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JP2024517847A - Ｒａｓ阻害剤 - Google Patents

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JP2024517847A JP2023568112A JP2023568112A JP2024517847A JP 2024517847 A JP2024517847 A JP 2024517847A JP 2023568112 A JP2023568112 A JP 2023568112A JP 2023568112 A JP2023568112 A JP 2023568112A JP 2024517847 A JP2024517847 A JP 2024517847A
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Abstract

本開示は、Ｒａｓタンパク質を阻害可能な大環状化合物、ならびにその医薬組成物及びタンパク質複合体、ならびに、がん治療におけるそれらの使用を特徴とする。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全容を参照により本明細書に援用するところの２０２１年５月５日出願の米国特許仮出願第６３／１８４，５９９号に基づく優先権の利益を主張する。
背景技術
圧倒的多数の低分子薬剤は、標的タンパク質上で機能的に重要なポケットに結合することにより作用し、これによって、当該タンパク質の活性を制御する。例えば、スタチンとして知られる、コレステロール低下剤は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの酵素活性部位に結合し、故に、酵素が、その基質とかみ合うことを防止する。多くのこのような薬剤／標的相互作用ペアが知られているという事実は、ある程度の人をミスリードし、妥当な時間、努力、及びリソースの量を考慮すると、低分子モジュレーターが、全てではないにせよ、大部分のタンパク質に対して発見されることができるということを信じさせる可能性がある。これは、事実とはほど遠い。全てのヒトタンパク質のうち約１０％のみが、低分子により標的化可能であるというのが、現在の推定である。非特許文献１。他の９０％は現在、上述した低分子創薬に対して、不応性または難治性であると考えられている。このような標的は一般に、「アンドラッガブル」と呼ばれている。これらのアンドラッガブルな標的は、臨床的に重要なヒトタンパク質の、広大かつ大量の、利用されていないリザーバーを含む。したがって、このようなアンドラッガブルな標的の機能を制御可能な、新規の分子モダリティを発見することに、多くの関心が存在する。
Ｒａｓタンパク質（Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びＮ－Ｒａｓ）が、様々なヒトのがんにおいて不可欠な役割を果たし、故に、抗がん治療法に対する適切な標的であることが、文献では十分に確立されてきた。実際、Ｒａｓタンパク質における変異は、米国での全てのヒトのがんの約３０％を占め、これらの多くは致死性である。変異の活性化、過剰発現、または上流発現によるＲａｓタンパク質の調節不全は、ヒト腫瘍において一般的であり、Ｒａｓにおける変異の活性化は、ヒトのがんにおいて頻繁に発見されている。例えば、Ｒａｓタンパク質中のコドン１２における変異の活性化は、ＧＴＰの、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）依存性及び固有の加水分解速度の両方を阻害し、Ｒａｓ変異タンパク質の集団を「オン」（ＧＴＰ結合）状態（Ｒａｓ（ＯＮ））に著しく歪め、発がん性ＭＡＰＫシグナル伝達をもたらすことにより機能する。特に、Ｒａｓは、ＧＴＰに対するピコモル親和性を示し、低濃度のこのヌクレオチドの存在下においてさえも、Ｒａｓが活性化されることを可能にする。Ｒａｓのコドン１３における変異（例えば、Ｇ１３Ｄ）、及びコドン６１における変異（例えば、Ｑ６１Ｋ）もまた、いくつかのがんにおいて、発がん性活性を担う。
近年の数十年の間に、Ｒａｓに対して大規模な創薬努力がなされてきたものの、Ｒａｓを直接標的化する薬剤は依然として認可されていない。様々なＲａｓ変異により駆動されるがんに対する追加の薬剤を明らかにする、さらなる努力が必要とされている。
Ｂｏｊａｄｚｉｃ ａｎｄ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １８：６７４－６９９（２０１９）
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体またはコンジュゲートの形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体またはコンジュゲートの形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体、またはコンジュゲートにより、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦ及びＰＩ３Ｋなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。
そのため、いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：
［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、
Ｌ１は存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ１は、水素、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ
Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキルである。］。
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物もまた提供する。表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物もまた提供する。
がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法もまた提供する。
いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法を提供する。
細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法をさらに提供する。
本発明の一実施形態に関して論じられるあらゆる限定は、本発明の任意の他の実施形態に適用され得ることが具体的に想到される。さらに、本発明の任意の化合物または組成物を、本発明の任意の方法で使用することができ、本発明の任意の方法を使用して、本発明の任意の化合物または組成物を生成または利用することができる。
定義及び化学用語
本出願において、文脈から別段に明確でない限り、（ｉ）用語「１つの（ａ）」は「１つ以上の」を意味し、（ｉｉ）は、代替表現のみを意味すること、または、当該代替表現が相互に排他的であることが明示的に示されない限り、「及び／または」を意味するために用いられるが、本開示は、代替表現のみ、及び、「及び／または」に言及する定義を支持し、（ｉｉｉ）用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、それら自身により提示されるか、または、１つ以上の追加の構成成分もしくは工程と共に提示されるかに拘わらず、項目別にされた構成成分または工程を包含すると理解され、（ｉｖ）範囲が示される場合、端点が含まれる。
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、値が、値を決定するために用いられるデバイスまたは方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、別途記載のない限り、または別途内容から明らかでない限り（例えば、そのような数が可能な値の１００％を超え得る場合）、記載された値のいずれかの方向（上回るまたは下回る）において、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下に含まれる値の範囲を指す。
本明細書で使用する場合、隣接する原子について記載する文脈における用語「隣接する」とは、共有結合により直接結合した二価原子を意味する。
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」及び類似の用語は、明示的に記載されるか否かに拘わらず、式Ｉの化合物及びそのサブ式、例えば、表１の化合物、加えて、それらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物、水和物、立体異性体（アトロプ異性体を含む）、及び互変異性体を含む、本明細書に記載するＲａｓ阻害剤を意味する。
用語「野生型」とは、自然において「正常」（変異体、疾患、変化などと対をなす）状態または文脈で発見される構造または活性を有する存在を意味する。野生型遺伝子及びポリペプチドは多くの場合、複数の異なる形態（例えば、アレル）で存在することを、当業者は理解するであろう。
本明細書に記載するある種の化合物は、１つ以上の異なる異性体（例えば、立体異性体、幾何異性体、アトロプ異性体、互変異性体）形態、または、同位体（例えば、重水素で置換された水素といった、１つ以上の原子が、当該原子の異なる同位体で置換されている）形態で存在することができることを、当業者は理解するであろう。特に明記しない限り、または、文脈より明らかでない限り、記載した構造は、個別での、または組み合わせでの、任意のこのような異性体または同位体形態を表すものと理解することができる。
本明細書に記載する化合物は、不斉である（例えば、１つ以上の立体中心を有する）ことができる。エナンチオマー及びジアステレオマーといった、あらゆる立体異性体が、特に明記しない限り意図される。不斉置換炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学的に活性な形態、またはラセミ体で単離することができる。ラセミ混合物の分割、または立体選択合成などによる、光学的に活性な形態を、光学的に活性な出発物質から調製する方法は、当技術分野において既知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載される化合物中に存在することができ、すべてのそのような安定した異性体が本開示において企図される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が説明され、異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する１つ以上の化合物は、異なる互変異性形態で存在することができる。文脈から明らかとなるように、明示的に除外されない限り、このような化合物への言及は、このような互変異性形態を全て包含する。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、単結合を、隣接する二重結合と交換すること、及び、付随するプロトンの移動により生じる。特定の実施形態では、互変異性形態はプロトトロピー互変異性体であることができ、これは、参照形態と同一の実験式及び全電荷を有する、異性体のプロトン化状態である。プロトトロピー互変異性形態を有する部分の例は、ケトン－エノールペア、アミド－イミド酸ペア、ラクタム－ラクチムペア、アミド－イミド酸ペア、エナミン－イミンペア、ならびに、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－、及び４Ｈ－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに、１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールなどの、プロトンが、複素環式系の２つ以上の位置を占有することができる環状形態である。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、平衡であるか、または、適切な置換により、一方の形態に立体的に固定されていることができる。特定の実施形態では、互変異性形態は、アセタール相互変換により生じる。
別段明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下だけが異なる化合物を含むことを意味する。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素などの同位体が挙げられる。同位体標識した化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識した化合物）は、化合物または基質組織分配アッセイにおいて有用であることができる。トリチウム標識（すなわち、３Ｈ）、及び炭素１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製及び検出可能性の容易さから、有用であることができる。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、結果として特定の治療的利点が得られ得る（例えばインビボ半減期が長くなるか、または必要な投薬量が少なくなる）。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子が２Ｈもしくは３Ｈにより置き換えられるか、または、１個以上の炭素原子が１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素により置き換えられる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識した化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体標識された化合物は一般に、本明細書に記載する本発明の化合物に対して開示した手順に類似する手順に従い、同位体標識していない試薬を、同位体標識した試薬で置き換えることにより調製することができる。
本発明の化合物に、１個以上の重水素置換を含有し得る部分（任意の位置「Ｒ」が、重水素（Ｄ）であってよい）の非限定例としては、
などの、本明細書に記載する式の化合物の、任意のＡ部分において利用可能な位置での重水素化もまた企図される。さらなる例としては、
ならびに同様のＲ１型部分の重水素化が挙げられ、Ｒ１の定義は、本明細書に（例えば、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ－５、ＩＩ－５ａ、ＩＩ－６、ＩＩ－６ａ、ＩＩ－６ｂ、及びＩＩ－６ｃに）見出される。本発明の化合物中の置換基Ｗの中にある部分の重水素化もまた企図され、ここで、Ｗは、本明細書で定義される（例えば、一般式Ｉ及びＩＩ、ならびにこれらのサブ式、加えて、本明細書に記載するＷの具体例、例えば
を参照されたい）。さらに、
などの、本明細書に記載する式の化合物の、任意のＡ部分において利用可能な位置での重水素化もまた企図される。さらに、重水素置換はまた、
などのリンカー位置において、本発明の化合物で生じることができる。
さらなる実施形態では、以下のようなリンカーにおけるものなどの、シリル化置換もまた企図される：
従来技術で公知なように、多くの化学成分を、様々な異なる固体形態、例えば、非晶質形態または結晶形態（例えば多形体、水和物、溶媒和物）などに採用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、任意の固体形態を含む、任意のこのような形態で利用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で記載または説明する化合物を、水和物または溶媒和物形態で提供または利用することができる。
本明細書の様々な箇所において、本開示の化合物の置換基を、群または範囲で開示する。本開示が、このような群及び範囲のメンバーのそれぞれ１つ１つの個別の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、用語「Ｃ１－Ｃ６アルキル」とは、具体的には、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個別に開示することを意図する。さらに、化合物が、置換基が群または範囲で開示される複数の位置を含む場合、特に明記しない限り、本開示は、各位置における、各、及び全ての、個別の要素のサブコンビネーションを含有する個別の化合物、ならびに化合物の群（例えば、属及び下位属）に及ぶことが意図される。
「任意に置換されたＸ」（例えば、任意に置換されたアルキル）という用語は、「Ｘであって、Ｘは任意に置換されている」（例えば、「アルキルであって、上記アルキルは任意に置換されている」）に等しいことを意図している。特徴「Ｘ」（例えば、アルキル）それ自体は任意のものであると意味することを意図しているわけではない。本明細書中に記載するように、対象となるある種の化合物は、１つ以上の「任意に置換された」部分を含有することができる。通常、用語「置換された」は、用語「任意に」が先に来るか否かに関わらず、指定した部分の１つ以上の水素が好適な置換基、例えば、本明細書に記載する置換基または基のいずれかによって置換されていることを意味する。特に明記しない限り、「任意に置換された」基は、基の各好適な位置において好適な置換基を有し得る。また、任意の所定の構造中における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は各位置で同一であるか、または異なるかのいずれかであってよい。例えば、用語「任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール」において、アルキル部分、ヘテロアリール部分、またはこの両方が、任意に置換されていてよい。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定した」は、本発明で使用する場合、化合物の生産、検出、ならびに、特定の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書にて開示した１つ以上の目的のための使用を見越した条件に供する際に、実質的に変化しない化合物を意味する。
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子における、好適な一価の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－Ｏ－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＣＨ（ＯＲ°）２、－（ＣＨ２）０－４ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１－ピリジル［Ｒ°で置換されてもよい。］、４～８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル（例えば、ピリジル）、３～８員の飽和または不飽和シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）２；－（ＣＨ２）０－４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ°；－Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ°°２；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－４ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４ＳＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）ＮＲ°２；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）Ｒ°、－ＳｉＲ°３；－（Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２；または－（Ｃ１－４直鎖又は分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２であることができ、式中、各Ｒ°は、以下で定義するとおりに置換されてよく、独立して、水素、－Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは、上述の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ°は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～１２員の飽和、部分的不飽和、またはアリール単もしくは二環式環を形成し、これらは、以下で定義するように置換されていてよい。
Ｒ°（または、その間に入っている原子と共に、独立して存在する２つのＲ°を用いることより形成される環）上の好適な一価の置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０－２ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＣＨ（ＯＲ●）２、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＨ、－（ＣＨ２）０－２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０－２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であることができ、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｓ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基のビシナルな置換可能な炭素に結合した好適な二価の置換基としては－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２－３Ｏ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、－Ｒ●、（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ２、または－ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、式中、各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－６脂肪族、非置換の－ＯＰｈ、もしくは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、または、上の定義に関わらず、独立して存在する２つのＲ†は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～１２員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリール単もしくは二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は独立して、ハロゲン、－Ｒ、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－Ｃ４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。Ｒ†の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アセチル」とは、基－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキルを意味し、アルコキシ基は、酸素原子を介して化合物の残りの部分に結合する。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、１～２０（例えば、１～１０、または１～６）個の炭素を含有する、飽和、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基は非分枝鎖（即ち、直鎖）であり、いくつかの実施形態では、アルキル基は分枝鎖である。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－及びイソプロピル、ｎ－、ｓｅｃ－、イソ及びｔｅｒｔ－ブチル、ならびにネオペンチルにより例示されるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」とは、２つの水素原子を取り除くことによる、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和の二価炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどにより例示される。用語「Ｃｘ－Ｃｙアルキレン」とは、ｘ～ｙ個の炭素を有するアルキレン基を表す。ｘの例示的な値は１、２、３、４、５、及び６であり、ｙの例示的な値は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、または２０である（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ１０、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ１０、またはＣ２－Ｃ２０アルキレン）。いくつかの実施形態では、アルキレンは、本明細書で定義するように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、及び２－ブテニルにより例示される。アルケニルは、シス及びトランス異性体の両方を含む。本明細書で使用する場合、用語「アルケニレン」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、二価の直鎖または分枝鎖基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」とは、炭素－炭素三重結合を含有する２～２０個の炭素原子（例えば、２～４、２～６、または２～１０個の炭素）による、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エチニル及び１－プロピニルにより例示される。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニルスルホン」とは、構造
［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の置換基である。］を含む基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」とは、－Ｎ（Ｒ†）２、例えば、－ＮＨ２及び－Ｎ（ＣＨ３）２を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アミノアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のアミノ部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書に記載する用語「アミノ酸」とは、側鎖、アミノ基、及び酸性基（例えば、－ＣＯ２Ｈまたは－ＳＯ３Ｈ）を有する分子を意味し、アミノ酸は、側鎖、アミノ基、または酸基（例えば、側鎖）により、親分子基に結合する。本明細書で使用する場合、最も広い意味における用語「アミノ酸」とは、例えば、１つ以上のペプチド結合の形成によりポリペプチド鎖に組み込まれることが可能な任意の化合物または物質を意味する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ２Ｎ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ）－ＣＯＯＨを有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は自然に存在するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は合成アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＤ－アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ－アミノ酸である。「標準的なアミノ酸」とは、自然に存在するペプチドで一般的に見出される、２０個の標準的なＬ－アミノ酸のいずれかを意味する。例示的なアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、任意に置換されたヒドロキシルノルバリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、炭素原子により形成される一価の単環式、二環式、または多環式環系を表し、ペンダント基に結合する環は芳香族である。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、及びアントラセニルである。アリール環は、安定構造をもたらす任意のへテロ原子または炭素環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ０」とは、結合を表す。例えば、用語－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－の一部は、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０アルキレン－Ｈ）－を含み、これは、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－Ｈ）－によってもまた表される。
本明細書で使用する場合、用語「炭素環式」及び「カルボシクリル」とは、一価の任意に置換されたＣ３－１２単環式、二環式、または三環式の環状構造を意味し、これは任意に架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、全ての環が炭素原子により形成され、少なくとも１つの環が非芳香族である。炭素環式構造としてはシクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル基が挙げられる。カルボシクリル基の例は、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチニル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル、インダニル、デカリニルなどである。炭素環式環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」は、Ｃ＝Ｏとして表すこともできるＣ（Ｏ）基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシル」とは、－ＣＯ２Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）（ＯＨ）、ＣＯＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ、または、非プロトン化の対応基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「シアノ」とは、－ＣＮ基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、一価の飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、及びシクロへプチルにより例示される。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」とは、一価の非芳香族飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する。
本明細書で使用する場合、用語「ジアステレオマー」とは、互いに鏡像ではなく、互いに重ね合わせることができない立体異性体を意味する。
本明細書で使用する場合、「エナンチオマー」とは、少なくとも８０％（即ち、少なくとも９０％の１つのエナンチオマー、及び最大１０％の他のエナンチオマー）、好ましくは少なくとも９０％、ならびに、より好ましくは、少なくとも９８％の光学純度または鏡像異性体過剰率（当該技術分野において標準的な方法で測定される）を有する、本発明の化合物の、各個別の光学活性形態を意味する。
用語「グアニジル」とは、構造
［式中、各Ｒは独立して、本明細書に記載する任意の化学的に適した置換基である。］を有する基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「グアニジノアルキルアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のグアニジル部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアセチル」とは、少なくとも１つの水素がハロゲンにより置換されているアセチル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、１つ以上の炭素原子上において、１つ以上の同一または異なるハロゲン部分で置換したアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素から選択されるハロゲンを表す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子）で置き換えられている「アルキル」基（本明細書で定義される）を指す。ヘテロ原子は、ラジカルの中央または端部に出現し得る。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの完全な芳香環を含有する一価の単環式または多環式の環状構造を表す。即ち、これらは単環式または多環式環系内に４ｎ＋２個のπ電子を含有し、当該芳香環内にＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含有する。例示的な非置換ヘテロアリール基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロアリール」は、上記ヘテロ芳香族環のいずれかが１つ以上のアリールまたは炭素環式環、例えばフェニル環もしくはシクロヘキサン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、及び４－アザインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１、２、３、または４個の置換基で置換される。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、一価の一環式、二環式または多環式環系を表し、これは架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、少なくとも１つの環は非芳香族であり、非芳香環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する。５員環は０～２個の二重結合を有し、６及び７員環は０～３個の二重結合を有する。例示的な非置換ヘテロシクロアルキル基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上の炭素またはヘテロ原子が、単環式環、例えばキヌクリジニル基の２つの非隣接要素に架橋する、架橋多環式構造を有する複素環式化合物もまた表す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記複素環式環のいずれかが１つ以上の芳香族、炭素環式、複素芳香族、または複素環式環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、ピリジン環、またはピロリジン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジン、及びデカヒドロナフチリジニルである。ヘテロシクロアルキル環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上の－ＯＨ部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、「異性体」とは、本発明のずれか化合物の、任意の互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを意味する。本発明の化合物は１つ以上のキラル中心または二重結合を有することができ、それ故、立体異性体、例えば二重結合異性体（即ち幾何Ｅ／Ｚ異性体）、またはジアステレオマー（例えば、エナンチオマー（即ち（＋）もしくは（－）、もしくはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）として存在することが認識されている。本発明に従うと、本明細書で記述した化学構造、及びそれ故、本発明の化合物は、対応するすべての立体異性体、すなわち、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ的に純粋）、ならびに鏡像異性及び立体異性混合物（例えばラセミ化合物）の両方を包含する。本発明の化合物の、鏡像異性及び立体異性混合物は通常、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、または、化合物のキラル溶媒中での結晶化により、構成成分であるエナンチオマーまたは立体異性体に分解することができる。エナンチオマー及び立体異性体は、周知の不斉合成法により、立体異性的または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、及び触媒からもまた入手することができる。
本明細書で使用する場合、用語「リンカー」とは、第１の部分（例えば、大環状部分）を第２の部分（例えば、架橋基）に接続する、二価の有機部分を意味する。いくつかの実施形態では、リンカーにより、以下の実施例、及びここで提供されるＲａｓ－ＲＡＦ破壊アッセイプロトコルにおいて、２ｕＭ以下のＩＣ５０を達成可能となる化合物がもたらされる。
本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであり、得られる３元複合体は、ＢＲＡＦＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＲａｓシグナル伝達を阻害する。
２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－ＲａｓＧＭＰＰＮＰ（または他のＲａｓバリアント）、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせる。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在する。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取る。Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別される。
いくつかの実施形態では、リンカーは、２０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１５個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは４００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは３００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは２００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは１００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。
本明細書で使用する場合、「一価の有機部分」は、５００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、４００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、３００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ～５００ｋＤａの範囲である。
本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」とは、化合物が有し得る、全ての可能な異なる異性体形態、及び構造形態（例えば、本明細書で記載される任意の式の化合物）、特に、アトロプ異性体を含む、基本的な分子構造の全ての可能な立体化学異性形態及び構造異性体形態、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、または配座異性体を意味する。本発明のいくつかの化合物は、異なる互変異性形態で存在することができ、後者のものは全て、本発明の範囲に含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２－基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「チオカルボニル」とは、－Ｃ（Ｓ）－基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ビニルケトン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したカルボニル基を含む基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ビニルスルホン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したスルホニル基を含む基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「イノン」とは、構造
［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の任意の置換基である。］を含む基を表す。
本明細書に記載する特定の化合物は、例えば塩形態、保護形態、プロドラッグ形態、エステル形態、異性体形態（例えば、光学または構造異性体）、同位体形態などといった、様々な形態のいずれかで提供または利用することができることを、本開示を読む当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、当該化合物の特定の形態に関連し得る。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、任意の形態における当該化合物に関連し得る。いくつかの実施形態では、例えば、化合物の単一の立体異性体の調製物は、当該化合物のラセミ混合物とは異なる当該化合物の形態と考えられ得、化合物の特定の塩は、当該化合物の別の塩形態とは異なる形態と考えられ得、二重結合の構造異性体（（Ｚ）または（Ｅ））を含有する調製物は、当該二重結合の他の構造異性体（（Ｅ）または（Ｚ））を含有するものとは異なる形態であると考えられ得、１つ以上の原子が、参照調製物中に存在するものとは異なる同位体である調製物は、異なる形態であると考えられ得る。
特定の本発明の化合物（式ＢＢ）（右にある点）、及び、対応する式ＡＡの化合物（左にある点）の、能力の一致する対の分析について示し、２つの異なる細胞ベースアッセイの文脈においては、Ｈは、（Ｓ）Ｍｅで置き換えられている。ｙ軸は、Ｈ３５８細胞株で測定した、ｐＥＲＫ ＥＣ５０を示す。 特定の本発明の化合物（式ＢＢ）（右にある点）、及び、対応する式ＡＡの化合物（左にある点）の、能力の一致する対の分析について示し、２つの異なる細胞ベースアッセイの文脈においては、Ｈは、（Ｓ）Ｍｅで置き換えられている。ｙ軸は、Ｈ３５８細胞株で測定した、ＣＴＧ ＩＣ５０を示す。 式ＡＡの化合物が、１１．２３３分及び１１．３４６分の保持時間を有する、分離不可能なジアステレオマーをもたらすことを示すＨＰＬＣトレースを示す（図２Ａ）。対照的に、メチル基を付加して式ＢＢの化合物を形成することにより、ジアステレオマーの容易な分離が可能となり、一のジアステレオマーは１１．３６４分の保持時間を有し（図２Ｂ）、他のジアステレオマーは、１０．０４５分の保持時間を有する（図２Ｃ）。化合物の構造を、各ＨＰＬＣトレース上に示す。 同上。 同上。
化合物
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体またはコンジュゲートの形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体またはコンジュゲートの形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体、またはコンジュゲートにより、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。
理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物の、Ｒａｓ及びシャペロンタンパク質（例えばサイクロフィリンＡ）との、共有及び非共有相互作用の両方が、Ｒａｓ活性の阻害に寄与し得ると、本発明者らは仮定している。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒａｓタンパク質の側鎖（例えば、変異Ｒａｓタンパク質の位置１２または１３における、システインのメルカプト（基）スルフヒドリル側鎖）と共有付加化合物を形成する。共有付加物は、Ｒａｓの他の側鎖ともまた形成され得る。さらに、または代替的に、非共有相互作用が作用され得る：例えば、ファン・デル・ワールス相互作用、疎水性相互作用、親水性相互作用、及び水素結合相互作用、ならびにこれらの組み合わせが、本発明の化合物が複合体を形成し、ＲＡＳ阻害剤として作用する能力に寄与し得る。したがって、様々なＲａｓタンパク質が、本発明の化合物により阻害されることができる（例えば、位置１２、１３、及び６１におけるＫ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びこれらの変異体、例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、及びＱ６１Ｌ、ならびに本明細書に記載する他のもの）。
共有付加物形成の測定方法は、当技術分野において既知である。共有付加物形成を測定する１方法は、以下の条件下などで「架橋」アッセイを行うことである（注－以下のプロトコルは、本発明の化合物に対するＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）の架橋を監視するための手順について記載する。本プロトコルは、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで実行することもまた可能である）。
本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－Ｒａｓアイソフォームを共有標識する能力を測定することである。１２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含有するアッセイバッファー内で、７５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＢＭＥ、５μＭのサイクロフィリンＡ及び２μＭの試験化合物、５μＭのＧＭＰ－ＰＮＰロードＫ－Ｒａｓ（１－１６９）Ｇ１２Ｃの原液を１０倍希釈し、０．５μＭの終濃度を得る。最終のサンプル体積は１００μＬである。
サンプルを最大２４時間の期間、２５℃でインキュベートした後、１０μＬの５％ギ酸を添加してクエンチする。クエンチしたサンプルをベンチトップ遠心分離器で１５分間、１５０００ｒｐｍで遠心分離にかけた後、１０μＬのアリコートを逆相Ｃ４カラムに注入し、移動相中のアセトニトリル勾配を増加させながら、質量分析計に溶出する。Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ＭＳソフトウェアを用いてローデータの分析を行うことができ、結合割合は、標識及び未標識Ｋ－Ｒａｓに対する、逆畳み込みを行ったタンパク質ピークから計算する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃと比較して、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃを強力に阻害する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃと比較して、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃを強力に阻害する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、当該技術分野において既知の化合物と比較して、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃを強力に阻害する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃと比較して、より大きな程度でＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃに架橋する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃと比較して、より大きな程度でＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃに架橋する。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、１００％のＧ１３Ｃ架橋を示す一方で、Ｇ１２Ｃ架橋を示さない。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、１００％のＧ１２Ｃ架橋を示す一方で、Ｇ１３Ｃ架橋を示さない。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、当該技術分野において既知の化合物と比較して、より大きな程度でＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃに架橋する。本発明の特定の化合物によって、他のＲａｓ変異体（即ち、Ｇ１２Ｃ）と比較して、Ｇ１３Ｃ Ｒａｓ変異体を優先して標的にすることは通常、少なくとも部分的には、リンカー（例えば、Ｌ１）の性質、特に、リンカーの長さに因るものである。
したがって、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する：
［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、
Ｌ１は存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ１は、水素、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ
Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキルである。］。
いくつかの実施形態では、Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、またはイノンを含む架橋基である。
いくつかの実施形態では、式Ｉａの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する：
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたオキサゾール、任意に置換されたモルホリノ、任意に置換されたピロリジニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたアゼチジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたピリミジン、任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたオキサジアゾール、任意に置換されたチアジアゾール、任意に置換されたトリアゾール、任意に置換されたチオモルホリノ、または、任意に置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、本開示は、構造式ＩＩ－１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：
いくつかの実施形態では、式ＩＩ－２の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する：
［式中、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ４及びＲ６は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ－３の構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ－４の構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、
である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、
である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、以下のもの、または、これらの立体異性体から選択される：
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩＩの構造である：
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＩＩ
［式中、Ａ１は、リンカーとＣＨ（Ｒ３）との間の結合であり；Ａ２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され；各ＲＮは独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、リンカーは、環式部分であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩＩａの構造を有する：
［式中、ｏは０または１であり、
Ｒ７は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、
Ｘ１は存在しないか、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、Ｏ、ＮＣＨ３、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～１２員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ２は存在しないか、－ＳＯ２－、－ＮＨ－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレンである。］。
いくつかの実施形態では、リンカーは、以下、またはこれらの立体異性体から選択される：
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ－５の構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
［式中、Ｃｙ１は、任意に置換されたスピロ環式の８～１１員のヘテロシクロアルキレン、または、任意に置換された二環式の７～９員のヘテロシクロアルキレンであり、かつ、
式中、Ｗは、ビニルケトンまたはビニルスルホンを含む。］。
いくつかの実施形態では、Ｃｙ１は、任意に置換されたスピロ環式の１０～１１員のヘテロシクロアルキレンである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物式ＩＩ－５ａの構造を有する：
［式中、Ｘ２はＯ、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲ１２、Ｓ、またはＳＯ２であり、
ｒは１または２であり、
各ｔは独立して０、１、または２であり、
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４ヘテロアルキル、または任意に置換された３～５員のシクロアルキルであり、かつ、
各Ｒ１３は独立して、－ＣＨ３である。］。
いくつかの実施形態では、ｒは１である。いくつかの実施形態では、ｒは２である。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＯである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＳである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＳＯ２である。
いくつかの実施形態では、Ｘ２はＮＲ１２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、以下、またはこれらの立体異性体から選択される：
－ＣＨ３、
または－Ｈ。
いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣ（Ｒ１１）２である。いくつかの実施形態では、各Ｒ１１は水素である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｗは、ビニルケトンを含む架橋基である。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＶａの構造を有する：
［式中、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、及びＲ８ｃは独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、または、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、
－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキルである。］。いくつかの実施形態では、Ｗは、以下、またはこれらの立体異性体から選択される：
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｗは、ビニルスルホンを含む架橋基である。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＶｃの構造を有する：
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、独立して、水素、－ＣＮ、または、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、
－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキルである。］。いくつかの実施形態では、Ｗは
である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｗは、イノンを含む架橋基である。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＶｂの構造を有する：
［式中、Ｒ９は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは、４～７員の飽和シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキル；または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルである。］。いくつかの実施形態では、Ｗは以下から選択される：
いくつかの実施形態では、本発明の化合物式ＩＩ－６の構造を有する：
［式中、Ｑ１はＣＨ２、ＮＲＮ、またはＯであり、
Ｑ２はＣＯ、ＮＲＮ、またはＯであり、かつ、
Ｚは、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであるか、あるいは
式中、Ｑ１－Ｑ２－Ｚは、任意に置換された９～１０員のスピロ環式ヘテロシクロアルキレンである。］。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物式ＩＩ－６ａの構造を有する：
［式中、Ｒ１４はフルオロ、水素、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
ｕは０または１である。］。
いくつかの実施形態では、Ｒ１４はフルオロであり、ｕは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は水素であり、ｕは０である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物式ＩＩ－６ｂの構造を有する：
いくつかの実施形態では、本発明の化合物式ＩＩ－６ｃの構造を有する：
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択される化合物、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択される化合物、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表２から選択される化合物ではない。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択される化合物、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体ではない。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択される化合物、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体ではない。
いくつかの実施形態では、化合物は、その開示全体が本発明において参照により組み込まれているＷＯ ２０２０／１３２５９７に含まれている化合物ではない。いくつかの実施形態では、化合物は、その開示全体が本発明において参照により組み込まれているＷＯ ２０２１／０９１９８２に含まれている化合物ではない。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物もまた提供する。
式Ｖの構造を含むコンジュゲート、またはその塩をさらに提供する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式Ｖ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式ＶＩａの構造を有する。］。
［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキルであり、
Ｘ２はＯ、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲ１２、Ｓ、またはＳＯ２であり、
ｒは１または２であり、
各ｔは独立して０、１、または２であり、
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４ヘテロアルキル、または任意に置換された３～５員のシクロアルキルであり、
各Ｒ１３は独立して、－ＣＨ３であり、かつ、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ４及びＲ６は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］。
式Ｖの構造を含むコンジュゲート、またはその塩をさらに提供する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式Ｖ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式ＶＩｂの構造を有する。］。
［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキルであり、
Ｒ１４はフルオロ、水素、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
ｕは０または１であり、かつ、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ４及びＲ６は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］。
式Ｖの構造を含むコンジュゲート、またはその塩をさらに提供する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式Ｖ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式ＶＩｃの構造を有する。］
［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキルであり、かつ、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ４及びＲ６は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］。
式Ｖの構造を含むコンジュゲート、またはその塩をさらに提供する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式Ｖ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式ＶＩｄの構造を有する。］
［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキルであり、かつ、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ４及びＲ６は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］。
本発明のコンジュゲートいくつかの実施形態では、一価の有機部分はタンパク質である。いくつかの実施形態では、タンパク質はＲａｓタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、またはＮ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃである。本発明のコンジュゲートいくつかの実施形態では、リンカーは、一価の有機部分のアミノ酸残基のスルフヒドリル基への結合を介して一価の有機部分に結合する。
がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法をさらに提供する。がんは例えば、膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、または小扁平上皮癌濾胞癌であることができる。いくつかの実施形態では、がんは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、またはＮ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃなどの、Ｒａｓ変異を含む。他のＲａｓ変異を、本明細書に記載する。
Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記方法をさらに提供する。
細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法をさらに提供する。例えば、Ｒａｓタンパク質は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、またはＮ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃである。他のＲａｓタンパク質を本明細書に記載する。細胞は、膵癌細胞、結腸直腸癌細胞、非小細胞肺癌細胞、急性骨髄性白血病細胞、多発性骨髄腫細胞、甲状腺癌細胞、骨髄異形成症候群細胞、または、小扁平上皮癌濾胞癌細胞などのがん細胞であることができる。他のがんの種類を、本明細書に記載する。細胞はインビボまたはインビトロであってよい。
式ＩＩ－５の化合物による、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ変異体癌の治療方法をさらに提供する。
式ＩＩ－６の化合物による、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異体癌の治療方法をさらに提供する。
本発明の化合物に関して、ある立体異性体が、別の立体異性体よりも良好な阻害を示し得る。例えば、あるアトロプ異性体は阻害を示し得る一方で、他のアトロプ異性体は阻害をほとんど、または全く示し得ない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法または使用は、追加の抗がん治療法を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の抗がん治療法は、ＨＥＲ２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、第２のＲａｓ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、追加の抗がん治療法はＳＨＰ２阻害剤である。他の追加の抗がん治療法を、本明細書に記載する。
合成方法
本明細書に記載する化合物は、市販の出発材料から作製され得るか、または既知の有機、無機、もしくは酵素プロセスを使用して合成され得る。
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつもの方法で調製することができる。例えば、本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法、または当業者であれば理解しているようなその変法と共に、下記のスキームで示す方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下のスキームに記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。
スキーム１。大環状エステルの一般的な合成
大環状エステルの一般的な合成をスキーム１に概略する。適切に置換されたアリール－３－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール、及び、適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、及び脱保護反応を含む３工程で調製することができる。
メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）を、保護、イリジウム触媒が媒介するホウ素化、及び、メチルメチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートを含む３工程で調製することができる。
メチル－Ｌ－バリネートと、保護された（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸のカップリング、続いて脱保護、適切に置換されたマイケル受容体を含有するカルボン酸とのカップリング、及び、加水分解工程により、適切に置換されたアセチルピロリジン－３－カルボニル－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（または、代替のアミノ酸誘導体（４））を作製することができる。
Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）とアリール－３－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（５）ことができる。脱保護、及び、適切に置換された中間体４とのカップリングにより、大環状生成物が得られる。最終化合物を生成するために、さらなる脱保護または官能基化工程が必要とされ得る。
スキーム２。大環状エステルの代替の一般的な合成
あるいは、大環状エステルは、スキーム２に記載するとおりに調製することができる。適切に保護したブロモ－インドリル（６）を、Ｐｄ触媒の存在下でボロン酸エステル（３）とカップリングし、続ていヨウ素化、脱保護、及びエステル加水分解を行う。メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングの後、加水分解及びマクロラクトン化を続けて、ヨード中間体（７）を得ることができる。Ｐｄ触媒の存在下で、適切に置換されたボロン酸エステルとカップリングし、アルキル化することにより、完全に保護された大環状化合物（５）を得ることができる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。
さらに、本開示の化合物は、合成有機化学の当該技術分野において既知の合成方法、または、当業者により理解されるそれらのバリエーションと共に、以下の実施例に記載する方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下の実施例に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。
本明細書の表１における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製したか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製した。表２における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製することができるか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製することができる。
スキーム３。大環状エステルの一般的な合成
大環状エステルの代替の一般的な合成をスキーム３に概略する。適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（８）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール及び適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、脱保護、及び、パラジウムが媒介するホウ素化反応を含む、４工程で調製することができる。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパン酸（９）の、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングにより、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０）を調製することができる。
Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０）及び適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（８）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（１１）ができる。脱保護、及び、適切に置換された中間体４とのカップリングにより、大環状生成物を得ることができる。最終化合物１３または１４を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。
スキーム４。大環状エステルの一般的な合成
パラジウム媒介カップリングにより、適切に置換されたモルホリン、または、代替のヘレ環式（ｈｅｒｅｃｙｃｌｉｃ）中間体（１５）を、適切に保護された中間体１とカップリングすることができる。その後のエステル加水分解、及び、ピペラジンエステルとのカップリングにより、中間体１６がもたらされる。
大環状エステルは、加水分解、脱保護、及び、大環状化配列により作製することができる。その後の脱保護、及び、中間体４（または類似体）とのカップリングにより、適切に置換された最終大環状生成物が得られる。最終化合物１７を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。
スキーム５。大環状エステルの一般的な合成
パラジウム媒介カップリング、加水分解、ピペラジンエステルとのカップリング、加水分解、脱保護、及び、大環状化工程を含む、適切に保護されたボロン酸エステル１８及びブロモインドリル中間体（１９）から開始して、適切に置換された大環状化合物（２０）を調製することができる。適切に置換された保護アミノ酸との、その後のカップリング、続いて、パラジウム媒介カップリングにより、中間体２１が得られる。アルキル化を含む追加の脱保護及び誘導体化工程が、この時点で必要になる場合がある。
最終の大環状エステルを、中間体（２２）と、適切に置換されたカルボン酸中間体（２３）とのカップリングにより作製することができる。最終化合物（２４）を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。
さらに、本開示の化合物は、合成有機化学の当該技術分野において既知の合成方法、または、当業者により理解されるそれらのバリエーションと共に、以下の実施例に記載する方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下の実施例に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。
医薬組成物及び使用方法
医薬組成物及び投与方法
本発明が関係する化合物はＲＡＳ阻害剤であり、がん治療に有用である。したがって、本発明の一実施形態は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、加えて、本発明の化合物を用いてこのような組成物を調製する方法を提供する。
本発明で使用する場合、用語「医薬組成物」とは、薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化された、本発明の化合物などの化合物、またはその薬学的に許容される塩を意味する。
いくつかの実施形態では、化合物は、関連する集団に投与した際に所定の治療効果を実現する、統計的に有意な確率を示す治療レジメンでの投与に適切な単位用量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下：経口投与、例えば、飲薬（水溶液もしくは非水溶液もしくは懸濁液）、錠剤、例えば、頬、舌下、及び体内吸収を標的にしたもの、丸薬、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、もしくは徐放性製剤としての皮下、筋肉内、静脈内、もしくは硬膜外注射による、例えば非経口的投与；例えば、クリーム、軟膏、もしくは徐放性貼付剤、もしくは皮膚、肺、もしくは口腔に適用されるスプレーとしての局所適用；例えば、ペッサリー、クリーム、もしくはフォームとしての腟内もしくは直腸内；舌下；眼内；経皮；または経鼻、肺、及び、他の粘膜表面に対して適したものを含む、固体または液体形態での投与のために特別に製剤化することができる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、対象内で毒性かつ非炎症性である性質を有する任意の不活性な成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解可能なビヒクル）を意味する。典型的な賦形剤としては、例えば、抗接着剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、皮膜形成剤もしくはコーティング剤、香味料、香料、滑剤（流動向上剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味料、または水和水が挙げられる。賦形剤としては、任意に置換されたブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、任意に置換されたヒドロキシルプロピルセルロース、任意に置換されたヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、賦形剤として有用な様々な剤及び材料に精通している。例えば、例えば、Ａｎｓｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５．を参照されたい。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも２つの異なる薬学的に許容される賦形剤を含む。
本明細書に記載する化合物は、明示的に記載されているか否かに拘わらず、明示的に反対に記載されない限り、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態で提供または利用されることができる。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の正常な範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び他の動物の組織と接触させて使用するのに適するとともに、合理的な利益／リスク比と釣り合う、本明細書に記載する化合物のこれらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７ ａｎｄ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載する化合物の最終単離及び精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで、または、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別個に調製することができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩としての調製が可能であるように、イオン性基を有することができる。これらの塩は、無機もしくは有機酸を伴う酸付加塩であることができるか、または、塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合においては、無機もしくは有機塩基から調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製した薬学的に許容される塩として調製する、または用いる。酸付加塩を形成するための、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、または酒石酸、及び、塩基性塩を形成するための、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、様々なアミン類などなどの、好適な薬学的に許容される酸及び塩基が、当該技術分野において周知である。適切な塩の調製方法は、当該技術分野において十分に確立されている。
代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－（任意に置換された）ヒドロキシル－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、加えて、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない）が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「対象」とは、動物界における任意の要素を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、任意の成長段階におけるヒトを意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、ヒト患者を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、非ヒト動物を意味する。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。いくつかの実施形態では、対象としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、または虫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はトランスジェニック動物、遺伝子組み換え動物、またはクローンであることができる。
本明細書で使用する場合、用語「剤形」とは、対象への投与のための、化合物（例えば、本発明の化合物）の物理的に別個の単位を意味する。各単位は、所定量の化合物を含有する。いくつかの実施形態では、このような量は、関連する集団に投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関することが測定されている投与レジメンに従った（即ち、治療投与レジメンを用いる）投与に適切な単位用量（または、その全画分）である。当業者は、特定の対象に投与された治療用組成物または化合物の総量は、１人以上の主治医により決定され、複数の剤形の投与を伴う場合があることを理解する。
本明細書で使用する場合、用語「投与レジメン」とは、通常は期間で区切られる、対象に個別に投与される単位用量（通常は２回以上）のまとまりを意味する。いくつかの実施形態では、所与の治療用化合物（例えば、本発明の化合物）は、推奨される投与レジメンを有し、これは、１回以上の用量を有し得る。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量を含み、その各々は、同じ長さの時間期間で互いに区切られ、いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量、及び個別の用量を区切る少なくとも２つの異なる時間期間を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の全ての用量は、同一の単位用量である。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の異なる用量は異なる量である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量での第１用量、続いて、第１の投与量と異なる第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは第１の投与量での第１用量、続いて第１の投与量と同じ第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、関連する集団にまたがり投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関する（即ち、治療用投与レジメンである）。
「治療レジメン」とは、関連する集団にまたがる投与が、所望の、または有益な治療用アウトカムと相関する投与レジメンを意味する。
用語「治療」（加えて、「治療する」または「治療すること」）は、その最も広い意味において、特定の疾患、障害もしくは病状を部分的もしくは完全に寛解、緩和、軽減、阻害する、特定の疾患、障害もしくは病状の開始を部分的もしくは完全に遅延させる、特定の疾患、障害もしくは病状の深刻度を部分的もしくは完全に低下させる、または、特定の疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状、特徴、もしくは原因の発生を部分的もしくは完全に低下させる物質（例えば、本発明の化合物）の任意の投与を意味する。いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害もしくは病状の兆候を示さない対象、または疾患、障害もしくは病状の初期徴候のみを示す対象に投与することができる。代替的に、または加えて、いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害、または病状のうちの１つ以上の確立された徴候を示す対象の治療に投与することができる。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状に苦しむと診断された対象におけるものであってよい。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状の進行のリスク増加と統計的に相関している１つ以上の感受性因子を有することが知られている対象におけるものであってよい。
用語「治療に有効な量」とは、治療用投与レジメンに従い、疾患、障害もしくは病状に苦しむ、または、疾患、障害もしくは病状が疑われる集団に投与した際に、当該疾患、障害または病状を治療するのに十分な量を意味する。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の発生もしくは深刻度を低下させる、または、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の開始を遅延させる量である。「治療に有効な量」という用語は、実際には、特定の個体で治療の成功が実現されることを必要とされないことを、当業者は理解するであろう。むしろ、治療に有効な量は、そのような治療を必要とする対象に投与した際に、著しい数の対象において、特定の所望される薬理学的応答をもたらす量であることができる。特定の対象は、実際には、「治療に有効な量」に対して「不応」性であり得ると、具体的に理解される。いくつかの実施形態では、治療に有効な量への言及は、１つ以上の特定の組織（例えば、疾患、障害もしくは病状により影響を受ける組織）、または流体（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿）で測定した量への言及であることができる。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は単回用量で製剤化または投与されることができることを、当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、例えば、投与レジメンの一部として、複数の用量で製剤化または投与されることができる。
対象への治療として用いるために、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、医薬または獣医学組成物として製剤化することができる。治療される対象、投与方法、及び、所望される治療の種類、例えば、防止、予防、または治療法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、これらのパラメーターに一致する方法で製剤化される。このような技術の要約は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２００５）；及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出すことができ、これらそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。
組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または、約１％～約２０％（重量％または体積％）の本発明の化合物、またはまたはその薬学的に許容される塩を含有することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩は、合計で、医薬組成物などの組成物の総重量の１～９５％の量で存在することができる。
組成物は、関節内、経口、非経口（例えば静脈内、筋肉内）、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、経鼻、膣内、膀胱内、尿道内、髄腔内、硬膜外、経耳、または眼内投与、または、注射、吸入、または、鼻、泌尿生殖器、生殖、もしくは口粘膜との直接接触に好適な剤形で提供することができる。したがって、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、懸濁液、エマルション、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、飲薬、浸透送達デバイス、座薬、浣腸剤、注射液、インプラント、スプレー、イオン泳動送達に好適な調製物、またはエアゾールの形態であることができる。組成物は、従来の薬務に従って製剤化されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「投与」とは、対象または系への、組成物（例えば、化合物、または、本明細書に記載する化合物を含む調製物）の投与を意味する。動物対象（例えばヒト）への投与は、任意の適切な経路によるものであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴を含む）、頬、経腸、経皮（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、経鼻、腹腔内、髄腔内、静脈内、心室内、粘膜、鼻内、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管内（気管内点滴を含む）、経皮、膣内、または硝子体内であることができる。
製剤は、全身投与、または局所もしくは局部投与に適した方法で調製することができる。全身用製剤としては、注射（例えば、筋肉内、静脈内、もしくは皮下注射）用に設計されたものが挙げられるか、または、経皮、経粘膜、もしくは経口投与のために調製することができる。製剤は一般に希釈剤を含み、加えて、場合によってはアジュバント、緩衝液、防腐剤などを含む。化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、リポソーム組成物中に、または、マイクロエマルションとして投与することもできる。
注射のために、製剤は、溶液もしくは懸濁液として、または、注射前に液体中で溶液もしくは懸濁液に好適な固体形態として、またはエマルションとして、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤としては例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどが挙げられる。このような組成物は、ある量の無毒性補助物質（例えば湿潤剤または乳化剤）、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリル酸ソルビタンなどもまた含有することができる。
様々な、薬剤用徐放性系もまた考案されている。例えば、米国特許第５，６２４，６７７号を参照されたい。
全身投与としては、座薬、経皮貼付剤、経粘膜送達、及び経鼻投与の使用といった、比較的非侵襲性の方法もまた挙げることができる。経口投与は、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩にもまた好適である。好適な形態としては、当該技術分野において理解されるように、シロップ、カプセル、及び錠剤が挙げられる。
本明細書に記載する各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。併用療法の他のモダリティを、本明細書に記載する。
個々に、または個別に製剤化された剤を、キットとして合わせてパッケージ化することができる。非限定例としては、例えば、２つの丸薬、丸薬と粉末、座薬とバイアル中の液体、２つの局所用クリームなどを含有するキットが挙げられるが、これらに限定されない。キットは、粉末形態を再構成するためのバイアル、注射用シリンジ、カスタマイズされたＩＶデリバリーシステム、吸入器などといった、対象に単位用量を投与することを補助する任意の構成要素を含むことができる。加えて、単位用量キットは、組成物の調製または投与のための説明書を含有することができる。キットは、ある対象用の単回使用単位用量、（一定濃度で、もしくは、治療が進行するにつれ、個別の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の効能が変化する）特定の対象用の複数回使用として製造されてもよく、または、キットは、複数の対象への投与に好適な複数回用量（バルクパッケージング）を含有してもよい。キットの構成要素は、カートン、ブリスターパック、ボトル、チューブなどに組み立てることができる。
経口使用のための配合物は、薬学的に許容される無毒性賦形剤との混合物中に活性成分（複数可）を含有する錠剤を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギニン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギニン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、任意に置換されたヒドロキシルプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；ならびに平滑剤、滑剤、及び抗接着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。
２つ以上の化合物は錠剤、カプセル、もしくは他のビヒクル中で混合することができる、または分画することができる。一例において、第１の化合物は錠剤の内側に含有され、第２の化合物は外側に存在し、第２の化合物の実質的部分が第１の化合物の放出前に放出される。
経口使用のための製剤は、咀嚼錠として提供され得るか、活性成分が、不活性固体希釈剤（例えば、バレイショデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン）と混合される硬性ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または油培養液、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合され得る軟性ゼラチンカプセルとしても提示される。粉末、顆粒、及びペレットは、例えばミキサー、流動床装置、または噴霧乾燥装置を用いる従来方式にて、錠剤及びカプセルの下で、上述した成分を用いて調製することができる。
