JP2024533381A - グルタルイミド系化合物とその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、グルタルイミド系化合物とその使用を開示する。具体的には、式（ＶＩＩ－０）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩を開示する。JPEG2024533381000234.jpg63154
Description
本発明は、一のクラスのグルタルイミド系化合物とその使用に関する。具体的には、式（ＶＩＩ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は下記の優先権を主張する：
ＣＮ２０２１１１０５０４００Ｘ、出願日は２０２１年０９月０８日であり、
ＣＮ２０２１１１３４２９９７５、出願日は２０２１年１１月１２日であり、
ＣＮ２０２１１１３５０８４０７、出願日は２０２１年１１月１５日であり、
ＣＮ２０２１１１３９５６２５９、出願日は２０２１年１１月２３日であり、
ＣＮ２０２１１１５４５０１５２、出願日は２０２１年１２月１６日であり、
ＣＮ２０２１１１６０２５３６７、出願日は２０２１年１２月２４日であり、
ＣＮ２０２２１１０３４８１７１、出願日は２０２２年０８月２６日である。
ＣＮ２０２１１１０５０４００Ｘ、出願日は２０２１年０９月０８日であり、
ＣＮ２０２１１１３４２９９７５、出願日は２０２１年１１月１２日であり、
ＣＮ２０２１１１３５０８４０７、出願日は２０２１年１１月１５日であり、
ＣＮ２０２１１１３９５６２５９、出願日は２０２１年１１月２３日であり、
ＣＮ２０２１１１５４５０１５２、出願日は２０２１年１２月１６日であり、
ＣＮ２０２１１１６０２５３６７、出願日は２０２１年１２月２４日であり、
ＣＮ２０２２１１０３４８１７１、出願日は２０２２年０８月２６日である。
インターロイキン１受容体関連キナーゼ４（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ ４、ＩＲＡＫ４）は、細胞内セリン／スレオニンキナーゼＩＲＡＫファミリーのメンバーの一つであり、タンパク質のリン酸化と細胞シグナル伝達において重要な役割を果たしている。ＩＲＡＫ４は、Ｔｏｌｌ様受容体（Ｔｏｌｌ－Ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＴＬＲ）及びインターロイキン１受容体（ＩＬ－１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＩＬ－１Ｒ）の活性化によって媒介される炎症及び免疫反応プロセスにおける重要なタンパク質である。ＩＲＡＫ４は、ＴＬＲ及びＩＬ－１Ｒのシグナル伝達経路の下流にある重要なタンパク質として、上流のシグナルを受け取り、その下流のＮＦ－κＢ及びＪＮＫシグナル伝達経路を活性化する。従って、ＩＲＡＫ４は炎症反応と免疫調節において重要な役割を果たすと考えられ、重要な治療標的として、広範な研究開発の関心を集めている。
フォールディング後、ＩＲＡＫ４タンパク質は、ＡＴＰに結合してそのタンパク質のリン酸化機能を達成できる「ポケット状」構造を形成する。現在のＩＲＡＫ４小分子阻害剤のほとんどは、この「ポケット」領域に競合的に結合し、それによって医薬品開発のためのそのリン酸化機能を阻害する。しかし、ＩＲＡＫ４の機能はタンパク質をリン酸化するだけではなく、骨髄分化因子（ＭｙＤ８８）と複合体を形成することによっても機能する。ＩＲＡＫ４は、ＪＮＫシグナル伝達経路の活性化にはそのリン酸化機能が必要であるが、ＮＦ－κＢシグナル伝達経路の活性化には必要ないことから、ＩＲＡＫ４はキナーゼの機能だけではなく、シグナル伝達経路で役割を果たすための足場タンパク質の機能も有することが示されている。従って、ＩＲＡＫ４を標的とする従来の小分子キナーゼ阻害剤は、ＩＲＡＫ４のすべての生物学的機能を完全にブロックすることはできない。
新しい研究方法は、ＩＲＡＫ４を分解し、ＩＲＡＫ４のすべての生物学的機能をより徹底的にブロックすることである。タンパク質分解誘導キメラ分子（Ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｃｈｉｍｅｒａ、ＰＲＯＴＡＣ）は、ユビキチン－プロテアソーム系を使用して特定のタンパク質を標的とし、その細胞内分解を誘導する技術である。ユビキチン－プロテアソーム系は細胞内タンパク質分解の主要な経路であり、その正常な生理学的機能は主に細胞内の変性、突然変異、又は有害なタンパク質の除去に関与し、細胞内タンパク質の８０％以上の分解はユビキチン－プロテアソーム系に依存している。ＰＲＯＴＡＣは、細胞自身のタンパク質破壊機序を使用して、細胞内の特定の標的タンパク質を除去する。現在までに、ＰＲＯＴＡＣ技術はますます成熟しており、足場タンパク質、転写因子、酵素、及び調節タンパク質などの様々なタンパク質を標的とするために使用できる。従って、ＩＲＡＫ４を標的とするＰＲＯＴＡＣ分子の開発は、ＩＲＡＫ４を分解してＩＲＡＫ４を除去することによって、ＩＲＡＫ４のすべての機能をより徹底的にブロックし、そしてＩＲＡＫ４シグナル伝達経路を完全に根本的に阻害し、それによって抗炎症効果及び免疫調節効果をよりよく発揮する。
本発明は、式（ＶＩＩ－０）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
ただし、
Ｌ１は、
－（ＣＨ２）３－及び－Ｏ（ＣＨ２）３－から選択され、
Ｌ２は、－ＣＲ５Ｒ６－及びＯから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ及びハロゲンから選択され、
或いは、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６は、任意選択でそれらに連結された炭素原子とシクロプロピルを形成し、
Ｒ７は、
から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、シクロプロピル及びハロシクロプロピルから選択され、
環Ａは、
から選択され、
Ｘ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｘ２は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ及びＳｅから選択され、
環Ｂは、Ｃ５－８シクロアルキル及び５～８員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ５－８シクロアルキル及び５～８員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、任意選択で１、２、３又は４個のＲａにより置換され、
Ｒａは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルキル及びＣ１－３ハロアルコキシから選択され、
環Ｃは、Ｃ５－８シクロアルキル及び５～８員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ５－８シクロアルキル及び５～８員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、任意選択で１、２、３又は４個のＲｂにより置換され、
Ｒｂは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルキル及びＣ１－３ハロアルコキシから選択される。
ただし、
Ｌ１は、
－（ＣＨ２）３－及び－Ｏ（ＣＨ２）３－から選択され、
Ｌ２は、－ＣＲ５Ｒ６－及びＯから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ及びハロゲンから選択され、
或いは、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６は、任意選択でそれらに連結された炭素原子とシクロプロピルを形成し、
Ｒ７は、
から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、シクロプロピル及びハロシクロプロピルから選択され、
環Ａは、
から選択され、
Ｘ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｘ２は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ及びＳｅから選択され、
環Ｂは、Ｃ５－８シクロアルキル及び５～８員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ５－８シクロアルキル及び５～８員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、任意選択で１、２、３又は４個のＲａにより置換され、
Ｒａは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルキル及びＣ１－３ハロアルコキシから選択され、
環Ｃは、Ｃ５－８シクロアルキル及び５～８員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ５－８シクロアルキル及び５～８員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、任意選択で１、２、３又は４個のＲｂにより置換され、
Ｒｂは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルキル及びＣ１－３ハロアルコキシから選択される。
本発明は、式（ＶＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
ただし、
Ｌ１は、
－（ＣＨ２）３－及び－Ｏ（ＣＨ２）３－から選択され、
Ｌ２は、－ＣＲ５Ｒ６－及びＯから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ及びハロゲンから選択され、
或いは、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６は、任意選択でそれらに連結された炭素原子とシクロプロピルを形成し、
Ｒ７は、
から選択され、
Ｔ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｔ２は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｔ３は、ＣＨ及びＮから選択され、
環Ａは、
から選択され、
Ｘ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｘ２は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ及びＳｅから選択される。
ただし、
Ｌ１は、
－（ＣＨ２）３－及び－Ｏ（ＣＨ２）３－から選択され、
Ｌ２は、－ＣＲ５Ｒ６－及びＯから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ及びハロゲンから選択され、
或いは、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６は、任意選択でそれらに連結された炭素原子とシクロプロピルを形成し、
Ｒ７は、
から選択され、
Ｔ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｔ２は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｔ３は、ＣＨ及びＮから選択され、
環Ａは、
から選択され、
Ｘ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｘ２は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ及びＳｅから選択される。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ及びＦから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＬ１は、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＬ２は、－ＣＨ２－及びＯから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の構造単位
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲ７は、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の環Ａは、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の環Ａは、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明は、式（ＶＩＩ－１）、（ＶＩＩ－２）、（ＶＩＩ－３）、（ＶＩＩ－４）、（ＶＩＩ－５）及び（ＶＩＩ－６）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ１及びＬ１は、本発明に定義された通りである。
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ１及びＬ１は、本発明に定義された通りである。
本発明は、式（ＶＩＩ－１Ｒ）、（ＶＩＩ－１Ｓ）、（ＶＩＩ－２Ｒ）、（ＶＩＩ－２Ｓ）、（ＶＩＩ－３Ｒ）、（ＶＩＩ－３Ｓ）、（ＶＩＩ－４Ｒ）及び（ＶＩＩ－４Ｓ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ１及びＬ１は、本発明に定義された通りである。
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ１及びＬ１は、本発明に定義された通りである。
本発明は、式（ＶＩＩ－１ＲＴ）、（ＶＩＩ－１ＳＴ）、（ＶＩＩ－２ＲＴ）、（ＶＩＩ－２ＳＴ）、（ＶＩＩ－３ＲＴ）、（ＶＩＩ－３ＳＴ）、（ＶＩＩ－５Ｔ）及び（ＶＩＩ－６Ｔ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ１及びＬ１は、本発明に定義された通りである。
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ１及びＬ１は、本発明に定義された通りである。
本発明は、下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ１及びＬ１は、本発明に定義された通りである。
ただし、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ１及びＬ１は、本発明に定義された通りである。
本発明は、式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
ただし、
Ｌ１は、
から選択され、
Ｌ２は、－ＣＲ５Ｒ６－から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ及びハロゲンから選択され、
或いは、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６は、任意選択でそれらに連結された炭素原子とシクロプロピルを形成し、
Ｔ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
環Ａは、
から選択され、
Ｘ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｘ２は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ及びＳｅから選択される。
ただし、
Ｌ１は、
から選択され、
Ｌ２は、－ＣＲ５Ｒ６－から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ及びハロゲンから選択され、
或いは、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６は、任意選択でそれらに連結された炭素原子とシクロプロピルを形成し、
Ｔ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
環Ａは、
から選択され、
Ｘ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｘ２は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ及びＳｅから選択される。
本発明のいくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ及びＦから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の前記Ｌ１は、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の前記Ｌ１は、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の前記Ｌ２は、－ＣＨ２－から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の前記構造単位
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の前記構造単位
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の前記環Ａは、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の前記環Ａは、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の前記環Ａは、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明は、（ＩＶ－１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
ただし、
Ｘ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｘ２は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ及びＳｅから選択される。
ただし、
Ｘ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｘ２は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ及びＳｅから選択される。
本発明は、式（ＩＩＩ－２）及び（ＩＶ－２）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
ただし、Ｘ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｌ１、Ｌ２及びＴ１は本発明に定義された通りである。
ただし、Ｘ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｌ１、Ｌ２及びＴ１は本発明に定義された通りである。
本発明は、式（Ｉ－２）又は（ＩＶ－２ａ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
ただし、Ｔ２は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｌ１、Ｌ２及びＴ１は本発明に定義された通りである。
ただし、Ｔ２は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｌ１、Ｌ２及びＴ１は本発明に定義された通りである。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
Ｌ１は、
から選択され、
Ｌ２は、－ＣＲ５Ｒ６－から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ及びハロゲンから選択され、
或いは、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６は、任意選択でそれらに連結された炭素原子とシクロプロピルを形成し、
Ｔ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
環Ａは、
から選択され、
Ｘ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｘ２は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ及びＳｅから選択される。
ただし、
Ｌ１は、
から選択され、
Ｌ２は、－ＣＲ５Ｒ６－から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ及びハロゲンから選択され、
或いは、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６は、任意選択でそれらに連結された炭素原子とシクロプロピルを形成し、
Ｔ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
環Ａは、
から選択され、
Ｘ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｘ２は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ及びＳｅから選択される。
本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ及びＦから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の前記Ｌ１は、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の前記Ｌ１は、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の前記Ｌ２は、－ＣＨ２－から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の前記構造単位
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の前記構造単位
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の前記環Ａは、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の前記環Ａは、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明は、式（Ｉ－１）及び（Ｉ－２）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
ただし、Ｘ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｌ１、Ｌ２及びＴ１は本発明に定義された通りである。
ただし、Ｘ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｌ１、Ｌ２及びＴ１は本発明に定義された通りである。
本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
Ｌ１は、
から選択され、
Ｌ２は、－ＣＲ５Ｒ６－から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ及びハロゲンから選択され、
或いは、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６は、任意選択でそれらに連結された炭素原子とシクロプロピルを形成し、
Ｔ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
ＥＬＭは、
から選択される。
ただし、
Ｌ１は、
から選択され、
Ｌ２は、－ＣＲ５Ｒ６－から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ及びハロゲンから選択され、
或いは、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６は、任意選択でそれらに連結された炭素原子とシクロプロピルを形成し、
Ｔ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
ＥＬＭは、
から選択される。
本発明のいくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ及びＦから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の前記Ｌ１は、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の前記Ｌ１は、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の前記Ｌ２は、－ＣＨ２－から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の前記構造単位
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の前記構造単位
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
Ｌ１は、
から選択され、
Ｌ２は、－ＣＲ５Ｒ６－から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ又はハロゲンから選択され、
或いは、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６は、任意選択でそれらに連結された炭素原子とシクロプロピルを形成し、
Ｔ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
環Ａは、
から選択され、
Ｘ１は、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｘ２は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ又はＳｅから選択される。
ただし、
Ｌ１は、
から選択され、
Ｌ２は、－ＣＲ５Ｒ６－から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ又はハロゲンから選択され、
或いは、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６は、任意選択でそれらに連結された炭素原子とシクロプロピルを形成し、
Ｔ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
環Ａは、
から選択され、
Ｘ１は、ＣＨ又はＮから選択され、
Ｘ２は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、Ｓ又はＳｅから選択される。
本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ及びＦから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の前記Ｌ１は、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の前記Ｌ１は、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の前記Ｌ２は、－ＣＨ２－から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の前記構造単位
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の前記構造単位
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の前記環Ａは、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の前記環Ａは、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の前記環Ａは、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明は、式（ＩＩＩ－１）、（ＩＩＩ－２）又は（ＩＩＩ－３）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
ただし、Ｘ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｌ１、Ｌ２及びＴ１は本発明に定義された通りである。
ただし、Ｘ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｌ１、Ｌ２及びＴ１は本発明に定義された通りである。
本発明は、式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）又は（ＩＩＩ－３ａ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
ただし、Ｘ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｌ１、Ｌ２及びＴ１は本発明に定義された通りである。
ただし、Ｘ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｌ１、Ｌ２及びＴ１は本発明に定義された通りである。
本発明の更なるいくつかの実施形態は、上記の各変量の任意の組み合わせにより形成される。
本発明は、下記の化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
本発明は、下記の化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物は下記の式から選択される。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物は下記の式から選択される。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物は下記の式から選択される。
本発明は、インターロイキン１受容体関連キナーゼ４タンパク質分解誘導キメラ分子に関連する疾患を治療するための医薬の調製における、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用をさらに提供する。
本発明は、治療を必要とする哺乳動物（好ましくはヒト）に治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、インターロイキン１受容体関連キナーゼ４タンパク質分解誘導キメラ分子に関連する疾患を治療する方法をさらに提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のインターロイキン１受容体関連キナーゼ４タンパク質分解誘導キメラ分子に関連する疾患は、炎症性疾患又は免疫疾患から選択される。
本発明は、下記の合成ルートをさらに提供する。
本発明は、下記の合成ルートをさらに提供する。
技術的効果
本発明の化合物は、Ｋ５６２ ＩＲＡＫ４－ＨｉＢｉＴ細胞において優れた標的タンパク質分解効果を示す。本発明の化合物の経口血漿全身曝露はより高い。げっ歯類のマウス及び非げっ歯類動物のビーグル犬及びカニクイザルにおいて、本発明の化合物の薬物動態学的特性はより優れている。本発明の化合物は、尿酸ナトリウムにより誘発されたラットの急性痛風性関節炎の後足の足容積、後足関節炎指数スコア及び後足耐荷重差に対して用量依存的な治療効果を有する。本発明の化合物は、イミキモドにより誘発されたマウス乾癬モデルの病理学的スコア、耳厚さの増加及び脾臓重量に対して改善効果を有し、病変の皮膚における炎症因子に対して阻害効果も有し、本発明の化合物がこの乾癬モデル動物に治療効果を有し、且つ高用量（３００ｍｐｋ）の治療効果は中用量及び低用量（１００ｍｐｋ、３０ｍｐｋ）より優れていることを示している。
本発明の化合物は、Ｋ５６２ ＩＲＡＫ４－ＨｉＢｉＴ細胞において優れた標的タンパク質分解効果を示す。本発明の化合物の経口血漿全身曝露はより高い。げっ歯類のマウス及び非げっ歯類動物のビーグル犬及びカニクイザルにおいて、本発明の化合物の薬物動態学的特性はより優れている。本発明の化合物は、尿酸ナトリウムにより誘発されたラットの急性痛風性関節炎の後足の足容積、後足関節炎指数スコア及び後足耐荷重差に対して用量依存的な治療効果を有する。本発明の化合物は、イミキモドにより誘発されたマウス乾癬モデルの病理学的スコア、耳厚さの増加及び脾臓重量に対して改善効果を有し、病変の皮膚における炎症因子に対して阻害効果も有し、本発明の化合物がこの乾癬モデル動物に治療効果を有し、且つ高用量（３００ｍｐｋ）の治療効果は中用量及び低用量（１００ｍｐｋ、３０ｍｐｋ）より優れていることを示している。
定義と説明
別途に説明しない限り、本明細書で使用される下記の用語及び語句は、下記の意味を持つことを意図している。特定の用語や語句は、特に定義されていない場合、不確定又は不明瞭であるとみなされるべきではなく、通常の意味に従って理解されるべきである。本明細書に商品名が現れる場合、対応する商品又はその有効成分を指すことを意図している。
別途に説明しない限り、本明細書で使用される下記の用語及び語句は、下記の意味を持つことを意図している。特定の用語や語句は、特に定義されていない場合、不確定又は不明瞭であるとみなされるべきではなく、通常の意味に従って理解されるべきである。本明細書に商品名が現れる場合、対応する商品又はその有効成分を指すことを意図している。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形について、健全な医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に見合ったことを指す。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明で発見した特定の置換基を有する化合物と比較的非毒性の酸又は塩基とから調製される本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物に比較的酸性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中でそのような化合物を十分量の塩基と接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含むため、いずれかの塩基付加塩又は酸付加塩に変換することができる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明で発見した特定の置換基を有する化合物と比較的非毒性の酸又は塩基とから調製される本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物に比較的酸性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中でそのような化合物を十分量の塩基と接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含むため、いずれかの塩基付加塩又は酸付加塩に変換することができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基を含む親化合物から通常の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態を、水又は有機溶媒又は両方の混合物中で化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製される。
「ユビキチンリガーゼ」という用語は、基質タンパク質を分解の標的として、特定の基質タンパク質へのユビキチンの転移を促進するタンパク質ファミリーを指す。例えば、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質であるＩＡＰは、単独で、又はＥ２ユビキチン結合酵素と組み合わせて、標的タンパク質上のリジンへのユビキチンの結合を引き起こし、その後プロテアソームによる分解のために特定のタンパク質基質を標的とする。従って、単独で、又はＥ２ユビキチン結合酵素と複合するＥ３ユビキチンリガーゼは、標的タンパク質へのユビキチンの転移に関与している。一般に、ユビキチンリガーゼは、２番目のユビキチンが１番目のユビキチンに結合し、３番目のユビキチンが２番目のユビキチンに結合するというように、ポリユビキチン化に関与している。ポリユビキチン化は、プロテアソームによる分解のためにタンパク質を標識する。しかし、単一のユビキチンのみがユビキチンリガーゼを介して基質分子に付加されるモノユビキチン化に限定されるユビキチン化事象もいくつかある。モノユビキチン化タンパク質は、プロテアソームを分解の標的としないが、例えば、ユビキチンに結合できるドメインを持つ他のタンパク質との結合を介して、その細胞内の位置や機能で変化することができる。問題をさらに複雑にするのは、ユビキチンの異なるリジンがＥ３の標的となって鎖を形成する可能性があることである。最も一般的なリジンは、ユビキチン鎖上のＬｙｓ４８である。これは、プロテアソームによって認識されるポリユビキチンの調製に使用されるリジンである。
「キメラ分子」という用語は、２つの小分子リガンドを含む二機能性分子を指し、１つは目的の標的タンパク質に対して高い親和性を持ち、もう１つはタンパク質をユビキチン化し、２６Ｓプロテアソームを介してタンパク質をタンパク質分解の標的とするＥ３リガーゼを動員するために使用される。
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療の具体的な用途、化合物の投与方法、患者の健康及び状態、処方医の判断に基づいて決定することができる。医薬組成物における本発明の化合物の割合又は濃度は可変であり得、用量、化学的特性（例えば、疎水性）、及び投与経路を含む様々な要因に依存する。
「治療」という用語は、疾患又は前記疾患に関連する１つ又は複数の症状を改善又は除去するために、本発明に記載の化合物又は製剤を投与することを意味し、且つ
（ｉ）疾患又は疾患状態を阻害する、即ち、その進行を阻止すること、
（ｉｉ）疾患又は疾患状態を緩和する、即ち、当該疾患又は疾患状態を消退することを含む。
（ｉ）疾患又は疾患状態を阻害する、即ち、その進行を阻止すること、
（ｉｉ）疾患又は疾患状態を緩和する、即ち、当該疾患又は疾患状態を消退することを含む。
「治療有効量」という用語は、（ｉ）特定の疾患、状態、又は障害を治療する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の一つ又は複数の症状を軽減、改善、又は除去する、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、又は障害の１つ又は複数の症状の発症を予防又は遅延させる本発明の化合物の投与量を意味する。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、当該化合物、疾患状態及びその重症度、投与方法及び治療される哺乳動物の年齢に応じて変化するが、当業者であれば、自身の知識及び本開示の内容に基づいて日常的に決定することができる。
本発明が別段の要求をしない限り、本明細書及びそれに続く特許請求の範囲全体を通じて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語及びその英語の変形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、オープン且つ包括的な意味、即ち、「含むがこれに限定されない」と解釈されるべきである。
本明細書全体を通じて言及される「一実施形態」又は「実施形態」又は「別の実施形態において」又は「いくつかの実施形態において」は、少なくとも１つの実施形態が、当該実施形態に記載の関連する特定の参照要素、構造又は特徴を含むことを意味する。従って、本明細書全体を通じて様々な箇所に現れる「一実施形態において」又は「ある実施形態において」又は「別の実施形態において」又は「いくつかの実施形態において」という語句は、すべて同じ実施形態を指す必要はない。さらに、特定の要素、構造又は特徴は、１つ又は複数の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。
別途に説明しない限り、「異性体」という用語は、幾何異性体、シス－トランス異性体、立体異性体、エナンチオマー、光学異性体、ジアステレオマー及び互変異性体を含むことを意図している。
本発明の化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明によって想定される全てのこのような化合物は、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそれらのラセミ混合物並びに他の混合物、例えば、エナンチオマー又はジアステレオマーに富む混合物を含み、これらの混合物はすべて本発明の範囲内にある。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
別途に説明しない限り、「エナンチオマー」又は「光学異性体」という用語は、互いに鏡像の関係にある立体異性体を指す。
別途に説明しない限り、「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」という用語は、二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
別途に説明しない限り、「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」という用語は、二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
別途に説明しない限り、「ジアステレオマー」という用語は、分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士が非鏡像の関係にある立体異性体を指す。
別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋性を意味し、「（－）」は左旋性を意味し、「（±）」はラセミ体を意味する。
別途に説明しない限り、「１つの異性体に富む」、「異性体に富む」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマーに富む」という用語は、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満であり、且つこの異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを指す。
別途に説明しない限り、「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」という用語は、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対百分率の間の差を指す。例えば、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、もう１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は８０％である。
光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体、並びにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術によって製造することができる。本発明のある化合物の一つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導体化によって製造することができ、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を開裂して純粋な所望のエナンチオマーを提供する。或いは、分子に塩基性の官能基（例えば、アミノ）又は酸性の官能基（例えば、カルボキシル）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成し、次に当分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して純粋なエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、キラル固定相が使用されるクロマトグラフィーを使用し、かつ任意選択で化学的誘導体化法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成する）を組み合わせて行われる。
本発明の化合物は、化合物を構成する１つ又は複数の原子に不自然な割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、化合物はトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、Ｃ－１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で標識することができる。又は例えば、重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、非重水素化薬物と比較して、重水素化薬物は、毒性副作用を低減し、薬物の安定性を高め、有効性を増強し、薬物の生物学的半減期を延長するなどの利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。
列挙された連結基がその連結方向を示していない場合、その連結方向は任意であり、例えば、
における連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－であり、この時－Ｍ－Ｗ－は左から右への読み取る順序と同じ方向に環Ａと環Ｂを連結して
を構成することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向に環Ａと環Ｂを連結して
を構成することもできる。前記連結基、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
における連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－であり、この時－Ｍ－Ｗ－は左から右への読み取る順序と同じ方向に環Ａと環Ｂを連結して
を構成することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向に環Ａと環Ｂを連結して
を構成することもできる。前記連結基、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
別途に説明しない限り、ある基が一つ又は複数の結合可能な部位を有する場合、当該基の任意の一つ又は複数の部位は、化学結合を介して他の基に結合することができる。当該化学結合の結合部位が非局在であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合を結合すると、当該部位のＨ原子の数は、結合された化学結合の数に応じて対応する価数の基に減少する。前記部位が他の基と結合する化学結合は、
例えば、－ＯＣＨ３の直線実線結合は、当該基内の酸素原子を介して他の基に結合していることを表し、
の直線破線結合は、当該基内の窒素原子の両端を介して他の基に結合していることを表し、
の波線は、当該フェニル基の１位及び２位の炭素原子を介して他の基に結合していることを表し、
は当該ナフタレン環上の任意の結合可能な部位が１つの化学結合を介して他の基に結合できることを表し、少なくとも、
の六つの結合方法を含む。
の直線破線結合は、当該基内の窒素原子の両端を介して他の基に結合していることを表し、
の波線は、当該フェニル基の１位及び２位の炭素原子を介して他の基に結合していることを表し、
は当該ナフタレン環上の任意の結合可能な部位が１つの化学結合を介して他の基に結合できることを表し、少なくとも、
の六つの結合方法を含む。
「任意選択」また「任意選択で」とは、その後に記載される事象又は状況が発生する可能性があるが、必ずしも発生する必要はないこと、及びその記載には、前記事象又は状況が発生する場合と、前記事象又は状況が発生しない場合とが含まれることを意味する。
「置換された」という用語は、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基により置換されていることを意味し、特定の原子の原子価が正常でかつ置換された化合物が安定である限り、置換基は重水素及び水素の変異体を含んでもよい。置換基が酸素（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されることを意味する。酸素置換は芳香族基では起こらない。「任意選択で置換される」という用語は、置換されていても置換されていなくてもよく、別途に説明しない限り、置換基の種類と数は化学的に実現可能で任意である。
変量（例えば、Ｒ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。従って、例えば、一つの基が０～２個のＲにより置換されている場合、前記基は任意選択で最大２個のＲにより置換されていてもよく、かついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
別途に説明しない限り、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、それ自体又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
別途に説明しない限り、「Ｃ１－４アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表すために使用される。前記Ｃ１－４アルキルにはＣ１－２、Ｃ１－３とＣ２－３アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ１－４アルキルの実例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルを含む）などが含まれるが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「Ｃ１－４アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表すために使用される。前記Ｃ１－４アルキルにはＣ１－２、Ｃ１－３とＣ２－３アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ１－４アルキルの実例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルを含む）などが含まれるが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「Ｃ１－３アルキル」という用語は、１～３個の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表すために使用される。前記Ｃ１－３アルキルにはＣ１－２及びＣ２－３アルキルなどが含まれ、それは１価（例えば、メチル）、２価（例えば、メチレン）及び多価（例えば、メチン）であってもよい。
別途に説明しない限り、「Ｃ１－３アルコキシ」という用語は、一つの酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している１～３個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。前記Ｃ１－３アルコキシには、Ｃ１－２、Ｃ２－３、Ｃ３及びＣ２アルコキシなどが含まれる。Ｃ１－３アルコキシの実例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ―プロポキシ又はイソプロポキシを含む）などが含まれるが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「ハロアルキル」という用語は、一つ又は複数の水素がハロゲンにより置換されたアルキル基を意味し、具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキル、ポリハロアルキルが含まれる。例えば、「Ｃ１－３ハロアルキル」という用語は、１～３個の炭素原子を含むモノハロアルキル及びポリハロアルキルを意味する。前記Ｃ１－３ハロアルキルには、Ｃ１－２、Ｃ２－３、Ｃ３、Ｃ２及びＣ１ハロアルキルなどが含まれる。Ｃ１－３ハロアルキルの実例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルなどが含まれるが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「ハロアルキル」という用語は、一つ又は複数の水素がハロゲンにより置換されたアルコキシ基を意味し、具体的には、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、ポリハロアルコキシが含まれる。例えば、「Ｃ１－３ハロアルコキシ」は、１～３個の炭素原子を含むモノハロアルコキシ及びポリハロアルコキシを含む。前記Ｃ１－３ハロアルコキシには、Ｃ１－２、Ｃ２－３、Ｃ３、Ｃ２及びＣ１ハロアルコキシなどが含まれる。Ｃ１－３ハロアルコキシの実例には、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ペンタクロロエトキシ、３－ブロモプロポキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「環」は、置換又は非置換のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリール又はヘテロアリールを意味する。前記環には、単環だけではなく、スピロ環、縮合環、架橋環などの二環系や多環系も含まれる。環内の原子数は一般に環の員数として定義され、例えば、「５～７員環」とは、その周りに５～７個の原子が配置されていることを指す。別途に説明しない限り、環は任意選択で１～３個のヘテロ原子を含む。従って、「５～７員環」には、例えば、フェニル、ピリジル及びピペリジニルが含まれ、一方、「５～７員ヘテロシクロアルキル」という用語には、ピリジル及びピペリジニルが含まれるが、フェニルは含まれない。「環」という用語には、それぞれ独立して上記の定義を満たす、少なくとも１つの環を含む環系も含まれる。
別途に説明しない限り、「Ｃ５－８シクロアルキル」は、５～８個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を意味し、それには、単環及び二環系が含まれ、ここで、二環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。前記Ｃ５－８シクロアルキルには、Ｃ５－６、Ｃ５－７、Ｃ６－７、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８シクロアルキルなどが含まれ、それは一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ５－７シクロアルキルの実例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、
などが含まれるが、これらに限定されない。
などが含まれるが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「５～８員ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体で、又は他の用語と組み合わせて、５～８個の環原子からなる飽和環状基を意味し、その１、２、３又は４個の環原子は独立してＯ、Ｓ、Ｎ、Ｓｉ又はＳｅから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、炭素原子は酸化され得（即ち、Ｃ（Ｏ））、窒素原子は任意選択で四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化され得る（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）Ｐ、ｐは１又は２である）。それは、単環及び二環系を含み、ここで、二環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。さらに、当該「５～８員ヘテロシクロアルキル」の場合、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。５～８員ヘテロシクロアルキルの実例には、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル（テトラヒドロチオフェン－２－イル及びテトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル及び３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル及び４－モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、
などが含まれるが、これらに限定されない。
などが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物の構造は、当業者に周知の通常の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、当該絶対配置は、当業者の通常の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）では、培養した単結晶をＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で回折強度データを収集し、光源はＣｕＫα放射線であり、走査方法はφ／ω走査であり、関連データを収集した後、さらに直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）を使用して結晶構造を解析することにより、絶対配置を確認することができる。
本発明の化合物は、下記に列挙される具体的な実施形態、他の化学合成法と組み合わせることによって形成される実施形態及び当業者に周知の同等の代替方法を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって製造することができ、好ましい実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
化合物は、当技術分野の通常の命名原則に従って、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアを使用して命名され、市販の化合物はサプライヤーのカタログで命名される。
本発明で使用される溶媒は市販品から得ることができる。
本発明では下記の略語が使用される：Ｐｈはフェニルを表す。Ｍｅはメチルを表す。Ｅｔはエチルを表す。Ｍはリットル当たりのモル数を表す。Ｂｏｃはアミノ保護基であるｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを表す。室温は２０～２５℃を表す。
本発明で使用される溶媒は市販品から得ることができる。
本発明では下記の略語が使用される：Ｐｈはフェニルを表す。Ｍｅはメチルを表す。Ｅｔはエチルを表す。Ｍはリットル当たりのモル数を表す。Ｂｏｃはアミノ保護基であるｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを表す。室温は２０～２５℃を表す。
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらは本発明を何ら不利に限定するものではない。本発明を本明細書において詳細に説明したが、その具体的な実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に関して様々な変更及び改良を行うことが明らかである。
参考例１
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：中間体ＢＢ－１－２の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＢＢ－１－１（４０ｇ、４１６．２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）に溶解させ、次に臭化ベンジル（７４．７６ｇ、４３７．１０ｍｍｏｌ、５１．９２ｍＬ）及び炭酸セシウム（３３９．０９ｇ、１．０４ｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水（１５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５×１０００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、１０％の食塩水（１０００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２０／１、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－１－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： １８７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＢＢ－１－１（４０ｇ、４１６．２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）に溶解させ、次に臭化ベンジル（７４．７６ｇ、４３７．１０ｍｍｏｌ、５１．９２ｍＬ）及び炭酸セシウム（３３９．０９ｇ、１．０４ｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水（１５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５×１０００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、１０％の食塩水（１０００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２０／１、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－１－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： １８７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：中間体ＢＢ－１－３の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－１－２（５８ｇ、３１１．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解させ、次に０℃まで冷却させ、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１５０．６２ｇ、９３４．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、室温で１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、０℃まで冷却させ、反応溶液にメタノール（２００ｍＬ）をゆっくりと滴下し、次に水（１０００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、それぞれ飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０００ｍＬ）及び飽和食塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２０／１、体積比）により分離して、粗生成物を得た。得られた粗生成物に石油エーテル（２０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、ろ過し、ケーキを石油エーテル（１０ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２０９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．４０－７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２４－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｔ， Ｊ＝１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－１－２（５８ｇ、３１１．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解させ、次に０℃まで冷却させ、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１５０．６２ｇ、９３４．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、室温で１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、０℃まで冷却させ、反応溶液にメタノール（２００ｍＬ）をゆっくりと滴下し、次に水（１０００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、それぞれ飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０００ｍＬ）及び飽和食塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２０／１、体積比）により分離して、粗生成物を得た。得られた粗生成物に石油エーテル（２０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、ろ過し、ケーキを石油エーテル（１０ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２０９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．４０－７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２４－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｔ， Ｊ＝１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ３：中間体ＢＢ－１－４の合成
室温で、中間体ＢＢ－１－３（２６．５ｇ、１２７．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、次に水酸化パラジウム／炭素（５ｇ、純度：２０％）及び塩酸（２Ｍ、２５ｍＬ）を順次に加え、反応混合物を６０℃まで加熱させ、水素ガス（５０ｐｓｉ）雰囲気下で３０時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、ろ過して不溶物を除去し、ケーキをメタノール（８００ｍＬ）ですすぎ、ろ液を減圧して溶媒を除去して、中間体ＢＢ－１－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
室温で、中間体ＢＢ－１－３（２６．５ｇ、１２７．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、次に水酸化パラジウム／炭素（５ｇ、純度：２０％）及び塩酸（２Ｍ、２５ｍＬ）を順次に加え、反応混合物を６０℃まで加熱させ、水素ガス（５０ｐｓｉ）雰囲気下で３０時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、ろ過して不溶物を除去し、ケーキをメタノール（８００ｍＬ）ですすぎ、ろ液を減圧して溶媒を除去して、中間体ＢＢ－１－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
ステップ４：中間体ＢＢ－１－５の合成
０℃で、中間体ＢＢ－１－４（３０ｇ、２５４．０６ｍｍｏｌ）を濃硫酸（３００ｍＬ、純度：９８％）に溶解させ、次に濃硝酸（６８．９５０ｇ、７１１．２４ｍｍｏｌ、４９．２５ｍＬ、純度：６５～６８％）を滴下し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌して反応させ、次に１１５℃まで加熱させて１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、反応溶液を氷水（１０００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、それぞれ飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍＬ）及び飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去して、中間体ＢＢ－１－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： １６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １４．３９ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ５３．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
０℃で、中間体ＢＢ－１－４（３０ｇ、２５４．０６ｍｍｏｌ）を濃硫酸（３００ｍＬ、純度：９８％）に溶解させ、次に濃硝酸（６８．９５０ｇ、７１１．２４ｍｍｏｌ、４９．２５ｍＬ、純度：６５～６８％）を滴下し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌して反応させ、次に１１５℃まで加熱させて１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、反応溶液を氷水（１０００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、それぞれ飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍＬ）及び飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去して、中間体ＢＢ－１－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： １６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １４．３９ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ５３．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
ステップ５：中間体ＢＢ－１－６の合成
室温及び窒素ガス保護下で、シス－４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（３５ｇ、２２１．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５０ｍＬ）に溶解させ、次にトリエチルアミン（２２．３９ｇ、２２１．２５ｍｍｏｌ、３０．７９ｍＬ）を加え、０℃まで冷却させ、メタンスルホニルクロリド（３１．９９ｇ、２７９．２６ｍｍｏｌ、２１．６１ｍＬ）をゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌して反応させた。反応終了後、水（３００ｍＬ）をゆっくりと加え、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去して、粗生成物を得、次のステップに直接に使用した。
室温及び窒素ガス保護下で、シス－４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチル（３５ｇ、２２１．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５０ｍＬ）に溶解させ、次にトリエチルアミン（２２．３９ｇ、２２１．２５ｍｍｏｌ、３０．７９ｍＬ）を加え、０℃まで冷却させ、メタンスルホニルクロリド（３１．９９ｇ、２７９．２６ｍｍｏｌ、２１．６１ｍＬ）をゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌して反応させた。反応終了後、水（３００ｍＬ）をゆっくりと加え、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去して、粗生成物を得、次のステップに直接に使用した。
室温で、上記で得られた粗生成物及び中間体ＢＢ－１－５（１３．５ｇ、８２．７８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解させ、次に炭酸カリウム（２４ｇ、１７３．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで加熱させて１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／３、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－１－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ＝５３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５－４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６－２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６－２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２－１．６０ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ６：中間体ＢＢ－１－７の合成
室温で、湿潤パラジウム炭素（１．５ｇ、純度：１０％）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に加え、次に中間体ＢＢ－１－６（７．５ｇ、２４．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温及び水素ガス（１５ｐｓｉ）雰囲気下で１５時間撹拌して反応させた。反応終了後、ろ過して不溶物を除去し、ケーキをジクロロメタン（５０ｍＬ×２）ですすぎ、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／２、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－１－７を得た。ＭＳ-ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温で、湿潤パラジウム炭素（１．５ｇ、純度：１０％）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に加え、次に中間体ＢＢ－１－６（７．５ｇ、２４．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温及び水素ガス（１５ｐｓｉ）雰囲気下で１５時間撹拌して反応させた。反応終了後、ろ過して不溶物を除去し、ケーキをジクロロメタン（５０ｍＬ×２）ですすぎ、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／２、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－１－７を得た。ＭＳ-ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：中間体ＢＢ－１の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－１－７（４ｇ、１４．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、次に水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、１４．６４ｍＬ）をゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、反応混合物を６０℃まで加熱させて１時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（２０ｍＬ）をゆっくりと加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×５）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去して、中間体ＢＢ－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｔ， Ｊ ＝５４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｔｔ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３－１．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１－１．０９ （ｍ， ２Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－１－７（４ｇ、１４．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、次に水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、１４．６４ｍＬ）をゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、反応混合物を６０℃まで加熱させて１時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（２０ｍＬ）をゆっくりと加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×５）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去して、中間体ＢＢ－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｔ， Ｊ ＝５４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｔｔ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３－１．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１－１．０９ （ｍ， ２Ｈ）．
参考例２
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：中間体ＢＢ－２－２の合成
室温で、中間体ＢＢ－２－１（５．５ｇ、２４．３８ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（４．９６ｇ、３６．５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）に溶解させ、次にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．４５ｇ、７３．１３ｍｍｏｌ、１２．７４ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃まで加熱させて３時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、直接に減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：最初にジクロロメタンを使用し、次に酢酸エチルを使用）により分離して、中間体ＢＢ－２－２を得た。ＭＳ-ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２８９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温で、中間体ＢＢ－２－１（５．５ｇ、２４．３８ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（４．９６ｇ、３６．５６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）に溶解させ、次にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．４５ｇ、７３．１３ｍｍｏｌ、１２．７４ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃まで加熱させて３時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、直接に減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：最初にジクロロメタンを使用し、次に酢酸エチルを使用）により分離して、中間体ＢＢ－２－２を得た。ＭＳ-ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２８９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：中間体ＢＢ－２－３の合成
室温で、中間体ＢＢ－２－２（７ｇ、２４．２８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（５．０９ｇ、１２１．４０ｍｍｏｌ）をメタノール（７０ｍＬ）と水（１４ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、反応混合物を６０℃まで加熱させて１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、直接に減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物に水（１５０ｍＬ）を加え、１Ｍの希塩酸でｐＨ５～６に調節し、次に酢酸エチル（１５０ｍＬ×６）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去して、中間体ＢＢ－２－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５－６．３０（ｍ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ＝７５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ＝４２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０－３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）．
室温で、中間体ＢＢ－２－２（７ｇ、２４．２８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（５．０９ｇ、１２１．４０ｍｍｏｌ）をメタノール（７０ｍＬ）と水（１４ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、反応混合物を６０℃まで加熱させて１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、直接に減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物に水（１５０ｍＬ）を加え、１Ｍの希塩酸でｐＨ５～６に調節し、次に酢酸エチル（１５０ｍＬ×６）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去して、中間体ＢＢ－２－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５－６．３０（ｍ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ＝７５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， １Ｈ）， ３．７６ （ｄ， Ｊ＝４２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０－３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ３：中間体ＢＢ－２－４の合成
室温で、中間体ＢＢ－２－３（３．５ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解させ、次にＮ－メチルイミダゾール（３．３９ｇ、４１．２９ｍｍｏｌ）及びクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（３．９７ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌して反応させ、次に中間体ＢＢ－１（３．４７ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液をろ過し、ケーキをアセトニトリル（３ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－２－４を得た。ＭＳ-ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｔ， Ｊ＝５４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｔｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２－３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１－３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－１．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７－１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５－１．１３ （ｍ， ２Ｈ）．
室温で、中間体ＢＢ－２－３（３．５ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解させ、次にＮ－メチルイミダゾール（３．３９ｇ、４１．２９ｍｍｏｌ）及びクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（３．９７ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌して反応させ、次に中間体ＢＢ－１（３．４７ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液をろ過し、ケーキをアセトニトリル（３ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－２－４を得た。ＭＳ-ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｔ， Ｊ＝５４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｔｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２－３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１－３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－１．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８－１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７－１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５－１．１３ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ４：中間体ＢＢ－２の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－２－４（１６０ｍｇ、３２８．２０μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、次にデス・マーチン酸化剤（１６７．０５ｍｇ、３９３．８５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液をろ過し、ケーキをジクロロメタン（２ｍｌ）ですすぎ、ろ液を窒素ガス流で乾燥させて、中間体ＢＢ－２を得、次のステップに直接に使用した。ＭＳ-ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４８６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－２－４（１６０ｍｇ、３２８．２０μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、次にデス・マーチン酸化剤（１６７．０５ｍｇ、３９３．８５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液をろ過し、ケーキをジクロロメタン（２ｍｌ）ですすぎ、ろ液を窒素ガス流で乾燥させて、中間体ＢＢ－２を得、次のステップに直接に使用した。ＭＳ-ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４８６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
参考例３
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：中間体ＢＢ－３－２の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＢＢ－３－１（２００ｇ、９３０．０４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０００ｍＬ）及び酢酸エチル（１０００ｍＬ）に溶解させ、次に臭化銅（４１５．４５ｇ、１．８６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃まで加熱させて１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、ろ過し、ケーキをジクロロメタン（１．５Ｌ）ですすいで、中間体ＢＢ－３－２の溶液を得、次のステップに直接に使用した。
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＢＢ－３－１（２００ｇ、９３０．０４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０００ｍＬ）及び酢酸エチル（１０００ｍＬ）に溶解させ、次に臭化銅（４１５．４５ｇ、１．８６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃まで加熱させて１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、ろ過し、ケーキをジクロロメタン（１．５Ｌ）ですすいで、中間体ＢＢ－３－２の溶液を得、次のステップに直接に使用した。
ステップ２：中間体ＢＢ－３－３の合成
上記で得られた中間体ＢＢ－３－２の溶液（３．５Ｌ）を０℃まで冷却させ、次にトリエチルアミン（１４１．１７ｇ、１．４０ｍｏｌ、１９４．１８ｍＬ）をゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、２時間撹拌して反応させた。反応終了後、水（２Ｌ）を加え、液体を分離し、水相をジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去して、中間体ＢＢ－３－３を得た。
上記で得られた中間体ＢＢ－３－２の溶液（３．５Ｌ）を０℃まで冷却させ、次にトリエチルアミン（１４１．１７ｇ、１．４０ｍｏｌ、１９４．１８ｍＬ）をゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、２時間撹拌して反応させた。反応終了後、水（２Ｌ）を加え、液体を分離し、水相をジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去して、中間体ＢＢ－３－３を得た。
