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JP2024515934A - ヒトｃｌｄｎ１８．２に対する抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートおよびその使用 - Google Patents

ヒトｃｌｄｎ１８．２に対する抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートおよびその使用 Download PDF

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JP2024515934A
JP2024515934A JP2023555736A JP2023555736A JP2024515934A JP 2024515934 A JP2024515934 A JP 2024515934A JP 2023555736 A JP2023555736 A JP 2023555736A JP 2023555736 A JP2023555736 A JP 2023555736A JP 2024515934 A JP2024515934 A JP 2024515934A
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antibody
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パク、チャンシク
ソン、ホヨン
ジャン、テイク
チョン、チョルウン
ジョン、ミンジン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nona Biosciences Suzhou Co Ltd
Ligachem Biosciences Inc
Original Assignee
Nona Biosciences Suzhou Co Ltd
Legochem Biosciences Inc
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Publication date
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Abstract

本発明は、クローディン１８アイソフォーム２（ｃｌａｕｄｉｎ １８ ｉｓｏｆｏｒｍ ２，ＣＬＤＮ１８．２）を標的とする新規抗体－薬物コンジュゲート（ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ， ＡＤＣ）、これらＡＤＣの活性代謝物、これらＡＤＣの作製方法、病の治療および／または予防のためのこれらＡＤＣの使用、および病気、より詳細には過増殖および／または血管新生疾患、例えば癌の治療および／または予防のための薬剤を製造するためのこれらＡＤＣの使用に関するものであり、より具体的には、ＣＬＤＮ１８．２に結合する抗体またはその抗原結合断片を含む抗体－薬物コンジュゲートおよびそれを含む薬学的組成物に関する。【選択図】図１

Description

本発明は、クローディン１８アイソフォーム２（ｃｌａｕｄｉｎ １８ ｉｓｏｆｏｒｍ ２，ＣＬＤＮ１８．２）を標的とする新規抗体－薬物コンジュゲート（ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，ＡＤＣ）、これらＡＤＣの活性代謝物、これらＡＤＣの作製方法、病の治療および／または予防のためのこれらＡＤＣの使用、および病気、より詳細には過増殖および／または血管新生疾患、例えば癌の治療および／または予防のための薬剤を製造するためのこれらＡＤＣの使用に関するものであり、より具体的には、ＣＬＤＮ１８．２に結合する新規抗体またはその抗原結合断片を含む抗体－薬物コンジュゲートおよびそれを含む薬学的組成物に関する。
癌（ｃａｎｃｅｒ）は、身体組織の自律的な過剰成長によって異常に成長した塊による疾患を指し、様々な組織で制御されない細胞成長の結果である。初期段階の腫瘍は手術および放射線療法によって除去することができ、転移した腫瘍の場合は一般に化学療法剤によって緩和治療を行う。
非経口的に投与される大多数の化学療法剤は、全身投与の結果として望ましくない副作用および毒性という深刻な効果を引き起こす可能性があり、したがって腫瘍細胞または直近の組織でこれらの化学療法剤の改善された選択的適用を通じて薬効の増加および毒性／副作用の最小化を同時に達成するための新規化学療法剤の開発に焦点が当てられてきた。
抗体－薬物コンジュゲート（ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ、ＡＤＣ）は、抗原と結合する抗体に毒素または薬物を結合させた後、細胞内部から毒性物質を放出しながら癌細胞などを死滅に至らせる標的指向性の新技術である。健康な細胞には最小限に影響を与えながら薬物を標的の癌細胞に正確に送達し、特定の条件下でのみ放出されるようにしてくれるため、抗体治療薬自体よりも効能が優れ、既存の抗癌剤に比べて副作用の危険性を大きく下げることができる技術だ。
そのような抗体－薬物コンジュゲートの基本構造は、「抗体－リンカー－低分子薬物（トキシン）」で構成されている。ここでリンカーは単に抗体と薬物を連結させる機能的な役割だけでなく、体内循環時に安定して標的細胞に到達した後、抗体－薬物コンジュゲートが細胞内に入り抗体－薬物間離脱現象（例えば、酵素による加水分解による結果）によって薬物がよく離脱しながら標的の癌細胞への薬効を示すようにしなければならない。すなわち、リンカーの安定性に応じて抗体－薬物コンジュゲートの効能および全身毒性（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｔｏｘｉｃｉｔｙ）などの安全性の面で、リンカーは非常に重要な役割を果たす（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１０，１０（５３）： ３２９－３９）．８５－８ ２０１８－０８－１４）
本発明の発明者は、血漿内でより安定し、体内循環時にも安定し、薬物が癌細胞内で容易に放出され、薬効を示すことができる効果的な自己犠牲基（ｓｅｌｆ－ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）を含むリンカーを開発して、これについて特許を確保したことがある（韓国登録特許第１，６２８，８７２号）。一方、癌治療のためのモノクローナル抗体の使用はかなりの成功を収めている。モノクローナル抗体は、腫瘍組織および腫瘍細胞の標的指向のアドレッシング（ａｄｄｒｅｓｓｉｎｇ）に適している。抗体－薬物コンジュゲート、リンパ腫および固形癌の治療のために強力で新しい治療の選択肢となり、最近では免疫調節抗体も臨床でかなりの成功を収めている。治療抗体の開発は、癌血清学、タンパク質工学技術とその作用、耐性のメカニズム、および免疫系と癌細胞との相互作用への深い理解に基づいている。
ヒト癌の細胞表面で発現される抗原の定義は、正常組織と比較して過剰発現されるか、または突然変異および選択的に発現される広範囲の標的を意味する。重要な問題は、抗体に基づく治療法に適切な抗原を同定することである。これらの治療薬は、抗原または受容体機能（すなわち、刺激剤または拮抗剤としての機能）の変化を媒介し、ＦｃおよびＴ細胞活性化を介して免疫系を調節し、特定の抗原を標的とする抗体に結合する特定の薬物の送達を介してその効能を発揮する。抗体薬物動態学（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）、作用機能、サイズと免疫刺激性を変化させることができる分子技術は、新しい抗体に基づく治療法の開発において重要な要素として登場している。癌患者を対象とした治療用抗体の臨床試験で得られた証拠は、標的抗原と抗体の親和性および結合性、抗体構造の選択、治療的アプローチ（シグナル伝達の遮断または免疫機能）を含む最適化された抗体の選択のためのアプローチの重要性を強調している。
ヒトクローディン１８アイソフォーム２（ｃｌａｕｄｉｎ １８ ｉｓｏｆｏｒｍ ２，ＣＬＤＮ１８．２）は、全長（ｆｕｌｌ ｌｅｎｇｔｈ）２６１個のアミノ酸で構成され、２つの細胞外ループと４つの膜貫通型ドメインからなる膜貫通型タンパク質である。いくつかの正常組織に発現するＣＬＤＮ１８．１とは、細胞外ループドメイン１までのアミノ酸配列の一部が異なる。
ＣＬＤＮ１８．２は密着結合（ｔｉｇｈｔ ｊｕｎｃｔｉｏｎ）の重要な構成要素であるクローディンファミリー（ｃｌａｕｄｉｎ ｆａｍｉｌｙ）に属するが、クローディン（ｃｌａｕｄｉｎ）タンパク質は様々な癌組織から発現し、診断および治療法の潜在的な標的として知られている。また、腫瘍形成や炎症反応に重要な役割を果たすことと知られており、クローディンタンパク質発現の変化は密着結合の機能障害を引き起こし、シグナル伝達経路に影響を及ぼし、一部の上皮癌で腫瘍促進作用をすることと知られている。また、ＣＬＤＮ１８．２は、一部胃粘膜の先端領域（ａｐｉｃａｌ ｒｅｇｉｏｎ）での発現を除くと、原発性および転移性胃癌で特異的に発現し、悪性形質転換とも関連がある癌特異的抗原として知られており、膵臓癌、食道癌、卵巣癌、肺癌などで異所性活性化が報告されている。
この技術的背景の下で、本発明の発明者は、正常組織でも発現するＣＬＤＮ１８．１とは区別される腫瘍特異的発現を示すＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合する抗体を開発するために努力した結果、ＣＬＤＮ１８．２に優れた結合力を示す抗ＣＬＤＮ１８．２抗体を開発しており、抗体の効果をさらに強化するために血漿内でより安定し、体内循環時にも安定し、薬物が癌細胞内で容易に放出され、薬効を示すことができる効果的な自己犠牲基（ｓｅｌｆ－ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）を含むリンカーをＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合する癌治療用抗体に適用して、過増殖および／または転移癌疾患の治療および／または予防に有効なＣＬＤＮ１８．２を標的とする新規抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を提供できることを確認し、本発明を完成するようになった。
本発明は、クローディン１８アイソフォーム２（ｃｌａｕｄｉｎ １８ ｉｓｏｆｏｒｍ ２，ＣＬＤＮ１８．２）を標的とする新規抗体－リンカー薬物コンジュゲートまたはその塩、溶媒和物を提供することを目的とする。
本発明は、ＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合する抗体、およびそれに結合する薬物を含む抗体－薬物コンジュゲート、およびそれを含む薬学的組成物を提供することを目的とする。
また、本発明では、血漿内でより安定し、体内循環時にも安定し、薬物が癌細胞内で容易に放出され、薬効を最大化できる自己犠牲基を含むリンカー技術を取り入れて、薬物および／またはトキシンが標的細胞に安定的に到達し、薬効を効果的に発揮しながらも毒性を大きく下げることができる、抗体－リンカー－薬物（トキシン）系を提供しようとする。
本発明の一態様では、下記一般式Ｉで表されるコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物が提供される：
前記式において、
Ａｂは、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含むクローディン１８アイソフォーム２（ｃｌａｕｄｉｎ １８ ｉｓｏｆｏｒｍ ２，ＣＬＤＮ１８．２）抗体または抗原結合断片であり、
重鎖可変領域は、配列番号２で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲ１、配列番号４で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲ２、配列番号６で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲ３を含み、
軽鎖可変領域は、配列番号９で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１１で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲ２、配列番号１３で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲ３を含み、
ＬＩＮＫＥＲはリンカーであり、
Ｂは活性剤部分であり、
ｌおよびｍはそれぞれ独立的に１～２０の中から選択される整数であり、
ｌが２以上の整数の場合、Ｂはそれぞれ互いに同一であっても異なってもよい。
本発明の一態様において、前記ＣＬＤＮ１８．２（ｃｌａｕｄｉｎ １８ ｉｓｏｆｏｒｍ ２）抗体または抗原結合断片は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、
重鎖可変領域は、配列番号２で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲ１、配列番号４で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲ２、配列番号６で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲ３を含み、
軽鎖可変領域は、配列番号９で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１１で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲ２、配列番号１３で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲ３を含む。
また、前記重鎖可変領域はヒト抗体の重鎖ＦＲを含み、前記重鎖ＦＲをコードする遺伝子は生殖系列Ｖ遺伝子ＩＧＨＶ３－２３（ｇｅｒｍｌｉｎｅ Ｖ ｇｅｎｅ ＩＧＨＶ３－２３）に由来し得る。具体的には、前記重鎖ＦＲは、配列番号１で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＦＲ１、配列番号３で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＦＲ２、配列番号５で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＦＲ３、配列番号７で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＦＲ４を含み得る。
さらに、前記軽鎖可変領域はヒト抗体の軽鎖ＦＲを含み、前記軽鎖ＦＲをコードする遺伝子は生殖系列Ｖ遺伝子ＩＧＫＶ３－１１またはＩＧＫＶ３－１５に由来し得る。具体的には、前記軽鎖ＦＲは、配列番号８で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＦＲ１、配列番号１０で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＦＲ２、配列番号１２で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＦＲ３、配列番号１４で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＦＲ４を含み得る。
さらに、前記軽鎖Ｆ４は、リンカーとの結合のためにＣ末端に配列番号１９で表されるアミノ酸配列からなる部分を含み得る。
本発明の一態様において、前記ＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合する抗体または抗原結合断片は、配列番号１５で表されるアミノ酸配列、または、これに対して少なくとも８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列からなる重鎖可変領域および配列番号１６で表されるアミノ酸配列、または、これに対して少なくとも８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む。
より具体的には、前記ＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合する抗体または抗原結合断片は、配列番号１５で表されるアミノ酸配列、または、これに対して少なくとも８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上の相同性を有するアミノ酸配列からなる重鎖可変領域および配列番号１６で表されるアミノ酸配列、または、これに対して少なくとも８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上の相同性を有するアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含み、ＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合する。
より具体的には、前記ＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合する抗体または抗原結合断片は、配列番号１５で表されるアミノ酸配列、または、これに対して少なくとも８０％以上、８１％以上、８２％以上、８３％以上、８４％以上、８５％以上、８６％以上、８７％以上、８８％以上、８９％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、９９．５％以上の相同性を有するアミノ酸配列からなる重鎖可変領域および配列番号１６で表されるアミノ酸配列、または、これに対して少なくとも８０％以上、８１％以上、８２％以上、８３％以上、８４％以上、８５％以上、８６％以上、８７％以上、８８％以上、８９％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、９９．５％以上の相同性を有するアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含み、ＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合する。
本発明の一態様では、前記ＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合する抗体または抗原結合断片は、配列番号１７で表されるアミノ酸配列、または、これに対して少なくとも８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列からなる重鎖および配列番号１８で表されるアミノ酸配列、または、これに対して少なくとも８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列からなる軽鎖を含む。
より具体的には、前記ＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合する抗体または抗原結合断片は、配列番号１７で表されるアミノ酸配列、または、これに対して少なくとも８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上の相同性を有するアミノ酸配列からなる重鎖および配列番号１８で表されるアミノ酸配列、または、これに対して少なくとも８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上の相同性を有するアミノ酸配列からなる軽鎖を含み、ＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合する。
より具体的には、前記ＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合する抗体または抗原結合断片は、配列番号１７で表されるアミノ酸配列、または、これに対して少なくとも８０％以上、８１％以上、８２％以上、８３％以上、８４％以上、８５％以上、８６％以上、８７％以上、８８％以上、８９％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、９９．５％以上の相同性を有するアミノ酸配列からなる重鎖および配列番号１８で表されるアミノ酸配列、または、これに対して少なくとも８０％以上、８１％以上、８２％以上、８３％以上、８４％以上、８５％以上、８６％以上、８７％以上、８８％以上、８９％以上、９０％以上、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、９９．５％以上の相同性を有するアミノ酸配列からなる軽鎖を含み、ＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合する。
一実施形態では、前記配列番号１７で表されるアミノ酸配列に対して少なくとも８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列からなる重鎖は、Ｌ２３７Ａ、Ｌ２３８Ａ突然変異を含む。
本発明の一態様では、前記抗体またはその抗原結合断片は、モノクローナル抗体（ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）、ドメイン抗体（ｄｏｍａｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ； ｄＡｂ）、単鎖抗体（ｓｉｎｇｌｅ ｃｈａｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ； ｓｃＡｂ）、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ'断片、Ｆ（ａｂ'）２断片、ｓｃＦａｂ断片、Ｆｖ断片、ｄｓＦｖ断片、単鎖可変抗体（ｓｉｎｇｌｅ ｃｈａｉｎ ｖａｒｉａｂｌｅ ｆｒａｇｍｅｎｔ； ｓｃＦｖ）、ｓｃＦｖ－Ｆｃ断片、単一ドメイン重鎖抗体（ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｍａｉｎ ｈｅａｖｙ ｃｈａｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ）、単一ドメイン軽鎖抗体（ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｍａｉｎ ｌｉｇｈｔ ｃｈａｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ）、抗体変異体（ｖａｒｉａｎｔ ａｎｔｉｂｏｄｙ）、多重結合抗体（ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ）、ミニボディ、ダイアボディ、二重特異性抗体（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ）および多重特異性抗体からなる群から選択されるいずれか１つであってもよい。
本明細書において「リンカー」とは、細胞毒性化合物をリガンドに共有結合させる化合物をいう。
本発明に記載のリンカーは、切断性、非切断性、親水性または疎水性であり得る。
切断性リンカーは細胞内条件下で切断可能であり、前記リンカーの切断によって細胞内環境で抗体構築物－活性剤コンジュゲートから活性剤を放出する。
切断性リンカーは、細胞内環境（例えば、リソソームまたはエンドソームまたはカベオレア（ｃａｖｅｏｌｅａ）内）に存在する切断剤によって切断可能である。切断性リンカーは、例えば、リソソームまたはエンドソームのプロテアーゼを含む、これらに限定されない細胞内ペプチダーゼまたはプロテアーゼ酵素によって切断されるペプチジルリンカー（ｐｅｐｔｉｄｙｌ ｌｉｎｋｅｒ）であり得る。一般に、前記ペプチジルリンカーは少なくとも２つのアミノ酸長または少なくとも３つのアミノ酸長である。切断剤はカテプシンＢ、Ｄおよびプラスミンを含むことができ、それらはいずれもジペプチド薬物誘導体の加水分解によって標的細胞内で活性薬物を放出することと知られている（例えば、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ａｎｄ Ｗａｌｋｅｒ、１９９９、Ｐｈａｒｍ． Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ８３：６７－１２３参照）。抗原発現細胞内に存在する酵素によって切断可能なペプチジルリンカーが最も一般的である。例えば、癌組織において高度に発現されるチオール依存性プロテアーゼのカテプシン－Ｂによって切断可能なペプチジルリンカーを使用することができる（例えば、Ｐｈｅ－ＬｅｕまたはＧｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙリンカー）。他のそのようなリンカーは、例えば、米国特許番号６，２１４，３４５に記載されている。さらに、細胞内プロテアーゼによって切断可能な前記ペプチジルリンカーは、例えば、Ｖａｌ－Ｃｉｔリンカー、Ｐｈｅ－Ｌｙｓリンカー（例えば、Ｖａｌ－Ｃｉｔリンカーを用いたドキソルビシンの合成を説明する米国登録特許第６，２１４，３４５号参照）またはＶａｌ－Ａｌａリンカーであり得る。Ｖａｌ－ＣｉｔリンカーまたはＶａｌ－Ａｌａリンカーは、ペンタフルオロフェニル基を含有してもよく、スクシンイミド基またはマレイミド基を含有してもよい。あるいは、ＰＡＢＡ基およびペンタフルオロフェニル基を含有してもよく、４－アミノ安息香酸（４－Ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ、ＰＡＢＡ）基およびマレイミド基を含有してもよく、ＰＡＢＡ基およびスクシンイミド基を含有してもよい。
本発明の明細書で使用される用語「細胞内で切断された（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｌｙ ｃｌｅａｖｅｄ）」および「細胞内切断（ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｌｅａｖａｇｅ）」は、抗体構築物－活性剤コンジュゲートに対する細胞内の代謝過程または反応を指し、それによって活性剤（Ｂ）および抗体構築物（Ａｂ）の間での共有結合、例えば、リンカーが破壊され、遊離薬物または細胞内抗体から単離されたコンジュゲートの他の代謝産物が生じる。
さらに、切断性リンカーはｐＨ感受性が高い、すなわち特定のｐＨ値で容易に加水分解することができる。一般に、前記ｐＨ感受性リンカーは酸性条件下で加水分解され得る。例えば、リソソームで加水分解され得る酸不安定性リンカー（例えば、ヒドラゾン（ｈｙｄｒａｚｏｎｅ）、セミカルバゾン（ｓｅｍｉｃａｒｂａｚｏｎｅ）、チオセミカルバゾン（ｔｈｉｏｓｅｍｉｃａｒｂａｚｏｎｅ）、ｃｉｓ－アコニットアミド（ｃｉｓ－ａｃｏｎｉｔｉｃ ａｍｉｄｅ）、オルソエステル（ｏｒｔｈｏｅｓｔｅｒ）、アセタール、ケタール等）を使用することができる（例えば、米国登録特許第５，１２２，３６８号；第５，８２４，８０５号；第５，６２２，９２９号； Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ａｎｄ Ｗａｌｋｅｒ、１９９９、Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ８３：６７－１２３。Ｎｅｖｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２６４：１４６５３－１４６６１参照）。そのようなリンカーは、血液などの中性ｐＨ条件では比較的安定的だが、リソソームのだいたいのｐＨであるｐＨ５．５または５．０未満では不安定である。加水分解性リンカーの例には、チオエーテルリンカー（例えば、アシルヒドラゾン結合を介して治療薬に結合したチオエーテル等（例えば、米国登録特許第５，６２２，９２９号参照））を挙げることができる。
