって、「患者」（１又は複数）という用語は、哺乳動物（例えばヒト）患者への言及を含む。本明細書で使用する場合、「対象」又は「患者」という用語は、当技術分野でよく認識されており、本明細書では、イヌ、ネコ、ラット、マウス、サル、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ラクダ、及び最も好ましくはヒトを含む哺乳動物を指すために互換的に使用される。いくつかの実施形態において、対象は、神経障害若しくは精神障害と診断されたために治療を必要とする対象、又はそのような障害若しくはそのような障害の再発が疑われる者である。

いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰ持続ＩＶ注入は、神経障害又は精神障害の治療に有効でありうる。いくつかの実施形態において、神経障害又は精神障害は、うつ病、社交不安、パニック障害、全般性不安障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、衝動制御障害、自殺念慮、境界性人格障害、線維筋痛症、運動失調症、神経障害（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病）に関連する気分症状及び激越、脳卒中の修復、自閉症、片頭痛、睡眠障害、月経前及びインターフェロン治療後のうつ病を含む群から選択される。

いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰ持続ＩＶ注入は、自殺念慮、気分障害（例えば、うつ病、双極性障害、産後うつ病又はインターフェロン治療後のうつ病）、不安障害（例えば、社交不安、パニック障害、全般性不安、ＯＣＤ又はＰＴＳＤ）又は衝動制御障害などの精神障害を治療するために使用される。

いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰ持続ＩＶ注入で治療される状態は、急性自殺念慮である。いくつかの実施形態において、急性の自殺念慮の治療を必要とする対象は、入院していて急性期治療を必要とする対象である。例えば、急性自殺念慮は、過去約７日以内に症状（すなわち、死を考えること、計画すること及び／又は行動）を発症又は増加させたことを指す。

いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰ持続ＩＶ注入で治療される状態は、慢性自殺念慮である。いくつかの実施形態において、慢性自殺念慮の治療を必要とする対象は、入院していて慢性期治療を必要とする対象である。

いくつかの実施形態では、５－ＨＴＰ持続ＩＶ注入は、完全に入院環境（例えば、病院又は介護施設内）で行われる。一部の実施形態では、５－ＨＴＰ持続ＩＶ注入は、完全に外来環境（例えば、診療所、医院又は患者の自宅）で行われる。いくつかの実施形態では、５－ＨＴＰ持続ＩＶ注入は、一部は入院環境で、一部は外来環境で行われる。例えば、注入は、救急救命士（ＥＭＴ）、看護師、医師が患者の自宅で開始し、搬送中及び医療施設（例：病院）到着後も継続することがありうる。いくつかの実施形態では、外来環境は、医療施設から離れた場所、例えば患者の自宅である。

以上のように、５－ＨＴＰ持続ＩＶ注入を用いて、精神障害に罹患している患者を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態において、患者は急性の精神医学的危機にあり、その非網羅的な例には、急性自殺念慮、気分障害の急性悪化、不安障害の急性悪化、強迫性障害の急性悪化、及び衝動制御障害の急性悪化が含まれる。いくつかの実施形態において、患者は、５－ＨＴＰ持続ＩＶ注入を用いた治療が必要とみなされる進行中の精神障害を患っており、その非網羅的な例としては、自殺念慮、気分障害、不安障害、及び衝動制御障害が挙げられる。

いくつかの実施形態において、患者は、その後の経過観察療法なしで、５－ＨＴＰ持続ＩＶ注入で治療される。いくつかの実施形態では、患者は、経過観察療法で治療される。いくつかの実施形態において、経過観察療法は、経口５－ＨＴＰ治療薬、例えば経口５－ＨＴＰ徐放性薬物である。いくつかの実施形態において、経口５－ＨＴＰ徐放性薬物による療法は、入院環境で開始される。いくつかの実施形態において、経口５－ＨＴＰ徐放性薬物による療法は、外来環境で開始される。いくつかの実施形態において、経口５－ＨＴＰ徐放性薬物は、胃内滞留性剤形である。いくつかの実施形態において、経口５－ＨＴＰ徐放性薬物は、ＰＤＩを含有する。いくつかの実施形態では、経過観察療法は、標準治療である。いくつかの実施形態では、経過観察療法は、薬物療法、心理療法、及び／又は脳刺激療法である。

以上のように、経過観察療法の有無に関わらず、５－ＨＴＰ持続ＩＶ注入を用いて神経障害に罹患している患者を治療する方法が提供される。潜在的に治療可能な神経障害の非網羅的な例としては、線維筋痛症、運動失調症、神経障害（例：アルツハイマー病、パーキンソン病）に関連した気分症状及び激越、脳卒中の修復、片頭痛、睡眠障害、フェニルケトン尿症などがある。

いくつかの実施形態において、本開示の主題は、神経障害又は精神障害の治療を必要とする対象における神経障害又は精神障害の治療における使用のための薬学的組成物を提供し、薬学的組成物は、５－ＨＴＰを含む注入液を含む。いくつかの実施形態において、注入液は、水性溶媒（例：水又は生理食塩水）などの薬学的に許容される担体を含む。いくつかの実施形態において、本開示の主題の５－ＨＴＰ注入液は、約３００ｍＯｓｍの浸透圧と４～８のｐＨを有する等張水溶液を含む。

いくつかの実施形態において、本開示の主題は、必要とする対象において脳内の５－ＨＴ_Ｅｘｔを上昇させる方法を提供し、この方法は、約４時間以上持続する注入治療期間にわたる持続ＩＶ注入として、対象に、５－ＨＴＰを投与することを含み、ここで、本投与は、５－ＨＴＰの総用量（単位：体重１キログラム当たりｍｇの５－ＨＴＰ）の約３５００倍の５－ＨＴＰ血漿中曝露量（無限に外挿された血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ_Ｉｎｆ、単位：時間×ｎｇ／ｍｌ）として）をもたらす。いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰ ＡＵＣ_Ｉｎｆを提供するための５－ＨＴＰ注入速度は、注入治療期間にわたって平均して、体重１ｋｇ当たり毎時約０．０１０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／ｈ）～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ／ｈ（例えば、注入治療期間にわたって平均して、約０．０１０４ｍｇ／ｋｇ／ｈ、約０．０２０８ｍｇ／ｋｇ／ｈ、約０．４１９ｍｇ／ｋｇ／ｈ、約０．０８３３ｍｇ／ｋｇ／ｈ又は約０．１２５ｍｇ／ｋｇ／ｈ）である。

いくつかの実施形態において、注入治療期間は、約４時間～約２４時間（例えば、約４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４時間）である。いくつかの実施形態では、注入治療期間は、２４時間である。いくつかの実施形態において、注入治療期間は、約２４時間を超える（例：約２５時間～約１４４時間、又は約２５時間～約３６時間）。

いくつかの実施形態では、持続ＩＶ注入は一定の注入量で行われ、単位時間当たりに対象に投与される注入液の量（例：ｍｌ／ｈ単位）は、注入治療期間全体にわたって同じままである。いくつかの実施形態では、持続ＩＶ注入は、可変注入量で行われる。いくつかの実施形態では、上述のとおり、注入量は約０．４ｍｌ／ｈ～約８０ｍｌ／ｈの範囲である。いくつかの実施形態において、注入量は、約４ｍｌ／ｈ～約６０ｍｌ／ｈ（例えば、約５ｍｌ／ｈ、約１０ｍｌ／ｈ、約１５ｍｌ／ｈ、約２０ｍｌ／ｈ、約２５ｍｌ／ｈ、約３０ｍｌ／ｈ、約３５ｍｌ／ｈ、約４０ｍｌ／ｈ、約４５ｍｌ／ｈ、約５０ｍｌ／ｈ、約５５ｍｌ／ｈ又は約６０ｍｌ／ｈ）である。

いくつかの実施形態において、持続ＩＶ注入は、約４ｍｌ／ｈ～約１０ｍｌ／ｈ（例：約４、５、６、７、８、９又は１０ｍｌ／ｈ）の一定量で、一定の５－ＨＴＰ濃度の注入液を用いて行われる。いくつかの実施形態では、持続ＩＶ注入は、可変注入量で、一定の５－ＨＴＰ濃度の注入液を用いて行われる。したがって、いくつかの実施形態において、例えば単一の５－ＨＴＰ濃度の注入液を使用して、持続ＩＶ注入が、注入治療期間の第１の部分については第１の５－ＨＴＰ注入量で、注入治療期間の第２の部分については第２の５－ＨＴＰ注入量で行われ、第１の注入量は第２の注入量より少ない。いくつかの実施形態では、持続ＩＶ注入は、注入治療期間にわたって、３つ、４つ又はそれ以上の異なる注入量で行われる。いくつかの実施形態において、注入量は、注入治療期間にわたって段階的に増加するか、注入治療期間にわたって段階的に減少するか、又は注入治療期間にわたって最初に段階的に増加し、次いで段階的に減少する。

いくつかの実施形態では、持続ＩＶ注入は、例えば一定の５－ＨＴＰ濃度の注入液を使用して、注入治療期間にわたって次の４つの異なる注入量：注入治療期間の第１の部分については第１の注入量、注入治療期間の第２の部分については第２の注入量、注入治療期間の第３の部分については第３の注入量、及び注入治療期間の第４の部分については第４の注入量で行われる。いくつかの実施形態では、注入治療期間の各部分は同じ（すなわち同じ時間）である。いくつかの実施形態では、注入治療期間の各部分は異なる。いくつかの実施形態では、注入量は、例えば、４つの注入量がある場合、第１の注入量が最も少ない注入量であり、第２の注入量が次に少ない注入量であり、第３の注入量が２番目に多い量であり、第４の注入量が最も多い注入量であるように、徐々にランプアップされる。いくつかの実施形態では、例えば、同じ注入溶液を用いて（すなわち、注入溶液中の５－ＨＴＰの濃度が一定であるように）、第１の注入量は約１０ｍｌ／ｈ～約２０ｍｌ／ｈであり、第２の注入量は第１の注入量よりも多く、約２０ｍｌ／ｈ～約３５ｍｌ／ｈであり、第３の注入量は第２の注入量よりも多く、約３５ｍｌ／ｈ～約４５ｍｌ／ｈであり、第４の注入量は第３の注入量よりも多く、約４５ｍｌ／ｈ～約６０ｍｌ／ｈである。いくつかの実施形態において、注入治療期間の第１、第２及び第３の部分は、それぞれほぼ同じ（例えば約４時間）である。いくつかの実施形態において、注入治療期間の第４の部分は、注入治療期間の中で最も長い部分である。いくつかの実施形態において、注入治療期間の第４の部分は、注入治療期間の約半分（例えば約１２時間）である。