ステップ３：中間体ＢＢ－３－４の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－３－３（１９８．１ｇ、９２９．９３ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５Ｌ）に溶解させ、次に（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（３８８．７６ｇ、１．１２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃まで加熱させて３６時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７００ｍＬ×３）を加え、室温で２０分間撹拌し、ろ過し、ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）ですすぎ、ろ液を収集した。ろ液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～７０／１、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－３－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－３－３（１９８．１ｇ、９２９．９３ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５Ｌ）に溶解させ、次に（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（３８８．７６ｇ、１．１２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃まで加熱させて３６時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７００ｍＬ×３）を加え、室温で２０分間撹拌し、ろ過し、ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）ですすぎ、ろ液を収集した。ろ液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～７０／１、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－３－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ４：中間体ＢＢ－３の合成
室温で、中間体ＢＢ－３－４（５ｇ、１７．６６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、次にアクリルアミド（１．５１ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．９７ｇ、２６．４９ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を１Ｍの希塩酸（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、１０％の食塩水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌し、ろ過し、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３０８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３１０．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
室温で、中間体ＢＢ－３－４（５ｇ、１７．６６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、次にアクリルアミド（１．５１ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．９７ｇ、２６．４９ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を１Ｍの希塩酸（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、１０％の食塩水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌し、ろ過し、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３０８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３１０．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
参考例４
合成ルート：
ステップ１：中間体ＢＢ－４－１の合成
室温及び窒素ガス保護下で、トルエン（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合溶媒に中間体ＢＢ－３－４（５ｇ、１７．６６ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４８ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１１．２５ｇ、５２．９８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３２３．４４ｍｇ、３５３．２１μｍｏｌ）及び２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２９９．９８ｍｇ、７０６．４２μｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を１１０℃まで加熱させて１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（１００ｍＬ）を加え、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）ですすぎ、ろ液を合わせ、静置して液体を分離し、有機相を収集した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／５、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－４－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｑ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、トルエン（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合溶媒に中間体ＢＢ－３－４（５ｇ、１７．６６ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４８ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１１．２５ｇ、５２．９８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３２３．４４ｍｇ、３５３．２１μｍｏｌ）及び２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２９９．９８ｍｇ、７０６．４２μｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を１１０℃まで加熱させて１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（１００ｍＬ）を加え、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）ですすぎ、ろ液を合わせ、静置して液体を分離し、有機相を収集した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／５、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－４－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｑ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ２：中間体ＢＢ－４－２の合成
室温で、中間体ＢＢ－４－１（５．６ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）及びアクリルアミド（１．５０ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させ、次にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．８ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させ、さらにカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．６ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を室温で０．５時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液を１Ｍの希塩酸（３００ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌し、ろ過し、ケーキを水（１００ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集した。得られたケーキをカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－４－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２－２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９－２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）．
室温で、中間体ＢＢ－４－１（５．６ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）及びアクリルアミド（１．５０ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させ、次にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．８ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させ、さらにカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．６ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を追加し、反応混合物を室温で０．５時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液を１Ｍの希塩酸（３００ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌し、ろ過し、ケーキを水（１００ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集した。得られたケーキをカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－４－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２－２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９－２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ３：中間体ＢＢ－４の塩酸塩の合成
室温で、中間体ＢＢ－４－２（２．３ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、次に塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、４０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液をろ過し、ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－４の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ： ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１－２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０－２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．２５ （ｍ， １Ｈ）．
室温で、中間体ＢＢ－４－２（２．３ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、次に塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、４０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液をろ過し、ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－４の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ： ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１－２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０－２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．２５ （ｍ， １Ｈ）．
参考例５
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：中間体ＢＢ－５－２の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＢＢ－５－１（２００ｇ、９３０．０４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１Ｌ）及び酢酸エチル（１Ｌ）に溶解させ、次に臭化銅（４１５．４５ｇ、１．８６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃まで加熱させて１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、ろ過し、ケーキをジクロロメタン（３００ｍＬ×２）ですすぎ、ろ液を収集して、中間体ＢＢ－５－２の溶液を得、次のステップに直接に使用した。
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＢＢ－５－１（２００ｇ、９３０．０４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１Ｌ）及び酢酸エチル（１Ｌ）に溶解させ、次に臭化銅（４１５．４５ｇ、１．８６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃まで加熱させて１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、ろ過し、ケーキをジクロロメタン（３００ｍＬ×２）ですすぎ、ろ液を収集して、中間体ＢＢ－５－２の溶液を得、次のステップに直接に使用した。
ステップ２：中間体ＢＢ－５－３の合成
上記で得られた中間体ＢＢ－５－２（２７３ｇ、９２８．７６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却させ、次にトリエチルアミン（１４０．９７ｇ、１．３９ｍｏｌ、１９３．９１ｍＬ）をゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、１時間撹拌して反応させた。反応終了後、水（６００ｍＬ）を加え、抽出し、液体を分離し、有機相を飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒の半分を除去し、トルエン（５００ｍＬ）を加え、引き続き減圧濃縮して残留する低沸点溶媒を除去し、中間体ＢＢ－５－３のトルエン溶液を得た。
上記で得られた中間体ＢＢ－５－２（２７３ｇ、９２８．７６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却させ、次にトリエチルアミン（１４０．９７ｇ、１．３９ｍｏｌ、１９３．９１ｍＬ）をゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、１時間撹拌して反応させた。反応終了後、水（６００ｍＬ）を加え、抽出し、液体を分離し、有機相を飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒の半分を除去し、トルエン（５００ｍＬ）を加え、引き続き減圧濃縮して残留する低沸点溶媒を除去し、中間体ＢＢ－５－３のトルエン溶液を得た。
ステップ３：中間体ＢＢ－５－４の合成
室温及び窒素ガス保護下で、トルエン（２Ｌ）を上記の中間体ＢＢ－５－３のトルエン溶液の半分に加え、次に（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（１６１．９０ｇ、４６４．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃まで加熱させて２０時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、２つのバッチを合わせて処理した。減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８００ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌し、ろ過し、ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ×２）ですすぎ、ろ液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－５－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、トルエン（２Ｌ）を上記の中間体ＢＢ－５－３のトルエン溶液の半分に加え、次に（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（１６１．９０ｇ、４６４．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃まで加熱させて２０時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、２つのバッチを合わせて処理した。減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（８００ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌し、ろ過し、ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ×２）ですすぎ、ろ液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－５－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ２Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ４：中間体ＢＢ－５の合成
室温で、中間体ＢＢ－５－４（５．００ｇ、１７．６６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、次にアクリルアミド（１．５１ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．９７ｇ、２６．４９ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、１Ｍの希塩酸（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、１０％の食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３０８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３１０．０ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄｔ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－２．０５ （ｍ， １Ｈ）．
室温で、中間体ＢＢ－５－４（５．００ｇ、１７．６６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、次にアクリルアミド（１．５１ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．９７ｇ、２６．４９ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、１Ｍの希塩酸（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、１０％の食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／１、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３０８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３１０．０ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄｔ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－２．０５ （ｍ， １Ｈ）．
参考例６
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：中間体ＢＢ－６－１の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－５－４（１０ｇ、３５．３２ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．９７ｇ、４２．３９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２２．４９ｇ、１０５．９６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６４６．８８ｍｇ、７０６．４２μｍｏｌ）及び２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（５９９．９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を１１０℃まで加熱させて１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（７０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。残留物にｎ－ヘプタン（７０ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌し、ろ過し、ケーキを収集した。ケーキに再びｎ－ヘプタン（５０ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌し、ろ過し、ケーキをｎ－ヘプタン（１０ｍＬ×３）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－６－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２６４．２ ［Ｍ－５５］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－５－４（１０ｇ、３５．３２ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．９７ｇ、４２．３９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２２．４９ｇ、１０５．９６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６４６．８８ｍｇ、７０６．４２μｍｏｌ）及び２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（５９９．９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を１１０℃まで加熱させて１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（７０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。残留物にｎ－ヘプタン（７０ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌し、ろ過し、ケーキを収集した。ケーキに再びｎ－ヘプタン（５０ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌し、ろ過し、ケーキをｎ－ヘプタン（１０ｍＬ×３）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－６－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２６４．２ ［Ｍ－５５］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ２：中間体ＢＢ－６－２の合成
室温で、中間体ＢＢ－６－１（９．８ｇ、３０．６９ｍｍｏｌ）及びアクリルアミド（２．６２ｇ、３６．８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させ、次にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６．２０ｇ、５５．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を０．５Ｍの塩酸（１２０ｍＬ）に注ぎ、次に水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７０ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、ろ過し、ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ×３）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－６－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．８８ （ｓ， １Ｈ）， ９．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ＝ １．４ Ｈｚ， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
室温で、中間体ＢＢ－６－１（９．８ｇ、３０．６９ｍｍｏｌ）及びアクリルアミド（２．６２ｇ、３６．８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させ、次にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６．２０ｇ、５５．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を０．５Ｍの塩酸（１２０ｍＬ）に注ぎ、次に水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７０ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、ろ過し、ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ×３）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－６－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．８８ （ｓ， １Ｈ）， ９．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ＝ １．４ Ｈｚ， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ３：中間体ＢＢ－６の塩酸塩の合成
室温で、中間体ＢＢ－６－２（６．６ｇ、１９．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、次に塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、１５０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧して溶媒を除去して、中間体ＢＢ－６の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９２ （ｓ， １Ｈ）， １０．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ＝ １．８ Ｈｚ， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１－２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．０７ （ｍ， １Ｈ）．
室温で、中間体ＢＢ－６－２（６．６ｇ、１９．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、次に塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、１５０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧して溶媒を除去して、中間体ＢＢ－６の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９２ （ｓ， １Ｈ）， １０．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ＝ １．８ Ｈｚ， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１－２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．０７ （ｍ， １Ｈ）．
参考例７
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：中間体ＢＢ－７－２の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－７－１（１１．３９ｇ、５２．９７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、次に臭化銅（２３．６６ｇ、１０５．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃まで加熱させて１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去し、次に残留物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１００／１、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－７－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １２．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ＝ １．２ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ＝ １．２ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－７－１（１１．３９ｇ、５２．９７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、次に臭化銅（２３．６６ｇ、１０５．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃まで加熱させて１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去し、次に残留物に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１００／１、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－７－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １２．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ＝ １．２ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ＝ １．２ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ２：中間体ＢＢ－７－３の合成
０℃で、中間体ＢＢ－７－２（６．８６ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解させ、次にトリエチルアミン（１．８７ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応混合物を室温までゆっくりと昇温させて１時間撹拌して反応させた。反応終了後、直接に減圧濃縮して溶媒を除去して、中間体ＢＢ－７－３の粗生成物を得、次のステップに直接に使用した。
０℃で、中間体ＢＢ－７－２（６．８６ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解させ、次にトリエチルアミン（１．８７ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応混合物を室温までゆっくりと昇温させて１時間撹拌して反応させた。反応終了後、直接に減圧濃縮して溶媒を除去して、中間体ＢＢ－７－３の粗生成物を得、次のステップに直接に使用した。
ステップ３：中間体ＢＢ－７－４の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－７－３の粗生成物（３．９３ｇ、１８．４５ｍｍｏｌ）をトルエン（８０ｍＬ）に溶解させ、次に（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（９．６４ｇ、２７．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃まで加熱させて３６時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、次に残留物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１００／１、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－７－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－７－３の粗生成物（３．９３ｇ、１８．４５ｍｍｏｌ）をトルエン（８０ｍＬ）に溶解させ、次に（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（９．６４ｇ、２７．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃まで加熱させて３６時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、次に残留物に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１００／１、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－７－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ４：中間体ＢＢ－７の合成
０℃及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－７－４（４．７７ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解させ、次にアクリルアミド（１．２０ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．８９ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、大量の白色固体が生成し、ろ過し、固体を収集した。固体を室温でメタノール（２０ｍＬ×２）でスラリー化させ、ろ過し、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．０８ （ｍ， １Ｈ）．
０℃及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－７－４（４．７７ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解させ、次にアクリルアミド（１．２０ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．８９ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、大量の白色固体が生成し、ろ過し、固体を収集した。固体を室温でメタノール（２０ｍＬ×２）でスラリー化させ、ろ過し、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．０８ （ｍ， １Ｈ）．
参考例８
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：中間体ＢＢ－８－１の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－７－４（２ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解させ、次にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６４７ｍｇ、７０６．４２μｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（４５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６ｇ、２８．２６ｍｍｏｌ）及びカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６６ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を１００℃まで加熱させて１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、反応溶液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／０～１０／１、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－８－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－７－４（２ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解させ、次にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６４７ｍｇ、７０６．４２μｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（４５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６ｇ、２８．２６ｍｍｏｌ）及びカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６６ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を１００℃まで加熱させて１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、反応溶液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／０～１０／１、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－８－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．９３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２４－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ２：中間体ＢＢ－８の塩酸塩の合成
室温で、化合物ＢＢ－８－１（１．３２ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解させ、次に塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、１５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、直接に減圧濃縮して溶媒を除去して、中間体ＢＢ－８の塩酸塩を得た。
室温で、化合物ＢＢ－８－１（１．３２ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解させ、次に塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、１５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、直接に減圧濃縮して溶媒を除去して、中間体ＢＢ－８の塩酸塩を得た。
参考例９
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：中間体ＢＢ－９－２の合成
０℃で、濃硫酸（１０３．０８ｇ、１．０３ｍｏｌ、５６．０２ｍＬ、純度：９８％）を化合物ＢＢ－９－１（２５ｇ、１１２．０７ｍｍｏｌ）及び４－クロロアセト酢酸エチル（１８．４５ｇ、１１２．０７ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくりと滴下し、内部温度を０～５℃に制御した。滴下が終了した後、反応混合物を室温まで昇温させ、１２時間撹拌して反応させた。４つのバッチを合わせて処理した。反応終了後、反応溶液を撹拌しながら氷水（３Ｌ）にゆっくりと注ぎ、室温で１０分間撹拌し、ろ過し、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－９－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３２３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３２５．０ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
０℃で、濃硫酸（１０３．０８ｇ、１．０３ｍｏｌ、５６．０２ｍＬ、純度：９８％）を化合物ＢＢ－９－１（２５ｇ、１１２．０７ｍｍｏｌ）及び４－クロロアセト酢酸エチル（１８．４５ｇ、１１２．０７ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくりと滴下し、内部温度を０～５℃に制御した。滴下が終了した後、反応混合物を室温まで昇温させ、１２時間撹拌して反応させた。４つのバッチを合わせて処理した。反応終了後、反応溶液を撹拌しながら氷水（３Ｌ）にゆっくりと注ぎ、室温で１０分間撹拌し、ろ過し、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－９－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３２３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３２５．０ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
ステップ２：中間体ＢＢ－９－３の合成
室温で、水酸化ナトリウム（１７．６５ｇ、４４１．３６ｍｍｏｌ）を水（７００ｍＬ）に溶解させ、次に中間体ＢＢ－９－２（５４．４０ｇ、１１０．３４ｍｍｏｌ、純度：６５．６３％）を加え、反応混合物を８０℃まで昇温させ、１２時間撹拌して反応させた。３つのバッチを合わせて処理した。反応終了後、室温まで冷却させ、ろ過し、ケーキを水（５００ｍＬ）で洗浄し、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－９－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）．
室温で、水酸化ナトリウム（１７．６５ｇ、４４１．３６ｍｍｏｌ）を水（７００ｍＬ）に溶解させ、次に中間体ＢＢ－９－２（５４．４０ｇ、１１０．３４ｍｍｏｌ、純度：６５．６３％）を加え、反応混合物を８０℃まで昇温させ、１２時間撹拌して反応させた。３つのバッチを合わせて処理した。反応終了後、室温まで冷却させ、ろ過し、ケーキを水（５００ｍＬ）で洗浄し、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－９－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ３：中間体ＢＢ－９－４の合成
室温で、中間体ＢＢ－９－３（３３．１６ｇ、１０１．３７ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、次に濃硫酸（２７．１９ｇ、２７１．６８ｍｍｏｌ、１４．７８ｍＬ、純度：９８％）をゆっくりと滴下し、反応混合物を８０℃まで昇温させ、１２時間撹拌して反応させた。２つのバッチを合わせて処理した。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物に水（６００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、３００ｍＬ）及び飽和食塩水（５００ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去して、中間体ＢＢ－９－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ： ８．１３－８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９－７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
室温で、中間体ＢＢ－９－３（３３．１６ｇ、１０１．３７ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、次に濃硫酸（２７．１９ｇ、２７１．６８ｍｍｏｌ、１４．７８ｍＬ、純度：９８％）をゆっくりと滴下し、反応混合物を８０℃まで昇温させ、１２時間撹拌して反応させた。２つのバッチを合わせて処理した。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物に水（６００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、３００ｍＬ）及び飽和食塩水（５００ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去して、中間体ＢＢ－９－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ： ８．１３－８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９－７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ４：中間体ＢＢ－９－５の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－９－４（１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２７５ｍｇ、３００．１４μｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１９１．１８ｍｇ、４５０．２１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．５５ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ）及びカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２７．４１ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、反応混合物を１００℃まで加熱させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、反応溶液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／０～１０／１、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－９－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３９２．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．１４ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－９－４（１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２７５ｍｇ、３００．１４μｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１９１．１８ｍｇ、４５０．２１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．５５ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ）及びカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２７．４１ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、反応混合物を１００℃まで加熱させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、反応溶液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／０～１０／１、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－９－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３９２．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．１４ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ５：中間体ＢＢ－９－６の合成
０℃及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－９－５（１．１３ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、純度：８９．５７％）及びアクリルアミド（２３４ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、次にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３６８．９３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物にメタノール（１０ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、ろ過し、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－９－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４１７．０ ［Ｍ＋Ｎａ－１００］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７－７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．４ Ｈｚ， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５－２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５－２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９Ｈ）．
０℃及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－９－５（１．１３ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、純度：８９．５７％）及びアクリルアミド（２３４ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、次にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３６８．９３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物にメタノール（１０ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、ろ過し、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－９－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４１７．０ ［Ｍ＋Ｎａ－１００］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７－７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．４ Ｈｚ， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５－２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５－２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ６：中間体ＢＢ－９の塩酸塩の合成
室温で、中間体ＢＢ－９－６（４２１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を塩酸／ジオキサン溶液（４Ｍ、２０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を室温で１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を冷却させた後、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過してスピン乾燥させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－９の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２９４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８－７．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２－２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１－２．２３ （ｍ， １Ｈ）．
室温で、中間体ＢＢ－９－６（４２１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を塩酸／ジオキサン溶液（４Ｍ、２０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を室温で１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を冷却させた後、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過してスピン乾燥させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－９の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２９４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８－７．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２－２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１－２．２３ （ｍ， １Ｈ）．
参考例１０
合成ルート：
合成ルート：
中間体ＢＢ－１０の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－９－４（１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、次にアクリルアミド（２５６ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４０４．１５ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、室温で１時間撹拌し、ろ過し、ケーキを収集した。得られたケーキにメタノール（２０ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、ろ過し、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１０を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３５７．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３５９．７ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．１５ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２－７．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４７ （ｄｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９－２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８－２．４１ （ｍ， ２Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－９－４（１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、次にアクリルアミド（２５６ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４０４．１５ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、室温で１時間撹拌し、ろ過し、ケーキを収集した。得られたケーキにメタノール（２０ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、ろ過し、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１０を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３５７．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３５９．７ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．１５ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２－７．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４７ （ｄｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９－２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８－２．４１ （ｍ， ２Ｈ）．
参考例１１
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：中間体ＢＢ－１１－２の合成
室温及び窒素ガス保護下で、亜リン酸トリフェニル（１４９．１４ｇ、４８０．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．３Ｌ）に溶解させ、－７０℃まで冷却させ、液体臭素（８３．８０ｇ、５２４．３７ｍｍｏｌ、２７．０３ｍＬ）を一滴ずつ滴下し、滴下が終了した後、トリエチルアミン（５７．４８ｇ、５６８．０７ｍｍｏｌ、７９．０７ｍＬ）及び化合物ＢＢ－１１－１（７７ｇ、４３６．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を順次に滴下し、滴下が終了した後、反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、１５時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）にゆっくりと注ぎ、１０分間撹拌し、ジクロロメタン（１Ｌ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）により分離して、中間体ＢＢ－１１－２を得た。
室温及び窒素ガス保護下で、亜リン酸トリフェニル（１４９．１４ｇ、４８０．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．３Ｌ）に溶解させ、－７０℃まで冷却させ、液体臭素（８３．８０ｇ、５２４．３７ｍｍｏｌ、２７．０３ｍＬ）を一滴ずつ滴下し、滴下が終了した後、トリエチルアミン（５７．４８ｇ、５６８．０７ｍｍｏｌ、７９．０７ｍＬ）及び化合物ＢＢ－１１－１（７７ｇ、４３６．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を順次に滴下し、滴下が終了した後、反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、１５時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）にゆっくりと注ぎ、１０分間撹拌し、ジクロロメタン（１Ｌ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）により分離して、中間体ＢＢ－１１－２を得た。
ステップ２：中間体ＢＢ－１１－３の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－１１－２（８７ｇ、３６３．８５ｍｍｏｌ）をトルエン（１Ｌ）に溶解させ、０℃まで冷却させ、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノベンゾキノン（９０．８６ｇ、４００．２４ｍｍｏｌ）をバッチでゆっくりと加え、反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、１５時間撹拌して反応させた。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２Ｌ）を滴下し、１０分間撹拌し、次に１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１Ｌ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物に石油エーテル（５００ｍｌ）を加え、１０分間撹拌し、ろ過し、ケーキを石油エーテル（５０ｍＬ×２）ですすぎ、ろ液を収集し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）により分離して、中間体ＢＢ－１１－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．１２ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－１１－２（８７ｇ、３６３．８５ｍｍｏｌ）をトルエン（１Ｌ）に溶解させ、０℃まで冷却させ、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノベンゾキノン（９０．８６ｇ、４００．２４ｍｍｏｌ）をバッチでゆっくりと加え、反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、１５時間撹拌して反応させた。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２Ｌ）を滴下し、１０分間撹拌し、次に１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１Ｌ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物に石油エーテル（５００ｍｌ）を加え、１０分間撹拌し、ろ過し、ケーキを石油エーテル（５０ｍＬ×２）ですすぎ、ろ液を収集し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）により分離して、中間体ＢＢ－１１－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．１２ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ３：中間体ＢＢ－１１－４の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－１１－３（２１．４ｇ、９０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させ、三臭化ホウ素（２７．１３ｇ、１０８．３１ｍｍｏｌ、１０．４４ｍＬ）をゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、反応混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去して、中間体ＢＢ－１１－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：８．１５ （ｄ， Ｊ＝９８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－１１－３（２１．４ｇ、９０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させ、三臭化ホウ素（２７．１３ｇ、１０８．３１ｍｍｏｌ、１０．４４ｍＬ）をゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、反応混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去して、中間体ＢＢ－１１－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：８．１５ （ｄ， Ｊ＝９８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ４：中間体ＢＢ－１１－５の合成
室温で、中間体ＢＢ－１１－４（２０ｇ、８９．６６ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸（２００ｍＬ）に溶解させ、４－クロロアセト酢酸エチル（２２．１４ｇ、１３４．４９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ滴下し、反応混合物を室温で１５時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を氷水（１Ｌ）に注ぎ、室温で１０分間撹拌し、ろ過し、ケーキを水（２００ｍＬ×３）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１１－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： ８．５８ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）．
室温で、中間体ＢＢ－１１－４（２０ｇ、８９．６６ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸（２００ｍＬ）に溶解させ、４－クロロアセト酢酸エチル（２２．１４ｇ、１３４．４９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ滴下し、反応混合物を室温で１５時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を氷水（１Ｌ）に注ぎ、室温で１０分間撹拌し、ろ過し、ケーキを水（２００ｍＬ×３）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１１－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： ８．５８ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ５：中間体ＢＢ－１１－６の合成
室温で、中間体ＢＢ－１１－５（２９ｇ、８９．６３ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム（２Ｍ、３００ｍＬ）水溶液に加え、反応混合物を８０℃まで加熱させ、３時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（２００ｍＬ）を加え、６Ｍの塩酸でｐＨを４に調節し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌し、ろ過し、ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ×２）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１１－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３０５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３０６．９ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ ： １２．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ＝４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）．
室温で、中間体ＢＢ－１１－５（２９ｇ、８９．６３ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム（２Ｍ、３００ｍＬ）水溶液に加え、反応混合物を８０℃まで加熱させ、３時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（２００ｍＬ）を加え、６Ｍの塩酸でｐＨを４に調節し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌し、ろ過し、ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ×２）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１１－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３０５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３０６．９ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ ： １２．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ＝４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ６：中間体ＢＢ－１１－７の合成
室温で、中間体ＢＢ－１１－６（１８ｇ、５８．９９ｍｍｏｌ）をエタノール（１８０ｍＬ）に溶解させ、濃硫酸（５．３１ｇ、５３．０９ｍｍｏｌ、２．８９ｍＬ、純度：９８％）を加え、反応混合物を８０℃まで昇温させ、１５時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物に酢酸エチル（３００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を加え、抽出し、液体を分離した。有機相を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。残留物に石油エーテル（５０ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌し、ろ過し、ケーキを石油エーテル（２０ｍＬ×２）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１１－７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．２２ （ｔ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４－７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
室温で、中間体ＢＢ－１１－６（１８ｇ、５８．９９ｍｍｏｌ）をエタノール（１８０ｍＬ）に溶解させ、濃硫酸（５．３１ｇ、５３．０９ｍｍｏｌ、２．８９ｍＬ、純度：９８％）を加え、反応混合物を８０℃まで昇温させ、１５時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物に酢酸エチル（３００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を加え、抽出し、液体を分離した。有機相を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。残留物に石油エーテル（５０ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌し、ろ過し、ケーキを石油エーテル（２０ｍＬ×２）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１１－７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．２２ （ｔ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４－７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ７：中間体ＢＢ－１１－８の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－１１－７（５ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９６１．９６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（８９２．１６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１２．７４ｇ、６０．０３ｍｍｏｌ）及びカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６４ｇ、２２．５１ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、反応混合物を１００℃まで加熱させ、１５時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ×３）ですすぎ、ろ液を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。残留物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌し、ろ過し、ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ×２）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１１－８を得た。
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－１１－７（５ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９６１．９６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（８９２．１６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１２．７４ｇ、６０．０３ｍｍｏｌ）及びカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．６４ｇ、２２．５１ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、反応混合物を１００℃まで加熱させ、１５時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ×３）ですすぎ、ろ液を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。残留物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌し、ろ過し、ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ×２）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１１－８を得た。
ステップ８：中間体ＢＢ－１１－９の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－１１－８（４．２ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）及びアクリルアミド（８８８．９３ｍｇ、１２．５１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させたカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．５５ｇ、２２．７４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を０．２Ｍの塩酸（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物にジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌し、ろ過し、ケーキをジクロロメタン（１０ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１１－９を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９４ （ｓ， １Ｈ）， ９．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５－７．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５－２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０－２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－１１－８（４．２ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）及びアクリルアミド（８８８．９３ｍｇ、１２．５１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させたカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．５５ｇ、２２．７４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を０．２Ｍの塩酸（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物にジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌し、ろ過し、ケーキをジクロロメタン（１０ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１１－９を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９４ （ｓ， １Ｈ）， ９．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５－７．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｄｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５－２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０－２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ９：中間体ＢＢ－１１の塩酸塩の合成
室温で、中間体ＢＢ－１１－９（１．３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、次に塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、５０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去して、中間体ＢＢ－１１の塩酸塩を得た。
室温で、中間体ＢＢ－１１－９（１．３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、次に塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、５０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去して、中間体ＢＢ－１１の塩酸塩を得た。
参考例１２
合成ルート：
合成ルート：
中間体ＢＢ－１２の合成
室温及び窒素ガス保護下で、アクリルアミド（２３４．６７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＢ－１１－７（１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、次にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３７０．４７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を０．１Ｍの塩酸（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、ろ過し、ケーキをジクロロメタン（１ｍＬ）ですすいだ。ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３６０．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
室温及び窒素ガス保護下で、アクリルアミド（２３４．６７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＢ－１１－７（１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、次にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３７０．４７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を０．１Ｍの塩酸（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、ろ過し、ケーキをジクロロメタン（１ｍＬ）ですすいだ。ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３６０．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
参考例１３
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：中間体ＢＢ－１３－２の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＢＢ－１３－１（１５０ｇ、６３２．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３Ｌ）に溶解させ、次に塩化アセチル（４９．６６ｇ、６３２．６７ｍｍｏｌ、４５．１５ｍＬ）を加え、反応混合物を５～１５℃まで冷却させ、三塩化アルミニウム（１７７．１６ｇ、１．３３ｍｏｌ）をバッチで加え、反応混合物を室温まで昇温させ、４時間撹拌して反応させた。三塩化アルミニウム（２９．５３ｇ、２２１．４３ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１２時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液を氷水（３Ｌ）にゆっくりと注ぎ、抽出し、液体を分離し、水相をジクロロメタン（２Ｌ×２）で再び抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（６Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去して、中間体ＢＢ－１３－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ２６７．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＢＢ－１３－１（１５０ｇ、６３２．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３Ｌ）に溶解させ、次に塩化アセチル（４９．６６ｇ、６３２．６７ｍｍｏｌ、４５．１５ｍＬ）を加え、反応混合物を５～１５℃まで冷却させ、三塩化アルミニウム（１７７．１６ｇ、１．３３ｍｏｌ）をバッチで加え、反応混合物を室温まで昇温させ、４時間撹拌して反応させた。三塩化アルミニウム（２９．５３ｇ、２２１．４３ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１２時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液を氷水（３Ｌ）にゆっくりと注ぎ、抽出し、液体を分離し、水相をジクロロメタン（２Ｌ×２）で再び抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（６Ｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去して、中間体ＢＢ－１３－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ２６７．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
ステップ２：中間体ＢＢ－１３－３の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－１３－２（２００ｇ、７５４．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸ジメチル（２７１．８３ｇ、３．０２ｍｏｌ、２５４．０４ｍＬ）をテトラヒドロフラン（２Ｌ）に溶解させ、０℃まで冷却させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５０７．９３ｇ、４．５３ｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を７０℃まで昇温させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物に氷水（４Ｌ）を加え、６Ｍの塩酸でｐＨ＝２～３に調節し、大量の固体を析出させ、ろ過し、ケーキを水（１Ｌ）及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１Ｌ）で順次にすすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１３－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２９１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ２９３．０ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： ９．１８ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｓ， １Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－１３－２（２００ｇ、７５４．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸ジメチル（２７１．８３ｇ、３．０２ｍｏｌ、２５４．０４ｍＬ）をテトラヒドロフラン（２Ｌ）に溶解させ、０℃まで冷却させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５０７．９３ｇ、４．５３ｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を７０℃まで昇温させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物に氷水（４Ｌ）を加え、６Ｍの塩酸でｐＨ＝２～３に調節し、大量の固体を析出させ、ろ過し、ケーキを水（１Ｌ）及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１Ｌ）で順次にすすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１３－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２９１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ２９３．０ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： ９．１８ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ３：中間体ＢＢ－１３－４の合成