さらに、リンカーは還元条件下で切断可能である（例えば、ジスルフィドリンカー）。例えば、ＳＡＴＡ（Ｎ－スクシンイミジル－５－アセチルチオアセテート）、ＳＰＤＰ（Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート）、ＳＰＤＢ（Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）ブチレート）およびＳＭＰＴ（Ｎ－スクシンイミジル－オキシカルボニル－アルファ－メチル－アルファ－（２－ピリジル－チオ）トルエン）－、ＳＰＤＢおよびＳＭＰＴを用いて形成可能なものを含む様々なジスルフィドリンカーが知られている（例えば、Ｔｈｏｒｐｅ ｅｔ ａｌ．，１９８７、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４７：５９２４－５９３１；米国登録特許第４，８８０，９３５号参照）。
さらに、リンカーはマロン酸リンカー（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １５：１３８７－９３）、マレイミドベンゾイルリンカー（Ｌａｕ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｂｉｏｏｒｇ－Ｍｅｄ－Ｃｈｅｍ． ３（１０）：１２９９－１３０４）、３'－Ｎ－アミド類似体（Ｌａｕ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｂｉｏｏｒｇ－Ｍｅｄ－Ｃｈｅｍ． ３（１０）：１３０５－１２）、β－グルクロニド（β－Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ）リンカー（Ｊｅｆｆｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ． １７（３）：８３２－４０）、またはβ－ガラクトシダーゼ（β－ｇａｌａｃｔｏｓｉｄａｓｅ）リンカー（Ｋｏｌｏｄｙｃｈ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｅｕｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． Ｄｅｃ １５； １４２：３７６－３８２）であってもよい。
非切断性リンカーはマレイミドカプロイルリンカーであり得る。マレイミドカプロイルリンカーは、Ｎ－マレイミドメチルシクロヘキサン－１－カルボキシレートを含み得る。マレイミドカプロイルリンカーはスクシンイミド基を含み得る。マレイミドカプロイルリンカーはペンタフルオロフェニル基を含み得る。リンカーは、マレイミド基と１つ以上のポリエチレングリコール分子との組み合わせであり得る。リンカーは、マレイミドカプロイル基と１つ以上のポリエチレングリコール分子との組み合わせであり得る。リンカーはマレイミド－ＰＥＧ４リンカーであり得る。リンカーは、スクシンイミド基を含有するマレイミドカプロイルリンカーおよび少なくとも１つのポリエチレングリコール分子の組み合わせであり得る。リンカーは、ペンタフルオロフェニル基および少なくとも１つのポリエチレングリコール分子を含有するマレイミドカプロイルリンカーの組み合わせであり得る。リンカーは、ポリエチレングリコール分子に結合したマレイミドを含有することができ、ここでポリエチレングリコールはより多くのリンカー柔軟性を可能にするかまたはリンカーを長く使用することができる。リンカーは、（マレイミドカプロイル）－（バリン－シトルリン）－（パラ－アミノベンジルオキシカルボニル）リンカーであり得る。
本発明の一態様では、リンカーは切断性リンカーであり得る。
本発明の一態様では、リンカーは、プロテアーゼ切断性リンカー、酸切断性リンカー、ジスルフィドリンカー、自己犠牲リンカー（ｓｅｌｆ－ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ ｌｉｎｋｅｒ）、または自己安定化リンカー（ｓｅｌｆ－ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ ｌｉｎｋｅｒ）、マロン酸リンカー、マレイミドベンゾイルリンカー、３'－Ｎ－アミド類似体、β－グルクロニド（β－Ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ）リンカー、またはβ－ガラクトシド（β－ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅ）リンカーであり得る。
本発明の一態様では、前記プロテアーゼ切断性リンカーはチオール反応性スペーサー（ｔｈｉｏｌ－ｒｅａｃｔｉｖｅ ｓｐａｃｅｒ）またはジペプチドを含み、より具体的には、前記プロテアーゼ切断性リンカーはチオール反応性マレイミドカプロイルスペーサー、バリンーシトルリンジペプチドまたはｐ－アミノ－ベンジルオキシカルボニルスペーサーを含み得る。
本発明の一態様では、前記酸切断性リンカーはヒドラジン（ｈｙｄｒａｚｉｎｅ）リンカーまたは第４級アンモニウムリンカーであり得る。
本発明の一態様では、前記リンカーは一般式ＩＩの構造を有するものであり得る。
前記式において、
波ダッシュは、ＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合する抗体または抗原結合断片と連結される部位、＊の符号は活性剤と連結される部位を示し、
Ｇはグルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｉｅｔｙ）または
であり、前記Ｒ３は水素またはカルボキシル保護基であり、前記各Ｒ４は独立して水素またはヒドロキシル保護基であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－８アルキルまたはＣ３－８シクロアルキルであり、
Ｗは－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ'－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＳＯ２ＮＲ'－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ''ＮＲ'－、－ＳＯＮＲ'－または－ＰＯ２ＮＲ'－であり、前記Ｃ、ＳまたはＰは直接フェニル環（ｐｈｅｎｙｌ ｒｉｎｇ）に結合し、前記Ｒ'およびＲ''はそれぞれ独立に水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルチオ、モノ－またはジ－Ｃ１－８アルキルアミノ、Ｃ３－２０ヘテロアリールまたはＣ６－２０アリールである化合物であり、
Ｚは独立して水素、Ｃ１－８アルキル、ハロゲン、シアノまたはナイトロであり、
ｎは０～３の整数であり、
Ｌは、下記Ａ）またはＢ）のいずれかである：
Ａ）Ｃ１－５０アルキレンまたは１－５０原子のヘテロアルキレンであり、以下の１つ以上を満たす：
（ｉ）Ｌは１つ以上の不飽和結合を含み、
（ｉｉ）Ｌ中の２つの原子が置換体のような２価の置換体で置換され、これはヘテロアリーレン（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｅｎｅ）を完成させ、
（ｉｉｉ）Ｌは１－５０原子のヘテロアルキレンであり、
（ｉｖ）前記アルキレンは、１つ以上のＣ１－２０アルキルで置換され、
Ｂ）イソプレノイドトランスフェラーゼによって認識され得る下記一般式ＩＩＩのイソプレニル誘導体ユニットを少なくとも１つ以上含む：
本発明の一態様では、前記コンジュゲートは、下記一般式ＩＩａの構造を有するものであり得る。
前記式において、
Ａｂは、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含むＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合する抗体または抗原結合断片であり、
Ｂ'はそれぞれ独立して同一または異なる活性剤であり、
Ｇはそれぞれ独立してグルクロン酸部分（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｉｅｔｙ）または
であり、
前記Ｒ３は水素またはカルボキシル保護基であり、前記各Ｒ４は独立して水素またはヒドロキシル保護基であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－８アルキルまたはＣ３－８シクロアルキルであり、
Ｗはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ'－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＳＯ２ＮＲ'－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ''ＮＲ'－、－ＳＯＮＲ'－または－ＰＯ２ＮＲ'－であり、前記Ｃ、ＳまたはＰは直接フェニル環（ｐｈｅｎｙｌ ｒｉｎｇ）に結合し、前記ＮＲ'はＬに結合し、前記Ｒ'およびＲ''はそれぞれ独立に水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルチオ、モノ－またはジ－Ｃ１－８アルキルアミノ、Ｃ３－２０ヘテロアリールまたはＣ６－２０アリールであり、
Ｚはそれぞれ独立に水素、Ｃ１－８アルキル、ハロゲン、シアノまたはナイトロであり、
ｎは０～３の整数であり、ｎが２以上の整数である場合、各Ｚは互いに同一であっても異なっていてもよく、
Ｌはそれぞれ独立して、下記Ａ）またはＢ）のいずれかであり、
Ａ）Ｃ１－５０アルキレンまたは１－５０原子のヘテロアルキレンであり、以下の１つ以上を満たす：
（ｉ）Ｌは１つ以上の不飽和結合を含み、
（ｉｉ）Ｌ中の２つの原子が置換体のような２価の置換体で置換され、これはヘテロアリーレン（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｅｎｅ）を完成させ、
（ｉｉｉ）Ｌは１－５０原子のヘテロアルキレン、または、
（ｉｖ）前記アルキレンは、１つ以上のＣ１－２０アルキル、または
Ｂ）イソプレノイドトランスフェラーゼによって認識され得る下記一般式ＩＩＩのイソプレニル誘導体ユニットを１つ以上含む：
ｍは１～２０の中から選択される整数である。
さらに、本発明は、下記一般式ＩＩａで表されるコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物に関する。

前記式において、
Ａｂは、クローディン１８アイソフォーム２（ｃｌａｕｄｉｎ １８ ｉｓｏｆｏｒｍ ２，ＣＬＤＮ１８．２）に特異的に結合する抗体または抗原結合断片であり、
Ｇはそれぞれ独立してグルクロン酸部分（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｉｅｔｙ）または
であり、
前記Ｒ３は水素またはカルボキシル保護基であり、前記各Ｒ４は独立して水素またはヒドロキシル保護基であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－８アルキルまたはＣ３－８シクロアルキルであり、
Ｗはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ'－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＳＯ２ＮＲ'－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ''ＮＲ'－、－ＳＯＮＲ'－または－ＰＯ２ＮＲ'－であり、前記Ｃ、ＳまたはＰは直接フェニル環（ｐｈｅｎｙｌ ｒｉｎｇ）に結合し、前記ＮＲ'はＬに結合し、前記Ｒ'およびＲ''はそれぞれ独立に水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルチオ、モノ－またはジ－Ｃ１－８アルキルアミノ、Ｃ３－２０ヘテロアリールまたはＣ６－２０アリールであり、
Ｚはそれぞれ独立に水素、Ｃ１－８アルキル、ハロゲン、シアノまたはナイトロであり、
ｎは０～３の整数であり、
Ｌはそれぞれ独立して、下記Ａ）またはＢ）のいずれかであり、
Ａ）Ｃ１－５０アルキレンまたは１－５０原子のヘテロアルキレンであり、以下の１つ以上を満たす：
（ｉ）Ｌは１つ以上の不飽和結合を含み、
（ｉｉ）Ｌ中の２つの原子が置換体のような２価の置換体で置換され、これはヘテロアリーレン（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｅｎｅ）を完成させ、
（ｉｉｉ）Ｌは１－５０原子のヘテロアルキレン、または、
（ｉｖ）前記アルキレンは、１つ以上のＣ１－２０アルキル、または、
Ｂ）イソプレノイドトランスフェラーゼによって認識され得る下記一般式ＩＩＩのイソプレニル誘導体ユニットを１つ以上含む：
Ｂ'は活性剤であり、
Ａｂは波ダッシュの部分に結合され、
ｌおよびｍはそれぞれ独立に１～２０の中から選択される整数であり、
ｌが２以上の場合、活性剤はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。
本発明の一態様では、前記Ｇは、グルクロン酸部分（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｉｅｔｙ）または下記化学式（ＩＩＩａ）構造の化合物である：
ここで、
Ｒ３は水素またはカルボキシル保護基であり、
各Ｒ４はそれぞれ独立して水素またはヒドロキシル保護基である。
本発明の一態様では、前記Ｇはそれぞれ独立して
であり、
Ｒ３は水素またはカルボキシル保護基であり、
前記各Ｒ４はそれぞれ独立して水素またはヒドロキシル保護基である。
本発明の一態様では、前記Ｒ３は水素であり、各Ｒ４は水素である。
本発明の一態様では、前記Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素である。
また、前記Ｚはそれぞれ独立に水素、Ｃ１－８アルキル、ハロゲン、シアノまたはニトロである。
また、前記Ｗは－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ'－または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であり、より具体的には前記Ｗは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ'－であり、ここでＣ（Ｏ）がフェニル環と連結され、ＮＲ'がＬに結合される。ここで、前記Ｒ'は水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルチオ、モノ－またはジ－Ｃ１－８アルキルアミノ、Ｃ３－２０ヘテロアリールまたはＣ６－２０アリールである。
また、前記ｎは０、１、２または３であり、より具体的には０、１または２であり、より具体的には０である。
より具体的には、前記Ｇは、下記化学式（ＩＩＩａ）構造の化合物であり、
ここで、
Ｒ３は水素またはカルボキシル保護基であり、
各Ｒ４はそれぞれ独立して水素またはヒドロキシル保護基であり、
Ｗは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ'－であり、ここでＣ（Ｏ）はフェニル環と結合し、ＮＲ'はＬに結合し、各ＺはＣ１－８アルキル、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素である。
本発明の一態様では、少なくとも１つのＬは１～１００個の炭素原子を有するアルキレンであり、ここでアルキレンの炭素原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子で置換されてもよく、アルキレンは、１～２０個の炭素原子を有する１つ以上のアルキルでさらに置換されてもよい。
具体的には、少なくとも１つのＬはＣ１－５０アルキレンまたは１－５０原子のヘテロアルキレンであり、以下のうちの１つ以上を満たすことができる：
（ｉ）少なくとも１つの不飽和結合を含み、
（ｉｉ）Ｌ中の２つの原子が置換体のような２価の置換体で置換され、これはヘテロアリーレン（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｅｎｅ）を完成させ、
（ｉｉｉ）Ｌは１－５０原子のヘテロアルキレンであり、
（ｉｖ）前記アルキレンは、１つ以上のＣ１－２０アルキルで置換される。
さらに、前記少なくとも１つのＬは窒素含有１－５０原子のヘテロアルキレンであり、リンカーは親水性アミノ酸の２以上の原子を含み、前記窒素は親水性アミノ酸のカルボニルとペプチド結合を形成することができる。
本発明の一実施形態では、Ｌは、Ｃ２ー５０アルキレン、Ｃ２ー５０ヘテロアルキレン、親水性アミノ酸、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ''－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－（ＣＨ２）ｓ－ＮＨＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ－、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｖ－、－（ＣＨ２）ｓ－ＮＨＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ''－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ'''ＮＲ''－、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ''－、または－ＰＯ２ＮＲ''－であり、
ここで、Ｒ''およびＲ'''は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１ー８アルキル、Ｃ３ー８シクロアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルチオ、モノ－またはジ－Ｃ１－８アルキルアミノ、Ｃ３－２０ヘテロアリールまたはＣ５－２０アリールであり、ｓ、ｔ、ｕおよびｖはそれぞれ独立に０～１０の整数である。
本発明の一態様では、前記Ｌは窒素含有１－５原子のヘテロアルキレンであり、前記リンカーは親水性アミノ酸の２以上の原子を含み、前記窒素は親水性アミノ酸のカルボニルとペプチド結合を形成する。
本発明の一態様では、前記Ｌはチオエーテル結合によって抗体と共有結合し、前記チオエーテル結合は抗体のシステインの硫黄原子を含む。
本発明の一態様では、少なくとも１つのＬは親水性アミノ酸（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）である。
本発明の一態様では、親水性アミノ酸はアルギニン、アスパラギン酸塩、アスパラギン、グルタミン酸塩、グルタミン、ヒスチジン、リジン、オルニチン、プロリン、セリン、またはトレオニンであり得る。
本発明の一態様では、親水性アミノ酸は、水溶液中において中性ｐＨで電荷を有する残基を有する側鎖を含むアミノ酸であり得る。
本発明の一態様では、親水性アミノ酸はアスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩である。
本発明の一態様では、親水性アミノ酸はオルニチンまたはリジンである。
本発明の一態様では、親水性アミノ酸はアルギニンである。
本発明の一態様では、少なくとも１つのＬは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ''－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ''－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ'''ＮＲ''－、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ''－、または－ＰＯ２ＮＲ''－であり、Ｒ''およびＲ'''はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルチオ、モノ－またはジ－Ｃ１－８アルキルアミノ、Ｃ３－２０ヘテロアリール、またはＣ６－２０アリールである。
本発明の一態様では、少なくとも１つのＬは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ''－、－（ＣＨ２）ｓ－ＮＨＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ－、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｖ－、－（ＣＨ２）ｓ－ＮＨＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ－Ｃ（Ｏ）－、または－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（Ｏ）－であり、ここで、Ｒ''は水素、Ｃ１－５アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－５アルコキシ、Ｃ３－２０ヘテロアリール、またはＣ６－２０アリールであり、ｓ、ｔ、ｕおよびｖはそれぞれ独立して０～１０の整数である。
本発明の一態様では、少なくとも１つのＬは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ''－であり、Ｒ''は水素である。
本発明の一態様では、少なくとも１つのＬは－（ＣＨ２）ｓ－ＮＨＣＯ－であり、ｓは１～５の整数である。
本発明の一態様では、少なくとも１つのＬは－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（Ｏ）－であり、ｕは１～５の整数であり、ｖは１～５の整数である。
本発明の一態様では、Ｌは、
を含み、
ここで、Ｌ１は結合、または１～３０個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｒ１１は水素または１～１０個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｌ２は１～３０個の炭素原子を有するアルキレンである。
本発明の一態様では、前記Ｌは、一般式ＶＩＩＩまたは一般式ＩＸで表される第２ユニットをさらに含む。
本発明の一態様では、少なくとも１つの第２ユニットは、一般式ＶＩＩＩまたは一般式ＩＸで表される：
前記Ｖは、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２１－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２－、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ２４ＳＯ２－または－ＳＯ２ＮＲ２５－であり、
Ｘは－Ｏ－、Ｃ１－８アルキレンまたは－ＮＲ２１－であり、
Ｒ２１～Ｒ２５はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－２０アリールまたはＣ１－６アルキル、Ｃ３－２０ヘテロアリールであり、
ｒは０～１０の整数であり、
ｐは０～１０の整数であり、
ｑは１～２０の整数であり、
ｗは１～２０の整数である。
本発明の一態様では、ｑは４～２０であり、より具体的には５～２０であり得る。さらに、ｑは１～１０、または２～１２であり、より具体的には２、４、５、または１１であり得る。さらに、ｒは１または２であり得る。さらに、ｐは１または２であり得る。さらに、Ｖは－Ｏ－であり得る。
より具体的には、ｒは２であり、ｐは２であり、ｑは２、４、５または１１であり、Ｖは－Ｏ－であり得る。
さらに、本発明の一態様では、Ｘは－Ｏ－であり得る。また、ｗは４～２０の整数であり得る。
より具体的には、Ｘは－Ｏ－であり、ｗは１～１０、または４～２０であり得る。
本発明の一態様では、少なくとも１つの第２ユニットは少なくとも１つのポリエチレングリコールユニットであり、
の構造を有し、ここでｎは１～１２である。
本発明の一態様では、少なくとも１つの第２ユニットは、１～１２－ＯＣＨ２ＣＨ２－ユニット、または３～１２－ＯＣＨ２ＣＨ２－ユニット、または５～１２－ＯＣＨ２ＣＨ２－ユニット、または６～１２－ＯＣＨ２ＣＨ２－ユニット、または３－ＯＣＨ２ＣＨ２－ユニットである。
本発明の一態様では、少なくとも１つの第２ユニットは－（ＣＨ２ＣＨ２Ｘ）ｗ－であり、
ここで、Ｘは単結合、－Ｏ－、Ｃ１－８アルキレン、または－ＮＲ２１－であり、
Ｒ２１は水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－Ｃ６－２０アリール、またはＣ１－６アルキル－Ｃ３－２０ヘテロアリールであり、ｗは１～２０の整数であり、具体的には１、３、６、または１２である。
本発明の一態様では、Ｘは－Ｏ－であり、ｗは６～２０の整数である。
具体的な本発明の一態様では、前記Ｌはオキシムを含み、少なくとも１つのポリエチレングリコールユニットは、オキシムを活性剤に共有結合させる。
本発明の一態様では、リンカーは、１，３－双極子付加環化反応（１，３－ｄｉｐｏｌａｒ ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、ヘテロディールスアルダー反応（ｈｅｔｅｒｏ－Ｄｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、求核置換（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）反応、非アルドール型カルボニル反応（ｎｏｎ－ａｌｄｏｌ ｔｙｐｅ ｃａｒｂｏｎｙｌ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、炭素－炭素多重結合への付加（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｔｏ ｃａｒｂｏｎ－ｃａｒｂｏｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｂｏｎｄ）、酸化反応（ｏｓｉｄａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）またはクリック反応（ｃｌｉｃｋ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）によって形成される第３ユニットを含む。
本発明の一態様では、第３ユニットは、アルカインおよびアザイドの間での反応、またはアルデヒドまたはケトン基およびヒドラジンまたはアルコキシアミンの間での反応によって形成される。
本発明の一態様では、前記Ｌは、下記一般式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、またはＩＶｅで表される第３ユニットをさらに含む。