上述のとおり、持続ＩＶ注入中の一時的又は平均的な５－ＨＴＰ注入速度は、体重１キログラム当たり毎時約０．００５ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）～約５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ（すなわち、１日当たり体重１キログラム当たり約０．１２ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）～約１２０ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）の範囲でありうる。いくつかの実施形態において、一時的又は平均的な５－ＨＴＰ注入速度は、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ～約１．５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ（すなわち約０．６ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ～約３６ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）である。いくつかの実施形態において、一時的又は平均的な５－ＨＴＰ注入速度は、約０．６ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ～約１０ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）である。いくつかの実施形態において、一時的又は平均的な５－ＨＴＰ注入速度は、約１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ～約３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒである。いくつかの実施形態において、一時的又は平均的な５－ＨＴＰ注入速度は、約１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ～約３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒである。いくつかの実施形態において、一時的又は平均的な５－ＨＴＰ注入速度は、約１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒである。いくつかの実施形態において、一時的又は平均的な５－ＨＴＰ注入速度は、約２ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒである。いくつかの実施形態において、一時的又は平均的な５－ＨＴＰ注入速度は、約３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒである。

いくつかの実施形態において、平均的な又は一定の５－ＨＴＰ注入速度は、体重１キログラム当たり毎時約０．００５ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）～約０．２５０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ（すなわち、２４時間当たり又は１日当たり体重１キログラム当たり約０．１２ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）～約６ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）である。いくつかの実施形態において、平均的な又は一定の５－ＨＴＰ注入速度は、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ（すなわち約０．２５ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ～約３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）である。

いくつかの実施形態では、持続ＩＶ注入は一定の５－ＨＴＰ注入速度で行われ、単位時間当たりに対象に投与される５－ＨＴＰの量（例：ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ又はｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）は、注入治療期間全体にわたって同じままである。いくつかの実施形態において、持続ＩＶ注入は、可変５－ＨＴＰ注入速度で行われ、単位時間当たりに投与される５－ＨＴＰの量は、注入治療期間にわたって変動する（例えば、５－ＨＴＰ注入は、注入治療期間にわたって一連の異なる一時的な５－ＨＴＰ注入速度を使用して行われる）。いくつかの実施形態において、一定の５－ＨＴＰ注入速度は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ～約０．２５０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ（すなわち約０．１２ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ～約６ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）である。いくつかの実施形態において、一定の５－ＨＴＰ注入速度は、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ（すなわち約０．２５ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ～約３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）である。いくつかの実施形態において、一定の５－ＨＴＰ注入速度は、約０．０１０４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ（すなわち約０．２５ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）、約０．０２０８ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ（すなわち約０．５ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）、約０．０４１７ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ（すなわち約１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）、約０．０８３３ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ（すなわち約２ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）又は約０．１２５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ（すなわち約３ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）である。

いくつかの実施形態において、持続ＩＶ注入は、可変注入速度で行われる（例えば、平均５－ＨＴＰ注入速度が、注入治療期間にわたって約０．００５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ～約０．２５０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ、又は約０．０１０７ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒとなるように）。可変５－ＨＴＰ注入速度は、持続注入にわたって単一の注入液の可変注入量を使用することによって、持続注入の間に注入液の５－ＨＴＰ濃度を変化させることによって、又は持続注入の間に注入量を変化させることと注入液の５－ＨＴＰ濃度を変化させることの組み合わせによって提供されうる。したがって、いくつかの実施形態において、持続ＩＶ注入は、注入治療期間の第１の部分については第１の５－ＨＴＰ注入速度で、注入治療期間の第２の部分については第２の５－ＨＴＰ注入速度で行われ、第１の５－ＨＴＰ注入速度は第２の５－ＨＴＰ注入速度よりも遅い。いくつかの実施形態では、持続ＩＶ注入は、注入治療期間にわたって、３つ、４つ又はそれ以上の異なる５－ＨＴＰ注入速度で行われる。いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰ注入速度は、注入治療期間にわたって段階的に増加するか、注入治療期間にわたって段階的に減少するか、又は注入治療期間にわたって最初に段階的に増加し、次いで段階的に低下する。

いくつかの実施形態では、持続ＩＶ注入は、注入治療期間にわたって次の４つの異なる５－ＨＴＰ注入速度（すなわち４つの異なる一時的な注入速度）：注入治療期間の第１の部分については第１の５－ＨＴＰ注入速度、注入治療期間の第２の部分については第２の５－ＨＴＰ注入速度、注入治療期間の第３の部分については第３の５－ＨＴＰ注入速度、及び注入治療期間の第４の部分については第４の５－ＨＴＰ注入速度で行われる。いくつかの実施形態では、注入治療期間の各部分は同じ（すなわち同じ時間）である。いくつかの実施形態では、注入治療期間の各部分は異なる。いくつかの実施形態では、５－ＨＴＰ注入速度は、例えば、４つの注入速度がある場合、第１の５－ＨＴＰ注入速度が最も少ない５－ＨＴＰ注入速度であり、第２の５－ＨＴＰ注入速度が次に少ない５－ＨＴＰ注入速度であり、第３の５－ＨＴＰ注入速度が２番目に多い５－ＨＴＰ注入速度であり、第４の５－ＨＴＰ注入速度が最も多い５－ＨＴＰ注入速度であるように、徐々にランプアップされる。

いくつかの実施形態において、例えば５－ＨＴＰ注入速度が一定の５－ＨＴＰ注入速度である場合、本投与は、約４～約６時間以内に定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度は、約４時間以内に提供される。いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰ注入速度（例えば一定の５－ＨＴＰ注入速度）は約１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒであり、本投与は約１００ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰ注入速度（例えば一定の５－ＨＴＰ注入速度）は約０．５ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒであり、本投与は約５０ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰ注入速度（例えば一定の５－ＨＴＰ注入速度）は約０．２５ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒであり、本投与は約２５ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰ注入速度（例えば一定の５－ＨＴＰ注入速度）は約２ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒであり、本投与は約２００ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰ注入速度（例えば一定の５－ＨＴＰ注入速度）は約３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒであり、本投与は約３００ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす。

いくつかの実施形態において、例えば一定の５－ＨＴＰ注入速度を使用した場合、注入治療期間は約４時間以上であり、５－ＨＴＰ注入速度（例えば一定の５－ＨＴＰ注入速度）は約０．０４１７ｍｇ／ｋｇ／ｈｒであり、本投与は約１００ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、注入治療期間は約４時間以上であり、５－ＨＴＰ注入速度（例えば一定の５－ＨＴＰ注入速度）は約０．０２０８ｍｇ／ｋｇ／ｈｒであり、本投与は約５０ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、注入治療期間は約４時間以上であり、５－ＨＴＰ注入速度（例えば一定の５－ＨＴＰ注入速度）は約０．０１０４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒであり、本投与は約２５ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、注入治療期間は約４時間以上であり、５－ＨＴＰ注入速度（例えば一定の５－ＨＴＰ注入速度）は約０．０８３３ｍｇ／ｋｇ／ｈｒであり、本投与は約２００ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、注入治療期間は約４時間以上であり、５－ＨＴＰ注入速度（例えば一定の５－ＨＴＰ注入速度）は約０．１２５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒであり、本投与は約３００ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす。

いくつかの実施形態において、注入治療期間は約４時間以上であり、定常状態の５－ＨＴＰの血漿中濃度（単位：ｎｇ／ｍｌ）と５－ＨＴＰ用量（単位：ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）との比は約２４００である。

いくつかの実施形態において、本方法はさらに、約４時間以上の持続５－ＨＴＰ注入とともに、細胞外５－ＨＴ（５－ＨＴ_Ｅｘｔ）上昇化合物を対象に投与することを含む。用語「５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇化合物」とは、５－ＨＴ受容体への結合のために中枢神経系における５－ＨＴの利用可能性を直接的又は間接的に増加させ、それによって５－ＨＴ神経伝達を強化する化合物を指す。本開示の主題による追加の治療剤としての使用に適した５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇（又はセロトニン増強）化合物（並びにその塩及び溶媒和物）には、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、非定型抗うつ薬、及びモノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）が含まれる、これらに限定されない。

「ＳＳＲＩ」又は「選択的セロトニン再取り込み阻害剤」という用語は、一般的に抗うつ薬として使用される化合物であって、シナプス前細胞への取り込みを阻害し、シナプス後受容体への結合に利用できるシナプス間隙の５－ＨＴ濃度（すなわち５－ＨＴ_Ｅｘｔ）を上昇させることによる神経伝達物質セロトニン（すなわち５－ＨＴ）の細胞外濃度の増加に関連する化合物を指す。適切なＳＳＲＩの例には、シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン、パロキセチン、セルトラリン、ビラゾドン、ジメリジン及びこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＳＳＲＩは、エスシタロプラムである。ＭＡＯＩの例には、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、モクロベミド、及びセレギリンなどのフェネチルアミンが含まれるが、これらに限定されない。５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇化合物として、本開示の方法における使用に適した追加の化合物には、三環系抗うつ薬（限定されるものではないがイミプラミン、アミトリプチリン、及びクロミプラミンなど）；アンフェタミン（限定されるものではないがその誘導体（フェンテルミン、フェンフルラミン、及び（＋）－３，４－メチレンジオキシアンフェタミンなど）を含む）；ＳＮＲＩ（ベンラファキシン及びデュロキセチン、並びにボルチオキセチン及びビラゾドンなど）が含まれるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇化合物は、セロトニン再取り込み阻害剤（例：ＳＳＲＩ（例えば、限定されるものではないがエスシタロプラムなど））である。いくつかの実施形態において、対象は、セロトニン再取り込み阻害剤（又は他のＨＴ_Ｅｘｔ上昇性化合物）で同時に又は並行して治療されており、且つ／又はセロトニン再取り込み阻害剤（又は他の５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇化合物）で前治療されたことがあり、すなわち、５－ＨＴＰ持続ＩＶ注入の開始前に、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間又はそれ以上、その阻害剤の標準的な投与量又は投与スケジュールを使用してセロトニン再取り込み阻害剤が投与されている。同時に又は並行して治療されていたとは、例えば、５－ＨＴＰの持続ＩＶ注入の開始と同日又は約２４時間又は４８時間以内に、セロトニン再取り込み阻害剤の投与を受けた対象を意味する。いくつかの実施形態において、対象は、セロトニン再取り込み阻害剤で前治療された者であり、且つ同阻害剤で同時に／並行して治療されている者である。

５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇化合物後の血漿（又は血清や唾液）中コルチゾールの増加は脳内５_－ＨＴ_Ｅｘｔの上昇を意味し、この文脈におけるコルチゾールの増加は、脳内５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇のバイオマーカーである。いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰの持続ＩＶ注入を投与すると、５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇化合物で前治療及び／又は同時治療された対象において、その対象が５－ＨＴＰの持続ＩＶ注入を投与されなかった場合と比較して、コルチゾール濃度が上昇する。いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰの持続ＩＶ注入を投与すると、５－ＨＴ_Ｅｘ上昇化合物で前治療されていない対象において、血漿（又は血清や唾液）中コルチゾール濃度が増加する。いくつかの実施形態では、対象が５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇化合物で前治療及び／又は同時治療されている場合、該対象が５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇化合物で前治療及び／又は同時治療されていない場合に使用される用量又は注入速度と比較して、より少ない５－ＨＴＰ注入用量又はより遅い５－ＨＴＰ注入速度でコルチゾールを上昇させうる。