室温で、中間体ＢＢ－１３－３（２００ｇ、６８７．０６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３０９．９９ｇ、３．７８ｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（２６２．５９ｇ、３．７８ｍｏｌ）をエタノール（２Ｌ）に溶解させ、反応混合物を８０℃まで昇温させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（２Ｌ）に注ぎ、減圧濃縮して溶媒を除去し、２Ｍの塩酸でｐＨ＝２～３に調節し、酢酸エチル／テトラヒドロフラン＝１／１（２Ｌ×３、体積比）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。残留物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（６００ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、ろ過し、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１３－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３０６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３０８．０ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
室温で、中間体ＢＢ－１３－３（２００ｇ、６８７．０６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３０９．９９ｇ、３．７８ｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（２６２．５９ｇ、３．７８ｍｏｌ）をエタノール（２Ｌ）に溶解させ、反応混合物を８０℃まで昇温させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（２Ｌ）に注ぎ、減圧濃縮して溶媒を除去し、２Ｍの塩酸でｐＨ＝２～３に調節し、酢酸エチル／テトラヒドロフラン＝１／１（２Ｌ×３、体積比）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。残留物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（６００ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、ろ過し、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１３－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３０６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３０８．０ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
ステップ４：中間体ＢＢ－１３－５の合成
室温で、濃硫酸（３３．３８ｇ、３３３．４９ｍｍｏｌ、１８．１４ｍＬ、純度：９８％）をエタノール（１．３Ｌ）に溶解させ、中間体ＢＢ－１３－４（１３５ｇ、３７３．３２ｍｍｏｌ、純度：８４．６５％）を加え、反応混合物を７５℃まで昇温させ、１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物にエタノール（６００ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌し、ろ過し、ケーキをエタノール（１００ｍＬ×２）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１３－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３３４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３３６．０ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： ８．４７ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
室温で、濃硫酸（３３．３８ｇ、３３３．４９ｍｍｏｌ、１８．１４ｍＬ、純度：９８％）をエタノール（１．３Ｌ）に溶解させ、中間体ＢＢ－１３－４（１３５ｇ、３７３．３２ｍｍｏｌ、純度：８４．６５％）を加え、反応混合物を７５℃まで昇温させ、１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物にエタノール（６００ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌し、ろ過し、ケーキをエタノール（１００ｍＬ×２）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１３－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３３４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３３６．０ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： ８．４７ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ５：中間体ＢＢ－１３－６の合成
室温及び窒素ガス保護下で、トルエン（１５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合溶媒に中間体ＢＢ－１３－５（１５ｇ、４４．８９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．４４ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１．３３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３８．１１ｇ、１７９．５５ｍｍｏｌ）及びカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．８９ｇ、６７．３３ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を１００℃まで加熱させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、抽出し、液体を分離し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で再び抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１／１、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－１３－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３７１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、トルエン（１５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合溶媒に中間体ＢＢ－１３－５（１５ｇ、４４．８９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．４４ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１．３３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３８．１１ｇ、１７９．５５ｍｍｏｌ）及びカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．８９ｇ、６７．３３ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を１００℃まで加熱させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、抽出し、液体を分離し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で再び抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１／１、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－１３－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３７１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ６：中間体ＢＢ－１３－７の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－１３－６（７．３ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ）及びアクリルアミド（１．５４ｇ、２１．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．４３ｇ、２１．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで昇温させ、１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を０．１Ｍの塩酸（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌し、ろ過し、ケーキをジクロロメタン（３ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１３－７を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， ９．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９－２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－１３－６（７．３ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ）及びアクリルアミド（１．５４ｇ、２１．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．４３ｇ、２１．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで昇温させ、１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を０．１Ｍの塩酸（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物にジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌し、ろ過し、ケーキをジクロロメタン（３ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１３－７を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， ９．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９－２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ７：中間体ＢＢ－１３の塩酸塩の合成
室温で、中間体ＢＢ－１３－７（１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、次に塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、２０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（３ｍＬ×３）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１３の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２９５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温で、中間体ＢＢ－１３－７（１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、次に塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、２０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（３ｍＬ×３）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１３の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２９５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
参考例１４
合成ルート：
合成ルート：
中間体ＢＢ－１４の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－１３－５（３ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）及びアクリルアミド（７０１．９２ｍｇ、９．８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．２１ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）をバッチで加え、反応混合物を室温まで昇温させ、１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を１Ｍの塩酸（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌し、ろ過し、ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５ｍＬ×２）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３５９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３６１．０ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４－８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０－２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４－２．３４ （ｍ， １Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－１３－５（３ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）及びアクリルアミド（７０１．９２ｍｇ、９．８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．２１ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）をバッチで加え、反応混合物を室温まで昇温させ、１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を１Ｍの塩酸（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌し、ろ過し、ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５ｍＬ×２）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３５９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３６１．０ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４－８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０－２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４－２．３４ （ｍ， １Ｈ）．
参考例１５
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：中間体ＢＢ－１５－２の合成
室温及び窒素ガス保護下で、亜リン酸トリフェニル（１９３．６９ｇ、６２４．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１Ｌ）に溶解させ、－７０℃まで冷却させ、液体臭素（１０８．８３ｇ、６８１．００ｍｍｏｌ、３５．１１ｍＬ）を一滴ずつ滴下し、滴下が終了した後、トリエチルアミン（７４．６５ｇ、７３７．７５ｍｍｏｌ、１０２．６９ｍＬ）及びジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解させた化合物ＢＢ－１５－１（１００ｇ、５６７．５０ｍｍｏｌ）を順次に滴下し、滴下が終了した後、反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、１５時間撹拌して反応させた。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（７００ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌し、ジクロロメタン（８００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（８００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～７／１、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－１５－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： ７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４－６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ （ｔ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、亜リン酸トリフェニル（１９３．６９ｇ、６２４．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１Ｌ）に溶解させ、－７０℃まで冷却させ、液体臭素（１０８．８３ｇ、６８１．００ｍｍｏｌ、３５．１１ｍＬ）を一滴ずつ滴下し、滴下が終了した後、トリエチルアミン（７４．６５ｇ、７３７．７５ｍｍｏｌ、１０２．６９ｍＬ）及びジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解させた化合物ＢＢ－１５－１（１００ｇ、５６７．５０ｍｍｏｌ）を順次に滴下し、滴下が終了した後、反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、１５時間撹拌して反応させた。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（７００ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌し、ジクロロメタン（８００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（８００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～７／１、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－１５－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： ７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４－６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ （ｔ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ２：中間体ＢＢ－１５－３の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－１５－２（３９．５ｇ、１６５．２０ｍｍｏｌ）をトルエン（５００ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させ、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノベンゾキノン（４１．２５ｇ、１８１．７２ｍｍｏｌ）をバッチで加え、反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、０～１０℃まで冷却させ、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１Ｌ）を滴下し、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（３００ｍＬ×３）ですすぎ、ケーキを捨て、ろ液を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）により分離して、中間体ＢＢ－１５－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２３７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ２３９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．０５ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２－７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－１５－２（３９．５ｇ、１６５．２０ｍｍｏｌ）をトルエン（５００ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させ、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノベンゾキノン（４１．２５ｇ、１８１．７２ｍｍｏｌ）をバッチで加え、反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、０～１０℃まで冷却させ、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）及び１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１Ｌ）を滴下し、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（３００ｍＬ×３）ですすぎ、ケーキを捨て、ろ液を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）により分離して、中間体ＢＢ－１５－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２３７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ２３９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．０５ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２－７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ３：中間体ＢＢ－１５－４の合成
室温及び窒素ガス保護下で、無水酢酸（２１．５３ｇ、２１０．８９ｍｍｏｌ、１９．７５ｍＬ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に入れ、－６０℃まで冷却させ、三フッ化ホウ素エチルエーテル溶液（６３．６８ｇ、２１０．８９ｍｍｏｌ、５５．３８ｍＬ、純度：４７％）を滴下し、－６０℃で１０分間撹拌し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解させた中間体ＢＢ－１５－３（２５ｇ、１０５．４４ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、氷水（２００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～２０／１）により分離して、中間体ＢＢ－１５－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ２８１．０ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．３４ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、無水酢酸（２１．５３ｇ、２１０．８９ｍｍｏｌ、１９．７５ｍＬ）をジクロロメタン（４００ｍＬ）に入れ、－６０℃まで冷却させ、三フッ化ホウ素エチルエーテル溶液（６３．６８ｇ、２１０．８９ｍｍｏｌ、５５．３８ｍＬ、純度：４７％）を滴下し、－６０℃で１０分間撹拌し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解させた中間体ＢＢ－１５－３（２５ｇ、１０５．４４ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、氷水（２００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～２０／１）により分離して、中間体ＢＢ－１５－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２７９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ２８１．０ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．３４ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ４：中間体ＢＢ－１５－５の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－１５－４（１８．８ｇ、６７．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させ、三臭化ホウ素（２０．２５ｇ、８０．８２ｍｍｏｌ、７．７９ｍＬ）を滴下し、０℃で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去して、中間体ＢＢ－１５－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １３．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－１５－４（１８．８ｇ、６７．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させ、三臭化ホウ素（２０．２５ｇ、８０．８２ｍｍｏｌ、７．７９ｍＬ）を滴下し、０℃で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去して、中間体ＢＢ－１５－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １３．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ５：中間体ＢＢ－１５－６の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－１５－５（１３ｇ、４９．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸ジメチル（１７．６７ｇ、１９６．１５ｍｍｏｌ、１６．５１ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）に溶解させ、０～１０℃まで冷却させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３３．０２ｇ、２９４．２３ｍｍｏｌ）をバッチで加え、反応混合物を７０℃まで昇温させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物に氷水（２００ｍＬ）を加え、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７０ｍＬ×２）で抽出した。水相を６Ｍの塩酸でｐＨ＝２に調節し、大量の固体を析出させ、ろ過し、ケーキを水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１５－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２９１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ２９３．０ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １３．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３－７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．９２－５．８７ （ｍ， １Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－１５－５（１３ｇ、４９．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸ジメチル（１７．６７ｇ、１９６．１５ｍｍｏｌ、１６．５１ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）に溶解させ、０～１０℃まで冷却させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３３．０２ｇ、２９４．２３ｍｍｏｌ）をバッチで加え、反応混合物を７０℃まで昇温させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物に氷水（２００ｍＬ）を加え、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（７０ｍＬ×２）で抽出した。水相を６Ｍの塩酸でｐＨ＝２に調節し、大量の固体を析出させ、ろ過し、ケーキを水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１５－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２９１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ２９３．０ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １３．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３－７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．９２－５．８７ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ６：中間体ＢＢ－１５－７の合成
室温で、中間体ＢＢ－１５－６（２２ｇ、７５．５８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４３．４０ｇ、５２９．０３ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（３６．７６ｇ、５２９．０３ｍｍｏｌ）をエタノール（４００ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を８０℃まで昇温させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物に水（１００ｍＬ）及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、ろ過し、ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ×３）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１５－７を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３０６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３０８．０ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： ８．４０ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）．
室温で、中間体ＢＢ－１５－６（２２ｇ、７５．５８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４３．４０ｇ、５２９．０３ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（３６．７６ｇ、５２９．０３ｍｍｏｌ）をエタノール（４００ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を８０℃まで昇温させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物に水（１００ｍＬ）及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌し、ろ過し、ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ×３）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１５－７を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３０６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３０８．０ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： ８．４０ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）．
ステップ７：中間体ＢＢ－１５－８の合成
室温で、中間体ＢＢ－１５－７（１５ｇ、４９．００ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、濃硫酸（１．２９ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ、０．７ｍＬ、純度：９８％）を加え、反応混合物を８０℃まで昇温させ、１２時間撹拌して反応させた。室温まで冷却させ、濃硫酸（４ｍＬ、純度：９８％）を追加し、反応混合物を８０℃まで昇温させ、３時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物に０～１０℃の飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（７０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去して、中間体ＢＢ－１５－８を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３３４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３３６．０ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．５０ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
室温で、中間体ＢＢ－１５－７（１５ｇ、４９．００ｍｍｏｌ）をエタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、濃硫酸（１．２９ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ、０．７ｍＬ、純度：９８％）を加え、反応混合物を８０℃まで昇温させ、１２時間撹拌して反応させた。室温まで冷却させ、濃硫酸（４ｍＬ、純度：９８％）を追加し、反応混合物を８０℃まで昇温させ、３時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物に０～１０℃の飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（７０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去して、中間体ＢＢ－１５－８を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３３４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３３６．０ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．５０ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ８：中間体ＢＢ－１５－９の合成
室温及び窒素ガス保護下で、トルエン（９０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合溶媒に中間体ＢＢ－１５－８（９．５ｇ、２８．４３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．３０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１．２１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２４．１４ｇ、１１３．７２ｍｍｏｌ）及びカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．６６ｇ、３１．２７ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を１００℃まで加熱させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝６／１～２／１、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－１５－９を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３７１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５－７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５-７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、トルエン（９０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合溶媒に中間体ＢＢ－１５－８（９．５ｇ、２８．４３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．３０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１．２１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２４．１４ｇ、１１３．７２ｍｍｏｌ）及びカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．６６ｇ、３１．２７ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を１００℃まで加熱させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝６／１～２／１、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－１５－９を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３７１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５－７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５-７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ９：中間体ＢＢ－１５－１０の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－１５－９（２．５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に溶解させ、次にアクリルアミド（５７５．６９ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．１４ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を１Ｍの塩酸（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－１５－１０を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， ９．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１－２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－１５－９（２．５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に溶解させ、次にアクリルアミド（５７５．６９ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．１４ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を１Ｍの塩酸（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１、体積比）により分離して、中間体ＢＢ－１５－１０を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， ９．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５－７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１－２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ１０：中間体ＢＢ－１５の塩酸塩の合成
室温で、中間体ＢＢ－１５－１０（１．５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、１５ｍＬ）に加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１５の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４－７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２－２．３１ （ｍ， １Ｈ）．
室温で、中間体ＢＢ－１５－１０（１．５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、１５ｍＬ）に加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、中間体ＢＢ－１５の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４－７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２－２．３１ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：化合物ＷＸ００１－２の合成
室温で、化合物ＷＸ００１－１（６ｇ、３２．２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解させ、次にブロモ酢酸エチル（６．４６ｇ、３８．６６ｍｍｏｌ、４．２８ｍＬ）及びトリエチルアミン（３．９１ｇ、３８．６６ｍｍｏｌ、５．３８ｍＬ）を順次に加え、反応混合物を室温で４時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物に石油エーテル（５０ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌し、ろ過し、ケーキを石油エーテル（３０ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ００１－２を得た。
室温で、化合物ＷＸ００１－１（６ｇ、３２．２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解させ、次にブロモ酢酸エチル（６．４６ｇ、３８．６６ｍｍｏｌ、４．２８ｍＬ）及びトリエチルアミン（３．９１ｇ、３８．６６ｍｍｏｌ、５．３８ｍＬ）を順次に加え、反応混合物を室温で４時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物に石油エーテル（５０ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌し、ろ過し、ケーキを石油エーテル（３０ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ００１－２を得た。
ステップ２：化合物ＷＸ００１－３の塩酸塩の合成
室温で、化合物ＷＸ００１－２（５．５ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、次に水（２０ｍＬ）及び水酸化リチウム一水和物（１．６９ｇ、４０．３９ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、直接に減圧して溶媒を除去し、１Ｍの希塩酸でｐＨを５～６に調節した後、減圧して溶媒を除去した。得られた残留物を逆相カラム（クロマトグラフィーカラム：８００ｇ Ａｇｅｌａ Ｃ１８、移動相：水（０．０４％の塩酸）－メタノール、メタノールＢ％：１０％～４０％、１５ｍｉｎ）により分離して、化合物ＷＸ００１－３の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２４５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温で、化合物ＷＸ００１－２（５．５ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、次に水（２０ｍＬ）及び水酸化リチウム一水和物（１．６９ｇ、４０．３９ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、直接に減圧して溶媒を除去し、１Ｍの希塩酸でｐＨを５～６に調節した後、減圧して溶媒を除去した。得られた残留物を逆相カラム（クロマトグラフィーカラム：８００ｇ Ａｇｅｌａ Ｃ１８、移動相：水（０．０４％の塩酸）－メタノール、メタノールＢ％：１０％～４０％、１５ｍｉｎ）により分離して、化合物ＷＸ００１－３の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２４５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：化合物ＷＸ００１－４の合成
室温で、化合物ＷＸ００１－３の塩酸塩（６１２．４３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、純度：８４．９２％）及びトリエチルアミン（７２０．９６ｍｇ、７．１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、次にＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（８８０．４６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌して反応させ、化合物ＢＢ－４の塩酸塩（０．５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、５分間撹拌し、ろ過し、ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５ｍＬ）ですすいだ。ろ液を合わせ、水（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、液体を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ００１－４の粗生成物を得、さらに精製せずに次のステップに直接に使用した。ＭＳ-ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４７１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温で、化合物ＷＸ００１－３の塩酸塩（６１２．４３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、純度：８４．９２％）及びトリエチルアミン（７２０．９６ｍｇ、７．１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、次にＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（８８０．４６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌して反応させ、化合物ＢＢ－４の塩酸塩（０．５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、５分間撹拌し、ろ過し、ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５ｍＬ）ですすいだ。ろ液を合わせ、水（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、液体を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ００１－４の粗生成物を得、さらに精製せずに次のステップに直接に使用した。ＭＳ-ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４７１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：化合物ＷＸ００１－５の塩酸塩の合成
室温で、化合物ＷＸ００１－４の粗生成物（０．８ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、次に塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、２０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液をろ過し、ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ００１－５の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ： ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２－３．５０ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９０－２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．２４ （ｍ， １Ｈ）．
室温で、化合物ＷＸ００１－４の粗生成物（０．８ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、次に塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、２０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液をろ過し、ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ００１－５の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ： ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２－３．５０ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９０－２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３－２．２４ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ５：化合物ＷＸ００１の塩酸塩の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－２（７５ｍｇ、１５４．４８μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、次に化合物ＷＸ００１－５の塩酸塩（６２．８５ｍｇ、１５４．４８μｍｏｌ）、酢酸カリウム（４５．４８ｍｇ、４６３．４５μｍｏｌ）及び酢酸（０．１ｍＬ）を順次に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させ、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３０．９７ｍｇ、６１７．９４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液に水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、液体を分離し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：２０％～３８％、７ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ００１の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８４０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９４ （ｓ， １Ｈ）， １０．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０-８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８-６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０-６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ＝７９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ＝２０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４-４．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４０-３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８５-２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０-２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３５-２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７-１．６５ （ｍ， １２Ｈ）， １．２７-１．１３ （ｍ， ２Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－２（７５ｍｇ、１５４．４８μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、次に化合物ＷＸ００１－５の塩酸塩（６２．８５ｍｇ、１５４．４８μｍｏｌ）、酢酸カリウム（４５．４８ｍｇ、４６３．４５μｍｏｌ）及び酢酸（０．１ｍＬ）を順次に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させ、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３０．９７ｍｇ、６１７．９４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液に水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、液体を分離し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：２０％～３８％、７ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ００１の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８４０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９４ （ｓ， １Ｈ）， １０．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０-８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８-６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０-６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ＝７９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ＝２０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４-４．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４０-３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８５-２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０-２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３５-２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７-１．６５ （ｍ， １２Ｈ）， １．２７-１．１３ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：化合物ＷＸ００２－１の合成
室温で、化合物ＷＸ００１－３の塩酸塩（０．５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６３２．５８ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、次にＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（８１２．６１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌して反応させ、次に中間体ＢＢ－６の塩酸塩（５２２．０８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液をろ過し、ケーキをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）ですすぎ、次にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ００２－１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４７１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．８８ （ｓ， １Ｈ）， ９．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３－３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５－３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７９－２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２－２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）．
室温で、化合物ＷＸ００１－３の塩酸塩（０．５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６３２．５８ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、次にＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（８１２．６１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌して反応させ、次に中間体ＢＢ－６の塩酸塩（５２２．０８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液をろ過し、ケーキをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）ですすぎ、次にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ００２－１を得た。ＭＳ-ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４７１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．８８ （ｓ， １Ｈ）， ９．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３－３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５－３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７９－２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２－２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ２：化合物ＷＸ００２－２の塩酸塩の合成
室温で、化合物ＷＸ００２－１（０．８ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、次に塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、４０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液をろ過し、ケーキを酢酸エチル（５ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ００２－２の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３７１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ： ７．７５ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０－４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０－３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１－３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８－２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３－２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－２．０９ （ｍ， １Ｈ）．
室温で、化合物ＷＸ００２－１（０．８ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、次に塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、４０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液をろ過し、ケーキを酢酸エチル（５ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ００２－２の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３７１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ： ７．７５ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０－４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０－３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１－３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８－２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３－２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－２．０９ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ３：化合物ＷＸ００２の塩酸塩の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－２（７５ｍｇ、１５４．４８μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、次に化合物ＷＸ００２－２の塩酸塩（６２．８５ｍｇ、１５４．４８μｍｏｌ）、酢酸カリウム（４５．４８ｍｇ、４６３．４５μｍｏｌ）及び酢酸（０．１ｍＬ）を順次に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させ、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７２．８８ｍｇ、８１５．６８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液に水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、液体を分離し、水相に酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を加えて抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１５％～３５％、７ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ００２の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８４０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９６ （ｓ， １Ｈ）， １０．９０ （ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０-８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８-６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０-６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ＝１９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８-４．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４８-３．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２８-３．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２-２．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６３-２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８-２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０-１．６５ （ｍ， １２Ｈ）， １．２８-１．１１ （ｍ， ２Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－２（７５ｍｇ、１５４．４８μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、次に化合物ＷＸ００２－２の塩酸塩（６２．８５ｍｇ、１５４．４８μｍｏｌ）、酢酸カリウム（４５．４８ｍｇ、４６３．４５μｍｏｌ）及び酢酸（０．１ｍＬ）を順次に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させ、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７２．８８ｍｇ、８１５．６８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液に水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、液体を分離し、水相に酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を加えて抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１５％～３５％、７ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ００２の塩酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８４０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９６ （ｓ， １Ｈ）， １０．９０ （ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０-８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８-６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０-６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ＝１９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８-４．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４８-３．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２８-３．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２-２．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６３-２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８-２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０-１．６５ （ｍ， １２Ｈ）， １．２８-１．１１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例３
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：化合物ＷＸ００３－２の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ００３－１（９ｇ、４４．７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させ、水素化ナトリウム（２．１５ｇ、５３．６６ｍｍｏｌ、純度：６０％）をゆっくりと加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌して反応させ、次にプロパルギルブロミド（５．３２ｇ、４４．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を氷水（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝０／１～１／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ００３－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ４．２０ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１－３．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１５－３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｔ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９－１．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ００３－１（９ｇ、４４．７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させ、水素化ナトリウム（２．１５ｇ、５３．６６ｍｍｏｌ、純度：６０％）をゆっくりと加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌して反応させ、次にプロパルギルブロミド（５．３２ｇ、４４．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温までゆっくりと昇温させ、１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を氷水（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝０／１～１／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ００３－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ４．２０ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１－３．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１５－３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｔ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９－１．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ２：化合物ＷＸ００３－３の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－７（１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、次に化合物ＷＸ００３－２（１．１６ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．１７ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１２４ｍｇ、６９４μｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４５６ｍｇ、６４９μｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を８０℃まで加熱させ、５時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、１Ｍの塩酸（８０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ００３－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８－３．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１９－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８－２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３－２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－７（１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、次に化合物ＷＸ００３－２（１．１６ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．１７ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１２４ｍｇ、６９４μｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４５６ｍｇ、６４９μｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を８０℃まで加熱させ、５時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、１Ｍの塩酸（８０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ００３－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８－３．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１９－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８－２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３－２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７－１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ３：化合物ＷＸ００３－４の塩酸塩の合成
室温で、化合物ＷＸ００３－３（９９０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、次に塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、３３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を１～２ｍＬの体積まで減圧濃縮し、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（１２ｍＬ×２）で洗浄し、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ００３－４の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９－８．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２－３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）．
室温で、化合物ＷＸ００３－３（９９０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、次に塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、３３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を１～２ｍＬの体積まで減圧濃縮し、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（１２ｍＬ×２）で洗浄し、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ００３－４の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９－８．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２－３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ４：化合物ＷＸ００３の塩酸塩の合成
室温で、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合溶媒に中間体ＢＢ－２（１４９ｍｇ、３０７μｍｏｌ）、化合物ＷＸ００３－４の塩酸塩（１２３．６ｍｇ、３０７μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（６０ｍｇ、６１４μｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌して反応させ、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ、６１４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、水（１ｍＬ）を加え、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：２２％～４２％、１０ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ００３の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８３６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９３ （ｓ， １Ｈ）， ９．６１－９．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２－６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２－６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ＝７８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ＝２０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６－３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６７－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４－２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８１－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３－２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６－２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－１．７５ （ｍ， １３Ｈ）， １．２６－１．１５ （ｍ， ２Ｈ）．
室温で、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合溶媒に中間体ＢＢ－２（１４９ｍｇ、３０７μｍｏｌ）、化合物ＷＸ００３－４の塩酸塩（１２３．６ｍｇ、３０７μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（６０ｍｇ、６１４μｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌して反応させ、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ、６１４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、水（１ｍＬ）を加え、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：２２％～４２％、１０ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ００３の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８３６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９３ （ｓ， １Ｈ）， ９．６１－９．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２－６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２－６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ＝７８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ＝２０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ＝２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６－３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６７－３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４－２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８１－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３－２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６－２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－１．７５ （ｍ， １３Ｈ）， １．２６－１．１５ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例４
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：化合物ＷＸ００４－１の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－５（０．８５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、化合物ＷＸ００３－２（９９０．２４ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１０５．０８ｍｇ、５５１．７２μｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３８７．２５ｍｇ、５５１．７２μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．６０ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を８０℃まで加熱させ、３時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、反応溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ００４－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３６７．２ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７－３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１８－３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７－２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３－２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７－１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－５（０．８５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、化合物ＷＸ００３－２（９９０．２４ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１０５．０８ｍｇ、５５１．７２μｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３８７．２５ｍｇ、５５１．７２μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．６０ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を８０℃まで加熱させ、３時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、反応溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ００４－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３６７．２ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７－３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１８－３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７－２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３－２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７－１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ２：化合物ＷＸ００４－２のトリフルオロ酢酸塩の合成
室温で、化合物ＷＸ００４－１（０．４７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、次にトリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応混合物を室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、直接に減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×４０ｍｍ×５μｍ、移動相：水（０．０５％のトリフルオロ酢酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１％～４５％、８ｍｉｎ）により分離して、化合物ＷＸ００４－２のトリフルオロ酢酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６－８．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９－２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄｔ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）．