溶解または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、もしくは顆粒形成の適切なコーティングにより、または、化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を適切なマトリックスに組み込むことにより実現することができる。徐放性コーティングは、上述したコーティング物質、または、例えば、セラック、蜜蝋、グリコワックス、ヒマシワックス、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ－ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２－（任意に置換された）ヒドロキシルメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３－ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、もしくはポリエチレングリコールのうちの１つ以上を含むことができる。徐放性マトリックス製剤において、マトリックス材料としては、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバワックス及びステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸－メチルメタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、またはハロゲン化フルオロカーボンもまた挙げることができる。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び組成物が経口よる投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤及び類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。
一般に、ヒトに投与される場合、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩のいずれかの経口用量は、化合物の性質に左右され、当業者により速やかに決定することができる。用量は例えば、約０．００１ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ／日、約５ｍｇ～約５００ｍｇ／日、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、またはこれらの任意の範囲変数であってよい。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗増殖活性を有する追加の化合物をさらに含むことができる。投与方法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、容易な送達を可能にする好適な組成物に製剤化される。併用療法の各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。望ましくは、第１剤及び第２剤は、剤の同時投与、またはほぼ同時の投与のために、合わせて製剤化される。
本発明の化合物及び医薬組成物を併用療法で製剤化及び利用することができる、即ち、化合物及び医薬組成物を、１つ以上の他の所望される治療薬または医療操作と同時に、これらの前に、またはこれらの後に製剤化または投与することができることが理解されよう。併用レジメンを用いる、治療法（治療薬または手順）の特定の組み合わせでは、所望の治療薬または手順の適合性、及び、実現される所望の治療効果を考慮に入れる。さらに、用いる治療法は、同じ疾患に対して所望の効果を実現し得る、または、異なる効果（例えば、あらゆる悪影響の制御）を実現し得ると理解されよう。
本明細書に記載するように、併用療法における各薬剤の投与は独立して、１日から１年にかけて、１日１回から４回であることができ、またさらに、対象の生涯におけるものであってもよい。慢性的な長期投与が示される場合がある。
使用方法
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒａｓ変異体が原因の異所性Ｒａｓ活性を特徴とする、疾患または障害の治療方法について開示する。いくつかの実施形態では、疾患または障害はがんである。
したがって、がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物を投与することを含む、上記方法もまた提供する。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵癌、虫垂癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、小腸癌、膨大部癌、生殖細胞癌、子宮頸癌、未知の原発性由来の癌、子宮体癌、食道癌、ＧＩ神経内分泌癌、卵巣癌、性索間質腫瘍癌、肝胆癌、または膀胱癌である。いくつかの実施形態では、がんは虫垂癌、子宮内膜癌、または黒色腫である。Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物を投与することを含む、上記方法もまた提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、このような化合物もしくは塩を含む医薬組成物、及び、本明細書で提供する方法を、例えば肺癌、前立腺癌、乳癌、脳癌、皮膚癌、子宮頚癌、睾丸癌などの腫瘍を含む多種多様ながんの治療に用いることができる。より具体的には、化合物またはその塩、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物、及び本発明の方法により治療可能ながんとしては、星状細胞、乳、子宮頸、結腸直腸、子宮体、食道、胃、頭頸、肝細胞、喉頭、肺、咽頭、卵巣、前立腺、ならびに、甲状腺癌及び肉腫などの腫瘍種が挙げられるが、これらに限定されない。他のがんとしては例えば、以下が挙げられる：
心臓、例えば、非上皮性悪性腫瘍（血管肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；
肺、例えば、気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；
胃腸、例えば、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；
泌尿生殖器官、例えば、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍、（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、非上皮性悪性腫瘍）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛腫、非上皮性悪性腫瘍、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；
肝臓、例えば、肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；
胆道、例えば、胆嚢癌、膨大部癌、胆管癌；
骨、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫瘍、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍；
神経系、例えば、頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経繊維腫、神経線維腫症Ｉ型、髄膜腫、神経膠腫、非上皮性悪性腫瘍）；
婦人科、例えば、子宮（子宮内膜癌、子宮癌、子宮体部子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍（ｐｒｅ－ｔｕｍｏｒ）子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌）、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、繊維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（上皮性悪性腫瘍）；
血液学的、例えば、血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病）；骨髄増殖性疾患（例えば、骨髄線維症及び骨髄増殖性腫瘍形成）；多発性骨髄腫；骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；
皮膚、例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに
副腎、例えば、神経芽細胞腫。
いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質は野生型（ＲａｓＷＴ）である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＲａｓＷＴ（例えば、Ｋ－ＲａｓＷＴ、Ｈ－ＲａｓＷＴ、またはＮ－ＲａｓＷＴ）を含むがんを有する患者の治療方法で用いられる。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質はＲａｓ増幅（例えば、Ｋ－Ｒａｓａｍｐ）である。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒａｓａｍｐ（Ｋ－Ｒａｓａｍｐ、Ｈ－Ｒａｓａｍｐ、またはＮ－Ｒａｓａｍｐ）を含むがんを有する患者の治療方法で用いられる。いくつかの実施形態では、がんは、本明細書に記載するＲａｓ変異などのＲａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、変異は、以下から選択される：
（ａ） 以下のＫ－Ｒａｓ変異体：Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、もしくはＧ１３Ｖ、及びそれらの組み合わせ；
（ｂ） 以下のＨ－Ｒａｓ変異体：Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、もしくはＧ１２Ｒ、及びそれらの組み合わせ；ならびに
（ｃ） 以下のＮ－Ｒａｓ変異体：Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、もしくはＡ５９Ｔ、及びそれらの組み合わせ；
または、前述のいずれかの組み合わせ。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｋ、及びＱ６１Ｌからなる群から選択されるＫ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｐ、及びＱ６１Ｒからなる群から選択されるＮ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、Ｑ６１Ｈ及びＱ６１Ｌからなる群から選択されるＨ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１３Ｖからなる群から選択されるＲａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１３Ｖからなる群から選択される少なくとも２つのＲａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、２つ以上のＲａｓ変異体を阻害する。例えば、化合物はＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃの両方を阻害し得る。化合物は、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの両方を阻害し得る。いくつかの実施形態では、化合物はＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄの両方を阻害し得る。いくつかの実施形態では、化合物はＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの両方を阻害し得る。いくつかの実施形態では、化合物はＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｓの両方を阻害し得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上の追加のＲａｓ変異に加えて、ＲａｓＷＴを阻害する（例えば、Ｋ、Ｈ、もしくはＮ－ＲａｓＷＴと、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、またはＧ１３Ｖ；Ｋ、Ｈ、もしくはＮ－ＲａｓＷＴと、Ｈ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、もしくはＧ１２Ｒ；または、Ｋ、Ｈ、もしくはＮ－ＲａｓＷＴと、Ｎ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、もしくはＡ５９Ｔ）。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上の追加のＲａｓ変異に加えて、Ｒａｓａｍｐを阻害する（例えば、Ｋ、Ｈ、もしくはＮ－Ｒａｓａｍｐと、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、またはＧ１３Ｖ；Ｋ、Ｈ、もしくはＮ－Ｒａｓａｍｐと、Ｈ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、もしくはＧ１２Ｒ；または、Ｋ、Ｈ、もしくはＮ－Ｒａｓａｍｐと、Ｎ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、もしくはＡ５９Ｔ）。
Ｒａｓ変異の検出方法は、当技術分野において既知である。このような手段としては、直接配列決定、ならびに、例えば、Ｄｏｍａｇａｌａ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｌ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ ３：１４５－１６４（２０１２）に記載されているような、ＴｈｅｒａＳｃｒｅｅｎ ＰＣＲ；ＡｍｏｙＤｘ；ＰＮＡＣｌａｍｐ；ＲｅａｌＱｕａｌｉｔｙ；ＥｎｔｒｏＧｅｎ；ＬｉｇｈｔＭｉｘ；ＳｔｒｉｐＡｓｓａｙ；Ｈｙｂｃｅｌｌ ｐｌｅｘＡ；Ｄｅｖｙｓｅｒ；Ｓｕｒｖｅｙｏｒ；Ｃｏｂａｓ；及びＴｈｅｒａＳｃｒｅｅｎ Ｐｙｒｏを含む、その全体が本明細書に参照により組み込まれている、（ＣＥ－ＩＶＤマークを用いる）高感度診断アッセイの利用が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＷＯ２０２０／１０６６４０もまた参照されたい。
いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｒａｓ変異は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、またはＫ－Ｒａｓ Ｇ１２ＤなどのＫ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸癌であり、Ｒａｓ変異は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ、またはＫ－Ｒａｓ Ｇ１２ＤなどのＫ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは膵癌であり、Ｒａｓ変異は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２ＤまたはＫ－Ｒａｓ Ｇ１２ＶなどのＫ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは膵癌であり、Ｒａｓ変異は、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２ＤなどのＮ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは黒色腫であり、Ｒａｓ変異は、Ｎ－Ｒａｓ Ｑ６１ＲまたはＮ－Ｒａｓ Ｑ６１ＫなどのＮ－Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｒａｓタンパク質はＫ－Ｒａｓａｍｐである。化合物は同様に、ＲａｓＷＴ（例えば、Ｋ－、Ｈ－、もしくはＮ－ＲａｓＷＴ）、またはＲａｓａｍｐ（例えば、Ｋ－、Ｈ－、もしくはＮ－Ｒａｓａｍｐ）を阻害し得る。
いくつかの実施形態では、がんはＲａｓ変異、及び、ＳＴＫ１１ＬＯＦ、ＫＥＡＰ１、ＥＰＨＡ５、またはＮＦ１変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異及びＳＴＫ１１ＬＯＦ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異及びＳＴＫ１１ＬＯＦ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんはＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ Ｒａｓ変異、及び、ＳＴＫ１１ＬＯＦ、ＫＥＡＰ１、ＥＰＨＡ５、またはＮＦ１変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは非小細胞肺癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは膵癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２ＣまたはＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは膵癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、子宮体癌、卵巣癌、胆管癌、または、粘液虫垂癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは胃癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは肺癌、結腸直腸癌、または膵癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは肺癌または膵癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは肺癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは膵癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸癌であり、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ変異を含む。前述のいずれかにおいて、化合物は同様に、ＲａｓＷＴ（例えば、Ｋ－、Ｈ－、もしくはＮ－ＲａｓＷＴ）、またはＲａｓａｍｐ（例えば、Ｋ－、Ｈ－、もしくはＮ－Ｒａｓａｍｐ）を阻害し得る。
細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法もまた提供する。ＲＡＦ－Ｒａｓ結合の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法を提供する。細胞はがん細胞であり得る。がん細胞は、本明細書に記載する任意の種類のがんのものであってよい。細胞はインビボまたはインビトロであってよい。
併用療法
本発明の方法は、単独で、または１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）と組み合わせて使用される本発明の化合物を含み得る。１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）の投薬量は、単独で投与される場合、標準的な投薬量から減らされ得る。例えば、用量は、薬剤の組み合わせ及び順列から経験的に決定され得るか、またはアイソボログラフィー分析によって推定され得る（例えば、Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６５：Ｓ３－Ｓ６（２００５））。
本発明の化合物は、そのような１つ以上の追加の療法の前、後、またはそれと同時に投与し得る。組み合わせた場合、本発明の化合物の投薬量及び１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）の投薬量は、治療効果（例えば、相乗的または相加的治療効果）を提供する。本発明の化合物及び追加の療法、例えば抗がん剤は、単一の医薬組成物中に一緒に、または別個に投与され得、別個に投与される場合、同時にまたは連続して投与され得る。このような連続投与は、投与間隔が短くても離れていてもよい。
いくつかの実施形態では、追加の療法は、副作用制限剤(例えば、治療の副作用の発生または重症度を軽減するよう意図された薬剤)の投与である。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の化合物はまた、悪心を治療する治療剤と組み合わせて使用することもできる。悪心を治療するために使用することができる薬剤の例には、ドロナビノール、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、及びプロクロルペラジン、またはそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、非薬物治療（例えば、外科手術または放射線療法）を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、治療剤（例えば、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、もしくオートファジー阻害剤である化合物または生物学的製剤）を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、非薬物治療（例えば、外科手術または放射線療法）及び治療剤（例えば、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、もしくオートファジー阻害剤である化合物または生物学的製剤）を含む。他の実施形態では、１つ以上の追加の療法は、２つの治療剤を含む。さらに他の実施形態では、１つ以上の追加の療法は、３つの治療剤を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、４つ以上の治療剤を含む。
この併用療法の項では、明示的に記載されているかどうかに拘わらず、記載されている薬剤のすべての参考文献が参照により組み込まれる。
非薬物療法
非薬物治療の例には、放射線療法、凍結療法、温熱療法、外科手術（例えば、腫瘍組織の外科的切除）、及びＴ細胞養子移入（ＡＣＴ）療法が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、外科手術後の補助療法として使用され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、外科手術前の術前補助療法として使用され得る。
放射線療法は、対象（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））において、異常な細胞増殖を阻害するため、またはがんなどの過剰増殖性障害を治療するために使用され得る。放射線療法を投与するための技術は、当技術分野において既知である。放射線療法は、いくつかの方法のうちの１つ、または方法の組み合わせによって投与することができ、これらの方法には、外部ビーム療法、内部放射線療法、インプラント放射線、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法、及び永続的または一時的な間質性近接照射療法が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「近接照射療法」という用語は、腫瘍もしくは他の増殖性組織疾患部位で、またはその近辺で体内に挿入された空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、これらに限定されるものではないが、放射性同位元素（例えば、Ａｔ－２１１、Ｉ－１３１、Ｉ－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ－１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２、及びＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことを意図している。本発明の細胞調整剤として使用するのに好適な放射線源には、固体と液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、固体源としてのＩ－１２５、Ｉ－１３１、Ｙｂ－１６９、Ｉｒ－１９２、固体源としてのＩ－１２５などの放射性核種、または、光子、ベータ粒子、ガンマ線、もしくは他の治療光線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質はまた、放射性核種（複数可）の任意の溶液、例えば、Ｉ－１２５もしくはＩ－１３１の溶液から作製された流体であり得るか、または放射性流体は、Ａｕ－１９８もしくはＹ－９０などの固体の放射性核種の小さな粒子を含有する好適な流体のスラリーを使用して生成され得る。さらに、放射性核種（複数可）は、ゲルまたは放射性ミクロスフェアで具体化することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、異常な細胞を、そのような細胞を死滅させるかまたはその増殖を阻害する目的の放射線治療に対してより感受性にすることができる。したがって、本発明は、哺乳動物の異常細胞を放射線治療に対して感作させる方法にさらに関し、この方法は、異常細胞を放射線治療に対して感作させるのに有効な量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む。この方法における化合物の量は、本明細書に記載のそのような化合物の有効量を確認するための手段に従って決定することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、放射線療法後の補助療法として、または放射線療法前の術前補助療法として使用され得る。
いくつかの実施形態では、非薬物治療は、Ｔ細胞養子移入（ＡＣＴ）療法である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、活性化Ｔ細胞である。Ｔ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように改変され得る。ＣＡＲ修飾Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）細胞は、当該技術分野において公知の任意の方法により生成することができる。例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＣＡＲをコードする好適な発現ベクターをＴ細胞に導入することによって生成することができる。Ｔ細胞の増殖及び遺伝子改変前に、Ｔ細胞源を対象から得る。Ｔ細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍を含むいくつかの源から得ることができる。本発明の特定の実施形態では、当該技術分野で入手可能な任意の数のＴ細胞株が使用され得る。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、自家Ｔ細胞である。望ましいタンパク質（例えば、ＣＡＲ）を発現するためのＴ細胞の遺伝子改変前または後にかかわらず、Ｔ細胞は、一般に、例えば、米国特許第６，３５２，６９４号、同第６，５３４，０５５号、同第６，９０５，６８０号、同第６，６９２，９６４号、同第５，８５８，３５８号、同第６，８８７，４６６号、同第６，９０５，６８１号、同第７，１４４，５７５号、同第７，０６７，３１８号、同第７，１７２，８６９号、同第７，２３２，５６６号、同第７，１７５，８４３号、同第７，５７２，６３１号、同第５，８８３，２２３号、同第６，９０５，８７４号、同第６，７９７，５１４号、及び同第６，８６７，０４１号に記載の方法を使用して、活性化及び増殖することができる。
治療剤
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状の治療に使用される化合物であり得る。
例えば、治療剤は、ステロイドであり得る。したがって、いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、ステロイドを含む。好適なステロイドは、２１－アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドネート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチル、フルコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、及びそれらの塩または誘導体が挙げられ得るが、これらに限定されない。
本発明の化合物との併用療法で使用され得る治療剤のさらなる例としては、以下の特許に記載されている化合物が挙げられる：米国特許第６，２５８，８１２号、同第６，６３０，５００号、同第６，５１５，００４号、同第６，７１３，４８５号、同第５，５２１，１８４号、同第５，７７０，５９９号、同第５，７４７，４９８号、同第５，９９０，１４１号、同第６，２３５，７６４号、及び同第８，６２３，８８５号、ならびに、国際特許出願第ＷＯ０１／３７８２０号、同第ＷＯ０１／３２６５１号、同第ＷＯ０２／６８４０６号、同第ＷＯ０２／６６４７０号、同第ＷＯ０２／５５５０１号、同第ＷＯ０４／０５２７９号、同第ＷＯ０４／０７４８１号、同第ＷＯ０４／０７４５８号、同第ＷＯ０４／０９７８４号、同第ＷＯ０２／５９１１０号、同第ＷＯ９９／４５００９号、同第ＷＯ００／５９５０９号、同第ＷＯ９９／６１４２２号、同第ＷＯ００／１２０８９号、及び同第ＷＯ００／０２８７１号。
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状の治療に使用される生物学的製剤（例えば、サイトカイン（例えば、インターフェロンまたはＩＬ－２などのインターロイキン））であり得る。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、免疫グロブリン系の生物学的製剤、例えば、モノクローナル抗体（例えば、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質、またはそれらの機能的断片）であり、これは標的に苦痛を与えて抗がん応答を刺激するか、またはがんにとって重要な抗原に拮抗する。また、抗体－薬物コンジュゲートも含まれる。
治療剤は、Ｔ細胞チェックポイント阻害剤であり得る。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、阻害性抗体（例えば、モノクローナル抗体などの単一特異性抗体）である。抗体は、例えば、ヒト化または完全ヒト抗体であり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、融合タンパク質、例えば、Ｆｃ受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体または融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体または低分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ２（例えば、ＰＤ－Ｌ２／Ｉｇ融合タンパク質）の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体またはＦｃ融合もしくは小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、またはそれらの組み合わせの阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ＰＤＲ００１（ＮＶＳ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｓａｎｏｆｉ／Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ピジリズマブ、ＪＮＪ－６３７２３２８３（ＪＮＪ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ＆Ｃｅｌｇｅｎｅ）、またはＰｒｅｕｓｓｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．に開示されているチェックポイント阻害剤であり、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＡＭＰ２２４、ＡＭＰ５１４／ＭＥＤＩ０６８０、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＥＤｌ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ９８６０１６、ＩＭＰ３２１、リリルマブ、ＩＰＨ２１０１、１－７Ｆ９、及びＫＷ－６００２が挙げられるが、これらに限定されない。
治療剤は、抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、ＭＢＳＡ４３、ＢＭＳ－９８６２０７、ＭＫ－７６８４、ＣＯＭ９０２、ＡＢ１５４、ＭＴＩＧ７１９２Ａ、またはＯＭＰ－３１３Ｍ３２（エチギリマブ）であってよい。
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状を治療する薬剤（例えば、細胞毒性剤、非ペプチド小分子、またはがんもしくはそれに関連する症状の治療に有用な他の化合物、総称して「抗がん剤」）であり得る。抗がん剤は、例えば、化学療法剤または標的療法剤であり得る。
抗がん剤には、有糸分裂阻害剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答改変剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドピロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、プラチナ配位複合体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、及びゴナドトロピン放出ホルモン類似体が挙げられる。さらなる抗がん剤には、ロイコボリン（ＬＶ）、イレノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、及びドキセタキセルが挙げられる。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、２つ以上の抗がん剤を含む。２つ以上の抗がん剤は、組み合わせて投与されるか、または別個に投与されるカクテルに使用することができる。組み合わせ抗がん剤の好適な投与レジメンは、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｓａｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：２３３ａ（１９９９）、及びＤｏｕｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３５５（９２０９）：１０４１－１０４７（２０００）に記載されている。
抗がん剤の他の非限定的な例には、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）；Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）；Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）；Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）；Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）；アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ；エチレンイミン及びメチルアメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチローロメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（例えば、合成類似体トポテカン）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（例えば、そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びバイゼレシン合成類似体）；クリプトフィシン（具体的には、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（例えば、合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチインＡ；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、及びウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カムルスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、例えば、カリケアマイシンガンマｌｌ及びカリケアマイシンオメガｌｌ（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．３３：１８３－１８６（１９９４）を参照）；ダイネミシンＡなどのダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；ネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの抗代謝物；デノプテリン、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロンＢなどのエポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン、マイタンシン及びアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；Ｔ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジンなどのトリコテセン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（発色団不含、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤）、及びＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドキセタキセル）；クロランブシル；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））；ラロキシフェン；アロマターゼ阻害化４（５）－イミダゾール；４－ヒドロキシタモキシフェン；トリオキシフェン；ケオキシフェン；ＬＹ １１７０１８；オナプリストン；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、ゴセレリン；クロラムブシル；Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；エスペラミシン；カペシタビン（例えば、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；ならびに上記のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が挙げられる。
抗がん剤の追加の非限定的な例には、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡＢＶＤ、アビシン、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍薬（例えば、細胞サイクル非特異的抗腫瘍薬、及び本明細書に記載の他の抗腫瘍薬）、抗腫瘍性ハーブ、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリキュリン、ジクロロ酢酸、ジスコーダモリド、エルサミトル、エノシタビン、エリブリン、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、フォスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール、ラロタキセル、レナリドマイド、ルカントン、ルルトテカン、マフォスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スウェインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール－ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、及びゾスキダルが挙げられる。
抗がん剤のさらなる非限定的な例には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギンを全身的に代謝し、独自のアスパラギンを合成する能力を有しない細胞を奪うＬ－アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、ナイトロジェンマスタードなどの抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、ならびにクロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラアミン及びチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、アベマシクリブ、リボシクリブ、パルボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤）、セリシクリブ、ＵＣＮ－０１、Ｐ１４４６Ａ－０５、ＰＤ－０３３２９９１、ダイナシクリブ、Ｐ２７－００、ＡＴ－７５１９、ＲＧＢ２８６６３８、及びＳＣＨ７２７９６５）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ならびにストレプトゾシン）、トラゼネス－ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）、葉酸類似体、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン）、プリン類似体などの抗増殖性／抗有糸分裂性代謝物及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２－クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、及びレトロゾール）、及び白金配位複合体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、スベロイルアニリドヒドロアミック酸、ボリノスタット、ＬＢＨ ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ－１２１５、及びパノビノスタット）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ビストセルチブ、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、及びシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、Ｚａｌｙｐｓｉｓ（登録商標））、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１及びＴＧＲ－１２０２）などのＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ－１３０）、コパンリシブ、アルペリシブ、及びイデラリシブ；マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）、及びロイチン化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロリド、及びトリプトレリン）などのホルモンアゴニスト、ＢＡＦＦ中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ－６（例えば、ＣＮＴ０３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ １６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ－ＣＤ３８））、抗ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ＡＡＧ及びＫＯＳ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリホシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃｌ／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、ＥＲ／ＵＰＲ標的化剤（例えば、ＭＫＣ－３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ－３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ及びベリパリブ（ＡＢＴ－８８８））、及びＢＣＬ－２アンタゴニストなどの天然物が挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、ソラフェニブ、または前述のものの任意の類似体または誘導体バリアントから選択される。
いくつかの実施形態では、抗がん剤はＨＥＲ２阻害剤である。ＨＥＲ２阻害剤の非限定例としては、モノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））及びペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；低分子チロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ピリチニブ、ＣＰ－６５４５７７、ＣＰ－７２４７１４、カネルチニブ（ＣＩ １０３３）、ＨＫＩ－２７２、ラパチニブ（ＧＷ－５７２０１６；Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、ＰＫＩ－１６６、ＡＥＥ７８８、ＢＭＳ－５９９６２６、ＨＫＩ－３５７、ＢＩＢＷ ２９９２、ＡＲＲＹ－３３４５４３、及びＪＮＪ－２６４８３３２７が挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＡＬＫ阻害剤である。ＡＬＫ阻害剤の非限定的な例としては、セリチニブ、ＴＡＥ－６８４（ＮＶＰ－ＴＡＥ６９４）、ＰＦ０２３４１０６６（クリゾチニブまたは１０６６）、アレクチニブ、ブリガチニブ、エヌトレクチニブ、エンサルチニブ（Ｘ－３９６）、ロルラチニブ、ＡＳＰ３０２６、ＣＥＰ－３７４４０、４ＳＣ－２０３、ＴＬ－３９８、ＰＬＢ１００３、ＴＳＲ－０１１、ＣＴ－７０７、ＴＰＸ－０００５、及びＡＰ２６１１３が挙げられる。ＡＬＫキナーゼ阻害剤の追加の例は、ＷＯ０５／０１６８９４の実施例３～３９に記載されている。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）／増殖因子受容体の下流のメンバーの阻害剤（例えば、ＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＳＨＰ０９９、ＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４５５０、ＲＭＣ－４６３０、ＪＡＢ－３０６８、ＪＡＢ－３３１２、ＲＬＹ－１９７１、ＥＲＡＳ－６０１、ＳＨ３８０９、ＰＦ－０７２８４８９２、またはＢＢＰ－３９８）、ＳＯＳ１阻害剤（例えば、ＢＩ－１７０１９６３、ＢＩ－３４０６、ＳＤＲ５、ＭＲＴＸ０９０２、ＲＭＣ－５８４５、またはＢＡＹ－２９３）、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、またはｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ｍＴＯＲＣ１阻害剤またはｍＴＯＲＣ２阻害剤）である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＪＡＢ－３３１２である。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、さらなるＲａｓ阻害剤、またはＲａｓワクチン、またはＲａｓの発がん活性を直接的もしくは間接的に低下させるように設計された別の治療モダリティである。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、Ｒａｓ阻害剤である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、その活性、またはＧＴＰ結合状態（Ｒａｓ（ＯＮ））でＲａｓを標的にする。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ（ＯＮ）阻害剤は、ＲＭＣ－６２９１、ＲＭＣ－６２３６、ＲＭＣ－９８０５、またはＲＭＣ－８８３９である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、本明細書に参照によりそれらの全容を援用するところの、ＷＯ２０２１０９１９５６、ＷＯ２０２１０９１９６７、ＷＯ２０２１０９１９８２、ＷＯ２０２２０６０８３６、またはＷＯ２０２０１３２５９７に開示されるＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、その不活性、またはＧＤＰ結合状態でＲａｓを標的にする。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、例えば、ＡＭＧ５１０、ＭＲＴＸ１２５７、ＭＲＴＸ８４９、ＪＮＪ－７４６９９１５７（ＡＲＳ－３２４８）、ＬＹ３４９９４４６、またはＡＲＳ－１６２０、ＡＲＳ－８５３、ＢＰＩ－４２１２８６、ＬＹ３５３７９８２、ＪＤＱ４４３、ＥＲＡＳ－３４９０、ＪＡＢ－２１０００、ＢＰＩ－４２１２８６、Ｄ－１５５３、ＪＡＢ－２１８２２、ＧＨ－３５、ＩＣＰ－９１５、ＩＢＩ３５１、ＲＭＣ－６２９１、またはＧＤＣ－６０３６などのＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの阻害剤である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、ＥＲＡＳ－４、ＭＲＴＸ１１３３、ＲＭＣ－９８０５、またはＪＡＢ－２２０００などのＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄの阻害剤である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、ＪＡＢ－２３０００などのＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖの阻害剤である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、ＲＭＣ－６２３６である。本発明のＲａｓ阻害剤と組み合わせることができるＲＡＳ阻害剤の他の例を以下に示し、これらは、それら全体が参照により本明細書に組み込まれている： ＷＯ ２０２２０８７６２４、ＷＯ ２０２２０８７３７５、ＷＯ ２０２２０８７３７１、ＷＯ ２０２２０８３６１６、ＷＯ ２０２２０８３５６９、ＷＯ ２０２２０８１６５５、ＷＯ ２０２２０７８４１４、ＷＯ ２０２２０７６９１７、ＷＯ ２０２２０７２７８３、ＷＯ ２０２２０６６８０５、ＷＯ ２０２２０６６６４６、ＷＯ ２０２２０６３２９７、ＷＯ ２０２２０６１２５１、ＷＯ ２０２２０５６３０７、ＷＯ ２０２２０５２８９５、ＷＯ ２０２２０４７０９３、ＷＯ ２０２２０４２６３０、ＷＯ ２０２２０４０４６９、ＷＯ ２０２２０３７５６０、ＷＯ ２０２２０３１６７８、ＷＯ ２０２２０２８４９２、ＷＯ ２０２２０２８３４６、ＷＯ ２０２２０２６７２６、ＷＯ ２０２２０２６７２３、ＷＯ ２０２２０１５３７５、ＷＯ ２０２２００２１０２、ＷＯ ２０２２００２０１８、ＷＯ ２０２１２５９３３１、ＷＯ ２０２１２５７８２８、ＷＯ ２０２１２５２３３９、ＷＯ ２０２１２４８０９５、ＷＯ ２０２１２４８０９０、ＷＯ ２０２１２４８０８３、ＷＯ ２０２１２４８０８２、ＷＯ ２０２１２４８０７９、ＷＯ ２０２１２４８０５５、ＷＯ ２０２１２４５０５１、ＷＯ ２０２１２４４６０３、ＷＯ ２０２１２３９０５８、ＷＯ ２０２１２３１５２６、ＷＯ ２０２１２２８１６１、ＷＯ ２０２１２１９０９０、ＷＯ ２０２１２１９０９０、ＷＯ ２０２１２１９０７２、ＷＯ ２０２１２１８９３９、ＷＯ ２０２１２１７０１９、ＷＯ ２０２１２１６７７０、ＷＯ ２０２１２１５５４５、ＷＯ ２０２１２１５５４４、ＷＯ ２０２１２１１８６４、ＷＯ ２０２１１９０４６７、ＷＯ ２０２１１８５２３３、ＷＯ ２０２１１８０１８１、ＷＯ ２０２１１７５１９９、２０２１１７３９２３、ＷＯ ２０２１１６９９９０、ＷＯ ２０２１１６９９６３、ＷＯ ２０２１１６８１９３、ＷＯ ２０２１１５８０７１、ＷＯ ２０２１１５５７１６、ＷＯ ２０２１１５２１４９、ＷＯ ２０２１１５０６１３、ＷＯ ２０２１１４７９６７、ＷＯ ２０２１１４７９６５、ＷＯ ２０２１１４３６９３、ＷＯ ２０２１１４２２５２、ＷＯ ２０２１１４１６２８、ＷＯ ２０２１１３９７４８、ＷＯ ２０２１１３９６７８、ＷＯ ２０２１１２９８２４、ＷＯ ２０２１１２９８２０、ＷＯ ２０２１１２７４０４、ＷＯ ２０２１１２６８１６、ＷＯ ２０２１１２６７９９、ＷＯ ２０２１１２４２２２、ＷＯ ２０２１１２１３７１、ＷＯ ２０２１１２１３６７、ＷＯ ２０２１１２１３３０、ＷＯ ２０２００５０８９０、ＷＯ ２０２００４７１９２、ＷＯ ２０２００３５０３１、ＷＯ ２０２００２８７０６、ＷＯ ２０１９２４１１５７、ＷＯ ２０１９２３２４１９、ＷＯ ２０１９２１７６９１、ＷＯ ２０１９２１７３０７、ＷＯ ２０１９２１５２０３、ＷＯ ２０１９２１３５２６、ＷＯ ２０１９２１３５１６、ＷＯ ２０１９１５５３９９、ＷＯ ２０１９１５０３０５、ＷＯ ２０１９１１０７５１、ＷＯ ２０１９０９９５２４、ＷＯ ２０１９０５１２９１、ＷＯ ２０１８２１８０７０、ＷＯ ２０１８２１７６５１、ＷＯ ２０１８２１８０７１、ＷＯ ２０１８２１８０６９、ＷＯ ２０１８２０６５３９、ＷＯ ２０１８１４３３１５、ＷＯ ２０１８１４０６００、ＷＯ ２０１８１４０５９９、ＷＯ ２０１８１４０５９８、ＷＯ ２０１８１４０５１４、ＷＯ ２０１８１４０５１３、ＷＯ ２０１８１４０５１２、ＷＯ ２０１８１１９１８３、ＷＯ ２０１８１１２４２０、ＷＯ ２０１８０６８０１７、ＷＯ ２０１８０６４５１０、ＷＯ ２０１７２０１１６１、ＷＯ ２０１７１７２９７９、ＷＯ ２０１７１００５４６、ＷＯ ２０１７０８７５２８、ＷＯ ２０１７０５８８０７、ＷＯ ２０１７０５８８０５、ＷＯ ２０１７０５８７２８、ＷＯ ２０１７０５８９０２、ＷＯ ２０１７０５８７９２、ＷＯ ２０１７０５８７６８、ＷＯ ２０１７０５８９１５、ＷＯ ２０１７０１５５６２、ＷＯ ２０１６１６８５４０、ＷＯ ２０１６１６４６７５、ＷＯ ２０１６０４９５６８、ＷＯ ２０１６０４９５２４、ＷＯ ２０１５０５４５７２、ＷＯ ２０１４１５２５８８、ＷＯ ２０１４１４３６５９、ＷＯ ２０１３１５５２２３、ＣＮ １１４１９５８０４、ＣＮ １１４１９５７８８、ＣＮ １１４０５７７７６、ＣＮ １１４０５７７４４、ＣＮ １１４０５７７４３、ＣＮ １１３９９９２２６、ＣＮ １１３９８００３２、ＣＮ １１３９８００１４、ＣＮ １１３９２９６７６、ＣＮ １１３７５４６５３、ＣＮ １１３６８３６１６、ＣＮ １１３５６３３２３、ＣＮ １１３５２７２９９、ＣＮ １１３５２７２９４、ＣＮ １１３５２７２９３、ＣＮ １１３４９３４４０、ＣＮ １１３４２９４０５、ＣＮ １１３２４８５２１、ＣＮ １１３０８７７００、ＣＮ １１３０２４５４４、ＣＮ １１３００４２６９、ＣＮ １１２９２０１８３、ＣＮ １１２７７８２８４、ＣＮ １１２３９０８１８、ＣＮ １１２３９０７８８、ＣＮ １１２３００１９６、ＣＮ １１２３００１９４、ＣＮ １１２３００１７３、ＣＮ １１２２２５７３４、ＣＮ １１２１４２７３５、ＣＮ １１２１１０９１８、ＣＮ １１２０９４２６９、ＣＮ １１２０４７９３７、及びＣＮ １０９５７４８７１、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物と組み合わせ得る治療剤は、ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の阻害剤（または「ＭＡＰＫ阻害剤」）である。ＭＡＰＫ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５ Ｓｅｐ；７（３）：１７５８－１７８４に記載の１つ以上のＭＡＰＫ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＭＡＰＫ阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ ５１３２、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）、ＣＩ－１０４０、ＰＤ－０３２５９０１、ＣＨ５１２６７６６、ＭＡＰ８５５、ＡＺＤ６２４４、レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６－９７６６）、ＧＤＣ－０９７３／ＸＬ５８１、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ－４２４７０４／ＡＲＲＹ－７０４）、ＲＯ５１２６７６６（Ｒｏｃｈｅ、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４ Ｎｏｖ ２５；９（１１）に記載）、及びＧＳＫ１１２０２１２（またはＪＴＰ－７４０５７、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１ Ｍａｒ １；１７（５）：９８９－１０００に記載）のうちの１つ以上から選択され得る。ＭＡＰＫ阻害剤は、ＰＬＸ８３９４、ＬＸＨ２５４、ＧＤＣ－５５７３、ＬＹ３００９１２０であり得る。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＥＲＫまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＴＯＲまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴシグナル伝達経路の破壊因子または阻害剤である。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５ Ｓｅｐ；７（３）：１７５８－１７８４に記載の１つ以上のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤は、ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５／ＳＡＲ２４５４０９、ＳＦ１１２６、ＧＤＣ－０９８０、ＰＩ－１０３、ＰＦ－０４６９１５０２、ＰＫＩ－５８７、ＧＳＫ２１２６４５８のうちの１つ以上から選択され得る。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤には、ＡＬＫ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及び免疫療法が挙げられる。いくつかの実施形態では、治療剤は汎ＲＴＫ阻害剤、例えばアファチニブであり得る。
ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤には、リンシチニブ、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
ＥＧＦＲ阻害剤には、小分子アンタゴニスト、抗体阻害剤、または特定のアンチセンスヌクレオチドもしくはｓｉＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤には、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ザルツムマブ、ニモツズマブ、及びマツズマブが挙げられる。さらなる抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤には、その天然リガンドによるＥＧＦＲ活性化を部分的または完全に遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体または抗体断片が挙げられる。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤の非限定例としては、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １９９３，６７：２４７－２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ １９９６，７７：６３９－６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９５，１：１３１１－１３１８；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５－４０；及びＹａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９９，５９：１２３６－１２４３に記載されているものが挙げられる。ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（上記Ｙａｎｇ，１９９９）、もしくはＭａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣ受託番号ＨＢ－８５０８）、またはそれらの結合特異性を有する抗体もしくは抗体断片であり得る。
ＥＧＦＲの小分子アンタゴニストには、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、及びラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ（登録商標））が挙げられる。例えば、Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００５，３９（４）：５６５－８、及びＰａｅｚ ｅｔ ａｌ．，ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｏ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４，３０４（５６７６）：１４９７－５００を参照されたい。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はオシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標））である。低分子ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる被限定例としては、以下の特許公報に記載されているＥＧＦＲ阻害剤のいずれか、及び、このようなＥＧＦＲ阻害剤のあらゆる薬学的に許容される塩が挙げられる：ＥＰ０５２０７２２；ＥＰ０５６６２２６；ＷＯ９６／３３９８０；米国特許第５，７４７，４９８号；ＷＯ９６／３０３４７；ＥＰ０７８７７７２；ＷＯ９７／３００３４；ＷＯ９７／３００４４；ＷＯ９７／３８９９４；ＷＯ９７／４９６８８；ＥＰ８３７０６３；ＷＯ９８／０２４３４；ＷＯ９７／３８９８３；ＷＯ９５／１９７７４；ＷＯ９５／１９９７０；ＷＯ９７／１３７７１；ＷＯ９８／０２４３７；ＷＯ９８／０２４３８；ＷＯ９７／３２８８１；ＤＥ１９６２９６５２；ＷＯ９８／３３７９８；ＷＯ９７／３２８８０；ＷＯ９７／３２８８０；ＥＰ６８２０２７；ＷＯ９７／０２２６６；ＷＯ９７／２７１９９；ＷＯ９８／０７７２６；ＷＯ９７／３４８９５；ＷＯ９６／３１５１０；ＷＯ９８／１４４４９；ＷＯ９８／１４４５０；ＷＯ９８／１４４５１；ＷＯ９５／０９８４７；ＷＯ９７／１９０６５；ＷＯ９８／１７６６２；米国特許第５，７８９，４２７号；同第５，６５０，４１５号；同第５，６５６，６４３号；ＷＯ９９／３５１４６；ＷＯ９９／３５１３２；ＷＯ９９／０７７０１；及びＯ９２／２０６４２。小分子ＥＧＦＲ阻害剤の追加の非限定的な例には、Ｔｒａｘｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １９９８，８（１２）：１５９９－１６２５に記載のＥＧＦＲ阻害剤のうちのいずれかが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はＥＲＢＢ阻害剤である。ヒトにおいて、ＥＲＢＢファミリーは、ＨＥＲ１（ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ１）、ＨＥＲ２（ＮＥＵ、ＥＲＢＢ２）、ＨＥＲ３（ＥＲＢＢ３）、及びＨＥＲ（ＥＲＢＢ４）を含有する。
ＭＥＫ阻害剤には、ピマセルチブ、セルメチニブ、コビメチニブ（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））、及びビニメチニブ（Ｍｅｋｔｏｖｉ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、Ｄ６７Ｎ、Ｐ１２４Ｌ、Ｐ１２４Ｓ、及びＬ１７７Ｖから選択されるクラスＩ ＭＥＫ１変異であるＭＥＫ変異を標的とする。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ変異は、ΔＥ５１－Ｑ５８、ΔＦ５３－Ｑ５８、Ｅ２０３Ｋ、Ｌ１７７Ｍ、Ｃ１２１Ｓ、Ｆ５３Ｌ、Ｋ５７Ｅ、Ｑ５６Ｐ、及びＫ５７Ｎから選択されるクラスＩＩ ＭＥＫ１変異である。
ＰＩ３Ｋ阻害剤には、ワートマニン、ＷＯ０６／０４４４５３に記載の１７－ヒドロキシワートマニン類似体、４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ピクチリシブまたはＧＤＣ－０９４１としても既知であり、ＷＯ０９／０３６０８２及びＷＯ０９／０５５７３０に記載されている）、２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ ２３５またはＮＶＰ－ＢＥＺ ２３５としても既知であり、ＷＯ０６／１２２８０６に記載されている）、（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＷＯ０８／０７０７４０に記載）、ＬＹ２９４００２（２－（４－モルホリニル）－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩ １０３塩酸塩（３－［４－（４－モルホリニルピリド－［３’，２’：４，５］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェノール塩酸塩（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ７５（２－メチル－５－ニトロ－２－［（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチレン］－１－メチルヒドラジド－ベンゼンスルホン酸、一塩酸塩）（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ９０（Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－ニコチンアミド（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＡＳ－２５２４２４（５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メタ－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＴＧＸ－２２１（７－メチル－２－（４－モルホリニル）－９－［１－（フェニルアミノ）エチル］－４Ｈ－ピリド－［１，２－ａ］ピリニジン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＸＬ－７６５、及びＸＬ－１４７が挙げられるが、これらに限定されない。他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、デメトキシビリジン、ペリホシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ－８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ－１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧＩ ００－１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ－１０３、ＧＮＥ－４７７、ＣＵＤＣ－９０７、及びＡＥＺＳ－１３６が挙げられる。
ＡＫＴ阻害剤としては、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔ１を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８５（Ｐｔ．２）：３９９－４０８）；Ａｋｔ－１－１，２（Ａｋ１及び２を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８５（Ｐｔ．２）：３９９－４０８）；ＡＰＩ－５９ＣＪ－Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ２００４，９１：１８０８－１２）；１－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（例えば、ＷＯ０５／０１１７００）；インドール－３－カルビノール及びその誘導体類（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号；Ｓａｒｋａｒ ａｎｄ Ｌｉ Ｊ Ｎｕｔｒ．２００４，１３４（１２ Ｓｕｐｐｌ）：３４９３Ｓ－３４９８Ｓ）；ペリホシン（例えば、Ａｋｔ膜局在化に干渉する；Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，１０（１５）：５２４２－５２）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（例えば、Ｇｉｌｌｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ２００４，１３：７８７－９７）；ならびに、トリシリビン（ＴＣＮまたはＡＰＩ－２またはＮＣＩ識別因子：ＮＳＣ １５４０２０；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，６４：４３９４－９）が挙げられるが、これらに限定されない。
ｍＴＯＲ阻害剤には、ＡＴＰ競合的ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２阻害剤、例えば、ＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０；Ｔｏｒｉｎ １；ＦＫＢＰ１２増強剤；４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン誘導体；ならびにラパマイシン（シロリムスとしても既知）及びその誘導体、例えば、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、ＷＯ９４／０９０１０）；リダフォロリムス（デフォロリムスまたはＡＰ２３５７３としても既知）；ラパログ、例えば、ＷＯ９８／０２４４１及びＷＯ０１／１４３８７に開示されているようなもの、例えば、ＡＰ２３４６４及びＡＰ２３８４１；４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン；４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］－ラパマイシン（ＣＣ１７７９としても既知）；４０－エピ－（テトラゾライト）－ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも称される）；３２－デオキソラパマイシン；１６－ペンチニルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロラパニシン；ＷＯ０５／００５４３４に開示されている誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号、第５，１１８，６７７号、第５，１１８，６７８号、第５，１００，８８３号、第５，１５１，４１３号、第５，１２０，８４２号、及び第５，２５６，７９０号、ならびにＷＯ９４／０９０１０１、ＷＯ９２／０５１７９、ＷＯ９３／１１１１３０、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９４／０２４８５、ＷＯ９５／１４０２３、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９５／１６６９１、ＷＯ９６／４１８０７、ＷＯ９６／４１８０７、及びＷＯ２０１８／２０４４１６に開示されている誘導体、ならびにリン含有ラパマイシン誘導体（例えば、ＷＯ０５／０１６２５２）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＲＭＣ－５５５２のような以下の構造を有する、二立体阻害剤（例えば、ＷＯ２０１８／２０４４１６、ＷＯ２０１９／２１２９９０、及びＷＯ２０１９／２１２９９１を参照）である。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得るＢＲＡＦ阻害剤には、例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、及びエンコラフェニブが挙げられる。ＢＲＡＦは、クラス３ ＢＲＡＦ変異を含み得る。いくつかの実施形態では、クラス３ ＢＲＡＦ変異は、ヒトＢＲＡＦにおいて、以下のアミノ酸置換：Ｄ２８７Ｈ；Ｐ３６７Ｒ；Ｖ４５９Ｌ；Ｇ４６６Ｖ；Ｇ４６６Ｅ；Ｇ４６６Ａ；Ｓ４６７Ｌ；Ｇ４６９Ｅ；Ｎ５８１Ｓ；Ｎ５８１Ｉ；Ｄ５９４Ｎ；Ｄ５９４Ｇ；Ｄ５９４Ａ；Ｄ５９４Ｈ；Ｆ５９５Ｌ；Ｇ５９６Ｄ；Ｇ５９６Ｒ；及びＡ７６２Ｅの１つ以上から選択される。
ＭＣＬ－１阻害剤には、ＡＭＧ－１７６、ＭＩＫ６６５、及びＳ６３８４５が挙げられるが、これらに限定されない。骨髄性細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）タンパク質は、Ｂ細胞リンパ腫－２（ＢＣＬ－２）タンパク質ファミリーの主要な抗アポトーシスメンバーの１つである。ＭＣＬ－１の過剰発現は、腫瘍の進行、ならびに従来の化学療法に対してだけでなく、ＡＢＴ－２６３などのＢＣＬ－２阻害剤を含む標的治療薬に対する耐性と密接に関連している。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＳＨＰ２阻害剤である。ＳＨＰ２は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼであり、増殖、分化、細胞周期の維持、及び移動などの複数の細胞機能に寄与する。ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同性２ドメイン（Ｎ－ＳＨ２及びＣ－ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、及びＣ末端テールを有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在及び機能調節を制御する。この分子は、Ｎ－ＳＨ２ドメイン及びＰＴＰドメインの両方からの残基に関与する結合ネットワークによって安定化された、不活性な自己阻害型コンフォメーションで存在する。例えば、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を介して作用するサイトカインまたは増殖因子による刺激は、触媒部位の曝露につながり、ＳＨＰ２の酵素的活性化をもたらす。
ＳＨＰ２は、ＲＡＳマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、またはホスホイノシトール３－キナーゼ－ＡＫＴ経路を介したシグナル伝達に関与する。ＰＴＰＮ１１遺伝子の変異及びその後のＳＨＰ２の変異は、ヌーナン症候群及びレオパード症候群などのいくつかのヒト発達疾患、ならびに若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、ならびに乳癌、肺癌、及び結腸癌などのヒトのがんにおいて特定されている。これらの変異のいくつかは、ＳＨＰ２の自己阻害型コンフォメーションを不安定化し、ＳＨＰ２の自己活性化または強化された増殖因子駆動活性化を促進する。したがって、ＳＨＰ２は、がんを含む様々な疾患の治療のための新規療法の開発にとって非常に魅力的な標的である。RAS経路阻害剤（例えば、MEK阻害剤）と組み合わせたSHP2阻害剤（例えば、RMC-4550またはSHP099）は、インビトロで複数のがん細胞株（例えば、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、及び乳癌）の増殖を阻害することが示されている。したがって、ＳＨＰ２阻害剤及びＲＡＳ経路阻害剤を併用する併用療法は、広範囲の悪性腫瘍における腫瘍抵抗性を予防するための一般的な戦略となり得る。
当該技術分野では周知であるこのようなＳＨＰ２阻害剤の非限定的な例としては、以下の刊行物に見られるもの：Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６，７０，５６２；Ｓａｒｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６２，１７９３；Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０，１１３７３４；及びＩｇｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８，１１３７３４；ならびに、本明細書に参照により援用するところの特許出願ＷＯ２０２２０６３１９０、ＷＯ ２０２２０４３６８５、ＷＯ ２０２２０４２３３１、ＷＯ ２０２２０３３４３０、ＷＯ ２０２２０３３４３０、ＷＯ ２０２２０１７４４４、ＷＯ ２０２２００７８６９、ＷＯ ２０２１２５９０７７、ＷＯ ２０２１２４９４４９、ＷＯ ２０２１２４９０５７、ＷＯ ２０２１２４４６５９、ＷＯ ２０２１２１８７５５、ＷＯ ２０２１２８１７５２、ＷＯ ２０２１１９７５４２、ＷＯ ２０２１１７６０７２、ＷＯ ２０２１１４９８１７、ＷＯ ２０２１１４８０１０、ＷＯ ２０２１１４７８７９、ＷＯ ２０２１１４３８２３、ＷＯ ２０２１１４３７０１、ＷＯ ２０２１１４３６８０、ＷＯ ２０２１１２１３９７、ＷＯ ２０２１１１９５２５、ＷＯ ２０２１１１５２８６、ＷＯ ２０２１１１０７９６、ＷＯ ２０２１０８８９４５、ＷＯ ２０２１０７３４３９、ＷＯ ２０２１０６１７０６、ＷＯ ２０２１０６１５１５、ＷＯ ２０２１０４３０７７、ＷＯ ２０２１０３３１５３、ＷＯ ２０２１０２８３６２、ＷＯ ２０２１０３３１５３、ＷＯ ２０２１０２８３６２、ＷＯ ２０２１０１８２８７、ＷＯ ２０２０２５９６７９、ＷＯ ２０２０２４９０７９、ＷＯ ２０２０２１０３８４、ＷＯ ２０２０２０１９９１、ＷＯ ２０２０１８１２８３、ＷＯ ２０２０１７７６５３、ＷＯ ２０２０１６５７３４、ＷＯ ２０２０１６５７３３、ＷＯ ２０２０１６５７３２、ＷＯ ２０２０１５６２４３、ＷＯ ２０２０１５６２４２、ＷＯ ２０２０１０８５９０、ＷＯ ２０２０１０４６３５、ＷＯ ２０２００９４１０４、ＷＯ ２０２００９４０１８、ＷＯ ２０２００８１８４８、ＷＯ ２０２００７３９４９、ＷＯ ２０２００７３９４５、ＷＯ ２０２００７２６５６、ＷＯ ２０２００６５４５３、ＷＯ ２０２００６５４５２、ＷＯ ２０２００６３７６０、ＷＯ ２０２００６１１０３、ＷＯ ２０２００６１１０１、ＷＯ ２０２００３３８２８、ＷＯ ２０２００３３２８６、ＷＯ ２０２００２２３２３、ＷＯ ２０１９２３３８１０、ＷＯ ２０１９２１３３１８、ＷＯ ２０１９１８３３６７、ＷＯ ２０１９１８３３６４、ＷＯ ２０１９１８２９６０、ＷＯ ２０１９１６７０００、ＷＯ ２０１９１６５０７３、ＷＯ ２０１９１５８０１９、ＷＯ ２０１９１５２４５４、ＷＯ ２０１９０５１４６９、ＷＯ ２０１９０５１０８４、ＷＯ ２０１８２１８１３３、ＷＯ ２０１８１７２９８４、ＷＯ ２０１８１６０７３１、ＷＯ ２０１８１３６２６５、ＷＯ ２０１８１３６２６４、ＷＯ ２０１８１３０９２８、ＷＯ ２０１８１２９４０２、ＷＯ ２０１８０８１０９１、ＷＯ ２０１８０５７８８４、ＷＯ ２０１８０１３５９７、ＷＯ ２０１７２１６７０６、ＷＯ ２０１７２１１３０３、ＷＯ ２０１７２１０１３４、ＷＯ ２０１７１５６３９７、ＷＯ ２０１７１００２７９、ＷＯ ２０１７０７９７２３、ＷＯ ２０１７０７８４９９、ＷＯ ２０１６２０３４０６、ＷＯ ２０１６２０３４０５、ＷＯ ２０１６２０３４０４、ＷＯ ２０１６１９６５９１、ＷＯ ２０１６１９１３２８、ＷＯ ２０１５１０７４９５、ＷＯ ２０１５１０７４９４、ＷＯ ２０１５１０７４９３、ＷＯ ２０１４１７６４８８、ＷＯ ２０１４１１３５８４、ＵＳ ２０２１００８５６７７、ＵＳ １０８５８３５９、ＵＳ １０９３４３０２、ＵＳ １０９５４２４３、ＵＳ １０９８８４６６、ＵＳ １１００１５６１、ＵＳ １１０３３５４７、ＵＳ １１０３４７０５、ＵＳ １１０４４６７５、ＣＮ １１４２１３４１７、ＣＮ １１４１６３４５７、ＣＮ １１３８９６７１０、ＣＮ １１３２４８５２１、ＣＮ １１３２４８４４９、ＣＮ １１３１３５９２４、ＣＮ １１３０２４５０８、ＣＮ １１２９２０１３１、ＣＮ １１２８２３７９６、ＣＮ １１２４０２３８５、ＣＮ １１１８４８５９９、ＣＮ １１１７０４６１１、ＣＮ １１１２６５５２９、及びＣＮ １０８１１３８４８、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、活性部位に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、混合型の不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、アロステリック部位、例えば、非共有結合アロステリック阻害剤に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ホスファターゼの活性部位の外側にあるシステイン残基（Ｃ３３３）を標的とする阻害剤などの共有結合ＳＨＰ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＳＨＰ０９９である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＴＮＯ１５５である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４６３０である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＪＡＢ－３０６８である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＪＡＢ－３３１２である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＬＹ－１９７１である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＥＲＡＳ－６０１である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＢＢＰ－３９８である。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＭＥＫ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、及びＰＤ－Ｌ１阻害剤からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＭＥＫ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、及びＰＤ－Ｌ１阻害剤からなる群から選択される。例えば、Ｈａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ＤＯＩ：１０．１１５８／２１５９－８２９０（Ｏｃｔｏｂｅｒ ２８，２０１９）、及びＣａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５７５：２１７（２０１９）を参照されたい。いくつかの実施形態では、本発明のＲａｓ阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤及びＳＯＳ１阻害剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本発明のＲａｓ阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤及びＳＯＳ１阻害剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本発明のＲａｓ阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤及びＳＨＰ２阻害剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本発明のＲａｓ阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤及びＳＨＰ２阻害剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸癌であり、治療は、本発明のＲａｓ阻害剤を、第２または第３の治療剤と組み合わせて投与することを含む。
プロテアソーム阻害剤には、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、及びオプロゾミブが挙げられるが、これらに限定されない。
免疫療法には、モノクローナル抗体、免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）、ＧＩＴＲアゴニスト、遺伝子操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）、二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥ）、ならびに抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧ１、及び抗ＯＸ４０剤が挙げられるが、これらに限定されない。
免疫調節剤（ＩＭｉＤ）は、イミド基を含有する免疫調節薬物（免疫応答を調整する薬物）のクラスである。ＩＭｉＤクラスには、サリドマイド及びその類似体（レナリドマイド、ポマリドマイド、及びアプレミラスト）が含まれる。
例示的な抗ＰＤ－１抗体、及びそれらの使用方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００７，１１０（１）：１８６－１９２；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７，１３（６）：１７５７－１７６１；及びＷＯ０６／１２１１６８ Ａ１）により記載されており、加えて、本明細書の他の箇所に記載されている。
ＧＩＴＲアゴニストには、ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）、例えば、米国特許第６，１１１，０９０号、同第８，５８６，０２３号、ＷＯ２０１０／００３１１８、及びＷＯ２０１１／０９０７５４に記載のＧＩＴＲ融合タンパク質、または、例えば、米国特許第７，０２５，９６２号、ＥＰ１９４７１８３、米国特許第７，８１２，１３５号、同第８，３８８，９６７号、同第８，５９１，８８６号、同第７，６１８，６３２号、ＥＰ１８６６３３９、ならびにＷＯ２０１１／０２８６８３、ＷＯ２０１３／０３９９５４、ＷＯ０５／００７１９０、ＷＯ０７／１３３８２２、ＷＯ０５／０５５８０８、ＷＯ９９／４０１９６、ＷＯ０１／０３７２０、ＷＯ９９／２０７５８、ＷＯ０６／０８３２８９、ＷＯ０５／１１５４５１、及びＷＯ２０１１／０５１７２６に記載の抗ＧＩＴＲ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、抗血管新生剤である。抗血管新生剤には、インビトロで合成的に調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、ならびにそれらの組み合わせ及びコンジュゲートが挙げられるが、これらに限定されない。抗血管新生剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節剤、毒素であり得るか、またはより一般的には、その標的を阻害もしくは刺激するように作用（例えば、受容体または酵素の活性化または阻害）し、それによって細胞死を促進するか、または細胞増殖を停止させ得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、抗血管新生剤を含む。
抗血管新生剤は、ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックス－メタロプロチエナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ－ＩＩ（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤であり得る。抗血管新生剤の非限定例としては、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが挙げられる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例には、アレコキシブ、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２、ＷＯ９６／２７５８３、ＷＯ９８／０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６、ＷＯ９８／３４９１８、ＷＯ９８／３４９１５、ＷＯ９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７、ＷＯ９９／００７６７５、ＥＰ０６０６０４６、ＥＰ０７８０３８６、ＥＰ１７８６７８５、ＥＰ１１８１０１７、ＥＰ０８１８４４２、ＥＰ１００４５７８、及びＵＳ２００９／００１２０８５、ならびに米国特許第５，８６３，９４９号、及び同第５，８６１，５１０号に記載されている。好ましいＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性がほとんどないかまたは全くないものである。より好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、及びＭＭＰ－１３）と比較して、ＭＭＰ－２またはＡＭＰ－９を選択的に阻害するものである。ＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定の例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ ３２－３５５５、及びＲＳ１３－０８３０である。