いくつかの実施形態において、本方法（すなわち、５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇化合物（例：ＳＳＲＩ）で前治療されている及び／又は５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇化合物で前治療された対象への持続ＩＶ注入による５－ＨＴＰの投与など、持続ＩＶ注入による５－ＨＴＰの投与）は、重度及び中等度の有害作用を伴わない。したがって、いくつかの実施形態において、本開示の主題は、治療レベルの５－ＨＴＰの迅速な作用発現（例えば、１週間未満又は１日以内）をもたらすと同時に、過剰な５－ＨＴ刺激に典型的に関連する中等度又は重度のＡＥ、例えば中等度又は重度の吐き気、嘔吐、下痢、傾眠、消化器不調、及び／又はめまいを回避する。いくつかの実施形態において、平均５－ＨＴＰ注入速度は、１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ（すなわち約０．０４１７ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）以下（例：約０．２５ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ～約１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ、すなわち、約０．０１０４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ～約０．０４１７ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）であり、本発明の方法は、５－ＨＴＰのＩＶ投与に関連する中等度及び重度のＡＥを伴わない。いくつかの実施形態では、５－ＨＴＰ注入速度は、１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ（すなわち約０．０４１７ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）以下（例：約０．２５ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ～約１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ（すなわち、約０．０１０４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ～約０．０４１７ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ））で一定であり、本発明の方法は、５－ＨＴＰのＩＶ投与に関連する中等度及び重度のＡＥを伴わない。

いくつかの実施形態では、本発明の方法は、対象に上記のＰＤＩなどのＰＤＩを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、対象にＰＤＩを投与することを伴わない（例えば、共投与することを伴わない）。

いくつかの実施形態では、本発明の方法は、対象に制吐薬を投与することをさらに含む。上述のように、制吐薬には、５－ＨＴ_３受容体アンタゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、ドーパミン受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミン薬、コルチコステロイド、カンナビノイド、ベンゾジアゼピン、及び抗コリン薬が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、制吐薬は５－ＨＴ_３受容体アンタゴニストである。

いくつかの実施形態において、脳内５－ＨＴの上昇を必要とする対象はヒト対象である。いくつかの実施形態において、対象は、うつ病、社交不安、パニック障害、全般性不安障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、衝動制御障害、自殺念慮、境界性人格障害、線維筋痛症、運動失調症、神経障害（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病）に関連する気分症状及び激越、脳卒中の修復、自閉症、片頭痛、睡眠障害、月経前及びインターフェロン治療後のうつ病など（これらに限定されるものではない）の神経障害又は精神障害のための治療を必要とするヒト対象である。いくつかの実施形態において、神経障害又は精神障害は、自殺念慮又は気分障害の急性悪化である。いくつかの実施形態では、該障害は、急性自殺念慮である。

いくつかの実施形態において、本発明の方法は、注入治療期間の終了後に対象に追加の治療を投与することをさらに含む。例えば、５－ＨＴＰの持続ＩＶ注入による治療効果（例えば、症状の改善）を維持するために、追加の治療を行うことができる。いくつかの実施形態において、追加の治療は、５－ＨＴＰを含む徐放性製剤（例えば、５－ＨＴＰの徐放性経口製剤）の投与である。いくつかの実施形態では、追加の治療の投与の開始は、注入治療期間の終了から約２４時間以内（例：約２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、２０又は２４時間以内）である。

いくつかの実施形態において、本開示の主題は、自殺念慮又は気分障害の急性悪化の治療における使用のためなど、神経障害又は精神障害の治療における使用のための組成物を提供するものであるが、ここで、本組成物は、５－ＨＴＰを含み、約４時間以上持続する注入期間にわたって持続ＩＶ注入として投与され、本投与は、ＡＵＣ_Ｉｎｆ（単位：時間×ｎｇ／ｍｌ）としての、５－ＨＴＰの総用量（単位：体重１ｋｇ当たりｍｇの５－ＨＴＰ）の約３５００倍の５－ＨＴＰ血漿中曝露量を提供する。いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰ ＡＵＣ_Ｉｎｆを提供するための５－ＨＴＰ注入速度は、注入治療期間にわたって平均して、体重１ｋｇ当たり毎時約０．０１０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ（例えば、注入治療期間にわたって平均して、約０．０１０４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ、約０．０２０８ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ、約０．０４１７ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ、約０．０８３３ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ又は約０．１２５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）である。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、５－ＨＴＰ注入速度が注入治療期間を通して一定である方法における使用のためのものである。いくつかの実施形態において、本組成物は、持続ＩＶ注入が可変５－ＨＴＰ注入速度で実施され、注入期間内の異なる特定の時点で異なるｍｇ／ｋｇ薬物送達速度をもたらす方法における使用のためのものである。例えば、いくつかの実施形態において、持続ＩＶ注入は、注入治療期間の第１の部分については第１の注入速度で、注入治療期間の第２の部分については第２の注入速度で行われ、第１の５－ＨＴＰ注入速度は第２の注入速度よりも遅い。但し、持続ＩＶ注入は、２つより多い異なる５－ＨＴＰ注入速度で実施することができ、５－ＨＴＰ注入速度は、例えば上記のように、徐々にランプダウン又はランプアップすることができる。過渡的及び可変速度の５－ＨＴＰ注入プロファイルに適した注入速度（例：平均、一定又は過渡的）は、上に記載されている。

いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、平均５－ＨＴＰ注入速度が約１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ～約３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒである方法における使用のためのものである。いくつかの実施形態において、平均５－ＨＴＰ注入速度は、約１ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ、約２ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ又は約３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒである。いくつかの実施形態において、平均的５－ＨＴＰ注入速度は、約１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒである。いくつかの実施形態において、平均的５－ＨＴＰ注入速度は、約２ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒである。いくつかの実施形態において、平均的５－ＨＴＰ注入速度は、約３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒである。

いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、注入治療期間が約４時間～約２４時間（例：約４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２又は約２４時間）である方法における使用のためのものである。いくつかの実施形態では、注入治療期間は、２４時間である。いくつかの実施形態において、注入治療期間は、約２４時間を超える（例：約３６時間又は約４８時間）。

いくつかの実施形態において、例えば、持続ＩＶ注入が一定の５－ＨＴＰ注入速度で行われる方法における使用のために本発明の組成物が使用される場合、５－ＨＴＰ注入速度（例えば一定の５－ＨＴＰ注入速度）は約１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒであり、本投与は約１００ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰ注入速度（例えば一定の５－ＨＴＰ注入速度）は約０．５ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒであり、本投与は約５０ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰ注入速度（例えば一定の５－ＨＴＰ注入速度）は約０．２５ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒであり、本投与は約２５ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰ注入速度（例えば一定の５－ＨＴＰ注入速度）は約２ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒであり、本投与は約２００ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰ注入速度（例えば一定の５－ＨＴＰ注入速度）は約３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒであり、本投与は約３００ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす。

いくつかの実施形態において、例えば一定の５－ＨＴＰ注入速度を使用して該ＩＶ注入が行われる場合、注入期間は約４時間以上であり、５－ＨＴＰ注入速度は約０．０４１７ｍｇ／ｋｇ／ｈｒであり、本投与は約１００ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、注入期間は約４時間以上であり、５－ＨＴＰ注入速度（例えば一定の５－ＨＴＰ注入速度）は約０．０２０８ｍｇ／ｋｇ／ｈｒであり、本投与は約５０ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、注入期間は約４時間以上であり、５－ＨＴＰ注入速度（例えば一定の５－ＨＴＰ注入速度）は約０．０１０４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒであり、本投与は約２５ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、注入期間は約４時間以上であり、５－ＨＴＰ注入速度（例えば一定の５－ＨＴＰ注入速度）は約０．０８３３ｍｇ／ｋｇ／ｈｒであり、本投与は約２００ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、注入期間は約４時間以上であり、５－ＨＴＰ注入速度（例えば一定の５－ＨＴＰ注入速度）は約０．１２５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒであり、本投与は約３００ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす。

いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、対象に、上述の５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇化合物などの５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇化合物を投与することをさらに含む方法における使用のためのものである。いくつかの実施形態では、５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇化合物はセロトニン再取り込み阻害剤であり、対象は、セロトニン再取り込み阻害剤で同時に治療されている対象及び／又はセロトニン再取り込み阻害剤で前治療されていた対象である。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、５－ＨＴＰの持続ＩＶ注入で治療されていない対象と比較して対象における血漿中コルチゾール濃度の増加をもたらす方法における使用のためのものである。例えば、いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰの持続ＩＶ注入を投与すると、５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇化合物で前治療及び／又は同時治療された対象において、その対象が５－ＨＴＰの持続ＩＶ注入を投与されなかった場合と比較して、コルチゾール濃度が上昇する。いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰの持続ＩＶ注入を投与すると、５－ＨＴ_Ｅｘ上昇化合物で前治療されていない対象において、血漿（又は血清や唾液）中コルチゾール濃度が増加する。いくつかの実施形態では、対象が５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇化合物で前治療及び／又は同時治療されている場合、該対象が５－ＨＴＥｘｔ上昇化合物で前治療又は同時治療されていない場合に使用される用量又は注入速度と比較して、より少ない５－ＨＴＰ注入用量又はより遅い５－ＨＴＰ注入速度でコルチゾールを上昇させうる。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、重度及び中等度の有害作用がない方法における使用のためのものである。例えば、いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、平均５－ＨＴＰ注入速度が１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ（すなわち約０．０４１７ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）以下（例：約０．２５ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ～約１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ（すなわち、約０．０１０４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ～約０．０４１７ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ））である方法における使用のためのものであり、本発明の方法は、５－ＨＴＰのＩＶ投与に関連する中等度及び重度のＡＥを伴わない。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、５－ＨＴＰ注入速度が１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ（すなわち約０．０４１７ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）以下（例：約０．２５ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ～約１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ（すなわち、約０．０１０４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ～約０．０４１７ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ））で一定である方法における使用のためのものであり、本発明の方法は、５－ＨＴＰのＩＶ投与に関連する中等度及び重度のＡＥを伴わない。

いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、ＰＤＩの投与を伴わない方法における使用のためのものである。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、対象に制吐薬をさらに投与することを含む方法における使用のためのものである。例えば、いくつかの実施形態において、制吐薬は５－ＨＴ_３受容体アンタゴニストである。

いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、（例えば、５－ＨＴＰの持続ＩＶ注入の治療効果を維持するために）注入治療期間の終了後の対象への追加の治療の投与をさらに含む方法における使用のためのものである。追加の治療は、例えば、５－ＨＴＰを含む徐放性製剤（例：徐放性経口製剤）の投与を含みうる。追加の治療の投与は、注入治療期間の終了から約２４時間以内に開始される。