室温で、化合物ＷＸ００４－１（０．４７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、次にトリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応混合物を室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、直接に減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×４０ｍｍ×５μｍ、移動相：水（０．０５％のトリフルオロ酢酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１％～４５％、８ｍｉｎ）により分離して、化合物ＷＸ００４－２のトリフルオロ酢酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６－８．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９－２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄｔ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９－２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６－１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ３：化合物ＷＸ００４の塩酸塩の合成
室温で、中間体ＢＢ－２（７０ｍｇ、１４４．１９μｍｏｌ）及び化合物ＷＸ００４－２のトリフルオロ酢酸塩（７６．２０ｍｇ、１５８．６０μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）と氷酢酸（０．１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、次に酢酸カリウム（４２．４５ｍｇ、４３２．５６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９１．６８ｍｇ、４３２．５６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液をろ過し、ろ液を直接に分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：２８％～４８％、７ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ００４の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８３６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９２ （ｓ， １Ｈ）， ９．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ），９．５１ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１－８．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－６．９５ （ｍ １Ｈ）， ６．９１－６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ＝７８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ＝１９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３－４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４－３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８－２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０－２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９－２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２－１．７６ （ｍ， １３Ｈ）， １．２６－１．１２ （ｍ， ２Ｈ）．
室温で、中間体ＢＢ－２（７０ｍｇ、１４４．１９μｍｏｌ）及び化合物ＷＸ００４－２のトリフルオロ酢酸塩（７６．２０ｍｇ、１５８．６０μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）と氷酢酸（０．１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、次に酢酸カリウム（４２．４５ｍｇ、４３２．５６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９１．６８ｍｇ、４３２．５６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液をろ過し、ろ液を直接に分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：２８％～４８％、７ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ００４の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８３６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９２ （ｓ， １Ｈ）， ９．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ），９．５１ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１－８．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－６．９５ （ｍ １Ｈ）， ６．９１－６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ＝７８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ＝１９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３－４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４－３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９－３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８－２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０－２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９－２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２－１．７６ （ｍ， １３Ｈ）， １．２６－１．１２ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例５
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：化合物ＷＸ００５－１の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－３（１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、化合物ＷＸ００３－２（７９９．４２ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（８４．８３ｍｇ、４４５．４０μｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３１２．６３ｍｇ、４４５．４０μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．９０ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加え、反応混合物を８０℃まで加熱させ、５時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、反応溶液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ００５－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３６７．２ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－３（１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、化合物ＷＸ００３－２（７９９．４２ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（８４．８３ｍｇ、４４５．４０μｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３１２．６３ｍｇ、４４５．４０μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．９０ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加え、反応混合物を８０℃まで加熱させ、５時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、反応溶液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ００５－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３６７．２ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋．
ステップ２：化合物ＷＸ００５－２のトリフルオロ酢酸塩の合成
室温で、化合物ＷＸ００５－１（３６０．００ｍｇ、７７１．６６μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、次にトリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×４０ｍｍ×５μｍ、移動相：水（０．０５％のトリフルオロ酢酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１％～４５％、８ｍｉｎ）により分離して、化合物ＷＸ００５－２のトリフルオロ酢酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９－８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８－２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０－２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８－１．６４ （ｍ， ２Ｈ）．
室温で、化合物ＷＸ００５－１（３６０．００ｍｇ、７７１．６６μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、次にトリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×４０ｍｍ×５μｍ、移動相：水（０．０５％のトリフルオロ酢酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１％～４５％、８ｍｉｎ）により分離して、化合物ＷＸ００５－２のトリフルオロ酢酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９－８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８－２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０－２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６－２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８－１．６４ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ３：化合物ＷＸ００５の塩酸塩の合成
室温で、中間体ＢＢ－２（７０ｍｇ、１４４．１９μｍｏｌ）及び化合物ＷＸ００５－２のトリフルオロ酢酸塩（７６．２０ｍｇ、１５８．６０μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）と氷酢酸（０．１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、次に酢酸カリウム（４２．４５ｍｇ、４３２．５６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９１．６８ｍｇ、４３２．５６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、直接に減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：２０％～３５％、８ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ００５の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８３６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９０ （ｓ， １Ｈ）， ９．６８ （ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６－７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ＝７９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ ｄ， Ｊ＝２０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３－４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８－３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６７－３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０－３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６－２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９－２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２－２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２－１．６５ （ｍ， １５Ｈ）， １．２６－１．１０ （ｍ， ２Ｈ）．
室温で、中間体ＢＢ－２（７０ｍｇ、１４４．１９μｍｏｌ）及び化合物ＷＸ００５－２のトリフルオロ酢酸塩（７６．２０ｍｇ、１５８．６０μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）と氷酢酸（０．１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、次に酢酸カリウム（４２．４５ｍｇ、４３２．５６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９１．６８ｍｇ、４３２．５６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、直接に減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：２０％～３５％、８ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ００５の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８３６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９０ （ｓ， １Ｈ）， ９．６８ （ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６－７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ＝７９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ ｄ， Ｊ＝２０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３－４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８－３．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６７－３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０－３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６－２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９－２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２－２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２－１．６５ （ｍ， １５Ｈ）， １．２６－１．１０ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例６
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：化合物ＷＸ００６－１の合成
室温で、化合物ＷＸ００１－３の塩酸塩（１．３ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、次にＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．６２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３７ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＢ－８の塩酸塩（９０６ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～７／３、体積比）により分離して、化合物ＷＸ００６－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５－７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
室温で、化合物ＷＸ００１－３の塩酸塩（１．３ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、次にＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．６２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３７ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＢ－８の塩酸塩（９０６ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～７／３、体積比）により分離して、化合物ＷＸ００６－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５－７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ２：化合物ＷＸ００６－２の合成
０℃及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ００６－１（１．５３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、次にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４６２ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）及びアクリルアミド（２９３ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ００６－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７－８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８６－２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４５－２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
０℃及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ００６－１（１．５３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、次にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４６２ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）及びアクリルアミド（２９３ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ００６－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７－８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８６－２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４５－２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ３：化合物ＷＸ００６－３の塩酸塩の合成
室温で、化合物ＷＸ００６－２（１５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解させ、次に塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、１５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、直接に減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物ＷＸ００６－３の塩酸塩を得、さらに精製せずに次のステップに直接に使用した。
室温で、化合物ＷＸ００６－２（１５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解させ、次に塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、１５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、直接に減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物ＷＸ００６－３の塩酸塩を得、さらに精製せずに次のステップに直接に使用した。
ステップ４：化合物ＷＸ００６の塩酸塩の合成
室温で、中間体ＢＢ－２（１４９ｍｇ、３０７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、次に化合物ＷＸ００６－３の塩酸塩（１２５ｍｇ、３０７μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（６０ｍｇ、６１４μｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌して反応させ、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ、６１４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、水（１ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１５％～３５％、１０ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ００６の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８４０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９３ （ｓ， １Ｈ）， １０．４２ （ｓ， １Ｈ）， ９．５２ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２－６．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０－６．４４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ＝８１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ＝２０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９－４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３－３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７－３．５８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０８－２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２－２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０－２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１－２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７－１．７４ （ｍ， １２Ｈ），１．３０－１．１３ （ｍ， ３Ｈ）．
室温で、中間体ＢＢ－２（１４９ｍｇ、３０７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、次に化合物ＷＸ００６－３の塩酸塩（１２５ｍｇ、３０７μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（６０ｍｇ、６１４μｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌して反応させ、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ、６１４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、水（１ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１５％～３５％、１０ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ００６の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８４０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９３ （ｓ， １Ｈ）， １０．４２ （ｓ， １Ｈ）， ９．５２ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２－６．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０－６．４４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ＝８１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ＝２０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９－４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３－３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７－３．５８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０８－２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２－２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０－２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１－２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７－１．７４ （ｍ， １２Ｈ），１．３０－１．１３ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例７
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：化合物ＷＸ００７－１の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－１０（３００ｍｇ、８３８μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、次に化合物ＷＸ００３－２（３０１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８１９ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３２ｍｇ、１６８ｕｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１８ｍｇ、１６８ｕｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を８０℃まで昇温させ、３時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ００７－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５３９．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．１１ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６－７．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３－ ４．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８８－３．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２０－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９－２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０－２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８－１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－１０（３００ｍｇ、８３８μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、次に化合物ＷＸ００３－２（３０１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８１９ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３２ｍｇ、１６８ｕｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１８ｍｇ、１６８ｕｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を８０℃まで昇温させ、３時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ００７－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５３９．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．１１ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６－７．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３－ ４．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８８－３．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２０－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９－２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０－２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８－１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ２：化合物ＷＸ００７－２の塩酸塩の合成
室温で、化合物ＷＸ００７－１（１８０ｍｇ、３４８μｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、次に塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、４～５ｍＬが残るまで再び濃縮し、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（５ｍＬ×２）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ００７－２の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４１７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温で、化合物ＷＸ００７－１（１８０ｍｇ、３４８μｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、次に塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、４～５ｍＬが残るまで再び濃縮し、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（５ｍＬ×２）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ００７－２の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４１７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：化合物ＷＸ００７の塩酸塩の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－２（１４９ｍｇ、３０７ｕｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、次に化合物ＷＸ００７－２の塩酸塩（１３９ｍｇ、３０７μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（９０ｍｇ、９２１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌して反応させた。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ、６１４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、水（１ｍＬ）を加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：２７％～４２％、１０ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ００７の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８８６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９５ （ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ － ８．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３－ ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ６．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ＝７９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ － ４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．００－３．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６７ － ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ － ２．８０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７０ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － １．７２ （ｍ， １４Ｈ）， １．２６-１．１５ （ｍ， ２Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－２（１４９ｍｇ、３０７ｕｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、次に化合物ＷＸ００７－２の塩酸塩（１３９ｍｇ、３０７μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（９０ｍｇ、９２１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌して反応させた。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ、６１４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、水（１ｍＬ）を加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：２７％～４２％、１０ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ００７の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８８６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９５ （ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ － ８．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３－ ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ６．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ＝７９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ － ４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．００－３．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６７ － ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ － ２．８０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７０ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ － ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － １．７２ （ｍ， １４Ｈ）， １．２６-１．１５ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例８
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：化合物ＷＸ００８－１の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ００１－３の塩酸塩（３８７．７４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、次にＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（４８２．８１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４１０．２７ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＢ－９の塩酸塩（３５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ００８－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７－７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９－７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２－４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０－３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８４－２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８－２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６－２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ００１－３の塩酸塩（３８７．７４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、次にＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（４８２．８１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４１０．２７ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及び中間体ＢＢ－９の塩酸塩（３５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ００８－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７－７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９－７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２－４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０－３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８４－２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８－２．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６－２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ２：化合物ＷＸ００８－２の塩酸塩の合成
室温で、化合物ＷＸ００８－１（１６０ｍｇ、２８８μｍｏｌ）を塩酸の１，４－ジオキサン溶液（４Ｍ、１２ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を室温で１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧して溶媒を除去し、残留物に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、再び減圧して溶媒を除去して、化合物ＷＸ００８－２の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温で、化合物ＷＸ００８－１（１６０ｍｇ、２８８μｍｏｌ）を塩酸の１，４－ジオキサン溶液（４Ｍ、１２ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を室温で１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧して溶媒を除去し、残留物に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、再び減圧して溶媒を除去して、化合物ＷＸ００８－２の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：化合物ＷＸ００８の塩酸塩の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－２（１４０ｍｇ、２８８．３７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、次に化合物ＷＸ００８－２の塩酸塩（１２４．０３ｍｇ、２７１．４４μｍｏｌ）、酢酸カリウム（８４．９０ｍｇ、８６５．１１μｍｏｌ）及び酢酸（８．６６ｍｇ、１４４．１９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌して反応させた。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８３ｍｇ、８６５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌して反応させた。反応終了後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、固体を析出させ、水相及び有機相を捨て、固体をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：２８％～４８％、１０ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ００８の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８９０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９５ （ｓ， １Ｈ）， １０．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０－７．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ＝８１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ＝２０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９－４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４－３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６５－３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０－３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３－２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３－２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２－１．７２ （ｍ， １１Ｈ）， １．２５－１．１６ （ｍ， ３Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－２（１４０ｍｇ、２８８．３７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、次に化合物ＷＸ００８－２の塩酸塩（１２４．０３ｍｇ、２７１．４４μｍｏｌ）、酢酸カリウム（８４．９０ｍｇ、８６５．１１μｍｏｌ）及び酢酸（８．６６ｍｇ、１４４．１９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌して反応させた。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８３ｍｇ、８６５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌して反応させた。反応終了後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、固体を析出させ、水相及び有機相を捨て、固体をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）で溶解させ、得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：２８％～４８％、１０ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ００８の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８９０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９５ （ｓ， １Ｈ）， １０．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０－７．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ＝８１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ＝２０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９－４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４－３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６５－３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０－３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３－２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３－２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２－１．７２ （ｍ， １１Ｈ）， １．２５－１．１６ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例９
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：化合物ＷＸ００９－１の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ００３－２（４００．８７ｍｇ、１．６８μｍｏｌ）、中間体ＢＢ－１２（０．３ｇ、８３７．５５μｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３１．９０ｍｇ、１６７．５１μｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１７．５８ｍｇ、１６７．５１μｍｏｌ））及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１６．５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に加え、反応混合物を８５℃まで昇温させ、２．５時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン＝１／１／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ００９－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４１７．１ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．３５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３－７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２－３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０－３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６－２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．７１－１．６２ （ｍ， ２Ｈ），１．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ００３－２（４００．８７ｍｇ、１．６８μｍｏｌ）、中間体ＢＢ－１２（０．３ｇ、８３７．５５μｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３１．９０ｍｇ、１６７．５１μｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１７．５８ｍｇ、１６７．５１μｍｏｌ））及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１６．５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に加え、反応混合物を８５℃まで昇温させ、２．５時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン＝１／１／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ００９－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４１７．１ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．３５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３－７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２－３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０－３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６－２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－１．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．７１－１．６２ （ｍ， ２Ｈ），１．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ２：化合物ＷＸ００９－２のトリフルオロ酢酸塩の合成
室温で、化合物ＷＸ００９－１（０．１ｇ、１９３．５８μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（６１７．１９ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物ＷＸ００９－２のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温で、化合物ＷＸ００９－１（０．１ｇ、１９３．５８μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（６１７．１９ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物ＷＸ００９－２のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：化合物ＷＸ００９の塩酸塩の合成
室温及び窒素ガス保護下で、氷酢酸（０．１ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合溶媒に中間体ＢＢ－２（９０ｍｇ、１８５．３８μｍｏｌ）、化合物ＷＸ００９－２のトリフルオロ酢酸塩（９８．３４ｍｇ、１８５．３８μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５４．５８ｍｇ、５５６．１４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させ、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１７．８７ｍｇ、５５６．１４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌して反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、大量の不溶物が析出し、有機相と不溶物を減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：２５％～４５％、８ｍｉｎ）により分離・精製して、標的化合物ＷＸ００９の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８８６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： ８．５４－８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８－８．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２－７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４－６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４６－６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３－４．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６９－４．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２６－４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７－３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５－３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４－３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０－３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６－２．４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２－２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５－２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３－１．８７ （ｍ， ９Ｈ）， １．４０－１．２５ （ｍ， ２Ｈ）
室温及び窒素ガス保護下で、氷酢酸（０．１ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合溶媒に中間体ＢＢ－２（９０ｍｇ、１８５．３８μｍｏｌ）、化合物ＷＸ００９－２のトリフルオロ酢酸塩（９８．３４ｍｇ、１８５．３８μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５４．５８ｍｇ、５５６．１４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させ、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１７．８７ｍｇ、５５６．１４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌して反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、大量の不溶物が析出し、有機相と不溶物を減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：２５％～４５％、８ｍｉｎ）により分離・精製して、標的化合物ＷＸ００９の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８８６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： ８．５４－８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８－８．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２－７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４－６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４６－６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３－４．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６９－４．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２６－４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７－３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５－３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４－３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０－３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６－２．４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２－２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５－２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３－１．８７ （ｍ， ９Ｈ）， １．４０－１．２５ （ｍ， ２Ｈ）
実施例１０
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：化合物ＷＸ０１０－１の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ００１－３の塩酸塩（１８６．７３ｍｇ、６６５．１２μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９０．７３ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及びＯ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３４４．８６ｍｇ、９０６．９９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌して反応させ、中間体ＢＢ－１１の塩酸塩（０．２ｇ、６０４．６６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌して反応させた。反応終了後、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、１０％の食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／２～０／１）により分離して、化合物ＷＸ０１０－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５２１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ００１－３の塩酸塩（１８６．７３ｍｇ、６６５．１２μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９０．７３ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及びＯ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３４４．８６ｍｇ、９０６．９９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌して反応させ、中間体ＢＢ－１１の塩酸塩（０．２ｇ、６０４．６６μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌して反応させた。反応終了後、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、１０％の食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／２～０／１）により分離して、化合物ＷＸ０１０－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５２１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：化合物ＷＸ０１０－２の塩酸塩の合成
室温で、化合物ＷＸ０１０－１（２９０ｍｇ、５５７．０８μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０１０－２の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９６ （ｓ， １Ｈ）， １０．７７ （ｓ， １Ｈ）， ９．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１６－８．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７－７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０－３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２－３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９７－２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８－２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．２２ （ｍ， １Ｈ）．
室温で、化合物ＷＸ０１０－１（２９０ｍｇ、５５７．０８μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０１０－２の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４２１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９６ （ｓ， １Ｈ）， １０．７７ （ｓ， １Ｈ）， ９．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１６－８．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７－７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０－３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２－３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９７－２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８－２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５－２．２２ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ３：化合物ＷＸ０１０の塩酸塩の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－２（１９０ｍｇ、３９１．３６μｍｏｌ）及び化合物ＷＸ０１０－２の塩酸塩（１８７．７６ｍｇ、４１０．９３μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、酢酸カリウム（１１５．２２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３１．７８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４０分間撹拌して反応させた。反応終了後、１Ｍの塩酸（４ｍＬ）を加え、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１０％～３０％、８ｍｉｎ）により分離・精製して、標的化合物ＷＸ０１０の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９６ （ｓ， １Ｈ）， １０．５９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５－８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８－８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８－７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ＝８０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２－４．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４－４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５－３．５９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１３－３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５－２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０－２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－１．６９ （ｍ， １０Ｈ）， １．２８－１．１２ （ｍ， ２Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－２（１９０ｍｇ、３９１．３６μｍｏｌ）及び化合物ＷＸ０１０－２の塩酸塩（１８７．７６ｍｇ、４１０．９３μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、酢酸カリウム（１１５．２２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３１．７８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４０分間撹拌して反応させた。反応終了後、１Ｍの塩酸（４ｍＬ）を加え、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１０％～３０％、８ｍｉｎ）により分離・精製して、標的化合物ＷＸ０１０の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９６ （ｓ， １Ｈ）， １０．５９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５－８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８－８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８－７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ＝８０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２－４．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４－４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５－３．５９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１３－３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５－２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０－２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６－２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－１．６９ （ｍ， １０Ｈ）， １．２８－１．１２ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１１
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：化合物ＷＸ０１１－１の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－１５－８（０．５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び化合物ＷＸ００３－２（７１６．１４ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解させ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２１０．０５ｍｇ、２９９．２５μｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（５６．９９ｍｇ、２９９．２５μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３８６．７６ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を８５℃まで昇温させ、２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、１０％の食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～６／１）により分離して、化合物ＷＸ０１１－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．５３ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９－３．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２－３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２－１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－１５－８（０．５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び化合物ＷＸ００３－２（７１６．１４ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解させ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２１０．０５ｍｇ、２９９．２５μｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（５６．９９ｍｇ、２９９．２５μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３８６．７６ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を８５℃まで昇温させ、２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、１０％の食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～６／１）により分離して、化合物ＷＸ０１１－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．５３ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９－３．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２－３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２－１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）
ステップ２：化合物ＷＸ０１１－２の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１１－１（０．３ｇ、６０９．０６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させ、次にアクリルアミド（４７．６２ｍｇ、６６９．９７μｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８２．０１ｍｇ、７３０．８７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで昇温させ、１．５時間撹拌して反応させた。反応終了後、１Ｍの塩酸を加えてｐＨ＝３～４に調節し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０１１－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４１８．２ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．５８ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０－３．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２３－３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１－２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５－２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１１－１（０．３ｇ、６０９．０６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させ、次にアクリルアミド（４７．６２ｍｇ、６６９．９７μｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８２．０１ｍｇ、７３０．８７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで昇温させ、１．５時間撹拌して反応させた。反応終了後、１Ｍの塩酸を加えてｐＨ＝３～４に調節し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０１１－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４１８．２ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．５８ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０－３．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２３－３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１－２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５－２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ３：化合物ＷＸ０１１－３のトリフルオロ酢酸塩の合成
室温で、化合物ＷＸ０１１－２（０．１ｇ、１９３．２１μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（６１．７２ｍｇ、５４１．２９μｍｏｌ、４０．０８μＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物ＷＸ０１１－３のトリフルオロ酢酸塩を得た。
室温で、化合物ＷＸ０１１－２（０．１ｇ、１９３．２１μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（６１．７２ｍｇ、５４１．２９μｍｏｌ、４０．０８μＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物ＷＸ０１１－３のトリフルオロ酢酸塩を得た。
ステップ４：化合物ＷＸ０１１の塩酸塩の合成
室温及び窒素ガス保護下で、氷酢酸（０．１ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合溶媒に中間体ＢＢ－２（９０ｍｇ、１８５．３８μｍｏｌ）、化合物ＷＸ０１１－３のトリフルオロ酢酸塩（９８．５３ｍｇ、１８５．３８μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５４．５８ｍｇ、５５６．１４μｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させ、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１７．８７ｍｇ、５５６．１４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌して反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、大量の不溶物が析出し、有機相と不溶物を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：２５％～４５％、８ｍｉｎ）により分離・精製して、標的化合物ＷＸ０１１の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８８７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ＿ｄ４） δ： ８．５９ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３－８．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５－７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６－６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６－４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４－４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８－３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７－３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４－３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５－２．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５９－２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７－１．８７ （ｍ， １３Ｈ）， １．４２－１．２８ （ｍ， ２Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、氷酢酸（０．１ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合溶媒に中間体ＢＢ－２（９０ｍｇ、１８５．３８μｍｏｌ）、化合物ＷＸ０１１－３のトリフルオロ酢酸塩（９８．５３ｍｇ、１８５．３８μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５４．５８ｍｇ、５５６．１４μｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させ、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１７．８７ｍｇ、５５６．１４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌して反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、大量の不溶物が析出し、有機相と不溶物を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：２５％～４５％、８ｍｉｎ）により分離・精製して、標的化合物ＷＸ０１１の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８８７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ＿ｄ４） δ： ８．５９ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３－８．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５－７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６－６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６－４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４－４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８－３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７－３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４－３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５－２．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５９－２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７－１．８７ （ｍ， １３Ｈ）， １．４２－１．２８ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１２
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：化合物ＷＸ０１２－１の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ００１－３の塩酸塩（９３．０９ｍｇ、３３１．５７μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、次にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９４．７８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１７１．９２ｍｇ、４５２．１４μｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌して反応させ、次に中間体ＢＢ－１３の塩酸塩（０．１ｇ、３０１．４３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、１０％の食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去して、化合物ＷＸ０１２－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５２２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ００１－３の塩酸塩（９３．０９ｍｇ、３３１．５７μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、次にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９４．７８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１７１．９２ｍｇ、４５２．１４μｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌して反応させ、次に中間体ＢＢ－１３の塩酸塩（０．１ｇ、３０１．４３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、１０％の食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去して、化合物ＷＸ０１２－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５２２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：化合物ＷＸ０１２－２の塩酸塩の合成