さらなる例示的な抗血管新生剤には、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦ（例えば、ベバシズマブ）、またはそれらの可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはリガンド結合領域に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域）、例えば、ＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）、及び抗ＶＥＧＦ受容体剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、例えば、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）（パニツムマブ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２剤（例えば、それらもしくはそれらの受容体、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびに抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。他の抗血管新生剤には、キャンパス、ＩＬ－８、Ｂ－ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（ＵＳ２００３／０１６２７１２、ＵＳ６，４１３，９３２）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト、ＵＳ６，７２７，２２５を参照）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭディストインテグリンドメイン（ＵＳ２００２／００４２３６８）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体または抗エフリン抗体または抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号、同第５，７２８，８１３号、同第５，９６９，１１０号、同第６，５９６，８５２号、同第６，２３２，４４７号、同第６，０５７，１２４号、及びそれらの特許ファミリーメンバー）、及び抗ＰＤＧＦ－ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびにＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、及びＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。追加の抗血管新生剤としては、ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎｙ、ＥＰＯ０７７０６２２）、ペガプタニブオクタナトリウム（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）、アルファスタチン（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）、Ｍ－ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ，ＵＳＡ、ＵＳ５７１２２９１）、イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ，ＵＳＡ、ＵＳ５８９２１１２）、エマキサニブ（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ、ＵＳ５７９２７８３）、バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ＴＬＣ ＥＬＬ－１２（Ｅｌａｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ）、酢酸アネコルタブ（Ａｌｃｏｎ，ＵＳＡ）、アルファ－Ｄ１４８ Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ，ＵＳＡ）、ＣＥＰ－７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）、抗Ｖｎ Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、ＤＡＣ抗血管新生剤（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ，Ｃａｎａｄａ）、アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，ＵＳＡ）、ＫＭ－２５５０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ，Ｊａｐａｎ）、ＳＵ－０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＣＧＰ－７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、ＥＰ０９７００７０）、ＡＲＧＥＮＴ技術（Ａｒｉａｄ，ＵＳＡ）、ＹＩＧＳＲ－ステルス（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）、フィブリノーゲン－Ｅ断片（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）、血管新生阻害剤（Ｔｒｉｇｅｎ，ＵＫ）、ＴＢＣ－１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）、ＳＣ－２３６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ－５６７（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、マスピン（Ｓｏｓｅｉ，Ｊａｐａｎ）、２－メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＥＲ－６８２０３－００（ＩＶ ＡＸ，ＵＳＡ）、ＢｅｎｅＦｉｎ（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ，ＵＳＡ）、Ｔｚ－９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）、ＴＡＮ－１１２０（Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ）、ＦＲ－１１１１４２（Ｆｕｊｉｓａｗａ，Ｊａｐａｎ、ＪＰ０２２３３６１０）、血小板第４因子（ＲｅｐｌｉＧｅｎ，ＵＳＡ、ＥＰ４０７１２２）、血管内皮増殖因子アンタゴニスト（Ｂｏｒｅａｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，ＵＳＡ）、血管新生阻害剤（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＸＬ ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）、ＸＬ ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第２世代（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ，ＵＳＡ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，ＵＳＡ）、塩酸エンザスタウリン（Ｌｉｌｌｙ，ＵＳＡ）、ＣＥＰ ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ及びＳａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＢＣ １（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｔａｌｙ）、ｒＢＰＩ ２１及びＢＰＩ由来抗血管新生剤（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）、ＰＩ ８８（Ｐｒｏｇｅｎ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎ、Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＡＶＥ ８０６２（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）、ＡＳ １４０４（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）、ＳＧ ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ，ＵＳＡ）、エンドスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、ＡＴＮ １６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ，ＵＳＡ）、２－メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、ＺＤ ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、ＺＤ ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＫ）、ＰＰＩ ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ，ＵＳＡ）、ＡＺＤ ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、ＡＺＤ ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、組織因子経路阻害剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）、キサントリゾール（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ワクチン、遺伝子ベースＶＥＧＦ－２（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ，Ｃａｎａｄａ）、ＳＤＸ １０３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）、ＰＸ ４７８（ＰｒｏｌＸ，ＵＳＡ）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、トロポニンＩ（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＳＵ ６６６８（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＯＸＩ ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ，ＵＳＡ）、ｏ－グアニジン（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）、モツポラミンＣ（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃａｎａｄａ）、ＣＤＰ ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ）、アチプリモド（ｐＩＮＮ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、Ｅ ７８２０（Ｅｉｓａｉ，Ｊａｐａｎ）、ＣＹＣ ３８１（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＡＥ ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ，Ｃａｎａｄａ）、ワクチン、血管新生剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ，ＵＳＡ）、オグルファニド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ，ＵＳＡ）、ＨＩＦ－ｌａｌｆａ阻害剤（Ｘｅｎｏｖａ，ＵＫ）、ＣＥＰ ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６２２（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ，ＵＳＡ）、Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ，ＵＳＡ）、ＫＲ ３１３７２（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ＧＷ ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、ＥＨＴ ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ， Ｆｒａｎｃｅ）、ＣＰ ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＣＰ ５６４９５９（ＯＳＩ，ＵＳＡ）、ＣＰ ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、ＫＲＮ ６３３（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ，Ｊａｐａｎ）、薬物送達系、眼内、２－メトキシエストラジオール、アンギネックス（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ及びＭｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ ５１０（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、ＡＡＬ ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ，ＵＳＡ）、腫瘍壊死因子－アルファ阻害剤、ＳＵ １１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ及びＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ ５１８（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、ＹＨ１６（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）、Ｓ－３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ及びＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、アルファ５ベータ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ，ＵＳＡ）、ＫＤＲキナーゼ阻害剤（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ及びＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）、ＧＦＢ １１６（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ及びＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＣＳ ７０６（Ｓａｎｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）、コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、コンドロイチナーゼＡＣ（ＩＢＥＸ，Ｃａｎａｄａ）、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６９０（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＡＧＭ １４７０（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ、Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ、及びＴＡＰ，ＵＳＡ）、ＡＧ １３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ，ＵＳＡ）、テトラチオモリブデート（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ，ＵＳＡ）、ＧＣＳ １００（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＣＶ ２４７（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ，ＵＫ）、ＣＫＤ ７３２（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、イルソグラジン（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ，Ｊａｐａｎ）、ＲＧ １３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＷＸ ３６０（Ｗｉｌｅｘ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、スクアラミン（Ｇｅｎａｅｒａ，ＵＳＡ）、ＲＰＩ ４６１０（Ｓｉｒｎａ，ＵＳＡ）、ヘパラナーゼ阻害剤（ＩｎＳｉｇｈｔ，Ｉｓｒａｅｌ）、ＫＬ ３１０６（Ｋｏｌｏｎ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ホーノキオール（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＺＫ ＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＺＫアンギオ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＺＫ ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＸＭＰ ３００（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）、ＶＧＡ １１０２（Ｔａｉｓｈｏ，Ｊａｐａｎ）、ＶＥ－カドヘリン－２アンタゴニスト（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、バソスタチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，ＵＳＡ）、Ｆｌｋ－１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、ＴＺ ９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）、タムスタチン（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、短縮型可溶性ＦＬＴ １（血管内皮増殖因子受容体１）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ，ＵＳＡ）、Ｔｉｅ－２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，ＵＳＡ）、及びトロンボ
スポンジン１阻害剤（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤のさらなる例には、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、スキャッター因子としても既知）のアンタゴニストなどの増殖因子の活性を特異的に結合及び阻害する剤（例えば、抗体、抗原結合領域、または可溶性受容体）、ならびにその受容体であるｃ－Ｍｅｔに特異的に結合する抗体または抗原結合領域が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、オートファジー阻害剤である。オートファジー阻害剤には、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型または１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体、ならびにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド、及びビンブラスチンなどのｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、（オートファジーに関係する）ＡＴＧ５を含むがこれらに限定されないタンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、オートファジー阻害剤を含む。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、抗悪性腫瘍剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、抗悪性腫瘍剤を含む。抗悪性腫瘍剤の非限定的な例には、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンサー（ａｎｃｅｒ）、アンセスチム、アルグラビン、三酸化ヒ素、ＢＡＭ－００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロモデオキシウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスフェート、ＤＡ ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブエフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフールの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンアルファ－２、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ＮＩ、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ－ｌａ、インターフェロンベータ－ｌｂ、インターフェロンガンマ、天然型インターフェロンガンマ－ｌａ、インターフェロンガンマ－ｌｂ、インターロイキン－１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストーン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミス対合二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規の赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペントサン、ポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ－２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント（ｒａｓｂｕｒｉｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム－８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ－ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然型、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫可溶化液ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビルリジン、ジノスタチンスチマラマーまたはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、デシタビン、デキサアミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン－２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ－２及びＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮性ムチン－イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィン、ガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、サリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス黒色腫細胞可溶化物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の追加の例には、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））；トレメリムマブ；ガリキシマブ；ニボルマブ、ＢＭＳ－９３６５５８（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））としても既知；ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））；アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））；ＡＭＰ２２４；ＢＭＳ－９３６５５９；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても既知；ＭＥＤＩ－５７０；ＡＭＧ５５７；ＭＧＡ２７１；ＩＭＰ３２１；ＢＭＳ－６６３５１３；ＰＦ－０５０８２５６６；ＣＤＸ－１１２７；抗ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）；ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ；アタシセプト；ＣＰ－８７０８９３；ルカツムマブ；ダセツズマブ；ムロモナブ－ＣＤ３；イピルムマブ；ＭＥＤＩ４７３６（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＡＭＰ ２２４；アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））；アド－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））；アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））；ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））；バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））；ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））；ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））；カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））；セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））；ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））；ダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））；デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ（登録商標））；エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））；エファリズマブ（Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン（登録商標））；インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））；モタビズマブ（Ｎｕｍａｘ（登録商標））；ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））；オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））；オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））；オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））；パリビズマブ（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））；ラキシバクマブ（Ａｂｔｈｒａｘ（登録商標））；トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））；トシツモマブ；トシツモマブ－ｉ－１３１；トシツモマブ及びトシツモマブ－ｉ－１３１（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））；ＡＭＧ １０２；ＡＭＧ ３８６；ＡＭＧ ４７９；ＡＭＧ ６５５；ＡＭＧ ７０６；ＡＭＧ ７４５；及びＡＭＧ ９５１が挙げられる。
本明細書に記載の化合物は、治療される状態に応じて、本明細書に開示される薬剤または他の好適な薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の化合物は、本明細書に記載されるような他の療法と同時投与される。併用療法で使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時にまたは別個に投与され得る。この組み合わせての投与は、同じ剤形での２つの薬剤の同時投与、別個の剤形での同時投与、及び別個の投与を含み得る。すなわち、本明細書に記載の化合物及び本明細書に記載の任意の薬剤は、同じ剤形に一緒に製剤化され、同時に投与することができる。あるいは、本発明の化合物及び本明細書に記載の任意の療法は、同時に投与することができ、両方の薬剤は、別個の製剤で存在する。別の代替法では、本開示の化合物を投与し、続いて本明細書に記載の任意の療法を投与することができ、その逆も可能である。別個の投与プロトコルのいくつかの実施形態では、本発明の化合物及び本明細書に記載の任意の療法は、数分間隔、または数時間間隔、または数日間隔で投与される。
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、第１の療法（例えば、本発明の化合物）及び１つ以上の追加の療法は、いずれかの順序で同時にまたは連続して投与される。第１の治療剤は、１つ以上の追加の療法の直前もしくは直後、または前後最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、最大１４時間、最大１６時間、最大１７時間、最大１８時間、最大１９時間、最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間、または前後最大１～７、１～１４、１～２１、もしくは１～３０日目に投与される。
本発明はまた、（ａ）本明細書に記載の薬剤（例えば、本発明の化合物）を含む医薬組成物と、（ｂ）本明細書に記載の方法のうちのいずれかを実施するための説明書が挿入されたパッケージと、を含むキットを特徴とする。いくつかの実施形態では、キットは、（ａ）本明細書に記載の薬剤（例えば、本発明の化合物）を含む医薬組成物と、（ｂ）１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）と、（ｃ）本明細書に記載の方法のうちのいずれかを実施するための説明書が挿入されたパッケージと、を含む。
本発明の一態様は、別個に投与され得る医薬的に活性な化合物の組み合わせを用いた疾患またはそれに関連する症状の治療を企図するため、本発明は、キットの形態で別個の医薬組成物を組み合わせることにさらに関する。キットは、２つの別個の医薬組成物、すなわち本発明の化合物と、１つ以上の追加の療法とを含み得る。キットは、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットなどの別個の組成物を収容するための容器を含み得る。容器の追加の例には、注射器、箱、及び袋が挙げられる。いくつかの実施形態では、キットは、別個の成分を使用するための指示書を備え得る。キットの形態は、別個の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、または組み合わせの個々の成分の滴定が処方医療従事者によって所望される場合に、特に有利である。
番号付けした実施形態
実施形態１。式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、
Ｌ１は存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ１は、水素、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ
Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキルである。］。
実施形態２。Ａは、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたオキサゾール、任意に置換されたモルホリノ、任意に置換されたピロリジニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたアゼチジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたピリミジン、任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたオキサジアゾール、任意に置換されたチアジアゾール、任意に置換されたトリアゾール、任意に置換されたチオモルホリノ、または、任意に置換されたフェニルである、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態３。式ＩＩ－１の構造を有する、実施形態１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
実施形態４。式ＩＩ－２の構造を有する、実施形態１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［式中、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ４及びＲ６は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］。
実施形態５。式ＩＩ－３の構造を有する、実施形態４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
実施形態６。式ＩＩ－４の構造を有する、実施形態４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
実施形態７。Ｒ２は
である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態８。Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態９。Ｒ３は、
である、実施形態８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１０。Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキルである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１１。Ｒ３は、
である、実施形態１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１２。Ａは、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１３。Ａは、
である、実施形態１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１４。Ａは、任意に置換されたフェニルである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１５。Ａは、
である、実施形態１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１６。Ａは、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレンである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態１７。Ａは、以下のもの、または、これらの立体異性体から選択される、実施形態１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
実施形態１８。上記リンカーは、式ＩＩＩの構造を有する、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＩＩ
［式中、Ａ１は、リンカーとＣＨ（Ｒ３）との間の結合であり；Ａ２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され；各ＲＮは独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］。
実施形態１９。上記リンカーは、環式部分であるか、またはこれを含む、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２０。上記リンカーは、式ＩＩＩａの構造を有する、実施形態１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［式中、ｏは０または１であり、
Ｒ７は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、
Ｘ１は存在しないか、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、Ｏ、ＮＣＨ３、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～１２員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ２は存在しないか、－ＳＯ２－、－ＮＨ－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレンである。］。
実施形態２１。上記リンカーは、以下のもの、または、これらの立体異性体から選択される、実施形態２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
実施形態２２。上記化合物は、表２における化合物ではない、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２３。式ＩＩ－５の構造を有する、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［式中、Ｃｙ１は、任意に置換されたスピロ環式の８～１１員のヘテロシクロアルキレン、または、任意に置換された二環式の７～９員のヘテロシクロアルキレンであり、かつ、
式中、Ｗは、ビニルケトンまたはビニルスルホンを含む。］。
実施形態２４。Ｃｙ１は、任意に置換されたスピロ環式の１０～１１員のヘテロシクロアルキレンである、実施形態２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２５。式ＩＩ－５ａの構造を有する、実施形態２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［式中、Ｘ２はＯ、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲ１２、Ｓ、またはＳＯ２であり、
ｒは１または２であり、
各ｔは独立して０、１、または２であり、
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４ヘテロアルキル、または任意に置換された３～５５員のシクロアルキルであり、かつ、
各Ｒ１３は独立して、－ＣＨ３である。］。
実施形態２６。ｒは１である、実施形態２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２７。ｒは２である、実施形態２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２８。Ｘ２はＯである、実施形態２５～２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２９。Ｘ２はＳである、実施形態２５～２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態３０。Ｘ２はＳＯ２である、実施形態２５～２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態３１。Ｘ２はＮＲ１２である、実施形態２５～２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態３２。Ｒ１２は、以下のもの、または、これらの立体異性体から選択される、実施形態３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
－ＣＨ３、
または－Ｈ。
実施形態３３。Ｘ２はＣ（Ｒ１１）２である、実施形態２５～２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態３４。各Ｒ１１が水素である、実施形態３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態３５。Ｗは、ビニルケトンを含む架橋基である、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態３６。Ｗは、式ＩＶａの構造を有する、実施形態３５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［式中、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、及びＲ８ｃは独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、または、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、
－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキルである。］。
実施形態３７。Ｗは、以下のもの、または、これらの立体異性体から選択される、実施形態３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
実施形態３８。Ｗは、ビニルスルホンを含む架橋基である、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態３９。Ｗは、式ＩＶｃの構造を有する、実施形態３８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、及びＲ１０ｃは、独立して、水素、－ＣＮ、または、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、
－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキルである。］。
実施形態４０。Ｗは、
である、実施形態３９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態４１。Ｗは、イノンを含む架橋基である、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態４２。Ｗは、式ＩＶｂの構造を有する、実施形態４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［式中、Ｒ９は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキル；または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルである。］。
実施形態４３。Ｗは、
から選択される、実施形態４２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態４４。式ＩＩ－６の構造を有する、実施形態４２または４３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［式中、Ｑ１はＣＨ２、ＮＲＮ、またはＯであり、
Ｑ２はＣＯ、ＮＲＮ、またはＯであり、かつ、
Ｚは、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであるか、あるいは
式中、Ｑ１－Ｑ２－Ｚは、任意に置換された９～１０員のスピロ環式ヘテロシクロアルキレンである。］。
実施形態４５。式ＩＩ－６ａの構造を有する、実施形態４２～４４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［式中、Ｒ１４はフルオロ、水素、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
ｕは０または１である。］。
実施形態４６。Ｒ１４はフルオロであり、ｕは１である、実施形態４５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態４７。Ｒ１４は水素であり、ｕは０である、実施形態４５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態４８。式ＩＩ－６ｂの構造を有する、実施形態４２～４４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
実施形態４９。式ＩＩ－６ｃの構造を有する、実施形態４２～４４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
実施形態５０。表１から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態５１。実施形態１～５０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
実施形態５２。式Ｖの構造を含むコンジュゲート、またはその塩：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式Ｖ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式ＶＩａの構造を有する。］
［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキルであり、
Ｘ２はＯ、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲ１２、Ｓ、またはＳＯ２であり、
ｒは１または２であり、
各ｔは独立して０、１、または２であり、
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４ヘテロアルキル、または任意に置換された３～５員のシクロアルキルであり、
各Ｒ１３は独立して、－ＣＨ３であり、かつ、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ４及びＲ６は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］。
実施形態５３。式Ｖの構造を含むコンジュゲート、またはその塩：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式Ｖ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式ＶＩｂの構造を有する。］
［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキルであり、
Ｒ１４はフルオロ、水素、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
ｕは０または１であり、かつ、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ４及びＲ６は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］。
実施形態５４。式Ｖの構造を含むコンジュゲート、またはその塩：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式Ｖ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式ＶＩｃの構造を有する。］
［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキルであり、かつ、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ４及びＲ６は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］。
実施形態５５。式Ｖの構造を含むコンジュゲート、またはその塩：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式Ｖ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式ＶＩｄの構造を有する。］
［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、
Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキルであり、かつ、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ４及びＲ６は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］。
実施形態５６。上記一価の有機部分はタンパク質である、実施形態５２～５５のいずれか１つに記載のコンジュゲート、またはその塩。
実施形態５７。上記タンパク質はＲａｓタンパク質である、実施形態５６に記載のコンジュゲート、またはその塩。
実施形態５８。上記Ｒａｓタンパク質は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、またはＮ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃである、実施形態５７に記載のコンジュゲート、またはその塩。
実施形態５９。上記リンカーは、一価の有機部分のアミノ酸残基のスルフヒドリル基への結合を介して一価の有機部分に結合する、実施形態５２～５８のいずれか１つに記載のコンジュゲート、またはその塩。
実施形態６０。必要とする対象におけるがんの治療方法であって、上記対象に、治療に有効な量の、実施形態１～５０のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または実施形態５１に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。
実施形態６１。上記がんは膵癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、または子宮体癌である、実施形態６０に記載の方法。
実施形態６２。上記がんはＲａｓ変異を含む、実施形態６０または６１に記載の方法。
実施形態６３。上記Ｒａｓ変異は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、またはＮ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃである、請求項６２に記載の方法。
実施形態６４。Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象におけるＲａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記対象に、治療に有効な量の、実施形態１～５０のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または実施形態５１に記載の医薬組成物を投与することを含む、上記方法。
実施形態６５。細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記細胞を、有効量の、実施形態１～５０のいずれか１つに記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または実施形態５１に記載の医薬組成物と接触させることを含む、上記方法。
実施形態６６。上記Ｒａｓタンパク質は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、またはＮ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃである、実施形態６４または６５に記載の方法。
実施形態６７。上記細胞はがん細胞である、実施形態６５または６６に記載の方法。
実施形態６８。上記がん細胞は膵癌細胞、結腸直腸癌細胞、非小細胞肺癌細胞、または子宮体癌細胞である、実施形態６７に記載の方法。
実施形態６９。上記方法または使用は、追加の抗癌治療法を投与することをさらに含む、実施形態６０～６８のいずれか１つに記載の方法または使用。
実施形態７０。上記追加の抗がん治療法は、ＥＧＦＲ阻害剤、第２のＲａｓ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、またはこれらの組み合わせである、実施形態６９に記載の方法。
実施形態７１。上記追加の抗癌治療法はＳＨＰ２阻害剤である、実施形態６９または７０に記載の方法。
実施例
本開示は、以下の実施例及び合成例によってさらに例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものとみなされるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、改変、及びそれらの同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。
化学合成
以下の実施例及び本明細書の他の場所において使用されている定義は、以下のとおりである。
器具
質量分析データ収集は、ＱＤａ検出器またはＳＱ検出器２のいずれかを備えた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＬＣ－６１２０／６１２５ＭＳＤ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶ、またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣにより行った。サンプルを、液相でＣ１８逆相に注入した。アセトニトリル勾配を用いて、カラムから化合物を溶出し、質量分析器に供給した。初期データ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎｓ、またはＷａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘのいずれかで行った。ＮＭＲデータを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ４００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ５００ＭＨｚ機器、または、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚのいずれかを用いて収集し、生データを、ＴｏｐＳｐｉｎまたはＭｅｓｔｒｅｌａｂ Ｍｎｏｖａのいずれかを用いて分析した。
中間体の合成
中間体１。３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成
工程１。Ｎ２雰囲気下、０℃にて、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（６５ｇ、１３７ｍｍｏｌ、粗）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）との混合物に、１Ｍの、ＳｎＣｌ４のＤＣＭ（１３７ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、５－ブロモ－１Ｈ－インドール（２６．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５５ｇ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２９Ｈ３２ＢｒＮＯ２ＳｉＮａに対する計算値５５６．１；実測値５５６．３。
工程２。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５０ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（６．１ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱し、２０時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃを添加し、混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１０℃まで冷却し、ジルジン（９．５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（８９０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（４１ｇ、８４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３４ＢｒＮＯＳｉに対する計算値５１９．２；実測値５２０．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９６ （ｓ， １Ｈ），７．７５ － ７．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６－ ７．３５ （ｍ，６Ｈ）， ７．２３ －７．１９ （ｍ， ２Ｈ），６．８７ （ｄ， Ｊ＝ ２．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．４０ （ｓ，２Ｈ）， ２．７２ （ｓ，２Ｈ）， １．１４ （ｓ，９Ｈ）， ０．８９ （ｓ，６Ｈ）。
工程３。１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及びＩ２（７３１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物に、室温でＡｇＯＴｆ（８８８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール（９００ｍｇ、７２％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７０ （ｓ， １Ｈ），７．６８ （ｄ， Ｊ＝ １．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６４ －７．６２ （ｍ， ４Ｈ），７．４６ － ７．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２４－ ７．２２ （ｄ，１Ｈ）， ７．１４ －７．１２ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．６， １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８（ｓ， ２Ｈ）， ２．６３（ｓ， ２Ｈ）， １．０８（ｓ， ９Ｈ）， ０．８８（ｓ， ６Ｈ）。
工程４。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ＨＣＯＯＨ（６６．３ｇ、１．４４ｍｏｌ）の、ＴＥＡ（７２８ｇ、７．２ｍｏｌ）の撹拌混合物に、（４Ｓ，５Ｓ）－２－クロロ－２－メチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－４，５－ジフェニル－１，３－ジアザ－２－ルテナシクロペンタンシメン（３．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を４０℃まで加熱して１５分間撹拌した後、室温まで冷却し、１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノン（１２０ｇ、６００ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を４０℃まで加熱し、さらに２時間撹拌した後、溶媒を減圧下にて濃縮した。ブライン（２Ｌ）を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（４×７００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯに対する計算値：２０１．１；実測値２０１．９。
工程５。０℃で、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、４９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）との撹拌混合物に、ＮａＨ（油の６０％分散液）（１４．２５ｇ、５９４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（１４０．５ｇ、９９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５Ｌ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、７５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯに対する計算値２１５．０；実測値２１５．９。
工程６。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、４１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０．５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（９００ｍＬ）との撹拌混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２７ｇ、５００ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８１．８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を１００℃まで加熱し、３時間撹拌した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、６３％収率）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ２２ＢＮＯ３に対する計算値２６３．２；実測値２６４．１。
工程７。５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（１４０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及び２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、３８０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１．４Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｒの雰囲気下、室温で、Ｋ２ＣＯ３（７４．８ｇ、５４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（２８０ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱し、４時間撹拌した後冷却し、Ｈ２Ｏ（５Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３７Ｈ４３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値６５４．２；実測値６５５．１。
工程８。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．８Ｌ）との撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（７０．６ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（３３．８ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（４Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ４７ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値６８２．３；実測値６８３．３。
工程９。Ｎ２の雰囲気下、室温で、ＴＢＡＦ（１７２．６ｇ、６６０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６６０ｍＬ）との撹拌混合物に、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、９７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を５０℃まで加熱して１６時間撹拌し、冷却してＨ２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値４４４．１；実測値４４５．１。
中間体１。フィッシャーインドール経路による代替合成。
工程１。Ｎ２の雰囲気下、－１０℃で、ｉ－ＰｒＭｇＣｌの混合物（２Ｍ、ＴＨＦ中、０．５Ｌ）に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、３３３ｍＬ、８３３ｍｍｏｌ）を１５分にわたり滴加した。混合物を３０分間－１０℃で撹拌した後、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（１８０ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５Ｌ）溶液を、３０分にわたり－１０℃で滴加した。得られた混合物を－５℃まで温め、１時間撹拌した後、３，３－ジメチルオキサン－２，６－ジオン（１１８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）溶液を、３０分にわたり－５℃で滴加した。混合物を０℃まで温め、１．５時間撹拌した後、予めプールした４Ｍの、１，４－ジオキサン（０．６Ｌ）中のＨＣｌを０℃で添加してクエンチし、ｐＨを約５に調整した。混合物を０℃で、Ｈ２Ｏ（３Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（８７ｇ、３４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ４に対する計算値２７９．２；実測値２８０．１。
工程２。Ｎ２の雰囲気下、室温で、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（７８ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（０．７８Ｌ）との混合物に、（４－ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（６８．７ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して２時間撹拌し、室温まで冷却した後、４ＭのＨＣｌ（１，４－ジオキサン中、６９．８ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を８５℃まで加熱して、さらに３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をＴＦＡ（０．７８Ｌ）に溶解した。混合物を６０℃まで加熱し、１．５時間撹拌して減圧下にて濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３により残渣のｐＨを約５に調整した後で、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（７８ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４３０．１、及び、Ｃ２３Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４５８．１；実測値４３１．１及び４５９．１。
工程３。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１９８ｇ、４５９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．８Ｌ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４４９ｇ、１．３８ｍｏｌ）を小分けにして添加した。次に、ＥｔＩ（２１５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した後、ブライン（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、５７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４８６．２；実測値４８７．２。
工程４。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、３２８ ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．６Ｌ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（２８．６ｇ、１．３ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで１６時間加熱し、冷却して、予めプールした（０℃）ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５Ｌ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの２つのアトロプ異性体（単一のアトロプ異性体として）（６０ｇ、３８％収率、及び４０ｇ、２６％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値４４４．１；実測値４４５．２。
中間体２。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
工程１。室温で、メチル（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１１０ｇ、３０１．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２１．６４ｇ、９０３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に調整した後、ＤＣＭで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１０８ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ４Ｓに対する計算値：３５１．００；実測値３５１．０。
工程２。０℃で、（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（７０ｇ、１９９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートビス（トリフルオロ酢酸）塩（１１１．２８ｇ、２９８．９６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２１９．１２ｍＬ、１９９３．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７６．４１ｇ、３９８．６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（５．３９ｇ、３９．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温まで温めて１時間撹拌した。次に、反応物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（８８．１ｇ、９２．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ５Ｓに対する計算値：４７７．０８；実測値４７７．１。
工程３。室温で、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６０ｇ、１３４．７ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（５１．３１ｇ、２０２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．８６ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２６．４４ｇ、２６９．４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を次に９０℃まで加熱して、２時間撹拌した。次に、反応溶液を室温まで冷却して減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（６０．６ｇ、９４．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ４１ＢＮ２Ｏ４に対する計算値：４９３．３２；実測値４９３．３。
工程４。室温で、（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）、ジオキサン（２００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４３．６２ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３２．２３ｇ、１５２．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．９１ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を７０℃まで加熱し、一晩撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却してＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０００ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→９０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（３９．７ｇ、８５．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４０Ｈ５４Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値：７６３．３９；実測値７６３．３。
工程５。室温で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３９．７ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．７４ｇ、１５６．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した後、ＤＣＭで抽出した（３×１０００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（３７．９ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ５２Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値：７４９．３７；実測値７４９．４。
工程６。０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３７．９ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４．１９ｇ、２５３．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２６４．４ｍＬ、１５１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４Ｌ）溶液に、ＥＤＣＩ（２７１．６３ｇ、１４１６．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチして１Ｍ ＨＣｌで洗浄した（４×１Ｌ）。有機層を分離し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→７０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（３０ｇ、８１．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ５０Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値：７３１．３６；実測値７３１．３。
中間体３。（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジンの合成。
工程１。３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（８０．００ｇ、３７０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１４１．０３ｇ、５５５．３ｍｍｏｌ、１．５０当量）の、ＴＨＦ（３２０ｍＬ）との撹拌溶液に、ｄｔｂｐｙ（１４．９１ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）及びクロロ（１，５－シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（７．４６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を１６時間、７５℃で、アルゴン雰囲気下で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解して、混合物を、Ｎａ２ＣＯ３（４０ｇ）及びＮａＯＨ（１０ｇ）（質量４：１）の水溶液（６００ｍＬ）により、ｐＨ１０に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で抽出した。水相を、ＨＣｌ（６Ｎ）によりｐＨ＝６に酸性化して、所望の固体を沈殿させ、５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イルボロン酸（５０ｇ、５２．０％収率）を、淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ８Ｈ１１ＢＢｒＮＯ３ に対する計算値２５９．０；実測値２６０．０。
工程２。５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イルボロン酸（２３．００ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２３０ｍＬ）との撹拌溶液に、ＮＩＳ（４９．７８ｇ、２２１．２ｍｍｏｌ）を室温で、アルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を一晩、８０℃、アルゴン雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（２．１Ｌ）に溶解し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄した（３×５００ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジン（２０ｇ、６６．０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ８Ｈ９ＢｒＩＮＯに対する計算値３４０．９；実測値３４１．７。
中間体４。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
工程１。アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、３－ブロモ－５－ヨード－２－［（１Ｓ）－１－メトキシメチル］ピリジン（１４７ｇ、４２９．８ｍｍｏｌ）、ベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（９４．６９ｇ、４２９．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．８３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５．３５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５０．１４ｇ、１０７４．６ ｍｍｏｌ）、トルエン（１Ｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、油浴中にて１００℃で撹拌した。反応の終了後、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルカラムにアプライした。減圧下にて溶媒を除去することにより、ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｇ、６５．１％収率）を、暗黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ３に対する計算値４３３．１；実測値４３４．１。
工程２。アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、ベンジル４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｇ、３１０．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８６．８２ｇ、３４１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．７４ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７６．２６ｇ、７７７．５ｍｍｏｌ）、トルエン（１Ｌ）を配置した。得られた溶液を２日間、油浴中にて９０℃で撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を使用して、中性アルミナカラムにアプライした。減圧下にて溶媒を除去し、ベンジル（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６７ｇ、粗）を暗黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２６Ｈ３６ＢＮ３Ｏ５に対する計算値４８１．３；実測値４８２．１。
工程３。アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６７ｇ、３４６．９ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（２２４．２７ｇ、３４６．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５．３８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、Ｋ３ＰＯ４（１８４．０９ｇ、８６７．２ｍｍｏｌ）、トルエン（２００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、油浴中にて７０℃で撹拌した。反応の終了後、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルカラムにアプライした。減圧下にて溶媒を除去することにより、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４６ｇ、４８．１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４９Ｈ５７ＢｒＮ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値８７２．３；実測値８７３．３。
工程４。Ｎ２雰囲気下、０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４６ｇ，１６７．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１６３．２８ｇ，５０１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２００ｍＬ）との撹拌混合物に、Ｃ２Ｈ５Ｉ（５２．１１ｇ、３３４．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。最終反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物をＥＡ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１．５Ｌ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４３ｇ、粗）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６１ＢｒＮ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値９００．４；実測値９０１．４。
工程５。ベンジルベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４３ｇ、１５８．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２５０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＣｓＦ（７２．２４ｇ、４７５．５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を６０℃で２日間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１Ｌ）。次に、有機相を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（１／３）で溶出）により精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートＡ（３８ｇ、３６％収率、３分ＬＣＭＳ（０．１％ＦＡ）にて、ＲＴ＝１．６７７分）、及びＢ（３４ｇ、３４％収率、３分ＬＣＭＳ（０．１％ＦＡ）にて、ＲＴ＝１．５７８分）の２つのアトロプ異性体を、共に黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３５Ｈ４３ＢｒＮ４Ｏ４に対する計算値６６３．２；実測値６６２．２。
工程６。窒素の不活性雰囲気をパージして維持した５００ｍＬの３ツ口丸底フラスコ内に、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートＡ（１４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．８９ｇ、２３．２１ｍｍｏｌ） 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．１８ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）、トルエン（１５０ｍＬ）を配置した。得られた溶液を５時間、油浴中にて９０℃で撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（１／３）で溶出）により精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２ｇ、７６．０ｇ収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５５ＢＮ４Ｏ６に対する計算値７１０．４；実測値７１１．３。
工程７。アルゴンの不活性雰囲気をパージして維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（７．９８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（０．９９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８．０６ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）、トルエン（６０ｍＬ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を配置した。得られた溶液を３時間、油浴中にて７０℃で撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１０：１）を使用してシリカゲルカラムにアプライした。溶媒を除去することで、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８ｇ、５０．９％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５２Ｈ６８Ｎ８Ｏ９Ｓに対する計算値９８０．５；実測値９８０．９。
工程８。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１２ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｎ２雰囲気下でＬｉＯＨ（２．４５ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間２５℃で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。ＴＨＦを減圧下にて濃縮した。０℃で、ＨＣｌ（１Ｎ）により、水相のｐＨを５まで酸性化した。水層をＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機相を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１０ｇ、８４．５ｇ収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６６Ｎ８Ｏ９Ｓに対する計算値９６６．５；実測値９６７．０。
工程９。窒素の不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの丸底フラスコに、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１８ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（１．８Ｌ）、ＤＩＥＡ（９６．２１ｇ、７４４．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０７．０３ｇ、５５８．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５．１５ｇ、１８６．１ｍｍｏｌ）を配置した。得られた溶液を一晩２５℃で撹拌した。反応の完了後、得られた混合物を減圧濃縮した。得られた溶液をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈した。得られた混合物をＨＣｌ（３×１Ｌ、１Ｎ水溶液）で洗浄した。結果として生じた混合物を水で洗浄した（３×１Ｌ）。次に、有機層を濃縮して、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルカラムにアプライした。減圧下にて溶媒を除去することにより、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．４ｇ、５４．８％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６４Ｎ８Ｏ８Ｓに対する計算値９４８．５；実測値９４９．３。
工程１０。窒素還元性雰囲気をパージして維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．４０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を配置した。得られた溶液、２気圧のＨ２雰囲気下で、３時間、２５℃で撹拌した。固体を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×１００ｍＬ）。次に、合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．５ｇ、９０．４％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５８Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８１４．４；実測値８１５．３。
工程１１。窒素還元性雰囲気をパージして維持した１０００ｍＬの丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１．８８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を配置し、１５分間撹拌した。次に、ＨＣＨＯ（１．８８ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ、３７％水溶液）及びＮａＢＨ３ＣＮ（７８８ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。得られた溶液を３時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を１００ｍＬの水でクエンチし、減圧下にて濃縮してＭｅＯＨを除去した。得られた溶液を、３００ｍＬのＤＣＭで希釈した。結果として生じた混合物を水で洗浄した（３×１００ｍＬ）。溶媒を除去することで、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．２ｇ、９０．１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ６０Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８２８．４；実測値８２９．３。
中間体５。（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
工程１。室温で、（２Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（１００ｇ、２９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（４８．８ｇ、５８１．１ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（６１．９ｇ、４３５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、最終生成物を得た（１０９ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮＯ４に対する計算値３８０．０５；実測値：３８０．０。
工程２。メチル（２Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１０８ｇ、３０１．５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（９９．５３ｇ、３９１．９３ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３．２Ｌ）との撹拌溶液に、ＫＯＡｃ（７３．９７ｇ、７５３．７０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．０６ｇ、３０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃まで３時間加熱した後室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×８００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、生成物を得た（９６ｇ、７８．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２１Ｈ３２ＢＮＯ６に対する計算値４２８．２２；実測値：４２８．１。
工程３。メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパノエート（９４ｇ、２３１．９ｍｍｏｌ）及び３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（７５．１９ｇ、２３１．９３ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１．５Ｌ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６４．１１ｇ、４６３．８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（１５．１２ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで加熱し、４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×６００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、生成物を得た（１３０ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ３８Ｎ２Ｏ６に対する計算値５２３．２８；実測値５２３．１。
工程４。－１０℃で、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（９５．０ｇ、１８１．８ｍｍｏｌ）及びヨウ素（３６．９１ｇ、１４５．４１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１Ｌ）溶液に、ＡｇＯＴｆ（７０．０ｇ、２７２．７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２２．９ｇ、２７２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、０℃で飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）を添加することでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル（Ｓ）－３－（３－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートを得た（４９．３ｇ、４１．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ３７ＩＮ２Ｏ６に対する計算値：６４９．１８；実測値６４９．１。
工程５。メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（６０ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１９．４１ｇ、４６２．５ｍｍｏｌ）の水溶液（４６０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を一晩撹拌した後、ＨＣｌ（１Ｍ）によりｐＨを６に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して生成物を得た（４５ｇ、８２．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２７Ｈ３３ＩＮ２Ｏ６に対する計算値６１５．１３；実測値：６１５．１。
工程６。（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル］プロパン酸（３０ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１０．９ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液に、ＮＭＭ（４０．９７ｇ、４０５．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．０５ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１９．４１ｇ、１０１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ（２×２００ｍＬ）及び飽和ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して生成物を得た（１４ｇ、３８．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４３ＩＮ４Ｏ６に対する計算値７１８．２３；実測値７１９．４。
工程７。０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（９２ｇ、１２８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６．８６ｇ、６４０．１０ｍｍｏｌ）の水溶液（４６０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して生成物を得た（９０ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ４１ＩＮ４Ｏ６に対する計算値７０５．２２；実測値７０５．１。
工程８。０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（９０ｇ、１２７．７３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０Ｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（３４．５２ｇ、２５５．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３３０．１７ｇ、２５５４．６２ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３６７．２９ｇ、１９１５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。混合物をＤＣＭで抽出し（２×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１Ｌ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、生成物を得た（７０ｇ、７９．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ３９ＩＮ４Ｏ５に対する計算値６８７．２１；実測値６８７．１。