いくつかの実施形態において、本開示の主題は、本明細書に記載されるような方法における使用のための５－ＨＴＰ注入液を調製する方法を提供するものであり、本方法は、不活性ガス又は窒素下５℃で暗所に保存されていた５－ＨＴＰと水とを含む原液を提供すること；並びに原液を希釈して、所望の注入治療期間（例えば、約４時間以上の注入治療期間）にわたって所望の注入速度で、５－ＨＴＰを必要とする対象に所望の用量の５－ＨＴＰを送達するのに適した５－ＨＴＰ濃度及び注入液量を有する５－ＨＴＰ注入溶液を提供することを含む。いくつかの実施形態において、５－ＨＴＰを含む原液は、約５ｍｇ／ｍｌの５－ＨＴＰ濃度を有する。

前述のいくつかの実施形態において、原液及び希釈液は、生理的濃度の塩化ナトリウムをさらに含む。いくつかの実施形態では、原液及び希釈溶液はノーマル・セイリーン（０．９％生理食塩水）から作製される。

いくつかの実施形態において、本開示の主題は、脳内５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇又は神経学障害若しくは精神障害の治療（例：自殺念慮の治療又は気分障害の急性悪化の治療）を必要とする対象の治療における使用のためのキットを提供するものであり、ここで、キットは、不活性ガス又は窒素下、５℃で琥珀色のバイアルに保存されていた、５－ＨＴＰと水とを含む原液（例：安定な医薬品原液）と；所望の注入治療期間（例：約４時間以上）にわたって、所望の用量の５－ＨＴＰをそれを必要とする対象に送達するのに適した５－ＨＴＰ濃度及び注入液量を有する注入溶液を提供するための、前記原液を希釈するための指示書とを備える。いくつかの実施形態において、キットは、ノーマル・セイリーン（例：前記原液を希釈するため）をさらに備える。

いくつかの実施形態において、本開示の主題は、不活性ガス（例：アルゴン）又は窒素下、暗所において５℃で保存されていた、少なくとも１２ヶ月間安定な５－ＨＴＰと水とを含む安定な薬剤溶液を提供する。「安定」とは、物理的安定性及び化学的安定性の両方又はいずれかを意味する。「物理的安定性」という用語は、色と粒子状物質の維持を指す。「化学的安定性」という用語は、（ｉ）（総不純物、単一の最大個別不純物、及び最大個別未知不純物という意味での）活性化合物関連不純物の形成及び（ｉｉ）アッセイ、すなわち活性化合物の濃度に関連し、関連不純物とアッセイは、いずれも事前に規定された仕様（通常は政府規制当局が許容する仕様）内に収まるものである。

いくつかの実施形態において、安定溶液は、５－ＨＴＰの注入液の調製における使用のためのものであり、例えば、本明細書に記載されるような方法、例えば、哺乳動物において脳内５－ＨＴ_Ｅｘｔを上昇させるための方法、例えば、５－ＨＴＰの用量（体重１ｋｇ当たりの５－ＨＴＰ ｍｇ）の約３５００倍のＡＵＣ_Ｉｎｆ（時間×ｎｇ／ｍｌ）としての、５－ＨＴＰの血漿中曝露量を提供することができる方法などにおける使用のためのものである。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、約４時間以上の注入時間にわたる持続ＩＶ注入を伴う。いくつかの実施形態において、注入治療期間にわたって平均して、体重１ｋｇ当たり毎時約０．０１０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／ｈ）～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ／ｈ（例えば、注入治療期間にわたって平均して、約０．０１０４ｍｇ／ｋｇ／ｈ、約０．０２０８ｍｇ／ｋｇ／ｈ、約０．４１９ｍｇ／ｋｇ／ｈ、約０．０８３３ｍｇ／ｋｇ／ｈ又は約０．１２５ｍｇ／ｋｇ／ｈ）の５－ＨＴＰ注入速度での持続ＩＶ注入を含む。いくつかの実施形態において、本開示の主題は、自殺念慮（例：急性の自殺念慮）又は気分障害の急性の悪化を治療するための持続ＩＶ注入のための注入液の調製における使用のための安定な薬剤溶液を提供する。いくつかの実施形態において、該溶液は、約５ｍｇ／ｍｌの５－ＨＴＰ濃度を有する。いくつかの実施形態では、該溶液は、約５百万分率（ｐｐｍ）未満の酸素を含む。

以下の実施例は、本開示の主題の代表的な実施形態を実施するための指針を当業者に提供するために含めたものである。本開示及び当技術分野における一般的な技術水準に照らして、当業者であれば、以下の実施例は例示のみを目的としており、本開示の主題の範囲から逸脱することなく、多数の変更、修正及び改変を採用できることを理解するであろう。

実施例１
５－ＨＴＰ原液
簡単に説明すると、５－ＨＴＰ原液の調製は、原体、５－ＨＴＰ及び塩化ナトリウムを滅菌注射用水に溶解することによって行われた。生理食塩水（０．９％）の５－ＨＴＰ原液（５ｍｇ／ｍＬ）を、２０ｍｍのストッパーで栓し、２０ｍｍのフリップオフシールで圧着した１００ｍＬのタイプＩ琥珀色ガラス血清バイアルに無菌的に充填した。５－ＨＴＰ原体は、グリフォニア・シンプリシフォリアの種子からの抽出によって製造することができ、（スイス、ラヴェルテッツォのＬｉｎｎｅａ ＳＡ社によって）市販されている。米国薬局方（ＵＳＰ）に従って実施された公定法は「＜番号＞」で示され、ＵＳＰグレードの成分は「（ＵＳＰ）」で示される。５－ＨＴＰ原液の製造に使用された添加物は、塩化ナトリウム（ＵＳＰ）、注射用水（ＷＦＩ、ＵＳＰ）、及び窒素（５．０超高純度）であった。５－ＨＴＰ原液の製造は、現行適正製造規範（ｃＧＭＰ）規制及びガイドラインに従って行われた。５－ＨＴＰ原液は、調合、無菌濾過、バイアルへの充填、打栓、止め栓シールの圧着、検査、ラベル付け、及び二次包装を含む一連の単位操作で製造された。最終的に調製されたＩＶ注入用５－ＨＴＰ原液は、無菌状態及び細菌エンドトキシンについて検査された。原液の調製に関する詳細は以下のとおりである。

調合 ５－ＨＴＰ原液は、クラスＣ環境で、従来の調合技術を用いて５－ＨＴＰをビヒクル（ＷＦＩ）と混合することにより調製された。簡単に説明すると、脱パイロジェン処理した、混合用の回転磁気攪拌棒付きガラス瓶にＷＦＩを加え、酸素含有量が５ｐｐｍ未満になるまで窒素でスパージした。スパージしたＷＦＩの約１／１０量を、別の脱パイロジェン処理したガラス瓶に移した。残りのＷＦＩを攪拌しながら２７℃±２℃に温めた（１００～８００ｒｐｍ）。５－ＨＴＰと塩化ナトリウムを分注し、温めたＷＦＩに加え、完全に溶解するまで混合した。５ｍｇ／ｍｌの濃度になるように溶液を目標総重量にして、０．９％生理食塩水を取っておいたスパージしたＷＦＩに加え、原液が透明且つ均質になるまで混合した。

滅菌濾過 ５－ＨＴＰ原液を、無菌濾過を用いてクラスＡ環境で滅菌した。５－ＨＴＰ原液を遮光し、ラインポンプ（１００～５００ｍｌ／ｍｉｎ）を用いて、直列に接続した２つの０．２２ｕｍフロロダイン滅菌フィルターを通して濾過し、濾液バッグに入れた。

充填及び圧着 滅菌５－ＨＴＰ原液を１００ｍＬの量で供給し、充填ラインを用いて、層流フード内で１００ｍＬの琥珀色のタイプ１ガラスバイアルに充填した。原液を遮光するため、琥珀色のバイアルが選択された。琥珀色のバイアルに１００ｍｌの滅菌５－ＨＴＰ原液を充填し、ヘッドスペースを窒素で５秒間フラッシュした。滅菌鉗子を用いて、充填した琥珀色のバイアルを２０ｍｍのストッパーで直ちに閉栓した。アルミのフリップオフ・キャップを使用して、ストッパーで密閉した。

保存条件 ５－ＨＴＰ原液のバイアルは、水平状態と直立状態とで保存された。直立状態が制御位置として機能した。特定の時点で水平保存されたバイアルに不具合が確認された場合のみ、直立状態のバイアルを試験した。５－ＨＴＰ原液バイアルを、５℃±３℃の冷蔵条件下と、２５℃±２℃／相対湿度（ＲＨ）６０％±５％の加速条件下とで、暗所にて最長１２ヵ月間、水平状態と直立状態とで保存した。

制御 プロセス制御には、ＷＦＩ中の溶存酸素の測定、透明度と均質性のチェック、濾過前のバイオバーデン、フィルターの完全性試験、充填プロセスの重量チェック、容器施栓系の完全性試験などが含まれる。

実施例２
滅菌５－ＨＴＰ原液のリリース及び安定性試験
方法： 標準的なＨＰＬＣ－ＵＶ法を用いて、５－ＨＴＰ原液中の５－ＨＴＰの同一性、アッセイ及び関連物質を決定するために、リリース及び安定性試験を実施した。外観、ｐＨ（ＵＳＰ＜７９１＞）、浸透圧（ＵＳＰ＜７８５＞）、粒子状物質（ＵＳＰ＜７８８＞）、無菌状態（ＵＳＰ＜７１＞）、及びエンドトキシン（ＵＳＰ＜８５＞）も評価した。４．０ＥＵ／ｍＬを超えないという細菌エンドトキシンの仕様は、ＩＶ注入用の５－ＨＴＰ、すなわち臨床投与用に最終的に希釈された５－ＨＴＰ溶液（以下の実施例３参照）の潜在的最高用量である２．１ｍｇ／ｍｌ（３０ｍｇ／ｋｇ／２４ｈ）に基づいている。５－ＨＴＰ原液の臨床バッチのリリース及び安定性試験に関する仕様は、以下の表１に記載されている。この仕様は、ＵＳＰの判定基準、利用可能なリリース、及び安定性データに基づいて設定された。