前記式で、Ｌ１は単結合または１～３０個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ１１は水素またはＣ１－１０のアルキルである。
本発明の一態様では、第３ユニットは、
を含み、
ここで、
Ｌ１は単結合または１～３０個の炭素原子を有するアルキレンであり、好ましくは１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６個の炭素原子を有するアルキレンであり、
Ｒ１１は水素または１～１０個の炭素原子を有するアルキルであり、具体的にはメチルであり、
Ｌ２は１～３０個の炭素原子を有するアルキレンである。
本発明の一態様では、前記Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して単結合またはＣ１－３０のアルキレンであり、Ｒ１１は水素またはＣ１－１０のアルキルである。
本発明の一態様では、Ｌ１は単結合、または１１個の炭素原子を有するアルキレン、または１２個の炭素原子を有するアルキレンである。
さらに、本発明の一態様では、第３ユニットは
を含み、
前記Ｖは単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２１－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２－、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ２４ＳＯ２－、または－ＳＯ２ＮＲ２５－であり、
Ｒ２１～Ｒ２５はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルＣ６－２０アリール、またはＣ１－６アルキルＣ３－２０ヘテロアリールであり、
ｒは１～１０の整数であり、
ｐは０～１０の整数であり、
ｑは１～２０の整数であり、
Ｌ１は単結合である。
本発明の一態様では、前記ｒは２または３であり得る。さらに、ｐは１または２であり得る。また、ｑは１～６であり得る。
より具体的には、前記第３ユニットにおいて、ｒは２または３、ｐは１または２、ｑは１～６であり得る。
さらに、本発明の一態様では、前記第３ユニットを含むリンカーは、
または
であってよく、ここで波ダッシュは抗体構築物と連結される部位、＊の符号は活性剤と連結される部位を表し、ｎは０～２０の整数である。
本発明の一態様では、第３ユニットは
を含む。
さらに、本発明の一態様では、リンカーは前駆体状態で
を含む。また、前記構造におけるアルカインおよびアジドの間での反応、詳細にはクリック反応により第３ユニットを形成することができる。
本発明の一態様では、リンカーは前駆体状態で
を含み、前記構造を介して第３ユニットを形成することができ、第３ユニットは
を含む。
本発明の一態様では、前記Ｌはオキシムを含む３～５０ヘテロアルキレンであり、
前記オキシムの酸素原子はＷと連結されたＬの側面にあり、オキシムの炭素原子はＡｂと連結されたＬの側面にあるか、または
前記オキシムの炭素原子はＷと連結されたＬの側面にあり、オキシムの酸素原子はＡｂと連結されたＬの側面にある。
本発明の一態様では、前記Ｌはオキシムを含み、１つ以上のイソプレニルユニットはオキシムをＡｂに共有結合させるものである。
本発明の一態様では、リンカーは
の構造を有する少なくとも１つのイソプレニルユニットをさらに含有することができ、ここでｎは少なくとも２以上である。
本発明の一態様では、少なくとも１つのイソプレニルユニットは、イソプレノイドトランスフェラーゼの基質またはイソプレノイドトランスフェラーゼの生成物である。
本発明の一態様では、リンカーのイソプレニルユニットはチオエーテル結合によって抗体と共有結合し、チオエーテル結合は抗体構築物のシステインの硫黄原子を含む。
さらに、イソプレニルユニットは、リンカーに含まれるオキシムを抗体構築物に共有結合させることができる。
本発明の一態様では、抗体構築物はイソプレノイドトランスフェラーゼによって認識されるアミノ酸モチーフを含み、チオエーテル結合はアミノ酸モチーフのシステインの硫黄原子を含む。
本発明の一態様では、抗体構築物はイソプレノイドトランスフェラーゼによって認識されるアミノ酸モチーフを含み、チオエーテル結合はアミノ酸モチーフのシステインの硫黄原子を含む。
本発明の一態様では、アミノ酸モチーフは、ＣＸＸ、ＣＸＣ、ＸＣＸＣ、ＸＸＣＣ、およびＣＹＹＸからなる群から選択される配列であり、ここで、Ｃはシステインを表し、Ｙは各場合独立して脂肪族アミノ酸を表すし、Ｘは各場合独立してグルタミン、グルタミン酸塩、セリン、システイン、メチオニン、アラニン、またはロイシンを表し、チオエーテル結合は、アミノ酸モチーフのシステインの硫黄原子を含む。
本発明の一態様では、アミノ酸モチーフはＣＹＹＸ配列であり、Ｙは各場合独立してアラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニンまたはバリンである。
本発明の一態様では、アミノ酸モチーフはＣＶＩＭまたはＣＶＬＬ配列である。
本発明の一態様では、前記アミノ酸モチーフに先行する１～２０個のアミノ酸のうち、少なくともグリシン、アルギニン、アスパラギン酸およびセリンからそれぞれ独立して選択され得る。
本発明の一態様では、前記アミノ酸モチーフに先行する１～２０個のアミノ酸の少なくとも１つがグリシンである。
本発明の一態様では、アミノ酸モチーフに先行する１～１０個のアミノ酸のうちの１つまたは複数が、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸およびセリンからそれぞれ独立して選択され得る。例えば、本発明の一態様では、アミノ酸モチーフに先行する７つのアミノ酸のうちの少なくとも１つはグリシンである。あるいは、アミノ酸モチーフに先行する７つのアミノ酸のうちの３つ以上がグリシン、アルギニン、アスパラギン酸およびセリンからそれぞれ独立して選択される。あるいは、アミノ酸モチーフに先行する１～１０個のアミノ酸がグリシン、具体的にはアミノ酸モチーフに先行する少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のアミノ酸はグリシンである。
本発明の一態様では、抗体はＧＧＧＧＧＧＧＣＶＩＭのアミノ酸配列を含み得る。
本発明の一態様では、前記ＬがＣ末端にアミノ酸配列ＧＧＧＧＧＧＧＣＶＩＭを含むものであり得る。
本発明の別の一態様では、Ｌｉｎｋｅｒは、
（ａ）１つ以上のＬ、（ｂ）１つ以上の第２ユニット、（ｃ）１つ以上の第３ユニット、および（ｄ）１つ以上の第４ユニットを含むことができる。
ここで、第２ユニットは、Ｌと第３ユニット、Ｌと第４ユニット、または第３ユニットと第４ユニットとを連結し、
ここで、１つ以上の第４ユニットは、１つ以上の薬物またはトキシンを放出することができる。
ここで、Ｌは、第２ユニットと第４ユニット、第２ユニットと第３ユニットまたは第２ユニットとを別の第２ユニットと接続することである。
本発明の一態様では、第４ユニットは、下記化学式（ＩＩｂ）の構造を有する：
前記式において、
Ｇは糖（ｓｕｇａｒ）、糖酸（ｓｕｇａｒ ａｃｉｄ）、または糖誘導体（ｓｕｇａｒ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）であり、
Ｗは－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ'－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ''ＮＲ'－、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ'－、または－ＰＯ２ＮＲ'－であり、
Ｃ（Ｏ）、Ｓ、またはＰがフェニル環に直接結合している場合、Ｒ'およびＲ''はそれぞれ独立して水素、（Ｃ１－８）アルキル、（Ｃ３－８）シクロアルキル、（Ｃ１－８）アルコキシ、（Ｃ１－８）アルキルチオ、モノ－またはジ－（Ｃ１－８）アルキルアミノ、（Ｃ３－２０）ヘテロアリール、または（Ｃ６－２０）アリールであり、ＷはＬまたは第２ユニットと連結され、
各Ｚはそれぞれ独立して水素、（Ｃ１－８）アルキル、ハロゲン、シアノまたはナイトロであり、
ｎは１～３の整数であり、
ｍは０または１であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、（Ｃ１－８）アルキルまたは（Ｃ３－８）シクロアルキルであるか、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合している炭素原子と共に（Ｃ３－８）シクロアルキル環を形成する。
本発明の一態様では、前記糖または糖酸は単糖類である。
本発明の一態様では、Ｇは下記化学式（ＩＩＩａ）構造の化合物である：
ここで、
Ｒ３は水素またはカルボキシル保護基であり、
各Ｒ４はそれぞれ独立して水素またはヒドロキシル保護基である。
本発明の一態様では、Ｒ３は水素であり、各Ｒ４は水素である。
本発明の一態様では、Ｗは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ'－であり、ここでＣ（Ｏ）はフェニル環に連結され、ＮＲ'はＬまたは第２ユニットに連結される。
本発明の一態様では、Ｚは水素である。
本発明の一態様では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素である。
本発明の一態様では、第２ユニットは、－（ＣＨ２）ｒ（Ｖ（ＣＨ２）ｐ）ｑ－、－（（ＣＨ２）ｐＶ）ｑ－、－（ＣＨ２）ｒ（Ｖ（ＣＨ２）ｐ）ｑＹ－、－（（ＣＨ２）ｐＶ）ｑ（ＣＨ２）ｒ－、－Ｙ（（ＣＨ２）ｐＶ）ｑ－または－（ＣＨ２）ｒ（Ｖ（ＣＨ２）ｐ）ｑＹＣＨ２－で表され、
ここで、
ｒは０～１０の整数であり、
ｐは１～１０の整数であり、
ｑは１～２０の整数であり、
ＶおよびＹは、それぞれ独立して、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２１－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２－、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ２４ＳＯ２－、または－ＳＯ２ＮＲ２５－であり、
Ｒ２１～Ｒ２５はそれぞれ独立して水素、（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ１－６）アルキル（Ｃ６－２０）アリールまたは（Ｃ１－６）アルキル（Ｃ３－２０）ヘテロアリールである。
本発明の一態様では、ｒは２である。
本発明の一態様では、ｐは２である。
本発明の一態様では、ｑは６～２０の整数である。
本発明の一態様では、ｑは２、５、または１１である。
本発明の一態様では、ＶおよびＹはそれぞれ独立して－Ｏ－である。
本発明の一態様では、Ｌまたは第３ユニットは、
を含み、ここで、Ｌ１は結合または１～３０個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｒ１１は水素または１～１０個の炭素原子を有するアルキルであり、具体的にはメチルであり、Ｌ２は１～３０個の炭素原子を有するアルキレンである。
本発明の一態様では、Ｌ１は１２個の炭素原子を有するアルキレンである。
本発明の一態様では、Ｒ１１はメチルである。
本発明の一態様では、Ｌ２は１１個の炭素原子を有するアルキレンである。
本発明の一態様では、結合ユニットはチオエーテル結合によって抗体と共有結合し、チオエーテル結合は抗体のシステインの硫黄原子を含む。
本発明の一態様では、抗体はイソプレノイドトランスフェラーゼによって認識されるアミノ酸モチーフを含み、チオエーテル結合はアミノ酸モチーフのシステインの硫黄原子を含む。
本発明の一態様では、アミノ酸モチーフは、ＣＸＸ、ＣＸＣ、ＸＣＸＣ、ＸＸＣＣ、およびＣＹＹＸからなる群から選択される配列であり、ここで、Ｃはシステインを表し、Ｙは各場合独立して脂肪族アミノ酸を表すし、Ｘは各場合独立してグルタミン、グルタミン酸塩、セリン、システイン、メチオニン、アラニン、またはロイシンを表し、チオエーテル結合は、アミノ酸モチーフのシステインの硫黄原子を含む。
本発明の一態様では、アミノ酸モチーフはＣＹＹＸ配列であり、Ｙは各場合独立してアラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニンまたはバリンである。
本発明の一態様では、アミノ酸モチーフはＣＶＩＭまたはＣＶＬＬ配列である。
本発明の一態様では、アミノ酸モチーフに先行する１～２０個のアミノ酸のうちの少なくとも１つはグリシンである。
本発明の一態様では、アミノ酸モチーフに先行する１～２０個のアミノ酸のうちの１つ以上は、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸およびセリンからそれぞれ独立して選択され得る。
本発明の一態様では、アミノ酸モチーフに先行する１～２０個のアミノ酸がグリシン、具体的にはアミノ酸モチーフに先行する少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１ 、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個のアミノ酸はグリシンである。
本発明の一態様では、抗体はＧＧＧＧＧＧＧＣＶＩＭのアミノ酸配列を含み得る。
本発明の一態様では、前記イソプレノイドトランスフェラーゼはファネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＴａｓｅ）またはゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ（ＧＧＴａｓｅ）である。
本発明の一態様では、ＬはＡｂに共有結合している１つ以上の分岐リンカーを含み、
ｉ）各分岐リンカーは、第１リンカー（ＰＬ）によってＡｂに共有結合された第５ユニットを含み、
ｉｉ）各分岐リンカーは、第１活性剤が第２リンカー（ＳＬ）および切断基（ＣＧ）によって第５ユニットに共有結合している第１分岐（Ｂ１）を含み、
ｉｉｉ）各分岐リンカーは、ａ）第２活性剤が第２リンカー（ＳＬ）および切断基（ＣＧ）によって第５ユニットに共有結合している第２分岐（Ｂ２）、またはｂ）ポリエチレングリコール部分が第５ユニットに共有結合している第２分岐（Ｂ２）をさらに含み、
前記各切断基は、抗体構築物－活性剤コンジュゲートから活性剤を放出するために加水分解されるものであり得る。
本発明の一態様では、ｉ）分岐リンカーは、第１リンカー（ＰＬ）によって反応性部分に共有結合された第５ユニット（ＢＲ）を含み、
ｉｉ）第５ユニットは、第１分岐（Ｂ１）に共有結合され、第２リンカー（ＳＬ）および切断基（ＣＧ）に共有結合された第１活性剤を含み、
ｉｉｉ）第５ユニットは、第２分岐（Ｂ２）と共有結合し、ａ）第２リンカー（ＳＬ）および切断基（ＣＧ）と共有結合した第２活性剤、またはｂ）ポリエチレングリコール部分を含み、ここで、各切断基は加水分解されて活性剤を放出することができる。
本発明の一態様では、前記切断基は前記化学式ＩＩと同じである。
本発明において、第２リンカー（例えば、活性剤を第５ユニットと連結するもの）は、１，３－双極子付加環化反応（１，３－ｄｉｐｏｌａｒ ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、ヘテロディールスアルダー反応（ｈｅｔｅｒｏ－Ｄｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、求核置換（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）反応、非アルドール型カルボニル反応（ｎｏｎ－ａｌｄｏｌ ｔｙｐｅ ｃａｒｂｏｎｙｌ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、炭素－炭素多重結合への付加（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｔｏ ｃａｒｂｏｎ－ｃａｒｂｏｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｂｏｎｄ）、酸化反応（ｏｓｉｄａｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）またはクリック反応（ｃｌｉｃｋ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）によって形成された第３ユニットを含むことができる。ここで、第３ユニットは、前記のようにアルカインとアジドとの反応、または非アルドール型カルボニル反応、例えばアルデヒドまたはケトン基とヒドラジンまたはヒドロキシルアミンとの反応から形成することができ、これは活性剤および／または切断基とＬとをマイルドカップリング（ｍｉｌｄ ｃｏｕｐｌｉｎｇ）できるようにする。
本発明の一態様では、前記第５ユニットは
であり、
前記Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４はそれぞれ独立して結合または－ＣｎＨ２ｎ－であり、前記ｎは１～３０の整数であり、
前記Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３は独立して直接結合、
であり、
前記Ｒ３０は水素またはＣ１－３０アルキルであり、
前記Ｒ４０は水素、Ｃ１－１０アルキルまたは－Ｌ５－ＣＯＯＲ５０であり、ここでＬ５は結合または－ＣｎＨ２ｎ－であり、
ここでｎは１～１０の整数であり、Ｒ５０は水素またはＣ１－３０アルキルである。
本発明の一態様では、前記第５ユニットは
であり、
前記Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ３０、Ｒ４０、およびＬ５は前記と同じであり得る。
本発明の一態様では、前記切断基は標的細胞内で切断可能である。
本発明の一態様では、前記切断基は１つ以上の活性剤を放出することができる。
さらに、本発明の一態様では、前記コンジュゲートはＡｂを含み、
Ａｂに共有結合している１、２、３または４個以上の分岐リンカーを含み、
各分岐リンカーは、１つまたは２つ以上の活性剤と結合し、
ここで活性剤はそれぞれ同一または異なるものである。
さらに、本発明の一態様では、前記活性剤の各々は、切断可能な結合によって分岐リンカーに結合される。
本発明の一態様では、前記Ｌは、少なくとも１つの第５ユニットおよび第１リンカー（ＰＬ）を含むリンカーである。
本発明の一態様では、抗体－薬物コンジュゲートの第１リンカーは、１～１００個、好ましくは１～５０個の炭素原子を有するアルキレンを含み、または、
アルキレンは少なくとも１つの不飽和結合を含み、
アルキレンは少なくとも１つのヘテロアリーレンを含み、
アルキレンの炭素原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、および硫黄（Ｓ）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子によって置換され、または
アルキレンは、１～２０個の炭素原子を有する１つ以上のアルキルでさらに置換される。
さらに、本発明の一態様では、前記各分岐リンカーは第５ユニットを含み、各活性剤は第２リンカーを介して第５ユニットに結合し、前記第５ユニットは第１リンカーによる抗体に結合される。
本発明の一態様では、前記第５ユニットはアミドであり、１次リンカーはアミドのカルボニルを含む。
本発明の一態様では、前記第５ユニットはリジンユニットである。
具体的な本発明の一態様では、アルキレンの少なくとも１つの炭素原子は窒素で置換され、第１リンカーは親水性アミノ酸の少なくとも２つの原子を含み、窒素は親水性アミノ酸の主鎖カルボニルとペプチド結合を形成する。親水性アミノ酸は、例えば、アルギニン、アスパラギン酸塩、アスパラギン、グルタミン酸塩、グルタミン、ヒスチジン、リジン、オルニチン、プロリン、セリンまたはスレオニンであり得る。
本発明の一態様では、抗体活性剤の分岐リンカーは、水溶液中の中性ｐＨで電荷を有する部分を有する側鎖を有するアミノ酸、好ましくはアルギニン、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジンまたはオルニチンを含む。アミノ酸は分岐リンカーのどこにでも位置することができる。例えば、分岐リンカーのオキシムを分岐リンカーのポリエチレングリコールユニットに共有結合させることができる。あるいは、または追加的に、そのようなアミノ酸は、第２リンカーに、任意に各第２リンカー内に存在してもよい。
具体的な本発明の一態様では、前記リンカー活性剤は以下の構造式化合物を含む。
を含み、
前記Ｂ'およびＢ''は、同じでも異なっていてもよい活性剤を表し、
ｎ１～ｎ３はそれぞれ独立して０～３０の整数を表し、
ＡＡはアミノ酸基を表す。
本発明の一態様では、前記ＡＡはアミノ酸基を表し、アミノ酸基は１つ以上のアミノ酸が結合した形態を意味する。
本発明の一態様では、ｉ）リンカーは複数のアミノ酸のペプチド配列を含み、ｉｉ）少なくとも２つの活性剤は、アミノ酸の側鎖と共有結合で連結される。
具体的な本発明の一態様では、前記アミノ酸基は、１～２０のアミノ酸の主鎖結合であるか、または側鎖結合である。
具体的な本発明の一態様では、前記アミノ酸基は、１～２０のアルギニン、アスパラギン酸塩、アスパラギン、グルタミン酸塩、グルタミン、ヒスチジン、リジン、オルニチン、プロリン、セリンまたはトレオニンの主鎖結合、または側鎖結合による基である。
具体的な本発明の一態様では、前記アミノ酸基は、１～２０のアルギニン、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジンまたはオルニチンの主鎖結合、または側鎖結合による基である。
具体的な本発明の一態様では、前記アミノ酸基は、１～２０のアミノ酸の少なくとも１つのリジンを含む。
また、前記アミノ酸基は、リジンの主鎖、側鎖結合を含む。
本発明の一態様では、前記第５ユニットを含む分岐リンカーは、
である場合もある。
本明細書において、「活性剤部分」とは、活性剤を含みリンカーまたはリンカーの一部に共有結合させる化合物を指す。
本発明において、活性剤部分はリンカーに直接結合することができ、リンカーに１つ以上、具体的には、２つ以上、３つ以上、４つ以上の活性剤部分がリンカーに直接結合することができる。
さらに、本発明における活性剤部分は、活性剤をリンカーに直接結合させるための化合物単位を含み得る。また、本発明において活性剤部分の一部は切断可能であり、一部が切断されて細胞内環境で活性剤を放出することができる。また、本発明において活性剤部分およびリンカーは、コンジュゲートのＤＡＲ、薬理活性などを考慮して結合数を定めることができる。一例では、活性剤部分は、以下の構造および活性剤を含む全体を意味することができ、それによって活性剤とリンカーを直接結合することができる。ただし、これは例示的なもので、これに限定されない。
（ここで、各部分は前記定義と同じである）
本発明の一態様では、活性剤はそれぞれ独立して化学療法剤およびトキシンから選択される。
さらに、活性剤は、免疫調節化合物、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤、またはそれらの組み合わせであり得、以下に列挙される活性剤のうち任意に使用され得る：
（ａ）エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、スーテント（ｓｕｔｅｎｔ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、メシル酸イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、５－フルオロウラシル（５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、ルコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、ロナファニブ（ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、インプロスルファン（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ）、ピポスルファン（ｐｉｐｏｓｕｌｆａｎ）、ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン（ｃａｒｂｏｑｕｏｎｅ）、メチュドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、ウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）、エチレンイミン（ｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｎｅ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｉｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）、ブラタシン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎ）、ブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ）、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）、カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）、ＣＣ－１０６５、アドゼレシン（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）、ビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）、クリプトフィシン１（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ １）、クリプトフィシン８（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ ８）、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）、ＫＷ－２１８９、ＣＢ１－ＴＭ１、エレウテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）、サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）、スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、クロルナファジン（ｃｈｌｏｒｎａｐｈａｚｉｎｅ）、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウラシルマスタード（ｕｒａｃｉｌ ｍｕｓｔａｒｄ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、クロロゾトシン（ｃｈｌｏｒｏｚｏｔｏｃｉｎ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ニムスチン（ｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）、カリケアミシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、カリケアミシンガンマ１（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ ｇａｍｍａ １）、カリケアミシンオメガ１（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ ｏｍｅｇａ １）、ジネミシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）、ジネミシンＡ（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ Ａ）、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、エスペラミシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）、ネオカルジノスタチンクロモフォア（ｎｅｏｃａｒｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ ｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｅ）、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎｓ）、アクチノマイシン（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アントルマイシン（ａｎｔｒｍｙｃｉｎ）、アザセリン（ａｚａｓｅｒｉｎｅ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎｓ）、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルニノマイシン（ｃａｒｎｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｓ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、デトルブシン（ｄｅｔｏｒｕｂｕｃｉｎ）、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（６－ｄｉａｚｏ－５－ｏｘｏ－Ｌ－ｎｏｒｌｅｕｃｉｎｅ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、モルホリノ－ドキソルビシン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ－ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シアノモルフォリノ－ドキソルビシン（ｃｙａｎｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ－ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、２－ピロリノ－ドキソルビシン（２－ｐｙｒｒｏｌｉｎｏ－ｄｏｘｏｒｕｂｕｃｉｎ）、リポソームドキソルビシン（ｌｉｐｏｓｏｍａｌ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、デオキシドキソルビシン（ｄｅｏｘｙｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、ミトマイシンＣ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ Ｃ）、ミコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ノガラマイシン（ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）、オリボマイシン（ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎｓ）、ペプロマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン（ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ）、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトミグリン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｉｇｒｉｎ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメックス（ｕｂｅｎｉｍｅｘ）、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）、５－フルオロウラシル（５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキサート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、６－メルカプトプリン（６－ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チオグアニン（ｔｈｉｇｕａｎｉｎｅ）、アンシタビン（ａｎｃｉｔａｂｉｎｅ）、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、６－アザウリジン（６－ａｚａｕｒｉｄｉｎｅ）、カルモフル（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、ジデオキシウリジン（ｄｉｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、カルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）、ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ）、プロピオン酸塩（ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、エピチオスタノール（ｅｐｉｔｉｏｓｔａｎｏｌ）、メピチオスタン（ｍｅｐｉｔｉｏｓｔａｎｅ）、テストラクトン（ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、トリロスタン（ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ）、フォリン酸（ｆｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、アセグラトン（ａｃｅｇｌａｔｏｎｅ）、アルドホスファミドグリコシド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）、アミノレブリン酸（ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、エダトラクセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）、デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）、デメコルシン（ｄｅｍｅｃｏｌｃｉｎｅ）、ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）、エトグルシド（ｅｔｏｇｌｕｃｉｄ）、硝酸ガリウム（ｇａｌｌｉｕｍ ｎｉｔｒａｔｅ）、ヒドロキシ尿素（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）、メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）、アンサマイトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎｓ）、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）、ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、２－エチルヒドラジド（２－ｅｔｈｙｌｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ポリサッカライドＫ（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｋ）、ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）、リゾシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）、スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）、テヌアゾン酸（ｔｅｎｕａｚｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、トリアジコン（ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、２，２'，２''－トリクロロトリエチルアミン（２，２'，２''－ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、Ｔ－２トキシン、ベラキュリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ）、ロリジンＡ（ｒｏｒｉｄｉｎ Ａ）、アンギジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ）、ウレタン（ｕｒｅｔｈａｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、マンノムスチン（ｍａｎｎｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ミトブロニトール（ｍｉｔｏｂｒｏｎｉｔｏｌ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）、ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）、アラビノシド（ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、パクリタキセルのアルブミン操作されたナノ粒子製剤（ａｌｂｕｍｉｎ－ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル、クロラムブシル、ゲムシタビン、６－チオグアニン、メルカプトプリン、シスプラチン、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、プラチナ（ｐｌａｔｉｎｕｍ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ビンクリスチン、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ノバントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、エダトレキサート（ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ）、ダウノマイシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、アミノプテリン（ａｍｉｎｏｐｔｅｒｉｎ）、ゼローダ（ｘｅｌｏｄａ）、イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）、ＣＰＴ－１１、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、レチノイン酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または酸、
（ｂ）モノカイン（ｍｏｎｏｋｉｎｅ）、リンホカイン（ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ）、ポリペプチドホルモン（ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ ｈｏｒｍｏｎｅ）、副甲状腺ホルモン（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ）、チロキシン（ｔｈｙｒｏｘｉｎｅ）、リラキシン（ｒｅｌａｘｉｎ）、プロリラキシン（ｐｒｏｒｅｌａｘｉｎ）、糖タンパク質ホルモン（ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｈｏｒｍｏｎｅ）、卵胞刺激ホルモン（ｆｏｌｌｉｃｌｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）、甲状腺刺激ホルモン（ｔｈｙｒｏｉｄ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）、黄体形成ホルモン（ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）、肝細胞増殖因子（ｈｅｐａｔｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、線維芽細胞増殖因子（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、プロラクチン（ｐｒｏｌａｃｔｉｎ）、胎盤性ラクトゲン（ｐｌａｃｅｎｔａｌ ｌａｃｔｏｇｅｎ）、腫瘍壊死因子（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ）、腫瘍壊死因子－α、腫瘍壊死因子－β、ミュラー管阻害物質（ｍｕｌｌｅｒｉａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）、マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド（ｍｏｕｓｅ ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ）、インヒビン（ｉｎｈｉｂｉｎ）、アクチビン（ａｃｔｉｖｉｎ）、血管内皮増殖因子（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、トロンボポエチン（ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ）、エリスロポエチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、骨誘導因子（ｏｓｔｅｏｉｎｄｕｃｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒ）、インターフェロン、インターフェロン－α、インターフェロン－β、インターフェロン－γ、コロニー刺激因子（ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ，ＣＳＦ）、マクロファージ－ＣＳＦ、顆粒球－マクロファージ－ＣＳＦ（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ－ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ－ＣＳＦ）、顆粒球－ＣＳＦ、インターロイキン（ＩＬ）、ＩＬ－１、ＩＬ－１α、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、腫瘍壊死因子（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ）、ポリペプチド因子、ＬＩＦ、キットリガンド（ｋｉｔ ｌｉｇａｎｄ）、またはそれらの配合物、
（ｃ）ジフテリア毒素、ボツリヌス毒素、テタヌス毒素、赤痢毒素、コレラ毒素、アマニチン、α－アマニチン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン誘導体、インドリノベンゾジアゼピン、ピリジノベンゾジアゼピン、テトロドトキシン、ブレベトキシン（ｂｒｅｖｅｔｏｘｉｎ）、シグアトキシン（ｃｉｇｕａｔｏｘｉｎ）、リジン（ｒｉｃｉｎ）、ＡＭトキシン、アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、チュブリシン（ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ）、ゲルダナマイシン（ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ）、メイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｙｃｉｎ）、ダウノマイシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ＳＧ２２８５、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、ドラスタチン類似体（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ ａｎａｌｏｇ）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、リゾキシン誘導体（ｒｈｉｚｏｘｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、ＣＣ－１０６５、ＣＣ－１０６５類似体または誘導体、デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）、エンジイン抗生物質（ｅｎｅｄｉｙｎｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ）、エスペラマイシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、トキソイド（ｔｏｘｏｉｄ）、またはそれらの配合物、
（ｄ）親和性リガンド（ａｆｆｉｎｉｔｙ ｌｉｇａｎｄ）、ここで親和性リガンドは、基質、阻害剤、活性化剤、神経伝達物質、放射性同位元素、またはそれらの配合物、
（ｅ）放射能標識（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ ｌａｂｅｌ）、３２Ｐ、３５Ｓ、蛍光ダイ、電子密度反応剤（ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｄｅｎｓｅ ｒｅａｇｅｎｔ）、酵素、ビオチン、ストレプトアビジン（ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）、ジオキシゲニン（ｄｉｏｘｉｇｅｎｉｎ）、ハプテン（ｈａｐｔｅｎ）、免疫タンパク質（ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ）、ターゲットに相補的な配列を持つ核酸分子（ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｗｉｔｈ ａ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ ｔｏ ａ ｔａｒｇｅｔ）、またはそれらの配合物、
（ｆ）免疫調節化合物（ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、抗癌剤（ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔ）、抗ウイルス剤（ａｎｔｉ－ｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔ）、抗細菌剤（ａｎｔｉ－ｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｇｅｎｔ）、抗真菌剤（ａｎｔｉ－ｆｕｎｇａｌ ａｇｅｎｔ）、および抗寄生虫剤（ａｎｔｉ－ｐａｒａｓｉｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、またはそれらの配合物、
（ｇ）タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、４－ヒドロキシタモキシフェン（４－ｈｙｄｒｏｘｙｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）またはトレミフェン（ｔｒｅｍｉｆｅｎｅ）、
（ｈ）４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、メゲストロールアセテート（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）、エクスメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、またはアナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）
（ｉ）フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、リュープロライド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、またはトロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、
（ｊ）アロマターゼ阻害剤、
（ｋ）プロテインキナーゼ阻害剤、
（ｌ）リピートキナーゼ阻害剤、
（ｍ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、
（ｎ）リボザイム、
（ｏ）ワクチン、および
（ｐ）抗脈管形成剤（ａｎｔｉ－ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ａｇｅｎｔ）
本発明の一態様で、活性剤は、
または
であり、
ここでｙは１～１０の整数である。
さらに、本発明の別の一態様では、活性剤はピロロベンゾジアゼピン二量体であり、前記ピロロベンゾジアゼピン二量体のＮ１０またはＮ１０'位置を介してリンカーと抗体が連結される。
ピロロベンゾジアゼピン二量体の位置Ｎ１０およびＮ１０'にそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＊、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－＊、－Ｃ（Ｏ）－＊、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－＊、－（Ｐ（Ｏ）Ｒ'）ＮＲ－＊、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ－＊、および－ＰＯ２ＮＲ－＊から選択されるいずれかが結合し、
ここで、＊はリンカーが結合する部分であり、
ここで、ＲおよびＲ'はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＮＨ２、ＮＨＮＨ２、ハロ、置換または非置換Ｃ１－８アルキル、置換または非置換Ｃ３－８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ１－８アルコキシ、置換または非置換Ｃ１－８アルキルチオ、置換または非置換Ｃ３－２０ヘテロアリール、置換または非置換Ｃ５－２０アリール、またはモノ－またはジ－Ｃ１－８アルキルアミノであり、
ここで、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルチオ、Ｃ３－２０ヘテロアリール、Ｃ５－２０アリールが置換される場合、Ｈ、ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＮＨ２、ＮＮＨ２、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ６－１２アリールからなる基から選択される置換基で置換される、
ピロロベンゾジアゼピン二量体前駆体（ｐｙｒｒｏｌｏｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ ｄｉｍｅｒ ｐｒｏｄｒｕｇ）、その薬学的に許容される塩または溶媒和物は活性剤として使用することができる。
より具体的には、ピロロベンゾジアゼピン二量体のＮ１０位置でＸ、またはＮ'１０位置でＸ'で置換され、ここでＸまたはＸ'はピロロベンゾジアゼピン二量体をリンカーに連結し、
ＸおよびＸ'はそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ＊、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－＊、－Ｃ（Ｏ）－＊、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＸ－＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＸ－＊、－Ｐ（Ｏ）Ｒ'ＮＲＸ－＊、－Ｓ（Ｏ）ＮＲＸ－＊、または－ＰＯ２ＮＲＸ－＊から選択され、
ＲＸおよびＲＸ'は独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＮＨ２、ＮＨＮＨ２、ハロ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルチオ、Ｃ３－２０ヘテロアリール、Ｃ５－２０アリールまたはモノ－またはジ（ｄｉ）－Ｃ１－８アルキルアミノから選択される。
本発明の一態様では、前記活性剤としてピロロベンゾジアゼピン二量体前駆体が提供される。本発明による前駆体形態で投与する場合、血液中に露出した時の追加の反応により有効な薬物に転換される必要があるため、予期せぬリンカーの分解時に生じ得る副作用の発生可能性を未然に防止することができ、正常細胞に対する毒性が減少し、薬物がより安定しているという点で、既存のＰＢＤ薬物に比べて有利な点がある。
また、抗体－薬物コンジュゲートの製造時に、従来の方法で製造した抗体－薬物コンジュゲートの場合、不純物の含有量が高く、露出したイミン基がヌクレオフィル（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅ）の攻撃を受けて望ましくない構造の薬物が生成されるおそれがある一方、本発明による方法で製造された抗体－薬物コンジュゲートは純度が高く、分離が容易であるという利点があり、既存のＰＢＤまたはＰＢＤ二量体に比べて物性がより向上することと示された。
本発明の一態様では、ピロロベンゾジアゼピン二量体前駆体は、下記一般式Ｘまたは一般式ＸＩ構造を有することを特徴とする、ピロロベンゾジアゼピン二量体前駆体、その薬学的に許容される塩または溶媒和物である：
前記式において、
前記点線は、Ｃ１とＣ２との間、Ｃ２とＣ３との間、Ｃ'１とＣ'２との間、またはＣ'２とＣ'３との間の二重結合の選択的存在を示し、
ＲＸ１およびＲＸ１'は独立して、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ２、ＣＮ、Ｒｍ、ＯＲｍ、＝ＣＨ－Ｒｍ'＝Ｃ（Ｒｍ'）２、Ｏ－ＳＯ２－Ｒｍ、ＣＯ２Ｒｍ、ＣＯＲｍ、ハロおよびジハロから選択され、
Ｒｍ'は、Ｒｍ、ＣＯ２Ｒｍ、ＣＯＲｍ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、およびハロから選択され、