室温で、化合物ＷＸ０１２－１（１５０ｍｇ、２８７．６０μｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、次に塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液をろ過し、ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０１２－２の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．２５ （ｓ， １Ｈ）， １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， ９．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６－７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９０－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．３３ （ｍ， １Ｈ）．
室温で、化合物ＷＸ０１２－１（１５０ｍｇ、２８７．６０μｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、次に塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液をろ過し、ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０１２－２の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．２５ （ｓ， １Ｈ）， １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， ９．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６－７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９０－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０－２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－２．３３ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ３：化合物ＷＸ０１２の塩酸塩の合成
室温で、中間体ＢＢ－２（９５ｍｇ、１９５．６８μｍｏｌ）及び化合物ＷＸ０１２－２の塩酸塩（９８．５６ｍｇ、２１５．２５μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、次に酢酸カリウム（５７．６１ｍｇ、５８７．０４μｍｏｌ）及び酢酸（５．８８ｍｇ、９７．８４μｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６５．８９ｍｇ、７８２．７２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を加え、固体を析出させ、ろ過し、ケーキを収集した。得られたケーキを分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×４０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１８％～３８％、７ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ０１２の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８９１．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， １１．０６ （ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６－７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４－４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ＝２０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６－４．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８３－３．７１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１５－３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１－２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１－２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３－２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－１．７２ （ｍ， １０Ｈ）， １．３０－１．１０ （ｍ， ２Ｈ）．
室温で、中間体ＢＢ－２（９５ｍｇ、１９５．６８μｍｏｌ）及び化合物ＷＸ０１２－２の塩酸塩（９８．５６ｍｇ、２１５．２５μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、次に酢酸カリウム（５７．６１ｍｇ、５８７．０４μｍｏｌ）及び酢酸（５．８８ｍｇ、９７．８４μｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６５．８９ｍｇ、７８２．７２μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を加え、固体を析出させ、ろ過し、ケーキを収集した。得られたケーキを分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×４０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１８％～３８％、７ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ０１２の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８９１．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， １１．０６ （ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６－７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４－４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ＝２０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６－４．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８３－３．７１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１５－３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１－２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１－２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４３－２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－１．７２ （ｍ， １０Ｈ）， １．３０－１．１０ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１３
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：化合物ＷＸ０１３－１の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ００３－２（３９９．７７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、中間体ＢＢ－１４（０．３ｇ、８３５．２５μｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３１．８１ｍｇ、１６７．０５μｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１７．２５ｍｇ、１６７．０５μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１５．９０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に加え、反応混合物を８５℃まで昇温させ、２．５時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン＝１／１／１、体積比）により精製して、化合物ＷＸ０１３－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４１８．２ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．１３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｔ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１－３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１９－３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００－２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５－２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４－２．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８－１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ００３－２（３９９．７７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、中間体ＢＢ－１４（０．３ｇ、８３５．２５μｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３１．８１ｍｇ、１６７．０５μｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１７．２５ｍｇ、１６７．０５μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１５．９０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に加え、反応混合物を８５℃まで昇温させ、２．５時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル／ジクロロメタン＝１／１／１、体積比）により精製して、化合物ＷＸ０１３－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４１８．２ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．１３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｔ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１－３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１９－３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００－２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５－２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４－２．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８－１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ２：化合物ＷＸ０１３－２のトリフルオロ酢酸塩の合成
室温で、化合物ＷＸ０１３－１（０．１ｇ、１９３．２１μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（６１６．００ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物ＷＸ０１３－２のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温で、化合物ＷＸ０１３－１（０．１ｇ、１９３．２１μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（６１６．００ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物ＷＸ０１３－２のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：化合物ＷＸ０１３の塩酸塩の合成
室温及び窒素ガス保護下で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）と氷酢酸（０．１ｍＬ）の混合溶媒に中間体ＢＢ－２（９０ｍｇ、１８５．３８μｍｏｌ）、化合物ＷＸ０１３－２のトリフルオロ酢酸塩（９８．５３ｍｇ、１８５．３８μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５４．５８ｍｇ、５５６．１４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１７．８７ｍｇ、５５６．１４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌して反応させた。反応終了後、１Ｍの塩酸（１ｍＬ）を加え、得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：２０％～４０％、８ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ０１３の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８８７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５－８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９－８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２－８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４－８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５－７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４－６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２－４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８－４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８－４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９－３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４－３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６－３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０－３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４－２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２５６－２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１－２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４－１．８２ （ｍ， ９Ｈ）， １．４１－１．２６ （ｍ， ２Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）と氷酢酸（０．１ｍＬ）の混合溶媒に中間体ＢＢ－２（９０ｍｇ、１８５．３８μｍｏｌ）、化合物ＷＸ０１３－２のトリフルオロ酢酸塩（９８．５３ｍｇ、１８５．３８μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５４．５８ｍｇ、５５６．１４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１７．８７ｍｇ、５５６．１４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌して反応させた。反応終了後、１Ｍの塩酸（１ｍＬ）を加え、得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：２０％～４０％、８ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ０１３の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８８７．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ： ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５－８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９－８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２－８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４－８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５－７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４－６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２－４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８－４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８－４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４－４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９－３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４－３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６－３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０－３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４－２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２５６－２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１－２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４－１．８２ （ｍ， ９Ｈ）， １．４１－１．２６ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１４
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：化合物ＷＸ０１４－１の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ００１－３の塩酸塩（４６５．４４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、次にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９７３．９２ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（８５９．５９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌して反応させ、次に中間体ＢＢ－１５の塩酸塩（０．５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１１．５時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、水（８０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、１０％の食塩水（６０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／２～０／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０１４－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ００１－３の塩酸塩（４６５．４４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、次にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９７３．９２ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（８５９．５９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌して反応させ、次に中間体ＢＢ－１５の塩酸塩（０．５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１１．５時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、水（８０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、１０％の食塩水（６０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／２～０／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０１４－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：化合物ＷＸ０１４－２の塩酸塩の合成
室温で、化合物ＷＸ０１４－１（５２０ｍｇ、９９７．００μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（１５ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０１４－２の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温で、化合物ＷＸ０１４－１（５２０ｍｇ、９９７．００μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（１５ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０１４－２の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４２２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：化合物ＷＸ０１４の塩酸塩の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－２（１９０ｍｇ、３９１．３６μｍｏｌ）及び化合物ＷＸ０１４－２の塩酸塩（１７９．２１ｍｇ、３９１．３６μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸カリウム（１１５．２２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３１．７８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４０分間撹拌して反応させた。反応終了後、１Ｍの塩酸溶液（４ｍＬ）を加え、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１０％～３０％、８ｍｉｎ）により分離して、標的的化合物ＷＸ０１４の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８９１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．１５ （ｓ， １Ｈ）， １０．７１ （ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１－７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．３９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０－５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ＝１９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９－４．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６－３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６－３．５７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１４－２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２－２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１－２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４６－２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－２．００ （ｍ， ５Ｈ）， １．９９－１．７３ （ｍ， ５Ｈ）， １．２９－１．１３ （ｍ， ２Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－２（１９０ｍｇ、３９１．３６μｍｏｌ）及び化合物ＷＸ０１４－２の塩酸塩（１７９．２１ｍｇ、３９１．３６μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸カリウム（１１５．２２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３１．７８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４０分間撹拌して反応させた。反応終了後、１Ｍの塩酸溶液（４ｍＬ）を加え、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１０％～３０％、８ｍｉｎ）により分離して、標的的化合物ＷＸ０１４の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８９１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．１５ （ｓ， １Ｈ）， １０．７１ （ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１－７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７－６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．３９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０－５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ＝１９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９－４．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６－３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６－３．５７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１４－２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２－２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１－２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４６－２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－２．００ （ｍ， ５Ｈ）， １．９９－１．７３ （ｍ， ５Ｈ）， １．２９－１．１３ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１５
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：化合物ＷＸ０１５－２の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ００１－３の塩酸塩（９．７ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、次にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．５５ｇ、６６．１５ｍｍｏｌ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１６．３５ｇ、４３．００ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌して反応させ、次に化合物ＷＸ０１５－１（５ｇ、３３．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０１５－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３７８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ００１－３の塩酸塩（９．７ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、次にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．５５ｇ、６６．１５ｍｍｏｌ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１６．３５ｇ、４３．００ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌して反応させ、次に化合物ＷＸ０１５－１（５ｇ、３３．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０１５－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３７８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：化合物ＷＸ０１５－３の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１５－２（４ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）及び炭酸ジメチル（３．８２ｇ、４２．３９ｍｍｏｌ、３．５７ｍＬ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７．１４ｇ、６３．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃まで昇温させ、４時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、氷水（５０ｍＬ）を加えて溶解させ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ×２）で抽出し、水相を収集し、６Ｍの塩酸でｐＨ＝７に調節し、水相を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０１５－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ： ７．７８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．５８－３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６２－２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１５－２（４ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）及び炭酸ジメチル（３．８２ｇ、４２．３９ｍｍｏｌ、３．５７ｍＬ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７．１４ｇ、６３．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃まで昇温させ、４時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、氷水（５０ｍＬ）を加えて溶解させ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ×２）で抽出し、水相を収集し、６Ｍの塩酸でｐＨ＝７に調節し、水相を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０１５－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ： ７．７８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．５８－３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６２－２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ３：化合物ＷＸ０１５－４の合成
室温で、化合物ＷＸ０１５－３（４．２ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）に溶解させ、酢酸ナトリウム（３．４２ｇ、４１．６４ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（２．５３ｇ、３６．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで昇温させ、５時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却させ、ろ過し、ケーキをジクロロメタン（５０ｍＬ×２）ですすぎ、ろ液を濃縮して溶媒の大部分を除去し、水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０１５－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温で、化合物ＷＸ０１５－３（４．２ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）に溶解させ、酢酸ナトリウム（３．４２ｇ、４１．６４ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（２．５３ｇ、３６．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで昇温させ、５時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却させ、ろ過し、ケーキをジクロロメタン（５０ｍＬ×２）ですすぎ、ろ液を濃縮して溶媒の大部分を除去し、水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０１５－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：化合物ＷＸ０１５－５の合成
３０℃で、化合物ＷＸ０１５－４（２．５ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、４－ジメチルアミノピリジン（１．０９ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）及び炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、２．１１ｍＬ）を加え、反応混合物を３０℃で１．５時間撹拌して反応させた後、無水エタノール（２．７５ｇ、５９．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応を１時間続けた。反応終了後、水（５０ｍＬ）に注ぎ、液体を分離し、水相をジクロロメタン（３０ｍＬ）で再び抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）により分離・精製して、化合物ＷＸ０１５－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４４７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３－３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６９－２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
３０℃で、化合物ＷＸ０１５－４（２．５ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、４－ジメチルアミノピリジン（１．０９ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）及び炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、２．１１ｍＬ）を加え、反応混合物を３０℃で１．５時間撹拌して反応させた後、無水エタノール（２．７５ｇ、５９．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応を１時間続けた。反応終了後、水（５０ｍＬ）に注ぎ、液体を分離し、水相をジクロロメタン（３０ｍＬ）で再び抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）により分離・精製して、化合物ＷＸ０１５－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４４７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３－３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６９－２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ５：化合物ＷＸ０１５－６の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１５－５（０．９２ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及びアクリルアミド（１７５．７５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、３．０９ｍＬ）を滴下し、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に０．０５Ｍの塩酸（７０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせた。飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１）により精製して、化合物ＷＸ０１５－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６－３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１－２．５６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５３－２．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１５－５（０．９２ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及びアクリルアミド（１７５．７５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、３．０９ｍＬ）を滴下し、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に０．０５Ｍの塩酸（７０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせた。飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１）により精製して、化合物ＷＸ０１５－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６－３．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６－２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１－２．５６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５３－２．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ６：化合物ＷＸ０１５－７の塩酸塩の合成
室温で、化合物ＷＸ０１５－６（５３０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、塩酸／酢酸エチル溶液（４Ｍ、３０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物ＷＸ０１５－７の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温で、化合物ＷＸ０１５－６（５３０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、塩酸／酢酸エチル溶液（４Ｍ、３０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物ＷＸ０１５－７の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：化合物ＷＸ０１５の塩酸塩の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－２（６５４．５１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び化合物ＷＸ０１５－７の塩酸塩（５９９ｍｇ）を１，２－ジクロロエタン（１８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（９ｍＬ）に溶解させ、酢酸カリウム（２９１．０８ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌して反応させた。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５７．１９ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌して反応させた。反応終了後、１Ｍの塩酸溶液（１０ｍＬ）を加え、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×４０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：２２％～３７％、７ ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ０１５の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８４１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．５０ （ｓ， １Ｈ）， １１．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ９．５０ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ＝１８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０－４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０－３．６９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６７－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４－３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９－３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０２－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０－１．１０ （ｍ， ２Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－２（６５４．５１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及び化合物ＷＸ０１５－７の塩酸塩（５９９ｍｇ）を１，２－ジクロロエタン（１８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（９ｍＬ）に溶解させ、酢酸カリウム（２９１．０８ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌して反応させた。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５７．１９ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌して反応させた。反応終了後、１Ｍの塩酸溶液（１０ｍＬ）を加え、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×４０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：２２％～３７％、７ ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ０１５の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８４１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．５０ （ｓ， １Ｈ）， １１．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ９．５０ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ＝１８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０－４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０－３．６９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６７－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４－３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９－３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０２－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０－１．１０ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ８：化合物ＷＸ０１５－８の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－２－４（８０ｇ、１６４．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．６Ｌ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（５１．６５ｇ、１９６．９２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１６．７６ｇ、２４６．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃まで冷却させ、ヨウ素単体（５４．１５ｇ、２１３．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１４時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）に注ぎ、溶液が無色になるまで室温で撹拌し、ろ過し、ケーキをジクロロメタン（５００ｍＬ×３）ですすぎ、母液を分離し、有機相を収集した。有機相を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物にメタノール（５００ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、ろ過し、ケーキをメタノール（５００ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０１５－８を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５９８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－２－４（８０ｇ、１６４．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．６Ｌ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（５１．６５ｇ、１９６．９２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１６．７６ｇ、２４６．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃まで冷却させ、ヨウ素単体（５４．１５ｇ、２１３．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１４時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）に注ぎ、溶液が無色になるまで室温で撹拌し、ろ過し、ケーキをジクロロメタン（５００ｍＬ×３）ですすぎ、母液を分離し、有機相を収集した。有機相を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物にメタノール（５００ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、ろ過し、ケーキをメタノール（５００ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０１５－８を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５９８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：化合物ＷＸ０１５の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１５－６（３ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（９．２４ｇ、８１．０４ｍｍｏｌ、６ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物ＷＸ０１５－７のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３７２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１５－６（３ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（９．２４ｇ、８１．０４ｍｍｏｌ、６ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物ＷＸ０１５－７のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３７２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１５－７のトリフルオロ酢酸塩（２５３．６５ｇ、３１０．８１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．４Ｌ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８１．１９ｇ、２．１８ｍｏｌ）及び化合物ＷＸ０１５－８（１６８．８ｇ、２８２．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで加熱させ、２３時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液をアセトン（４．３Ｌ）に注ぎ、室温で１２時間撹拌した。ろ過し、ケーキをアセトン（４００ｍＬ×４）ですすぎ、ケーキを収集した。ケーキをジクロロメタン（１．５Ｌ）に溶解させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、溶解・濃縮操作を２回繰り返して、化合物ＷＸ０１５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８４１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８－６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ＝８４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４－４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６－３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６－３．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８４－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．５３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４８－２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７－２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０９－１．８５ （ｍ， ６Ｈ）， １．８２－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１６
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：化合物ＷＸ０１６－２の合成
室温及び窒素ガス保護下で、チタノセンジクロリド（１．３０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（１３．３１ｇ、２０３．５５ｍｍｏｌ）を乾燥反応フラスコに加え、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加えて溶解させ、ブロモジフルオロ酢酸エチル（２０．３７ｇ、１００．３８ｍｍｏｌ、１２．９０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下した（最初に溶液の１／１０を滴下し、反応を開始した後（温度が有意に上昇）残りの溶液を滴下する）。滴下が終了した後、０．５時間撹拌し続け、ろ過し、ろ液を化合物ＷＸ０１６－１（１０ｇ、５０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に加え、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、１Ｍの塩酸を滴下してｐＨ＝３に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、液体を分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝０／１～１／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０１６－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２６８．０ ［Ｍ＋Ｈ－５６］＋．
室温及び窒素ガス保護下で、チタノセンジクロリド（１．３０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（１３．３１ｇ、２０３．５５ｍｍｏｌ）を乾燥反応フラスコに加え、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加えて溶解させ、ブロモジフルオロ酢酸エチル（２０．３７ｇ、１００．３８ｍｍｏｌ、１２．９０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下した（最初に溶液の１／１０を滴下し、反応を開始した後（温度が有意に上昇）残りの溶液を滴下する）。滴下が終了した後、０．５時間撹拌し続け、ろ過し、ろ液を化合物ＷＸ０１６－１（１０ｇ、５０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に加え、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、１Ｍの塩酸を滴下してｐＨ＝３に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、液体を分離し、有機相を収集し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝０／１～１／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０１６－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２６８．０ ［Ｍ＋Ｈ－５６］＋．
ステップ２：化合物ＷＸ０１６－３の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１６－２（１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、塩化スルホキシド（２．２１ｇ、１８．５６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．４７ｇ、１８．５６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に加え、反応混合物を１．５時間撹拌し、次に４－ジメチルアミノピリジン（３７．７８ｍｇ、３０９．２８μｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～９／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０１６－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２０６．２ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１６－２（１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、塩化スルホキシド（２．２１ｇ、１８．５６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．４７ｇ、１８．５６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に加え、反応混合物を１．５時間撹拌し、次に４－ジメチルアミノピリジン（３７．７８ｍｇ、３０９．２８μｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～９／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０１６－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２０６．２ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ３：化合物ＷＸ０１６－４の合成
室温及び窒素ガス保護下で、湿潤水酸化パラジウム（０．５ｇ、７１２．０７μｍｏｌ、純度：２０％）を水素化フラスコに加え、次にメタノール（２０ｍＬ）及び化合物ＷＸ０１６－３（１．５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を加え、水素ガスで３回置換し、反応混合物を４０ｐｓｉで１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、ろ過し、ケーキをメタノール（５０ｍＬ×４）ですすぎ、ろ液を収集し、ろ液を減圧濃縮して残留溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０１６－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２５２．２ ［Ｍ＋Ｈ－５６］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ４．３５ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２－２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、湿潤水酸化パラジウム（０．５ｇ、７１２．０７μｍｏｌ、純度：２０％）を水素化フラスコに加え、次にメタノール（２０ｍＬ）及び化合物ＷＸ０１６－３（１．５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を加え、水素ガスで３回置換し、反応混合物を４０ｐｓｉで１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、ろ過し、ケーキをメタノール（５０ｍＬ×４）ですすぎ、ろ液を収集し、ろ液を減圧濃縮して残留溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０１６－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２５２．２ ［Ｍ＋Ｈ－５６］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ４．３５ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２－２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ４：化合物ＷＸ０１６－５の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１６－４（０．２６ｇ、８４５．９９μｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（７１．００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮し、残留物を１Ｍの塩酸でｐＨ＝２～３に調節し、固体が析出した。ろ過し、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０１６－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２２４．０ ［Ｍ＋Ｈ－５６］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： ４．０５－３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０－２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７－２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．７１－１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７－１．１２ （ｍ， ２Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１６－４（０．２６ｇ、８４５．９９μｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（７１．００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮し、残留物を１Ｍの塩酸でｐＨ＝２～３に調節し、固体が析出した。ろ過し、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０１６－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２２４．０ ［Ｍ＋Ｈ－５６］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： ４．０５－３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０－２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７－２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．７１－１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７－１．１２ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ５：化合物ＷＸ０１６－６の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１６－５（０．１２ｇ、４２９．６８μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２７２．２９ｍｇ、７１６．１３μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７７．６６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、３７４．２０μＬ）を加え、反応混合物を０．５時間撹拌して反応させ、次に化合物ＢＢ－８の塩酸塩（９１．５６ｍｇ）を加え、１２時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して残留溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～２／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０１６－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４２５．２ ［Ｍ＋Ｈ－５６］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ＝１．０， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５－４．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７－２．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９－１．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１６－５（０．１２ｇ、４２９．６８μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２７２．２９ｍｇ、７１６．１３μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７７．６６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、３７４．２０μＬ）を加え、反応混合物を０．５時間撹拌して反応させ、次に化合物ＢＢ－８の塩酸塩（９１．５６ｍｇ）を加え、１２時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して残留溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～２／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０１６－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４２５．２ ［Ｍ＋Ｈ－５６］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ＝１．０， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５－４．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ＝０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７－２．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９－１．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ６：化合物ＷＸ０１６－７の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１６－６（１１０ｍｇ、２２８．９３μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、アクリルアミド（１９．５３ｍｇ、２７４．７１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷浴で０℃まで冷却させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、５０３．６４μＬ）を滴下し、滴下が終了した後、室温に戻して１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を０．１Ｍの塩酸（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物に酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌し、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（２ｍＬ×２）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０１６－７を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４０６．２ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１６－６（１１０ｍｇ、２２８．９３μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、アクリルアミド（１９．５３ｍｇ、２７４．７１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷浴で０℃まで冷却させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、５０３．６４μＬ）を滴下し、滴下が終了した後、室温に戻して１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を０．１Ｍの塩酸（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物に酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌し、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（２ｍＬ×２）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０１６－７を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４０６．２ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋．
ステップ７：化合物ＷＸ０１６－８の塩酸塩の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１６－７（７０ｍｇ、１３８．４７μｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、塩酸の酢酸エチル溶液（３ｍＬ、４Ｍ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（３ｍＬ×３）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０１６－８の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９２ （ｓ， １Ｈ）， １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ＝５．０， １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－１．６１ （ｍ， ２Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１６－７（７０ｍｇ、１３８．４７μｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、塩酸の酢酸エチル溶液（３ｍＬ、４Ｍ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（３ｍＬ×３）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０１６－８の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９２ （ｓ， １Ｈ）， １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ＝５．０， １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２－２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－１．６１ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ８：化合物ＷＸ０１６の塩酸塩の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１６－８の塩酸塩（５０ｍｇ）を１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解させ、中間体ＢＢ－２（５４．９４ｍｇ、１１３．１６μｍｏｌ）、酢酸カリウム（３３．３２ｍｇ、３３９．４８μｍｏｌ）及び氷酢酸（３．４０ｍｇ、５６．５８μｍｏｌ、３．２４μＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５．９３ｍｇ、４５２．６４μｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液に１Ｍの塩酸（２ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１５％～４０％、８ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ０１６の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８７５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１０．９２ （ｓ， １Ｈ）， １０．８４ （ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－６．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１－６．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６－５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ＝２０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５－４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５－３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６－３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２－２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２－２．５６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３９－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－１．８９ （ｍ， １１Ｈ）， １．８８－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１－１．１１ （ｍ， ２Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１６－８の塩酸塩（５０ｍｇ）を１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解させ、中間体ＢＢ－２（５４．９４ｍｇ、１１３．１６μｍｏｌ）、酢酸カリウム（３３．３２ｍｇ、３３９．４８μｍｏｌ）及び氷酢酸（３．４０ｍｇ、５６．５８μｍｏｌ、３．２４μＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５．９３ｍｇ、４５２．６４μｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液に１Ｍの塩酸（２ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１５％～４０％、８ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ０１６の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８７５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１０．９２ （ｓ， １Ｈ）， １０．８４ （ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８－６．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１－６．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６－５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ＝２０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５－４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５－３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６－３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２－２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２－２．５６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３９－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－１．８９ （ｍ， １１Ｈ）， １．８８－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１－１．１１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１７
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：化合物ＷＸ０１７－１の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１６－５（０．７ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．１９ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８０９．８５ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ、１．０９ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次に化合物ＷＸ０１５－１（３１５．７３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液に水（６０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０１７－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３１３．１ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １２．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄｄ， Ｊ＝０．８， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ＝１．４， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９－４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９－１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３－１．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１６－５（０．７ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．１９ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８０９．８５ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ、１．０９ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次に化合物ＷＸ０１５－１（３１５．７３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液に水（６０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０１７－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３１３．１ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １２．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄｄ， Ｊ＝０．８， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ＝１．４， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９－４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９－１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３－１．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ２：化合物ＷＸ０１７－２の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１７－１（０．６７ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、炭酸ジメチル（５８５．３４ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷浴で０℃まで冷却させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．０９ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、次に８０℃まで加熱させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物ＷＸ０１７－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３３９．２ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１７－１（０．６７ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、炭酸ジメチル（５８５．３４ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷浴で０℃まで冷却させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．０９ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、次に８０℃まで加熱させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物ＷＸ０１７－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３３９．２ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋．
ステップ３：化合物ＷＸ０１７－３の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１７－２（０．７２ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、塩酸ヒドロキシルアミン（３９９．４３ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで加熱させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、ろ過した。ろ液を減圧濃縮してエタノールの大部分を除去し、水（１０ｍＬ）を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝６に調節し、ジクロロメタン／エタノール＝１０／１（３０ｍＬ×５）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０１７－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３５４．１ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１７－２（０．７２ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、塩酸ヒドロキシルアミン（３９９．４３ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで加熱させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、ろ過した。ろ液を減圧濃縮してエタノールの大部分を除去し、水（１０ｍＬ）を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝６に調節し、ジクロロメタン／エタノール＝１０／１（３０ｍＬ×５）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０１７－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３５４．１ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋．