安定保存中に５－ＨＴＰ原液中の粒子状物質が増加したため、通常のＵＳＰ＜７８８＞注射剤中の粒子状物質の仕様である粒子サイズ≧１０μｍ以下（ＮＭＴ）、６０００粒子／バイアル及び粒子サイズ≧２５μｍ ＮＭＴ、６００粒子／バイアルに代えて、粒子数が報告結果として報告された。光学顕微鏡とＨＰＬＣ分析を用いた調査の結果、粒子は主に５－ＨＴＰの結晶であることが判明した。この結晶は、特定の理論に縛られることなく、５－ＨＴＰ原体の微量（アッセイ仕様と比較して）の沈殿から形成されたものと考えられる。この代替報告の根拠には、ＵＳＰ＜７８８＞への言及が含まれており、投与前に最終フィルターの使用がラベルに明記されている非経口製剤は、免除を正当化する科学的データが利用可能である場合に限り、注射剤中の粒子状物質（Particulate Matter in Injections）＜７８８＞の要件から免除されると記載されている。したがって、琥珀色のバイアルに保存されていた５－ＨＴＰ原液５ｍｇ／ｍＬは、希釈して静脈内投与する前に、滅菌した０．２２μｍのフィルターを用いて濾過された。滅菌ＩＶバッグに希釈する前に、この濾過工程で粒子状物質を除去した（下記の実施例３を参照）。ヒト対象への注入時には、インラインフィルターを介して追加の濾過工程が行われる。

保存と期間： 無菌５－ＨＴＰ原液の臨床バッチについて、加速保存条件下、暗所で２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）で最長６ヵ月間（下記の表２を参照）及び冷蔵保存条件下、暗所で５℃で最長１２ヵ月間の安定性試験を実施した。以下の表３を参照されたい。５－ＨＴＰ原液バイアルは、両方の保存条件下で垂直（直立）状態と水平状態で保存された。水平状態のバイアルからの５－ＨＴＰ原液について、安定性評価を実施した。直立状態のバイアルは、水平保存されたバイアルで不具合が確認された場合のみ、記載された時点で試験された。粒子状物質の評価のために、アッセイ及び関連物質は、（ｉ）５－ＨＴＰ原液の未濾過試料と（ｉｉ）０．２２μｍナイロンシリンジフィルターを用いて濾過した５－ＨＴＰ原液の濾過済み試料で試験された。

結果と考察 ：２５℃／６０％ＲＨで水平保存した５－ＨＴＰ原液臨床バッチのリリース及び安定性試験の結果を以下の表２に、５℃で水平保存したバッチの結果を以下の表３に示す。初回リリース試験と比較した３か月後及び６か月後の外観、ｐＨ、浸透圧、及びアッセイは、十分に仕様範囲内であった。アッセイは経時的にわずかに減少し、５℃よりも２５℃／６０％ＲＨでより減少したようであった。関連物質はトータルで経時的に増加し、５℃よりも２５℃／６０％ＲＨでより増加したようであった。未濾過試料と濾過試料の差はごくわずかであった。粒子状物質は、２５°Ｃ／６０％ＲＨと５℃の両方で経時的に増加した。２５℃／６０％ＲＨで保存された５－ＨＴＰ原液の試料には、５℃で保存された試料よりも５～１５倍の粒子状物質が含まれていた。濾過により微粒子は効果的に除去された。

２５℃／６０％ＲＨ、５℃で水平保存した５－ＨＴＰ原液の試料は全て仕様内であった。したがって、直立保存された５－ＨＴＰ原液の分析は行われなかった。５℃で保存された原液の５－ＨＴＰは、１２ヵ月後、依然として仕様を満たしていた。全体として、５－ＨＴＰ原液（５ｍｇ／ｍＬ）は、５℃±３℃、暗所にて１２ヶ月間安定である。

実施例３
製剤のヒトへの投与のための調製 － ＩＶ注入用５－ＨＴＰ溶液
背景： ヒトへの投与には、５－ＨＴＰ原液（１ｍＬ当たり５ｍｇ）を濾過し、０．９％滅菌生理食塩水で希釈して、総量１０００ｍＬ中、最終濃度が約０．０７ｍｇ／ｍＬ～２．１ｍｇ／ｍＬになるようにした。持続ＩＶ注入を目的としたこの最終希釈製品は、「ＩＶ注入用５－ＨＴＰ溶液」と呼ばれる。

方法： 概して、ヒト投与用のＩＶ注入用５－ＨＴＰ溶液の調製は、光制御された条件下、バイオセーフティキャビネット又は層流フード内で無菌技術を用いて行われた。５－ＨＴＰ原液（５ｍｇ／ｍＬ）１００ｍｌ入りの琥珀色のバイアルを冷蔵保存から取り出した後、内容物を目視検査し、外観を記録した。適量の生理食塩水を大容量シリンジに吸い上げ、ルアーコネクターを使用して空の１０００ｍＬ ＩＶバッグに移した。針とシリンジを使って５－ＨＴＰ原液を吸引した。針を外し、滅菌０．２２μｍフィルターをシリンジに取り付けた。シリンジの内容物は、ルアーコネクターを介してフィルターを通してＩＶバッグに排出された。ＩＶバッグを回転させて混ぜた。

より詳細には、５－ＨＴＰ原液を、以下の計算（対象の体重に基づく）に従って、滅菌生理食塩水で最終容量１０００ｍＬになるようにＩＶバッグに希釈した。
・ＩＶバッグ内の最終５－ＨＴＰ濃度（ｍｇ／ｍＬ）＝（用量（Ｘｍｇ／ｋｇ）×体重（Ｙｋｇ）／１０００ｍＬ
・ＩＶバッグに添加された５－ＨＴＰ原液（ｍＬ）＝（ＩＶバッグ内の最終５－ＨＴＰ濃度（ｍｇ／ｍＬ）／５－ＨＴＰ原液の濃度（ｍｇ／ｍＬ））×１０００ｍＬ
・ＩＶバッグに添加された０．９％滅菌生理食塩水（ｍＬ）＝１０００ｍＬ－ＩＶバッグに添加された原液の５－ＨＴＰ（ｍＬ）

実施例４
ＩＶバッグ及び輸液ラインにおけるＩＶ注入用５－ＨＴＰ溶液の安定性
背景： ＩＶバッグ内のＩＶ注入用５－ＨＴＰ溶液の安定性を決定するため、（ａ）冷蔵保存条件下で短期安定性試験を実施し、（ｂ）クリニックでのＩＶ注入シナリオをシミュレートしたセットアップで、ＩＶラインに接続されたＩＶバッグ内のＩＶ注入用５－ＨＴＰ溶液の、使用中の輸液ライン安定性試験を実施した。０．９％生理食塩水を入れたＩＶバッグを対照とした。

方法と結果：
実施例４ａ － 冷蔵保存：冷蔵保存安定性については、上記の実施例３と同様にＩＶ注入用５－ＨＴＰ溶液（２．１ｍｇ／ｍＬ）を調製し、５℃で４８時間まで暗所保存した。試料は外観（下記表４参照）、アッセイ（下記表５参照）、及び関連物質について評価された。以下の表６を参照されたい。それらの結果は、ＩＶ注入用５－ＨＴＰ溶液は判定基準を満たし、５℃で少なくとも最大４８時間安定であることを示した。

実施例４ｂ － 輸液ラインの安定性：輸液ラインの安定性については、上記の実施例３と同様にＩＶ注入用５－ＨＴＰ溶液２．１ｍｇ／ｍＬを調製し、遮光しながら室温で２４時間かけてＩＶ注入セット全体に通した。試料は、外観（下記表４参照）、アッセイ（下記表５参照）、及び関連物質（下記表６参照）について評価された。それらの結果は、ＩＶ注入用５－ＨＴＰ溶液が判定基準を満たし、５℃で少なくとも２４時間、及び遮光した場合は室温で、例示的な注入期間である２４時間安定であったことを示している。

実施例５
健康な対象における５－ＨＴＰ持続ＩＶ注入の投与と薬物動態。

方法：
試験設計 選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）であるエスシタロプラムを服用している健康な成人に３週間投与した場合のＩＶ注入用５－ＨＴＰ溶ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、単回漸増投与第１相試験を実施した。試験期間は３７±３日であった。個々の対象の参加期間は、スクリーニング、投与、及び経過観察の各段階を含めて、トータル６６日以内であった。ＩＶ注入時間は２４時間で、ＩＶ注入用５－ＨＴＰ溶液（上記の実施例３を参照）又はプラセボ（０．９％生理食塩水）を投与した。

対象 合計３９名の健康な男性及び女性対象が５つのコホートにランダムに割り付けられ、コホート５（５名有効：プラセボ２名）を除いてコホート当たり８名の対象（６名有効：２名プラセボ群）が含まれた。各コホートにおいて、最初の２名のセンチネル対象が、残りの５名又は６名の対象に投与する前に、５－ＨＴＰ（Ｎ＝１）又はプラセボ（Ｎ＝１）をＩＶ投与された。

エスシタロプラムによる前治療 対象は全員、２４時間のＩＶ注入前及びＩＶ注入中に、３週間にわたりエスシタロプラムによる前治療を受けた。エスシタロプラムを１０ｍｇ／日の用量で７日間自己投与した。７日目に対象らは、一般的な健康状態とエスシタロプラムの忍容性を評価された。エスシタロプラムの服薬遵守の確認は、エスシタロプラムの血漿中濃度測定のための採血と、日記を用いた錠剤数のモニタリングによって評価された。対象らは、７日目に２０ｍｇのエスシタロプラム錠剤を受け取り、２０日目に有床診療所に入院するまで２０ｍｇ／日を自己投与した。２１～２３日目には、臨床スタッフによりエスシタロプラムが経口共投与された。エスシタロプラム治療は、注入終了後に２０ｍｇ／日から１０ｍｇ／日に漸減され、８日間継続された。

ＩＶ注入 ＩＶ注入用５－ＨＴＰ溶液又はプラセボを、２４時間かけて定速又は傾斜速度でＩＶ投与した。

定速注入 ＩＶ注入用５－ＨＴＰ溶液は、コホート１では１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ、コホート２では３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒの一定注入速度で投与された。注入速度は４１．６７ｍｌ／ｈであった。

傾斜速度の注入 ５－ＨＴＰの血漿中濃度を徐々に上昇させるため、コホート３、コホート４、コホート５では、ＩＶ注入用５－ＨＴＰ溶液がそれぞれ平均５－ＨＴＰ注入速度３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ、２ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ、１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒの傾斜速度での注入で投与された。注入量はＴ＝０～４時間で１３．８９ｍｌ／ｈｒ、Ｔ＝４～８時間で２７．７８ｍｌ／ｈｒ、Ｔ＝８～１２時間で４１．６７ｍｌ／ｈｒ、Ｔ＝１２～２４時間で５５．５５ｍｌ／ｈｒであった。

バイオアナリシス ５－ＨＴＰ分析用の血漿試料を採取し、－８０°Ｃで保存した。エスシタロプラム分析用の血漿試料を採取し、－８０°Ｃで保存した。血漿中５－ＨＴＰ濃度と血漿中エスシタロプラム濃度を、標準的な液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析法（ＬＣ－ＭＳ－ＭＳ）を用いて測定した。５－ＨＴＰ分析のために、Ｔ＝０、１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３６、４８時間に血漿試料を採取した。エスシタロプラムの分析には、７日目、２１日目（注入前）、２２日目（注入終了）、２３日目（注入終了２４時間後）に血漿試料を採取した。血漿中エスシタロプラム濃度は、対象がクリニックに入院し、ＩＶ注入用５－ＨＴＰ溶液又はプラセボを投与された期間である２１～２３日目の平均値とした。