工程９。室温で、１Ｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２．０ｇ、３２．０４２ｍｍｏｌ）、トルエン（３００．０ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．５２ｇ、３．８４５ｍｍｏｌ）、Ｓ－Ｐｈｏｓ（３．９５ｇ、９．６１３ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（９．４３ｇ、９６．１２７ｍｍｏｌ）を充填した。室温で、混合物に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２６．６６ｇ、２０８．２７５ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら滴加した。得られた溶液を３時間、６０℃で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濾液を減圧下にて濃縮し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２２ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ５１ＢＮ４Ｏ７に対する計算値６８７．３；実測値６８７．４。
工程１０。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（０．６０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物を、Ｎ２の雰囲気下で７０℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．５ｇ、７４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４０Ｈ４９Ｎ５Ｏ６に対する計算値６９５．４；実測値６９６．５。
工程１１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１８．７ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、Ｅｔｌ（１３．４５ｇ、８６．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を一晩３５℃で撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×３００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（４．２３ｇ、１８．８％収率）、及び、アトロプ異性体（５．７８ｇ、２５．７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４２Ｈ５３Ｎ５Ｏ６に対する計算値７２４．４；実測値７２４．６。
工程１２。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物を、０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、生成物（１．３０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３７Ｈ４５Ｎ５Ｏ４に対する計算値６２３．３；実測値６２４．４。
中間体６：（Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテートの合成
工程１。０℃、アルゴン雰囲気下にて、（Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インド－ル－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１００ｇ、２２４．５１７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４５．４４ｇ、４４９．０３４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１Ｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（２．７４ｇ、２２．４５２ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（２７．５０ｇ、２６９．４２０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を３時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した後、ＥｔＯＡｃ１０００ｍＬで希釈した。得られた混合物を１ＭのＨＣｌ（５００ｍＬ）で洗浄した後、飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を、石油エーテル（５００ｍＬ）でトリチュレーションすることで精製し、生成物（９３．３ｇ、８５％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値：４８７．１６；実測値４８９．２。
工程２。室温、アルゴン雰囲気下にて、（Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（９３．３ｇ、１９１．４０９ｍｍｏｌ）及びＢ２ＰＩＮ２（７２．９１ｇ、２８７．１１３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３７０ｍＬ）の撹拌溶液に、ｄｔｂｐｙ（７．７１ｇ、２８．７１１ｍｍｏｌ）及びクロロ（１，５－シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（６．４３ｇ、９．５７０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を一晩７５℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、生成物（１９０ｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］；Ｃ２５Ｈ３２ＢＢｒＮ２Ｏ５に対する計算値：５３１．１７；実測値：５３３．３
工程３。０℃、空気雰囲気下にて、（Ｓ）－（５－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（１１０ｇ、２０７．０５９ｍｍｏｌ）及びクロラミン－Ｔ三水和物（３４９．９６ｇ、１２４２．３５４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５５０ｍＬ）の撹拌溶液溶液に、ＮａＩ（１８６．２２ｇ、１２４２．３５４ｍｍｏｌ）の水（２２５ｍＬ）溶液を小分けにして添加した。得られた混合物を一晩、５０℃、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した後、ＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を濾過して濾塊をＣＨＣｌ３で洗浄した（３×２５０ｍＬ）。濾液をＣＨＣｌ３で抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３（５００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにより精製した。
中間体７：３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテートの合成
室温、アルゴン雰囲気下にて、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－｛５－ヨード－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（９ｇ、１４．６７４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン（２．４６９ｇ、１７．６０９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．９５２３ｇ、３６．６８５ｍｍｏｌ）、及びＢＩＮＡＰ（４５６．８５ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）の、トルエン（６３ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３２９．４４ｍｇ、１．４６７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を６時間、１００℃で撹拌した後、混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾過液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（８％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、生成物（６ｇ、６５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４５ＢｒＮ４Ｏ３に対する計算値：６２５．２８；実測値：６２７．４
中間体８。（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－（フルオロメチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
工程１。０℃で、（３－ブロモ－５－ヨードフェニル）メタノール（１７５．０ｇ、５５９．２２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２Ｌ）溶液に、ＢＡＳＴ（２４７．４５ｇ、１１１８．４５４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。０℃で、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×７００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１２０ｇ、６８％収率）。
工程２。１０００ｍＬの３ツ口丸底フラスコに、ＤＭＦ（３５０．０ｍＬ）及びＩ２（９６７．１２ｍｇ、３．８１０ｍｍｏｌ）中のＺｎ粉末（３２．４０ｇ、４９５．３５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート（２７．０ｇ、８２．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を３０℃まで１０分間加熱した。次に、混合物に、メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート（５４．０ｇ、１６４．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を３０分間室温で撹拌し、濾過した。アルゴン雰囲気下、室温で、得られた溶液に、１－ブロモ－３－（フルオロメチル）－５－ヨードベンゼン（６０ｇ、１９０．５２２ｍｍｏｌ）、トリス（フラン－２－イル）ホスファン（２．６５ｇ、１１．４３１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３．４９ｇ、３．８１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４００ｍＬ）との混合物を添加し、反応混合物を６０℃まで１０分間加熱した後、油浴を取り除いた。温度を５０℃に冷却するまで、得られた混合物を約１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（３０００ｍＬ）水溶液でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４５ｇ、６０％収率）。
工程３。メチル（２Ｓ）－３－［３－ブロモ－５－（フルオロメチル）フェニル］－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（７５．２８ｇ、１９２．９０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（９５ｇ、１９２．９０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．１１ｇ、１９．２９１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５３．３２ｇ、３８５．８１０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（９００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１８０ｍＬ）との混合物を、２時間８０℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した後、Ｈ２Ｏで希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１２００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×５００ｍＬ）て無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１０５ｇ、８０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ５０ＦＮ３Ｏ６に対する計算値：６７６．３８；実測値６７６．１。
工程４。０℃で、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロメチル）フェニル）プロパノエート（１０８ｇ、１５９．８０１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１．４８ｇ、４７９．４０３ｍｍｏｌ）の水溶液（５００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）により、ｐＨ６まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１０１ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ４８ＦＮ３Ｏ６に対する計算値：６６２．３６；実測値６６２．１。
工程５。０℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロメチル）フェニル）プロパン酸（１０３ｇ、１５５．６３３ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（１５７．４２ｇ、１５５６．３３０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２００ｍＬ）の撹拌溶液に、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（３３．６６ｇ、２３３．４４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０．５１ｇ、７７．８１６ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（５９．６７ｇ、３１１．２６５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、有機層を０．５Ｍ ＨＣｌ（２×１０００ｍＬ）及びブライン（２×８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１０３ｇ、８３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４４Ｈ５８ＦＮ５Ｏ７に対する計算値：７８８．４４；実測値７８８．１。
工程６。０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロエチル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０３ｇ、１３０．７１５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（７００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２７．４３ｇ、６５３．５７５ｍｍｏｌ）の水溶液（７００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６まで中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×６００ｍＬ）て無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１０１ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５６ＦＮ５Ｏ７に対する計算値：７７４．４３；実測値７７４．１。
工程７。０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロメチル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１０１ｇ、１３０．５０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５５００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２７．３１ｍＬ、１３０５．０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（８８．１７ｇ、６５２．４９９ｍｍｏｌ）、ならびにＥＤＣＩ（３７５．２６ｇ、１９５７．４９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ（２×２０００ｍＬ）、ブライン（２×２０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（６８ｇ、６５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５４ＦＮ５Ｏ６に対する計算値：７５６．４２；実測値７５６．４。
工程８。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－（フルオロメチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（６００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ４６ＦＮ５Ｏ４に対する計算値：６５６．３６；実測値６５６．４。
中間体９。（６３Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオンの合成
工程１。メチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリネート（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で２時間撹拌した後、生成物を溶液で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１５ＮＯ４に対する計算値２０１．１；実測値２２４．１。
工程２。０℃で、メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリレート（１２ｇ、６０ｍｍｏｌ）の、無水ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１３ｇ、９０ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（２６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１２．５ｇ、６５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ６に対する計算値３０１．２；実測値３２４．１。
工程３。Ａｒ雰囲気下で、５－ブロモ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（８．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）との混合物に、メチル２－｛ビス［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパ－２－エノエート（２２ｇ、７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１２ｇ，４７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ６に対する計算値４６２．１；実測値４６３．１。
工程４。メチル２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノエート（１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１２ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（３．６ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３５℃まで加熱して１２時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌを添加してｐＨを約３～４に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し（２×３００ｍＬ）、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、生成物（１０ｇ、８５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ４に対する計算値３４８．１実測値３４９．０。
工程５。Ａｒの雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２ｇ、９３ｍｍｏｌ）、及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５．４ｇ、３７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１３ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加して混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製し、生成物（９．０ｇ、５５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ３１ＢｒＮ４Ｏ５に対する計算値４７４．１；実測値４７５．１。
工程６。Ａｒ雰囲気下で、メチル（３Ｓ）－１－（３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（９．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．４ｇ、２ｍｍｏｌ）、３－（１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（９．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（９０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物を、７５℃まで加熱して、２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（４．０ｇ、２５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４２Ｈ６０Ｎ６Ｏ７に対する計算値７６０．５；実測値７６１．５。
工程７。０℃で、メチル（３Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３５ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（０．６０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌを添加してｐＨを約６～７に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下で濃縮して生成物（３．６ｇ、８０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ５８Ｎ６Ｏ７に対する計算値７４６．４；実測値７５７．４。
工程８。Ａｒ雰囲気下で、（３Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（７００ｍＬ）との混合物に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（６．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃まで加熱して、３０℃で１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈してＨ２Ｏ（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．４５ｇ、４０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ５６Ｎ６Ｏ６に対する計算値７２８．４；実測値７２９．４。
工程９。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（１３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して生成物を得、これを次工程にて直接に、さらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ４８Ｎ６Ｏ４に対する計算値６２８．４；実測値６２９．４。
中間体１０。（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオンの合成
工程１。３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート１ｇ、１．５９８ｍｍｏｌ）及びＢ２Ｐｉｎ２（０．８１ｇ、３．１９６ｍｍｏｌ）の、トルエン（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＫＯＡｃ（０．３９ｇ、３．９９５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間、９０℃、窒素雰囲気下にて撹拌した。次に、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ８まで塩基性化した。得られた混合物をで抽出し（３×４０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×４０ｍＬ）て、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、生成物（０．９ｇ、８３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ５７ＢＮ４Ｏ５に対する計算値６７３．４５；実測値６７３．６。
工程２。３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－－２，２－ジメチルプロピルアセテート（０．９ｇ、１．３３８ｍｍｏｌ）、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（３－ブロモ－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．０２ｇ、２．１４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４６ｇ、３．３４５ｍｍｏｌ）、及びＸ－Ｐｈｏｓ（０．２６ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）の、トルエン（１３．５ｍＬ）、ジオキサン（９０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（４．５ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３７ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間、７０℃、窒素雰囲気下にて撹拌した。次に、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ８まで塩基性化した。得られた混合物をで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）て、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、生成物（１．１ｇ、８７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ７６Ｎ８Ｏ８に対する計算値：９４１．５９；実測値：９４１．８
工程３。０℃、窒素雰囲気下にて、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（５－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．１ｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（０．１４ｇ、５．８４５ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）溶液を滴加した。この反応混合物を１６時間攪拌した。次に、混合物を、濃塩酸でｐＨ６まで酸性化した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して生成物（１．０ｇ、９６％収率）を固体として、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４９Ｈ７２Ｎ８Ｏ７に対する計算値：８８５．５６；実測値８８５．５。
工程４。０℃、窒素雰囲気下にて、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピラジン－３－カルボン酸（１．０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．７６ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（６．０６ｇ、３１．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．１１ｇ、３９．５５ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を１６時間攪拌した。次に、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ８まで塩基性化した。得られた混合物をで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）て、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、生成物（６５０ｍｇ、６６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４９Ｈ７０Ｎ８Ｏ６に対する計算値：８６７．５５；実測値８６７．５。
工程５。０℃、窒素雰囲気下にて、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ８まで塩基性化した。得られた混合物をで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）て、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して生成物（２６０ｍｇ、９８％収率）を固体として、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４４Ｈ６２Ｎ８Ｏ４に対する計算値：７６７．５０；実測値７６７．２。
中間体１１。（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
工程１。室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イルホルメート（５０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１Ｌ）溶液に、ＴＥＭＰＯ（７１５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（５８ｇ、６９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－５０℃まで冷却した後、ＴＣＣＡ（５６ｇ、２４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液を、３０分にわたり滴加した。反応混合物を５℃まで２時間温めた後、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２００ｍＬ）でクエンチして２０分間撹拌した。得られた混合物を濾過して、有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下にて濃縮し、生成物（５０ｇ、粗）を油として得た。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－ホルミルモルホリン－４－イルホルメート（４９ｇ、１５３ｍｍｏｌ）及びメチル２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２－（ジメトキシホスホリル）アセテート（６０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）溶液に、テトラメチルグアニジン（３５ｇ、３０６ｍｍｏｌ）を０～１０℃で添加した。反応混合物を１０℃で３０分間撹拌した後、室温まで２時間温めた。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈して、１０％クエン酸（２００ｍＬ）及び１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下にて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３６ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ４に対する計算値４２０．２；実測値４４３．１。
工程３。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）モルホリン－４－カルボキシレート（４９ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、（Ｓ，Ｓ）－Ｅｔ－ＤＵＰＨＯＳ－Ｒｈ（５００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ２（６０ｐｓｉ）雰囲気下で４８時間、室温で撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（４４ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ７に対する計算値４２２．２；実測値４４５．２。
工程４。１５℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）モルホリン－４－カルボキシレート（２．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）との撹拌溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加した。反応物を１５℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、生成物（１．５１ｇ、９０．４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ５に対する計算値３２２．１；実測値３２３．２。
工程５。３－（５－ブロモ－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１００ｇ、０．２２ｍｏｌ）及びイミダゾール（３０．６ｇ、０．４５ｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８００ｍＬ）溶液に、ＴＢＳＣｌ（５０．７ｇ、０．３４ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（３×３００ｍＬ）及びブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１３８ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ４３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値５５８．２；実測値５５９．２。
工程６。１０５℃、Ｎ２雰囲気下で、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール（５０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５００ｍＬ）の撹拌溶液に、メチル（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］プロパノエート（３１．７ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１６．７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、ジ－μ－クロロビス（２－アミノ－１，１－ビフェニル－２－イル－Ｃ，Ｎ）ジパラジウム（ＩＩ）（２．８ｇ、４．４ ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９６ｇ、２９５ｍｍｏｌ）、続けてＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（３．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間１０５℃で、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（５５ｇ、７３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４５Ｈ６４Ｎ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値８００．５；実測値８０１．５。
工程７。室温で、メチル（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（２Ｓ）－４－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）モルホリン－２－イル］プロパノエート（１０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）の水溶液（４５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、０～５℃にて、１Ｎ ＨＣｌで処理し、ｐＨを４～５に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次に、有機相を減圧下で濃縮し、生成物（９．５ｇ、９７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４４Ｈ６２Ｎ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値７８６．４；実測値７８７．４。
工程８。（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（２Ｓ）－４－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）モルホリン－２－イル］プロパン酸（１０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）の撹拌溶液に、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した後、０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（３２．８ｇ、２５４ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（９．７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を０～５℃で添加した。反応混合物を０～５℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離してＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過して減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ７２Ｎ６Ｏ８Ｓｉに対する計算値９１２．５；実測値９１３．４。
工程９。室温で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８．５ｇ、９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦに１Ｍ、１８０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（１１ｇ、２００ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。反応混合物を７５℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈して、Ｈ２Ｏで洗浄した（６×２０ｍＬ）。有機相を減圧下で濃縮し、生成物（７．４ｇ、１００％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４４Ｈ５８Ｎ６Ｏ８に対する計算値７９９．４；実測値７９８．４。
工程１０。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（６００ｍｇ、２５ｍｍ）の水溶液（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、０～５℃で、１Ｎ ＨＣｌで処理してｐＨを４～５に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５００ｍＬ）。有機相をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して生成物（８ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５６Ｎ６Ｏ８に対する計算値７８４．４；実測値７８５．４。
工程１１。アルゴン雰囲気下、室温で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５９ｇ、４５９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８００ｍＬ）との混合物に、ＥＤＣＩ（８８ｇ、４５８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２７．６ｇ、２０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（５ｇ、６６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５４Ｎ６Ｏ７に対する計算値７６６．４；実測値７６７．４。
工程１２。Ｈ２雰囲気下、室温で、ベンジル（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）及び酢酸アンモニウム（８３４ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に再度溶解してＨ２Ｏで洗浄し（５ｍＬ×２）、その後減圧下にて濃縮して、生成物（３２０ｍｇ、９７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４８Ｎ６Ｏ５に対する計算値６３２．４；実測値６３３．３。
中間体１２。（２Ｓ）－３－メチル－２－［メチル（４－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボニル）アミノ］ブタン酸の合成
工程１。０℃で、ジトリクロロメチルカーボネート（１３５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物に、メチル（２Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタノエート（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びピリジン（３２７ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）との混合物を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（３５３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４１８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。ブライン（２０ｍＬ）を残渣に添加し、混合物でをＤＣＭ抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル９－｛［（２Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］（メチル）カルバモイル｝－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（３３５ｍｇ、５７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ３７Ｎ３Ｏ６に対する計算値４２７．３；実測値４２８．２。
工程２。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル９－｛［（２Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］（メチル）カルバモイル｝－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２．４ｍＬ）との混合物にＴＦＡ（０．８ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ約７まで塩基性化し、混合物をＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、メチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［メチル（１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボニル）アミノ］ブタノエート（２８０ｍｇ、粗）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２９Ｎ３Ｏ４に対する計算値３２７．２；実測値３２８．１。
工程３。０℃で、メチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［メチル（１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボニル）アミノ］ブタノエート（２７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．６７ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、塩化アクリロイル（７５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［メチル（４－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボニル）アミノ］ブタノエート（２３０ｍｇ、７３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ３１Ｎ３Ｏ５に対する計算値３８１．２；実測値３８２．２。
工程４。０℃で、メチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［メチル（４－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボニル）アミノ］ブタノエート（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（２１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１日間撹拌した後、塩酸でｐＨ約４まで酸性化して、混合物をＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下で濃縮して（２Ｓ）－３－メチル－２－［メチル（４－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボニル）アミノ］ブタン酸（１３７ｇ、６５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ５に対する計算値３６７．２；実測値３６８．２。
中間体１３。メチルＮ－（（Ｓ）－３－アクリロイル－２－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート、及びメチルＮ－（（Ｒ）－３－アクリロイル－２－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）との混合物に、ＭｇＳＯ４（１０ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．０７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、及びアセトアルデヒド（０．９６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（５×１００ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６ｇ）を油として得、これを直接、次工程にて使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ３に対する計算値２５６．２；実測値２５７．４。
工程２。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（５．９ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（６．９９ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（２．０８ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、氷／Ｈ２Ｏを添加して混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４×３０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－アクリロイル－２－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２．７ｇ、３８％）を油として得た。
工程３。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－アクリロイル－２－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２．６５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２６ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１３ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、１－（２－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン（４．８ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１８Ｎ２Ｏ２に対する計算値２１０．１；実測値２１１．２。
工程４。０℃で、ＢＴＣ（０．４０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、メチルメチル－Ｌ－バリネートＨＣｌ（０．７３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．２８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（７ｍＬ）溶液を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＴＥＡ（４．１０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）及び１－（２－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン（１．７０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、氷／Ｈ２Ｏを添加して混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ及び分取ＨＰＬＣにより精製し、メチルＮ－（（Ｓ）－３－アクリロイル－２－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（７５０ｍｇ）及びメチルＮ－（（Ｒ）－３－アクリロイル－２－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（７３０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ３１Ｎ３Ｏ５に対する計算値３８１．２；実測値３８２．２。
中間体１４。（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［１－メチル－３－（プロパ－２－エノイル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－イル］カルボニルアミノ｝ブタン酸・リチウム塩の合成
工程１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル［４－シアノ－４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル］ホルメート（１４．４ｇ、６３ｍｍｏｌ）及びピリジン（８ｇ、１２５．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２００ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡＡ（１５．８ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（２，２，２－トリ濾液を減圧下にて濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５．９ｇ、７１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ１４Ｈ２０Ｆ３Ｎ３ＮａＯ３に対する計算値３５８．１；実測値３５８．２。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（９．６ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及びラネーＮｉ（２ｇ）との混合物を、Ｈ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）－４－（２，２，２－トリフルオロ－ －メチルアセトアミドピペリジン－１－カルボキシレート（３．９ｇ、４０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ３に対する計算値３３９．２；実測値３４０．２。
工程３。ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）－４－（２，２，２－トリフルオロ－ －メチルアセトアミドピペリジン－１－カルボキシレート（３．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８ｍＬ）との混合物に、ＫＯＨ（３．４５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃まで加熱して１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮してＭｅＯＨを除去した。水をＤＣＭで抽出しＤＣＭ（３０ｍＬ×３）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）－４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．９ｇ、９２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ２５Ｎ３Ｏ２に対する計算値２４３．２；実測値２４４．２。
工程４。［４－（アミノメチル）－４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル］ｔｅｒｔ－ブチルホルメート（１．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）との混合物に、パラホルムアルデヒド（０．７７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル｛１－メチル－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－イル｝ホルメート（１．２ｇ、７７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ２５Ｎ３Ｏ２に対する計算値２５５．２；実測値２５６．３。
工程５。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル｛１－メチル－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－イル｝ホルメート（１．４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．１６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）との混合物に、プロパ－２－エノイルクロリド（０．５５ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×３）。得られた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル［１－メチル－３－（プロパ－２－エノイル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－イル］ホルメート（０．８ｇ，４３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２７Ｎ３Ｏ３に対する計算値３０９．２；実測値３１０．３。
工程６。ｔｅｒｔ－ブチル［１－メチル－３－（プロパ－２－エノイル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－イル］ホルメート（８００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、１－｛１－メチル－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル｝プロパ－２－エン－１－オン（５４０ｍｇ）を得、これを直接に、次工程にて使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１９Ｎ３Ｏに対する計算値２０９．２；実測値２１０．３。
工程７。０℃で、１－｛１－メチル－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル｝プロパ－２－エン－１－オン（５４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びメチル（２Ｓ）－２－［（クロロカルボニル）（メチル）アミノ］－３－メチルブタノエート（５８９ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（７８１ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×３）。得られた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［１－アン油を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ３２Ｎ４Ｏ４に対する計算値３８０．２；実測値３８１．３。
工程８。メチル（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［１－メチル－３－（プロパ－２－エノイル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－イル］カルバモイルアミノ｝ブタノエート（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（７５．５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、凍結乾燥させ、（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［１－メチル－３－（プロパ－２－エノイル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－イル］カルボニルアミノ｝ブタン酸・リチウム塩（５００ｍｇ、７８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ３０Ｎ４Ｏ４に対する計算値３６６．２；実測値３６７．２。
中間体１５。（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル］カルボニルアミノ｝ブタン酸の合成
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（２６ｇ、１１２．９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５２ｍＬ）及び３Ｍ ＮａＯＨ（２６０ｍＬ）との混合物に、ＨＣＨＯ（Ｈ２Ｏに３７重量％；５２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し減圧下にて濃縮してｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２８．８ｇ）を油として得た。粗生成物を直接、次工程にて使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ３に対する計算値２４２．２；実測値２４３．２。
工程２。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１４．４ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１４．９７ｇ、１７８．２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（７５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７５ｍＬ）との混合物に、プロパ－２－エノイルクロリド（８．０６ｇ、８９．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１０ｇ、５４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏ４に対する計算値２９６．２；実測値２９７．２。
工程３。ｔｅｒｔ－ブチル３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、１－｛１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル｝プロパ－２－エン－１－オン（０．６７ｇ）を油として得た。生成物を、次工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ２に対する計算値１９６．１；実測値１９７．１。
工程４。０℃で、メチル（２Ｓ）－２－［（クロロカルボニル）アミノ］－３－メチルブタノエート（０．６６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．７２ｇ、１７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、１－｛１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル｝プロパ－２－エン－１－オン（０．６７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル］カルボニルアミノ｝ブタノエート（６００ｍｇ、４７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ５に対する計算値３６５．２；実測値３６８．３。
工程５。メチル（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル］カルボニルアミノ｝ブタノエート（６００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）との混合物に、水酸化リチウム（７８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で４時間撹拌したあと、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを約４に調整し、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル］カルボニルアミノ｝ブタン酸（５００ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ５に対する計算値３５３．２；実測値３５４．２。
中間体１６。（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［４－（プロパ－２－エノイル）－１－プロピル－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル］カルボニルアミノ｝ブタン酸・リチウム塩の合成
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル９－｛３－［（ホルミルオキシ）メチル］フェニル｝－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びプロパナール（０．３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物を、室温で２０分間撹拌した。（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル９－｛３－［（ホルミルオキシ）メチル］フェニル｝－１－プロピル－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（０．７ｇ、６２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ３７Ｎ３Ｏ４に対する計算値４３１．３；実測値４３２．３。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル９－｛３－［（ホルミルオキシ）メチル］フェニル｝－１－プロピル－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（１４８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物を、Ｈ２の雰囲気下（１５ｐｓｉ）で、室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル１－プロピル－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（５００ｍｇ）を、油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ３１Ｎ３Ｏ２に対する計算値２９７．２；実測値２９８．２。
工程３。０℃で、メチル（２Ｓ）－２－［（クロロカルボニル）（メチル）アミノ］－３－メチルブタノエート（３１４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（４５８ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル１－プロピル－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル９－｛［（２Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］（メチル）カルバモイル｝－１－プロピル－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（６５０ｍｇ、８３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ４４Ｎ４Ｏ５に対する計算値４６８．３；実測値４６９．３。
工程４。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル９－｛［（２Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］（メチル）カルバモイル｝－１－プロピル－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、メチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［メチル（｛１－プロピル－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル｝カルボニル）アミノ］ブタノエート（４３５ｍｇ）を得、これを直接、次工程にて使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ３６Ｎ４Ｏ３に対する計算値３６８．３；実測値３６９．３。
工程５。０℃で、メチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［メチル（｛１－プロピル－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル｝カルボニル）アミノ］ブタノエート（４３５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）との混合物に、ＮａＨＣＯ３（９９１ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及びプロパ－２－エノイルクロリド（２１４ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［４－（プロパ－２－エノイル）－１－プロピル－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル］カルボニルアミノ｝ブタノエート（４６０ｍｇ、８３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ３８Ｎ４Ｏ４に対する計算値４２２．３；実測値４２３．３。
工程６。メチル（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［４－（プロパ－２－エノイル）－１－プロピル－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル］カルボニルアミノ｝ブタノエート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（１１．３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）との混合物を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した後、凍結乾燥させ、（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［４－（プロパ－２－エノイル）－１－プロピル－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル］カルボニルアミノ｝ブタン酸・リチウム塩（９６ｍｇ）を固体として得、これを直接、次工程にて使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ３６Ｎ４Ｏ４に対する計算値４０８．２；実測値４０９．３。
中間体１７。Ｎ－（（Ｓ）－３－アクリロイル－４－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンメチルエステルの合成
工程１。０℃で、ニトロエタン（１Ｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（４－オキソピペリジン－１－イル）ホルメート（２００ｇ、１ｍｏｌ、１当量）及びＴＢＤ（１３．９ｇ、０．１ｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（１－ニトロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３５ｇ、収率４９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＷの計算値：２７４．１５。
工程２。室温で、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（１－ニトロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３５ｇ、０．４９ｍｏｌ、１当量）及びＨＣＯＯＮＨ４（２６９ｇ、４．３ｍｏｌ、８．７当量）の、ＭｅＯＨ（１３５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１３．６ｇ、０．１３ｍｏｌ、０．２６当量）及びＡｃＯＨ（０．２９ｇ、４．９ｍｍｏｌ、０．０１当量）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した後、混合物を、ＴＥＡ（４．９６ｇ、０．１当量）によりｐＨの値を８に調整し、濾過した。濾塊をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２００ｍＬ、５／１）で洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、アルカリ性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－アミノエチル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（１３５ｇ、収率８９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ １８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＷの計算値：２４４．３４。
工程３。［４－（１－アミノエチル）－４－ヒドロピペリジン－１－イル］ｔｅｒｔ－ブチルホルメート（４０ｇ、０．１６ｍｏｌ、１当量）の、ＡＣＮ（８００ｍＬ）溶液に、ＭｇＳＯ４（３９．１ｇ、０．３３ｍｏｌ、２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７９．７ｇ、０．２５ｍｏｌ、１．５当量）、及び（ＨＣＨＯ）ｎ（１９．６ｇ、０．６５ｍｏｌ、４当量）を添加した。混合物を５０℃で２時間、Ｎ２下にて撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル｛４－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル｝ホルメート（４０ｇ、収率９７％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＷの計算値：２５６．３５。
工程４。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル｛４－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル｝ホルメート（４０ｇ、１５５．４ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＨＣＯ３（５２．２ｇ、６２１．６ｍｍｏｌ、３当量）の、ＤＣＭ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５００ｍＬ）との混合物に、プロパ－２－エノイルクロリド（１５．５ｇ、１７０．９ｍｍｏｌ、１当量）を滴加し、０℃で１時間撹拌した。得られたを濾過し、濾液をＤＣＭで抽出した（２００ｍＬ×２）。有機相をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル［４－メチル－３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル］ホルメート（３３ｇ、収率６８％）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＷの計算値：３１０．３９。
工程５。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル［４－メチル－３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル］ホルメート（２００ｇ、０．６４ｍｏｌ、１当量）の、ＴＦＡ／ＤＣＭ（７００ｍＬ、１／３、２Ｌ）との混合物を撹拌した。混合物を減圧下で、０～１０℃で濃縮し、粗１－（４－メチル－１－オキサ－３，８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）プロパ－２－エン－１－オン（３５０ｇ、ＴＦＡ塩、純度３６％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＷの計算値：２１０．２８。
工程６。０℃で、メチル（２Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタノエート（６３ｇ、０．３４５ｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（３６０ｇ、２．８ｍｏｌ、８当量）の、ＤＣＭ（６００ｍＬ）に、ＢＴＣ（３６．５ｇ、０．１４ｍｏｌ、０．４当量）を小分けにして添加した。次に、反応混合物を－４０℃まで冷却し、１－｛４－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル｝プロパ－２－エン－１－オン（ＴＦＡ塩、３６％、１７５ｇ、０．３２ｍｏｌ、０．９２当量）の、３００ｍＬのＤＣＭ溶液を滴加した。次に、反応混合物を室温まで温め、１２時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下にて濃縮し、残った残渣をＥＡ（０．５Ｌ）で希釈した。混合物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して粗残渣を得た。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、メチルＮ－（３－アクリロイル－４－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートをラセミ混合物（１６８ｇ、６４％収率）として得た。ラセミ生成物（８５ｇ）の一部を、キラルＳＦＣを用いて分離し、Ｎ－（（Ｓ）－３－アクリロイル－４－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンメチルエステルを得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝３８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋、ＭＷの計算値：３８１．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．７２ － ６．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８５－ ５．７０ （ｍ，１Ｈ）， ５．２２ －４．９９ （ｍ， ２Ｈ），４．０１ （ｄ， Ｊ＝ ６．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８８ （ｄ，Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９（ｓ， ３Ｈ）， ３．５１－ ３．４０ （ｍ，２Ｈ）， ３．２５ －３．０６ （ｍ， ２Ｈ），２．９６ （ｓ， ３Ｈ），２．２６ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２－ １．６３ （ｍ，４Ｈ）， １．１９ （ｄｄ，Ｊ ＝ ６．５， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ），０．９５ （ｄｄ， Ｊ＝ １２．３， ６．６Ｈｚ， ６Ｈ）。
中間体１８。メチル（２Ｓ）－２－［（３－｛３－［（ホルミルオキシ）メチル］フェニル｝－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）カルボニル（メチル）アミノ］－３－メチルブタノエートの合成
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル｛１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル｝ホルメート（２ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＨＣＯ３（２．１ｇ、２５ｍｍｏｌ、３当量）の、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ＝１／１（２０ｍＬ）溶液に、ＣｂｚＣｌ（１．７ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛３－［（ホルミルオキシ）メチル］フェニル｝－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ホルメート（２ｇ、６１％収率）を無色の油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ３９９．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＭＷの計算値：３７６．２
工程２。２０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（３－｛３－［（ホルミルオキシ）メチル］フェニル｝－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ホルメート（２ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１当量）の、ＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（６ｇ、５３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を２０℃で４０分間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮して黄色の油を得た。黄色油をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８～９に調整した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し（３０ｍＬ×３）、合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して（３－｛１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル｝フェニル）メチルホルメート（１．５ｇ、９８％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ２７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＷの計算値：２７６．２。
工程３。メチル（２Ｓ）－２－［（クロロカルボニル）（メチル）アミノ］－３－メチルブタノエート（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（１．６ｇ、１５ｍｍｏｌ、３当量）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、（３－｛１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル｝フェニル）メチルホルメート（１．４ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１当量）。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭで抽出し（３０ｍＬ×３）て、合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－［（３－｛３－［（ホルミルオキシ）メチル］フェニル｝－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）カルボニル（メチル）アミノ］－３－メチルブタノエート（１．７ｇ、７０％収率）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＷの計算値：４４７．２。
工程４。メチル（２Ｓ）－２－［（３－｛３－［（ホルミルオキシ）メチル］フェニル｝－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）カルボニル（メチル）アミノ］－３－メチルブタノエート（４００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１当量）の、ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（６４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、３当量）のＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６に調整し、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及び（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－［（３－｛３－［（ホルミルオキシ）メチル］フェニル｝－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）カルボニル（メチル）アミノ］－３－メチル酪酸（３８０ｍｇ、８８％収率）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＷの計算値：４３３．２
中間体１９。（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［７－（プロパ－２－エノイル）－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル］カルボニルアミノ｝ブタン酸の合成
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、０．０５８ｍｏｌ、１当量）の、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ＣＨ２ＮＯ２（１２ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．５９ｇ、０．００５８ｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を１６時間、２０℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（ニトロメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１３．５ｇ、９５％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ２５５．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＭＷの計算値：２３２．１１
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（ニトロメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１３．５ｇ、０．０５８ｍｏｌ、１．０当量）の、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を添加した。次に、反応混合物を２０℃で１６時間、水素下にて（１５ｐｓｉ）撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮してｔｅｒｔ－ブチル３－（アミノメチル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（１２ｇ、９７％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： １０３．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＭＷの計算値：２０２．１３
工程３。ｔｅｒｔ－ブチル３－（アミノメチル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、及びＮａＯＨ（１５ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌの水溶液）の溶液に、ＨＣＨＯ（３ｍＬ）（Ｈ２Ｏに３７重量％）を添加し、反応混合物を１６時間、２０℃で撹拌した。得られた溶液をＤＣＭで抽出した（３＊１０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１ｇ、粗）を黄色固体として得た。粗生成物を直接、次工程にて使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＷの計算値：２１４．１３
工程３。０℃で、プロパ－２－エノイルクロリド（６３３ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ｔｅｒｔ－ブチル５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＨＣＯ３（１．２ｇ、１４ｍｍｏｌ、３．０当量）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル７－（プロパ－２－エノイル）－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（６６０ｍｇ、５０％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＷの計算値：２６８．１４
工程４。２０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル７－（プロパ－２－エノイル）－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（６６０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＤＣＭ（６ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、１－｛５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル｝プロパ－２－エン－１－オン（５１０ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。本粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ １６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＷの計算値：１６８．０９。
工程５。０℃で、メチル（２Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタノエート（３５７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１４９２ｍｇ、１４．７ｍｍｏｌ、６当量）及びトリホスゲン（３６５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。混合物を直接、次工程にて使用した。
工程６。０℃で、メチル（２Ｓ）－２－［（クロロカルボニル）（メチル）アミノ］－３－メチルブタノエート（５０９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（１４９２ｍｇ、１４．７ｍｍｏｌ、６当量）の、ＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、１－｛５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－７－イル｝プロパ－２－エン－１－オン（４１３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次に、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０＊２ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製し、メチル（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［７－（プロパ－２－エノイル）－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル］カルボニルアミノ｝ブタノエート（６０５ｍｇ、６９％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＷの計算値：３３９．１８
工程７。メチル（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［７－（プロパ－２－エノイル）－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル］カルボニルアミノ｝ブタノエート（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＤＣＥ（１０ｍＬ）溶液に、水酸化トリメチルすず（１．９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１２当量）を添加した。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［７－（プロパ－２－エノイル）－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル］カルボニルアミノ｝ブタン酸（２００ｍｇ、６６％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＷの計算値：３２５．１６
中間体Ｐ１及びＰ２。（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－７－イル］カルボニルアミノ｝ブタノエート（Ｐ１＋Ｐ２）の合成
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、０．０５８ｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ＣＨ２ＮＯ２（１２ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．５９ｇ、５．８ｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を１６時間、２０℃で撹拌した。その後、混合物を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（ニトロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１３．３ｇ、８０％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ２６９．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＭＷの計算値：２４６．１２