各Ｒｍは独立してＣ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ５－２０アリール、Ｃ５－２０ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、３～７員ヘテロシクロアルキル、および５～７員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ＲＸ２、ＲＸ２'ＲＸ３、ＲＸ３'、ＲＸ５、およびＲＸ５'は、独立して、Ｈ、Ｒｍ、ＯＨ、ＯＲｍ、ＳＨ、ＳＲｍ、ＮＨ２、ＮＨＲｍ、ＮＲｍ ２、ＮＯ２、およびハロから選択され、
ＲＸ４およびＲＸ４'は独立して、Ｈ、Ｒｍ、ＯＨ、ＯＲｍ、ＳＨ、ＳＲｍ、ＮＨ２、ＮＨＲｍ、ＮＲｍ ２、ＮＯ２、ハロ、Ｃ１－６アルキルＣ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－１２アリール、５～７員ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＮＣＯ、－ＯＲｎ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｎ'、－ＯＳ（Ｏ）Ｒｎ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｎ、－ＳＲｎ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｎＲｎ'、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｎ'、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｎＲｎ'、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｎＲｎ'、－ＮＲｎＲｎ'、－ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｏ、－ＮＲｎＣ（Ｏ）ＯＲｏ、－ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ'、－ＮＲｎＳ（Ｏ）Ｒｏ、－ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｏ、－ＮＲｎＳ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ'、－ＮＲｎＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ'、－Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｎおよび－Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｎ'から選択され、
ＸおよびＸ'は独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ＊、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－＊、－Ｃ（Ｏ）－＊、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＸ－＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＸ－＊、－Ｐ（Ｏ）Ｒ'ＮＲＸ－＊、－Ｓ（Ｏ）ＮＲＸ－＊、または－ＰＯ２ＮＲＸ－＊から選択され、
ＲＸおよびＲＸ'は独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＮＨ２、ＮＨＮＨ２、ハロ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルチオ、Ｃ３－２０ヘテロアリール、Ｃ５－２０アリールまたはモノ－またはジ（ｄｉ）－Ｃ１－８アルキルアミノから選択され、
ＹおよびＹ'は独立してＯ、Ｓ、およびＮ（Ｈ）から選択され、
ＲＸ６は、独立して、Ｃ３－１２アルキレン、Ｃ３－１２アルケニレン、またはＣ３－１２ヘテロアルキレンから選択され、
ＲＸ７およびＲＸ７'は独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～７員ヘテロアリール、－ＯＲｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ'、－ＯＳ（Ｏ）Ｒｒ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｒ、－ＳＲｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ'、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ'、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ'、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ'、－ＮＲｒＲｒ'、－ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲ、－ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｓＲｓ'、－ＮＲｒＳ（Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｓ、－ＮＲｒＳ（Ｏ）ＮＲｓＲｓ'、－ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｓＲｓ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ'から選択され、
各Ｒｒ、Ｒｒ'、Ｒｓ、およびＲｓ'は独立して、Ｈ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ３－１３シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－１０アリール、および５～７員ヘテロアリールから選択され、
各ＲＸ８およびＲＸ８'は独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６ヘテロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－１０アリール、５～７員ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ'、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｍＲｍ'、－ＮＲｍＲｍ'、－ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ、－ＮＲｍＣ（Ｏ）ＯＲｎ、－ＮＲｍＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｎ'、－ＮＲｍＳ（Ｏ）Ｒｎ、－ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｎ、－ＮＲｍＳ（Ｏ）ＮＲｎＲｎ'、－ＮＲｍＳ（Ｏ）２ＮＲｎＲｎ'、－Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｍおよび－Ｃ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ'から選択され、
ＺａはＯＲＸ１２ａ、ＮＲＸ１２ａＲＸ１２ａ、またはＳＲＸ１２ａから選択され、
ＺｂはＯＲＸ１３ａ、ＮＲＸ１３ａＲＸ１３ａ、またはＳＲＸ１３ａから選択され、
Ｚａ'はＯＲＸ１２ａ'、ＮＲＸ１２ａ'ＲＸ１２ａ'、またはＳＲＸ１２ａ'から選択され、
Ｚｂ'は、ＯＲＸ１３ａ'、ＮＲＸ１３'ＲＸ１３ａ'、またはＳＲＸ１３ａ'から選択され、
各ＲＸ１２ａ、ＲＸ１２ａ'、ＲＸ１３ａ、およびＲＸ１３ａ'は独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－１０アリール、５～７員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＲＸ１５ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＸ１５ａおよび－Ｃ（Ｏ）ＮＲＸ１５ａＲＸ１５ａ'から選択され、
各ＲＸ１５ａおよびＲＸ１５ａ'は独立してＣ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ５－２０アリール、Ｃ５－２０ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、３～７員ヘテロシクロアルキル、および５～７員ヘテロアリールから選択され、
前記ＺａおよびＺｂは、それらが結合している原子と共に任意に結合して３～７員ヘテロシクリル、３～７員ヘテロシクロアルキル、または３～７員ヘテロアリールを形成し、Ｚａ'およびＺｂ'は、それらが結合した原子と共に任意に結合して、３～７員ヘテロシクリル、３～７員ヘテロシクロアルキル、または３～７員ヘテロアリールを形成し、
前記各Ｒｎ、Ｒｎ'、Ｒｏ、Ｒｏ'、Ｒｐ、およびＲｐ'は独立して、Ｈ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ３－１３シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５～１０アリール、および５～７員ヘテロアリールから選択される。
本発明の一様態で、前記Ｒｍは独立してＣ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ５－２０アリール、Ｃ５－２０ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、３～７員ヘテロシクロアルキル、および５～７員ヘテロアリールからなる群から選択され、
本発明の一様態で、ＲｍはさらにＣ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ５－２０アリール、Ｃ５－２０ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、３～７員ヘテロシクロアルキル、または５～７員ヘテロアリールで置換される。
本発明の一態様において、前記ＲＸ４およびＲＸ４'は独立して、Ｈ、Ｒｍ、ＯＨ、ＯＲｍ、ＳＨ、ＳＲｍ、ＮＨ２、ＮＨＲｍ、ＮＲｍＲｍ'、ＮＯ２、ハロ、Ｃ１－６アルキルＣ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－１２アリール、５～７員ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＮＣＯ、－ＯＲｎ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｎ'、－ＯＳ（Ｏ）Ｒｎ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｎ、－ＳＲｎ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｎＲｎ'、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｎ'、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｎＲｎ'、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｎＲｎ'、－ＮＲｎＲｎ'、－ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｏ、－ＮＲｎＣ（Ｏ）ＯＲｏ、－ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ'、－ＮＲｎＳ（Ｏ）Ｒｏ、－ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｏ、－ＮＲｎＳ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ'、－ＮＲｎＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ'、－Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｎおよび－Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｎ'から選択され、
前記ＲＸ４またはＲＸ４'は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５ー１２アリールまたは５～７員ヘテロアリールであり、さらに１以上のＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－１０アリール、５～７員ヘテロアリール、－ＯＲｐ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｐＲｐ'、－ＯＳ（Ｏ）Ｒｐ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｐ、－ＳＲｐ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｐ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｐＲｐ'、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｐＲｐ'、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｐＲｐ'、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｐ'、－ＮＲｐＲｐ'、－ＮＲｐＣ（Ｏ）Ｒｑ、－ＮＲｐＣ（Ｏ）ＯＲｑ、－ＮＲｐＣ（Ｏ）ＮＲｑＲｑ'、－ＮＲｐＳ（Ｏ）Ｒｑ、－ＮＲｐＳ（Ｏ）２Ｒｑ、－ＮＲｐＳ（Ｏ）ＮＲｑＲｑ'、－ＮＲｐＳ（Ｏ）２ＮＲｑＲｑ'、－Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｐまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｐで置換される。
本発明の一態様では、前記ＲＸ７およびＲＸ７'は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～７員ヘテロアリール、－ＯＲｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ'、－ＯＳ（Ｏ）Ｒｒ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｒ、－ＳＲｒ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ'、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ'、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ'、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ'、－ＮＲｒＲｒ'、－ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｒＣ（Ｏ）ＯＲｓ、－ＮＲｒＣ（Ｏ）ＮＲｓＲｓ'、－ＮＲｒＳ（Ｏ）Ｒｓ、－ＮＲｒＳ（Ｏ）２Ｒｓ、－ＮＲｒＳ（Ｏ）ＮＲｓＲｓ'、－ＮＲｒＳ（Ｏ）２ＮＲｓＲｓ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｓまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ'から選択され、
前記ＲＸ７またはＲＸ７'は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～７員ヘテロアリールであり、さらにＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～７員ヘテロアリール、－ＯＲｔ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｔ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｔＲｔ'、－ＯＳ（Ｏ）Ｒｔ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｔ、－ＳＲｔ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｔ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｔ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｔＲｔ'、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｔＲｔ'、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｔＲｔ'、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｔＲｔ'、－ＮＲｔＲｔ'、－ＮＲｔＣ（Ｏ）Ｒｕ、－ＮＲｔＣ（Ｏ）ＯＲｕ、－ＮＲｔＣ（Ｏ）ＮＲｕＲｕ'、－ＮＲｔＳ（Ｏ）Ｒｕ、－ＮＲｔＳ（Ｏ）２Ｒｕ、－ＮＲｔＳ（Ｏ）ＮＲｕＲｕ'、－ＮＲｔＳ（Ｏ）２ＮＲｕＲｕ'、－Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｔまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｔ'で置換され、
前記Ｒｒ、Ｒｒ'、Ｒｓ、Ｒｓ'、Ｒｔ、Ｒｔ'、ＲｕおよびＲｕ'は、独立して、Ｈ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ３－１３シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－１０アリール、および５～７員ヘテロアリールから選択される。
本発明の一態様では、前記ＲＸ１およびＲＸ１'は独立してＲｍから選択され、
Ｒｍは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ５－７アリールおよびＣ３－６ヘテロアリールから選択される。
本発明の一態様では、前記ＲＸ２、ＲＸ２'、ＲＸ３、ＲＸ３'、ＲＸ５、およびＲＸ５'は独立してＨまたはＯＨから選択される。
本発明の一態様では、ＲＸ４およびＲＸ４'は独立してＲｍから選択され、
ＲｍはＣ１－６アルコキシである。
本発明の一態様では、前記ＲＸ４およびＲＸ４'は独立してメトキシ、エトキシおよびブトキシから選択されるいずれかである。
本発明の一態様では、前記ＹおよびＹ'はＯである。
本発明の一態様では、前記ＲＸ６はＣ３－１２アルキレン、Ｃ３－１２アルケニレンまたはＣ３－１２ヘテロアルキレンであり、前記ＲＸ６は－ＮＨ２、－ＮＨＲｍ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｍ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｎ－ＲＸＸ、または－［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎ－ＲＸＸで置換され、
前記ＲＸＸは、Ｈ、ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＮＨ２、ＮＨＮＨ２、ハロ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルチオ、Ｃ３－２０ヘテロアリール、Ｃ５－２０アリールまたはモノ－またはジ－Ｃ１－８アルキルアミノであり、
ｎは１～６の整数である。
本発明の一態様では、前記ピロロベンゾジアゼピン二量体は、下記一般式Ｘで表されるものである。
前記式において、
前記点線は、Ｃ１とＣ２との間、Ｃ２とＣ３との間、Ｃ'１とＣ'２との間、またはＣ'２とＣ'３との間の二重結合の選択的存在を示し、
ＲＸ１およびＲＸ１'はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ２、ＣＮ、Ｒｍ、ＯＲｍ、＝ＣＨ－Ｒｍ、＝Ｃ（Ｒｍ'）２、Ｏ－ＳＯ２－Ｒｍ、ＣＯ２Ｒｍ、ＣＯＲｍ、ハロまたはジハロから選択され、
ＲＸ２、ＲＸ２'ＲＸ３、およびＲＸ３'は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｒｍ、ＯＨ、ＯＲｍ、ＮＲｍ ２、ＮＯ２、およびハロから選択され、
ＲＸ４およびＲＸ４'はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｒｍ、ＯＨ、ＯＲｍ、ＳＨ、ＳＲｍ、ＮＨ２、ＮＨＲｍ、ＮＲｍ ２、ハロ、およびＣ１－６アルキルから選択され、
ＲＸ５およびＲＸ５'はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｒｍ、ＯＨ、ＯＲｍ、ＳＨ、ＳＲｍ、ＮＨ２、ＮＨＲｍ、ＮＲｍ ２、－ＮＲｍＲｍ'、ＮＯ２、－ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ'、－ＮＲｍＣ（Ｏ）ＯＲｍ'、－ＮＲｍＣ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ'、－Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ'、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｍＲｍ'、－ＮＲｍＳ（Ｏ）Ｒｍ'、－ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ'、－Ｐ（Ｏ）Ｒｍ、－Ｐ（Ｏ）２Ｒｍ、－Ｐ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ'、－Ｐ（Ｏ）２ＮＲｍＲｍ'、－ＮＲｍＰ（Ｏ）Ｒｍ'、－ＮＲｍＰ（Ｏ）２Ｒｍ'、およびハロから選択され、
ＹおよびＹ'はそれぞれ独立してＯ、Ｓ、またはＮ（Ｈ）であり、
ＲＸ６は独立してＣ３－１２アルキレン、Ｃ３－１２アルケニレン、またはＣ３－１２ヘテロアルキレンであり、ＲＸ６は－ＮＨ２、－ＮＨＲｍ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｍ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｎ－ＲＸＸ、または－［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎ－ＲＸＸで置換されるか非置換され、
前記ＲＸＸは、Ｈ、ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＮＨ２、ＮＨＮＨ２、ハロ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルチオ、Ｃ３－２０ヘテロアリール、Ｃ５－２０アリールまたはモノ－またはジ－Ｃ１－８アルキルアミノであり、ここでｎは１～６の整数であり、
ＲＸ７およびＲＸ７'はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｓまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ'であり、
Ｒｒ、Ｒｒ'、およびＲｓはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ３－１３シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－１０アリール、または５～７員ヘテロアリールであり、
各Ｒｍ'は独立して、Ｒｍ、ＣＯ２Ｒｍ、ＣＯＲｍ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、およびハロから選択され、
各Ｒｍは独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２アルコキシ、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ５－２０アリール、Ｃ５－２０ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、３～７員ヘテロシクロアルキル、および５～７員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでＣ５－２０アリール、Ｃ５－２０ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、３～７員ヘテロシクロアルキル、および５～７員ヘテロアリールの１つ以上の水素原子は、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１－１２アルキル、またはＣ１－１２アルコキシで置換され得る。
本発明の一態様では、前記ＲＸ１およびＲＸ１'はそれぞれ独立して＝ＣＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ５－７アリール、Ｃ３－６ヘテロアリール、または、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６アルコキシで置換されたＣ５－７アリールから選択される。
本発明の一態様では、前記ＲＸ２、ＲＸ２'、ＲＸ３、およびＲＸ３'はそれぞれ独立してＨまたはＯＨから選択される。
本発明の一態様では、前記ＲＸ５およびＲＸ５'はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、－Ｐ（Ｏ）Ｒｍ、および－Ｐ（Ｏ）２Ｒｍからなる群から選択され、ここでＲｍはＨ、ＯＨ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２アルコキシ、Ｃ２－１２アルケニル、またはＣ２－１２アルキニルである。
本発明の一態様では、前記ＲＸ４およびＲＸ４'はそれぞれ独立してＣ１－６アルコキシである。
本発明の一態様では、前記ＲＸ４およびＲＸ４'は独立してメトキシ、エトキシおよびブトキシから選択されるいずれか１つである。
本発明の一態様では、前記ＹおよびＹ'はＯである。
本発明の一態様では、前記ＲＸ６はＣ３－１２アルキレン、Ｃ３－１２アルケニレンまたはＣ３－１２ヘテロアルキレンであり、前記ＲＸ６は－ＮＨ２、－ＮＨＲｍ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｍ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｎ－ＲＸＸ、または－［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎ－ＲＸＸで置換され、
前記ＲＸＸは、Ｈ、ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＮＨ２、ＮＨＮＨ２、ハロ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルチオ、Ｃ３－２０ヘテロアリール、Ｃ５－２０アリールまたはモノ－またはジ－Ｃ１－８アルキルアミノであり、