統計分析 プラセボを投与された対象が５つのコホート（コホート当たりＮ＝２）でプールされた。各治療群及びプラセボ内の各定量的変数について記述統計量を算出した（ｎ、平均値、標準偏差、中央値、最小値、最大値）。

血漿中エスシタロプラムのＰＫ解析 ２１～２３日目の血漿中エスシタロプラム濃度を各対象について平均し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン９．４．１を用いてコホート差の一方向ＡＮＯＶＡによる統計分析を行った。

血漿中５－ＨＴＰのＰＫ解析 ＰＫ集団には、ＩＶ注入用５－ＨＴＰ溶液を投与されて、２４時間注入を完了した対象が含まれた。ＰＫパラメーターは、各コホート／用量／注入系列（infusion paradigm）ごとに計算された。全コホートのプラセボデータをプールした。以下のＰＫパラメーター：Ｃ_Ｍａｘ、Ｔ_Ｍａｘ、ＡＵＣ ０－ｉｎｆｉｎｉｔｙ（ＡＵＣ_Ｉｎｆ）、ＡＵＣ ０－３６ｈ（ＡＵＣ_３６ｈ、ＡＵＣ ０－４８ｈ（ＡＵＣ_４８ｈ）、ＡＵＣ ０－ｌａｓｔ（ＡＵＣ_Ｌａｓｔ）、及びＴ_１／２が計算された。ＰＫパラメーターは、特に断りのない限り、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン８．３を用いて、濃度－時間データからノンコンパートメント解析により算出した。

結果：
血漿中エスシタロプラム ５つの活性治療群及びプラセボ治療群のそれぞれについて、血漿中エスシタロプラム濃度の２１～２３日目の平均値を以下の表７に示す。平均血漿中エスシタロプラム濃度は、治療域内（Rao, 2007）である２４～４４ｎｇ／ｍＬの範囲であった。平均エスシタロプラム濃度には治療群間で有意差はなかった。

血漿中５－ＨＴＰ 各治療群の血漿中５－ＨＴＰ ＰＫパラメーターを以下の表８に示す。

定速注入 コホート１と２には、それぞれ１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ、３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒのＩＶ注入用５－ＨＴＰ溶液が、一定の流量で投与された。３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒのＩＶ注入用５－ＨＴＰ溶液を投与したコホート２では、２名の対象が、軽度ではあるが耐えられない有害事象のため、それぞれ注入から１．５時間後と５．５時間後に治療を中止した。（有害事象については後述の実施例６を参照）。投与中止となった２名の対象はＰＫ解析から除外された。投与中止となった２名の対象は、注入を完了した４名の対象（Ｔ＝１ｈ：１６３、２４３、１０９、２１７ｎｇ／ｍｌ）と比較して、初期の５－ＨＴＰ血漿中濃度が高かった（Ｔ＝１ｈ：２４８、３０４ｎｇ／ｍｌ）。したがって、コホート２（３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒのＩＶ注入用５－ＨＴＰ溶液）のＰＫデータは中程度に交絡しており、コホート２の対象全体で生じる平均曝露量を実際より低く見積もっている可能性がある。定常状態の平均血漿中濃度は、１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒと３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒの一定の５－ＨＴＰ注入速度の両方で、注入開始から約４時間後に達成され、注入期間中安定したままであった。図１を参照されたい。２２時間頃にＩＶバッグ／輸液ラインをフラッシュしたため（ＩＶ注入用５－ＨＴＰ溶液１０００ｍｌ全量が対象に投与されるように）、中程度の流量増加とそれに続く流量減少により、２２時間時点の５－ＨＴＰ血漿中濃度は高く、２４時間時点の血漿中濃度は低く、非対称になった。このアーチファクトは、Ｃ_Ａｖｅ値には影響しなかった。

傾斜速度の注入 定常状態の平均血漿中濃度は、平均速度１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ、２ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ、３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒの３つの可変５－ＨＴＰ注入速度プロファイルで、１４～２４時間の間に達成された。図２を参照されたい。ＩＶバッグ／輸液ラインのフラッシュに起因する中程度のアーチファクトにより、コホート１及び２で観察されたものと比較して、コホート３～５では２２時間と２４時間の５－ＨＴＰ血漿中濃度が同様に非対称になった。

一定流量注入と傾斜流量注入の５－ＨＴＰ ＰKパラメーターの比較 １ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ又は３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒの平均注入速度では、定速注入と傾斜速度注入との間でＣ_Ａｖｅ、ＡＵＣ_Ｉｎｆ又はＡＵＣ_Ｌａｓｔに有意差は認められなかった（ｐ＞０．０５、独立ｔ検定、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン９．４．１．）。

実施例６
５－ＨＴＰ持続ＩＶ注入の用量比例性評価
背景： 用量比例性という用語は、調査された特定の（ｉ）用量範囲、（ｉ）投与経路、及び（ｉｉｉ）投与レジメンについて、用量と薬物動態学的測定値との間の比例的且つ線形の関係をいう。より詳細には、用量を２倍にすることによって、投与された化合物への最大全身曝露量（Ｃ_Ｍａｘ）又は総全身曝露量（ＡＵＣ）の薬物動態測定値が２倍になる場合、少なくとも調査された用量範囲内では、用量比例性が存在する。したがって、用量比例性が満たされている場合、調査された特定の（ｉ）用量範囲、（ｉ）投与経路、及び（ｉｉｉ）投与レジメン内で、用量対薬物動態学的測定値のプロットは、明らかに一定の傾きを持つ直線を生成する。用量と血漿中化合物濃度（Ｃ（例：Ｃ_Ｍａｘ又はＡＵＣ））との関係は、以下の式で表すことができる。
Ｃ＝α用量^β
β＝１のとき、用量比例性が存在する。その場合、Ｃ＝α用量。αは、与えられたＣの範囲と与えられた用量単位について、用量とＣを関連付ける定数であり、回帰直線の傾きと同一である。パワーモデル（Smith et al, 2000）では、用量比例性は以下の一次式で評価される。
ｌｏｇ（Ｃ）＝ｌｏｇ（α）＋β×ｌｏｇ（用量）＋誤差
線形モデルの標準的な統計手法に基づき、信頼限界とともにβの推定値を導き出すことができる。具体的には、β～１、９０％信頼限界が０．８から１．２５の間であれば、一般に用量比例性は認められる（Smith et al, 2000）。

方法： 一般線形モデルとＳＡＳソフトウェアバージョン９．４を使用して、スミスによる手法（Smith et al, 2000）を適用し、以下の表９のデータを用いて、持続的に投与されたＩＶ ５－ＨＴＰの用量比例性を評価した。用量比例性をモデル化するためには、通常、同じ方法で投与される化合物の３つの用量レベルが必要であるため、傾斜速度１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ、２ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ、及び３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒのデータのみを使用した。

結果と考察： スミスによる手法（Smith et al, 2000）に従った計算出力を以下の表１０に示す。３つのＰＫパラメーター全てについて、βの推定値は１に近かった。ＡＵＣ_ＬａｓｔとＡＵＣ_Ｉｎｆの場合、Ｃ_Ｍａｘ，の場合とは異なり、９０％の上限信頼限界は従来の１．２５をわずかに上回った。但し、これは比較的高い標準誤差にも反映されているように、Ｎが少ない（１群あたり５～６名の対象）ことに起因しているようである。したがって、３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒまでの用量について用量比例性が認められた。用量比例性を評価するために使用されたデータは、傾斜速度注入から得られたものであるが、用量比例性は、Ｃ_Ｍａｘが３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒの傾斜速度で記録された平均Ｃ_Ｍａｘである約５９２ｎｇ／ｍｌ以下であれば、他の持続注入についても仮定することができる。

実施例７
５－ＨＴＰの持続ＩＶ注入と５－ＨＴＰ血漿中濃度との間の用量‐曝露関係
背景： 用量比例性が確立された後、持続的に投与される５－ＨＴＰ ＩＶ注入と５－ＨＴＰ血漿中曝露との関係を調べた。用量比例性が確立されたため、単純な線形回帰によって５－ＨＴＰ ＩＶ注入（すなわち、平均５－ＨＴＰ注入速度）と５－ＨＴＰ曝露との関係を説明することができる。内因性血漿中５－ＨＴＰは、５－ＨＴＰのＩＶ注入によって引き起こされる５－ＨＴＰ曝露（上記の表８を参照）と比較して無視できるほど小さいことが確認されているため、回帰直線が強制的に原点（Ｘ＝０、Ｙ＝０）を通過するようにすることが正当化される。したがって、ＡＵＣ＝α×ＩＶ ５－ＨＴＰ用量（ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）（式中、αは傾きである）。

方法 ：式ＡＵＣ＝α×ＩＶ ５－ＨＴＰ用量（ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）における傾きを決定するために、傾斜速度群、すなわち１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ、２ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ、及び３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒのＡＵＣ_Ｌａｓｔ及びＡＵＣ_Ｉｎｆデータを使用して、Ｐｒｉｓｍバージョン９．４．０を用いた線形回帰を実行し、直線が強制的に原点を通過するようにした。図２を参照されたい。さらに、各治療群のＡＵＣ_Ｌａｓｔ及びＡＵＣ_Ｉｎｆデータに対して個別に線形回帰を行った。以下の表１０を参照されたい。

結果と考察： ＡＵＣ_Ｌａｓの式は次の通りである。
ＡＵＣ_Ｌａｓｔ＝３４７１（９５％信頼限界：３１９７～３７４６）×ＩＶ ５－ＨＴＰ用量（ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）
ＡＵＣ_Ｉｎｆの式は次の通りである。
ＡＵＣ_Ｉｎｆ＝３５０３ ９５％信頼限界：３２３１～３７７６）×５－ＨＴＰ ＩＶ用量（ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ）

図３Ａと３Ｂは、線形回帰直線と９５％信頼限界を示している。ＡＵＣ_Ｌａｓｔ及びＡＵＣ_Ｉｎｆのαは本質的に同一であり、これはＴ_Ｌａｓｔ，時点で血漿中５－ＨＴＰが本質的にベースラインに戻っていたことを反映している。図２を参照されたい。各治療群から個別に決定した線形回帰αに統計的な差はなかった。以下の表１１を参照されたい。このデータは、５－ＨＴＰのＩＶ持続ｌ注入から生じる５－ＨＴＰ血漿中曝露量、すなわちＡＵＣ_Ｉｎｆ，が、ＡＵＣ_Ｉｎｆｆ＝３５００×（ｍｇ／ｋｇ）という式から予測できることを裏付けている。少なくとも３ｍｇ／ｋｇまで、Ｃ_{Ａｖ０－２４ｈ}は約２６４ｎｇ／ｍｌ、Ｃ_Ｍａｘは約５９２ｎｇ／ｍｌであり、用量と注入レジメンは、式ＡＵＣ＝α×ＩＶ ５－ＨＴＰ用量（ｍｇ／ｋｇ）のαに有意の影響を与えなかった。