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（ニトロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（９．７ｇ、０．０３９ｍｏｌ、１．０当量）の、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ラネーＮｉ（２ｇ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３ｍＬ、純度：２８～３０％）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で４時間、水素下にて（１５ｐｓｉ）撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮してｔｅｒｔ－ブチル３－（アミノメチル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（９．３ｇ、８７％収率）を黄色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： １１７．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＭＷの計算値：２１６．１５
工程３。ｔｅｒｔ－ブチル３－（アミノメチル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（９ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、１当量）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び３Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）の溶液に、ＨＣＨＯ（２０ｍＬ、Ｈ２Ｏに３７重量％）を添加した。反応混合物を１６時間、２０℃で撹拌した。その後、得られた溶液をＤＣＭで抽出し（３＊１００ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮してｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－７－カルボキシレート（６．１ｇ、粗）を無色の油として得た。粗生成物を直接、次工程にて使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： １２９．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＭＷの計算値：２２８．１５
工程４。０℃で、プロパ－２－エノイルクロリド（３．６ｇ、４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－７－カルボキシレート（６．１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＨＣＯ３（６．７ｇ、８０ｍｍｏｌ、３当量）の、ＤＣＭ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６０ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－７－カルボキシレート（２．４ｇ、３０％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ３０５．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＭＷの計算値：２８２．１６
工程５。２０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－７－カルボキシレート（２．４ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（１０ｍＬ）に添加した。得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、１－｛１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル｝プロパ－２－エン－１－オン（１．６ｇ、粗）を黄色固体として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ １８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＷの計算値：１８２．２２。
工程６。０℃で、メチル（２Ｓ）－２－［（クロロカルボニル）（メチル）アミノ］－３－メチルブタノエート（１．７５ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（５１３１ｍｇ、５１ｍｍｏｌ、６．０当量）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、１－｛１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル｝プロパ－２－エン－１－オン（１５４０ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００＊２ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製し、メチル（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－７－イル］カルボニルアミノ｝ブタノエート（１．７８ｇ、５６％収率）を白色固体として得た。所望の生成物をキラル分割（クロマトグラフィーカラム：ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＡＤ 移動相：ＣＯ２－ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ））により分離し、メチル（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［（５Ｓ）－３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－７－イル］カルボニルアミノ｝ブタノエート（Ｐ１、８００ｍｇ；Ｐ２、７８０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＷの計算値：３５３．２０
中間体Ｐ１－ＯＨ。（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［（５Ｒ）－３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－７－イル］カルボキシアミノ｝ブタン酸の合成
工程１。Ｐ１メチル（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［（５Ｓ）－３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－７－イル］カルボニルアミノ｝ブタノエート（３３０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＤＣＥ（１０ｍＬ）溶液に、水酸化トリメチルすず（２．５ｇ、１４ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［（５Ｒ）－３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－７－イル］カルボキシアミノ｝ブタン酸（１５０ｍｇ、４５％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＷの計算値：３３９．１８
中間体Ｐ２－ＯＨ。（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［（５Ｓ）－３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－７－イル］カルボニルアミノ｝ブタン酸の合成
８５℃で、（Ｐ２）メチル（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－７－イル］カルボニルアミノ｝ブタノエート（１６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（Ｍｅ）３ＳｎＯＨ（１．７ｇ、９．３ｍｍｏｌ、２０当量）の、ＤＣＥ（２ｍＬ）との混合物を、２５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［（５Ｓ）－３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－７－イル］カルボニルアミノ｝ブタン酸（１００ｍｇ、６０％収率）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＭＷの計算値：３３９．１８
実施例１。１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－オキサジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミドの合成
工程１。ＣＯの雰囲気下で、（２Ｍ）－５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（１０．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．１９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．６６ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）との混合物を１００℃まで加熱し、一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｍ）－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－カルボキシレート（８．０ｇ、７４％収率）を泡状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４１Ｈ５０Ｎ２Ｏ４Ｓｉに対する計算値６６２．４；実測値６６３．４。
工程２。０℃で、（２Ｍ）－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－カルボキシレート（３．９０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（０．７０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて３時間撹拌した後、塩酸でｐＨを約７まで酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｍ）－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－カルボン酸（２．８９ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４０Ｈ４８Ｎ２Ｏ４Ｓｉに対する計算値６４８．３；実測値６４９．３。
工程３。０℃で、（２Ｍ）－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－カルボン酸（２．００ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．８５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物に、イソプロピルクロロホルメート（０．７６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で４５分撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、エチル［（Ｚ）－Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル］ホルメート（０．８１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．８５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加して混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、エチル［（Ｚ）－Ｎ－［（Ｚ）－（２Ｍ）－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－カルバムイミドイル］ホルメート（１．２３ｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ５４Ｎ４Ｏ６Ｓｉに対する計算値７６２．４；実測値７６３．３。
工程４。エチル［（Ｚ）－Ｎ－［（Ｚ）－（２Ｍ）－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－カルバムイミドイル］ホルメート（１．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を１５０℃まで加熱して４時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル５－［（２Ｍ）－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキシレート（６００ｍｇ、２８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ５２Ｎ４Ｏ５Ｓｉに対する計算値７４４．４；実測値７４５．３。
工程５。０℃で、エチル５－［（２Ｍ）－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキシレート（１．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）との混合物に、ＮａＢＨ４（１１２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加して、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、［５－［（２Ｍ）－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］メタノール（９００ｍｇ、７８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４２Ｈ５０Ｎ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値７０２．４；実測値７０３．４。
工程６。［５－［（２Ｍ）－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］メタノール（９００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＰｈ３Ｐ（５０４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（９ｍＬ）との混合物に、ＣＢｒ４（６３７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加して混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｍ）－５－［３－（ブロモメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（７００ｍｇ、３６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４２Ｈ４９ＢｒＮ４Ｏ３Ｓｉに対する計算値７６４．３；実測値７６５．２。
工程７。０℃で、（２Ｍ）－５－［３－（ブロモメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート（５７９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の、トルエン（４．２ｍＬ）及びＤＣＭ（１．８ｍＬ）との混合物に、ＫＯＨ（７．０ｇ、１２４．８ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液、及びシンコナニウム（１５８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加して混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－［（２Ｍ）－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］プロパノエート（３５０ｍｇ、２５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６１Ｈ６９Ｎ５Ｏ５Ｓｉに対する計算値９７９．５；実測値９８０．４。
工程８。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－［（２Ｍ）－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］プロパノエート（１．８０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１８ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１８ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、２－アミノ－３－［５－［（２Ｍ）－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン酸（４ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ５３Ｎ５Ｏ５Ｓｉに対する計算値７５９．４；実測値７６０．２。
工程９。２－アミノ－３－［５－［（２Ｍ）－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン酸（４．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２．６５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．７２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加して混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン酸（１．２ｇ、２１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６１Ｎ５Ｏ７Ｓｉに対する計算値８５９．４；実測値８６０．２。
工程１０。０℃、Ｎ２雰囲気下で、２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパン酸（１．００ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（０．３４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、ＥＤＣＩ（０．３３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－（３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（８００ｍｇ、６３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５５Ｈ７１Ｎ７Ｏ８Ｓｉに対する計算値９８５．５；実測値９８６．６。
工程１１。０℃、Ｎ２雰囲気下で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－（３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（８００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＴＢＡＦのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液（１Ｍ）を滴加した。混合物を６０℃まで加熱して一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（６８０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３８Ｈ５１Ｎ７Ｏ８に対する計算値７３３．３；実測値７３４．３。
工程１２。０℃、Ｎ２雰囲気下で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４６０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．６４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）との混合物に、ＥＤＣＩ（２．６１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－オキサジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２ｍｇ、１８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３８Ｈ４９Ｎ７Ｏ７に対する計算値７１５．４；実測値７１６．２。
工程１３。０℃、Ｎ２雰囲気下で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－オキサジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（０．３０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－オキサジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３３Ｈ４１Ｎ７Ｏ５に対する計算値６１５．３；実測値６１６．４。
工程１４。０℃、Ｎ２雰囲気下で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－オキサジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－２－（１－［１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］－４－フルオロピペリジン－４－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド）－３－メチルブタン酸（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－オキサジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（２．４ｍｇ、７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５３Ｈ７１ＦＮ１０Ｏ８に対する計算値９９４．５；実測値９９５．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７８ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．７， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３（ｓ， １Ｈ）， ８．３３（ｓ， １Ｈ）， ７．９５－ ７．６８ （ｍ，３Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ），５．７９ （ｓ， １Ｈ），５．０７ （ｄ， Ｊ＝ １１．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６２ （ｄ，Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４－ ４．２０ （ｍ，７Ｈ）， ３．７０ －３．４９ （ｍ， ３Ｈ），３．２３ （ｓ， ３Ｈ），３．１７ － ３．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９８－ ２．８９ （ｍ，３Ｈ）， ２．７７ （ｔ，Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６－ ２．４１ （ｍ，１Ｈ）， ２．２０ （ｄｄ，Ｊ ＝ １０．７， ６．６ Ｈｚ， ７Ｈ），２．１５ － ２．０３ （ｍ， ５Ｈ）， １．８１（ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ），１．６５ （ｄ， Ｊ＝ １３．０ Ｈｚ，１Ｈ）， １．５３ （ｄ，Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７（ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ９Ｈ），１．０３ － ０．８６ （ｍ， １０Ｈ）， ０．８８－ ０．８０ （ｍ，２Ｈ）， ０．８０ －０．７４ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例２。１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（３，５）－オキサジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミドの合成
工程１。０℃で、３－ホルミル－１Ｈ－インドール－５－カルボニトリル（２４．８ｇ、１４５．７ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２４８ｍＬ）との混合物に、ＮａＢＨ４（８．０５ｇ、２１８．６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）を添加し、揮発物を減圧下で除去した。混合物をＤＣＭで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層を水で洗浄し（３×２００ｍＬ）て、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－５－カルボニトリル（２１ｇ、８４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ８Ｎ２Ｏに対する計算値１７２．１；実測値１７１．１。
工程２。－４０℃、Ａｒ雰囲気下で、３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インドール－５－カルボニトリル（２０．０ｇ、１１６．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２００ｍＬ）との混合物に、［（１－メトキシ－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）オキシ］トリメチルシラン（５０．６２ｇ、２９０．４ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＴｆ（１９．３６ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－４０℃で２時間撹拌した後、ブライン（２００ｍＬ）を０℃で添加した。水層と有機層を分配し、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－（５－シアノ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２２ｇ、７４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ２に対する計算値２５６．１；実測値２５５．１。
工程３。０℃で、メチル３－（５－シアノ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２２ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２２０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ（１７１．７ｍＬ、１７１．７ｍｍｏｌ）溶液（１Ｍ）を滴加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを添加し、混合物を濾過して濾塊をＤＣＭで洗浄した（３×３００ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－カルボニトリル（１２．８ｇ、６５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏに対する計算値２２８．１；実測値２５５．１。
工程４。０℃で、３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－カルボニトリル（１５．０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）との混合物に、イミダゾール（１１．１８ｇ、１６４．３ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＰＳＣｌ（２３．４８ｇ、８５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－カルボニトリル（３０ｇ、９７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］＋ Ｃ３０Ｈ３４Ｎ２ＯＳｉに対する計算値４６６．２；実測値４６５．２。
工程５。０℃、Ｎ２雰囲気下で、３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－カルボニトリル（１８．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）との混合物に、ＮａＨＣＯ３（３．８９ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、ＡｇＯＴｆ（１０．９ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）、及びＩ２（８．８１ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、５％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層を水で洗浄し（３×２００ｍＬ）て、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－カルボニトリル（１８．２ｇ、８０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ３０Ｈ３３ＩＮ２ＮａＯＳｉに対する計算値６１５．１；実測値６１５．０。
工程６。Ａｒ雰囲気下で、３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－カルボニトリル（１８．２ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）及び２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３２．３３ｇ、１２２．９ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１０．６０ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．４９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃まで加熱して３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－５－カルボニトリル（２０ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３８Ｈ４３Ｎ３Ｏ２Ｓｉに対する計算値６０１．３；実測値６０２．３。
工程７。０℃で、３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－５－カルボニトリル（２２．０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２２０ｍＬ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３５．７３ｇ、１０９．７ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（３４．２１ｇ、２１９．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加して混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ）。有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×３００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－カルボニトリル（１５．６ｇ、６３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４０Ｈ４７Ｎ３Ｏ２Ｓｉに対する計算値６２９．３；実測値６３０．０。
工程８。３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－カルボニトリル（１５．６０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１５６ｍＬ）との混合物に、ＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏに５０％）（９．８１ｇ、２９６．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃まで加熱して３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－Ｎ－ヒドロキシ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－カルボキシイミドアミド（１４．６ｇ、８９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４０Ｈ５０Ｎ４Ｏ３Ｓｉに対する計算値６６２．４；実測値６６３．２。
工程９。－５℃で、３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－Ｎ－ヒドロキシ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－カルボキシイミドアミド（１４．６０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１４６ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１４．２３ｇ、１１０．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．６０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、続けてＥＤＣ．ＨＣｌ（５．０７ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を小分けにして２分にわたり添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル）メタンイミドアミド１－メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブタンジオエート（１８．１ｇ、９２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ６５Ｎ５Ｏ８Ｓｉに対する計算値８９１．５；実測値８９２．３。
工程１０。４－（３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル）メタンイミドアミド１－メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブタンジオエート（１８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（９００ｍＬ）との混合物を９０℃まで加熱し、３時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］プロパノエート（１６．５ｇ、９４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ６３Ｎ５Ｏ７Ｓｉに対する計算値８７３．４；実測値８７４．４。
工程１１。メチル２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］プロパノエート（１８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）との混合物に、ＴＢＡＦのＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液（１Ｍ）を滴加した。混合物を６０℃まで添加し、一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（６×３００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－｛３－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロパン酸（１４ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］＋ Ｃ３３Ｈ４３Ｎ５Ｏ７に対する計算値６２１．３；実測値６２０．３。
工程１２。０℃で、２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－｛３－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロパン酸（１４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）との混合物に、ＴＭＳＣＨＮ２（１２．８６ｇ、１１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－｛３－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロパノエート（３．５ｇ、２５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３４Ｈ４５Ｎ５Ｏ７に対する計算値６３５．３；実測値６３６．４。
工程１３。メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－｛３－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロパノエート（２．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）との混合物に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－｛３－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インド－ル－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロパノエート（１．５ｇ、８９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ５に対する計算値５３５．３；実測値５３６．４。
工程１４。０℃で、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－｛３－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インド－ル－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝プロパノエート（３．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）との混合物に、ＮａＨＣＯ３（１．１８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及びアリルクロロカルボネート（１．０１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－｛３－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－２－｛［（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノエート（１．５ｇ、４３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３３Ｈ４１Ｎ５Ｏ７に対する計算値６１９．３；実測値６２０．４。
工程１５。０℃で、メチル３－｛３－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－２－｛［（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノエート（１．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（１６ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、塩酸でｐＨを約４まで酸性化し、ＤＣＭで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｒ）－３－［３－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－［［（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）カルボニル］アミノ］プロパン酸（１．４６ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３２Ｈ３９Ｎ５Ｏ７に対する計算値６０５．３；実測値６０６．３。
工程１６。０℃で、（２Ｒ）－３－［３－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－［［（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）カルボニル］アミノ］プロパン酸（１．４６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５ｍＬ）との混合物に、（Ｚ）－Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルｔｅｒｔ－ブトキシメタンイミドアミド（２．４１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃まで添加し、一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し（３×４０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－｛３－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－２－｛［（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノエート（２．３ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３６Ｈ４７Ｎ５Ｏ７に対する計算値６６１．４；実測値６６２．４。
工程１７。－５℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－｛３－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－２－｛［（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノエート（２．３０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２３ｍＬ）との混合物に、ＤＭＡＰ（８５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（３．４４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．８７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を小分けして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－（２－［［（２Ｍ）－５－［５－［（２Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソ－２－［［（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）カルボニル］アミノ］プロピル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル］メチル］－２－メチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－１，２，３－トリカルボキシレート（２．２９ｇ、６８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５１Ｈ７１Ｎ７Ｏ１２に対する計算値９７３．５；実測値９７４．４。
工程１８。０℃で、３－（２－［［（２Ｍ）－５－［５－［（２Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソ－２－［［（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）カルボニル］アミノ］プロピル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル］メチル］－２－メチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－１，２，３－トリカルボキシレート（２．２９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを約７まで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×６０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、３－｛３－［（２Ｍ）－３－｛３－［（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボニルオキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシ］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－２－｛［（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸（１．４ｇ、８３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］＋ Ｃ３７Ｈ４７Ｎ７Ｏ８に対する計算値７１７．４；実測値７１６．５。
工程１９。０℃で、３－｛３－［（２Ｍ）－３－｛３－［（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボニルオキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシ］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル｝－２－｛［（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸（７２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（７．２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（３．８９ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４．５８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、プロパ－２－エン－１－イルＮ－［（７Ｓ，１３Ｓ，１９Ｍ）－２１－エチル－２０－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－４，１５－ジオキサ－３，９，２１，２７，２８－ペンタアザペンタシクロ［１７．５．２．１＾［２，５］．１＾［９，１３］．０＾［２２，２６］］オクタデカ－１（２５），２，５（２８），１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７イル］カルバメート（２３０ｍｇ、３３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］＋ Ｃ３７Ｈ４５Ｎ７Ｏ７に対する計算値６９９．３；実測値６９９．９。
Ａｒ雰囲気下で、アリル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（３，５）－オキサジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．３５ｍＬ）との混合物に、モルホリン（５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２．２９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３５℃まで加熱して４時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接精製して、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（３，５）－オキサジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１２０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３３Ｈ４１Ｎ７Ｏ５に対する計算値６１５．３；実測値６１６．４。
工程２１。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（３，５）－オキサジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（３１５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－（１－［１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］－４－フルオロピペリジン－４－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド）－３－メチルブタン酸（１２９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（１０４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（３，５）－オキサジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（２５ｍｇ、１５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］＋ Ｃ５３Ｈ７１ＦＮ１０Ｏ８に対する計算値９９４．５；実測値９９５．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７８ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．８， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５（ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， ２Ｈ），７．８６ － ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１（ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ），７．５４ （ｄｄ， Ｊ＝ ７．７， ４．７Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９（ｓ， １Ｈ）， ５．１６（ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ），４．７１ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１－ ４．０６ （ｍ，７Ｈ）， ３．６８ －３．４７ （ｍ， ３Ｈ），３．２３ （ｓ， ４Ｈ），３．１５ － ３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９４（ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ），２．７９ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５－ ２．３７ （ｍ，１Ｈ）， ２．２６ －１．９５ （ｍ， １２Ｈ），１．８５ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７－ １．４２ （ｍ，１Ｈ）， １．３９ －１．２４ （ｍ， ９Ｈ），１．０３ － ０．７１ （ｍ， １２Ｈ）， ０．３４（ｓ， ３Ｈ）．
実施例３。（４ａＲ，７ａＳ）－４－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２３Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキサミドの合成
工程１。Ｎ２雰囲気下で、３－［（２Ｍ）－５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１０．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（９．２９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（８５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１７ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６．９２ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８０℃まで加熱して３時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２Ｍ）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－５－イル］－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（９．０ｇ、６７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３３Ｈ４２Ｆ３Ｎ３Ｏ４に対する計算値６０１．３；実測値６０２．３。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２Ｍ）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－５－イル］－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（６．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（６０５ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６０ｍＬ）との混合物を、Ｈ２雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２Ｍ）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インド－ル－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５．８ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３３Ｈ４４Ｆ３Ｎ３Ｏ４に対する計算値６０３．３；実測値６０４．３。
工程３。０℃、Ｎ２雰囲気下で、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２Ｍ）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インド－ル－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５．７０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）トの混合物に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、３－［（２Ｍ）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（ピペリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（４．８ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２８Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ２に対する計算値５０３．３；実測値５０４．３。
工程４。Ｎ２雰囲気下で、３－［（２Ｍ）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（ピペリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（４．６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４６ｍＬ）との混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－２－オキソオキセタン－３－イル］カルバメート（３．４６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７．４４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［（２Ｍ）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－５－イル］ピペリジン－１－イル］プロパン酸（２．７ｇ、３９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３６Ｈ４９Ｆ３Ｎ４Ｏ６に対する計算値６９０．４；実測値６９１．１。
工程５。０℃、Ｎ２雰囲気下で、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（８３５ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物に、ＮＭＭ（２．９３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［（２Ｍ）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－５－イル］ピペリジン－１－イル］プロパン酸（２．００ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８３３ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（１９６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加して混合物をＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［（２Ｍ）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－５－イル］ピペリジン－１－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２．０ｇ、７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４２Ｈ５９Ｆ３Ｎ６Ｏ７に対する計算値８１６．４；実測値８１７．５。
工程６。Ｎ２雰囲気下で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［（２Ｍ）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－５－イル］ピペリジン－１－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物に、１ＭのＬｉＯＨ（１２．２４ｍＬ、１２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で撹拌した後、１ＭのＨＣｌでｐＨを約６まで酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｌ）アミノ］－３－［３－［（２Ｍ）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－５－イル］ピペリジン－１－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１．８ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４１Ｈ５７Ｆ３Ｎ６Ｏ７に対する計算値８０２．４；実測値８０３．５。
工程７。０℃、Ｎ２雰囲気下で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｌ）アミノ］－３－［３－［（２Ｍ）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－５－イル］ピペリジン－１－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１．８０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３６０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（８．６９ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．５１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（８．６０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を小分けして添加した。混合物を室温で時間撹拌し、Ｈ２Ｏを添加して混合物をＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ， ４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの、２つのジアステレオマー（１６０ｍｇ、９％収率）及び（１４０ｍｇ、８％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４１Ｈ５５Ｆ３Ｎ６Ｏ６に対する計算値７８４．４；実測値７８５．７。
工程８。０℃、Ｎ２雰囲気下で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨを約８まで酸性化し、ＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２３Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１６０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３６Ｈ４７Ｆ３Ｎ６Ｏ４に対する計算値６８４．４；実測値６８５．４。
工程９。０℃、Ｎ２雰囲気下で、（２３Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（２８３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－［（４ａＲ，７ａＳ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル（メチル）アミノ］－３－メチルブタン酸（１２７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を小分けして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ，７ａＳ）－６－（（（２Ｓ）－１－（（（２３Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、５２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５４Ｈ７６Ｆ３Ｎ９Ｏ９に対する計算値１０５１．６；実測値１０５２．５。
工程１０。０℃、Ｎ２雰囲気下で、ｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ，７ａＳ）－６－（（（２Ｓ）－１－（（（２３Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．７０ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを約８まで酸性化して、混合物をＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（４ａＲ，７ａＳ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２３Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキサミド（１３０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６８Ｆ３Ｎ９Ｏ７に対する計算値９５１．５；実測値９５２．６。
工程１１。０℃、Ｎ２雰囲気下で、（４ａＲ，７ａＳ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２３Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１６３ｍｇ、１．２ ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１３．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５７．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を小分けして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（４ａＲ，７ａＳ）－４－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２３Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキサミド（１６ｍｇ、１２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５２Ｈ７０Ｆ３Ｎ９Ｏ８に対する計算値１００５．５；実測値１００６．９；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８３ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．７， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４（ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ），７．７１ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ，Ｊ ＝ ７．８， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ），７．４０ （ｓ， １Ｈ），７．２４ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９４ －６．７９ （ｍ， １Ｈ），６．２５ （ｄ， Ｊ＝ １６．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．８７ －５．７７ （ｍ， ２Ｈ），５．７７ （ｓ， １Ｈ），５．５９ － ５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４（ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ），４．８３ （ｓ， ２Ｈ），４．３１ （ｄ， Ｊ＝ １２．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．２２ （ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０－ ４．０１ （ｍ，２Ｈ）， ３．９３ （ｄ，Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．８２－ ３．６２ （ｍ，４Ｈ）， ３．６７ －３．５６ （ｍ， ４Ｈ），３．５９ － ３．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４４－ ３．３１ （ｍ，１Ｈ）， ３．２３ （ｄ，Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０９（ｓ， １Ｈ）， ２．８８－ ２．６９ （ｍ，７Ｈ）， ２．７３ －２．５９ （ｍ， ３Ｈ），２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ，１Ｈ）， ２．１２ （ｓ，４Ｈ）， ２．０６ （ｓ，１Ｈ）， １．８４ （ｓ，１Ｈ）， １．７４ －１．５６ （ｍ， ４Ｈ），１．４５ （ｄ， Ｊ＝ ６．１ Ｈｚ，３Ｈ）， １．３５ －１．０４ （ｍ， １Ｈ），１．０５ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９２－ ０．６３ （ｍ，８Ｈ）， ０．４３ （ｓ，３Ｈ）．
実施例４。（４ａＲ，７ａＳ）－４－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－ ６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキサミドの合成
工程１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．７ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを約８まで酸性化し、ＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２００ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３６Ｈ４７Ｆ３Ｎ６Ｏ４に対する計算値６８４．４；実測値９８５．４。
工程２。０℃、Ｎ２雰囲気下で、（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（３７８ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－２－［（４ａＲ，７ａＳ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル（メチル）アミノ］－３－メチルブタン酸（１６９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。ｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ，７ａＳ）－６－（（（２Ｓ）－１－（（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレート（２３０ｍｇ、６７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５４Ｈ７６Ｆ３Ｎ９Ｏ９に対する計算値１０５１．６；実測値１０５２．６。
工程３。０℃、Ｎ２雰囲気下で、ｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ，７ａＳ）－６－（（（２Ｓ）－１－（（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－４（４ａＨ）－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡを添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加して、混合物をＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（４ａＲ，７ａＳ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキサミド（２２０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６８Ｆ３Ｎ９Ｏ７に対する計算値９５１．５；実測値９５２．５。
工程４。０℃、Ｎ２雰囲気下で、（４ａＲ，７ａＳ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキサミド（２２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（２９９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、アクリル酸（２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びＣＩＰ（７７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加して、混合物をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（４ａＲ，７ａＳ）－４－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－ ６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－カルボキサミド（２０ｍｇ、８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５２Ｈ７０Ｆ３Ｎ９Ｏ８に対する計算値１００５．５；実測値１００６．９；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７５ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．７， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７（ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ），７．６７ （ｔ， Ｊ＝ ９．２ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．５８ －７．４８ （ｍ， ２Ｈ），７．１７ （ｄ， Ｊ＝ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ，Ｊ ＝ １７．２， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ），６．２０ （ｄ， Ｊ＝ １６．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．８０ －５．５９ （ｍ， ２Ｈ），５．４８ （ｓ， １Ｈ），５．１１ （ｄ， Ｊ＝ １１．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．７３ （ｄ，Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５（ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ），４．２１ － ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９－ ３．７１ （ｍ，６Ｈ）， ３．６７ －３．４９ （ｍ， ３Ｈ），３．３０ － ３．０５ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０４－ ２．９１ （ｍ，３Ｈ）， ２．７７ －２．６０ （ｍ， ９Ｈ），２．０９ （ｄ， Ｊ＝ ４２．２ Ｈｚ，５Ｈ）， １．８１ （ｄ，Ｊ ＝ ２８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４－ １．５６ （ｍ，５Ｈ）， １．４０ （ｄ，Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５（ｓ， ３Ｈ）， ０．８２（ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ），０．２１ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例５。４－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキサミドの合成
工程１。Ａｒ雰囲気下で、（Ｓ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（６．３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及び４－ヨード－２－（トリイソプロピルシリル）－１，３－オキサゾール（８．４６ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１２ｍＬ）との混合物に、Ｋ３ＰＯ４（４．２６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５９ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱して２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－２－（トリイソプロピルシリル）オキサゾール（８．８４ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５１Ｈ６６Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓｉ２に対する計算値８８１．５；実測値８８２．５。
工程２。０℃で、（２Ｍ）－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－５－［２－トリイソプロピルシリル）－１，３－オキサゾール－４－イル］インドール（８．８４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（９０ｍＬ）との混合物に、ＴＢＡＦのＴＨＦ（１０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）溶液（１Ｍ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、（２Ｍ）－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（１，３－オキサゾール－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール（８．４ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４２Ｈ４６Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓｉに対する計算値７２５．３；実測値７２６．４。
工程３。０℃、Ｎ２雰囲気下で、（２Ｍ）－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（１，３－オキサゾール－４－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール（４．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４５ｍＬ）との混合物に、１ＭのＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１２．２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、Ｉ２（１．８９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、０℃まで再冷却して飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－２－ヨードオキサゾール（３．０ｇ、５７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４２Ｈ４５Ｆ３ＩＮ３Ｏ３Ｓｉに対する計算値８５１．２；実測値８５２．３。
工程４。Ａｒ雰囲気下で、Ｚｎ（６４５ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物にＩ２（１２５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃まで加熱して３０分間撹拌した後、メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート（１．２２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、４５℃で滴加した。混合物を４５℃で２時間撹拌した後、０℃まで冷却し、（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－２－ヨードオキサゾール（２．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を７５℃まで加熱して２時間撹拌した後、ブライン（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキサゾール－２－イル）プロパノエート（１．６ｇ、７０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５１Ｈ６１Ｆ３Ｎ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値９２６．４；実測値９２７．５。
工程５。０℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキサゾール－２－イル）プロパノエート（２．４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．８ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した（１０：１、３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキサゾール－２－イル）プロパノエート（２．１ｇ、９８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ５３Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓｉに対する計算値８２６．４；実測値８２７．５。
工程６。０℃で、（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキサゾール－２－イル）プロパノエート（２．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）との混合物に、ＮａＨＣＯ３（０．６４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及びベンジル（２，５－ジオキソピロリジン－１イル）カーボネート（０．９５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をブラインで洗浄した（３×１０ｍＬ）。有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキサゾール－２－イル）プロパノエート（２．２ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５４Ｈ５９Ｆ３Ｎ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値９６０．４；実測値９６１．４。
工程７。０℃で、メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキサゾール－２－イル）プロパノエート（２．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（１１ｍＬ）との混合物に、ＨＦ－ピリジン（１１ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを約７まで塩基性化した。水層と有機層を分配し、有機層を減圧下にて濃縮して、メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキサゾール－２－イル）プロパノエート（１．７ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３８Ｈ４１Ｆ３Ｎ４Ｏ７に対する計算値７２２．３；実測値７２３．３。
工程８。０℃で、メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキサゾール－２－イル）プロパノエート（１．７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（０．０８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で一晩撹拌した後、塩酸でｐＨを約４まで酸性化した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した（１０：１、３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－｛４－［（２Ｍ）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル｝プロパン酸（１．５ｇ、９０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３７Ｈ３９Ｆ３Ｎ４Ｏ７に対する計算値７０８．３；実測値７０９．３。
工程９。（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－｛４－［（２Ｍ）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル｝プロパン酸（１．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５ｍＬ）及び（Ｚ）－Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルｔｅｒｔ－ブトキシメタンイミドアミド（２．１２ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）との混合物に。混合物を４０℃まで加熱して３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキサゾール－２－イル）プロパノエート（１．６ｇ、９９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４１Ｈ４７Ｆ３Ｎ４Ｏ７に対する計算値７６４．３；実測値７６５．３。
工程１０。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキサゾール－２－イル）プロパノエート（１．８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１６ｍＬ）との混合物に、（３Ｓ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１．０４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（０．６５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（３－（５－（２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）オキサゾール－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－テトラヒドロピリダジン）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（１．８ｇ、８０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５６Ｈ７１Ｆ３Ｎ６Ｏ１２に対する計算値１０７６．５；実測値１０７７．４。
工程１１。０℃で、３－（３－（５－（２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）オキサゾール－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－テトラヒドロピリダジン）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（１．８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－（３－（３－（（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジン－３－カルボニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキサゾール－２－イル）プロパン酸（１．２７ｇ、９３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４２Ｈ４７Ｆ３Ｎ６Ｏ８に対する計算値８２０．３；実測値８２１．４。
工程１２。０℃で、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－（３－（３－（（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジン－３－カルボニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）オキサゾール－２－イル）プロパン酸（８７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１７５ｍＬ）との混合物に、ＨＯＢｔ（１．１５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（８．１３ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を小分けにして、１５分にわたり添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１８０ｍｇ、２１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４２Ｈ４５Ｆ３Ｎ６Ｏ７に対する計算値８０２．３；実測値８０３．４。
工程１３。ベンジル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）との混合物を、３５℃、Ｈ２雰囲気下（バルーン）で１時間、撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１１２ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３４Ｈ３９Ｆ３Ｎ６Ｏ５に対する計算値６６８．３；実測値６６９．３。
工程１４。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（９１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（１ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（３５２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－３－メチル－２－［メチル（４－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボニル）アミノ］ブタン酸（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及び２－クロロ－１，３－ジメチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム；ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。濾混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキサミド（２９．６ｍｇ、２１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５２Ｈ６６Ｆ３Ｎ９Ｏ９に対する計算値１０１７．５；実測値１０１８．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７７ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．７， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５－ ８．２１ （ｍ，３Ｈ）， ７．９４ －７．７０ （ｍ， ２Ｈ），７．６３ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５４ （ｍ，１Ｈ）， ６．８４ （ｔ，Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６（ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ），５．７０ （ｄ， Ｊ＝ １０．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．６２ －５．５０ （ｍ， ２Ｈ），５．０８ （ｄ， Ｊ＝ １１．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．９４ －４．７５ （ｍ， １Ｈ），４．３５ （ｔｄ， Ｊ＝ １２．１， ３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４－ ４．１５ （ｍ，２Ｈ）， ３．９４ －３．８０ （ｍ， １Ｈ），３．６５ （ｄ， Ｊ＝ ５．０ Ｈｚ，２Ｈ）， ３．５７ －３．４８ （ｍ，６Ｈ）， ３．２８（ｓ， ４Ｈ）， ３．１９－ ２．９３ （ｍ，４Ｈ）， ２．９３ －２．６２ （ｍ， ５Ｈ），２．４０ （ｄ， Ｊ＝ １４．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．２０ －２．０４ （ｍ， ２Ｈ），１．８６ － １．５７ （ｍ，５Ｈ）， １．５８ －１．４０ （ｍ， ２Ｈ），１．３７ （ｄ， Ｊ＝ ６．１ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．９８ －０．７７ （ｍ， ９Ｈ），０．２８ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例６。４－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－アゼチジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキサミドの合成
工程１。撹拌棒を取り付けた４０ｍＬのバイアル瓶に、光触媒Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（６２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、メチル４－ブロモベンゾエート（１．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、４－ブロモテトラヒドロピラン（９８１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、トリス（トリメチルシリル）シラン（６８９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、及び無水炭酸ナトリウム（５８７ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を添加した。バイアル瓶を封止して、Ｎ２雰囲気下に置いた後、ＤＭＥ（１５ｍＬ）を添加した。別個のバイアル瓶に、ＮｉＣｌ２・グライム（６．１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及び４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（７．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。触媒バイアル瓶を封止し、Ｎ２でパージしてＤＭＥ（２ｍＬ）を添加した後、本混合物を５分間超音波処理し、その後、混合物を光触媒に添加した。混合物をＮ２で１０分間脱気した後、混合物を封止し、３４Ｗ青色ＬＥＤランプの照射をしながら撹拌した（７ｃｍ離れた所から、冷却ファンにより反応温度を室温に維持しながら）。混合物を室温で６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加して混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２Ｍ）－３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－５－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、４１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３３Ｈ４２Ｆ３Ｎ３Ｏ５に対する計算値６１７．３；実測値６１８．４。