ｎは１～６の整数である。
さらに、本発明の一態様において、前記活性剤は、一般式ＸＩＩまたは一般式ＸＩＩＩで表されるピロロベンゾジアゼピン二量体である：
前記ＸａおよびＸａ'は独立して結合またはＣ１－６アルキレンから選択され、
ＺＸ'およびＺＸは独立して水素、Ｃ１－８アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、
または－（ＣＨ２）ｍ－ＯＣＨ３から選択され、
各Ｒ８０、Ｒ９０およびＲ１００は水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－６アルケニル、およびＣ１－６アルコキシから選択され、
ｍは０～１２の整数である。
前記ＺＸ'およびＺＸは独立して水素、
および－（ＣＨ２）ｍ－ＯＣＨ３からなる群から選択されるいずれか１つであり、
前記各Ｒ８０、Ｒ９０およびＲ１００は、水素、Ｃ１－３アルキルおよびＣ１－３アルコキシからなる群から選択されるいずれか１つであり、
ｍは１～６の整数である。
本発明の一態様において、前記［ＬＩＮＫＥＲ－（Ｂ）ｌ］前駆体は、
および
から選ばれるいずれかである。
また、本発明の一態様において、前記［ＬＩＮＫＥＲ－（Ｂ）ｌ］前駆体は
または
であり、
ここで、ＭＭＡＥはモノメチルアウリスタチンＥ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ）であり、
ＭＭＡＦはモノメチルアウリスタチンＦ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ）である。
本発明の一態様では、前記［ＬＩＮＫＥＲ－（Ｂ）ｌ］前駆体は、以下の構造を含む。
または
であり、
前記Ｂ'およびＢ''は、同じでも異なっていてもよい活性剤を表し、
ｍおよびｎはそれぞれ独立して０～３０の整数を表す。
具体的には、前記ピロロベンゾジアゼピン二量体は、一般式ＸのＸおよびＸ'に関連する部分を意味する。より具体的には
である。
さらに、本発明は、前記コンジュゲートを含む過増殖、癌または血管新生疾患の予防または治療用薬学的組成物に関する。
本発明の一態様では、前記薬学的組成物はさらに薬学的に有効な量の化学療法剤（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ）を含む。
本発明の一態様では、前記癌は、肺癌、小細胞肺癌、胃腸管癌、大腸癌、腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カポシ肉腫および黒色腫から選択されるいずれかである。
さらに、本発明は、前記コンジュゲートを含む医薬製剤に関する。
本発明のコンジュゲート投与経路は、例えば経口または非経口経路で投与することができる。ここで、非経口とは広義の投与経路を意味し、例えば、経皮、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、鼻内、舌下、脊椎腔内（クモ膜下、ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、吸入、目、直腸、膣、脳室投与などを含む。
前記組成物を製剤化する場合、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を使用して製造される。
経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤などが含まれ、このような固形製剤は１つ以上の本発明による化合物に少なくとも１つ以上の賦形剤、例えばデンプン、炭酸カルシウム、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）またはラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）またはゼラチンなどを混ぜて調製される。さらに、単純な賦形剤に加えて、マグネシウムスチレート、タルクなどの潤滑剤も使用される。経口投与のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤またはシロップ剤等があげられるが、一般的に使用される単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外にも様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤等が含まれ得る。
非経口投与用の製剤には、滅菌水溶液、非水性溶剤、懸濁溶剤、乳剤、注射剤、凍結乾燥製剤、坐剤などが含まれる。非経口投与用の製剤では、非水性溶剤、懸濁溶剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、エチルオレートなどの注射用エステルなどを使用することができる。坐剤の基剤としては、ウィテプソール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどを用いることができる。
本発明によるコンジュゲートは、薬剤学的に有効な量で投与される。本発明において、「薬剤学的に有効な量」とは、医学的治療に適用可能な合理的な利益／リスク比で疾患を治療するのに十分な量を意味し、有効用量のレベルは、患者の疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する感受性、投与時間、投与経路および排出率、治療期間、同時に使用される薬物を含む要素、および他の医学分野で周知の要素に応じて決定することができる。本発明の組成物は、個々の治療薬として投与するか、他の治療薬と組み合わせて投与することができ、従来の治療薬とは順次または同時に投与することができ、単一または複数投与することができる。前記要素のすべてを考慮して、副作用なしに最小限の量で最大の効果を得ることができる量を投与することが重要であり、これは当業者によって容易に決定され得る。
具体的には、本発明によるコンジュゲートの有効量は、患者の年齢、性別、体重に応じて変えることができ、一般に体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ～１５０ｍｇ、より具体的には体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ～１００ｍｇを毎日または隔日投与するか、１日１～３回に分けて投与することができる。しかしながら、投与経路、重症度、性別、体重、年齢などによって増減することができるので、前記投与量が本発明の範囲を限定するものではない。
本発明による抗体－薬物コンジュゲートは、クローディン１８アイソフォーム２（ｃｌａｕｄｉｎ １８ ｉｓｏｆｏｒｍ ２，ＣＬＤＮ１８．２）発現細胞に特異的に結合して細胞内に内在化される抗ＣＬＤＮ１８．２抗体を含むことにより、薬物を効果的かつ特異的および選択的に送達することができ、薬物を抗体に安定的に結合させ、インビボ安定性を維持しながら所望の細胞毒性を示すことを可能にする。特に、血漿内でより安定し、体内循環時にも安定し、薬物が癌細胞内で容易に放出され、薬効を最大化できる自己犠牲基を含むリンカー技術を取り入れて、薬物および／またはトキシンが標的細胞に安定的に到達し、薬効を効果的に発揮しながらも毒性を大きく下げることができる、薬物－リンカー－リガンドシステムを提供する効果を示す。
図１は、抗体の癌細胞結合能を確認するために行ったフローサイトメーターを用いた細胞結合実験の結果を示す。 図２は、ＡＤＣサンプルのＩｎ ｖｉｖｏ実験結果を示す図である。 図３は、ＡＤＣサンプルのＩｎ ｖｉｖｏ実験結果を示す図である。 図４は、本発明によるＡＤＣの作製過程の模式図である。 図５は、本発明によるＡＤＣの作製過程の模式図である。 図６は、本発明によるＡＤＣの作製過程の模式図である。 図７は、本発明によるＡＤＣの作製過程の模式図である。
以下、本発明を実施例および実験例を用いてより詳細に説明する。
以下の実施例および実験例は本発明の理解を助けるためのものであり、本発明の権利範囲をこれに限定する意図を有するものではない。
＜実施例１＞クローディン１８アイソフォーム２（ｃｌａｕｄｉｎ １８ ｉｓｏｆｏｒｍ ２，ＣＬＤＮ１８．２）特異的抗体作製
ＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合する抗体は、国際出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１１８６５０号に記載された方法で作製した。また、前記ＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合する抗体のアミノ酸配列を下記[表１]に示す。
ＡＤＣ合成のために、表１の抗体（ＰＲ００２７２６）の軽鎖（配列番号１８）Ｃ末端にＣａａＸペプチド部分（ＧＧＧＧＧＧＧＣＶＩＭ；配列番号１９）を融合した形態の抗体クローンＰＲ３０１８３９を作製し、ＣＨＯ ｃｅｌｌ基盤の一時的発現により抗体を産生した。産生されたＰＲ３０１８３９抗体を次のＡＤＣ合成に使用した。
＜実施例２＞化合物１と２の製造
前記化合物１と２は、大韓民国公開特許第１０－２０１８－０１１０６４５号に記載の方法で製造した。
＜実施例３＞化合物３の製造
前記化合物３は、国際公開番号ＷＯ２０１７－０８９８９５号に記載の方法で製造した。
前記化合物３におけるＭＭＡＥの構造は以下の通りである。
＜実施例４＞化合物４と化合物５の製造
前記化合物４と化合物５は、特許ＷＯ２０１７－０８９８９０に記載の方法で製造した。
前記化合物５におけるＭＭＡＦの構造は以下の通りである。
＜実施例５＞ＡＤＣの作製
ＡＤＣの作製は以下の２段階を経て作製され、共通に使用したＬＣＢ１４－０６０６とＬＣＢ１４－０５１２は大韓民国公開特許第１０－２０１４－００３５３９３号に記載の方法で作製した。ＬＣＢ１４－０６０６とＬＣＢ１４－０５１２の構造式は次のとおりである：
ステップ１：プレニル化抗体の作製
実施例１で作製した抗体のプレニル化反応混合物を製造し、３０℃で１６時間反応させた。反応混合物は、２４μＭ抗体、４００ｎＭ ＦＴａｓｅ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ＃３４４１４５）および０．２５ｍＭ ＬＣＢ１４－０５１１またはＬＣＢ１４－０６０６を含む緩衝溶液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０μＭ ＺｎＣｌ２、０．２５ｍＭ ＤＴＴ）で構成した。反応終了後、プレニル化抗体を、ＰＢＳ緩衝溶液で平衡化したＧ２５ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ カラム（ＡＫＴＡ ｐｕｒｉｆｉｅｒ，ＧＥ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で除染した。
ステップ２：薬物コンジュゲート（ｄｒｕｇ－ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ）方法
＜オキシム結合形成によるコンジュゲート（ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ｂｙ ｏｘｉｍｅ ｂｏｎｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）＞
プレニル化抗体とリンカー－薬物との間のオキシム結合生成反応混合物は、１００ｍＭのＮａ－酢酸塩緩衝溶液ｐＨ５．２、１０％ＤＭＳＯ、２０μＭの抗体と２００μＭのリンカー－薬物（インハウス、実施例１、２の化合物１、２、３、４、５、７および８番）を混合して製造し、３０℃で弱く撹拌した。６時間または２４時間の反応後に、ＦＰＬＣ（ＡＫＴＡ ｐｕｒｉｆｉｅｒ、ＧＥ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）プロセスを経て、使用された過剰の低分子化合物を除去し、タンパク質画分は集めて濃縮した。
＜銅フリークリック反応によるコンジュゲート（ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ｂｙ Ｃｏｐｐｅｒ－ｆｒｅｅ ｃｌｉｃｋ ｒｅａｃｔｉｏｎ）＞
プレニル化抗体とリンカー－薬物との間の銅フリークリック反応を用いたＡＤＣは、ＰＢＳ緩衝溶液（ｐＨ ７．４）、１％ ＤＭＳＯ、１０μＭプレニル化抗体と１００μＭリンカー－薬物（インハウス、実施例１の化合物２番）を混合して反応混合物を製造し、２５℃で６時間反応させた後、ＦＰＬＣ（ＡＫＴＡ ｐｕｒｉｆｉｅｒ、ＧＥ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）またはＧ２５ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ カラムプロセスを経て使用された過剰の低分子化合物を除去し、タンパク質画分は集めて濃縮した。
＜実験例１＞抗体の癌細胞結合能評価
抗ＣＬＤＮ１８．２抗体（ＰＲ００２７２６）と軽鎖Ｃ末端にＣａａＸペプチドが融合した形態のＡＤＣ作製に用いた抗体（ＰＲ３０１８３９）の癌細胞結合能を、フローサイトメーター（ＦＡＣＳ）を用いた細胞結合実験で確認した。
癌細胞としてはＣＬＤＮ１８．２を発現すると知られている胃癌細胞株であるＳＮＵ－６０１、ＳＮＵ－６２０および膵臓癌細胞株であるＰＡＴＵ－８９８８ｓを用い、対照抗体としてヒトＩｇＧを処理した群と２次抗体のみ処理した群を用いた。
実験の結果、ＳＮＵ－６０１においてＰＲ００２７２６とＰＲ３０１８３９は、ＩｇＧ対照群と比較してそれぞれ２２．９５倍、１７．５倍強く結合することを確認した。ＳＮＵ－６２０では、ＰＲ００２７２６とＰＲ３０１８３９は対照群と比較して１５．０９倍、１１．２１倍強く結合することを確認した。ＰＡＴＵ－８９８８ｓでは、ＰＲ３０１８３９は対照群と比較して１６．２１倍強く結合することを確認した。総合的に、ＰＲ００２７２６、ＰＲ３０１８３９両抗体は、ＣＬＤＮ１８．２が発現する癌細胞に結合可能であることを確認した。（図１参照）
＜実験例２＞Ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性評価
下記表４に記載の薬物およびＡＤＣの癌細胞株に対する細胞増殖抑制活性を測定した。癌細胞株として市販されているヒト胃癌細胞株ＮＵＧＣ－４、ＳＮＵ－６０１ ＳＮＵ－６０２および膵臓癌細胞株ＰＡＴＵ－８９８８ｓを使用し、正常細胞株ＨａＣａＴ、Ｆａ２Ｎ－４、ＨＫ－２、ＨＳ７３８．ｓｔ／Ｉｎｔを使用した。薬物としてＭＭＡＥおよびＳＧ２０５７を、ＡＤＣとして表３のＡＤＣを使用した。１４４時間処理群は、９６ウェルプレートに各癌細胞株をウェルあたり２，５００～１０，０００個ずつ接種（ｓｅｅｄｉｎｇ）して２４時間培養した後、癌細胞株では薬物とＡＤＣを０．２５６ｐＭ～１００ｎＭ（５倍連続希釈）の濃度で処理し、正常細胞株では、薬物とＡＤＣを２．５６ｐＭ～１，０００ｎＭ（５倍連続希釈）の濃度で処理した。１４４時間後に生きている細胞数をＳＲＢ（Ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ Ｂ）染料を用いて定量し、Ｈｓ７３８．ｓｔ／Ｉｎｔ細胞株をＣｅｌｌ ｔｉｔｅｒ ｇｌｏを用いて定量した。
ＮＵＧＣ－４細胞株では、同時間反応した細胞毒性試験で、アウリスタチン系の抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ３）がピロロベンゾジアゼピン系の抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ１、ＡＤＣ２）より同等以上の細胞毒性を示すことを確認した。また、ＣＬＤＮ１８．２抗体の結合度が強く、最も強い細胞毒性を示したＳＮＵ－６０１細胞株では、同時間反応した細胞毒性試験でアウリスタチン系の抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ３、ＡＤＣ４、ＡＤＣ５）よりもピロロベンゾジアゼピン系の抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ１、ＡＤＣ２）の方が強い細胞毒性を示すことを確認した。抗体が強く結合することと示されたＳＮＵ－６２０細胞株では、２つの系列の抗体－薬物コンジュゲートの抗癌効能に大きな差がないことを確認した。膵臓癌細胞株であるＰＡＴＵ－８９８８ｓで、アウリスタチン系の抗体－薬物コンジュゲート３種の細胞毒性を比較した結果、３種のＡＤＣはいずれも強い細胞毒性を示すことが確認された。
正常細胞株ＨａＣａＴ、Ｆａ２Ｎ－４、ＨＫ－２およびＨｓ７３８．ｓｔ／Ｉｎｔでは、ＡＤＣ１～５はいずれも有効用量範囲で細胞毒性を示さず、トキシン単独投与時、または癌細胞株への投与時よりも細胞毒性が著しく減少することが明らかになったように、本発明によるＡＤＣは癌細胞特異的に細胞毒性を示すことがわかった。
＜実験例３＞ Ｉｎ ｖｉｖｏ効能評価
胃癌細胞株ＳＮＵ－６０１を、細胞培養後に２０，０００個の細胞が入ったＰＢＳ １００μｌにＭａｔｒｉｇｅｌ １００μｌを混合した後、Ｂａｌｂ／ｃ－ｎｕｄｅマウスに生着させた。腫瘍のサイズが１５０～２００ｍｍ３になったとき、以下の表５、６に示すように抗体－薬物コンジュゲートを静脈内注射で投与した。
１次実験の結果、ピロロベンゾジアゼピン系の抗体－薬物コンジュゲートＡＤＣ１の０．２、０．４ｍｇ／ｋｇのいずれにおいても対照群に対する腫瘍成長抑制効能が確認された。アウリスタチン系の抗体－薬物コンジュゲートＡＤＣ３の０．５、１．０、２．０ｍｇ／ｋｇのいずれにおいても、対照群と比較して用量依存的に腫瘍成長抑制効能が確認された。ＡＤＣサンプルのｉｎ ｖｉｖｏ効能比較実験結果（１次）は、図２に示すとおりである。２次実験の結果、ＡＤＣ３ １ｍｇ／ｋｇ群の腫瘍成長抑制効能は１次実験の結果と類似していることを確認した。ＡＤＣ４、ＡＤＣ５の全ての用量において用量依存的に腫瘍増殖抑制効能を確認した。ＡＤＣサンプルのｉｎ ｖｉｖｏ効能比較実験結果（２次）は、図３に示すとおりである。
参考文献
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Ｌｕｎｄ， Ｊ．， Ｇ． Ｗｉｎｔｅｒ， Ｐ． Ｔ． Ｊｏｎｅｓ， Ｊ． Ｄ． Ｐｏｕｎｄ， Ｔ． Ｔａｎａｋａ， Ｍ． Ｒ． Ｗａｌｋｅｒ， Ｐ． Ｊ． Ａｒｔｙｍｉｕｋ， Ｙ． Ａｒａｔａ， Ｄ． Ｒ． Ｂｕｒｔｏｎ， Ｒ． Ｊｅｆｆｅｒｉｓ， ａｎｄ Ｊ． Ｍ． Ｗｏｏｆ． １９９１． Ｈｕｍａｎ ＦｃγＲＩ ａｎｄ ＦｃγＲＩＩ ｉｎｔｅｒａｃｔ ｗｉｔｈ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｂｕｔ ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｓｉｔｅｓ ｏｎ ｈｕｍａｎ ＩｇＧ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４７：２６５７－２６６２．
Ｓａｒｍａｙ， Ｇ．， Ｊ． Ｌｕｎｄ， Ｚ． Ｒｏｚｓｎａｙａｙ， Ｊ． Ｇｅｒｇｅｌｅｙ， ａｎｄ Ｒ． Ｊｅｆｆｅｒｉｓ． １９９２． Ｍａｐｐｉｎｇ ａｎｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｓｉｔｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｆｃ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ＩｇＧ ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｆｏｒ ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ （ＡＤＣＣ） ｔｈｒｏｕｇｈ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｆｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ． Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２９：６３３－６３９．
本発明は、クローディン１８アイソフォーム２を標的とする新規抗体－薬物コンジュゲート、その活性代謝物、その作製方法、その使用、およびそれらを含む薬学的組成物を介して医薬分野で有用に使用することができる。

Claims (54)

  1. 下記一般式Ｉで表されるコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物：
    前記式において、
    Ａｂは、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含むクローディン１８アイソフォーム２（ｃｌａｕｄｉｎ １８ ｉｓｏｆｏｒｍ ２，ＣＬＤＮ１８．２）抗体または抗原結合断片であり、
    重鎖可変領域は、配列番号２で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲ１、配列番号４で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲ２、配列番号６で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＣＤＲ３を含み、
    軽鎖可変領域は、配列番号９で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲ１、配列番号１１で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲ２、配列番号１３で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＣＤＲ３を含み、
    ＬＩＮＫＥＲはリンカーであり、
    Ｂは活性剤部分であり、
    ｌおよびｍはそれぞれ独立的に１～２０の中から選択される整数であり、
    ｌが２以上の整数の場合、Ｂはそれぞれ互いに同一であっても異なってもよい。
  2. 重鎖可変領域はヒト抗体の重鎖ＦＲを含み、前記重鎖ＦＲをコードする遺伝子は生殖系列Ｖ遺伝子ＩＧＨＶ３－２３（ｇｅｒｍｌｉｎｅ Ｖ ｇｅｎｅ ＩＧＨＶ３－２３）に由来する、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  3. 重鎖ＦＲは、配列番号１で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＦＲ１、配列番号３で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＦＲ２、配列番号５で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＦＲ３、配列番号７で表されるアミノ酸配列からなる重鎖ＦＲ４を含む、請求項２に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  4. 軽鎖可変領域はヒト抗体の軽鎖ＦＲを含み、前記軽鎖ＦＲをコードする遺伝子は、生殖系列Ｖ遺伝子ＩＧＫＶ３－１１またはＩＧＫＶ３－１５に由来する、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  5. 軽鎖ＦＲは、配列番号８で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＦＲ１、
    配列番号１０で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＦＲ２、
    配列番号１２で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＦＲ３、
    配列番号１４で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＦＲ４、または配列番号２０で表されるアミノ酸配列からなる軽鎖ＦＲ４を含む、請求項４に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  6. ＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合する抗体または抗原結合断片は、配列番号１５で表されるアミノ酸配列、または、それに対して８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、および
    配列番号１６で表されるアミノ酸配列、またはそれに対して８０％以上の相同性を有するアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  7. 前記抗体またはその抗原結合断片は、モノクローナル抗体（ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）、ドメイン抗体（ｄｏｍａｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ； ｄＡｂ）、単鎖抗体（ｓｉｎｇｌｅ ｃｈａｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ； ｓｃＡｂ）、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ'断片、Ｆ（ａｂ'）２断片、ｓｃＦａｂ断片、Ｆｖ断片、ｄｓＦｖ断片、単鎖可変抗体（ｓｉｎｇｌｅ ｃｈａｉｎ ｖａｒｉａｂｌｅ ｆｒａｇｍｅｎｔ； ｓｃＦｖ）、ｓｃＦｖ－Ｆｃ断片、単一ドメイン重鎖抗体（ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｍａｉｎ ｈｅａｖｙ ｃｈａｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ）、単一ドメイン軽鎖抗体（ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｍａｉｎ ｌｉｇｈｔ ｃｈａｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ）、抗体変異体（ｖａｒｉａｎｔ ａｎｔｉｂｏｄｙ）、多重結合抗体（ｍｕｌｔｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ）、ミニボディ、ダイアボディ、二重特異性抗体（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ）および多重特異性抗体から選択されるいずれか１つである、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  8. 前記抗体と活性剤との間のリンカーは切断可能である、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  9. 前記コンジュゲートは、下記一般式ＩＩａの構造を有するものである、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物：
    前記式において、
    Ａｂは、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含むＣＬＤＮ１８．２に特異的に結合する抗体または抗原結合断片であり、