実施例８
５－ＨＴＰの持続ＩＶ注入の安全性と忍容性
方法： ５－ＨＴＰの持続ＩＶ注入の安全性及び忍容性を、５－ＨＴＰのＩＶ注入（実施例５参照）又はプラセボの２４時間投与中及び注入終了から約２４時間後に評価した。５－ＨＴＰのＩＶ注入の安全性及び忍容性を、有害事象（ＡＥ）のモニタリング、標準的な臨床安全性検査（clinical safety laboratory test）、心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン、及び自殺傾向の臨床尺度によって評価した。安全性集団には、全ての対象が含まれた。バイタルサイン測定には、収縮期血圧（ｍｍＨｇ）、拡張期血圧（ｍｍＨｇ）、心拍数（拍／分）、呼吸数（呼吸／分）、口腔温が含まれた。１２誘導心電図測定は３重で行われた。記録されたパラメーターには、心拍数（拍／分）、ＰＲ（ｍｓｅｃ）、ＱＲＳ（ｍｓｅｃ）、ＱＴｃＦ（ｍｓｅｃ）が含まれた。評価は、正常、臨床的に重要でない、又は臨床的に重要であると格付けされた。臨床検査には、全血球計算、化学検査パネル、凝固検査パネル、及び甲状腺刺激ホルモンが含まれた。

統計： 絶対値及びベースラインからの変化について記述統計量（ｎ、平均値、ＳＤ、最小値、最大値）を算出した。

結果： ５－ＨＴＰのＩＶ注入に関連した臨床安全性検査、バイタルサイン又は１２誘導心電図に関する安全性所見は報告されなかった。

ＩＶ ５－ＨＴＰに関連すると見なされた有害事象（ＡＥ）は、実際、主に消化器系のもので、５－ＨＴのメカニズムと一致して吐き気、嘔吐、下痢が含まれていた。報告されたその他の軽度有害事象には、めまい（２ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ傾斜速度注入でＮ＝１）及び３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ定速注入で軽度のセロトニン毒性（Ｎ＝１）などの神経系障害；悪寒（２ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ傾斜速度注入でＮ＝１）及びほてり（２ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ傾斜速度注入でＮ＝１）などの全身障害；発疹（２ｍｇ／ｋｇ／２４ｈ傾斜速度注入でＮ＝１）などの皮膚・皮下障害が含まれていた。全てのＡＥは、軽度から中等度の重症度であった。ＡＥの発生率は、５－ＨＴＰのＩＶ用量が多いほど、また５－ＨＴＰ血漿中曝露量が１００ｎｇ／ｍｌを超えるほど多く見られた。５－ＨＴＰ ＩＶ注入に関連した重篤な又は重度のＡＥは、どの対象においても観察されなかった。各コホート内で報告された５－ＨＴＰ ＩＶ注入の忍容性不良に関連する有害事象（例えば、胃腸障害及びセロトニン毒性）を有する対象の数と割合は、以下の表１２に示されている。ＡＥの発生率は、概して用量依存的であった。ＡＥの発生率は、注入流量の種類に依存していた。

定速注入： 一定流量の５－ＨＴＰ ＩＶ注入では、１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ群にＡＥはなかった。一方、３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒの定速注入では、全ての対象で軽度のＡＥが記録された。これらのＡＥには、吐き気（６／６）、嘔吐（５／６）、下痢（１／６）が含まれた。用量３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒでの５－ＨＴＰの定速ＩＶ注入では、１名の対象においては注入開始から１．５時間後に、もう１名の対象においては５．５時間後に、軽度の有害事象により治療を中止した。５．５時間後に５－ＨＴＰ ＩＶ注入を止めた対象は、軽度のセロトニン毒性と診断されたが、注入中止後急速に回復した。これらの対象における血漿中５－ＨＴＰ濃度の急激な上昇（１時間以内に２５０－３００ｎｇ／ｍｌ）は忍容性の問題の発生に寄与する原因因子である可能性が高く、その結果、３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒの用量の一定流量での５－ＨＴＰ ＩＶ注入の中止となった。

傾斜速度の注入： 傾斜流量の－ＨＴＰ ＩＶ注入を受けたコホートでは、軽度から中等度のＡＥが観察された。傾斜流量でのＡＥの発生率は、概して用量依存的であった。１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒの用量では、軽度のＡＥには吐き気（１／５）と嘔吐（１／５）が含まれ、中等度のＡＥには吐き気（１／５）と嘔吐（１／５）が含まれた。２ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒの用量では、軽度のＡＥには吐き気（４／６）、嘔吐（４／６）、下痢（４／６）、悪寒（１／６）、めまい（１／６）が含まれた。３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒの用量では、軽度のＡＥには吐き気（３／６）、嘔吐（２／６）、下痢（１／６）が含まれた。一定注入（constant infusion）による１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ用量ではＡＥは認められなかったが、傾斜流量注入による１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ用量では２名の対象においてＡＥが発生した。注目すべきは、傾斜流量１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒの５－ＨＴＰ ＩＶ注入で発生したＡＥは、１１２～２６６ｎｇ／ｍＬの５－ＨＴＰ血漿中濃度を伴って最高流量が５５．５５ｍｌ／ｈに達するまで発現しなかったことである。

同じ用量レベルの５－ＨＴＰ ＩＶ注入における流量スキーム間のＡＥ比較： １ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒの用量では、定速注入でＡＥは認められなかった。一方、傾斜速度の注入では軽度及び中等度のＡＥが観察された。３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒの用量では、定速の注入に比べ、傾斜速度の注入で観察されたＡＥは少なかった。したがって、用量１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒでは、一定流量の注入の方が傾斜流量よりも忍容性が高いようであり、これは傾斜注入（ramped infusion）の場合のＣ_Ｍａｘの方が高かったためと考えられる。逆に、３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ用量では、傾斜流量の注入の方が一定流量よりも忍容性が高いようであり、これは一定流量が非常に速いＴ_Ｍａｘ、すなわち早期に高い５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらしたためと考えられる。

実施例９
５－ＨＴＰ ＩＶの薬力学 － 血漿中コルチゾールの急激な増加
背景： 脳内５－ＨＴ_Ｅｘｔを急性的に上昇させる化合物は、視床下部下垂体副腎軸を活性化し、副腎から血漿中へのコルチゾールの放出を誘導する可能性がある（Attenburrow et al, 2001; Demisch et al, 1986; Guan et al, 2020; Kapitany et al, 1999; Lowe et al, 2006; Meltzer et al, 1983; Sargent et al, 1998）。一般に、コルチゾールを増加させるためには、脳内５－ＨＴ_Ｅｘｔの急激な増加が必要であり、セロトニンの増加が長く続くと、その効果は急速に鈍くなる（Mashchak et al, 1983）。したがって、血漿中コルチゾールの増加は、標的の関与、すなわち５－ＨＴＰが脳に到達して５－ＨＴ_Ｅｘｔを増加させることを示す簡単なアッセイである。― この研究では、対象がＳＳＲＩのエスシタロプラムで治療されたため、セロトニン再取り込み阻害剤療法の効果を超えて５－ＨＴ_Ｅｘｔが増加した。

方法： 総血漿中コルチゾール濃度（μｇ／ｄＬで表す）が、標準的なイムノアッセイ法を用いて定量された。総血漿中コルチゾール濃度が、ＩＶ注入用５－ＨＴＰ溶液又はプラセボの２４時間注入期間中の複数の時点で測定された。総血漿中コルチゾール濃度が、注入開始前のベースライン（Ｔ＝０）で測定された。血液試料はＴ＝０で採取され、さらに注入開始後あらかじめ指定された時点（２、４、６、８、１０、１２、１４、２２、２４時間）で採取された。薬力学集団には、５－ＨＴＰ ＩＶを受けて２４時間の注入又はプラセボを完了した対象及びエスシタロプラム濃度が定量下限値を上回った対象が含まれた。

統計： ベースライン値からの変化は、記述統計量（ｎ、算術平均、ＳＤ、ＣＶ）を用いて各時点について算出された。多重検定を考慮し、各時点とコホートについてＡＮＯＶＡ＋ダネット法によるｐ値の事後補正を用いて、実薬治療（active treatment）とプラセボの比較を行った。有意性はｐ＜０．０５に設定された。統計解析はＳＡＳソフトウェアバージョン９．４を使用して行われた。

結果と考察： 一定流量の５－ＨＴＰ ＩＶ注入を受けた対象は、注入開始後２時間の時点で、プラセボと比較して、１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ（ｐ＜０．０１）及び３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ（ｐ＜０．００５）の５－ＨＴＰ注入速度で血漿中コルチゾール濃度が有意に高かった。図４Ａを参照。血漿中コルチゾール濃度は、２４時間の注入期間を通じ（２４時間の時点を除く）、プラセボと比較して３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ群で有意に高いままであった。

傾斜流量で５－ＨＴＰ ＩＶ注入を受けた対象は、注入開始後１４時間の時点で、プラセボと比較して、２ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ（ｐ＜０．０５）及び３ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒ（ｐ＜０．０００１）の５－ＨＴＰ注入速度で血漿中コルチゾール濃度が有意に高かった。図４Ｂを参照。また、１ｍｇ／ｋｇ／２４ｈｒコホートの対象では、プラセボと比較して血漿中コルチゾール濃度が高い傾向がみられたが、その増加は統計学的に有意ではなかった（ｐ＝０．０７５１）。したがって、本研究における５－ＨＴＰの持続ＩＶ投与は、ＳＳＲＩの効果を超える細胞外セロトニンの上昇という標的関与のエビデンスを示した。