工程２。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２Ｍ）－３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－５－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（２．９５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で、ｐＨを約８まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、３－［（２Ｍ）－５－（アゼチジン－３－イル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロピルアセテート（６５０ｍｇ、９７％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２８Ｈ３４Ｆ３Ｎ３Ｏ３に対する計算値５１７．３；実測値５１８．３。
工程３。３－［（２Ｍ）－５－（アゼチジン－３－イル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロピルアセテート（９００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（９ｍＬ）との混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－２－オキソオキセタン－３－イル］カルバメート（４８８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５６７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－３－｛３－［（２Ｍ）－３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－５－イル］アゼチジン－１－イル｝－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（４００ｍｇ、３３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３６Ｈ４７Ｆ３Ｎ４Ｏ７に対する計算値７０４．３；実測値７０５．４。
工程４。０℃で、（２Ｓ）－３－｛３－［（２Ｍ）－３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－５－イル］アゼチジン－１－イル｝－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（４００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．８ｍＬ）との混合物に、１ＭのＬｉＯＨ（２．８４ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）、合わせた水層を、１ＭのＨＣｌでｐＨを約５まで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×４０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（４０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－｛３－［（２Ｍ）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－５－イル］アゼチジン－１－イル｝プロパン酸（３００ｍｇ、８０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３４Ｈ４５Ｆ３Ｎ４Ｏ６に対する計算値６６２．３；実測値６６３．４。
工程５。０℃で、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－｛３－［（２Ｍ）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－５－イル］アゼチジン－１－イル｝プロパン酸（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（３５１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１３１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２５８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加して混合物をＤＣＭで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、粗残渣を分取ＴＬＣにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－｛３－［（２Ｍ）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－５－イル］アゼチジン－１－イル｝プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２９０ｍｇ、８１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４０Ｈ５５Ｆ３Ｎ６Ｏ７に対する計算値７８８．４；実測値７８９．５。
工程６。０℃で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－｛３－［（２Ｍ）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－５－イル］アゼチジン－１－イル｝プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．８ｍＬ）との混合物に、１ＭのＬｉＯＨ（１．８４ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＨ２Ｏで洗浄した（３×３０ｍＬ）。合わせた水層を、１ＭのＨＣｌでｐＨを約５まで酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×６０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－｛３－［（２Ｍ）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－５－イル］アゼチジン－１－イル｝プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２３０ｍｇ、８１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３９Ｈ５３Ｆ３Ｎ６Ｏ７に対する計算値７７４．４；実測値７７５．５。
工程７。（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－｛３－［（２Ｍ）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－５－イル］アゼチジン－１－イル｝プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５６ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２９３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃まで温めて一晩撹拌し、Ｈ２Ｏを添加して、混合物をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－アゼチジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１００ｍｇ、３７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３９Ｈ５１Ｆ３Ｎ６Ｏ６に対する計算値７５６．４；実測値７５７．４。
工程８。混合物を０℃で４時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－アゼチジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８０ｍｇ、９２％収率）を固体として得た。混合物を０℃で４時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－アゼチジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８０ｍｇ、９２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３４Ｈ４３Ｆ３Ｎ６Ｏ４に対する計算値６５６．３；実測値６５７．５。
工程９。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－アゼチジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１０６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－３－メチル－２－［メチル（４－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボニル）アミノ］ブタン酸（７６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（８８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加して混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－アゼチジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキサミド（３７ｍｇ、２７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５２Ｈ７０Ｆ３Ｎ９Ｏ８に対する計算値１００５．５；実測値１００６．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７３ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．７， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０（ｓ， １Ｈ）， ７．７１－ ７．６９（ｍ， ２Ｈ）， ７．５８－ ７．４６ （ｍ，２Ｈ）， ７．１０ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６－ ６．７１ （ｍ，１Ｈ）， ６．１１ （ｄｄ，Ｊ ＝ １６．３， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ），５．６５ （ｔ， Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．４６ （ｄｑ，Ｊ ＝ １７．２， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ），５．２９ － ５．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８７－ ４．７４ （ｍ，１Ｈ）， ４．２３ （ｄ，Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１（ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ），４．０７ － ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－ ３．７１ （ｍ，２Ｈ）， ３．６１ －３．４７ （ｍ， １２Ｈ），３．２３ （ｍ， ５Ｈ），３．０７ － ２．８７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７８（ｓ， ３Ｈ）， ２．７６－ ２．６６ （ｍ，１Ｈ）， ２．３２ （ｄ，Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８－ ２．０５ （ｍ，１Ｈ）， ２．０４ －１．９４ （ｍ， １Ｈ），１．７８ （ｄ， Ｊ＝ １０．０ Ｈｚ，１Ｈ）， １．７１ （ｄ，Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５８（ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ６．９ Ｈｚ，４Ｈ）， １．４８ －１．３８ （ｍ， １Ｈ），１．３２ （ｄ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．８８ －０．７５ （ｍ， ９Ｈ），０．２４ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例７。（２Ｒ）－３－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリミジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ，２－ジメチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミドの合成
工程１。メチルＮ－（（Ｒ）－３－アクリロイル－２－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（４３０ｍｇ、１．１２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）との混合物に、ＮａＯＨ（２２５ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間、室温で撹拌した後、１ＭのＨＣｌでｐＨを約５まで酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、Ｎ－（（Ｒ）－３－アクリロイル－２－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（３００ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ５に対する計算値３６５．２；実測値３６８．３。
工程２。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（１．０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオンＨＣｌ（１．０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３６Ｈ４８Ｎ６Ｏ４に対する計算値６２８．１；実測値６２９．６。
工程３。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオンＨＣｌ（４６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＮ－（（Ｒ）－３－アクリロイル－２－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（２６９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．８４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（２８２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加して混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×６ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｒ）－３－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリミジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ，２－ジメチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミド（５０ｍｇ、７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５４Ｈ７５Ｎ９Ｏ８に対する計算値９７７．６；実測値９７８．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８３－８．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９（ｄｄ， Ｊ ＝ １８．７， ８．２ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６２ －７．３３ （ｍ， ４Ｈ），６．５７ （ｄｄ， Ｊ＝ １６．７， １０．３Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８－ ６．１１ （ｍ，２Ｈ）， ５．７５ （ｄ，Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６１（ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ），５．３５ （ｄ， Ｊ＝ ５．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３０ （ｄ，Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６（ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ），４．０４ （ｓ， ２Ｈ），３．９２ － ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６３（ｓ， ２Ｈ）， ３．１８（ｄ， Ｊ ＝ ６１．５ Ｈｚ， ６Ｈ），２．９５ （ｄ， Ｊ＝ ３３．８ Ｈｚ，５Ｈ）， ２．７８ （ｔ，Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６４（ｄ， Ｊ ＝ ２４．７ Ｈｚ， ７Ｈ），２．４２ － １．８３ （ｍ， ７Ｈ）， １．８９－ １．４５ （ｍ，７Ｈ）， １．４０ （ｄｄ，Ｊ ＝ １１．９， ５．７ Ｈｚ， ６Ｈ），１．１０ （ｔ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．９４ －０．６４ （ｍ， ９Ｈ），０．５２ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例８。３－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピロリジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミドの合成
工程１。Ａｒ雰囲気下で、（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（１０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（８．１８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１．２０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（９．８０ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃まで加熱して１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（８×５ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（１３ｇ、８９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３４Ｈ４２Ｆ３Ｎ３Ｏ５に対する計算値６２９．３；実測値６３０．４。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（１０．７５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３．２ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）との混合物を、４０℃、及び、Ｈ２の大気圧下で２時間撹拌した。混合物を濾過して濾塊をＤＣＭで洗浄した（１０×１０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６．４ｇ、５６％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３４Ｈ４４Ｆ３Ｎ３Ｏ５に対する計算値６３１．３；実測値６３２．４。
工程３。ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（７．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（７０ｍＬ）との混合物に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（１７．５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、３－（２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（ピロリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（７．６ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２９Ｈ３６Ｆ３Ｎ３Ｏ３に対する計算値５３１．３；実測値５３２．５。
工程４。３－（２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（ピロリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（７．７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（８０ｍＬ）との混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－オキソオキセタン－３－イル）カルバメート（４．０７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１１．８０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃まで加熱して２時間撹拌した後、濃ＨＣｌでｐＨを約７まで酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－３－（３－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピロリジン－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（２．３ｇ、１９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３７Ｈ４９Ｆ３Ｎ４Ｏ７に対する計算値７１８．４；実測値７１９．５。
工程５。０℃、Ｎ２雰囲気下で、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（０．６９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６．５４ｇ、１２８ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－３－（３－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピロリジン－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（２．３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１．４６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を室温まで温めて１時間撹拌し、Ｈ２Ｏを添加して混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×４００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－（（２Ｓ）－３－（３－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－ｙｌ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピロリジン－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２ｇ、７０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４３Ｈ５９Ｆ３Ｎ６Ｏ８に対する計算値８４４．４；実測値８４５．６。
メチル（３Ｓ）－１－（（２Ｓ）－３－（３－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－ｙｌ）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピロリジン－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（０．２８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）との混合物を、室温で撹拌した。混合物を塩酸で、ｐＨを約６まで酸性化して、混合物をＤＣＭで抽出した（４ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（６×４ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－（（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピロリジン－１－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１．９ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４０Ｈ５５Ｆ３Ｎ６Ｏ７に対する計算値７８８．４；実測値７８９．４。
工程７。Ｎ２雰囲気下で、（３Ｓ）－１－（（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピロリジン－１－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１．８７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３４０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（９．１９ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．６０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（９．０９ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加して、混合物をＤＣＭで抽出した（２×ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピロリジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４１０ｍｇ、２１％収率）を固体として得た。
工程８。ジアステレオマーを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、対応する各異性体を得た。
異性体１のデータ（１：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃにてＲｆ＝０．４）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４０Ｈ５３Ｆ３Ｎ６Ｏ６に対する計算値７７０．４；実測値７７１．４。
異性体２のデータ（１：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃにてＲｆ＝０．７）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４０Ｈ５３Ｆ３Ｎ６Ｏ６に対する計算値７７０．４；実測値７７１．４。
工程９。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピロリジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１．７ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを約６まで塩基性化し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（６×３ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５×３ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピロリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３９０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３５Ｈ４５Ｆ３Ｎ６Ｏ４に対する計算値６７０．４；実測値６７１．７。
工程１０。０℃、Ｎ２雰囲気下で、（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピロリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、（２Ｓ）－３－メチル－２－［メチル（３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル）アミノ］ブタン酸（１４２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及びＣＩＰ（２２７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５×３０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピロリジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミド（４５ｍｇ、１０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５２Ｈ７０Ｆ３Ｎ９Ｏ８に対する計算値１００５．５；実測値１００６．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７６ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．７， １．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ），７．７４ （ｄ， Ｊ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６０ （ｄ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－ ７．５０ （ｍ，２Ｈ）， ７．１３ （ｄ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４（ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １０．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．２４ －６．１４ （ｍ， １Ｈ），５．７４ （ｔｄ， Ｊ＝ １０．２， ２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８（ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ），５．４６ （ｄｔ， Ｊ＝ １７．２， ８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３（ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ），５．０１ （ｓ， １Ｈ），４．８１ （ｄｔ， Ｊ＝ １８．２， ９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１（ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ），４．２０ （ｑ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８７ （ｓ，１Ｈ）， ３．８０ （ｄ，Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７（ｓ， ２Ｈ）， ３．６０－ ３．５５ （ｍ，１Ｈ）， ３．４５ （ｓ，１Ｈ）， ３．１２ （ｄｔ，Ｊ ＝ １７．２， ９．６ Ｈｚ， ３Ｈ），２．７６ （ｄ， Ｊ＝ １３．０ Ｈｚ，５Ｈ）， ２．６１ （ｑ，Ｊ ＝ ７．８， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ），２．４２ （ｄ， Ｊ＝ １４．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．２９ －１．８７ （ｍ， ４Ｈ），１．８０ （ｔ， Ｊ＝ １２．５ Ｈｚ，３Ｈ）， １．６５ （ｄｔ，Ｊ ＝ ２２．２， ８．９ Ｈｚ， ３Ｈ），１．５８ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８（ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ），０．９８ － ０．８３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８１（ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ），０．２６ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例９。４－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキサミドの合成
工程１。Ｏ２雰囲気下で、（Ｓ）－（５－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（７．７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン（３．９ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２３０ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（１４．７ｇ、１４５．３ｍｍｏｌ）及び４Åのモレキュラーシーブ（２６ｇ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２．４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃まで加熱して一晩撹拌した。氷／Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を精製し、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（３．５ｇ、２７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３３Ｈ４５ＢｒＮ４Ｏ３に対する計算値６２４．３；実測値６２５．５。
工程２。３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（１．９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．８９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．８ｍＬ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．０５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（３９５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱して３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、氷／Ｈ２Ｏを添加して混合物ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を精製し、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．１ｇ、２９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５３Ｈ７３Ｎ７Ｏ８に対する計算値９３５．６；実測値９３６．８。
工程３。０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（９００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（４．５ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８９ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて３時間撹拌した後、氷／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を、クエン酸でｐＨを約５まで酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（９００ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ６９Ｎ７Ｏ７に対する計算値８７９．５；実測値８８０．６。
工程４。０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（６７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６７ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（３．９４ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（５１４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、氷／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４５０ｍｇ、６２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ６７Ｎ７Ｏ６に対する計算値８６１．５；実測値８６２．７。
工程５。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを約８まで塩基性化し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３００ｍｇ）を固体として、これを次工程にてさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ５９Ｎ７Ｏ４に対する計算値７６１．５；実測値７６２．８。
工程６。Ａｒの雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－２－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボニル（メチル）アミノ］－３－メチルブタン酸（２１１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．５３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１６８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、氷／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を添加して混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を精製し、ｔｅｒｔ－ブチル９－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（２００ｍｇ、５９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６５Ｈ９２Ｎ１０Ｏ９に対する計算値１１５６．７；実測値１１５８．２。
工程７。ｔｅｒｔ－ブチル９－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＺｎＢｒ２（１９５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４ｍＬ）との混合物を３５℃まで加熱し、一晩撹拌した。氷／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加して、混合物を０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを約８まで塩基性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキサミド（２００ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６０Ｈ８４Ｎ１０Ｏ７に対する計算値１０５６．７；実測値１０５８．１。
工程８。混合物を０℃でさらに１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキサミド（４０ｍｇ、１９％収率）を固体として得た。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（５８ｍｇ、３６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６３Ｈ８６Ｎ１０Ｏ８に対する計算値１１１０．７；実測値１１１２．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４６ （ｄ， Ｊ＝ ２．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．１７ －８．０５ （ｍ， １Ｈ），７．９８ （ｓ， １Ｈ），７．８６ （ｓ， １Ｈ），７．７４ － ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７－ ７．１９ （ｍ，２Ｈ）， ７．０１ －６．８１ （ｍ，２Ｈ）， ６．２８－ ６．１１ （ｍ，１Ｈ）， ５．７３ （ｄ，Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３（ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ），４．４０ － ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０（ｄｑ， Ｊ ＝ ２１．９， ７．１， ６．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５（ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ），３．７７ （ｄｔ， Ｊ＝ ２５．３， １３．０Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６９－ ３．６４ （ｍ，３Ｈ）， ３．６４ －３．５５ （ｍ， ３Ｈ），３．５４ － ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５（ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ），３．０７ （ｓ， ３Ｈ），２．９７ － ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９（ｍ， ４Ｈ）， ２．６６（ｓ， １Ｈ）， ２．５６（ｓ， ３Ｈ）， ２．４２（ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ），２．２３ （ｔｄ， Ｊ＝ １１．６， ３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７－ １．８９ （ｍ，４Ｈ）， １．８２ （ｄ，Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７－ １．６３ （ｍ，４Ｈ）， １．５９ （ｄ，Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４７（ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ２Ｈ），１．３６ （ｄ， Ｊ＝ ６．１ Ｈｚ，３Ｈ）， １．１９ （ｍ，３Ｈ）， １．００ （ｔ，Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０－ ０．７０ （ｍ，９Ｈ）， ０．５７ （ｓ，３Ｈ）．
実施例１０。（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２１－ジオキシド－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チオモルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）チオモルホリン－４－カルボキシレート１，１－ジオキシド（１７．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２００ｍＬ）との混合物に、デス－マーチンペルヨージナン（５６．６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－ホルミルチオモルホリン－４－カルボキシレート１，１－ジオキシド（３０ｇ）をシロップとして得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋ Ｃ６Ｈ９ＮＯ５Ｓに対する計算値２０７．２；実測値２０８．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８８（ｓ， １Ｈ）， ４．１７（ｄ， Ｊ ＝ ３９．４， ３３．７ Ｈｚ，４Ｈ）， ３．１５ （ｄ，Ｊ ＝ ３４．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４８（ｓ， １０Ｈ）．
工程２。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル２－ホルミルチオモルホリン－４－カルボキシレート１，１－ジオキシド（５８ｇ、６０ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（４００ｍＬ）との混合物に、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（３０．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）及びメチル２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２－（ジメトキシホスホリル）アセテート（４３．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し（１５０ｍＬ×３）た後、乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）チオモルホリン－４－カルボキシレート１，１－ジオキシド（８ｇ、２工程にわたり２５％収率）をシロップとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２ＮａＯ８Ｓに対する計算値４９１．２；実測値４９１．２。
工程３。ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）チオモルホリン－４－カルボキシレート（８ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）、及びＮＨ４Ｃｌ（９．１ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）との混合物を、室温、Ｈ２雰囲気下で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－アミノ－３－メトキシ－３－オキソプロピル）チオモルホリン－４－カルボキシレート１，１－ジオキシド（６．３ｇ）を油として得、これを次工程でさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓに対する計算値３３６．１；実測値３３７．１。
工程４。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－アミノ－３－メトキシ－３－オキソプロピル）チオモルホリン－４－カルボキシレート１，１－ジオキシド（６．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－（｛３－［（ホルミルオキシ）メチル］フェニル｝（メチル）アミノ）－３－メチルブタン酸（５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４９．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）チオモルホリン－４－カルボキシレート１，１－ジオキシド（５ｇ、２工程にわたり５７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ４１Ｎ３Ｏ９Ｓに対する計算値５８３．３；実測値５８４．３。
工程５。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）チオモルホリン－４－カルボキシレート１，１－ジオキシド（１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温めて１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で、ｐＨを約９に調整した。有機層を減圧下にて濃縮し、メチル２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－３－（１，１－ジオキシドチオモルホリン－２－イル）プロパノエート（９．１ｇ、収率９４％）をシロップとして得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ７Ｓに対する計算値４８３．１；実測値４８４．２。
工程６。室温で、メチル２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－３－（１，１－ジオキシドチオモルホリン－２－イル）プロパノエート（５．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）との混合物に、（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ボランジオール、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、及びピリジン（２．８ｇ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈して、Ｈ２Ｏで洗浄した（８０ｍＬ×３）。有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－３－（４－（（Ｒ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，１－ジオキシドチオモルホリン－２－イル）プロパノエート（７．５９ｇ、６６％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５１Ｈ７５Ｎ５Ｏ９ＳＳｉに対する計算値９６１．５；実測値９６２．３。
工程７。０℃で、メチル２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－３－（４－（（Ｒ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，１－ジオキシドチオモルホリン－２－イル）プロパノエート（７．５９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（０．３８ｇ、１６ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）溶液を添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、３ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で、ｐＨを約７に調整し、混合物をブライン（１５ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－３－（４－（（Ｒ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，１－ジオキシドチオモルホリン－２－イル）プロパン酸（７．４ｇ、９８％収率）をシロップとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ７３Ｎ５Ｏ９ＳＳｉに対する計算値９４７．５；実測値９４８．４。
工程８。０℃で、２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－３－（４－（（Ｒ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，１－ジオキシドチオモルホリン－２－イル）プロパン酸（７．４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）との混合物に、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートジヒドロクロリド（２．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した（１００ｍＬ×２）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ）－メチル１－（２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－３－（４－（（Ｒ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，１－ジオキシドチオモルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８．０８ｇ、９６％収率）をシロップとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５６Ｈ８３Ｎ７Ｏ１０ＳＳｉに対する計算値１０７３．６；実測値１０７４．５。
工程９。ＴＢＡＦのＴＨＦ（３８ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）溶液（１Ｍ）とＡｃＯＨ（２．３ｇ、３８ｍｍｏｌ）との混合物に、（３Ｓ）－メチル１－（２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－３－（４－（（Ｒ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，１－ジオキシドチオモルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８．０８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃まで加熱して１６時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した（１５０ｍＬ×２）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、（３Ｓ）－メチル１－（２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－３－（４－（（Ｒ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，１－ジオキシドチオモルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（７．２ｇ、９９％収率）をシロップとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ６９Ｎ７Ｏ１０Ｓに対する計算値９５９．５；実測値９６０．３。
工程１０。（３Ｓ）－メチル１－（２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－３－（４－（（Ｒ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，１－ジオキシドチオモルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（７．２ｇ、７．５ｍｏｌ）の、ＤＣＥ（３０ｍＬ）との混合物に、Ｍｅ３ＳｎＯＨ（６．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃まで加熱して１６時間撹拌した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボにリ）（メチル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－３－（４－（（Ｒ）－１－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，１－ジオキシドチオモルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１３ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６７Ｎ７Ｏ１０Ｓに対する計算値９４５．５；実測値９４６．４。
工程１１。０℃で、（３Ｓ）－１－（２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボにリ）（メチル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－３－（４－（（Ｒ）－１－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，１－ジオキシドチオモルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１３ｇ、７．４ｍｍｏｌ；約５５％純度）の、ＤＣＭ（４００ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（３８ｇ、３００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０ｇ、７４ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（４２ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて４８時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した（１００ｍＬ×２）。有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２１－ジオキシド－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チオモルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート［４つの異性体；異性体１と異性体２の混合物、１．６ｇ；異性体３（６５１ｍｇ、９．５％収率）；異性体４（３３２ｍｇ、４．８％収率）］を得た。異性体１と異性体２の混合物を、分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、異性体１（４７０ｍｇ、６．８％収率）及び異性体２（７９７ｍｇ、１２％収率）を得た。
異性体１のデータ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６５Ｎ７Ｏ９Ｓに対する計算値９２７．５；実測値９２８．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７４ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．８， １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６－ ８．１３ （ｍ，１Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ，Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ），７．５２ （ｄｄ， Ｊ＝ ７．８， ４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－ ７．２５ （ｍ，６Ｈ）， ７．２１ －７．０７ （ｍ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．５９ －５．４０ （ｍ， ２Ｈ），５．２８ － ５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５（ｄ， １Ｈ）， ４．１７（ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ），４．１３ － ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７－ ３．６２ （ｍ，６Ｈ）， ３．５０ －３．３４ （ｍ， ２Ｈ），３．２７ － ３．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１－ ２．８３ （ｍ，４Ｈ）， ２．７８ （ｓ，２Ｈ）， ２．６４ －２．３２ （ｍ， ２Ｈ），２．２４ － １．９０ （ｍ， ５Ｈ）， １．８４－ １．６５ （ｍ，２Ｈ）， １．４６ （ｄｄ，Ｊ ＝ １６．６， ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ），１．３６ － １．１７ （ｍ， ４Ｈ）， １．０２（ｓ， ２Ｈ）， ０．９４－ ０．７０ （ｍ，６Ｈ）， ０．５８ （ｓ，３Ｈ）．
異性体２のデータ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６５Ｎ７Ｏ９Ｓに対する計算値９２７．５；実測値９２８．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７１ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．８， １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８－ ８．０１ （ｍ，１Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ），７．５２ （ｄｄ， Ｊ＝ ７．７， ４．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－ ７．２３ （ｍ，６Ｈ）， ７．２０ （ｓ，１Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．９， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ），５．６６ － ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２９－ ５．０５ （ｍ，２Ｈ）， ４．３６ －４．１８ （ｍ， ３Ｈ），４．１７ － ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５－ ３．８６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７５（ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ），３．５４ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７（ｓ， １Ｈ）， ３．２１－ ３．０６ （ｍ，４Ｈ）， ３．０３ －２．９１ （ｍ， １Ｈ），２．８８ （ｓ， ３Ｈ），２．８１ － ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７－ ２．３５ （ｍ，１Ｈ）， ２．３４ －２．０９ （ｍ， ３Ｈ），２．００ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８６（ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ），１．７９ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３（ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ），１．２８ （ｓ， １Ｈ），１．０１ （ｄ， Ｊ＝ ５．７ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．９１ －０．７７ （ｍ， １０Ｈ），０．５７ （ｓ， ３Ｈ）．
異性体３のデータ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６５Ｎ７Ｏ９Ｓに対する計算値９２７．５；実測値９２８．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７９ － ８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７－ ８．０４ （ｍ，１Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ，Ｊ ＝ １９．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ），７．５２ （ｄｄ， Ｊ＝ ７．７， ４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－ ７．１６ （ｍ，７Ｈ）， ７．１５ －６．９８ （ｍ， １Ｈ），５．５０ － ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６（ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ），４．３２ （ｄ， Ｊ＝ １２．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．２４ －４．１６ （ｍ， １Ｈ），４．１４ － ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００－ ３．７２ （ｍ，５Ｈ）， ３．６２ （ｄｄ，Ｊ ＝ ３０．７， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ），３．２８ － ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１－ ２．９２ （ｍ，５Ｈ）， ２．８８ （ｄ，Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７４－ ２．５４ （ｍ，１Ｈ）， ２．５２ －２．１２ （ｍ， ４Ｈ），１．９４ － １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１－ １．４７ （ｍ，１Ｈ）， １．４３ （ｄ，Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８－ １．２５ （ｍ，２Ｈ）， １．１８ （ｔ，Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８－ ０．７３ （ｍ，９Ｈ）， ０．６８ （ｓ，３Ｈ）．
異性体４のデータ：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６５Ｎ７Ｏ９Ｓに対する計算値９２７．５；実測値９２８．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７９ － ８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１（ｄ， Ｊ ＝ ４７．９ Ｈｚ， １Ｈ），７．９２ （ｄｄ， Ｊ＝ ７．７， １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４－ ７．４６ （ｍ，２Ｈ）， ７．４４ －７．２０ （ｍ， ５Ｈ），７．０７ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．８４ －５．４５ （ｍ， １Ｈ），５．２６ － ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２－ ３．３８ （ｍ，１１Ｈ）， ３．２７ －３．０６ （ｍ， ４Ｈ），３．０５ － ２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９３－ ２．７０ （ｍ，４Ｈ）， ２．５３ （ｔ，１Ｈ）， ２．２７ －２．０９ （ｍ， ２Ｈ），２．０１ （ｄ， Ｊ＝ ３．８ Ｈｚ，１Ｈ）， １．８７ －１．５４ （ｍ， ３Ｈ），１．５２ － １．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６－ ０．９８ （ｍ，４Ｈ）， ０．９７ －０．４０ （ｍ， １２Ｈ）．
工程１２。ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２１－ジオキシド－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チオモルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（異性体１；３８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（Ｈ２Ｏ１００ｍｇ）と５０重量％）、及びＮＨ４Ｃｌ（２２０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合物を、１５℃で１０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×５）。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭで抽出した（２０ｍＬ×５）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２１－ジオキシド－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チオモルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（３００ｍｇ、９２％収率）を固体として得、さらに精製することなく次工程にて使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４１Ｈ５９Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値７９３．４；実測値７９４．４。
同様の反応を、異性体２、３、及び４を出発物質として使用して行い、対応する生成物を得た。
異性体２のデータ：（１７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から開始し、（１４０ｍｇ、９８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４１Ｈ５９Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値７９３．４；実測値７９４．４。
異性体３のデータ：（３９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から開始し、（３００ｍｇ、９０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４１Ｈ５９Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値７９３．４；実測値７９４．３。
異性体４のデータ：（２４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から開始し、（２００ｍｇ、９６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４１Ｈ５９Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値７９３．４；実測値７９４．３。
工程１３。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２１－ジオキシド－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チオモルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド異性体１；１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）－１－｛３－［（ホルミルオキシ）メチル］フェニル｝ピロリジン－３－カルボン酸（５６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（３９０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した（２０ｍＬ×２）。有機層ををＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル（３Ｓ）－３－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２１－ジオキシド－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チオモルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１１１ｍｇ、７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５４Ｈ７２Ｎ８Ｏ１０Ｓに対する計算値１０２４．５；実測値１０２５．３。
同様の反応を、異性体２、３、及び４を出発物質として使用して行い、対応する生成物を得た。
異性体２のデータ：（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から開始し、（１２０ｍｇ、６２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５４Ｈ７２Ｎ８Ｏ１０Ｓに対する計算値１０２４．５；実測値１０２５．４。
異性体３のデータ：（３００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から開始し、（３００ｍｇ、７７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５４Ｈ７２Ｎ８Ｏ１０Ｓに対する計算値１０２４．５；実測値１０２５．５。
異性体４のデータ：（１９９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から開始し、（２２０ｍｇ、８５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５４Ｈ７２Ｎ８Ｏ１０Ｓに対する計算値１０２４．５；実測値１０２５．４。
工程１４。ベンジル（３Ｓ）－３－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２１－ジオキシド－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チオモルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（異性体１；１１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ）と５０重量％、及びＮＨ４Ｃｌ（６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）との混合物を、１５℃で１０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２１－ジオキシド－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チオモルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（７７ｍｇ、７９％収率）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ６６Ｎ８Ｏ８Ｓに対する計算値８９０．５；実測値８９１．４。
同様の反応を、異性体２、３、及び４を出発物質として使用して行い、対応する生成物を得た。
異性体２のデータ：（１２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から開始し、（８５ｍｇ、８９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ６６Ｎ８Ｏ８Ｓに対する計算値８９０．５；実測値８９１．４。
異性体３のデータ：（３００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から開始し、（２２０ｍｇ、７３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ６６Ｎ８Ｏ８Ｓに対する計算値８９０．５；実測値８９１．５。
（２２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から開始し、（１４７ｍｇ、７１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ６６Ｎ８Ｏ８Ｓに対する計算値８９０．５；実測値８９１．４。
工程１５。０℃で、（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２１－ジオキシド－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チオモルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（異性体１；７７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）、及びプロパ－２－エノイルクロリド（７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２１－ジオキシド－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チオモルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（２３ｍｇ、２８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６８Ｎ８Ｏ９Ｓに対する計算値９４４．５；実測値９４５．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７５ － ８．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２－ ７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．５４ －７．５１ （ｍ， １Ｈ），７．４３ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４（ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ），７．２５ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１－ ６．６０ （ｍ，１Ｈ）， ６．３２ －６．２５ （ｍ， １Ｈ），５．７７ （ｄｄ， Ｊ＝ １０．５， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３－ ５．４８ （ｍ，１Ｈ）， ４．６２ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２４．９， １１．１ Ｈｚ， １Ｈ），４．４５ （ｓ， １Ｈ），４．１３ － ４．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８９－ ３．７６ （ｍ，６Ｈ）， ３．６９ －３．６３ （ｍ， ２Ｈ），３．６０ － ３．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２５－ ３．２１ （ｍ，３Ｈ）， ３．１３ －３．１１ （ｍ， １Ｈ），３．００ （ｄ， Ｊ＝ ２．３ Ｈｚ，５Ｈ）， ２．９０ （ｄ，Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５－ ２．２０ （ｍ，２Ｈ）， ２．１６ －２．０９ （ｍ， ３Ｈ），２．０４ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－ １．７２ （ｍ，２Ｈ）， １．４６ －１．４３ （ｍ， ３Ｈ），１．２９ （ｍ， ３Ｈ），１．２６ － １．２２（ｍ， ３Ｈ）， １．０１ －０．９８ （ｍ， ３Ｈ），０．９５ － ０．８８（ｍ， ３ Ｈ）， ０．８４－ ０．８１（ｍ， ３Ｈ），０．６２ － ０．５９ （ｍ， ２Ｈ）。
同様の反応を、異性体２、３、及び４を出発物質として使用して行い、対応する生成物を得た。
異性体２のデータ：（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から開始し、（２４．５ｍｇ、２１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６８Ｎ８Ｏ９Ｓに対する計算値９４４．５；実測値９４５．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７１ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．８， １．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１－ ７．７８ （ｍ，１Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ），７．４５ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５－ ７．０３ （ｍ，２Ｈ）， ６．６５ －６．５６ （ｍ， １Ｈ），６．３０ － ６．２２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６－５．７０（ｍ， １Ｈ）， ５．６７－ ５．４８ （ｍ，１Ｈ）， ５．２７ （ｄｄ，Ｊ ＝ １１．７， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ），４．６９ （ｄｄ， Ｊ＝ １０．９， ３．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７－ ４．２８ （ｍ，１Ｈ）， ４．２６ －４．１８ （ｍ， １Ｈ），４．１８ － ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９７－ ３．８３ （ｍ，４Ｈ）， ３．８２ －３．６２ （ｍ， ４Ｈ），３．６０ － ３．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２８－ ３．２０ （ｍ，２Ｈ）， ３．１４ （ｄ，Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０６（ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ），２．９６ （ｓ， １Ｈ），２．８９ － ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３－ ２．５５ （ｍ，１Ｈ）， ２．４８ －２．３４ （ｍ， １Ｈ），２．３３ － ２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３－ １．９５ （ｍ，２Ｈ）， １．９０ －１．８４ （ｍ， １Ｈ），１．８０ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３（ｍ， ３Ｈ）， １．２７（ｓ， １Ｈ）， １．１４－ ０．９５ （ｍ，４Ｈ）， ０．９４ －０．８５ （ｍ， ４Ｈ），０．８２ （ｄ， Ｊ＝ ６．２ Ｈｚ，５Ｈ）， ０．５６ （ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
異性体３のデータ：（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から開始し、（３２ｍｇ、１１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６８Ｎ８Ｏ９Ｓに対する計算値９４４．５；実測値９４５．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７３ （ｄｔ， Ｊ＝ ３．８， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３－ ７．８６ （ｍ，１Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ，Ｊ ＝ ７．７， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ），７．４０ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， ２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８（ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ），７．１３ － ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５（ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３５．６， １６．８， １０．５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８（ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ４．９， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５（ｔｄ， Ｊ ＝ １０．４， １．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．５３ －５．３４ （ｍ， １Ｈ），４．６３ （ｄｄ， Ｊ＝ １３．４， １１．３Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６（ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ），４．１２ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００－ ３．８２ （ｍ，５Ｈ）， ３．８２ －３．４５ （ｍ， ７Ｈ），３．４１ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４－ ３．０２ （ｍ，４Ｈ）， ３．０２ －２．８７ （ｍ， ５Ｈ），２．６２ － ２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３－ ２．１７ （ｍ，３Ｈ）， ２．１０ －１．９４ （ｍ， １Ｈ），１．６９ － １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．４６－ １．３９ （ｍ，３Ｈ）， １．２７ （ｓ，２Ｈ）， １．２３ －１．１６ （ｍ， ３Ｈ），１．１６ － １．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６－ ０．９０ （ｍ，３Ｈ）， ０．８８ －０．７４ （ｍ， ６Ｈ），０．７３ － ０．６３ （ｍ， ３Ｈ）．
異性体４のデータ：（１４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から開始し、（４７．２ｍｇ、３１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６８Ｎ８Ｏ９Ｓに対する計算値９４４．５；実測値９４５．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７３ － ８．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２（ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５３ －７．５０ （ｍ， １Ｈ），７．４９ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１－ ７．３８ （ｍ，１Ｈ）， ７．０７ （ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５－ ６．５６ （ｍ，１Ｈ）， ６．２８ －６．２３ （ｍ， １Ｈ），５．７６ － ５．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５９－ ４．５５ （ｍ，１Ｈ）， ４．３４ －４．３０ （ｍ， １Ｈ），４．１３ － ４．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８８－ ３．７２ （ｍ，６Ｈ）， ３．６８ －３．４８ （ｍ， ５Ｈ），３．３０ － ３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８－ ３．０７ （ｍ，３Ｈ）， ３．０２ （ｄ，Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．５５－ ２．５３ （ｍ，１Ｈ）， ２．３４ －２．１９ （ｍ， ３Ｈ），２．１１ － ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．９０－ １．８８ （ｍ，１Ｈ）， １．７６ －１．７４ （ｍ，２Ｈ）， １．４４ （ｄ，Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２９（ｓ， １Ｈ）， １．２３－ １．２０ （ｍ，３Ｈ）， ０．９１ －０．８６ （ｍ， ３Ｈ），０．７８ － ０．７５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．６９－ ０．６６ （ｍ，３Ｈ）．
実施例１１。３－アクロイルーＮ－（（２Ｓ）－１（（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）―１１―エチルー１２―（２―（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジンー３－イル）―１０，１０－ジメチルー５，７－ジオキソー６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロー１１Ｈ－８－オキサー２（４，２）－モルホリナー１（５，３）－インドーラー６（１，３）―ピリダジナシクロウンデカファンー４－イル）アミノ）―３―メチルー１－オキソブタンー２―イル）―Ｎ，１―ジメチルー１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミドの合成
０℃で、（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［１－ｍｅｔｈｙｌ－３－（プロパ－２－エノイル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－イル］カルボニルアミノ｝ブタノエート・リチウム塩（１３２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４５９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。
混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣにより精製して、３－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ，１－ジメチル－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミド（６．９ｇ、３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５３Ｈ７６Ｎ１０Ｏ８に対する計算値８９０．６；実測値３６７．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７１ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．８， １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６（ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ，Ｊ ＝ ７．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ），７．３９ （ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１４ －７．０４ （ｍ， ２Ｈ），６．６７ － ６．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３１（ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ），５．８１ － ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６５（ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ），４．５１ － ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３（ｓ， １Ｈ）， ４．２７－ ４．１８ （ｍ，１Ｈ）， ４．１７ －４．０８ （ｍ， １Ｈ），３．９６ － ３．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８７－ ３．７７ （ｍ，３Ｈ）， ３．７６ －３．６５ （ｍ， ４Ｈ），３．６４ － ３．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２８－ ３．２４ （ｍ，１Ｈ）， ３．１６ （ｓ，３Ｈ）， ３．１０ －３．０２ （ｍ， １Ｈ），２．９９ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７－ ２．７４ （ｍ，５Ｈ）， ２．７０ －２．５３ （ｍ， ２Ｈ），２．４０ － ２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７－ ２．１８ （ｍ，１Ｈ）， ２．１４ －２．０５ （ｍ， ２Ｈ），１．９８ － １．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７９－ １．６８ （ｍ，２Ｈ）， １．６５ －１．４７ （ｍ， ３Ｈ），１．４４ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ，３Ｈ）， １．０４ （ｔ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５（ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ），０．８８ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．８０ －０．６０ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例１２。２－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリダジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミドの合成