ステップ４：化合物ＷＸ０１７－４の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１７－３（０．７８ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、濃硫酸（３２６．６６ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃まで加熱させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して残留溶媒を除去した。残留物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸ナトリウム（３４４．８６ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３５５．０６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して残留溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～２／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０１７－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３８２．１ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７－４．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７９－２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６－２．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９－１．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１７－３（０．７８ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、濃硫酸（３２６．６６ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃まで加熱させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して残留溶媒を除去した。残留物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸ナトリウム（３４４．８６ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３５５．０６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して残留溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～２／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０１７－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３８２．１ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７－４．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７９－２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６－２．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９－１．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ６：化合物ＷＸ０１７－５の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１７－４（４５０ｍｇ、９３４．６０μｍｏｌ）及びアクリルアミド（７９．７２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を氷浴で０℃まで冷却させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１．８７ｍＬ）を滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を０．３Ｍの塩酸（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０１７－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４０７．１ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１２ （ｓ， １Ｈ）， １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６－２．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６８－２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８－１．３２ （ｍ， ２Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１７－４（４５０ｍｇ、９３４．６０μｍｏｌ）及びアクリルアミド（７９．７２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を氷浴で０℃まで冷却させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１．８７ｍＬ）を滴下し、反応混合物を０℃で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を０．３Ｍの塩酸（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０１７－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４０７．１ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１２ （ｓ， １Ｈ）， １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６－２．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６８－２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８－１．３２ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ７：化合物ＷＸ０１７－６の塩酸塩の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１７－５（２９０ｍｇ、５７２．５６μｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、塩酸の酢酸エチル溶液（３ｍＬ、４Ｍ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（３ｍＬ×３）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０１７－６の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．１３ （ｓ， １Ｈ）， １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄ， Ｊ＝１１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ＝１２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５－２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０－２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２６－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３－１．６４ （ｍ， ２Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１７－５（２９０ｍｇ、５７２．５６μｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、塩酸の酢酸エチル溶液（３ｍＬ、４Ｍ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（３ｍＬ×３）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０１７－６の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．１３ （ｓ， １Ｈ）， １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄ， Ｊ＝１１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ＝１２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５－２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０－２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２６－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３－１．６４ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ８：化合物ＷＸ０１７の塩酸塩の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１７－６の塩酸塩（０．１ｇ）を１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、中間体ＢＢ－２（１０１．２９ｍｇ、２０８．６４μｍｏｌ）、酢酸カリウム（６１．４３ｍｇ、６２５．９１μｍｏｌ）及び氷酢酸（６．２６ｍｇ、１０４．３２μｍｏｌ、５．９７μＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７６．８７ｍｇ、８３４．５４μｍｏｌ）を加え、１時間撹拌し続けた。反応終了後、１Ｍの塩酸（２ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１２％～４２％、８ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ０１７の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８７６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ９．５１ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３－８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１－６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０－５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ＝２１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ＝５．０， １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２－４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５－３．５７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１４－２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８４－２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９－２．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－１．８９ （ｍ， １０Ｈ）， １．８７－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２－１．０８ （ｍ， ２Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１７－６の塩酸塩（０．１ｇ）を１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、中間体ＢＢ－２（１０１．２９ｍｇ、２０８．６４μｍｏｌ）、酢酸カリウム（６１．４３ｍｇ、６２５．９１μｍｏｌ）及び氷酢酸（６．２６ｍｇ、１０４．３２μｍｏｌ、５．９７μＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７６．８７ｍｇ、８３４．５４μｍｏｌ）を加え、１時間撹拌し続けた。反応終了後、１Ｍの塩酸（２ｍＬ）を加えて５分間撹拌し、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１２％～４２％、８ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ０１７の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８７６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ９．５１ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３－８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１－６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０－５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ＝２１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ＝５．０， １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２－４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５－３．５７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１４－２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８４－２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９－２．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－１．８９ （ｍ， １０Ｈ）， １．８７－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２－１．０８ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１８
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：化合物ＷＸ０１８－１の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－２－１（１．１０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．９５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、塩酸塩）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８９ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ、２．５５ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃まで加熱させ、２時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物に水（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、固体を析出させ、ろ過し、ケーキを水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０１８－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３０３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．３５－８．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｑ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３－３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ （ｔ， Ｊ＝４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０ （ｓ， １Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－２－１（１．１０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．９５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、塩酸塩）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８９ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ、２．５５ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃まで加熱させ、２時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物に水（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、固体を析出させ、ろ過し、ケーキを水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０１８－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３０３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．３５－８．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｑ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３－３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ （ｔ， Ｊ＝４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０ （ｓ， １Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ２：化合物ＷＸ０１８－２の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１８－１（１．４ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（３８８．６１ｍｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃まで加熱させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮してメタノールを除去し、１Ｍの塩酸を加えてｐＨ＝３～４に調節し、大量の白色固体が析出し、ろ過し、ケーキを水（１０ｍＬ×２）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０１８－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０－３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．６５ （ｍ， ２Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１８－１（１．４ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（３８８．６１ｍｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃まで加熱させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮してメタノールを除去し、１Ｍの塩酸を加えてｐＨ＝３～４に調節し、大量の白色固体が析出し、ろ過し、ケーキを水（１０ｍＬ×２）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０１８－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０－３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３－１．６５ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ３：化合物ＷＸ０１８－３の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１８－２（０．２ｇ、７２９．２０μｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解させ、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（２４５．５２ｍｇ、８７５．０４μｍｏｌ）及びＮ－メチルイミダゾール（２０９．５４ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、２０３．４４μＬ）を加え、０．５時間撹拌し、化合物ＢＢ－１（１７８．８５ｍｇ、７２９．２０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌し続けた。反応終了後、ろ過し、ケーキをアセトニトリル（３ｍＬ×３）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０１８－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：９．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２５－４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３－１．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０－１．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２－１．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．１６－１．１０ （ｍ， ２Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１８－２（０．２ｇ、７２９．２０μｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解させ、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（２４５．５２ｍｇ、８７５．０４μｍｏｌ）及びＮ－メチルイミダゾール（２０９．５４ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、２０３．４４μＬ）を加え、０．５時間撹拌し、化合物ＢＢ－１（１７８．８５ｍｇ、７２９．２０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌し続けた。反応終了後、ろ過し、ケーキをアセトニトリル（３ｍＬ×３）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０１８－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：９．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２５－４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３－１．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０－１．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２－１．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．１６－１．１０ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ４：化合物ＷＸ０１８－４の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１８－３（３２０ｍｇ、６３８．０５μｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（２００．８２ｍｇ、７６５．６６μｍｏｌ）及びイミダゾール（６５．１６ｍｇ、９５７．０８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷浴で０℃まで冷却させ、ヨウ素単体（２１０．５２ｍｇ、８２９．４７μｍｏｌ）を加え、次に室温に戻して１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～０／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０１８－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ６１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｔ， Ｊ＝５４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１－４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５－３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７－２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９２－１．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７－１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１－１．１６ （ｍ， ３Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１８－３（３２０ｍｇ、６３８．０５μｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（２００．８２ｍｇ、７６５．６６μｍｏｌ）及びイミダゾール（６５．１６ｍｇ、９５７．０８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷浴で０℃まで冷却させ、ヨウ素単体（２１０．５２ｍｇ、８２９．４７μｍｏｌ）を加え、次に室温に戻して１２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～０／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０１８－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ６１２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｔ， Ｊ＝５４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１－４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５－３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７－２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９２－１．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７－１．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１－１．１６ （ｍ， ３Ｈ）．
ステップ５：化合物ＷＸ０１８のギ酸塩の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１５－７のトリフルオロ酢酸塩（２６８．３８ｍｇ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４０．３２ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、４５８．６６μＬ）を加え、５分間撹拌し、化合物ＷＸ０１８－４（０．２３ｇ、３７６．１７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃まで加熱させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮してアセトニトリルを除去し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．２％のギ酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１５％～４０％、８ ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ０１８のギ酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８５５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ＝０．８， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ＝５３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７－４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５－３．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２－３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６－２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９－２．５２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４８－２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７－２．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７－１．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２－１．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６－１．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．１６－０．９３ （ｍ， ２Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１５－７のトリフルオロ酢酸塩（２６８．３８ｍｇ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４０．３２ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、４５８．６６μＬ）を加え、５分間撹拌し、化合物ＷＸ０１８－４（０．２３ｇ、３７６．１７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃まで加熱させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮してアセトニトリルを除去し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．２％のギ酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１５％～４０％、８ ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ０１８のギ酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８５５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ＝０．８， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ＝５３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７－４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５－３．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２－３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６－２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９－２．５２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４８－２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７－２．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７－１．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２－１．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６６－１．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．１６－０．９３ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１９
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：化合物ＷＸ０１９－１の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－２－１（１．０６ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８３ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ、２．４６ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃まで加熱させ、３時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物に水（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、固体を析出させ、ろ過し、ケーキを水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０１９－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４０２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．３５－８．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５－４．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４６－３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９－１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－２－１（１．０６ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８３ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ、２．４６ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃まで加熱させ、３時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物に水（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、固体を析出させ、ろ過し、ケーキを水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０１９－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４０２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．３５－８．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５－４．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４６－３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９－１．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４０ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ２：化合物ＷＸ０１９－２の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１９－１（１．３５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２８２．２３ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃まで加熱させ、２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮してメタノールを除去し、１Ｍの塩酸を加えてｐＨ＝３～４に調節し、大量の白色固体を析出させ、ろ過し、ケーキを水（１０ｍＬ×２）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０１９－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５－４．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４１－３．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８－１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１９－１（１．３５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２８２．２３ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃まで加熱させ、２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮してメタノールを除去し、１Ｍの塩酸を加えてｐＨ＝３～４に調節し、大量の白色固体を析出させ、ろ過し、ケーキを水（１０ｍＬ×２）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０１９－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５－４．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４１－３．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８－１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ３：化合物ＷＸ０１９－３の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１９－２（０．４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解させ、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（３６０．６７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルイミダゾール（３０７．８３ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、２９８．８６μＬ）を加え、０．５時間撹拌し、化合物ＢＢ－１（２６２．７４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、ろ過し、ケーキをアセトニトリル（３ｍＬ×３）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０１９－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ６０１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ＝５３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４－４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０－４．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｓ， １Ｈ）， ３．５３－２．９６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１０－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５－１．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０－１．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８－１．０２ （ｍ， ２Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１９－２（０．４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解させ、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（３６０．６７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルイミダゾール（３０７．８３ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、２９８．８６μＬ）を加え、０．５時間撹拌し、化合物ＢＢ－１（２６２．７４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、ろ過し、ケーキをアセトニトリル（３ｍＬ×３）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０１９－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ６０１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ＝５３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４－４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０－４．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｓ， １Ｈ）， ３．５３－２．９６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１０－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５－１．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０－１．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８－１．０２ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ４：化合物ＷＸ０１９－４の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１９－３（５９０ｍｇ、９８２．２６μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（３０９．１６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１００．３１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃まで冷却させ、ヨウ素単体（３２４．１０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～０／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０１９－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ７１１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｔ， Ｊ＝５４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３－４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１－４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７－２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８－１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３－１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３１－１．１６ （ｍ， ３Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１９－３（５９０ｍｇ、９８２．２６μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（３０９．１６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１００．３１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃まで冷却させ、ヨウ素単体（３２４．１０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～０／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０１９－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ７１１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｔ， Ｊ＝５４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３－４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１－４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７－２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４－２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８－１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３－１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３１－１．１６ （ｍ， ３Ｈ）．
ステップ５：化合物ＷＸ０１９－５の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１５－７のトリフルオロ酢酸塩（２９１．１８ｍｇ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３６９．２４ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５分間撹拌し、化合物ＷＸ０１９－４（２９０ｍｇ、４０８．１３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃まで加熱させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮してアセトニトリルを除去し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝５／１～１／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０１９－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ９５４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１５－７のトリフルオロ酢酸塩（２９１．１８ｍｇ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３６９．２４ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５分間撹拌し、化合物ＷＸ０１９－４（２９０ｍｇ、４０８．１３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃まで加熱させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮してアセトニトリルを除去し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝５／１～１／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０１９－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ９５４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：化合物ＷＸ０１９の塩酸塩の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１９－５（０．３ｇ、３１４．４５μｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、塩酸の酢酸エチル溶液（８ｍＬ、４Ｍ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（３ｍＬ×３）ですすぎ、ケーキを収集した。ケーキを分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１％～３０％、８ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ０１９の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８５４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１２ （ｓ， １Ｈ）， １０．６９ （ｓ， １Ｈ）， ９．８３ （ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ＝５３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１－４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３－３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６－３．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４９－３．１９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１３－２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－１．７３ （ｍ， １１Ｈ）， １．３２－１．０９ （ｍ， ２Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０１９－５（０．３ｇ、３１４．４５μｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、塩酸の酢酸エチル溶液（８ｍＬ、４Ｍ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（３ｍＬ×３）ですすぎ、ケーキを収集した。ケーキを分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１％～３０％、８ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ０１９の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８５４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ：１１．１２ （ｓ， １Ｈ）， １０．６９ （ｓ， １Ｈ）， ９．８３ （ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ＝５３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１－４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３－３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６－３．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４９－３．１９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１３－２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－１．７３ （ｍ， １１Ｈ）， １．３２－１．０９ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２０
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：化合物ＷＸ０２０－２の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２０－１（３２．８８ｇ、１７６．５３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４３．４６ｇ、３３６．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５０ｍＬ）に溶解させ、プロパルギルブロミド（２５ｇ、１６８．１２ｍｍｏｌ、純度：８０％）を滴下し、反応混合物を室温で１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ×２）及び飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物ＷＸ０２０－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２２５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ３．４７ （ｔ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｔ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｔ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２０－１（３２．８８ｇ、１７６．５３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４３．４６ｇ、３３６．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５０ｍＬ）に溶解させ、プロパルギルブロミド（２５ｇ、１６８．１２ｍｍｏｌ、純度：８０％）を滴下し、反応混合物を室温で１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ×２）及び飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物ＷＸ０２０－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２２５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ３．４７ （ｔ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｔ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｔ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ２：化合物ＷＸ０２０－５の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２０－４（５０ｇ、２３２．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸ジメチル（８３．７８ｇ、９３０．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）に溶解させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１５６．５４ｇ、１．４０ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃まで加熱させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、氷水（１０００ｍＬ）を加え、６Ｍの塩酸でｐＨ＝２～３に調節し、白色固体が析出し、ろ過し、ケーキを水（１００ｍＬ×２）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０２０－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２４０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ２４３．７ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １２．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｓ， １Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２０－４（５０ｇ、２３２．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸ジメチル（８３．７８ｇ、９３０．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）に溶解させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１５６．５４ｇ、１．４０ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃まで加熱させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、氷水（１０００ｍＬ）を加え、６Ｍの塩酸でｐＨ＝２～３に調節し、白色固体が析出し、ろ過し、ケーキを水（１００ｍＬ×２）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０２０－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２４０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ２４３．７ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １２．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｓ， １Ｈ）．
ステップ３：化合物ＷＸ０２０－６の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２０－５（１５ｇ、６２．２３ｍｍｏｌ）、化合物ＷＸ０２０－２（２７．９２ｇ、１２４．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１．１９ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４．３７ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５．１９ｇ、２４８．９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を８０℃まで加熱させ、３時間撹拌して反応させた。反応終了後、０～１０℃まで冷却させ、氷水（１．２Ｌ）に注ぎ、１Ｍの塩酸でｐＨ＝５～６に調節し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、水相を収集し、水相を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２０－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３８５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２０－５（１５ｇ、６２．２３ｍｍｏｌ）、化合物ＷＸ０２０－２（２７．９２ｇ、１２４．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１．１９ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４．３７ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５．１９ｇ、２４８．９２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を８０℃まで加熱させ、３時間撹拌して反応させた。反応終了後、０～１０℃まで冷却させ、氷水（１．２Ｌ）に注ぎ、１Ｍの塩酸でｐＨ＝５～６に調節し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、水相を収集し、水相を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２０－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３８５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：化合物ＷＸ０２０－７の合成
室温及びアルゴンガス保護下で、水酸化パラジウム／炭素（７ｇ、２４．９２ｍｍｏｌ、純度：２０％）及びパラジウム／炭素（７ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ、純度：１０％）をメタノール（７００ｍＬ）に懸濁させ、化合物ＷＸ０２０－６（３５ｇ、９１．０５ｍｍｏｌ）を加え、水素ガスで３回置換し、水素ガス圧を３０ｐｓｉに制御し、反応混合物を室温で１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、ろ過し、ケーキをメタノール（２００ｍＬ×５）ですすぎ、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた粗生成物にジクロロメタン（５０ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）を加え、固体を析出させ、ろ過し、ケーキを水（３０ｍＬ×３）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０２０－７を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３８９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０－３．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１６－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）．
室温及びアルゴンガス保護下で、水酸化パラジウム／炭素（７ｇ、２４．９２ｍｍｏｌ、純度：２０％）及びパラジウム／炭素（７ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ、純度：１０％）をメタノール（７００ｍＬ）に懸濁させ、化合物ＷＸ０２０－６（３５ｇ、９１．０５ｍｍｏｌ）を加え、水素ガスで３回置換し、水素ガス圧を３０ｐｓｉに制御し、反応混合物を室温で１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、ろ過し、ケーキをメタノール（２００ｍＬ×５）ですすぎ、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた粗生成物にジクロロメタン（５０ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）を加え、固体を析出させ、ろ過し、ケーキを水（３０ｍＬ×３）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０２０－７を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３８９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０－３．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１６－３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ５：化合物ＷＸ０２０－８の合成
室温及びアルゴンガス保護下で、化合物ＷＸ０２０－７（４．４０ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、塩酸ヒドロキシルアミン（２．７５ｇ、３９．６４ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（３．２５ｇ、３９．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで加熱させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（３５０ｍＬ）を加え、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ×４）で抽出し、水相を収集した。有機相を５％の炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を捨て、水相を収集した。２つの水相を合わせ、１Ｍの塩酸でｐＨ＝６～７に調節し、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（体積比：１０：１、１００ｍＬ×４）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２０－８を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： ７．６６ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９－３．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２－２．２６ （ｍ， ６Ｈ）， １．９５－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）．
室温及びアルゴンガス保護下で、化合物ＷＸ０２０－７（４．４０ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、塩酸ヒドロキシルアミン（２．７５ｇ、３９．６４ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（３．２５ｇ、３９．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで加熱させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（３５０ｍＬ）を加え、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ×４）で抽出し、水相を収集した。有機相を５％の炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を捨て、水相を収集した。２つの水相を合わせ、１Ｍの塩酸でｐＨ＝６～７に調節し、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（体積比：１０：１、１００ｍＬ×４）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２０－８を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： ７．６６ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９－３．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２－２．２６ （ｍ， ６Ｈ）， １．９５－１．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ６：化合物ＷＸ０２０－９の合成
室温で、化合物ＷＸ０２０－８（１．３ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、濃硫酸（６３２．０３ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで加熱させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物をテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）及び水（８ｍＬ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（１．０８ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）をバッチで加え、次に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７７３．６０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、水（７０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して残留物を得た。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１～０／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２０－９を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１－３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２－２．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０３－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
室温で、化合物ＷＸ０２０－８（１．３ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、濃硫酸（６３２．０３ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで加熱させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物をテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）及び水（８ｍＬ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（１．０８ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）をバッチで加え、次に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７７３．６０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、水（７０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して残留物を得た。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１～０／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２０－９を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１－３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２－２．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０３－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ７：化合物ＷＸ０２０－１０の合成
室温及びアルゴンガス保護下で、アクリルアミド（５９．３０ｍｇ、８３４．２５μｍｏｌ）及び化合物ＷＸ０２０－９（０．３ｇ、６９５．２１μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０～５℃まで冷却させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１．０４ｍＬ）を滴下し、滴下が終了した後、保温して１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を０．１Ｍの塩酸（１０．４３ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル／テトラヒドロフラン＝１／１／０～０／１／０～０／１／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２０－１０を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４５７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ＝５．２， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２－３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０－２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３－２．３０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０４－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
室温及びアルゴンガス保護下で、アクリルアミド（５９．３０ｍｇ、８３４．２５μｍｏｌ）及び化合物ＷＸ０２０－９（０．３ｇ、６９５．２１μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０～５℃まで冷却させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１．０４ｍＬ）を滴下し、滴下が終了した後、保温して１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を０．１Ｍの塩酸（１０．４３ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル／テトラヒドロフラン＝１／１／０～０／１／０～０／１／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２０－１０を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４５７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ＝５．２， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２－３．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０－２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３－２．３０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０４－１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ８：化合物ＷＸ０２０－１１のトリフルオロ酢酸塩の合成
室温で、化合物ＷＸ０２０－１０（１０７ｍｇ、２３４．３７μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（９２４．００ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物ＷＸ０２０－１１のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温で、化合物ＷＸ０２０－１０（１０７ｍｇ、２３４．３７μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（９２４．００ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物ＷＸ０２０－１１のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：化合物ＷＸ０２０の塩酸塩の合成
室温で、化合物ＷＸ０２０－１１のトリフルオロ酢酸塩（１４３．２４ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９９．０４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌し、化合物ＷＸ０１５－８（１１５ｍｇ、１９２．５０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで加熱させ、１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１％～３５％、８ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ０２０の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８２６．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １２．２４－１１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １１．７６－１１．３６ （ｍ， １Ｈ）， １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１－６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ＝７８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ＝１７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３－４．０５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．９１－３．４０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３２－３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１－２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７－２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７－２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３－１．８７ （ｍ， ６Ｈ）， １．６８－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．６７ （ｍ， ２Ｈ）．
室温で、化合物ＷＸ０２０－１１のトリフルオロ酢酸塩（１４３．２４ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９９．０４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌し、化合物ＷＸ０１５－８（１１５ｍｇ、１９２．５０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで加熱させ、１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１％～３５％、８ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ０２０の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８２６．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １２．２４－１１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １１．７６－１１．３６ （ｍ， １Ｈ）， １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１－６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ＝７８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ＝１７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３－４．０５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．９１－３．４０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３２－３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１－２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７－２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７－２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３－１．８７ （ｍ， ６Ｈ）， １．６８－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．６７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２１
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：化合物ＷＸ０２１－１の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ００３－１（１０ｇ、４９．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１０．０６ｇ、９９．３７ｍｍｏｌ、１３．８３ｍＬ）を加え、氷浴で０℃まで冷却させ、メタンスルホニルクロリド（７．２５ｇ、６３．２９ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間撹拌して反応させた。反応終了後、水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２１－１を得た。
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ００３－１（１０ｇ、４９．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１０．０６ｇ、９９．３７ｍｍｏｌ、１３．８３ｍＬ）を加え、氷浴で０℃まで冷却させ、メタンスルホニルクロリド（７．２５ｇ、６３．２９ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間撹拌して反応させた。反応終了後、水（１００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２１－１を得た。
ステップ２：化合物ＷＸ０２１－２の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＢＢ－１－５（６．２ｇ、３８．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０．５１ｇ、７６．０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）に溶解させ、化合物ＷＸ０２１－１（１４．８７ｇ、５３．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで加熱させ、１５時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（７００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／５～１／３、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２１－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２４７．１ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ＝５３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２－４．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９－２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＢＢ－１－５（６．２ｇ、３８．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０．５１ｇ、７６．０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）に溶解させ、化合物ＷＸ０２１－１（１４．８７ｇ、５３．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで加熱させ、１５時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（７００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝１／５～１／３、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２１－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２４７．１ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ＝５３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２－４．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９－２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ３：化合物ＷＸ０２１－３の合成
室温及びアルゴンガス保護下で、化合物ＷＸ０２１－２（３．５８ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（１ｇ、純度：１０％）を加え、水素ガスで３回置換し、圧力を１５ｐｓｉに維持し、１５時間撹拌して反応させた。反応終了後、ろ過し、ケーキをメタノール（５０ｍＬ×４）ですすぎ、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２１－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２６１．０ ［Ｍ＋Ｈ－５６］＋．
室温及びアルゴンガス保護下で、化合物ＷＸ０２１－２（３．５８ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（１ｇ、純度：１０％）を加え、水素ガスで３回置換し、圧力を１５ｐｓｉに維持し、１５時間撹拌して反応させた。反応終了後、ろ過し、ケーキをメタノール（５０ｍＬ×４）ですすぎ、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２１－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２６１．０ ［Ｍ＋Ｈ－５６］＋．