参考文献
ここに列挙されている参考文献（全ての特許、特許出願及びその刊行物、並びに科学雑誌の論文を含むがこれらに限定されない）は、本明細書で採用される方法論、技術、及び／又は構成を補足し、説明し、背景を提供し、又は教示する限りにおいて、参照により全体が本明細書に援用される。
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ｖａｎ Ｈｉｅｌｅ ＬＪ（１９８０）．ｌ－５－Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ｉｎ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ？Ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ９９ ｏｕｔ－ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ’ｔｈｅｒａｐｙ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ’ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ ６（４）：２３０－２４０．
ｖａｎ Ｖｌｉｅｔ ＩＭ，Ｓｌａａｐ ＢＲ，Ｗｅｓｔｅｎｂｅｒｇ ＨＧ，Ｄｅｎ Ｂｏｅｒ ＪＡ（１９９６）．Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ，ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ａｎｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｄｏｓｅｓ ｏｆ ５－ＨＴＰ ｉｎ ｐａｎｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：ｔｈｅ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ６（２）：１０３－１１０．
Ｖｉｇｌｉａｎｔｅ Ｉ，Ｍａｎｎｉｎｏ Ｇ，Ｍａｆｆｅｉ ＭＥ（２０１９）．Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ＤＮＡ Ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔｉｎｇ ｏｆ Ｇｒｉｆｆｏｎｉａ ｓｉｍｐｌｉｃｉｆｏｌｉａ Ｂａｉｌｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２４（６）．
Ｗｅｓｔｅｎｂｅｒｇ ＨＧ，Ｇｅｒｒｉｔｓｅｎ ＴＷ，Ｍｅｉｊｅｒ ＢＡ，ｖａｎ Ｐｒａａｇ ＨＭ（１９８２）．Ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｌ－５－ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ ７（３）：３７３－３８５．
Ｙｏｕｓｅｆｚａｄｅｈ Ｆ，Ｓａｈｅｂｏｌｚａｍａｎｉ Ｅ，Ｓａｄｒｉ Ａ，Ｍｏｒｔｅｚａｅｉ Ａ，Ａｑａｍｏｌａｅｉ Ａ，Ｍｏｒｔａｚａｖｉ ＳＨ，ｅｔ ａｌ（２０２０）．５－Ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ａｓ ａｄｊｕｖａｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｏｄｅｒａｔｅ ｔｏ ｓｅｖｅｒｅ ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ－ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ａ ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ ｗｉｔｈ ｐｌａｃｅｂｏ ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｉｎｔ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ ３５（５）：２５４－２６２．
Ｚａｌｓｍａｎ Ｇ，Ｈａｗｔｏｎ Ｋ，Ｗａｓｓｅｒｍａｎ Ｄ，ｖａｎ Ｈｅｅｒｉｎｇｅｎ Ｋ，Ａｒｅｎｓｍａｎ Ｅ，Ｓａｒｃｈｉａｐｏｎｅ Ｍ，ｅｔ ａｌ（２０１６）．Ｓｕｉｃｉｄｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ：１０－ｙｅａｒ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ．Ｌａｎｃｅｔ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ３（７）：６４６－６５９．
米国特許第８９６９４００号。
米国特許第９４６８６２７号。
米国特許出願公開第２０２１／０３６１５６６号。

本開示の主題の様々な詳細は、本開示の主題の範囲から逸脱することなく変更できることが理解されるであろう。さらに、前述の説明は例示のみを目的としており、限定を目的としたものではない。

Claims (45)

1. 必要とする対象において脳内の細胞外５－ヒドロキシトリプタミン（５－ＨＴ_Ｅｘｔ）を上昇させる方法であって、約４時間以上持続する注入治療期間にわたる持続静脈内（ＩＶ）注入として、前記対象に、５－ヒドロキシトリプトファン（５－ＨＴＰ）を、注入治療期間平均で体重１キログラム当たり毎時約０．０１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの５－ＨＴＰ注入速度で投与することを含み、前記投与することは、無限に外挿された血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ_Ｉｎｆ、単位：時間×１ミリリットル当たりのナノグラム（ｎｇ／ｍｌ））としての、注入治療期間にわたって投与される５－ＨＴＰの総用量（単位：ｍｇ／ｋｇ）の約３５００倍の５－ＨＴＰ血漿中曝露量をもたらす、方法。
2. ５－ＨＴＰ注入速度が注入治療期間を通して一定である、請求項１に記載の方法。
3. ５－ＨＴＰ注入速度が約０．０４１７ｍｇ／ｋｇ／ｈｒであり、前記投与することが、約１００ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす、請求項２に記載の方法。
4. ５－ＨＴＰ注入速度が約０．０８３３ｍｇ／ｋｇ／ｈｒであり、前記投与することが、約２００ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす、請求項２に記載の方法。
5. ５－ＨＴＰ注入速度が約０．１２５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒであり、前記投与することが、約３００ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす、請求項２に記載の方法。
6. ５－ＨＴＰ注入速度が注入治療期間を通して変動する、請求項１に記載の方法。
7. 持続ＩＶ注入が、注入治療期間の第１の部分については第１の５－ＨＴＰ注入速度で、注入治療期間の第２の部分については第２の５－ＨＴＰ注入速度で行われ、第１の５－ＨＴＰ注入速度は第２の５－ＨＴＰ注入速度よりも遅い、請求項６に記載の方法。
8. 注入治療期間が約４時間～約２４時間である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
9. 注入治療期間が約２４時間であり、投与される５－ＨＴＰの総用量が約１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇである、請求項８に記載の方法。
10. 注入治療期間が２４時間より長い、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記対象に５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇化合物を投与することをさらに含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
12. ５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇化合物がセロトニン再取り込み阻害剤であり、前記対象はセロトニン再取り込み阻害剤で同時に治療されている、且つ／又はセロトニン再取り込み阻害剤で前治療されていた、請求項１１に記載の方法。
13. 前記投与することが、前記対象における血漿中コルチゾール濃度の、５－ＨＴＰの持続ＩＶ注入で治療されていない対象と比較した増加をもたらす、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
14. ５－ＨＴＰの持続ＩＶ注入の投与に関連する重度及び中等度の有害作用がない、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記対象への末梢デカルボキシラーゼ阻害剤の投与がない、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記対象に制吐薬を投与することをさらに含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 制吐薬が５－ＨＴ_３受容体アンタゴニストである、請求項１６に記載の方法。
18. 前記対象が、神経障害又は精神障害のための治療を必要とするヒトである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 神経障害又は精神障害が、自殺念慮であるか又は気分障害の急性悪化である、請求項１８に記載の方法。
20. 治療効果を維持するために、注入治療期間の終了後に前記対象に追加の治療を投与することをさらに含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 追加の治療が、５－ＨＴＰを含む徐放性製剤の投与を含む、請求項２０に記載の方法。
22. 追加の治療の投与が、注入治療期間の終了から約２４時間以内に開始される、請求項２０又は２１に記載の方法。
23. 自殺念慮又は気分障害の急性悪化を治療する方法における使用のための組成物であって、５－ヒドロキシトリプトファン（５－ＨＴＰ）を含み、約４時間以上持続する注入治療期間にわたる持続静脈内（ＩＶ）注入として、注入治療期間平均で体重１キログラム当たり毎時約０．０１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）～約０．１２５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの５－ＨＴＰ注入速度で投与され、投与が、無限に外挿された血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ_Ｉｎｆ、単位：時間×１ミリリットル当たりのナノグラム（ｎｇ／ｍｌ））としての、注入期間にわたって投与される５－ＨＴＰの総用量（単位：ｍｇ／ｋｇ）の約３５００倍の５－ＨＴＰ血漿中曝露量をもたらす、使用のための組成物。
24. ５－ＨＴＰ注入速度が注入治療期間を通して一定である、請求項２３に記載の使用のための組成物。
25. ５－ＨＴＰ注入速度が約０．０４１７ｍｇ／ｋｇ／ｈｒであり、前記投与が、約１００ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす、請求項２４に記載の使用のための組成物。
26. ５－ＨＴＰ注入速度が約０．０８３３ｍｇ／ｋｇ／ｈｒであり、前記投与が、約２００ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす、請求項２４に記載の使用のための組成物。
27. ５－ＨＴＰ注入速度が約０．１２５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒであり、前記投与が、約３００ｎｇ／ｍｌの定常状態の５－ＨＴＰ血漿中濃度をもたらす、請求項２４に記載の使用のための組成物。
28. ５－ＨＴＰ注入速度が注入治療期間にわたって変動する、請求項２３に記載の使用のための組成物。
29. 持続ＩＶ注入が、注入治療期間の第１の部分については第１の５－ＨＴＰ注入速度で、注入治療期間の第２の部分については第２の５－ＨＴＰ注入速度で行われ、第１の５－ＨＴＰ注入速度は第２の５－ＨＴＰ注入速度よりも遅い、請求項２８に記載の使用のための組成物。
30. 注入治療期間が約４時間～約２４時間である、請求項２３から２９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
31. 注入治療期間が約２４時間であり、投与される５－ＨＴＰの総用量が約１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇである、請求項３０に記載の使用のための組成物。
32. 注入治療期間が２４時間より長い、請求項２３から２９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
33. 対象に細胞外５－ＨＴ（５－ＨＴ_Ｅｘｔ）上昇化合物を投与することをさらに含む、請求項２３から３２のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
34. ５－ＨＴ_Ｅｘｔ上昇化合物がセロトニン再取り込み阻害剤であり、前記対象がセロトニン再取り込み阻害剤で同時に治療されている、且つ／又はセロトニン再取り込み阻害剤で前治療されていた、請求項３３に記載の使用のための組成物。
35. 前記投与が、対象における血漿中コルチゾール濃度の、５－ＨＴＰの持続ＩＶ注入で治療されていない対象と比較した増加をもたらす、請求項２３から３４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
36. 前記方法が、５－ＨＴＰの投与に関連する重度及び中等度の有害作用がない、請求項２３から３５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
37. 前記方法が、対象への末梢デカルボキシラーゼ阻害剤の投与がない、請求項２３から３６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
38. 前記方法が、対象に制吐薬を投与することをさらに含む、請求項２３から３７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
39. 前記制吐薬が５－ＨＴ_３受容体アンタゴニストである、請求項３８に記載の使用のための組成物。
40. 治療効果を維持するために、注入治療期間の終了後に対象に追加の治療を投与することをさらに含む、請求項２３から３９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
41. 前記追加の治療が、５－ＨＴＰを含む徐放性製剤の投与を含む、請求項４０に記載の使用のための組成物。
42. 前記追加の治療の投与が、注入治療期間の終了から約２４時間以内に開始される、請求項４０又は４１に記載の使用のための組成物。
43. 哺乳動物の脳内の細胞外５－ヒドロキシトリプタミン（５－ＨＴ_Ｅｘｔ）を上昇させるための持続静脈内（ＩＶ）注入のための注入液の調製における使用のための安定な薬剤溶液であって、５－ヒドロキシトリプトファン（５－ＨＴＰ）と水とを含み、不活性ガス又は窒素下、暗所において５℃で保存して少なくとも１２ヶ月間安定である、安定な薬剤溶液。
44. 自殺念慮又は気分障害の急性悪化を治療するための持続静脈内（ＩＶ）注入のための注入液の調製における使用のための安定な薬剤溶液であって、５－ヒドロキシトリプトファン（５－ＨＴＰ）と水とを含み、不活性ガス又は窒素下、暗所において５℃で保存して少なくとも１２ヶ月間安定である、安定な薬剤溶液。
45. １ミリリットル当たり約５ミリグラムの５－ＨＴＰ濃度を有する、請求項４４に記載の安定な薬剤溶液。

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