工程１。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオン（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、（２Ｓ）－２－（｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル｝カルボニル（メチル）アミノ）－３－メチルブタン酸（１２５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）、及びＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、粗残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル８－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（１３０ｍｇ、４０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６４Ｈ９５Ｎ１１Ｏ８に対する計算値１１４５．７；実測値１１４６．７。
工程２。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル８－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加して、ｐＨを約９に調整した。プロパ－２－エノイルクロリド（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を０℃で添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（１５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、粗残渣を分取ＴＬＣにより精製して、２－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリダジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミドを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６２Ｈ８９Ｎ１１Ｏ７に対する計算値１０９９．７；実測値１１００．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４５ （ｄ， Ｊ＝ ２．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５４ （ｄ，Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ），６．６５ （ｍ， １Ｈ），６．４１ － ６．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９３（ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ３．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．８１ －５．７５ （ｍ， １Ｈ），４．５０ （ｄ， Ｊ＝ １２．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．２０ －４．０４ （ｍ， ３Ｈ），３．９８ － ３．７１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．６３－ ３．４８ （ｍ，２Ｈ）， ３．４６ －３．３６ （ｍ， ２Ｈ），３．３０ － ３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２－ ２．９７ （ｍ，６Ｈ）， ２．９３ －２．７６ （ｍ， ６Ｈ），２．６４ （ｔ， Ｊ＝ １１．２ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．５５ （ｄ，Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ９Ｈ）， ２．４５－ ２．１２ （ｍ，４Ｈ）， １．９９ －１．８３ （ｍ， ２Ｈ），１．８０ － １．５５ （ｍ， １０Ｈ）， １．４８－ １．２９ （ｍ，６Ｈ）， １．２２ （ｔ，Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３（ｄｄ， Ｊ ＝ ２２．８， ６．４ Ｈｚ，９Ｈ）， ０．７２ （ｓ，３Ｈ）．
実施例１３。３－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミドの合成
（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（４５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物に。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣにより精製して、３－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミド（２９７ｍｇ、４０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５２Ｈ７３Ｎ９Ｏ９に対する計算値９６７．６；実測値９６８．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７２ － ８．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０（ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ），７．８９ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６－ ７．４７ （ｍ，１Ｈ）， ７．４５ －７．３５ （ｍ， １Ｈ），７．１７ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６２－ ６．４５ （ｍ，１Ｈ）， ６．３２ （ｓ，１Ｈ）， ５．８５ －５．７１ （ｍ， １Ｈ），５．６４ （ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．１９ （ｓ，１Ｈ）， ５．１０ （ｓ，１Ｈ）， ４．４６ （ｄ，Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５－ ４．０３ （ｍ，２Ｈ）， ３．９９ －３．６１ （ｍ， ８Ｈ），３．６１ － ３．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２９－ ３．１８ （ｍ，２Ｈ）， ３．１５ （ｓ，３Ｈ）， ２．９９ －２．７１ （ｍ， ６Ｈ），２．６８ － ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０－ ２．１７ （ｍ，１Ｈ）， ２．１２ －２．０２ （ｍ， ２Ｈ），１．９６ － １．５４ （ｍ， ８Ｈ）， １．４３（ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ），１．１５ － ０．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９６－ ０．７９ （ｍ，６Ｈ）， ０．７７ －０．５３ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例１４。４－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－１－プロピル－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキサミドの合成
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオン（１１３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［４－（プロパ－２－エノイル）－１－プロピル－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル］カルボニルアミノ｝ブタン酸・リチウム塩（８８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４６４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－１－プロピル－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキサミド（２６ｍｇ、１４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５７Ｈ８２Ｎ１０Ｏ７に対する計算値１０１８．６；実測値１０１９．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７３ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．０， ４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５４ －７．５１ （ｍ， ３Ｈ），７．４１ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０－ ６．７４ （ｍ，１Ｈ）， ６．３０ －６．１８ （ｍ， ２Ｈ），５．９１ － ５．８８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８０－ ５．７５ （ｍ，１Ｈ）， ４．５９ －４．４６ （ｍ， １Ｈ），４．１０ － ３．４７ （ｍ， １５Ｈ）， ３．１９－ ２．７２ （ｍ，１７Ｈ）， ２．４２ －２．１５ （ｍ， ８Ｈ），２．０８ － １．６３ （ｍ， ７Ｈ）， １．４８－ １．４４ （ｍ，６Ｈ）， １．１６ （ｔ，Ｊ ＝ ６．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３－ ０．８６ （ｍ，９Ｈ）， ０．６６ （ｓ，３Ｈ）．
実施例１５。（２Ｓ）－Ｎ－［（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｍ）－２１－［５－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２２－エチル－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－５，１６－ジオキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－８－イル］－３－メチル－２－｛メチル［３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル］アミノ｝ブタンアミドの合成
－５～０℃で、（（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２１－［５－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２２－エチル－１８，１８－ジメチル－５，１６－ジオキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０，１４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－９，１５－ジオン（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）及び（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル］カルボニルアミノ｝ブタン酸（４２ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、１．５当量）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２０当量）、続けてＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この反応物を、－５～０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥＡで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機相を水（１０ｍＬ×１）、及びブライン（１０ｍＬ×１）で洗浄した。有機相を濃縮乾固し、得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｍ）－２１－［５－（４－シクロプロピルピペラジン－１－イル）－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２２－エチル－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－５，１６－ジオキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－８－イル］－３－メチル－２－｛メチル［３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル］アミノ｝ブタンアミド（１６ｍｇ、１８％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ １０９２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＷの計算値：１０９１．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２９ （ｄ， Ｊ＝ ２．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２２．５， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ），７．０６ － ６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５１－ ６．１６ （ｍ，２Ｈ）， ５．７５ －５．６３ （ｍ， １Ｈ），５．５５ （ｄ， Ｊ＝ ８．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．０９ （ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００（ｓ， １Ｈ）， ４．５７－ ４．３２ （ｍ，２Ｈ）， ４．０９ －３．９５ （ｍ， ２Ｈ），３．９８ － ３．５０ （ｍ， ９Ｈ）， ３．５２－ ３．２１ （ｍ，７Ｈ）， ３．２３ －３．０３ （ｍ， ８Ｈ），３．０３ （ｓ， ３Ｈ），２．８５ （ｄｄ， Ｊ＝ ２６．６， １５．７Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９（ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， ２Ｈ），２．６１ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２－ ２．０７ （ｍ，１Ｈ）， １．９９ （ｄｄ，Ｊ ＝ １８．３， １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ），１．９４ － １．０９ （ｍ， １３Ｈ）， ０．９８（ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ），０．８１ （ｄｄ， Ｊ＝ ２７．０， ６．５Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．６４（ｄ， Ｊ ＝ ２８．９ Ｈｚ， ６Ｈ），０．５０ － ０．３２ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例１６。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｍ）－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－６，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，２０，２３（２７），２４－ペンタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛メチル［３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル］アミノ｝ブタンアミドの合成
０℃で、（８Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－１６－オキサ－６，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０，１４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２，２０，２３（２７），２４－ペンタエン－９，１５－ジオン（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル］カルボニルアミノ｝ブタン酸（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（１８７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１５．０当量）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶液をクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｍ）－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－６，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，２０，２３（２７），２４－ペンタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛メチル［３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル］アミノ｝ブタンアミド（２０．５ｍｇ、１８％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ １０６２．５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＷの計算値：１０６１．６４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３ （ｄ， Ｊ＝ ２．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７． ５８ － ７．４９ （ｍ，２Ｈ）， ７．４５－ ７．３５（ｍ，２Ｈ）， ６． ６５ － ６． ４１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３８ － ６． ３２ （ｍ， １Ｈ），６． ２９ （ｓ， １Ｈ）， ５． ９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ５． ８４ － ５．７８ （ｍ，１Ｈ）， ５． ２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ４．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ５． １２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ），４． ５０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ － ３． ０２ （ｍ， ３Ｈ），３． ００ － ３． ８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３． ７６ － ３．７０ （ｍ，１Ｈ）， ３． ５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．５２ － ３． ４２ （ｍ， ２Ｈ），３．４２－ ３．３４ （ｍ，６Ｈ）， ３．２８－ ３．２０（ｍ， ２Ｈ）， ３．１４－３．０７ （ｍ， １Ｈ），３．０６ － ２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９０－２．７４ （ｍ， ７Ｈ），２．７０ － ２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６２ － ２． ５６ （ｍ， １Ｈ），２．４４－ ２．２９ （ｍ，６Ｈ）， ２．２６－ ２．１７（ｍ， １Ｈ）， ２．１６－ ２．０９ （ｍ，１Ｈ）， ２．００ －１．９０ （ｍ， １Ｈ），１．８９－ １．７８ （ｍ，３Ｈ）， １．７６－ １．６４（ｍ， ３Ｈ）， １．４４（ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ），１．２１ （ｔ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ，２Ｈ）， ０．９５ （ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２－ ０．８２（ｍ， ６Ｈ），０．７１ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１７。（２Ｓ）－Ｎ－［（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｐ）－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－５，１６－ジオキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－８－イル］－２－（｛３－［（２Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル｝（メチル）アミノ）－３－メチルブタンアミドの合成
工程１。０℃で、（２Ｓ）－２－［（３－｛３－［（ホルミルオキシ）メチル］フェニル｝－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）カルボニル（メチル）アミノ］－３－メチル酪酸（３０８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）、及び（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－５，１６－ジオキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０，１４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－９，１５－ジオン（３００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１８４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、３当量）、及びＨＡＴＵ（２１６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬ×３）て、合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製し、［３－（８－｛［（１Ｓ）－１－｛［（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－５，１６－ジオキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０，１４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］（メチル）カルバモイル｝－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）フェニル］メチルホルメート（３００ｍｇ、６０％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： １０４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＷの計算値：１０４７．６
工程２。［３－（８－｛［（１Ｓ）－１－｛［（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－５，１６－ジオキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０，１４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］（メチル）カルバモイル｝－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）フェニル］メチルホルメート（３００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）の、ｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３０ｍｇ、６０％水）を添加した。混合物を２０℃で、２０分間、Ｈ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－Ｎ－［（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシメチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－５，１６－ジオキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０，１４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－８－イル］－３－メチル－２－［メチル（｛１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル｝カルボニル）アミノ］ブタンアミド（２００ｍｇ、６１％収率）を褐色油として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ９１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＷの計算値：９１３．５
工程３。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－［（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシメチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－５，１６－ジオキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０，１４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－８－イル］－３－メチル－２－［メチル（｛１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル｝カルボニル）アミノ］ブタンアミド（２００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、（２Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エン酸（２３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴＥＡ（１１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５当量）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ（２７８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２当量５０％ ＥｔＯＡｃ）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次に、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×４）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（１０ｍＬ×４）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｐ）－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－５，１６－ジオキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－８－イル］－２－（｛３－［（２Ｅ）－４－フルオロブタ－２－エノイル］－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボニル｝（メチル）アミノ）－３－メチルブタンアミド（５６．７ｍｇ、２６％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： １０００．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋、ＭＷの計算値：９９９．６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７４ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．８， １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５（ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ），７．８９ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．０， １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４１ （ｄ，Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３－ ７．０９ （ｍ，２Ｈ）， ７．０２ －６．８８ （ｍ， １Ｈ），６．５１ － ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３－ ５．６０ （ｍ，１Ｈ）， ５．２９ －５．０１ （ｍ， ４Ｈ），４．４９ （ｄ， Ｊ＝ １２．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３０ －４．２１ （ｍ， １Ｈ），４．１７ － ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－ ３．７８ （ｍ，６Ｈ）， ３．７２ －３．６７ （ｍ， ２Ｈ），３．６４ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４－ ３．４５ （ｍ，２Ｈ）， ３．４４ －３．３６ （ｍ， ２Ｈ），３．３１ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９（ｓ， ３Ｈ）， ３．００－ ２．９１ （ｍ，１Ｈ）， ２．９０ －２．７４ （ｍ， ５Ｈ），２．７１ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９－ ２．２１ （ｍ，１Ｈ）， ２．１７ －２．０５ （ｍ， ２Ｈ），１．９８ － １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７７－ １．７２ （ｍ，３Ｈ）， １．６９ －１．６０ （ｍ， １Ｈ），１．４６ （ｄ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ，３Ｈ）， １．０７ （ｔ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９６（ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ），０．９１ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．８３ －０．５８ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例１８。（２Ｓ）－Ｎ－［（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｍ）－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－５，１６－ジオキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－８－イル］－３－メチル－２－｛メチル［７－（プロパ－２－エノイル）－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボニル］アミノ｝ブタンアミドの合成
０℃で、（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－５，１６－ジオキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０，１４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－９，１５－ジオン（２５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［７－（プロパ－２－エノイル）－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル］カルボニルアミノ｝ブタン酸（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（７６６ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、１５当量）を滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶液をクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｍ）－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－５，１６－ジオキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－８－イル］－３－メチル－２－｛メチル［７－（プロパ－２－エノイル）－５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボニル］アミノ｝ブタンアミド（１２４．３ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ９４０．５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＷの計算値：９３９．５２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７１ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．８， １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６（ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ），７．３９ （ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１６ －７．０５ （ｍ， ２Ｈ），６．６１ － ６．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８６－ ５．７６ （ｍ，１Ｈ）， ５．６７ －５．５８ （ｍ， １Ｈ），５．１８ （ｓ， １Ｈ），５．０９ （ｓ， １Ｈ），４．４６ （ｄ， Ｊ＝ １１．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．２９ －４．１９ （ｍ， ３Ｈ），４．１８ － ４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０７（ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ），３．９９ － ３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８９－ ３．８２ （ｍ，１Ｈ）， ３．８２ －３．７８ （ｍ， ２Ｈ），３．７７ － ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４（ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ），３．１６ （ｓ， ３Ｈ），２．９４ （ｔ， Ｊ＝ １０．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．８５ －２．７４ （ｍ， ５Ｈ），２．７１ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－ ２．４９ （ｍ，１Ｈ）， ２．２６ －２．１６ （ｍ， １Ｈ），２．１５ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２（ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， ２Ｈ），１．８１ － １．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．６８－ １．５６ （ｍ，１Ｈ）， １．４４ （ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３３（ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ），１．０４ （ｔ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．９５ （ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８（ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ），０．７６ （ｓ， ３Ｈ），０．６８ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１９。（２Ｓ）－Ｎ－［（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｍ）－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－５，１６－ジオキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－８－イル］－３－メチル－２－｛メチル［（５Ｓ）－３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－７－カルボニル］アミノ｝ブタンアミドの合成
０℃で、（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－５，１６－ジオキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０，１４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－９，１５－ジオン（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［（５Ｓ）－３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－７－イル］カルボニルアミノ｝ブタン酸（１３７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．６当量）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（４９０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、１５．０当量）を滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶液をクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｍ）－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－５，１６－ジオキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－８－イル］－３－メチル－２－｛メチル［（５Ｓ）－３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－７－カルボニル］アミノ｝ブタンアミド（６５．５ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ９５４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＷの計算値：９５３．５４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７１ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．８， １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６（ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ，Ｊ ＝ ７．６， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ），７．３９ （ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１６ －７．０２ （ｍ， ２Ｈ），６．６１ － ６．３６ （ｍ， １Ｈ）， ６．３６－ ６．２７ （ｍ，１Ｈ）， ５．８３ －５．７６ （ｍ， １Ｈ），５．６４ （ｄ， Ｊ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２１ （ｄｄ，Ｊ ＝ １１．２， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ），５．１１ （ｑ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．４７ （ｄ，Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５－ ４．１８（ｍ， １Ｈ），４．１７ － ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４（ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ），３．９７ － ３．６４ （ｍ， １１Ｈ）， ３．５５（ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ），３．５０ － ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６（ｓ， １Ｈ）， ３．１５（ｓ， ３Ｈ）， ２．９８－ ２．７５ （ｍ，６Ｈ）， ２．６８ －２．４９ （ｍ， ２Ｈ），２．２５ － ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５－ ２．０１ （ｍ，３Ｈ）， １．９２ （ｄ，Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１－ １．５９ （ｍ，２Ｈ）， １．４４ （ｄ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５（ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ），１．００ － ０．８５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８０－ ０．６０ （ｍ，６Ｈ）．
実施例２０。（２Ｓ）－Ｎ－［（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｍ）－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－５，１６－ジオキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－８－イル］－３－メチル－２－｛メチル［（５Ｒ）－３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－７－カルボニル］アミノ｝ブタンアミドの合成の合成
０℃で、（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－５，１６－ジオキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０，１４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－９，１５－ジオン（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び（２Ｓ）－３－メチル－２－｛メチル［３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－７－イル］カルボニルアミノ｝ブタン酸（１０３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＤＩＰＥＡ（６５３ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ、２０当量）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（９６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、その後、混合物を０～５℃で１時間撹拌した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した後、水（２０ｍＬ＊２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－５，１６－ジオキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０，１４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－８－イル］－３－メチル－２－｛メチル［（５Ｒ）－３－（プロパ－２－エノイル）－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－７－イル］カルボニルアミノ｝ブタンアミド（９２ｍｇ、３８％収率）をオフホワイト固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ９５４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＭＷの計算値：９５３．５４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．７２ － ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５－ ７．８２ （ｍ，１Ｈ）， ７．５１ －７．５１ （ｍ， １Ｈ），７．３８ （ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１５ －７．０１ （ｍ， ２Ｈ），６．５９ － ６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３５－ ６．２７ （ｍ，１Ｈ）， ５．８５ －５．７３ （ｍ， １Ｈ），５．６４ （ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．１９ －５．１０ （ｍ， １Ｈ），５．１０ （ｓ， １Ｈ），４．４６ （ｄ， Ｊ＝ １２．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．２３ －４．１１ （ｍ， ２Ｈ），３．９２ － ３．８２ （ｍ， ７Ｈ）， ３．７６－ ３．６３ （ｍ，４Ｈ）， ３．５０ －３．４９ （ｍ， ４Ｈ），３．２６ （ｓ， １Ｈ），３．１５ （ｓ， ３Ｈ），２．９５ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８－ ２．７３ （ｍ，５Ｈ）， ２．６５ －２．５４ （ｍ， ２Ｈ），２．２９ － ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３－ ２．０２ （ｍ，４Ｈ）， １．９２ （ｄ，Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３－ １．６２ （ｍ，２Ｈ）， １．４３ （ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０－ １．０２ （ｍ，３Ｈ）， ０．９４ （ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８（ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ），０．６０ － ０．５０ （ｍ， ６Ｈ）．
一致するペアの分析
図１Ａ及び１Ｂは、式ＢＢの化合物（右の点）、及び、式ＡＡの、対応する化合物（左の点）の、２つの異なる細胞ベースのアッセイにおける効能を比較し、式中、（式ＡＡの）水素は、（式ＢＢにおいて）（Ｓ）Ｍｅで置換されている。ｙ軸は、Ｈ３５８細胞株で測定した、ｐＥＲＫ ＥＣ５０（図１Ａ）またはＣＴＧ ＩＣ５０（図１Ｂ）を示す。アッセイのプロトコルは、以下のとおりである。結合した点は、Ｈと（Ｓ）Ｍｅ置換とのみが異なる、一致したペアを示す。予想外なことに、式ＢＢの各化合物は、式ＡＡの、対応する化合物と比較して、細胞アッセイにおける効能の増加を示した。
立体異性体
本発明の式Ｉの化合物は、立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはアトロプ異性体）を形成し得る。本発明の化合物（例えば、式Ｉａの化合物）の特定の立体異性体は、他の異性体よりも、改善された生物活性（例えば、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２ＣもしくはＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ ｐＥＲＫ力価アッセイにおけるＩＣ５０の低下、細胞生存能アッセイにおけるＩＣ５０の低下、Ｒａｆ－Ｒａｓ結合アッセイにおけるＩＣ５０の低下、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２ＣもしくはＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ架橋アッセイにおける架橋割合の増加、本明細書に記載するバイオアッセイにより測定される任意の改善されたアッセイ、または、このような性質の組み合わせ）を有し得る。それ故、立体化学純度が増加した調製物を作製するのが望ましい。
アトロプ異性体の分離
メチル基を付加する（例えば、図１Ａまたは図１Ｂにおける式ＢＢの化合物）ことで、アトロプ異性体分離を可能にする予想外の効果が生み出された。図２Ａに示すように、式ＡＡの化合物（水素のみを含有する）は、重なり合った、分離不可能な２つのアトロプ異性体を示す。メチル基を付加して、式ＢＢの化合物を形成することにより、アトロプ異性体を、従来のクロマトグラフィー法により速やかに分離することができる（図２Ｂ）。化合物が既にジアステレオマーである場合を考慮すると、別の（メチル基を付加することにより）立体中心炭素を付加することで、容易な分離が可能となることは予想外であった。
さらに、式ＢＢにメチル基が存在することで、中間体１のアトロプ異性体分離が可能となる。中間体１はジアステレオアトロプ異性体を含有し、これらは従来の手段により分離可能であるが、デスメチル中間体１では、（例えば、キラルクロマトグラフィーを用いて）エナンチオマーを根気強く分離することが求められる。
立体異性体の活性
式Ｉの化合物は、式ＣＣ及び式ＤＤに示すとおり、ピリジル基の立体化学が異なるアトロプ異性体を形成し得る。
式ＣＣ及び式ＤＤのアトロプ異性体は、異なる効力を示す。一般に、式ＣＣのピリジル立体化学を有するアトロプ異性体は、表４に示すとおり、式ＤＤの対応する化合物よりも増加した効力を示す。表４のアッセイは全て、本明細書に記載するＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ細胞株で実施される。
生物学的アッセイ
本明細書の表１に記載する、全てではないが１０個の化合物が、後述するＨ３５８（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ）ｐＥＲＫ効力アッセイにおいて、１μＭ以下のＩＣ５０を示した。１０個の化合物が、１μＭを超えた（Ａ３６、Ａ３７、Ａ３８、Ａ１２１、Ａ１２４、Ａ１２８、Ａ１３６、Ａ１８９、Ａ１９１、Ａ１９２）。化合物Ａ１３０のＩＣ５０は、０．８９μＭを超えた。本明細書の表１に記載する化合物は、後述するＭｉａＰａＣａ－２（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ）ｐＥＲＫ効力アッセイにおいて、３μＭ以下のＩＣ５０を示した。
表１の、全てではないが５個の化合物が、後述する細胞生存能アッセイ（ＮＣＩ－Ｈ３５８（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ））において、１μＭ未満のＩＣ５０を示した。５個の化合物が、１μＭを超えた（Ａ３８、Ａ３９、Ａ１２８、Ａ１９１、Ａ１９２）。
表１の全ての化合物が、後述するＲａｆ－Ｒａｓ（ＦＲＥＴまたはＭＯＡ）結合アッセイ（再び、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ）において、３．５μＭ未満のＩＣ５０を示した。表１の、全てではないが３個の化合物が、後述するＲａｆ－Ｒａｓ（ＦＲＥＴまたはＭＯＡ）結合アッセイ（再び、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ）において、１．５μＭ未満のＩＣ５０を示した。３個の化合物が１．５μＭを超えた（Ａ１６９、Ａ１７１、Ａ１７５）。
Ａ１６８及びＡ１７０を除く、表１の全ての化合物が、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２ＣまたはＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃに関して後述する架橋アッセイにおいて、４時間のインキュベーション時間枠の下で、０を超える架橋割合を示した。
効力アッセイ：ｐＥＲＫ
このアッセイの目的は、細胞内でＫ－Ｒａｓを阻害する試験化合物の能力を測定することであった。Ｋ－Ｒａｓの活性化は、トレオニン２０２及びチロシン２０４（ｐＥＲＫ）でＥＲＫのリン酸化を誘発する。本手順は、試験化合物に対応する、細胞ｐＥＲＫの増加を測定する。ＮＣＩ－Ｈ３５８において後述する手順は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃに適用可能である。
注： 本プロトコルは、他の細胞株を置換することで行い、例えば、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、Ｃａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ）、またはＮＣＩ－Ｈ１３５５（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ）を含む、他のＲａｓバリアントの阻害剤を識別することができる。
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、ＡＴＣＣにより推奨されている培地と手順を使用して、増殖及び維持した。化合物添加の前日に、細胞を３８４ウェル細胞培養プレート（４０μＬ／ウェル）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中で一晩増殖させた。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１０回３倍希釈し、１０ｍＭの高濃度で調製した。アッセイ当日に、Ｅｃｈｏ５５０液体ハンドラー（ＬａｂＣｙｔｅ（登録商標））を使用して、４０ｎＬの試験化合物を細胞培養プレートの各ウェルに添加した。試験化合物の濃度は２通りで試験した。化合物の添加後、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。
いくつかの実験では、細胞のｐＥＲＫレベルを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐ－ＥＲＫ１／２アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して決定した。細胞を２５μＬの溶解緩衝液中に溶解し、室温、６００ＲＰＭで振盪した。溶解物（１０μＬ）を３８４ウェルＯｐｔｉ－ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移し、５μＬの受容体ミックスを添加した。暗室で２時間インキュベーションした後、５μＬのドナー混合物を添加し、プレートを密閉し、２時間室温でインキュベートした。シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で、標準的なＡｌｐｈａＬＩＳＡ設定を用いて読み取った。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。
他の実験では、細胞ｐＥＲＫを、Ｉｎ－Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎにより測定した。化合物処理の後、細胞を２００μＬのトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）で２回洗浄し、１５０μＬの、ＴＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドで１５分間固定した。固定した細胞を、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（ＴＢＳＴ）を含有するＴＢＳで５分間、４回洗浄し、その後、６０分間室温で、１００μＬのＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ－ＣＯＲ）でブロックした。一次抗体（ｐＥＲＫ、ＣＳＴ－４７３０、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を、ブロッキング緩衝液中で１：２００に希釈し、５０μＬを各ウェルに添加して、一晩４℃でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。二次抗体（ＩＲ－８００ＣＷウサギ、ＬＩ－ＣＯＲ、１：８００に希釈）及びＤＮＡ株ＤＲＡＱ５（ＬＩ－ＣＯＲ、１：２０００に希釈）を添加し、１～２時間室温でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。プレートを、Ｌｉ－ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ Ｉｍａｇｅｒで走査した。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。
Ｇ１３Ｃに関して、別のｐＥＲＫアッセイプロトコルは以下のとおりである。
注： 本プロトコルは、他の細胞株を置換することで行い、例えば、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、Ｃａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ）、またはＮＣＩ－Ｈ３５８（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ）を含む、他のＲａｓバリアントの阻害剤を同定することができる。
ＭＩＡ ＰａＣａ－２ ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｃ Ａ１２細胞を、ＡＴＣＣにより推奨されている培地と手順を使用して、増殖及び維持した。化合物添加の前日に、細胞を３８４ウェル細胞培養プレート（８，０００ｃｅｌｌｓ／４０μＬ／ウェル）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中で一晩増殖させた。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１０回３倍希釈し、１０、１、または０．１ｍＭの高濃度で調製した。アッセイ当日に、Ｅｃｈｏ５５０液体ハンドラー（ＬａｂＣｙｔｅ（登録商標））を使用して、４０ｎＬの試験化合物を細胞培養プレートの各ウェルに添加した。試験化合物の濃度は２通りで試験した。化合物の添加後、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。
いくつかの実験では、細胞のｐＥＲＫレベルを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐ－ＥＲＫ１／２アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して決定した。細胞を２５μＬの溶解緩衝液中に溶解し、室温、６００ＲＰＭで振盪した。溶解物（１０μＬ）を３８４ウェルＯｐｔｉ－ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移し、５μＬの受容体ミックスを添加した。暗室で２時間インキュベーションした後、５μＬのドナー混合物を添加し、プレートを密閉し、２時間室温でインキュベートした。シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で、標準的なＡｌｐｈａＬＩＳＡ設定を用いて読み取った。生データの分析を、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。以下の計算：（（試料シグナル－平均低対照）／（平均ＤＭＳＯ－平均低対照））＊１００により、データを正規化した。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。
他の実験では、細胞ｐＥＲＫを、Ｉｎ－Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎにより測定した。化合物処理の後、細胞を２００μＬのトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）で２回洗浄し、１５０μＬの、ＴＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドで１５分間固定した。固定した細胞を、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（ＴＢＳＴ）を含有するＴＢＳで５分間、４回洗浄し、その後、６０分間室温で、１００μＬのＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ－ＣＯＲ）でブロックした。一次抗体（ｐＥＲＫ、ＣＳＴ－４７３０、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を、ブロッキング緩衝液中で１：２００に希釈し、５０μＬを各ウェルに添加して、一晩４℃でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。二次抗体（ＩＲ－８００ＣＷウサギ、ＬＩ－ＣＯＲ、１：８００に希釈）及びＤＮＡ株ＤＲＡＱ５（ＬＩ－ＣＯＲ、１：２０００に希釈）を添加し、１～２時間室温でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。プレートを、Ｌｉ－ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ Ｉｍａｇｅｒで走査した。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。
ＲＡＳ変異体がん細胞株での細胞生存能の測定
プロトコル：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存能アッセイ
注：以下のプロトコルは、本発明の化合物に対応するＫ－Ｒａｓ変異体がん細胞株の細胞生存能を監視するための手順について記載する。他のＲＡＳアイソフォームを用いることができるが、播種される細胞の数は、用いる細胞株に基づいて変化する。
本細胞アッセイの目的は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、エンドポイントに存在するＡＴＰの量を定量化することにより、５日の処理期間にわたり、３種類のヒトがん細胞株（ＮＣＩ－Ｈ３５８（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ）、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、及びＣａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ））の増殖における、試験化合物の効果を測定することであった。
細胞を、３８４ウェルアッセイプレート中の４０μＬの増殖培地に、２５０ｃｅｌｌｓ／ウェルで播種し、５％ＣＯ２、３７℃で、加湿雰囲気で一晩インキュベートした。アッセイ日に、試験化合物の１０ｍＭの原液をまず、１００％ＤＭＳＯで希釈し、３ｍＭ溶液にした。十分混合した化合物の溶液（１５μＬ）を、３０μＬの１００％ＤＭＳＯを含有する次のウェルに移し、９濃度の３倍連続希釈液が作られる（１０μＭの開始アッセイ濃度）まで繰り返した。試験化合物（１３２．５ｎＬ）を直接、細胞を含有するアッセイプレートに分配した。プレートを１５秒間３００ｒｐｍで振盪し、遠心分離にかけて、５％ＣＯ２、３７℃で５日間、加湿雰囲気でインキュベートした。５日目に、アッセイプレート及びその内容物を室温まで、約３０分間平衡した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（２５μＬ）を添加し、プレート内容物を２分間、オービタルシェーカーで混合した後、室温で１０分間インキュベートした。ルミネセンスを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｓｐｉｒｅを用いて測定した。データは、以下により正規化した：（サンプルのシグナル／平均ＤＭＳＯ）＊１００。データを、４パラメータロジスティックフィットを使用して適合した。
別のＣＴＧアッセイプロトコルを、ＭＩＡ ＰａＣａ－２ ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｃ Ａ１２に関して用いた（特に、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃは、以下のとおりである。注：他のＲＡＳアイソフォームを用いることができる（例えば、ＮＣＩ－Ｈ３５８（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ）、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、及びＣａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ））が、播種する細胞の数は、用いる細胞株に基づき変化する）。
本細胞アッセイの目的は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、エンドポイントに存在するＡＴＰの量を定量化することにより、５日の処理期間にわたり、ヒトがん細胞株の増殖における、試験化合物の効果を測定することであった。
細胞を、３８４ウェルアッセイプレート中の４０μＬの増殖培地に、２５０ｃｅｌｌｓ／ウェルで播種し、５％ＣＯ２、３７℃で、加湿雰囲気で一晩インキュベートした。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で９ポイント、３倍希釈、１０、１、または０．１ｍＭの高濃度で調製した。アッセイ日に、試験化合物（４０ｎＬ）を直接、細胞を含有するアッセイプレートに分配した。プレートを１５秒間３００ｒｐｍで振盪し、遠心分離にかけて、５％ＣＯ２、３７℃で５日間、加湿雰囲気でインキュベートした。５日目に、アッセイプレート及びその内容物を室温まで、約３０分間平衡した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（２５μＬ）を添加し、プレート内容物を２分間、オービタルシェーカーで混合した後、室温で１０分間インキュベートした。ルミネセンスを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｓｐｉｒｅを用いて測定した。データは、以下により正規化した：（サンプルのシグナル／平均ＤＭＳＯ）＊１００。データを、４パラメータロジスティックフィットを使用して適合した。
本発明の化合物による、Ｋ－Ｒａｓとの、Ｂ－Ｒａｆ Ｒａｓ－結合ドメイン（ＢＲＡＦＲＢＤ）相互作用の破壊（ＦＲＥＴアッセイまたはＭＯＡアッセイ）
注：－以下のプロトコルは、本発明の化合物による、ＢＲＡＦＲＢＤへのＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）結合の破壊を監視するための手順について記載する。本プロトコルは、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで実行することもまた可能である。
本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－ＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであった；得られる３元複合体は、ＢＲＡＦＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＫ－Ｒａｓシグナル伝達を阻害する。データをＩＣ５０値として報告した。
２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－ＲａｓＧＭＰＰＮＰ、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせた。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在した。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取った。Ｋ－Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別された。
Ｒａｓタンパク質の、本発明の化合物との架橋による、コンジュゲートの形成
以下の架橋アッセイは、本発明の化合物と、Ｒａｓタンパク質とによる、共有付加化合物形成の判定方法について記載する。
（注－以下のプロトコルは、本発明の化合物に対するＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）の架橋を監視するための手順について記載する）。本プロトコルは、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで実行することもまた可能である）。
本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－Ｒａｓアイソフォームを共有標識する能力を測定することであった。１２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含有するアッセイバッファー内で、７５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＢＭＥ、５μＭのサイクロフィリンＡ及び２μＭの試験化合物、５μＭのＧＭＰ－ＰＮＰロードＫ－Ｒａｓ（１－１６９）Ｇ１２Ｃの原液を１０倍希釈し、０．５μＭの終濃度を得る。最終のサンプル体積は１００μＬであった。
サンプルを最大２４時間の期間、２５℃でインキュベートした後、１０μＬの５％ギ酸を添加してクエンチした。クエンチしたサンプルをベンチトップ遠心分離器で１５分間、１５０００ｒｐｍで遠心分離にかけた後、１０μＬのアリコートを逆相Ｃ４カラムに注入し、移動相中のアセトニトリル勾配を増加させながら、質量分析計に溶出した。Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ＭＳソフトウェアを用いてローデータの分析を行い、結合割合は、標識及び未標識Ｋ－Ｒａｓに対する、逆畳み込みを行ったタンパク質ピークから計算した。
インビトロ細胞増殖パネル
細胞増殖を阻害するための効力を、標準的な方法を用いてＣｒｏｗｎＢｉｏで評価することができる。手短に言うと、細胞株を適切な培地で培養した後、３Ｄメチルセルロースにプレーティングする。細胞増殖の阻害を、培養の５日後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）により測定すると、化合物の濃度は増加している。化合物の効力を、５０％阻害濃度（絶対ＩＣ５０）として報告する。
アッセイは７日にわたり行った。１日目に、２Ｄ培養液中の細胞を、対数増殖中に回収して、１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬで培地に懸濁する。高い、または低い細胞密度を、最適化の前を基準にして、いくつかの細胞株に対して用いる。３．５ｍＬの細胞懸濁液を、１％メチルセルロースを含有する６．５％の増殖培地と混合し、０．６５％メチルセルロース中に細胞懸濁液を得る。９０μＬのこの懸濁液を、２つの９６ウェルプレートのウェルに分配する。一方のプレートを、０日目での読み取りに用い、他方のプレートをエンドポイント実験のために用いる。プレートを一晩、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。２日目に、（ｔ０読み取り用の）一方のプレートを取り除き、１０μＬの増殖培地、及び、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を、各ウェルに添加する。混合、及び１０分のインキュベーション後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に記録する。化合物の最大終濃度が１０μＭとなるように、ＤＭＳＯ中の化合物を増殖培地に希釈し、連続４倍希釈を行い、９点希釈系列を生成する。１０倍の終濃度での、１０μＬの化合物溶液を、第２のプレートのウェルに添加する。次に、プレートを１２０時間、３７℃、及び５％ＣＯ２でインキュベートする。７日目にプレートを取り除き、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を各ウェルに添加し、混合、及び１０分のインキュベーション後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に記録する。化合物応答に対するＩＣ５０を測定するために、データをＧｅｎｅＤａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒにエクスポートし、シグモイド濃度応答モデルによりモデリングする。
流出トランスポーターの発現差異により、所与のＲａｓ変異を有する細胞株全てが等しく、当該変異を標的化するＲａｓ阻害剤に対して感度が高いわけではない可能性があり、増殖、または他の理由により、Ｒａｓ経路活性化における依存が変化する。これは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するにもかかわらず、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＭＲＴＸ－８４９に対して不応性である細胞株ＫＹＳＥ－４１０（Ｈａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １０：５４－７１（２０２０））、及び、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＡＭＧ５１０に対して不応性である細胞株ＳＷ１５７３（Ｃａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５７５：２１７－２２３（２０１９））により例示されている。
本発明は、その具体的実施形態と関連して説明されているが、さらなる修正が可能であり、本願は、一般に本発明の原理に従う、本発明の任意の変形例、用途、または適合を対象とすることを目的としており、本開示からのそのような逸脱を含むことは、本発明が関連する既知または慣例的実践の範囲内であり、本明細書で記載される不可欠な特徴に適用され得ることを理解されるであろう。
優先権出願の米国出願第６３／１８４，５９９号を含む、全ての公報、特許、及び特許出願は、各個別出版物、特許、または特許出願が、その全体で参照することにより組み込まれるように特異的かつ個別に示された場合と同一の程度に、それらの全体で参照することにより本明細書に組み込まれる。

Claims (26)

  1. 式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
    Ｌ１は存在しないか、またはリンカーであり、
    Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
    Ｒ１は、水素、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ
    Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキルである］。
  2. Ａは、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたオキサゾール、任意に置換されたモルホリノ、任意に置換されたピロリジニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたアゼチジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたピリミジン、任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたオキサジアゾール、任意に置換されたチアジアゾール、任意に置換されたトリアゾール、任意に置換されたチオモルホリノ、または、任意に置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ２は、

    である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ａは、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ａは、任意に置換されたフェニルである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ａは、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレンである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. 前記リンカーは、式ＩＩＩの構造を有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
    Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
    式ＩＩＩ
    ［式中、Ａ１は、リンカーとＣＨ（Ｒ３）との間の結合であり；Ａ２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され；各ＲＮは独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］。
  10. 前記リンカーは、環式部分であるか、またはこれを含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. 前記リンカーは、式ＩＩＩａの構造を有する、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、ｏは０または１であり、
    Ｒ７は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、
    Ｘ１は存在しないか、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、Ｏ、ＮＣＨ３、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンであり、
    Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～１２員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
    Ｌ２は存在しないか、－ＳＯ２－、－ＮＨ－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレンである。］。
  12. 前記化合物は、表２における化合物ではない、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. 式ＩＩ－５の構造を有する、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｃｙ１は、任意に置換されたスピロ環式の８～１１員のヘテロシクロアルキレン、または、任意に置換された二環式の７～９員のヘテロシクロアルキレンであり、かつ、
    式中、Ｗは、ビニルケトンまたはビニルスルホンを含む。］。
  14. Ｗは、ビニルケトンを含む架橋基である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｗは、ビニルスルホンを含む架橋基である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｗは、イノンを含む架橋基である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. 式ＩＩ－６の構造を有する、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、Ｑ１はＣＨ２、ＮＲＮ、またはＯであり、
    Ｑ２はＣＯ、ＮＲＮ、またはＯであり、かつ、
    Ｚは、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであるか、あるいは
    式中、Ｑ１－Ｑ２－Ｚは、任意に置換された９～１０員のスピロ環式ヘテロシクロアルキレンである。］。
  18. 表１から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. 請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  20. 式Ｖの構造を含むコンジュゲート、またはその塩：
    Ｍ－Ｌ－Ｐ
    式Ｖ
    ［式中、Ｌはリンカーであり、
    Ｐは、一価の有機部分であり、
    Ｍは、式ＶＩａの構造を有する。］

    ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
    Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキルであり、
    Ｘ２はＯ、Ｃ（Ｒ１１）２、ＮＲ１２、Ｓ、またはＳＯ２であり、
    ｒは１または２であり、
    各ｔは独立して０、１、または２であり、
    Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４ヘテロアルキル、または任意に置換された３～５員のシクロアルキルであり、
    各Ｒ１３は独立して、－ＣＨ３であり、かつ、
    Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルから選択されるか、あるいは
    Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
    Ｒ４及びＲ６は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］。
  21. 式Ｖの構造を含むコンジュゲート、またはその塩：
    Ｍ－Ｌ－Ｐ
    式Ｖ
    ［式中、Ｌはリンカーであり、
    Ｐは、一価の有機部分であり、
    Ｍは、式ＶＩｂの構造を有する。］

    ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、
    Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキルであり、
    Ｒ１４はフルオロ、水素、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    ｕは０または１であり、かつ、
    Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルから選択されるか、あるいは
    Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
    Ｒ４及びＲ６は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
  22. 式Ｖの構造を含むコンジュゲート、またはその塩：
    Ｍ－Ｌ－Ｐ
    式Ｖ
    ［式中、Ｌはリンカーであり、
    Ｐは、一価の有機部分であり、
    Ｍは、式ＶＩｃの構造を有する。］

    ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、
    Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキルであり、かつ、
    Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルから選択されるか、あるいは
    Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
    Ｒ４及びＲ６は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成する］。
  23. 式Ｖの構造を含むコンジュゲート、またはその塩：
    Ｍ－Ｌ－Ｐ
    式Ｖ
    ［式中、Ｌはリンカーであり、
    Ｐは、一価の有機部分であり、
    Ｍは、式ＶＩｄの構造を有する。］

    ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、
    Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ３は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキルであり、かつ、
    Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルから選択されるか、あるいは
    Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
    Ｒ４及びＲ６は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］。
  24. がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、前記方法が、前記対象に、治療に有効な量の、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、請求項１９に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  25. Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、前記方法が、前記対象に、治療に有効な量の、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、請求項１９に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  26. 細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、前記方法が、前記細胞を、治療に有効な量の、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、請求項１９に記載の医薬組成物を接触させることを含む、前記方法。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
MX2024008561A (es) * 2022-01-10 2024-07-22 Revolution Medicines Inc Inhibidores de la ras.
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023232776A1 (en) * 2022-06-01 2023-12-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Haloindole macrocyclic compounds for the treatment of cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024008834A1 (en) * 2022-07-08 2024-01-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Macrocycle compounds useful as kras inhibitors
CN118047797A (zh) * 2022-11-16 2024-05-17 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一种pan-KRAS抑制剂化合物
WO2024149819A1 (en) * 2023-01-13 2024-07-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonylvinyl compounds for the treatment of cancer
WO2024153208A1 (zh) * 2023-01-19 2024-07-25 劲方医药科技(上海)有限公司 大环化合物及其制法和用途
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024208934A1 (en) * 2023-04-06 2024-10-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic compounds for the treatment of cancer
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024216048A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
WO2024216008A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Synthesis of ras inhibitors
US20240352036A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof

Family Cites Families (436)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6534055B1 (en) 1988-11-23 2003-03-18 Genetics Institute, Inc. Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US5858358A (en) 1992-04-07 1999-01-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US6352694B1 (en) 1994-06-03 2002-03-05 Genetics Institute, Inc. Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells
US6905680B2 (en) 1988-11-23 2005-06-14 Genetics Institute, Inc. Methods of treating HIV infected subjects
JP2762522B2 (ja) 1989-03-06 1998-06-04 藤沢薬品工業株式会社 血管新生阻害剤
US5112946A (en) 1989-07-06 1992-05-12 Repligen Corporation Modified pf4 compositions and methods of use
PT98990A (pt) 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5892112A (en) 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5120842A (en) 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5118678A (en) 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
AU658646B2 (en) 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5118677A (en) 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
US5151413A (en) 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
GB9125660D0 (en) 1991-12-03 1992-01-29 Smithkline Beecham Plc Novel compound
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
ZA935111B (en) 1992-07-17 1994-02-04 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
ZA935112B (en) 1992-07-17 1994-02-08 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
US5256790A (en) 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5258389A (en) 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
JP3560609B2 (ja) 1992-11-13 2004-09-02 イミュネックス・コーポレーション Ｅｌｋリガンドと呼ばれる新規なサイトカイン
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5629327A (en) 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5516658A (en) 1993-08-20 1996-05-14 Immunex Corporation DNA encoding cytokines that bind the cell surface receptor hek
JPH08503971A (ja) 1993-10-01 1996-04-30 チバ−ガイギー アクチェンゲゼルシャフト ピリミジンアミン誘導体及びその調製のための方法
US5656643A (en) 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
EP0729471A1 (en) 1993-11-19 1996-09-04 Abbott Laboratories Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
DE69423781T2 (de) 1993-12-17 2000-08-10 Novartis Ag, Basel Rapamycin-derivate als immunosuppressoren
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
EP1464706A3 (en) 1994-04-15 2004-11-03 Amgen Inc., HEK5, HEK7, HEK8, HEK11, EPH-like receptor protein tyrosine kinases
ES2109796T3 (es) 1994-05-03 1998-01-16 Ciba Geigy Ag Derivados de pirrolopirimidilo con efecto antiproliferante.