ステップ４：化合物ＷＸ０２１－４の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－２－３（０．９７ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（１．２５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルイミダゾール（１．０７ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌し、化合物ＷＸ０２１－３（１．３０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、飽和食塩水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２１－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５５９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｔ， Ｊ＝５４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３－４．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０３－３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２－３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８－２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７－２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３－１．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－２－３（０．９７ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（１．２５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルイミダゾール（１．０７ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌し、化合物ＷＸ０２１－３（１．３０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、飽和食塩水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２１－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５５９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ９．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｔ， Ｊ＝５４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３－４．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０３－３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２－３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８－２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７－２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３－１．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ５：化合物ＷＸ０２１－５の塩酸塩の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２１－４（０．５１ｇ、９１３．０３μｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、２０．４０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２１－５の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４５９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２１－４（０．５１ｇ、９１３．０３μｍｏｌ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、２０．４０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２１－５の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４５９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：化合物ＷＸ０２１－７の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２１－６（２００ｇ、１．３２ｍｏｌ）をエタノール（１．５Ｌ）に溶解させ、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３４６．５１ｇ、１．５９ｍｏｌ）をバッチで加え、反応混合物を６０℃まで昇温させ、１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物にイソプロパノール（５００ｍＬ）を加え、０℃まで冷却させ、１時間撹拌し、ろ過し、ケーキをイソプロパノール（２００ｍＬ）ですすぎ、ろ液を収集した。ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２１－７を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： １９６．１ ［Ｍ＋Ｈ－５６］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １２．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２１－６（２００ｇ、１．３２ｍｏｌ）をエタノール（１．５Ｌ）に溶解させ、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３４６．５１ｇ、１．５９ｍｏｌ）をバッチで加え、反応混合物を６０℃まで昇温させ、１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去した。残留物にイソプロパノール（５００ｍＬ）を加え、０℃まで冷却させ、１時間撹拌し、ろ過し、ケーキをイソプロパノール（２００ｍＬ）ですすぎ、ろ液を収集した。ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２１－７を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： １９６．１ ［Ｍ＋Ｈ－５６］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １２．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ７：化合物ＷＸ０２１－８の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２１－７（２００ｇ、７９５．９３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（９７．９４ｇ、１．１９ｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（６０．８４ｇ、８７５．５３ｍｍｏｌ）をメタノール（１．２Ｌ）に溶解させ、反応混合物を室温で１６時間撹拌して反応させた。次に５０℃まで昇温させて１時間反応させ、塩酸ヒドロキシルアミン（１１．０６ｇ、１５９．１９ｍｍｏｌ）を追加し、１時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却させ、水（１．５Ｌ）及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１．５Ｌ）を加え、５分間撹拌し、溶液を分離し、水相をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、１０％の食塩水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物ＷＸ０２１－８を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２１１．１ ［Ｍ＋Ｈ－５６］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １２．２７ （ｓ， １Ｈ）， １１．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２１－７（２００ｇ、７９５．９３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（９７．９４ｇ、１．１９ｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（６０．８４ｇ、８７５．５３ｍｍｏｌ）をメタノール（１．２Ｌ）に溶解させ、反応混合物を室温で１６時間撹拌して反応させた。次に５０℃まで昇温させて１時間反応させ、塩酸ヒドロキシルアミン（１１．０６ｇ、１５９．１９ｍｍｏｌ）を追加し、１時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却させ、水（１．５Ｌ）及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１．５Ｌ）を加え、５分間撹拌し、溶液を分離し、水相をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、１０％の食塩水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物ＷＸ０２１－８を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２１１．１ ［Ｍ＋Ｈ－５６］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １２．２７ （ｓ， １Ｈ）， １１．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ８：化合物ＷＸ０２１－９の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２１－８（１００ｇ、３７５．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４９．４０ｇ、４８８．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１Ｌ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（６６．９８ｇ、４１３．０８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を７０℃まで昇温させ、１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却させ、水（１Ｌ）を加え、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルと石油エーテルの混合溶媒（体積比：１／１、５００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を１０％の食塩水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物ＷＸ０２１－９を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２１－８（１００ｇ、３７５．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４９．４０ｇ、４８８．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１Ｌ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（６６．９８ｇ、４１３．０８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を７０℃まで昇温させ、１時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却させ、水（１Ｌ）を加え、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルと石油エーテルの混合溶媒（体積比：１／１、５００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を１０％の食塩水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物ＷＸ０２１－９を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ９：化合物ＷＸ０２１－１０の合成
室温及び窒素ガス保護下で、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、７４１．１１ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液を－６８℃まで冷却させ、炭酸ジメチル（３６．７２ｇ、４０７．６１ｍｍｏｌ、３４．３１ｍＬ）及び化合物ＷＸ０２１－９（９２ｇ、３７０．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９２０ｍＬ）溶液を一滴ずつ滴下し、約３０分かけて滴下を終了させた後、温度を－５０℃～－６８℃に制御し、３０分間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム（１．５Ｌ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物ＷＸ０２１－１０を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温及び窒素ガス保護下で、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、７４１．１１ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液を－６８℃まで冷却させ、炭酸ジメチル（３６．７２ｇ、４０７．６１ｍｍｏｌ、３４．３１ｍＬ）及び化合物ＷＸ０２１－９（９２ｇ、３７０．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９２０ｍＬ）溶液を一滴ずつ滴下し、約３０分かけて滴下を終了させた後、温度を－５０℃～－６８℃に制御し、３０分間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム（１．５Ｌ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物ＷＸ０２１－１０を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１０：化合物ＷＸ０２１－１１の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２１－１０（１０ｇ、３２．６５ｍｍｏｌ）及びアクリルアミド（２．７８ｇ、３９．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０～５℃まで冷却させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、４８．９７ｍＬ）に滴下し、滴下が終了した後、保温して２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を１Ｍの塩酸（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、ろ過し、ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０２１－１１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ＝５．０， １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７－２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２１－１０（１０ｇ、３２．６５ｍｍｏｌ）及びアクリルアミド（２．７８ｇ、３９．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０～５℃まで冷却させ、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、４８．９７ｍＬ）に滴下し、滴下が終了した後、保温して２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を１Ｍの塩酸（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、ろ過し、ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて、化合物ＷＸ０２１－１１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ＝５．０， １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７－２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）．
ステップ１１：化合物ＷＸ０２１－１２の塩酸塩の合成
室温で、化合物ＷＸ０２１－１１（９．４ｇ、２７．２２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、１５０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集して、化合物ＷＸ０２１－１２の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６－７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５－２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５－２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５－２．１５ （ｍ， １Ｈ）．
室温で、化合物ＷＸ０２１－１１（９．４ｇ、２７．２２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、１５０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）ですすぎ、ケーキを収集して、化合物ＷＸ０２１－１２の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６－７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５－２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５－２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５－２．１５ （ｍ， １Ｈ）．
ステップ１２：化合物ＷＸ０２１－１３の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２１－１２の塩酸塩（３００ｍｇ）を無水ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０～５℃まで冷却させ、トリエチルアミン（３２３．３０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）及びクロロアセチルクロリド（１４４．３４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を順次に滴下し、保温して２時間撹拌し、ゆっくりと室温に戻せて２時間撹拌して反応させた。反応終了後、水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（７ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して残留物を得た。得られた残留物及び４－（ジメトキシメチル）ピペリジン（１８５．６０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（１３９．７８ｍｇ、９３２．５０μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３０１．３０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで昇温させ、２時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却させ、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノール＝１／０／０～０／２０／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２１－１３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２１－１２の塩酸塩（３００ｍｇ）を無水ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０～５℃まで冷却させ、トリエチルアミン（３２３．３０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）及びクロロアセチルクロリド（１４４．３４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を順次に滴下し、保温して２時間撹拌し、ゆっくりと室温に戻せて２時間撹拌して反応させた。反応終了後、水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（７ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して残留物を得た。得られた残留物及び４－（ジメトキシメチル）ピペリジン（１８５．６０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（１３９．７８ｍｇ、９３２．５０μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３０１．３０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで昇温させ、２時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却させ、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノール＝１／０／０～０／２０／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２１－１３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ４４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１３：化合物ＷＸ０２１－１４の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２１－１３（２４７ｍｇ、５５５．７１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、硫酸（２Ｍ、１ｍＬ）を加え、反応混合物を７０℃まで昇温させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７ｍＬ×２）で抽出し、有機相を捨てた。水相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝７～８に調節し、酢酸エチル（１５ｍＬ×５）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２１－１４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２１－１３（２４７ｍｇ、５５５．７１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、硫酸（２Ｍ、１ｍＬ）を加え、反応混合物を７０℃まで昇温させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７ｍＬ×２）で抽出し、有機相を捨てた。水相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝７～８に調節し、酢酸エチル（１５ｍＬ×５）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２１－１４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
ステップ１４：化合物ＷＸ０２１の塩酸塩の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２１－５の塩酸塩（８０ｍｇ）及び化合物ＷＸ０２１－１４（６４．４０ｍｇ、１６１．６４μｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、酢酸カリウム（４７．５９ｍｇ、４８４．９２μｍｏｌ）及び氷酢酸（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させ、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０２．７７ｍｇ、４８４．９２μｍｏｌ）を加え、１５時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液に１Ｍの塩酸（１ｍＬ）を加え、減圧濃縮して有機溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１％～３０％、８ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ０２１の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８４１．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．１３ （ｓ， ２Ｈ）， １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ９．５４ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１－６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１－５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ＝２０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ＝５．０， １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０－４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１－４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６－３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９－２．９８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８５－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８－２．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１－１．７７ （ｍ， ７Ｈ）， １．７０－１．５４ （ｍ， ２Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２１－５の塩酸塩（８０ｍｇ）及び化合物ＷＸ０２１－１４（６４．４０ｍｇ、１６１．６４μｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、酢酸カリウム（４７．５９ｍｇ、４８４．９２μｍｏｌ）及び氷酢酸（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させ、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０２．７７ｍｇ、４８４．９２μｍｏｌ）を加え、１５時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液に１Ｍの塩酸（１ｍＬ）を加え、減圧濃縮して有機溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１％～３０％、８ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ０２１の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８４１．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．１３ （ｓ， ２Ｈ）， １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ９．５４ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２－７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１－６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１－５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ＝２０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ＝５．０， １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０－４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１－４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６－３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９－２．９８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８５－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８－２．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１－１．７７ （ｍ， ７Ｈ）， １．７０－１．５４ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２２
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：化合物ＷＸ０２２－１の合成
窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２０－５（１５ｇ、６２．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化第一銅（１．１９ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４．３７ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３２．１７ｇ、２４８．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃まで昇温させ、化合物ＷＸ００３－２（５９．５７ｇ、２４８．９２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を滴下し、２時間かけて滴下し、滴下が終了した後、１時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（１０００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を捨てた。水相を収集し、１Ｍの塩酸でｐＨ＝５～６に調節し、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２２－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３００．０ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋．
窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２０－５（１５ｇ、６２．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化第一銅（１．１９ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４．３７ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３２．１７ｇ、２４８．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃まで昇温させ、化合物ＷＸ００３－２（５９．５７ｇ、２４８．９２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を滴下し、２時間かけて滴下し、滴下が終了した後、１時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、室温まで冷却させ、水（１０００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を捨てた。水相を収集し、１Ｍの塩酸でｐＨ＝５～６に調節し、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２２－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３００．０ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋．
ステップ２：化合物ＷＸ０２２－２の合成
室温及びアルゴンガス保護下で、パラジウム／炭素（５ｇ、純度：１０％）及び水酸化パラジウム／炭素（５ｇ、純度：２０％）をメタノール（４００ｍＬ）に加え、化合物ＷＸ０２２－１（３０ｇ、７５．１１ｍｍｏｌ）を加え、水素ガスバルーンで３回置換し、反応混合物を室温で２４時間撹拌して反応させた。この反応系をろ過し、ろ液にパラジウム／炭素（５ｇ、純度：１０％）及び水酸化パラジウム／炭素（５ｇ、純度：２０％）を加え、水素ガス圧を３０ｐｓｉに設定し、室温で２４時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、ろ過し、ケーキをメタノール（５０ｍＬ×３）ですすぎ、ろ液を減圧濃縮した。残留物を逆相カラム（クロマトグラフィーカラム：ＤＡＣ－１５０ ｌｕｎａ、流速：６５０ｍＬ／ｍｉｎ、移動相：純水）により精製し、留分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝７～８に調節し、減圧濃縮して有機溶媒の大部分を除去し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を捨てた。水相を１Ｍの塩酸でｐＨ＝５～６に調節し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２２－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３０４．１ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １１．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ＝１．２， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７２－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４－３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８－３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２－１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４－１．４１ （ｍ， １１Ｈ）．
室温及びアルゴンガス保護下で、パラジウム／炭素（５ｇ、純度：１０％）及び水酸化パラジウム／炭素（５ｇ、純度：２０％）をメタノール（４００ｍＬ）に加え、化合物ＷＸ０２２－１（３０ｇ、７５．１１ｍｍｏｌ）を加え、水素ガスバルーンで３回置換し、反応混合物を室温で２４時間撹拌して反応させた。この反応系をろ過し、ろ液にパラジウム／炭素（５ｇ、純度：１０％）及び水酸化パラジウム／炭素（５ｇ、純度：２０％）を加え、水素ガス圧を３０ｐｓｉに設定し、室温で２４時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、ろ過し、ケーキをメタノール（５０ｍＬ×３）ですすぎ、ろ液を減圧濃縮した。残留物を逆相カラム（クロマトグラフィーカラム：ＤＡＣ－１５０ ｌｕｎａ、流速：６５０ｍＬ／ｍｉｎ、移動相：純水）により精製し、留分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝７～８に調節し、減圧濃縮して有機溶媒の大部分を除去し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を捨てた。水相を１Ｍの塩酸でｐＨ＝５～６に調節し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２２－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３０４．１ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １１．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ＝１．２， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８ （ｓ， １Ｈ）， ３．７２－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４－３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８－３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２－１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４－１．４１ （ｍ， １１Ｈ）．
ステップ３：化合物ＷＸ０２２－３の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２２－２（１．９０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、塩酸ヒドロキシルアミン（１．１５ｇ、１６．４８ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１．３５ｇ、１６．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃まで昇温させ、１５時間撹拌して反応させた。塩酸ヒドロキシルアミン（０．３８３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（０．４５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を追加し、１５時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、減圧濃縮して有機溶媒の大部分を除去し、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝７～８に調節し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を捨てた。水相を１Ｎの塩酸でｐＨ＝５～６に調節し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２２－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３１９．１ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２２－２（１．９０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、塩酸ヒドロキシルアミン（１．１５ｇ、１６．４８ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１．３５ｇ、１６．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃まで昇温させ、１５時間撹拌して反応させた。塩酸ヒドロキシルアミン（０．３８３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（０．４５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を追加し、１５時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、減圧濃縮して有機溶媒の大部分を除去し、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝７～８に調節し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を捨てた。水相を１Ｎの塩酸でｐＨ＝５～６に調節し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２２－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３１９．１ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋．
ステップ４：化合物ＷＸ０２２－４の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２２－３（０．８７ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、濃硫酸（４０７．８０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、純度：９８％）を滴下し、反応混合物を８５℃まで昇温させ、１５時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して粗生成物を得た。室温で、粗生成物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（５２３．８９ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４５３．９６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌して反応させた。反応終了後、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝４／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２２－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３４７．１ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５４ （ｄｄ， Ｊ＝０．８， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１－３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５－２．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７－１．３９ （ｍ， １１Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２２－３（０．８７ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、濃硫酸（４０７．８０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、純度：９８％）を滴下し、反応混合物を８５℃まで昇温させ、１５時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して粗生成物を得た。室温で、粗生成物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（５２３．８９ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４５３．９６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌して反応させた。反応終了後、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝４／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２２－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３４７．１ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５４ （ｄｄ， Ｊ＝０．８， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１－３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６－３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５－２．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７－１．３９ （ｍ， １１Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ステップ５：化合物ＷＸ０２２－５の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２２－４（３１０ｍｇ、６９４．２３μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃まで冷却させ、リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、５２０．６８μＬ）を滴下し、保温して１５分間撹拌し、アクリルアミド（５９．２１ｍｇ、８３３．０８μｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を室温で１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を１Ｍの塩酸（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィープレート（展開溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝１／２、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２２－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ＝５．４， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６－３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５－２．９７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８３－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７－１．４１ （ｍ， １１Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２２－４（３１０ｍｇ、６９４．２３μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃まで冷却させ、リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、５２０．６８μＬ）を滴下し、保温して１５分間撹拌し、アクリルアミド（５９．２１ｍｇ、８３３．０８μｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を室温で１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を１Ｍの塩酸（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィープレート（展開溶媒：石油エーテル／酢酸エチル＝１／２、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２２－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ＝５．４， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６－３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５－２．９７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８３－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２－２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７－１．４１ （ｍ， １１Ｈ）．
ステップ６：化合物ＷＸ０２２－６のトリフルオロ酢酸塩の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２２－５（９２ｍｇ、１９５．１０μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（６１６．００ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２２－６のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３７２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２２－５（９２ｍｇ、１９５．１０μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（６１６．００ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２２－６のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ-ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３７２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：化合物ＷＸ０２２の塩酸塩の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２２－６のトリフルオロ酢酸塩（１３９．２ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０１．７２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌し、化合物ＷＸ０１５－８（１３９．８６ｍｇ、２３４．１１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで昇温させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮してアセトニトリルを除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：２５％～５５％、８ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ０２２の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８４１．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１－６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４－５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３－４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２－４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４－３．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５５－３．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０７－２．８５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８４－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０－２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５－２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－１．６５ （ｍ， １６Ｈ）， １．２７－１．０７ （ｍ， ２Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２２－６のトリフルオロ酢酸塩（１３９．２ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０１．７２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌し、化合物ＷＸ０１５－８（１３９．８６ｍｇ、２３４．１１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで昇温させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮してアセトニトリルを除去した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：２５％～５５％、８ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ０２２の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８４１．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１－６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４－５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３－４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２－４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４－３．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５５－３．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０７－２．８５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８４－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０－２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５－２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－１．６５ （ｍ， １６Ｈ）， １．２７－１．０７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２３
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：化合物ＷＸ０２３－１の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２０－４（１０ｇ、４６．５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１２．８５ｇ、９３．００ｍｍｏｌ）を加え、氷浴で０℃まで冷却させ、ヨードメタン（１９．８０ｇ、１３９．５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、滴下が終了した後、ゆっくりと室温に戻せて３時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を０℃まで冷却させ、アンモニア水（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、１５分間撹拌し、反応溶液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２３－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ２３１．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： ７．８３ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２０－４（１０ｇ、４６．５０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１２．８５ｇ、９３．００ｍｍｏｌ）を加え、氷浴で０℃まで冷却させ、ヨードメタン（１９．８０ｇ、１３９．５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、滴下が終了した後、ゆっくりと室温に戻せて３時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を０℃まで冷却させ、アンモニア水（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、１５分間撹拌し、反応溶液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２３－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２２９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ２３１．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： ７．８３ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ２：化合物ＷＸ０２３－２の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２３－１（１０ｇ、４３．６５ｍｍｏｌ）及びアリルボロン酸ピナコールエステル（１４．６７ｇ、８７．３１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１２．０７ｇ、８７．３１ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（３．５７ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃まで昇温させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、反応溶液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２３－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： １９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： ７．４４ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４－５．８８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１－５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８－５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２３－１（１０ｇ、４３．６５ｍｍｏｌ）及びアリルボロン酸ピナコールエステル（１４．６７ｇ、８７．３１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１２．０７ｇ、８７．３１ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（３．５７ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃まで昇温させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、反応溶液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２３－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： １９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： ７．４４ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４－５．８８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１－５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８－５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ３：化合物ＷＸ０２３－３の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２３－２（７．４ｇ、３８．９０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５０ｍＬ）、アセトニトリル（１５０ｍＬ）及び水（２２５ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、０℃まで冷却させ、過ヨウ素酸ナトリウム（５４．０８ｇ、２５２．８４ｍｍｏｌ）及び三塩化ルテニウム（１６１．３８ｍｇ、７７７．９７μｍｏｌ）をバッチで加え、ゆっくりと室温に戻せて１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、０℃まで冷却させ、反応溶液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）をゆっくりと加え、室温で２０分間撹拌し、２Ｍの塩酸で溶液のｐＨ＝５～６に調節し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２３－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２０７．１ ［Ｍ－Ｈ］－． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １０．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ＝１．２， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２３－２（７．４ｇ、３８．９０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５０ｍＬ）、アセトニトリル（１５０ｍＬ）及び水（２２５ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、０℃まで冷却させ、過ヨウ素酸ナトリウム（５４．０８ｇ、２５２．８４ｍｍｏｌ）及び三塩化ルテニウム（１６１．３８ｍｇ、７７７．９７μｍｏｌ）をバッチで加え、ゆっくりと室温に戻せて１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、０℃まで冷却させ、反応溶液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）をゆっくりと加え、室温で２０分間撹拌し、２Ｍの塩酸で溶液のｐＨ＝５～６に調節し、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２３－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２０７．１ ［Ｍ－Ｈ］－． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １０．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ＝１．２， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ４：化合物ＷＸ０２３－４の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２３－３（４．８ｇ、２３．０５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．９４ｇ、６９．１６ｍｍｏｌ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（９．６４ｇ、２５．３６ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌し、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－アミノピペリジン（４．６２ｇ、２３．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で８時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、１５％の食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次に飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２３－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３８９．３ ［Ｍ－Ｈ］－． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５２ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５－３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０－１．３８ （ｍ， １１Ｈ）， １．３０－１．２４ （ｍ， ２Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２３－３（４．８ｇ、２３．０５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．９４ｇ、６９．１６ｍｍｏｌ）及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（９．６４ｇ、２５．３６ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌し、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－アミノピペリジン（４．６２ｇ、２３．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で８時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、１５％の食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次に飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２３－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３８９．３ ［Ｍ－Ｈ］－． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．５２ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ＝１．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５－３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０－１．３８ （ｍ， １１Ｈ）， １．３０－１．２４ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ５：化合物ＷＸ０２３－５の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２３－４（２．１ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４２ｍＬ）に溶解させ、０～５℃まで冷却させ、三臭化ホウ素（１．６２ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０～５℃で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を滴下してｐＨ＝７～８に調節し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．４１ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、１Ｍの塩酸でｐＨ＝７に調節し、水（７０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えて抽出し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２３－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３２１．２ ［Ｍ＋Ｈ－５６］＋．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２３－４（２．１ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４２ｍＬ）に溶解させ、０～５℃まで冷却させ、三臭化ホウ素（１．６２ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０～５℃で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を滴下してｐＨ＝７～８に調節し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．４１ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、１Ｍの塩酸でｐＨ＝７に調節し、水（７０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えて抽出し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２３－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３２１．２ ［Ｍ＋Ｈ－５６］＋．
ステップ６：化合物ＷＸ０２３－６の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２３－５（２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させ、炭酸ジメチル（１．９１ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．５８ｇ、３１．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃まで昇温させ、２時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２３－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３０３．３ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２３－５（２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させ、炭酸ジメチル（１．９１ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．５８ｇ、３１．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃まで昇温させ、２時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２３－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３０３．３ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋．
ステップ７：化合物ＷＸ０２３－７の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２３－６（２ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）に溶解させ、氷酢酸（１．７９ｇ、２９．８２ｍｍｏｌ）でｐＨ＝６～７に調節し、塩酸ヒドロキシルアミン（２．５９ｇ、３７．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで昇温させ、８時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却させ、ろ過し、ケーキをエタノール（１０ｍＬ×２）ですすぎ、ろ液に水（１５ｍＬ）を加え、ろ液を減圧濃縮して溶媒の大部分を除去し、次にジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２３－７を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３１８．２ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２３－６（２ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）に溶解させ、氷酢酸（１．７９ｇ、２９．８２ｍｍｏｌ）でｐＨ＝６～７に調節し、塩酸ヒドロキシルアミン（２．５９ｇ、３７．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで昇温させ、８時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却させ、ろ過し、ケーキをエタノール（１０ｍＬ×２）ですすぎ、ろ液に水（１５ｍＬ）を加え、ろ液を減圧濃縮して溶媒の大部分を除去し、次にジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２３－７を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３１８．２ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋．
ステップ８：化合物ＷＸ０２３－８の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２３－７（１．２ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、濃硫酸（５６３．８７ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ、３０６．４５μＬ）を加え、反応混合物を７０℃まで昇温させ、６時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝７に調節し、次に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７５０．６８ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、１Ｍの塩酸でｐＨ＝７に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２３－８を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３４６．２ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．６５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ＝７．１２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１－３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９０－２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２－１．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０－１．２６ （ｍ， ４Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２３－７（１．２ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、濃硫酸（５６３．８７ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ、３０６．４５μＬ）を加え、反応混合物を７０℃まで昇温させ、６時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝７に調節し、次に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７５０．６８ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、１Ｍの塩酸でｐＨ＝７に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２３－８を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３４６．２ ［Ｍ＋Ｈ－１００］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ７．６５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ＝７．１２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１－３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９０－２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２－１．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０－１．２６ （ｍ， ４Ｈ）．
ステップ９：化合物ＷＸ０２３－９のトリフルオロ酢酸塩の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２３－８（３９０ｍｇ、８７５．４１μｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２．４６ｇ、２１．６１ｍｍｏｌ、１．６ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２３－９のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３４６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２３－８（３９０ｍｇ、８７５．４１μｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２．４６ｇ、２１．６１ｍｍｏｌ、１．６ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２３－９のトリフルオロ酢酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３４６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
ステップ１０：化合物ＷＸ０２３－１０の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２３－９のトリフルオロ酢酸塩（４５０ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６１９．３９ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌して反応させ、化合物ＷＸ０１５－８（５２０．５６ｍｇ、８７１．３７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで昇温させ、８時間反応を続けた。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却させ、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンとエタノールの混合溶媒（体積比：１０：１、１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート（展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝８／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２３－１０を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８１５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ ： ９．５０ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８－ ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ＝８２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ＝１６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８－３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０－２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７－１．８５ （ｍ， ８Ｈ）， １．８３－１．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５－１．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７－１．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．１２－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２３－９のトリフルオロ酢酸塩（４５０ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６１９．３９ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌して反応させ、化合物ＷＸ０１５－８（５２０．５６ｍｇ、８７１．３７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで昇温させ、８時間反応を続けた。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却させ、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンとエタノールの混合溶媒（体積比：１０：１、１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルプレート（展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝８／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２３－１０を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８１５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ ： ９．５０ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８－ ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ＝８２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ＝１６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８－３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０－２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７－１．８５ （ｍ， ８Ｈ）， １．８３－１．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５－１．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７－１．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．１２－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）．
ステップ１１：化合物ＷＸ０２３のギ酸塩の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２３－１０（２００ｍｇ、２４５．４４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させ、アクリルアミド（１９．１９ｍｇ、２６９．９８μｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、３６８．１５μＬ）を順次に加え、次に室温に戻せて４時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液をギ酸水溶液（０．１％、５ｍＬ）に注ぎ、２分間撹拌し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をまず分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．２％のギ酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１％～３５％、８ｍｉｎ）により分離し、次に分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．２％のギ酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１０％～３０％、８ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ０２３のギ酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８４０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１－８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７－７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ＝８２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ＝１８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ＝５．２， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３－４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７－３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６－３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８－３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２－２．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６６－２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７－２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７－２．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９－１．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９－１．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２－１．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．４８－１．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２３－１０（２００ｍｇ、２４５．４４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却させ、アクリルアミド（１９．１９ｍｇ、２６９．９８μｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、３６８．１５μＬ）を順次に加え、次に室温に戻せて４時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液をギ酸水溶液（０．１％、５ｍＬ）に注ぎ、２分間撹拌し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をまず分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．２％のギ酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１％～３５％、８ｍｉｎ）により分離し、次に分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．２％のギ酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１０％～３０％、８ｍｉｎ）により分離して、標的化合物ＷＸ０２３のギ酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８４０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１－８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４－７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７－７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６－６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ＝８２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ＝１８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ＝５．２， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３－４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７－３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６－３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８－３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２－２．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６６－２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７－２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７－２．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９－１．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２－１．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９－１．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２－１．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．４８－１．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２４