    Ｂ'はそれぞれ独立して同一または異なる活性剤であり、
    ＧおよびＧ'はそれぞれ独立してグルクロン酸部分（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｉｅｔｙ）または
    であり、
    前記Ｒ３は水素またはカルボキシル保護基であり、前記各Ｒ４は独立して水素またはヒドロキシル保護基であり、
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－８アルキルまたはＣ３－８シクロアルキルであり、
    Ｗはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ'－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＳＯ２ＮＲ'－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ''ＮＲ'－、－ＳＯＮＲ'－または－ＰＯ２ＮＲ'－であり、前記Ｃ、ＳまたはＰは直接フェニル環（ｐｈｅｎｙｌ ｒｉｎｇ）に結合し、前記ＮＲ'はＬに結合し、前記Ｒ'およびＲ''はそれぞれ独立に水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルチオ、モノ－またはジ－Ｃ１－８アルキルアミノ、Ｃ３－２０ヘテロアリールまたはＣ６－２０アリールであり、
    Ｚはそれぞれ独立に水素、Ｃ１－８アルキル、ハロゲン、シアノまたはナイトロであり、
    ｎは０～３の整数であり、ｎが２以上の整数である場合、各Ｚは互いに同一であっても異なっていてもよく、
    Ｌはそれぞれ独立して、下記Ａ）またはＢ）のいずれかであり、
    Ａ）Ｃ１－５０アルキレンまたは１－５０原子のヘテロアルキレンであり、以下の１つ以上を満たす：
    （ｉ）Ｌは１つ以上の不飽和結合を含み、
    （ｉｉ）Ｌ中の２つの原子が置換体のような２価の置換体で置換され、これはヘテロアリーレン（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｅｎｅ）を完成させ、
    （ｉｉｉ）Ｌは１－５０原子のヘテロアルキレン、または、
    （ｉｖ）前記アルキレンは、１つ以上のＣ１－２０アルキル、または、
    Ｂ）イソプレノイドトランスフェラーゼによって認識され得る下記一般式ＩＩＩのイソプレニル誘導体ユニットを１つ以上含む：
    ｍは１～２０の中から選択される整数である。
  10. 下記一般式ＩＩａで表されるコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物：
    前記式において、
    Ａｂは、クローディン１８アイソフォーム２（ｃｌａｕｄｉｎ １８ ｉｓｏｆｏｒｍ ２，ＣＬＤＮ１８．２）に特異的に結合する抗体または抗原結合断片であり、
    Ｇはそれぞれ独立してグルクロン酸部分（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｉｅｔｙ）または
    であり、
    前記Ｒ３は水素またはカルボキシル保護基であり、前記各Ｒ４は独立して水素またはヒドロキシル保護基であり、
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－８アルキルまたはＣ３－８シクロアルキルであり、
    Ｗはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ'－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＳＯ２ＮＲ'－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ''ＮＲ'－、－ＳＯＮＲ'－または－ＰＯ２ＮＲ'－であり、前記Ｃ、ＳまたはＰは直接フェニル環（ｐｈｅｎｙｌ ｒｉｎｇ）に結合し、前記ＮＲ'はＬに結合し、前記Ｒ'およびＲ''はそれぞれ独立に水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルチオ、モノ－またはジ－Ｃ１－８アルキルアミノ、Ｃ３－２０ヘテロアリールまたはＣ６－２０アリールであり、
    Ｚはそれぞれ独立に水素、Ｃ１－８アルキル、ハロゲン、シアノまたはナイトロであり、
    ｎは０～３の整数であり、
    Ｌはそれぞれ独立して、下記Ａ）またはＢ）のいずれかであり、
    Ａ）Ｃ１－５０アルキレンまたは１－５０原子のヘテロアルキレンであり、以下の１つ以上を満たす：
    （ｉ）Ｌは１つ以上の不飽和結合を含み、
    （ｉｉ）Ｌ中の２つの原子が置換体のような２価の置換体で置換され、これはヘテロアリーレン（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｅｎｅ）を完成させ、
    （ｉｉｉ）Ｌは１－５０原子のヘテロアルキレン、または、
    （ｉｖ）前記アルキレンは、１つ以上のＣ１－２０アルキル、または
    Ｂ）イソプレノイドトランスフェラーゼによって認識され得る下記一般式ＩＩＩのイソプレニル誘導体ユニットを１つ以上含む：
    Ｂ'は活性剤であり、
    Ａｂは波ダッシュの部分に結合され、
    ｌおよびｍはそれぞれ独立に１～２０の中から選択される整数であり、
    ｌが２以上の場合、活性剤はそれぞれ同一であっても異なっていてもよい。
  11. 前記Ｇはそれぞれ独立して
    であり、
    Ｒ３は水素またはカルボキシル保護基であり、
    前記各Ｒ４は独立して水素またはヒドロキシル保護基である、請求項９または１０に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  12. 前記Ｒ１およびＲ２はいずれも水素であり、
    ｎは０であり、
    前記Ｗはそれぞれ独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ'－であり、前記Ｃは直接フェニル環（ｐｈｅｎｙｌ ｒｉｎｇ）に結合し、前記Ｒ'は水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルチオ、モノ－またはジ－Ｃ１－８アルキルアミノ、Ｃ３－２０ヘテロアリールまたはＣ６－２０アリールであり、ＮＲ'はＬに結合するものである、請求項９または１０に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  13. 前記Ｌは窒素含有１－５原子のヘテロアルキレンであり、
    前記リンカーは、親水性アミノ酸の２以上の原子を含み、
    前記窒素は親水性アミノ酸のカルボニルとペプチド結合を形成するものである、請求項９または１０に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  14. 前記Ｌはチオエーテル結合によって抗体と共有結合し、
    前記チオエーテル結合は抗体のシステインの硫黄原子を含む、請求項９または１０に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  15. 前記抗体は、イソプレノイドトランスフェラーゼによって認識され得るアミノ酸モチーフを抗体のＣ末端に含み、
    前記チオエーテル結合は、前記アミノ酸モチーフのシステインの硫黄原子を含むものである、請求項１４に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  16. 前記アミノ酸モチーフは、ＣＹＹＸ配列であり、Ｃがシステインであり、Ｙが脂肪族アミノ酸であり、Ｘがグルタミン、グルタミン酸塩、セリン、システイン、メチオニン、アラニンおよびロイシンからなる群から選択されるいずれか１つであり、
    前記チオエーテル結合は、前記アミノ酸モチーフのシステインの硫黄原子を含むものである、請求項１５に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  17. 前記アミノ酸モチーフはＣＹＹＸ配列であり、Ｙはアラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニンおよびバリンからなる群から選択されるいずれか１つであるか、または
    ＣＶＩＭまたはＣＶＬＬ配列である、請求項１５に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  18. アミノ酸モチーフに先行する１～２０個のアミノ酸の少なくとも１つがグリシンである、請求項１５に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  19. 前記Ｌは、Ｃ末端にアミノ酸配列ＧＧＧＧＧＧＧＣＶＩＭを含む、請求項９または１０に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  20. 前記Ｌはオキシムを含む３～５０ヘテロアルキレンであり、
    前記オキシムの酸素原子は、Ｗと連結されたＬの側面にあり、
    オキシムの炭素原子は、Ａｂと連結されたＬの側面にあるか、または
    前記オキシムの炭素原子は、Ｗと連結されたＬの側面にあり、
    オキシムの酸素原子は、Ａｂと連結されたＬの側面にある、請求項９または１０に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  21. 前記Ｌはオキシムを含み、１つ以上のイソプレニルユニットは、オキシムをＡｂに共有結合する、請求項９または１０に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  22. 前記Ｌは、一般式ＶＩＩＩまたは一般式ＩＸで表される第２ユニットをさらに含む、請求項９または１０に記載の抗体コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物：
    前記Ｖは、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２１－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２－、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ２４ＳＯ２－または－ＳＯ２ＮＲ２５－であり、
    Ｘは－Ｏ－、Ｃ１－８アルキレンまたは－ＮＲ２１－であり、
    Ｒ２１～Ｒ２５はそれぞれ独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルＣ６－２０アリールまたはＣ１－６アルキルＣ３－２０ヘテロアリールであり、
    ｒは０～１０の整数であり、
    ｐは０～１０の整数であり、
    ｑは１～２０の整数であり、
    ｗは１～２０の整数である。
  23. 前記ｑは１～１０の整数であり、
    ｒおよびｐはそれぞれ１または２であり、
    Ｖは、－Ｏ－である、請求項２２に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  24. 前記Ｘは－Ｏ－であり、
    ｗは１～１０の整数である、請求項２２に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  25. 前記Ｌは
    で表される少なくとも１つのポリエチレングリコールユニットを含む、請求項２１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  26. 前記Ｌはオキシムを含み、
    少なくとも１つのポリエチレングリコールユニットは、オキシムを活性剤に共有結合する、請求項２１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  27. 前記Ｌは、アルカインとアジドとの反応、またはアルデヒドまたはケトン基とヒドラジンまたはヒドロキシルアミンとの反応から形成される第３ユニットをさらに含む、請求項９または１０に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  28. 前記Ｌは、下記一般式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、またはＩＶｅで表されるＬまたは第３ユニットをさらに含む、請求項９または１０に記載の抗体コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物：
    前記式において、
    前記Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して単結合またはＣ１－３０のアルキレンであり、
    Ｒ１１は水素またはＣ１－１０のアルキルである。
  29. 前記Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して単結合、またはＣ１１のアルキレン、またはＣ１２のアルキレンである、請求項２８に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  30. イソプレノイドトランスフェラーゼは、ファネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＴａｓｅ）またはゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ（ＧＧＴａｓｅ）である、請求項９または１０に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  31. Ｌは、Ａｂに共有結合している１つ以上の分岐リンカーを含み、
    ｉ）各分岐リンカーは、第１リンカー（ＰＬ）によってＡｂに共有結合された第５ユニットを含み、
    ｉｉ）各分岐リンカーは、第１活性剤が第２リンカー（ＳＬ）および切断基（ＣＧ）によって第５ユニットに共有結合している第１分岐（Ｂ１）を含み、
    ｉｉｉ）各分岐リンカーは、ａ）第２活性剤が第２リンカー（ＳＬ）および切断基（ＣＧ）によって第５ユニットに共有結合している第２分岐（Ｂ２）、またはｂ）ポリエチレングリコール部分（ｍｏｉｅｔｙ）が第５ユニットに共有結合している第２分岐を含み、
    前記各切断基は、コンジュゲートから活性剤を放出するために加水分解される、請求項９または１０に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  32. 前記第５ユニットは
    であり、
    前記Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４はそれぞれ独立して結合または－ＣｎＨ２ｎ－であり、前記ｎは１～３０の整数であり、
    前記Ｇ１、Ｇ２、およびＧ３は独立して直接結合、
    であり、
    前記Ｒ３０は水素またはＣ１－３０アルキルであり、
    前記Ｒ４０は水素またはＬ５－ＣＯＯＲ６であり、
    前記Ｌ５は結合または－Ｃｎ'Ｈ２ｎ'－であり、ここでｎ'は１～１０の整数であり、Ｒ６は水素またはＣ１－３０アルキルである、請求項３１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  33. 前記切断基は標的細胞内で切断可能であるか、または１つ以上の活性剤を放出することができる、請求項３１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  34. コンジュゲートはＡｂを含み、
    Ａｂに共有結合している１、２、３または４個以上の分岐リンカーを含み、
    各分岐リンカーは、１つまたは２つ以上の活性剤と結合し、
    ここで活性剤は、それぞれ同一であるか、異なるものである、請求項３３に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  35. 各分岐リンカーは第５ユニットを含み、各活性剤は 第２リンカーを介して第５ユニットに結合し、前記第５ユニットは 第１リンカーによって抗体に結合する、請求項３２に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  36. 前記第５ユニットはアミドであり、第１リンカーはアミドのカルボニルを含むものであるか、またはリジンユニットである、請求項３５に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  37. 下記構造式：
    を含み、
    前記Ｂ'およびＢ''は、同じでも異なっていてもよい活性剤を表し、
    ｎ１～ｎ３はそれぞれ独立して０～３０の整数を表し、
    ＡＡはアミノ酸基を表す、請求項３３に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  38. 下記構造式で表される、［ＬＩＮＫＥＲ－Ｂ］構造を含む、コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物：
    または
    であり、
    前記Ｂ'およびＢ''は、同じでも異なっていてもよい活性剤を表し、
    ｍおよびｎはそれぞれ独立して０～３０の整数を表す。
  39. 前記活性剤は、化学療法剤またはトキシンである、請求項９または１０に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  40. 前記活性剤は、免疫調節化合物、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤またはそれらの組み合わせである、請求項９または１０に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  41. 前記活性剤は、以下から選択されるいずれかである、請求項９または１０に記載の抗体コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物：
    （ａ）エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、スーテント（ｓｕｔｅｎｔ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、メシル酸イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、５－フルオロウラシル（５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、ルコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、ロナファニブ（ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、インプロスルファン（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ）、ピポスルファン（ｐｉｐｏｓｕｌｆａｎ）、ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン（ｃａｒｂｏｑｕｏｎｅ）、メチュドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、ウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）、エチレンイミン（ｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｎｅ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンホスホラミド（ｔｒｉｅｔｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｉｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）、トリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）、ブラタシン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎ）、ブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ）、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）、カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）、ＣＣ－１０６５、アドゼレシン（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）、ビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）、クリプトフィシン１（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ １）、クリプトフィシン８（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ ８）、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）、ＫＷ－２１８９、ＣＢ１－ＴＭ１、エレウテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）、サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）、スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、クロルナファジン（ｃｈｌｏｒｎａｐｈａｚｉｎｅ）、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウラシルマスタード（ｕｒａｃｉｌ ｍｕｓｔａｒｄ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、クロロゾトシン（ｃｈｌｏｒｏｚｏｔｏｃｉｎ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ニムスチン（ｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）、カリケアミシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、カリケアミシンガンマ１（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ ｇａｍｍａ １）、カリケアミシンオメガ１（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ ｏｍｅｇａ １）、ジネミシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）、ジネミシンＡ（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ Ａ）、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、エスペラミシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）、ネオカルジノスタチンクロモフォア（ｎｅｏｃａｒｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ ｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｅ）、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎｓ）、アクチノマイシン（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アントルマイシン（ａｎｔｒｍｙｃｉｎ）、アザセリン（ａｚａｓｅｒｉｎｅ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎｓ）、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルニノマイシン（ｃａｒｎｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｓ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、デトルブシン（ｄｅｔｏｒｕｂｕｃｉｎ）、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン（６－ｄｉａｚｏ－５－ｏｘｏ－Ｌ－ｎｏｒｌｅｕｃｉｎｅ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、モルホリノ－ドキソルビシン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ－ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シアノモルフォリノ－ドキソルビシン（ｃｙａｎｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ－ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、２－ピロリノ－ドキソルビシン（２－ｐｙｒｒｏｌｉｎｏ－ｄｏｘｏｒｕｂｕｃｉｎ）、リポソームドキソルビシン（ｌｉｐｏｓｏｍａｌ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、デオキシドキソルビシン（ｄｅｏｘｙｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、ミトマイシンＣ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ Ｃ）、ミコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ノガラマイシン（ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）、オリボマイシン（ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎｓ）、ペプロマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン（ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ）、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトミグリン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｉｇｒｉｎ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメックス（ｕｂｅｎｉｍｅｘ）、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）、５－フルオロウラシル（５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキサート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、６－メルカプトプリン（６－ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チグアニン（ｔｈｉｇｕａｎｉｎｅ）、アンシタビン（ａｎｃｉｔａｂｉｎｅ）、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、６－アザウリジン（６－ａｚａｕｒｉｄｉｎｅ）、カルモフル（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、ジデオキシウリジン（ｄｉｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、カルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）、ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ）、プロピオン酸塩（ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、エピチオスタノール（ｅｐｉｔｉｏｓｔａｎｏｌ）、メピチオスタン（ｍｅｐｉｔｉｏｓｔａｎｅ）、テストラクトン（ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）、トリロスタン（ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ）、フォリン酸（ｆｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、アセグラトン（ａｃｅｇｌａｔｏｎｅ）、アルドホスファミドグリコシド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）、アミノレブリン酸（ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、エダトラクセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）、デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）、デメコルシン（ｄｅｍｅｃｏｌｃｉｎｅ）、ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ ａｃｅｔａｔｅ）、エトグルシド（ｅｔｏｇｌｕｃｉｄ）、硝酸ガリウム（ｇａｌｌｉｕｍ ｎｉｔｒａｔｅ）、ヒドロキシ尿素（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）、メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）、アンサマイトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎｓ）、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）、ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、２－エチルヒドラジド（２－ｅｔｈｙｌｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ポリサッカライドＫ（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｋ）、ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）、リゾシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）、スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）、テヌアゾン酸（ｔｅｎｕａｚｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、トリアジコン（ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、２，２'，２''－トリクロロトリエチルアミン（２，２'，２''－ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、Ｔ－２トキシン、ベラキュリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ）、ロリジンＡ（ｒｏｒｉｄｉｎ Ａ）、アンギジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ）、ウレタン（ｕｒｅｔｈａｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、マンノムスチン（ｍａｎｎｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ミトブロニトール（ｍｉｔｏｂｒｏｎｉｔｏｌ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）、ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）、アラビノシド（ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、パクリタキセル、パクリタキセルのアルブミン操作されたナノ粒子製剤（ａｌｂｕｍｉｎ－ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル、クロラムブシル、ゲムシタビン、６－チオグアニン、メルカプトプリン、シスプラチン、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、プラチナ（ｐｌａｔｉｎｕｍ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ビンクリスチン、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ノバントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、エダトレキサート（ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ）、ダウノマイシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、アミノプテリン（ａｍｉｎｏｐｔｅｒｉｎ）、ゼローダ（ｘｅｌｏｄａ）、イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）、ＣＰＴ－１１、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、レチノイン酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または酸、
    （ｂ）モノカイン（ｍｏｎｏｋｉｎｅ）、リンホカイン（ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ）、ポリペプチドホルモン（ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ ｈｏｒｍｏｎｅ）、副甲状腺ホルモン（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ）、チロキシン（ｔｈｙｒｏｘｉｎｅ）、リラキシン（ｒｅｌａｘｉｎ）、プロリラキシン（ｐｒｏｒｅｌａｘｉｎ）、糖タンパク質ホルモン（ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｈｏｒｍｏｎｅ）、卵胞刺激ホルモン（ｆｏｌｌｉｃｌｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）、甲状腺刺激ホルモン（ｔｈｙｒｏｉｄ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）、黄体形成ホルモン（ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ）、肝細胞増殖因子線維芽細胞増殖因子（ｈｅｐａｔｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、プロラクチン（ｐｒｏｌａｃｔｉｎ）、胎盤性ラクトゲン（ｐｌａｃｅｎｔａｌ ｌａｃｔｏｇｅｎ）、腫瘍壊死因子（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ）、腫瘍壊死因子－α、腫瘍壊死因子－β、ミュラー管阻害物質（ｍｕｌｌｅｒｉａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）、マウス性腺刺激ホルモン関連ペプチド（ｍｏｕｓｅ ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ）、インヒビン（ｉｎｈｉｂｉｎ）、アクチビン（ａｃｔｉｖｉｎ）、血管内皮増殖因子（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、トロンボポエチン（ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ）、エリスロポエチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、骨誘導因子（ｏｓｔｅｏｉｎｄｕｃｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒ）、インターフェロン、インターフェロン－α、インターフェロン－β、インターフェロン－γ、コロニー刺激因子（ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ，ＣＳＦ）、マクロファージ－ＣＳＦ、顆粒球－マクロファージ－ＣＳＦ（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ－ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ－ＣＳＦ）、顆粒球－ＣＳＦ、インターロイキン（ＩＬ）、ＩＬ－１、ＩＬ－１α、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ポリペプチド因子、ＬＩＦ、キットリガンド（ｋｉｔ ｌｉｇａｎｄ）、またはそれらの配合物、
    （ｃ）ジフテリア毒素、ボツリヌス毒素、テタヌス毒素、赤痢毒素、コレラ毒素、アマニチン、α－アマニチン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン誘導体、インドリノベンゾジアゼピン、ピリジノベンゾジアゼピン、テトロドトキシン、ブレベトキシン（ｂｒｅｖｅｔｏｘｉｎ）、シグアトキシン（ｃｉｇｕａｔｏｘｉｎ）、リジン（ｒｉｃｉｎ）、ＡＭトキシン、アウリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、チュブリシン（ｔｕｂｕｌｙｓｉｎ）、ゲルダナマイシン（ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ）、メイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｙｃｉｎ）、ダウノマイシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ＳＧ２２８５、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、ドラスタチン類似体（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ ａｎａｌｏｇ）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、リゾキシン誘導体（ｒｈｉｚｏｘｉｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、ＣＣ－１０６５、ＣＣ－１０６５類似体または誘導体、デュオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）、エンジイン抗生物質（ｅｎｅｄｉｙｎｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ）、エスペラマイシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、トキソイド（ｔｏｘｏｉｄ）、またはそれらの配合物、
    （ｄ）親和性リガンド（ａｆｆｉｎｉｔｙ ｌｉｇａｎｄ）、ここで親和性リガンドは、基質、阻害剤、活性化剤、神経伝達物質、放射性同位元素、またはそれらの配合物、
    （ｅ）放射能標識（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ ｌａｂｅｌ）、３２Ｐ、３５Ｓ、蛍光ダイ、電子密度反応剤（ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｄｅｎｓｅ ｒｅａｇｅｎｔ）、酵素、ビオチン、ストレプトアビジン（ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）、ジオキシゲニン（ｄｉｏｘｉｇｅｎｉｎ）、ハプテン（ｈａｐｔｅｎ）、免疫タンパク質（ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ）、ターゲットに相補的な配列を持つ核酸分子（ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｗｉｔｈ ａ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ ｔｏ ａ ｔａｒｇｅｔ）、またはそれらの配合物、
    （ｆ）免疫調節化合物（ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、抗癌剤（ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔ）、抗ウイルス剤（ａｎｔｉ－ｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔ）、抗細菌剤（ａｎｔｉ－ｂａｃｔｅｒｉａｌ ａｇｅｎｔ）、抗真菌剤（ａｎｔｉ－ｆｕｎｇａｌ ａｇｅｎｔ）、および抗寄生虫剤（ａｎｔｉ－ｐａｒａｓｉｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、またはそれらの配合物、
    （ｇ）タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、４－ヒドロキシタモキシフェン（４－ｈｙｄｒｏｘｙｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）またはトレミフェン（ｔｒｅｍｉｆｅｎｅ）、
    （ｈ）４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、メゲストロールアセテート（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）、エクスメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、またはアナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）
    （ｉ）フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、リュープロライド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、またはトロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、
    （ｊ）アロマターゼ阻害剤、
    （ｋ）プロテインキナーゼ阻害剤、
    （ｌ）リピートキナーゼ阻害剤、
    （ｍ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、
    （ｎ）リボザイム、
    （ｏ）ワクチン、および
    （ｐ）抗脈管形成剤（ａｎｔｉ－ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ａｇｅｎｔ）。
  42. 前記活性剤はピロロベンゾジアゼピン二量体であり、
    前記ピロロベンゾジアゼピン二量体のＮ１０位置でＸ、またはＮ'１０位置でＸ'で置換され、ここでＸまたはＸ'はピロロベンゾジアゼピン二量体をリンカーに連結し、
    ＸおよびＸ'はそれぞれ独立して－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＊、または－Ｃ（Ｏ）－＊であり、
    ＊は、ピロロベンゾジアゼピン二量体とリンカーとの間の結合点である、請求項１に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  43. 前記ピロロベンゾジアゼピン二量体は、下記一般式Ｘまたは一般式ＸＩで表される、請求項４２に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物：
    前記式において、
    前記点線は、Ｃ１とＣ２との間、Ｃ２とＣ３との間、Ｃ'１とＣ'２との間、またはＣ'２とＣ'３との間の二重結合の選択的存在を示し、
    ＲＸ１およびＲＸ１'はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ２、ＣＮ、Ｒｍ、ＯＲｍ、＝ＣＨ－Ｒｍ、＝Ｃ（Ｒｍ'）２、Ｏ－ＳＯ２－Ｒｍ、ＣＯ２Ｒｍ、ＣＯＲｍ、ハロまたはジハロから選択され、
    ＲＸ２、ＲＸ２'ＲＸ３、およびＲＸ３'は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｒｍ、ＯＨ、ＯＲｍ、ＮＲｍ ２、ＮＯ２、およびハロから選択され、
    ＲＸ４およびＲＸ４'はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｒｍ、ＯＨ、ＯＲｍ、ＳＨ、ＳＲｍ、ＮＨ２、ＮＨＲｍ、ＮＲｍ ２、ハロ、およびＣ１－６アルキルから選択され、
    ＲＸ５およびＲＸ５'はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｒｍ、ＯＨ、ＯＲｍ、ＳＨ、ＳＲｍ、ＮＨ２、ＮＨＲｍ、ＮＲｍ ２、－ＮＲｍＲｍ'、ＮＯ２、－ＮＲｍＣ（Ｏ）Ｒｍ'、－ＮＲｍＣ（Ｏ）ＯＲｍ'、－ＮＲｍＣ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ'、－Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ'、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｍＲｍ'、－ＮＲｍＳ（Ｏ）Ｒｍ'、－ＮＲｍＳ（Ｏ）２Ｒｍ'、－Ｐ（Ｏ）Ｒｍ、－Ｐ（Ｏ）２Ｒｍ、－Ｐ（Ｏ）ＮＲｍＲｍ'、－Ｐ（Ｏ）２ＮＲｍＲｍ'、－ＮＲｍＰ（Ｏ）Ｒｍ'、－ＮＲｍＰ（Ｏ）２Ｒｍ'、およびハロから選択され、
    ＹおよびＹ'はそれぞれ独立してＯ、Ｓ、またはＮ（Ｈ）であり、
    ＲＸ６は独立してＣ３－１２アルキレン、Ｃ３－１２アルケニレン、またはＣ３－１２ヘテロアルキレンであり、ＲＸ６は－ＮＨ２、－ＮＨＲｍ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｍ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｎ－ＲＸＸ、または－［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎ－ＲＸＸで置換されるか非置換され、
    前記ＲＸＸは、Ｈ、ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＮＨ２、ＮＨＮＨ２、ハロ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルチオ、Ｃ３－２０ヘテロアリール、Ｃ５－２０アリールまたはモノ－またはジ－Ｃ１－８アルキルアミノであり、ここでｎは１～６の整数であり、
    ＲＸ７およびＲＸ７'はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｓまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｒ'であり、
    Ｒｒ、Ｒｒ'、およびＲｓはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ３－１３シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－１０アリール、または５～７員ヘテロアリールであり、
    各Ｒｍ'は独立して、Ｒｍ、ＣＯ２Ｒｍ、ＣＯＲｍ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、およびハロから選択され、
    各Ｒｍは独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２アルコキシ、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ５－２０アリール、Ｃ５－２０ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、３～７員ヘテロシクロアルキル、および５～７員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでＣ５－２０アリール、Ｃ５－２０ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、３～７員ヘテロシクロアルキル、および５～７員ヘテロアリールの１つ以上の水素原子は、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１－１２アルキル、またはＣ１－１２アルコキシで置換され得る。
  44. 前記ＲＸ１およびＲＸ１'はそれぞれ独立して＝ＣＨ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ５－７アリール、Ｃ３－６ヘテロアリール、またはＣ１－６アルキル、またはＣ１－６アルコキシで置換されたＣ５－７アリールから選択される、請求項４３に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  45. 前記ＲＸ２、ＲＸ２'、ＲＸ３、およびＲＸ３'は、それぞれ独立してＨまたはＯＨから選択される、請求項４３に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  46. ＲＸ５およびＲＸ５'は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｍ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｍ、－Ｐ（Ｏ）Ｒｍ、および－Ｐ（Ｏ）２Ｒｍからなる群から選択され、ここでＲｍはＨ、ＯＨ、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２アルコキシ、Ｃ２－１２アルケニル、またはＣ２－１２アルキニルである、請求項４３に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  47. 前記ＲＸ４およびＲＸ４'は、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルコキシである、請求項４３に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  48. 前記ＹおよびＹ'は、Ｏである、請求項４３に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  49. ＲＸ６はＣ３－１２アルキレン、Ｃ３－１２アルケニレン、またはＣ３－１２ヘテロアルキレンであり、前記ＲＸ６は－ＮＨ２、－ＮＨＲｍ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｍ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－［ＯＣＨ２ＣＨ２］ｎ－ＲＸＸ、または－［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ｎ－ＲＸＸで置換され、
    前記ＲＸＸは、Ｈ、ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＮＨ２、ＮＨＮＨ２、ハロ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルチオ、Ｃ３－２０ヘテロアリール、Ｃ５－２０アリールまたはモノ－またはジ－Ｃ１－８アルキルアミノであり、
    ｎは１～６の整数である、請求項４３に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  50. 前記［Ｌｉｎｋｅｒ－（Ｂ）ｌ］は、下記構造式：
    および
    からなる群から選ばれ、
    ここで、ＭＭＡＥはモノメチルアウリスタチンＥ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｅ）であり、
    ＭＭＡＦはモノメチルアウリスタチンＦ（ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ Ｆ）である、請求項１または１０に記載のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩またはその溶媒和物。
  51. 請求項１または１０に記載のコンジュゲートを含む過増殖、癌または血管新生疾患の予防または治療用薬学的組成物。
  52. さらに薬学的に有効な量の化学療法剤（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ）を含む、請求項５１に記載の薬学的組成物。
  53. 前記癌は、肺癌、小細胞肺癌、胃腸管癌、大腸癌、腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カポシ肉腫および黒色腫からなる群から選択されるいずれか１つである、請求項５１に記載の薬学的組成物。
  54. 請求項１または１０に記載のコンジュゲート、および薬学的に許容される担体を含む、注射剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、懸濁剤、内容液剤、乳剤、シロップ剤、凍結乾燥製剤、および坐剤からなる群から選択される、医薬製剤。
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