US7175843B2 (en) 1994-06-03 2007-02-13 Genetics Institute, Llc Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US6303769B1 (en) 1994-07-08 2001-10-16 Immunex Corporation Lerk-5 dna
US5919905A (en) 1994-10-05 1999-07-06 Immunex Corporation Cytokine designated LERK-6
US6057124A (en) 1995-01-27 2000-05-02 Amgen Inc. Nucleic acids encoding ligands for HEK4 receptors
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
ATE205483T1 (de) 1995-03-30 2001-09-15 Pfizer Chinazolinderivate
DE69609602T2 (de) 1995-04-03 2001-04-12 Novartis Ag, Basel Pyrazolderivate und verfahren zu deren herstellung
PT821671E (pt) 1995-04-20 2001-04-30 Pfizer Derivados do acido arilsulfonil hidroxamico como inibidores de mmp e tnf
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US6692964B1 (en) 1995-05-04 2004-02-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for transfecting T cells
US7067318B2 (en) 1995-06-07 2006-06-27 The Regents Of The University Of Michigan Methods for transfecting T cells
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5650415A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
CA2219659C (en) 1995-06-09 2008-03-18 Novartis Ag Rapamycin derivatives
US5624677A (en) 1995-06-13 1997-04-29 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration
EA001428B1 (ru) 1995-07-06 2001-02-26 Новартис Аг Пирролопиримидины и фармацевтические композиции, включающие эти соединения
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0780386B1 (en) 1995-12-20 2002-10-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Matrix metalloprotease inhibitors
US6140317A (en) 1996-01-23 2000-10-31 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
JP3406763B2 (ja) 1996-01-30 2003-05-12 東レ・ダウコーニング・シリコーン株式会社 シリコーンゴム組成物
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
DE19629652A1 (de) 1996-03-06 1998-01-29 Thomae Gmbh Dr K 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19608588A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido [5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0888353B1 (de) 1996-03-15 2003-07-09 Novartis AG N-7 HETEROCYCLYL-PYRROLO[ 2,3-d]PYRIMIDINE UND IHRE VERWENDUNG
CZ295468B6 (cs) 1996-04-12 2005-08-17 Warner-Lambert Company Polycyklické sloučeniny
GB9607729D0 (en) 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU2912997A (en) 1996-06-24 1998-01-14 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
EP0818442A3 (en) 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
EP0937082A2 (en) 1996-07-12 1999-08-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
AU3766897A (en) 1996-07-13 1998-02-09 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
BR9710362A (pt) 1996-07-13 1999-08-17 Glaxo Group Ltd Composto formula-ao farmaceutica utiliza-ao de um composto processos de tratamento de um ser humano ou animal sofrendo de uma mediada por atividade anormal de cinase de proteina tirosina e para a prepara-ao de um composto
ATE217315T1 (de) 1996-07-18 2002-05-15 Pfizer Matrix metalloprotease-inhibitoren auf basis von phosphinsäuren
EP0920505B1 (en) 1996-08-16 2008-06-04 Schering Corporation Mammalian cell surface antigens; related reagents
US6111090A (en) 1996-08-16 2000-08-29 Schering Corporation Mammalian cell surface antigens; related reagents
DE69738468T2 (de) 1996-08-23 2009-01-08 Novartis Ag Substituierte pyrrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
SK21499A3 (en) 1996-08-23 2000-05-16 Pfizer Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
WO1998014449A1 (en) 1996-10-02 1998-04-09 Novartis Ag Fused pyrazole derivatives and processes for their preparation
ATE291022T1 (de) 1996-10-02 2005-04-15 Novartis Pharma Gmbh Pyrimiderivate und verfahren zu ihrer herstellung
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
GB9621757D0 (en) 1996-10-18 1996-12-11 Ciba Geigy Ag Phenyl-substituted bicyclic heterocyclyl derivatives and their use
DE69730151T2 (de) 1997-01-06 2005-08-04 Pfizer Inc. Cyclische sulfonderivate
CA2279276C (en) 1997-02-03 2005-09-13 Pfizer Products Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
JP2001509805A (ja) 1997-02-05 2001-07-24 ワーナー−ランバート・コンパニー 細胞増殖阻害剤としてのピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンおよび４−アミノピリミジン
JP2000507975A (ja) 1997-02-07 2000-06-27 ファイザー・インク Ｎ−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用
JP3710489B2 (ja) 1997-02-11 2005-10-26 ファイザー・インク アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6150395A (en) 1997-05-30 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Indole-3-carbinol (I3C) derivatives and methods
WO1999007701A1 (en) 1997-08-05 1999-02-18 Sugen, Inc. Tricyclic quinoxaline derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
TR200000368T2 (tr) 1997-08-08 2000-07-21 Pfizer Products Inc. Ariloksiariarilsülfonilamino hidroksamik asit türevleri.
WO2000012089A1 (en) 1998-08-31 2000-03-09 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
AU1102399A (en) 1997-10-21 1999-05-10 Human Genome Sciences, Inc. Human tumor necrosis factor receptor-like proteins tr11, tr11sv1, and tr11sv2
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
EP1053321A1 (en) 1998-02-09 2000-11-22 Genentech, Inc. Novel tumor necrosis factor receptor homolog and nucleic acids encoding the same
ES2324846T3 (es) 1998-03-04 2009-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de la proteina tirosina quinasa de imidazopirazina heterociclo-sustituida.
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
EP2020408B1 (en) 1998-05-29 2013-06-26 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitor
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
AU747427B2 (en) 1998-07-10 2002-05-16 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
DE69915004T2 (de) 1998-11-05 2004-09-09 Pfizer Products Inc., Groton 5-Oxo-pyrrolidine-2-Carbonsäure-Hydroxamidderivate
WO2000059509A1 (en) 1999-03-30 2000-10-12 Novartis Ag Phthalazine derivatives for treating inflammatory diseases
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
DK1187918T4 (da) 1999-06-07 2009-02-23 Immunex Corp TEK-antagonister
US6521424B2 (en) 1999-06-07 2003-02-18 Immunex Corporation Recombinant expression of Tek antagonists
CA2378179A1 (en) 1999-07-12 2001-01-18 Genentech, Inc. Promotion or inhibition of angiogenesis and cardiovascularization by tumor necrosis factor ligand/receptor homologs
EP1212331B1 (en) 1999-08-24 2004-04-21 Ariad Gene Therapeutics, Inc. 28-epirapalogs
HU229414B1 (hu) 1999-11-05 2013-12-30 Astrazeneca Ab Kinazolin-származékok mint VEGF-inhibitorok, eljárás az elõállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
JP5336686B2 (ja) 1999-11-24 2013-11-06 スージェン， インク． 遊離酸または遊離塩基としてイオン化可能な医薬品のための処方
US6515004B1 (en) 1999-12-15 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6727225B2 (en) 1999-12-20 2004-04-27 Immunex Corporation TWEAK receptor
ATE373078T1 (de) 2000-02-24 2007-09-15 Xcyte Therapies Inc Gleichzeitige stimulation und konzentration von zellen
US7572631B2 (en) 2000-02-24 2009-08-11 Invitrogen Corporation Activation and expansion of T cells
US6797514B2 (en) 2000-02-24 2004-09-28 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
US6867041B2 (en) 2000-02-24 2005-03-15 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
DE60127656T2 (de) 2000-02-25 2007-12-20 Immunex Corp., Seattle Integrin antagonisten
US6630500B2 (en) 2000-08-25 2003-10-07 Cephalon, Inc. Selected fused pyrrolocarbazoles
CN1307173C (zh) 2000-12-21 2007-03-28 葛兰素集团有限公司 作为血管生成调节剂的嘧啶胺
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
BRPI0410785A (pt) 2003-05-23 2006-06-20 Wyeth Corp molécula de ácido nucleico isolada, célula hospedeira, animal transgênico não humano, proteìna isolada, oligonucleotìdeo anti-sentido, molécula de sirna, anticorpo isolado, métodos de triagem quanto aos compostos de teste capazes de inibir, de intensificar ou imitar a interação do gitrl com o gitr, para diagnosticar doenças, para tratar um paciente em risco ou diagnosticado com uma doença, para induzir e para inibir a proliferação de uma população celular contendo células t efetoras, de bloquear a supressão e de supressão de uma população celular que inclua células t efetoras na presença de células t reguladoras cd4+cd25+, e para tratar uma doença, composição farmacêutica, e, adjuvante de vacina
DE602004017736D1 (de) 2003-07-08 2008-12-24 Novartis Ag Verwendung von rapamycin und dessen derivaten zur behandlung von knochenverlust
US20050048054A1 (en) 2003-07-11 2005-03-03 Shino Hanabuchi Lymphocytes; methods
EP1648900A4 (en) 2003-07-11 2010-02-10 Ariad Pharma Inc PHOSPHORUS MACROCYCLES
TW200523262A (en) 2003-07-29 2005-07-16 Smithkline Beecham Corp Inhibitors of AKT activity
EP1660458B1 (en) 2003-08-15 2012-01-25 Novartis AG 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
WO2005055808A2 (en) 2003-12-02 2005-06-23 Genzyme Corporation Compositions and methods to diagnose and treat lung cancer
GB0409799D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Isis Innovation Method of generating improved immune response
EP1765402A2 (en) 2004-06-04 2007-03-28 Duke University Methods and compositions for enhancement of immunity by in vivo depletion of immunosuppressive cell activity
SI1786785T1 (sl) 2004-08-26 2010-07-30 Pfizer Enantiomerno ÄŤiste aminoheteroarilne spojine kot inhibitorji protein-kinaze
CN101039952A (zh) 2004-10-13 2007-09-19 惠氏公司 作为pi3k抑制剂的17－羟基渥曼青霉素类似物
WO2006105021A2 (en) 2005-03-25 2006-10-05 Tolerrx, Inc. Gitr binding molecules and uses therefor
PT2439273T (pt) 2005-05-09 2019-05-13 Ono Pharmaceutical Co Anticorpos monoclonais humanos para morte programada 1 (pd- 1) e métodos para o tratamento de cancro utilizando anticorpos anti-pd-1 isoladamente ou em combinação com outros imunoterapêuticos
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
AU2006293620A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Dosage forms and methods of treatment using a tyrosine kinase inhibitor
WO2007133822A1 (en) 2006-01-19 2007-11-22 Genzyme Corporation Gitr antibodies for the treatment of cancer
EP2518074B1 (en) 2006-12-07 2015-07-22 F.Hoffmann-La Roche Ag Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
WO2009009116A2 (en) 2007-07-12 2009-01-15 Tolerx, Inc. Combination therapies employing gitr binding molecules
CN101939006B (zh) 2007-09-12 2015-09-16 吉宁特有限公司 磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物与化疗剂的联合以及使用方法
EP2214675B1 (en) 2007-10-25 2013-11-20 Genentech, Inc. Process for making thienopyrimidine compounds
CN102203258A (zh) 2008-07-02 2011-09-28 新兴产品开发西雅图有限公司 TGF-β拮抗剂多靶点结合蛋白
CN102149820B (zh) 2008-09-12 2014-07-23 国立大学法人三重大学 能够表达外源gitr配体的细胞
SG178991A1 (en) 2009-09-03 2012-04-27 Schering Corp Anti-gitr antibodies
GB0919054D0 (en) 2009-10-30 2009-12-16 Isis Innovation Treatment of obesity
BR112012016135A2 (pt) 2009-12-29 2017-03-07 Emergent Product Dev Seattle proteínas de ligação de heterodímero e seus usos
CA2830516C (en) 2011-03-23 2017-01-24 Amgen Inc. Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3
TW201311689A (zh) * 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
WO2013039954A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Sanofi Anti-gitr antibodies
US20150087628A1 (en) 2012-04-10 2015-03-26 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating cancer
WO2014113584A1 (en) 2013-01-16 2014-07-24 Rhode Island Hospital Compositions and methods for the prevention and treatment of osteolysis and osteoporosis
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
JP6473133B2 (ja) 2013-03-15 2019-02-20 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓｇ１２ｃの共有結合性阻害剤
CA2944198C (en) 2013-04-26 2021-11-16 Indiana University Research & Technology Corporation Hydroxyindole carboxylic acid based inhibitors for oncogenic src homology-2 domain containing protein tyrosine phosphatase-2 (shp2)
EA033689B9 (ru) 2013-10-10 2020-04-29 Араксис Фарма Ллк Ингибиторы g12c kras
EP3094629B1 (en) 2014-01-17 2018-08-22 Novartis AG 1-(triazin-3-yl/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
ES2699351T3 (es) 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-piridazin/triazin-3-il-piper(-azina)/idina/pirolidina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
EP3197870B1 (en) 2014-09-25 2020-08-19 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
ES2898765T3 (es) 2015-04-10 2022-03-08 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos
EP3283462B1 (en) 2015-04-15 2020-12-02 Araxes Pharma LLC Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
WO2016191328A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Allosta Pharmaceuticals Methods to prepare and employ binding site models for modulation of phosphatase activity and selectivity determination
WO2016196569A1 (en) 2015-06-01 2016-12-08 Indiana University Research & Technology Corporation Small molecule inhibitors of protein tyrosine phosphatases and uses thereof
CN107922388B (zh) 2015-06-19 2020-12-29 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
JP6878316B2 (ja) 2015-06-19 2021-05-26 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物
ES2741746T3 (es) 2015-06-19 2020-02-12 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
EP3325447A1 (en) 2015-07-22 2018-05-30 Araxes Pharma LLC Substituted quinazoline compounds and their use as inhibitors of g12c mutant kras, hras and/or nras proteins
US10882847B2 (en) 2015-09-28 2021-01-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058807A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017078499A2 (ko) 2015-11-06 2017-05-11 경북대학교 산학협력단 단백질 타이로신 탈인산화효소 억제제를 포함하는 신경염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물
US11008372B2 (en) 2015-11-07 2021-05-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Targeting proteins for degradation
KR20240113606A (ko) 2015-11-16 2024-07-22 아락세스 파마 엘엘씨 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 포함하는 2-치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용 방법
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
US9932288B2 (en) 2015-12-09 2018-04-03 West Virginia University Chemical compound for inhibition of SHP2 function and for use as an anti-cancer agent
WO2017156397A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Board Of Regents, The University Of Texas Sysytem Heterocyclic inhibitors of ptpn11
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
JP7039489B2 (ja) 2016-05-18 2022-03-22 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
AU2017274199B2 (en) 2016-05-31 2021-09-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
US10858359B2 (en) 2016-06-07 2020-12-08 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic ring derivatives useful as SHP2 inhibitors
CA3023216A1 (en) 2016-06-14 2017-12-21 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2018013597A1 (en) 2016-07-12 2018-01-18 Revolution Medicines, Inc. 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
EP3515916B1 (en) 2016-09-22 2023-06-07 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
CN110036010A (zh) 2016-09-29 2019-07-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c突变蛋白的抑制剂
CN110312711A (zh) 2016-10-07 2019-10-08 亚瑞克西斯制药公司 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法
TWI848901B (zh) 2016-10-24 2024-07-21 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
MX2019007030A (es) 2016-12-15 2020-01-15 Univ California Composiciones y metodos para el tratamiento del cancer.
EP3558955B1 (en) 2016-12-22 2021-08-11 Amgen Inc. Benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer
WO2018129402A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Oregon Health & Science University Compositions and methods used in diagnosing and treating colorectal cancer
JP7503380B2 (ja) 2017-01-10 2024-06-20 ノバルティス アーゲー Ａｌｋ阻害剤およびｓｈｐ２阻害剤を含む組合せ医薬
KR102665763B1 (ko) 2017-01-23 2024-05-10 레볼루션 메디슨즈, 인크. 알로스테릭 shp2 억제제로서의 이환 화합물
BR112019014527A2 (pt) 2017-01-23 2020-02-27 Revolution Medicines, Inc. Compostos de piridina como inibidores de shp2 alostéricos
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
CN110382483A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的n-杂环化合物及其使用方法
WO2018140514A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
JOP20190186A1 (ar) 2017-02-02 2019-08-01 Astellas Pharma Inc مركب كينازولين
WO2018160731A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Novartis Ag Shp inhibitor compositions and uses for chimeric antigen receptor therapy
KR102317480B1 (ko) 2017-03-23 2021-10-25 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
CA3061907A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Revolution Medicines, Inc. Rapamycin analogs as mtor inhibitors
EP3621968A1 (en) 2017-05-11 2020-03-18 Astrazeneca AB Heteroaryl compounds that inhibit g12c mutant ras proteins
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
EP3630746A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
US10745385B2 (en) 2017-05-25 2020-08-18 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRAS
WO2018218133A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
AU2018328273A1 (en) 2017-09-07 2020-03-12 Revolution Medicines, Inc. SHP2 inhibitor compositions and methods for treating cancer
MX2020002502A (es) 2017-09-08 2020-07-20 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para utilizarlos.
US10435389B2 (en) 2017-09-11 2019-10-08 Krouzon Pharmaccuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of SHP2
PL3710439T3 (pl) 2017-11-15 2023-06-26 Mirati Therapeutics, Inc. Inhibitory kras g12c
US10597405B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US11426422B2 (en) 2018-01-30 2022-08-30 Research Development Foundation SHP2 inhibitors and methods of use thereof
CN108113848A (zh) 2018-01-31 2018-06-05 力迈德医疗（广州）有限公司 上肢及头部康复训练机器人
TW201942115A (zh) 2018-02-01 2019-11-01 美商輝瑞股份有限公司 作為抗癌藥之經取代的喹唑啉和吡啶並嘧啶衍生物
TW201942116A (zh) 2018-02-09 2019-11-01 美商輝瑞股份有限公司 作為抗癌劑之四氫喹唑啉衍生物
US11498930B2 (en) 2018-02-13 2022-11-15 Blueray Therapeutics (Shanghai) Co., Ltd Pyrimidine-fused cyclic compound, preparation method therefor and application thereof
US11044675B2 (en) 2018-02-13 2021-06-22 Idac Holdings, Inc. Methods, apparatuses and systems for adaptive uplink power control in a wireless network
US20200392161A1 (en) 2018-02-21 2020-12-17 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
SG11202006778TA (en) 2018-03-02 2020-08-28 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical compounds
EP3768680A1 (en) 2018-03-21 2021-01-27 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TW201940167A (zh) 2018-03-21 2019-10-16 美商新標利亞治療藥物公司 Shp2抑制劑及其用途
CN112166110B (zh) 2018-03-21 2023-08-11 传达治疗有限公司 Shp2磷酸酶抑制剂及其使用方法
IL278335B2 (en) 2018-05-01 2024-09-01 Revolution Medicines Inc C26-linked rapamycin analogs as MTOR inhibitors
CR20230103A (es) 2018-05-01 2023-04-11 Revolution Medicines Inc Análogos de rapamicina ligados a c40, c28 y c32 como inhibidores de mtor
BR112020022224A2 (pt) 2018-05-02 2021-06-08 Navire Pharma, Inc. inibidores heterocíclicos substituídos de ptpn11
WO2019213526A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3788038B1 (en) 2018-05-04 2023-10-11 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019217307A1 (en) 2018-05-07 2019-11-14 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
TW202012415A (zh) 2018-05-08 2020-04-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 化學化合物
WO2019217691A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
MA52765A (fr) 2018-06-01 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
WO2019233810A1 (en) 2018-06-04 2019-12-12 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of shp2
MA52780A (fr) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
JP7369719B2 (ja) 2018-06-12 2023-10-26 アムジエン・インコーポレーテツド ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤及びそれを使用する方法
US12037345B2 (en) 2018-07-24 2024-07-16 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Heterobicyclic compounds for inhibiting the activity of SHP2
BR112021001709A2 (pt) 2018-08-01 2021-05-04 Araxes Pharma Llc compostos espiro heterocíclicos e métodos de uso dos mesmos para o tratamento de câncer
WO2020033286A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Purdue Research Foundation Novel sesquiterpenoid analogs
PL3833670T3 (pl) 2018-08-10 2024-08-19 Navire Pharma, Inc. Pochodne 6-(4-amino-3-metylo-2-oksa-8-azaspiro[4.5]dekan-8-ylo)-3-(2,3-dichlorofenylo)-2-metylopirymidyn-4(3h)-onu oraz powiązane związki jako inhibitory ptpn11 (shp2) do leczenia raka
PE20211411A1 (es) 2018-08-16 2021-08-02 Hoffmann La Roche Compuestos de anillo fusionado
WO2020047192A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
TWI827677B (zh) 2018-09-18 2024-01-01 美商尼坎醫療公司 作為src同源-2磷酸酶抑制劑之稠合三環衍生物
CN112839935A (zh) 2018-09-26 2021-05-25 北京加科思新药研发有限公司 可用作shp2抑制剂的新型杂环衍生物
EP3856744A1 (en) 2018-09-29 2021-08-04 Novartis AG Manufacture of compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
IL305106A (en) 2018-09-29 2023-10-01 Novartis Ag A process for producing a compound to inhibit the activity of SHP2
US11179397B2 (en) 2018-10-03 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyrimidine derivatives
CN111295384B (zh) 2018-10-10 2022-08-12 江苏豪森药业集团有限公司 双环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
TW202028183A (zh) 2018-10-10 2020-08-01 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司 含氮雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用
MX2021004410A (es) 2018-10-17 2021-07-06 Array Biopharma Inc Inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa.
CN111138412B (zh) 2018-11-06 2023-09-15 上海奕拓医药科技有限责任公司 一种螺芳环化合物及其应用
KR20210089716A (ko) 2018-11-07 2021-07-16 상하이 린진 바이오파마 씨오., 엘티디. 질소 함유 축합 헤테로고리 shp2억제제 화합물, 제조방법 및 용도
MA55136A (fr) 2018-11-19 2022-02-23 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
US20220000869A1 (en) 2018-11-23 2022-01-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of shp2 inhibitors for the treatment of insulin resistance
CN109574871B (zh) 2018-11-23 2022-01-04 上海交通大学 一种乙酰氨基偶氮苯类衍生物及其制备与应用
KR20210097144A (ko) 2018-11-30 2021-08-06 투오지에 바이오텍 (상하이) 컴퍼니 리미티드 피리미딘 및 5-원 질소 헤테로사이클 유도체, 이의 제조 방법, 및 이의 의학적 용도
WO2020132597A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Revolution Medicines, Inc. Compounds that participate in cooperative binding and uses thereof
EP3908283A4 (en) 2019-01-10 2022-10-12 Mirati Therapeutics, Inc. KRAS G12C INHIBITORS
CN113365988B (zh) 2019-01-31 2023-10-03 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其应用
CN113316574B (zh) 2019-01-31 2024-01-30 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其应用
JP7572958B2 (ja) 2019-02-12 2024-10-24 ノバルティス アーゲー Ｔｎｏ１５５及びｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤を含む医薬組合せ
MX2021009563A (es) 2019-02-12 2021-09-08 Novartis Ag Combinacion farmaceutica que comprende tno155 y ribociclib.
BR112021015487A2 (pt) 2019-02-12 2021-10-05 Novartis Ag Combinação farmacêutica que compreende tno155 e um inibidor de pd-1
CN111647000B (zh) 2019-03-04 2021-10-12 勤浩医药（苏州）有限公司 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用
EP3935049A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Merck Patent GmbH Carboxamide-pyrimidine derivatives as shp2 antagonists
KR102698608B1 (ko) 2019-04-02 2024-08-27 어레이 바이오파마 인크. 단백질 티로신 포스파타제 억제제
US11001561B2 (en) 2019-04-08 2021-05-11 Merck Patent Gmbh Pyrimidinone derivatives as SHP2 antagonists
CN112047937B (zh) 2019-06-06 2023-04-07 劲方医药科技(上海)有限公司 四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮类化合物，其制法与医药上的用途
US20220388977A1 (en) 2019-06-14 2022-12-08 Beijing Shenogen Pharma Group Ltd. Shp2 phosphatase allosteric inhibitor
CN112110918B (zh) 2019-06-21 2023-08-22 劲方医药科技(上海)有限公司 螺环取代的嘧啶并环类化合物，其制法与医药上的用途
US20220380385A1 (en) 2019-06-28 2022-12-01 Tuojie Biotech(Shanghai) Co., Ltd. Pyrimidine five-membered nitrogen heterocyclic derivative, preparation method thereof and pharmaceutical use thereof
CN111704611B (zh) 2019-07-25 2022-01-14 上海凌达生物医药有限公司 一类芳基螺环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途
CN114195804A (zh) 2019-07-30 2022-03-18 上海凌达生物医药有限公司 一类哌啶稠环类化合物、制备方法和用途
CN112300173B (zh) 2019-07-30 2021-10-01 上海凌达生物医药有限公司 一类含氮多环类化合物、制备方法和用途
CN112300194B (zh) 2019-07-30 2022-01-14 上海凌达生物医药有限公司 一类稠环吡啶酮类化合物、制备方法和用途
CN112300160A (zh) 2019-08-01 2021-02-02 上海奕拓医药科技有限责任公司 一种螺芳环化合物、其制备及应用
EP3772513A1 (en) 2019-08-09 2021-02-10 C.N.C.C.S. S.c.a.r.l. Collezione Nazionale Dei Composti Chimici e Centro Screening Shp2 inhibitors
CN112390818B (zh) 2019-08-12 2023-08-22 劲方医药科技(上海)有限公司 取代的杂芳环并二氢嘧啶酮衍生物，其制法与医药上的用途
CN112390788A (zh) 2019-08-13 2021-02-23 苏州闻天医药科技有限公司 一种用于抑制krasg12c突变蛋白的化合物及其制备方法和用途
GB201911928D0 (en) 2019-08-20 2019-10-02 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical compounds
CN114127053B (zh) 2019-09-06 2023-06-13 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种取代吡嗪化合物、其制备方法和用途
CN114502165A (zh) 2019-09-23 2022-05-13 苏州浦合医药科技有限公司 Shp2抑制剂及其用途
JP7560546B2 (ja) 2019-09-24 2024-10-02 リレー セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｓｈｐ２ホスファターゼ阻害剤並びにその作製方法及び使用方法
CN112724145A (zh) 2019-10-14 2021-04-30 杭州雷索药业有限公司 用于抑制shp2活性的吡嗪衍生物
CN112225734B (zh) 2019-10-25 2021-12-07 南京瑞捷医药科技有限公司 Kras g12c抑制剂及其用途
WO2021081752A1 (zh) 2019-10-29 2021-05-06 烟台杰瑞石油装备技术有限公司 一种整体式动力端结构的五缸柱塞泵
CN112778284B (zh) 2019-11-01 2022-04-05 四川海思科制药有限公司 一种嘧啶并环衍生物及其在医药上的应用
KR20220109406A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CA3160142A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20230002355A1 (en) 2019-11-08 2023-01-05 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. Compound as shp2 inhibitor and use thereof
WO2021110796A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of shp2
CN112920183B (zh) 2019-12-06 2024-07-19 南京圣和药业股份有限公司 作为kras-g12c抑制剂的化合物及其应用
CN113024544B (zh) 2019-12-09 2024-07-02 武汉誉祥医药科技有限公司 一种含氰基并杂环化合物及其用途
CN114829362A (zh) 2019-12-10 2022-07-29 成都倍特药业股份有限公司 一种可用作shp2抑制剂的含氮杂原子的六元并五元芳环衍生物
WO2021119525A1 (en) 2019-12-11 2021-06-17 Tiaki Therapeutics Inc. Shp1 and shp2 inhibitors and their methods of use
WO2021126816A1 (en) 2019-12-16 2021-06-24 Amgen Inc. Dosing regimen of a kras g12c inhibitor
WO2021120045A1 (en) 2019-12-18 2021-06-24 InventisBio Co., Ltd. Heterocyclic compounds, preparation methods and uses thereof
EP4076493A4 (en) 2019-12-18 2024-01-03 Merck Sharp & Dohme LLC MACROCYCLIC PEPTIDES AS POWERFUL INHIBITORS OF K-RAS MUTANT G12D
CR20220351A (es) 2019-12-19 2022-10-31 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd Inhibidores de proteínas kras mutantes
WO2021121371A1 (zh) 2019-12-19 2021-06-24 贝达药业股份有限公司 Kras g12c抑制剂及其在医药上的应用
CN113004269B (zh) 2019-12-19 2024-11-05 首药控股(北京)股份有限公司 Kras-G12C抑制剂杂环化合物
WO2021121397A1 (zh) 2019-12-19 2021-06-24 首药控股(北京)股份有限公司 取代的炔基杂环化合物
WO2021127404A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
WO2021120890A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Novartis Ag Pyrazolyl derivatives useful as anti-cancer agents
CN113024508A (zh) 2019-12-25 2021-06-25 天津医科大学 一类含氮杂环衍生物及其制法和用途
US20230002382A1 (en) 2019-12-27 2023-01-05 Wigen Biomedicine Technology (shanghai) Co., Ltd. Spiro ring-containing quinazoline compounds
CN113045565A (zh) 2019-12-27 2021-06-29 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型K-Ras G12C抑制剂
CN112094269B (zh) 2020-01-01 2021-12-07 上海凌达生物医药有限公司 一类饱和六元环并杂环类化合物、制备方法和用途
WO2021139678A1 (zh) 2020-01-07 2021-07-15 广州百霆医药科技有限公司 吡啶并嘧啶类kras g12c突变蛋白抑制剂
WO2021139748A1 (en) 2020-01-08 2021-07-15 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Spirocyclic tetrahydroquinazolines
TW202140471A (zh) 2020-01-10 2021-11-01 美商英塞特公司 做為kras抑制劑之三環化合物
CN115175908B (zh) 2020-01-13 2024-07-23 苏州泽璟生物制药股份有限公司 芳基或杂芳基并吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
JP7392164B2 (ja) 2020-01-16 2023-12-05 浙江海正薬業股▲ふん▼有限公司 ヘテロアリール誘導体、その製造方法およびその使用
WO2021143823A1 (zh) 2020-01-16 2021-07-22 浙江海正药业股份有限公司 吡啶或嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
CN113135910A (zh) 2020-01-19 2021-07-20 北京诺诚健华医药科技有限公司 嘧啶-4(3h)-酮类杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
CN113135924B (zh) 2020-01-19 2024-04-26 广东东阳光药业股份有限公司 嘧啶衍生物及其在药物中的应用
WO2021150613A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Incyte Corporation Spiro compounds as inhibitors of kras
WO2021147879A1 (zh) 2020-01-21 2021-07-29 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其应用
CN115003668A (zh) 2020-01-21 2022-09-02 南京明德新药研发有限公司 作为kras抑制剂的大环类化合物
CN115210232B (zh) 2020-01-22 2024-03-01 上海齐鲁制药研究中心有限公司 吡唑并杂芳环类化合物及其应用
WO2021149817A1 (en) 2020-01-24 2021-07-29 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Enhancement of anti-tumor activity of SHP2 inhibitor pyrimidinone in combination with novel cancer medicines in cancers
GB202001344D0 (en) 2020-01-31 2020-03-18 Redx Pharma Plc Ras Inhibitors
CN112159405B (zh) 2020-02-04 2021-09-14 广州必贝特医药技术有限公司 吡啶并嘧啶酮类化合物及其应用
US20230346790A1 (en) 2020-02-06 2023-11-02 Wellmarker Bio Co., Ltd. Pharmaceutical composition for prevention or treatment of cancers associated with kras mutation
CN113248521B (zh) 2020-02-11 2023-07-18 上海和誉生物医药科技有限公司 一种k-ras g12c抑制剂及其制备方法和应用
CN115135650A (zh) 2020-02-20 2022-09-30 贝达医药公司 作为kras抑制剂的吡啶并嘧啶衍生物
CN111265529B (zh) 2020-02-22 2021-07-23 南京大学 蛋白酪氨酸磷酸酶shp2抑制剂在制备治疗银屑病药物中的应用
CN113637005B (zh) 2020-02-24 2024-05-24 泰励生物科技（上海）有限公司 用于癌症治疗的kras抑制剂
CN114845997B (zh) 2020-02-24 2024-03-29 上海喆邺生物科技有限公司 芳香类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
WO2021173923A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Erasca, Inc. Pyrrolidine-fused heterocycles
WO2021175199A1 (zh) 2020-03-02 2021-09-10 上海喆邺生物科技有限公司 一类芳香杂环类化合物及其在药物中的应用
IT202000004849A1 (it) 2020-03-06 2021-09-06 Univ Degli Studi Di Roma “Tor Vergata” Peptidi e loro usi
CN117050079A (zh) 2020-03-12 2023-11-14 德昇济医药(无锡)有限公司 嘧啶并杂环类化合物及其应用
TW202144345A (zh) 2020-03-17 2021-12-01 大陸商北京加科思新藥研發有限公司 Ｋｒａｓ突變蛋白抑制劑
EP4130000A4 (en) 2020-03-25 2024-07-10 Wigen Biomedicine Tech Shanghai Co Ltd QUINAZOLINE COMPOUND CONTAINING A SPIRO CYCLE
DE102020204310B3 (de) 2020-04-02 2021-04-01 Thyssenkrupp Steel Europe Ag Stahl-Fahrzeugrad
CN113493440B (zh) 2020-04-03 2024-08-23 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮杂芳类衍生物的盐及其晶型
CN112142735B (zh) 2020-04-09 2021-09-17 上海凌达生物医药有限公司 一类稠和氰基吡啶类化合物、制备方法和用途
AU2021254794A1 (en) 2020-04-16 2022-12-15 Incyte Corporation Fused tricyclic KRAS inhibitors
CN113527299B (zh) 2020-04-18 2023-12-29 上海凌达生物医药有限公司 一类含氮稠环类化合物、制备方法和用途
CN113527293B (zh) 2020-04-20 2023-09-08 苏州璞正医药有限公司 Kras g12c突变蛋白抑制剂及其药物组合物、制备方法和用途
WO2021216770A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Accutar Biotechnology Inc. Substituted tetrahydroquinazoline compounds as kras inhibitors
WO2021217019A1 (en) 2020-04-23 2021-10-28 The Regents Of The University Of California Ras inhibitors and uses thereof
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
EP4139299A1 (en) 2020-04-24 2023-03-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
CN114605401B (zh) 2020-04-28 2023-08-22 江南大学 一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途
CN115427414A (zh) 2020-04-28 2022-12-02 贝达药业股份有限公司 稠环化合物及其在医药上的应用
TW202200562A (zh) 2020-04-29 2022-01-01 中國商北京泰德製藥股份有限公司 喹喔啉二酮衍生物作為kras g12c突變蛋白的不可逆抑制劑
US20230174526A1 (en) 2020-04-29 2023-06-08 Shanghai Ringene Biopharma Co., Ltd. Benzothiazolyl biaryl compound, and preparation method and use
WO2021218755A1 (zh) 2020-04-30 2021-11-04 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其组合物和应用
CN116194456A (zh) 2020-04-30 2023-05-30 上海科州药物研发有限公司 作为kras抑制剂的杂环化合物的制备及其应用方法
US11739102B2 (en) 2020-05-13 2023-08-29 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors
CN113666923A (zh) 2020-05-15 2021-11-19 苏州泽璟生物制药股份有限公司 烷氧基烷基取代杂环基类抑制剂及其制备方法和应用
CN113683616A (zh) 2020-05-18 2021-11-23 广州百霆医药科技有限公司 Kras g12c突变蛋白抑制剂
TWI799871B (zh) 2020-05-27 2023-04-21 大陸商勁方醫藥科技(上海)有限公司 三環并環類化合物，其製法與醫藥上的用途
AU2021285032A1 (en) 2020-06-02 2022-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
KR20230019855A (ko) 2020-06-04 2023-02-09 안텐진 디스커버리 리미티드 Kras g12c 단백질의 억제제 및 그의 용도
CN113754653A (zh) 2020-06-05 2021-12-07 明慧医药（上海）有限公司 一种kras g12c抑制剂化合物及其用途
US20230026856A1 (en) 2020-06-05 2023-01-26 Sparcbio Llc Heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2021248090A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Sparcbio Llc Heterocyclic compounds and methods of use thereof
MX2022015370A (es) 2020-06-05 2023-01-16 Pepsico Inc Refrigerador para enfriar una bebida.
WO2021248083A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Sparcbio Llc Heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2021248079A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Sparcbio Llc Heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2021248082A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Sparcbio Llc Heterocyclic compounds and methods of use thereof
CN113754683A (zh) 2020-06-05 2021-12-07 上海奕拓医药科技有限责任公司 同位素取代的螺芳环化合物及其应用
WO2021252339A1 (en) 2020-06-08 2021-12-16 Accutar Biotechnology, Inc. Substituted purine-2,6-dione compounds as kras inhibitors
US20230192705A1 (en) 2020-06-11 2023-06-22 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. Shp2 inhibitors, compositions and uses thereof
CN115734966A (zh) 2020-06-12 2023-03-03 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 杂环化合物及其用途
EP4168414A1 (en) 2020-06-18 2023-04-26 Shy Therapeutics LLC Substituted thienopyrimidines that interact with the ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease
CN113896710A (zh) 2020-06-22 2022-01-07 山东轩竹医药科技有限公司 Shp2抑制剂及其用途
US20230212180A1 (en) 2020-06-22 2023-07-06 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyrazine compound, pharmaceutical composition comprising same, and use thereof
WO2021259331A1 (zh) 2020-06-24 2021-12-30 南京明德新药研发有限公司 八元含n杂环类化合物
JP2023531269A (ja) 2020-06-30 2023-07-21 インベンティスバイオ カンパニー リミテッド キナゾリン化合物、その製造方法および用途
CN113880827B (zh) 2020-07-03 2024-10-01 苏州闻天医药科技有限公司 一种用于抑制krasg12c突变蛋白的化合物及其制备方法和用途
CN112823796A (zh) 2020-07-08 2021-05-21 南京大学 蛋白酪氨酸磷酸酶shp2抑制剂在制备治疗骨关节炎药物中的应用
WO2022007869A1 (zh) 2020-07-10 2022-01-13 浙江海正药业股份有限公司 吡啶或嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
CN113929676A (zh) 2020-07-14 2022-01-14 浙江海正药业股份有限公司 吡啶并杂环类衍生物及其制备方法和用途
US20230279025A1 (en) 2020-07-16 2023-09-07 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12d inhibitors
TW202214584A (zh) 2020-07-24 2022-04-16 大陸商貝達藥業股份有限公司 Shp2抑制劑及其組合物和應用
CN113980014B (zh) 2020-07-27 2023-05-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 氢化吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113980032B (zh) 2020-07-27 2023-06-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合四环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2022026726A1 (en) 2020-07-30 2022-02-03 Frontier Medicines Corporation Processing biophysical screening data and identifying and characterizing protein sites for drug discovery
EP4194452A4 (en) 2020-08-02 2024-08-21 Shanghai Zheye Biotechnology Co Ltd AROMATIC COMPOUND AND ITS USE IN ANTITUMOUS MEDICINES
US20230339976A1 (en) 2020-08-04 2023-10-26 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12d inhibitors
CN114057744A (zh) 2020-08-05 2022-02-18 百济神州(北京)生物科技有限公司 制备kras g12c抑制剂咪唑并三嗪和吡咯并嘧啶衍生物的方法
CN114057743A (zh) 2020-08-05 2022-02-18 百济神州(北京)生物科技有限公司 制备kras g12c抑制剂咪唑并三嗪和吡咯并嘧啶衍生物的方法
US20230322788A1 (en) 2020-08-05 2023-10-12 Beigene, Ltd. Imidazotriazine and pyrrolopyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors
CN116724042A (zh) 2020-08-10 2023-09-08 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种杂三环类化合物及其制备方法和应用
WO2022040469A1 (en) 2020-08-19 2022-02-24 The Trustees Of The Stevens Institute Of Technology Spiro compounds as kras inhibitors
WO2022037560A1 (zh) 2020-08-21 2022-02-24 广东东阳光药业有限公司 嘧啶酮衍生物及其在药物中的应用
WO2022042331A1 (zh) 2020-08-25 2022-03-03 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂环化合物及其制备方法和用途
GB202013321D0 (en) 2020-08-26 2020-10-07 Xeros Ltd Treatment process
WO2022042630A1 (en) 2020-08-26 2022-03-03 InventisBio Co., Ltd. Heteroaryl compounds, preparation methods and uses thereof
WO2022047093A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras
CN116209438A (zh) * 2020-09-03 2023-06-02 锐新医药公司 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病
EP4206201A4 (en) 2020-09-11 2024-09-11 Medshine Discovery Inc CRYSTALLINE FORM OF AN AZETIDINE-SUBSTITUTED COMPOUND
AU2021340716A1 (en) 2020-09-11 2023-03-30 Mirati Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a KRas G12C inhibitor
CN114163457A (zh) 2020-09-11 2022-03-11 赣江新区博瑞创新医药有限公司 嘧啶并五元氮杂环化合物及其用途
CR20230165A (es) 2020-09-15 2023-06-02 Revolution Medicines Inc Derivados indólicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cáncer
CN114195788B (zh) 2020-09-17 2024-10-01 苏州闻天医药科技有限公司 一类四环化合物及其用途
WO2022061251A1 (en) 2020-09-18 2022-03-24 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kras modulation and indications therefor
EP4216951A4 (en) 2020-09-22 2024-11-06 Mirati Therapeutics Inc KRAS G12D INHIBITORS
CN116348466A (zh) 2020-09-23 2023-06-27 南京明德新药研发有限公司 吡嗪硫联苯基类化合物及其应用
AU2021347232A1 (en) 2020-09-23 2023-04-27 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
WO2022063297A1 (zh) 2020-09-27 2022-03-31 微境生物医药科技(上海)有限公司 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
EP4225383A1 (en) 2020-10-08 2023-08-16 Kumquat Biosciences Inc. Modulators of cell proliferation and uses thereof
US20220112204A1 (en) 2020-10-14 2022-04-14 Accutar Biotechnology Inc. Substituted dihydropyranopyrimidine compounds as kras inhibitors
CA3195464A1 (en) 2020-10-14 2022-04-21 Weiwen Ying Methods and compositions for targeted protein degradation
CA3198809A1 (en) 2020-10-20 2022-04-28 Amgen Inc. Heterocyclic spiro compounds and methods of use
WO2022087624A1 (en) 2020-10-21 2022-04-28 Bioardis Llc Compounds as ras inhibitors and uses thereof
WO2022083616A1 (zh) 2020-10-21 2022-04-28 贝达药业股份有限公司 一种喹唑啉化合物及其药物组合物
WO2022087371A1 (en) 2020-10-22 2022-04-28 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Novel bicyclic compounds
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CN112402385B (zh) 2020-11-30 2022-04-01 北京华氏开元医药科技有限公司 4-羟甲基-1h-吲哚类化合物药物制剂及其制备方法
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CN114213417B (zh) 2021-11-16 2023-08-22 郑州大学 吡唑并六元氮杂环类化合物及其合成方法和应用

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