合成ルート：
合成ルート：
ステップ１：化合物ＷＸ０２４－１の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２１－１２の塩酸塩（３００ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、０～５℃まで冷却させ、トリエチルアミン（３２３．３０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）及びクロロアセチルクロリド（１４４．３４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を順次に滴下し、保温して２時間撹拌して反応させ、次にゆっくりと室温に戻せて２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（７ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２４－１を得、次のステップに直接に使用した。
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２１－１２の塩酸塩（３００ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、０～５℃まで冷却させ、トリエチルアミン（３２３．３０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）及びクロロアセチルクロリド（１４４．３４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を順次に滴下し、保温して２時間撹拌して反応させ、次にゆっくりと室温に戻せて２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（７ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２４－１を得、次のステップに直接に使用した。
ステップ２：化合物ＷＸ０２４－３の合成
室温及び窒素ガス保護下で、４－ヒドロキシピリジン（９ｇ、９４．６４ｍｍｏｌ）、化合物ＷＸ０２４－２（２１．９９ｇ、１８９．２８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２４．８２ｇ、９４．６４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させ、０～５℃まで冷却させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１９．１４ｇ、９４．６４ｍｍｏｌ、１８．４０ｍＬ）を滴下し、滴下が終了した後、反応混合物をゆっくりと室温に戻せ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝５０／１～３０／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２４－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： １９４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．４１ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６－６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２－４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－１．６４ （ｍ， ６Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、４－ヒドロキシピリジン（９ｇ、９４．６４ｍｍｏｌ）、化合物ＷＸ０２４－２（２１．９９ｇ、１８９．２８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２４．８２ｇ、９４．６４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させ、０～５℃まで冷却させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１９．１４ｇ、９４．６４ｍｍｏｌ、１８．４０ｍＬ）を滴下し、滴下が終了した後、反応混合物をゆっくりと室温に戻せ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝５０／１～３０／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２４－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： １９４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．４１ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６－６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２－４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１－１．６４ （ｍ， ６Ｈ）．
ステップ３：化合物ＷＸ０２４－４の合成
室温及びアルゴンガス保護下で、二酸化白金（６６０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を氷酢酸（３３ｍＬ）に懸濁させ、化合物ＷＸ０２４－３（３．３ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（５．４５ｇ、５３．３８ｍｍｏｌ）を加え、水素ガスで３回置換し、水素ガス圧を５０ｐｓｉに維持し、反応混合物を５０℃まで昇温させ、９６時間撹拌して反応させた。反応終了後、ろ過し、ケーキをメタノール（２００ｍＬ×７）ですすぎ、母液を収集し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１００／１～３０／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２４－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ３．９５－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０－３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６－３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２－３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０－３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５－１．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３－１．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１－１．４８ （ｍ， ４Ｈ）．
室温及びアルゴンガス保護下で、二酸化白金（６６０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を氷酢酸（３３ｍＬ）に懸濁させ、化合物ＷＸ０２４－３（３．３ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（５．４５ｇ、５３．３８ｍｍｏｌ）を加え、水素ガスで３回置換し、水素ガス圧を５０ｐｓｉに維持し、反応混合物を５０℃まで昇温させ、９６時間撹拌して反応させた。反応終了後、ろ過し、ケーキをメタノール（２００ｍＬ×７）ですすぎ、母液を収集し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１００／１～３０／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２４－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ２４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ３．９５－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０－３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６－３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２－３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０－３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５－１．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３－１．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１－１．４８ （ｍ， ４Ｈ）．
ステップ４：化合物ＷＸ０２４－５の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２４－４（１．２５ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０５ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ）をジクロロメタン（１２．５ｍＬ）に溶解させ、０～５℃まで冷却させ、メタンスルホニルクロリド（１．０４ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が終了した後、保温して２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水（７０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２４－５を得、次のステップに直接に使用した。
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２４－４（１．２５ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０５ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ）をジクロロメタン（１２．５ｍＬ）に溶解させ、０～５℃まで冷却させ、メタンスルホニルクロリド（１．０４ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が終了した後、保温して２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液に水（７０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、化合物ＷＸ０２４－５を得、次のステップに直接に使用した。
ステップ５：化合物ＷＸ０２４－６の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＢＢ－１－５（０．７ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１．１９ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）及び化合物ＷＸ０２４－５（１．６５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を８０℃まで昇温させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却させ、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２４－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ＝５３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６－４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９－３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２－３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４－３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９－１．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８－１．４６ （ｍ， ４Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＢＢ－１－５（０．７ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１．１９ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）及び化合物ＷＸ０２４－５（１．６５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応混合物を８０℃まで昇温させ、１２時間撹拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却させ、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２４－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ＝５３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６－４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９－３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２－３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４－３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１－２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９－１．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８－１．４６ （ｍ， ４Ｈ）．
ステップ６：化合物ＷＸ０２４－７の合成
室温及び窒素ガス保護下で、パラジウム／炭素（０．１ｇ、純度：１０％）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁させ、化合物ＷＸ０２４－６（４７８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、水素ガスバルーンで３回置換し、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、ろ過し、ケーキをメタノール（５０ｍＬ×５）ですすぎ、ろ液を収集し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル／エタノール＝１／１／０～０／１／０～０／１０／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２４－７を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温及び窒素ガス保護下で、パラジウム／炭素（０．１ｇ、純度：１０％）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁させ、化合物ＷＸ０２４－６（４７８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、水素ガスバルーンで３回置換し、反応混合物を室温で２時間撹拌して反応させた。反応終了後、ろ過し、ケーキをメタノール（５０ｍＬ×５）ですすぎ、ろ液を収集し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル／エタノール＝１／１／０～０／１／０～０／１０／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２４－７を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ３５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７：化合物ＷＸ０２４－８の合成
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－２－３（１４３．７０ｍｇ、５５２．１７μｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（１５４．９３ｍｇ、５５２．１７μｍｏｌ）及びＮ－メチルイミダゾール（１３２．２３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌し、化合物ＷＸ０２４－７（１６４ｍｇ、４６０．１４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルプレート（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２４－８を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５９９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温及び窒素ガス保護下で、中間体ＢＢ－２－３（１４３．７０ｍｇ、５５２．１７μｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（１５４．９３ｍｇ、５５２．１７μｍｏｌ）及びＮ－メチルイミダゾール（１３２．２３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌し、化合物ＷＸ０２４－７（１６４ｍｇ、４６０．１４μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間撹拌しながら反応を続けた。反応終了後、反応溶液を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルプレート（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、体積比）により分離して、化合物ＷＸ０２４－８を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５９９．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８：化合物ＷＸ０２４－９の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２４－８（１８１．５ｍｇ、３０３．１９μｍｏｌ）をエタノール（７ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、７ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃まで昇温させ、１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、１Ｍの塩酸でｐＨ＝７に調節し、減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物ＷＸ０２４－９を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５５７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２４－８（１８１．５ｍｇ、３０３．１９μｍｏｌ）をエタノール（７ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、７ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃まで昇温させ、１６時間撹拌して反応させた。反応終了後、室温まで冷却させ、１Ｍの塩酸でｐＨ＝７に調節し、減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物ＷＸ０２４－９を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ５５７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：化合物ＷＸ０２４の合成
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２４－９（１６８．７６ｍｇ、３０３．１９μｍｏｌ）、化合物ＷＸ０２４－１（１２６．８１ｍｇ、３９４．１５μｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（５９．０８ｍｇ、３９４．１５μｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５６．７４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２１１．２４μＬ）を加え、反応混合物を８０℃まで昇温させ、２時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をまず分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：２５％～５０％、７ｍｉｎ）により分離し、次に分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル、アセトニトリル％：３５％～５５％、８ｍｉｎ）により分離して、化合物ＷＸ０２４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８４２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， １１．０８ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ＝２．８， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ＝７８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ＝２１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ＝５．０， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１－４．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９２－３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６－３．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３６－３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－１．６７ （ｍ， １２Ｈ）， １．４９－１．２７ （ｍ， ２Ｈ）．
室温及び窒素ガス保護下で、化合物ＷＸ０２４－９（１６８．７６ｍｇ、３０３．１９μｍｏｌ）、化合物ＷＸ０２４－１（１２６．８１ｍｇ、３９４．１５μｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（５９．０８ｍｇ、３９４．１５μｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５６．７４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２１１．２４μＬ）を加え、反応混合物を８０℃まで昇温させ、２時間撹拌して反応させた。反応終了後、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をまず分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：２５％～５０％、７ｍｉｎ）により分離し、次に分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル、アセトニトリル％：３５％～５５％、８ｍｉｎ）により分離して、化合物ＷＸ０２４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ ｍ／ｚ： ８４２．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， １１．０８ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ＝２．８， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ＝７８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ＝２１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ＝５．０， Ｊ＝１２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１－４．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９２－３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６－３．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３６－３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－１．６７ （ｍ， １２Ｈ）， １．４９－１．２７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２５と実施例２６
合成ルート：
合成ルート：
化合物ＷＸ０２５の塩酸塩とＷＸ０２６の塩酸塩の合成
化合物ＷＸ００６の塩酸塩（５００ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：クロマトグラフィーカラム：ＲＥＧＩＳ（Ｓ，Ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×２５ｍｍ、１０μｍ）、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ／ＡＣＮ、Ｂ％：７０％～７０％、２５ｍｉｎ、分析方法：クロマトグラフィーカラム：（Ｓ，Ｓ）－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１、５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３．５μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ：ＡＣＮ＝１：１（０．１％のＩＰＡｍ、ｖ／ｖ）、４ｍｉｎ）により分離した。保持時間２．６３１ｍｉｎの試料を収集し、次に分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×４０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：５％～３５％、７ｍｉｎ）により分離して、化合物ＷＸ０２５の塩酸塩を得た（ｅｅ％：９９．１０％）。保持時間５．３８４ｍｉｎの試料を収集し、次に分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×４０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：５％～３５％、７ｍｉｎ）により分離して、化合物ＷＸ０２６の塩酸塩を得た（ｅｅ％：９８．９４％）。
化合物ＷＸ００６の塩酸塩（５００ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：クロマトグラフィーカラム：ＲＥＧＩＳ（Ｓ，Ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×２５ｍｍ、１０μｍ）、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ／ＡＣＮ、Ｂ％：７０％～７０％、２５ｍｉｎ、分析方法：クロマトグラフィーカラム：（Ｓ，Ｓ）－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１、５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３．５μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ：ＡＣＮ＝１：１（０．１％のＩＰＡｍ、ｖ／ｖ）、４ｍｉｎ）により分離した。保持時間２．６３１ｍｉｎの試料を収集し、次に分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×４０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：５％～３５％、７ｍｉｎ）により分離して、化合物ＷＸ０２５の塩酸塩を得た（ｅｅ％：９９．１０％）。保持時間５．３８４ｍｉｎの試料を収集し、次に分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×４０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：５％～３５％、７ｍｉｎ）により分離して、化合物ＷＸ０２６の塩酸塩を得た（ｅｅ％：９８．９４％）。
化合物ＷＸ０２５の塩酸塩：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．１８ （ｓ， １Ｈ）， １０．９２ （ｓ， １Ｈ）， １０．５８ （ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０－６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ＝７９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ＝１８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３－４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５－３．５５ （ｍ， １３Ｈ）， ３．１３－２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－１．６５ （ｍ， １１Ｈ），１．３２－１．０８ （ｍ， ２Ｈ）．
化合物ＷＸ０２６の塩酸塩：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９２ （ｓ， １Ｈ）， １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ＝７９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ＝１９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２－４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５－３．５４ （ｍ， １３Ｈ）， ３．１４－２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２－２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－１．６５ （ｍ， １１Ｈ）， １．２８－１．１１ （ｍ， ２Ｈ）．
化合物ＷＸ０２６の塩酸塩：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １０．９２ （ｓ， １Ｈ）， １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ＝７９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ＝１９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２－４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５－３．５４ （ｍ， １３Ｈ）， ３．１４－２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２－２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－１．６５ （ｍ， １１Ｈ）， １．２８－１．１１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例２７と実施例２８
合成ルート：
合成ルート：
化合物ＷＸ０２７の塩酸塩とＷＸ０２８の塩酸塩の合成
化合物ＷＸ０１５の塩酸塩（５００ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：クロマトグラフィーカラム：ＲＥＧＩＳ（Ｓ，Ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×２５ｍｍ、１０μｍ）、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ／ＡＣＮ（０．１％のＩＰＡｍ、ｖ／ｖ）、Ｂ％：６５％～６５％、６ｍｉｎ分析方法：クロマトグラフィーカラム：（Ｓ，Ｓ）－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１、５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３．５μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ：ＡＣＮ＝１：１（０．１％のＩＰＡｍ、ｖ／ｖ）、４ｍｉｎ）により分離した。保持時間１．６７８ｍｉｎの試料を収集し、次に分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：２３％～４３％、７ｍｉｎ）により分離して、化合物ＷＸ０２７の塩酸塩を得た（ｅｅ％：９６．６８％）。保持時間２．２６５ｍｉｎの試料を収集し、次に分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１％～３０％、８ｍｉｎ）により分離して、化合物ＷＸ０２８の塩酸塩を得た（ｅｅ％：９５．１８％）。
化合物ＷＸ０１５の塩酸塩（５００ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：クロマトグラフィーカラム：ＲＥＧＩＳ（Ｓ，Ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×２５ｍｍ、１０μｍ）、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ／ＡＣＮ（０．１％のＩＰＡｍ、ｖ／ｖ）、Ｂ％：６５％～６５％、６ｍｉｎ分析方法：クロマトグラフィーカラム：（Ｓ，Ｓ）－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１、５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３．５μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ：ＡＣＮ＝１：１（０．１％のＩＰＡｍ、ｖ／ｖ）、４ｍｉｎ）により分離した。保持時間１．６７８ｍｉｎの試料を収集し、次に分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ８０×４０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：２３％～４３％、７ｍｉｎ）により分離して、化合物ＷＸ０２７の塩酸塩を得た（ｅｅ％：９６．６８％）。保持時間２．２６５ｍｉｎの試料を収集し、次に分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ８０×３０ｍｍ×３μｍ、移動相：水（０．０４％の塩酸）－アセトニトリル、アセトニトリル％：１％～３０％、８ｍｉｎ）により分離して、化合物ＷＸ０２８の塩酸塩を得た（ｅｅ％：９５．１８％）。
化合物ＷＸ０２７の塩酸塩：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， １０．４９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．４４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ＝７８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ＝２０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．５８ （ｍ， １４Ｈ）， ３．４７－３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０－２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２－１．７３ （ｍ， ８Ｈ）， １．２８－１．１１ （ｍ， ２Ｈ）．
化合物ＷＸ０２８の塩酸塩：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ＝７９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ＝２０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７－３．４１ （ｍ， １４Ｈ）， ３．１０－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７－２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－１．６９ （ｍ， ９Ｈ）， １．２８－１．１１ （ｍ， ２Ｈ）．
化合物ＷＸ０２８の塩酸塩：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ＿ｄ６） δ： １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， １０．４７ （ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ＝７９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ＝２０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７－３．４１ （ｍ， １４Ｈ）， ３．１０－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４－２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７－２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－１．６９ （ｍ， ９Ｈ）， １．２８－１．１１ （ｍ， ２Ｈ）．
生物学的試験
実験例１：Ｋ５６２ ＩＲＡＫ４－ＨｉＢｉＴ細胞における標的タンパク質分解効果の評価
実験目的：本実験は、Ｋ５６２ ＩＲＡＫ４－ＨｉＢｉＴ細胞における標的タンパク質ＩＲＡＫ４に対する試験化合物の分解効果を検出する。
実験例１：Ｋ５６２ ＩＲＡＫ４－ＨｉＢｉＴ細胞における標的タンパク質分解効果の評価
実験目的：本実験は、Ｋ５６２ ＩＲＡＫ４－ＨｉＢｉＴ細胞における標的タンパク質ＩＲＡＫ４に対する試験化合物の分解効果を検出する。
実験材料：
１．細胞と培地
細胞：Ｋ５６２ ＩＲＡＫ４－ＨｉＢｉＴ細胞
培地：ＲＰＭＩ １６４０＋１０％のＦＢＳ＋２ｍＭのＧｌｕｔａＭａｘ＋１ｍＭのピルビン酸ナトリウム＋ペニシリン／ストレプトマイシン
陽性対照：１０００ｎＭ、陰性対照：０．１％のＤＭＳＯ
１．細胞と培地
細胞：Ｋ５６２ ＩＲＡＫ４－ＨｉＢｉＴ細胞
培地：ＲＰＭＩ １６４０＋１０％のＦＢＳ＋２ｍＭのＧｌｕｔａＭａｘ＋１ｍＭのピルビン酸ナトリウム＋ペニシリン／ストレプトマイシン
陽性対照：１０００ｎＭ、陰性対照：０．１％のＤＭＳＯ
２．試薬と消耗品
３．機器
実験スキーム：
１日目
１．化合物の調製
（１）．試験化合物の粉末をＤＭＳＯで保存濃度として１０ｍＭに溶解させ、ピペットを使用して１０ｍＭの試験化合物９μＬをＬＤＶプレートのカラム１及びカラム１３に手動で移した。
（２）．ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを使用して、６μＬのＤＭＳＯをカラム２～１２及び１４～２４に加えた。
（３）．Ｂｒａｖｏを使用して、カラム１～１１及び１３～２３から試験化合物を３倍（３μＬ＋６μＬ）に希釈した。
（４）．プレートのレイアウトに従って、Ｅｃｈｏを使用して２５ｎＬの化合物溶液（ＬＤＶプレートのカラム１～２４）を実験プレートに移した。
（５）．Ｅｃｈｏを使用して、２５ｎＬの１ｍＭ陽性対照溶液を１００％分解対照（即ち、ＬＣ、ＨＰＥ）として実験プレートに移し、２５ｎＬのＤＭＳＯを０％対照（即ち、ＨＣ、ＺＰＥ）として実験プレートに移した。
１日目
１．化合物の調製
（１）．試験化合物の粉末をＤＭＳＯで保存濃度として１０ｍＭに溶解させ、ピペットを使用して１０ｍＭの試験化合物９μＬをＬＤＶプレートのカラム１及びカラム１３に手動で移した。
（２）．ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを使用して、６μＬのＤＭＳＯをカラム２～１２及び１４～２４に加えた。
（３）．Ｂｒａｖｏを使用して、カラム１～１１及び１３～２３から試験化合物を３倍（３μＬ＋６μＬ）に希釈した。
（４）．プレートのレイアウトに従って、Ｅｃｈｏを使用して２５ｎＬの化合物溶液（ＬＤＶプレートのカラム１～２４）を実験プレートに移した。
（５）．Ｅｃｈｏを使用して、２５ｎＬの１ｍＭ陽性対照溶液を１００％分解対照（即ち、ＬＣ、ＨＰＥ）として実験プレートに移し、２５ｎＬのＤＭＳＯを０％対照（即ち、ＨＣ、ＺＰＥ）として実験プレートに移した。
２．細胞プレーティング
（１）．細胞培養培地を捨て、ＤＰＢＳで１回洗浄し、細胞をトリプシンで消化し、細胞を計数し、２×１０－５細胞／ｍＬの細胞懸濁液を調製した。
（２）．ＭｕｌｔｉＤｒｏｐＣｏｍｂｉを使用して、試験化合物を含む実験プレートに２５μＬ／ウェルの細胞懸濁液を中速で加えた。
（３）．細胞を含む実験プレートをインキュベーターに戻し、３７℃、５％のＣＯ２で１６～１８時間培養した。
（１）．細胞培養培地を捨て、ＤＰＢＳで１回洗浄し、細胞をトリプシンで消化し、細胞を計数し、２×１０－５細胞／ｍＬの細胞懸濁液を調製した。
（２）．ＭｕｌｔｉＤｒｏｐＣｏｍｂｉを使用して、試験化合物を含む実験プレートに２５μＬ／ウェルの細胞懸濁液を中速で加えた。
（３）．細胞を含む実験プレートをインキュベーターに戻し、３７℃、５％のＣＯ２で１６～１８時間培養した。
２日目
（１）．ＭｕｌｔｉＤｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを使用して、２５μＬ／ウェルの検出試薬（ＮａｎｏＧｌｏ溶解溶液＋基質＋ＬｇＢｉｔタンパク質）を実験プレートに高速で加え、１０分間振とうした。
（２）．２０００ｒｐｍ×１分間遠心分離して泡を除した。
（３）．Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、ＵＳ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ検出法でプレートを読み取った。
（１）．ＭｕｌｔｉＤｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを使用して、２５μＬ／ウェルの検出試薬（ＮａｎｏＧｌｏ溶解溶液＋基質＋ＬｇＢｉｔタンパク質）を実験プレートに高速で加え、１０分間振とうした。
（２）．２０００ｒｐｍ×１分間遠心分離して泡を除した。
（３）．Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、ＵＳ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ検出法でプレートを読み取った。
３．データ分析
下記の式を使用して、試験化合物の阻害率（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｒａｔｅ、ＩＲ）を計算した：ＩＲ（％）＝（ＲＬＵ溶媒対照－ＲＬＵ化合物）／（ＲＬＵ溶媒対照－ＲＬＵ陽性対照）×１００％であり、溶媒対照は空白対照であった。Ｅｘｃｅｌで様々な濃度の化合物の阻害率を計算し、次にＸＬＦｉｔソフトウェアを使用して阻害曲線を描き、最小阻害率、最大阻害率及びＤＣ５０などの関連パラメータを計算した。
試験結果は表１に示された通りである。
下記の式を使用して、試験化合物の阻害率（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｒａｔｅ、ＩＲ）を計算した：ＩＲ（％）＝（ＲＬＵ溶媒対照－ＲＬＵ化合物）／（ＲＬＵ溶媒対照－ＲＬＵ陽性対照）×１００％であり、溶媒対照は空白対照であった。Ｅｘｃｅｌで様々な濃度の化合物の阻害率を計算し、次にＸＬＦｉｔソフトウェアを使用して阻害曲線を描き、最小阻害率、最大阻害率及びＤＣ５０などの関連パラメータを計算した。
試験結果は表１に示された通りである。
表１ Ｋ５６２ ＩＲＡＫ４－ＨｉＢｉＴ細胞における本発明の化合物の標的タンパク質分解効果
結論：
本発明の化合物は、Ｋ５６２ ＩＲＡＫ４－ＨｉＢｉＴ細胞において優れた標的タンパク質ＩＲＡＫ４を分解する効果を示す。
本発明の化合物は、Ｋ５６２ ＩＲＡＫ４－ＨｉＢｉＴ細胞において優れた標的タンパク質ＩＲＡＫ４を分解する効果を示す。
実験例２：マウスにおける化合物の薬物動態評価
実験目的：
本研究では、ＣＤ－１又はＣ５７ＢＬ／６Ｎオスマウスを試験動物として選択し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、マウスに静脈内注射又は胃内投与した試験化合物の異なる時点における血漿中薬物濃度を定量的に測定し、マウスにおける試験薬物の薬物動態学的特徴を評価する。
実験目的：
本研究では、ＣＤ－１又はＣ５７ＢＬ／６Ｎオスマウスを試験動物として選択し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、マウスに静脈内注射又は胃内投与した試験化合物の異なる時点における血漿中薬物濃度を定量的に測定し、マウスにおける試験薬物の薬物動態学的特徴を評価する。
実験材料：
ＣＤ－１マウス（オス、２０～３５ｇ、７～１０週齢、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ）又はＣ５７ＢＬ／６Ｎマウス（オス、２０～３０ｇ、７～１０週齢、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ）
ＣＤ－１マウス（オス、２０～３５ｇ、７～１０週齢、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ）又はＣ５７ＢＬ／６Ｎマウス（オス、２０～３０ｇ、７～１０週齢、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ）
実験操作Ａ：
試験化合物の清澄又は懸濁溶液を、尾静脈を介してＣＤ－１マウス（一晩絶食）に注射し（溶媒：１０％のＤＭＳＯ／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ／８０％のＨ２Ｏ）、ＣＤ－１マウスに胃内投与した（一晩絶食）。静脈内注射は、０時間（投与前）と投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間に伏在静脈から血液を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固チューブに入れ、混合物を十分にボルテックス混合し、４℃で３２００ｇで１０分間遠心分離して、血漿を得た。経口胃内投与は、投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間に伏在静脈から血液を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２を加えた抗凝固チューブ（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｋａｎｇｊｉａｎ ＭＥＤＩＣＡＬ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）に入れ、混合物を十分にボルテックス混合し、４℃で３２００ｇで１０分間遠心分離して、血漿を得た。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して血漿中薬物濃度を測定し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標） Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３ （Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）薬物動態ソフトウェアを使用し、ノンコンパートメントモデル線形対数台形法を使用して関連薬物動態パラメータを計算した。
試験化合物の清澄又は懸濁溶液を、尾静脈を介してＣＤ－１マウス（一晩絶食）に注射し（溶媒：１０％のＤＭＳＯ／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ／８０％のＨ２Ｏ）、ＣＤ－１マウスに胃内投与した（一晩絶食）。静脈内注射は、０時間（投与前）と投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間に伏在静脈から血液を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固チューブに入れ、混合物を十分にボルテックス混合し、４℃で３２００ｇで１０分間遠心分離して、血漿を得た。経口胃内投与は、投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間に伏在静脈から血液を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２を加えた抗凝固チューブ（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｋａｎｇｊｉａｎ ＭＥＤＩＣＡＬ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）に入れ、混合物を十分にボルテックス混合し、４℃で３２００ｇで１０分間遠心分離して、血漿を得た。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して血漿中薬物濃度を測定し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標） Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３ （Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ、ＣＡ）薬物動態ソフトウェアを使用し、ノンコンパートメントモデル線形対数台形法を使用して関連薬物動態パラメータを計算した。
実験操作Ｂ：
試験化合物の清澄又は懸濁溶液を、尾静脈を介してＣ５７ＢＬ／６Ｎマウス（一晩絶食）に注射し（溶媒：５％のＤＭＳＯ／１０％のｓｏｌｕｔｏｌ／８５％のＨ２Ｏ）、又はＣ５７ＢＬ／６Ｎマウスに胃内投与した（一晩絶食）。静脈内注射は、０時間（投与前）と投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間に頬穿刺から５０μＬの血液を採取し、ヘパリンナトリウムを加えた抗凝固チューブに入れ、混合物を十分にボルテックス混合し、２～８℃で６０００ｇで３分間遠心分離した。経口胃内投与は、０時間（投与前）と投与後０．０８３、０．２５、１、２、４、６、８、２４時間に頬穿刺から血液を採取し、ヘパリンナトリウムを加えた抗凝固チューブに入れ、混合物を十分にボルテックス混合し、２～８℃で６０００ｇで３分間遠心分離した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して血漿中薬物濃度を測定し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ８．２．０薬物動態ソフトウェアを使用し、ノンコンパートメントモデル線形対数台形法を使用して関連薬物動態パラメータを計算した。
試験化合物の清澄又は懸濁溶液を、尾静脈を介してＣ５７ＢＬ／６Ｎマウス（一晩絶食）に注射し（溶媒：５％のＤＭＳＯ／１０％のｓｏｌｕｔｏｌ／８５％のＨ２Ｏ）、又はＣ５７ＢＬ／６Ｎマウスに胃内投与した（一晩絶食）。静脈内注射は、０時間（投与前）と投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間に頬穿刺から５０μＬの血液を採取し、ヘパリンナトリウムを加えた抗凝固チューブに入れ、混合物を十分にボルテックス混合し、２～８℃で６０００ｇで３分間遠心分離した。経口胃内投与は、０時間（投与前）と投与後０．０８３、０．２５、１、２、４、６、８、２４時間に頬穿刺から血液を採取し、ヘパリンナトリウムを加えた抗凝固チューブに入れ、混合物を十分にボルテックス混合し、２～８℃で６０００ｇで３分間遠心分離した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して血漿中薬物濃度を測定し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ８．２．０薬物動態ソフトウェアを使用し、ノンコンパートメントモデル線形対数台形法を使用して関連薬物動態パラメータを計算した。
試験結果は表２に示された通りである。
表２ マウスにおける本発明の化合物の薬物動態パラメータ
結論：本発明の化合物の経口血漿全身曝露量（ＡＵＣ０－ｉｎｆ）はより高い。げっ歯類のマウスでは、その薬物動態学的特性は優れている。
表２ マウスにおける本発明の化合物の薬物動態パラメータ
結論：本発明の化合物の経口血漿全身曝露量（ＡＵＣ０－ｉｎｆ）はより高い。げっ歯類のマウスでは、その薬物動態学的特性は優れている。
実験例３：ビーグル犬における化合物の薬物動態評価
実験目的：
本研究では、オスのビーグル犬を試験動物として選択し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、ビーグル犬に静脈内注射又は胃内投与した試験化合物の異なる時点における血漿中薬物濃度を定量的に測定し、ビーグル犬における試験薬物の薬物動態学的特徴を評価する。
実験目的：
本研究では、オスのビーグル犬を試験動物として選択し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、ビーグル犬に静脈内注射又は胃内投与した試験化合物の異なる時点における血漿中薬物濃度を定量的に測定し、ビーグル犬における試験薬物の薬物動態学的特徴を評価する。
実験材料：
ビーグル犬（オス、９～１１ｋｇ、Ｊｉａｎｇｓｕ Ｙａｄｏｎｇ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）
ビーグル犬（オス、９～１１ｋｇ、Ｊｉａｎｇｓｕ Ｙａｄｏｎｇ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）
実験操作：
試験化合物の清澄又は懸濁溶液を、尾静脈を介してビーグル犬（摂食）に注射し（溶媒：５％のＤＭＳＯ／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ／８５％のＨ２Ｏ）、又はビーグル犬に胃内投与した（摂食）。静脈内注射は、０時間（投与前）と投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間に前肢静脈から１ｍＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－２Ｋ抗凝固チューブに入れ、混合物を十分にボルテックス混合し、２～８℃で６０００ｇで３分間遠心分離した。経口胃内投与は、０時間（投与前）と投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間に前肢静脈から１ｍＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－２Ｋ抗凝固チューブに入れ、混合物を十分にボルテックス混合し、２～８℃で６０００ｇで３分間遠心分離した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して血漿中薬物濃度を測定し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ８．２．０薬物動態ソフトウェアを使用し、ノンコンパートメントモデル線形対数台形法を使用して関連薬物動態パラメータを計算した。
試験化合物の清澄又は懸濁溶液を、尾静脈を介してビーグル犬（摂食）に注射し（溶媒：５％のＤＭＳＯ／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ／８５％のＨ２Ｏ）、又はビーグル犬に胃内投与した（摂食）。静脈内注射は、０時間（投与前）と投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間に前肢静脈から１ｍＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－２Ｋ抗凝固チューブに入れ、混合物を十分にボルテックス混合し、２～８℃で６０００ｇで３分間遠心分離した。経口胃内投与は、０時間（投与前）と投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間に前肢静脈から１ｍＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－２Ｋ抗凝固チューブに入れ、混合物を十分にボルテックス混合し、２～８℃で６０００ｇで３分間遠心分離した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して血漿中薬物濃度を測定し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ８．２．０薬物動態ソフトウェアを使用し、ノンコンパートメントモデル線形対数台形法を使用して関連薬物動態パラメータを計算した。
試験結果は表３に示された通りである。
表３ ビーグル犬における本発明の化合物の薬物動態パラメータ
結論：本発明の化合物の経口血漿全身曝露量（ＡＵＣ０－ｉｎｆ）はより高い。非げっ歯類のビーグル犬では、その薬物動態学的特性は優れている。
表３ ビーグル犬における本発明の化合物の薬物動態パラメータ
結論：本発明の化合物の経口血漿全身曝露量（ＡＵＣ０－ｉｎｆ）はより高い。非げっ歯類のビーグル犬では、その薬物動態学的特性は優れている。
実験例４：カニクイザルにおける化合物の薬物動態評価
実験目的：
本研究では、オスのカニクイザルを試験動物として選択し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、カニクイザルに静脈内注射又は胃内投与した試験化合物の異なる時点における血漿中薬物濃度を定量的に測定し、カニクイザルにおける試験薬物の薬物動態学的特徴を評価する。
実験目的：
本研究では、オスのカニクイザルを試験動物として選択し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、カニクイザルに静脈内注射又は胃内投与した試験化合物の異なる時点における血漿中薬物濃度を定量的に測定し、カニクイザルにおける試験薬物の薬物動態学的特徴を評価する。
実験材料：
カニクイザル（オス、２～５ｋｇ、Ｈａｉｎａｎ ＪＩＮＧＡＮＧ ＢＩＯＴＥＣＨ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）
カニクイザル（オス、２～５ｋｇ、Ｈａｉｎａｎ ＪＩＮＧＡＮＧ ＢＩＯＴＥＣＨ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）
実験操作：
試験化合物の清澄溶液を、末梢静脈を介してカニクイザルにゆっくりと注射し（摂食）（溶媒：５％のＤＭＳＯ／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ／８５％のＨ２Ｏ）、又はカニクイザルに胃内投与した（摂食）。静脈内注射は、０時間（投与前）と投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間に末梢静脈から０．５ｍＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－２Ｋ抗凝固チューブに入れ、２～８℃で３２００ｇで１０分間遠心分離し、上清を分離した。経口胃内投与は、０時間（投与前）と投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間に末梢静脈から０．５ｍＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－２Ｋ抗凝固チューブに入れ、２～８℃で３２００ｇで１０分間遠心分離し、上清を分離した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して血漿中薬物濃度を測定し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．３薬物動態ソフトウェアを使用し、ノンコンパートメントモデル線形対数台形法を使用して関連薬物動態パラメータを計算した。
試験化合物の清澄溶液を、末梢静脈を介してカニクイザルにゆっくりと注射し（摂食）（溶媒：５％のＤＭＳＯ／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ／８５％のＨ２Ｏ）、又はカニクイザルに胃内投与した（摂食）。静脈内注射は、０時間（投与前）と投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間に末梢静脈から０．５ｍＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－２Ｋ抗凝固チューブに入れ、２～８℃で３２００ｇで１０分間遠心分離し、上清を分離した。経口胃内投与は、０時間（投与前）と投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間に末梢静脈から０．５ｍＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－２Ｋ抗凝固チューブに入れ、２～８℃で３２００ｇで１０分間遠心分離し、上清を分離した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して血漿中薬物濃度を測定し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．３薬物動態ソフトウェアを使用し、ノンコンパートメントモデル線形対数台形法を使用して関連薬物動態パラメータを計算した。
試験結果は表４に示された通りである。
表４ カニクイザルにおける本発明の化合物の薬物動態パラメータ
表４ カニクイザルにおける本発明の化合物の薬物動態パラメータ
結論：本発明の化合物の経口血漿全身曝露量（ＡＵＣ０－ｉｎｆ）はより高い。非げっ歯類のカニクイザルでは、その薬物動態学的特性は優れている。
実験例５：尿酸ナトリウムにより誘発されたラットの急性痛風性関節炎に対する化合物の予防効果及び治療効果に関する研究
実験目的：
尿酸ナトリウムにより誘発されたラットの急性痛風性関節炎に対する化合物の予防効果及び治療効果を評価する。
実験目的：
尿酸ナトリウムにより誘発されたラットの急性痛風性関節炎に対する化合物の予防効果及び治療効果を評価する。
実験材料：
動物：５週齢のオスＳＤラット、ソース：Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．
動物：５週齢のオスＳＤラット、ソース：Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．
実験試薬：
尿酸ナトリウム：Ｓｉｇｍａ、カタログ番号：ＢＣＣＢ４８８９、
ＤＭＳＯ：ＧＥＮＥＲＡＬ－ＲＥＡＧＥＮＴ、カタログ番号：Ｐ１９０８８２４、
注射用滅菌水：Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ａｉｘｉｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．、カタログ番号：２００９１３２０３、
Ｓｏｌｕｔｏｌ：ＢＡＳＦ ＳＥ、カタログ番号：３５９０７２８８Ｑ０、
溶媒：１０％のＤＭＳＯ＋１０％のＳｏｌｕｔｏｌ＋８０％のＨ２Ｏ。
尿酸ナトリウム：Ｓｉｇｍａ、カタログ番号：ＢＣＣＢ４８８９、
ＤＭＳＯ：ＧＥＮＥＲＡＬ－ＲＥＡＧＥＮＴ、カタログ番号：Ｐ１９０８８２４、
注射用滅菌水：Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ａｉｘｉｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．、カタログ番号：２００９１３２０３、
Ｓｏｌｕｔｏｌ：ＢＡＳＦ ＳＥ、カタログ番号：３５９０７２８８Ｑ０、
溶媒：１０％のＤＭＳＯ＋１０％のＳｏｌｕｔｏｌ＋８０％のＨ２Ｏ。
実験機器：
足指腫脹試験機（Ｔｏｅ ｓｗｅｌｌｉｎｇ ｔｅｓｔｅｒ）：ＹＬＳ－７Ｂ、Ｊｉｎａｎ Ｙｉｙａｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．
二足歩行平衡疼痛試験機（Ｂｉｐｅｄａｌ ｂａｌａｎｃｅ ｐａｉｎ ｔｅｓｔｅｒ）：Ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔｅｒｓ、Ｌｉｎｔｏｎ
足指腫脹試験機（Ｔｏｅ ｓｗｅｌｌｉｎｇ ｔｅｓｔｅｒ）：ＹＬＳ－７Ｂ、Ｊｉｎａｎ Ｙｉｙａｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．
二足歩行平衡疼痛試験機（Ｂｉｐｅｄａｌ ｂａｌａｎｃｅ ｐａｉｎ ｔｅｓｔｅｒ）：Ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔｅｒｓ、Ｌｉｎｔｏｎ
実験操作：
実験群分け：３日間の順応後、すべての動物の基礎的な後足の足容積、関節炎指数スコア、及び両側後足痛閾値を測定し、５０匹の動物を選択し、体重、後足の足容積、関節炎指数、及び両側後足痛閾値に基づいて、１０匹ずつの５群に均等に分けた。
実験群分け：３日間の順応後、すべての動物の基礎的な後足の足容積、関節炎指数スコア、及び両側後足痛閾値を測定し、５０匹の動物を選択し、体重、後足の足容積、関節炎指数、及び両側後足痛閾値に基づいて、１０匹ずつの５群に均等に分けた。
表５ 実験の群分け状況
投与を開始した当日をＤ－１として記録し、１日２回、６日間連続で経口胃内投与した（Ｄ－１～Ｄ４）。投与１日後のＤ０、初回投与１時間後、空白対照群を除く他のラットをイソフルランで麻酔し、右足関節外側後側を穿刺点として関節腔に５０μＬ（５０ｍｇ／ｍＬ）の尿酸ナトリウム溶液を注入してモデリングした。関節の腫れは８～１２時間でピークに達した（約７２時間まで続く）。炎症発生前、炎症発生後２、５、８、１１、２４、４８、７２及び９６時間後に、動物の足容積を測定し、関節炎指数（ＡＩ）スコアを実行した。炎症発生前、炎症発生後２、２４、４８、７２及び９６時間後に、二足歩行平衡疼痛試験機を使用して疼痛閾値を測定した。関節の腫れのピーク（８～１２時間）に、各群の動物の主要な腫れの写真を撮り、保存した。
臨床観察：実験動物の臨床症状を１日１回観察し、異常があれば記録した。
足容積の測定：測定前に、ラットの足首関節にマーカーペンで線を引いて位置をマークし、機器にきれいな水を加え、機器の値をリセットして測定の準備をした。ラットの後肢を水中に入れ、足首関節のマークされた線が液体の表面になるようにし、その時点でフットペダルを踏んでラットの足容積を読み取った。測定が終了した後、フットペダルを再び踏んでリセットし、次のラットの測定に備えた。
関節炎指数（ＡＩ）：足容積を測定し、同時にモデリングされた足の腫れをスコア化した。関節炎指数（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｉｎｄｅｘ）のスコアリング基準：
足容積の測定：測定前に、ラットの足首関節にマーカーペンで線を引いて位置をマークし、機器にきれいな水を加え、機器の値をリセットして測定の準備をした。ラットの後肢を水中に入れ、足首関節のマークされた線が液体の表面になるようにし、その時点でフットペダルを踏んでラットの足容積を読み取った。測定が終了した後、フットペダルを再び踏んでリセットし、次のラットの測定に備えた。
関節炎指数（ＡＩ）：足容積を測定し、同時にモデリングされた足の腫れをスコア化した。関節炎指数（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｉｎｄｅｘ）のスコアリング基準：
表６ 関節炎の臨床スコアリング基準
データ統計：
実験データはＭｅａｎ±ＳＤとして表された。データはＩＢＭ ＳＰＳＳ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ２１を使用して統計的に分析され、２群間のデータｐ＜０．０５は有意差があるとみなされた。
実験データはＭｅａｎ±ＳＤとして表された。データはＩＢＭ ＳＰＳＳ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ２１を使用して統計的に分析され、２群間のデータｐ＜０．０５は有意差があるとみなされた。
足容積、関節炎指数、及び後足耐荷重差の試験結果は表７、表８、及び表９に示された通りである。
＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１比較モデル群
＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１比較モデル群
＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１比較モデル群
＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１比較モデル群
実験結論：
本発明の化合物は、尿酸ナトリウムにより誘発されたラットの急性痛風性関節炎の後足の足容積、後足関節炎指数スコア及び後足耐荷重差に対して用量依存的な治療効果を有する。
本発明の化合物は、尿酸ナトリウムにより誘発されたラットの急性痛風性関節炎の後足の足容積、後足関節炎指数スコア及び後足耐荷重差に対して用量依存的な治療効果を有する。
実験例６：イミキモドにより誘発されたマウス乾癬モデルに対する化合物の有効性の評価
実験目的：
イミキモドにより誘発されたＢＡＬＢ／ｃマウス乾癬モデルにおける化合物の有効性を評価する。
実験材料：
動物：ＢＡＬＢ／ｃマウス、オス、１８～２０ｇ、ソース：Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．
実験目的：
イミキモドにより誘発されたＢＡＬＢ／ｃマウス乾癬モデルにおける化合物の有効性を評価する。
実験材料：
動物：ＢＡＬＢ／ｃマウス、オス、１８～２０ｇ、ソース：Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．
実験試薬：
イミキモド：３Ｍ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ、医薬品登録番号：Ｈ２０１６００７９、
ＤＭＳＯ：Ａｎｅｒｇｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、カタログ番号：Ｅ０８１３５９、
Ｓｏｌｕｔｏｌ：Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：４２９６６、
ＭＣ：Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：Ｍ０２０２、
Ｔｗｅｅｎ ２０：Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：９００５－６４－５、
溶媒：１０％のＤＭＳＯ＋１０％のＳｏｌｕｔｏｌ＋８０％のＨ２Ｏ。
イミキモド：３Ｍ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ、医薬品登録番号：Ｈ２０１６００７９、
ＤＭＳＯ：Ａｎｅｒｇｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、カタログ番号：Ｅ０８１３５９、
Ｓｏｌｕｔｏｌ：Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：４２９６６、
ＭＣ：Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：Ｍ０２０２、
Ｔｗｅｅｎ ２０：Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号：９００５－６４－５、
溶媒：１０％のＤＭＳＯ＋１０％のＳｏｌｕｔｏｌ＋８０％のＨ２Ｏ。
実験機器：
電子天秤：Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ、カタログ番号：ＱＵＩＮＴＩＸ１２４－１ＣＮ、
電子スケール：Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｙｕｅｐｉｎｇ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．、カタログ番号：ＹＰ１０００１、
超音波洗浄器：Ｋｕｎｓｈａｎｇ、カタログ番号：ＫＱ３２００Ｅ、
電子発振器：Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、カタログ番号：ＳＩ－０２５６、
麻酔器：Ｙｕｙａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、カタログ番号：ＡＢＳ－４。
電子天秤：Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ、カタログ番号：ＱＵＩＮＴＩＸ１２４－１ＣＮ、
電子スケール：Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｙｕｅｐｉｎｇ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．、カタログ番号：ＹＰ１０００１、
超音波洗浄器：Ｋｕｎｓｈａｎｇ、カタログ番号：ＫＱ３２００Ｅ、
電子発振器：Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、カタログ番号：ＳＩ－０２５６、
麻酔器：Ｙｕｙａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、カタログ番号：ＡＢＳ－４。
実験操作：
実験群分け及び投与：順応後、５０匹のオスＢＡＬＢ／ｃマウスを体重に応じて無作為に５群（ｎ＝６又は９）に分けた：正常（対照、Ｇ１）群、溶媒（モデル、Ｇ２）群、試験化合物低用量（３０ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤ、Ｇ３）群、試験化合物中用量（１００ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤ、Ｇ４）群、及び試験化合物高用量（３００ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤ、Ｇ５）群。
モデル誘導：イミキモドを適用する前に、実験動物の背部の皮膚の毛を剃った（表面積＝２×３ｃｍ）。正常群を除いて、イミキモドクリームを、毎日６２ｍｇ／マウスで、剃った背部（４７ｍｇ）と左耳（１５ｍｇ）に８日間連続（０日目から７日目まで）局所塗布した。投与群（Ｇ２～Ｇ５）は、－１日目から６日目まで１日２回、溶媒又は試験化合物を胃内投与し、７日目には１回のみ投与した。各群の投与容積はすべて１０ｍＬ／ｋｇであった。（注：イミキモドの最初の適用はＤ０であると指定された。１日早く投与されるため、最初の投与は－１日目となった。）
実験群分け及び投与：順応後、５０匹のオスＢＡＬＢ／ｃマウスを体重に応じて無作為に５群（ｎ＝６又は９）に分けた：正常（対照、Ｇ１）群、溶媒（モデル、Ｇ２）群、試験化合物低用量（３０ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤ、Ｇ３）群、試験化合物中用量（１００ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤ、Ｇ４）群、及び試験化合物高用量（３００ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤ、Ｇ５）群。
モデル誘導：イミキモドを適用する前に、実験動物の背部の皮膚の毛を剃った（表面積＝２×３ｃｍ）。正常群を除いて、イミキモドクリームを、毎日６２ｍｇ／マウスで、剃った背部（４７ｍｇ）と左耳（１５ｍｇ）に８日間連続（０日目から７日目まで）局所塗布した。投与群（Ｇ２～Ｇ５）は、－１日目から６日目まで１日２回、溶媒又は試験化合物を胃内投与し、７日目には１回のみ投与した。各群の投与容積はすべて１０ｍＬ／ｋｇであった。（注：イミキモドの最初の適用はＤ０であると指定された。１日早く投与されるため、最初の投与は－１日目となった。）
表１０ 実験の群分け状況
データの収集と分析：
臨床スコア：等級付けシステムに従って、紅斑、鱗屑、及び厚さの臨床疾患スコアを毎日測定し、累積スコアを計算した。
臨床スコア：等級付けシステムに従って、紅斑、鱗屑、及び厚さの臨床疾患スコアを毎日測定し、累積スコアを計算した。
表１１ スコアリングシステム：紅斑、鱗屑、厚さ
耳厚さ：０、３、５、７日目に左耳の厚さを合計４回測定し、０日目に対する７日目の耳厚さの増加を計算した。
脾臓重量：７日目に動物を屠殺した後、脾臓重量を測定した。
炎症因子：７日目に動物を屠殺した後、病変部位の皮膚を採取し、蛍光定量ＰＣＲ法を使用してインターロイキン１７、インターロイキン６、及び腫瘍壊死因子αの相対含有量を検出した。
脾臓重量：７日目に動物を屠殺した後、脾臓重量を測定した。
炎症因子：７日目に動物を屠殺した後、病変部位の皮膚を採取し、蛍光定量ＰＣＲ法を使用してインターロイキン１７、インターロイキン６、及び腫瘍壊死因子αの相対含有量を検出した。
実験結果：
実験データはＭｅａｎ±ＳＥＭとして表された。データはＧｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍソフトウェアの一元配置分散分析法を使用して統計的に分析され、２群間のデータｐ＜０．０５は有意差があるとみなされた。
マウスの病理学的スコア、耳厚さの増加、脾臓重量及び炎症因子の試験結果は表１２及び表１３に示された通りである。
実験データはＭｅａｎ±ＳＥＭとして表された。データはＧｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍソフトウェアの一元配置分散分析法を使用して統計的に分析され、２群間のデータｐ＜０．０５は有意差があるとみなされた。
マウスの病理学的スコア、耳厚さの増加、脾臓重量及び炎症因子の試験結果は表１２及び表１３に示された通りである。
表１２ イミキモドにより誘発されたマウス乾癬モデルの病理学的スコア、耳厚さの増加、及び脾臓重量に対する試験化合物の影響（ｎ＝６又は９）
＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１比較モデル群
＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１比較モデル群
表１３ イミキモドにより誘発されたマウス乾癬モデルの皮膚炎症因子の相対含有量に対する試験化合物の影響（ｎ＝３又は９）
＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１比較モデル群
＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１比較モデル群
実験結論：
本発明の化合物は、イミキモドにより誘発されたマウス乾癬モデルの病理学的スコア、耳厚さの増加及び脾臓重量に対して改善効果を有し、病変の皮膚における炎症因子に対して阻害効果も有し、本発明の化合物はこの乾癬モデル動物に治療効果を有し、且つ高用量（３００ｍｐｋ）の治療効果は中用量及び低用量（１００ｍｐｋ、３０ｍｐｋ）より優れていることが示されている。
本発明の化合物は、イミキモドにより誘発されたマウス乾癬モデルの病理学的スコア、耳厚さの増加及び脾臓重量に対して改善効果を有し、病変の皮膚における炎症因子に対して阻害効果も有し、本発明の化合物はこの乾癬モデル動物に治療効果を有し、且つ高用量（３００ｍｐｋ）の治療効果は中用量及び低用量（１００ｍｐｋ、３０ｍｐｋ）より優れていることが示されている。
Claims (19)
- 式（ＶＩＩ－０）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
（ただし、
Ｌ１は、
－（ＣＨ２）３－及び－Ｏ（ＣＨ２）３－から選択され、
Ｌ２は、－ＣＲ５Ｒ６－及びＯから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ及びハロゲンから選択され、
或いは、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６は、任意選択でそれらに連結された炭素原子とシクロプロピルを形成し、
Ｒ７は、
から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、シクロプロピル及びハロシクロプロピルから選択され、
環Ａは、
から選択され、
Ｘ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｘ２は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ及びＳｅから選択され、
環Ｂは、Ｃ５－８シクロアルキル及び５～８員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ５－８シクロアルキル及び５～８員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、任意選択で１、２、３又は４個のＲａにより置換され、
Ｒａは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルキル及びＣ１－３ハロアルコキシから選択され、
環Ｃは、Ｃ５－８シクロアルキル及び５～８員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ５－８シクロアルキル及び５～８員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、任意選択で１、２、３又は４個のＲｂにより置換され、
Ｒｂは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルキル及びＣ１－３ハロアルコキシから選択される。） - 式（ＶＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
（ただし、
Ｌ１は、
－（ＣＨ２）３－及び－Ｏ（ＣＨ２）３－から選択され、
Ｌ２は、－ＣＲ５Ｒ６－及びＯから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ及びハロゲンから選択され、
或いは、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ６は、任意選択でそれらに連結された炭素原子とシクロプロピルを形成し、
Ｒ７は、
から選択され、
Ｔ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｔ２は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｔ３は、ＣＨ及びＮから選択され、
環Ａは、
から選択され、
Ｘ１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｘ２は、ＮＨ、Ｏ、Ｓ及びＳｅから選択される。） - Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立してＨ及びＦから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｌ１は、
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Ｌ２は、－ＣＨ２－及びＯから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 構造単位
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 構造単位
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 環Ａは、
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 環Ａは、
から選択される、請求項８に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。 - 化合物は、式（ＶＩＩ－１）、（ＶＩＩ－２）、（ＶＩＩ－３）、（ＶＩＩ－４）、（ＶＩＩ－５）及び（ＶＩＩ－６）で表される構造から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
（ただし、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ１及びＬ１は、請求項１に定義された通りである。） - 化合物は、式（ＶＩＩ－１Ｒ）、（ＶＩＩ－１Ｓ）、（ＶＩＩ－２Ｒ）、（ＶＩＩ－２Ｓ）、（ＶＩＩ－３Ｒ）、（ＶＩＩ－３Ｓ）、（ＶＩＩ－４Ｒ）及び（ＶＩＩ－４Ｓ）で表される構造から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
（ただし、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ１及びＬ１は、請求項１に定義された通りである。） - 化合物は、式（ＶＩＩ－１ＲＴ）、（ＶＩＩ－１ＳＴ）、（ＶＩＩ－２ＲＴ）、（ＶＩＩ－２ＳＴ）、（ＶＩＩ－３ＲＴ）、（ＶＩＩ－３ＳＴ）、（ＶＩＩ－５Ｔ）及び（ＶＩＩ－６Ｔ）で表される構造から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
（ただし、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ１及びＬ１は、請求項１に定義された通りである。） - 化合物は、下記の式で表される構造から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
（ただし、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ１及びＬ１は、請求項１に定義された通りである。） - 下記の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 化合物は、下記の式から選択される、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 化合物は、下記の式から選択される、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 化合物は、下記の式から選択される、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- インターロイキン１受容体関連キナーゼ４タンパク質分解誘導キメラ分子に関連する疾患を治療するための医薬の調製における、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記インターロイキン１受容体関連キナーゼ４タンパク質分解誘導キメラ分子に関連する疾患は、炎症性疾患又は免疫疾患である、請求項１８に記載の使用。
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Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| WO2020113233A1 (en) * | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Kymera Therapeutics, Inc. | Irak degraders and uses thereof |
| JP2021508703A (ja) * | 2017-12-26 | 2021-03-11 | カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド | Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用 |
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