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JP2024505595A - Ｔｒｐｍ８アクチベーターとしての有機化合物 - Google Patents

Ｔｒｐｍ８アクチベーターとしての有機化合物 Download PDF

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JP2024505595A
JP2024505595A JP2023547811A JP2023547811A JP2024505595A JP 2024505595 A JP2024505595 A JP 2024505595A JP 2023547811 A JP2023547811 A JP 2023547811A JP 2023547811 A JP2023547811 A JP 2023547811A JP 2024505595 A JP2024505595 A JP 2024505595A
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JP
Japan
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alkyl
hydrogen
formula
imidazol
tolyl
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Application number
JP2023547811A
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Inventor
アルマニノ，ニコラス コキート
ゾウ，リージュン
Original Assignee
ジボダン エス エー
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Filing date
Publication date
Application filed by ジボダン エス エー filed Critical ジボダン エス エー
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Abstract

開示されるのは、皮膚および粘膜に対して冷却効果を発揮するための、式(I)によって定義されるとおりのTRPM8モジュレーターである。

Description

技術分野
本発明は、TRPM8イオンチャネルを活性化することが可能な具体的なクラスの化合物に関する。さらには、冷たさの感覚(sensation of coldness)を誘導するための該化合物の使用に、およびこれらの化合物を含む消費者向製品(consumer products)に関する。
背景
TRPM8(一過性受容器電位チャネル(transient receptor potential)メラスタチンメンバー8、またTrp-p8あるいはMCR1としても知られている)は、害のない冷温(cool)によって活性化され、よって温度センサとして重要な役割を果たす。前記チャネルは、種々の組織(ヒトの皮膚および粘膜(口腔粘膜、咽喉の粘膜、および鼻粘膜など)、男性(オス)(male)の尿生殖路、肺上皮細胞、ならびに動脈の筋細胞など)に幅広く分布している。これらは、多重モードの(polymodal)開閉機構を呈するCa2+透過性の非選択的カチオンチャネルであって、害のない冷温～低温(cold temperature)、膜の脱分極、ならびに冷却剤(cooling agents)として知られている分子(天然化合物および合成化合物を包含する)によって活性化される。前記受容器は、冷受容器として数多の刊行物に2002年初めて記載された。
本発明は、具体的なクラスの化合物が、in-vitroおよびin-vivoでのTRPM8受容器との接触に至ったとき、冷却応答を推進するのに使用され得るという知見に基づく。
冷感(cooling sensation)を提供する化合物は長い間、新鮮味および清潔感の結び付きをもたらすために、フレーバー/フレグランス産業において重要な役割を果たしてきた。冷却化合物(Cooling compounds)は、食材(foodstuffs)、タバコ製品、飲料、歯磨き剤(dentifrices)、洗口剤、歯磨き粉(toothpastes)、および化粧品(toiletries)などの様々な製品において幅広く使用されている。提供される冷感は、消費者向製品への訴求力および受容性に寄与した。とりわけ、歯磨き剤および洗口剤などのオーラルケア製品は、口臭消臭(breath freshening)効果と口に爽快で冷たく新鮮な感じ(clean,cool,fresh feeling)とを提供するところ、冷却材(coolants)とともに製剤化される。
冷感を提供する多数の化合物が記載されてきた。天然に存在する最も周知の化合物は、メントール、とりわけL-メントールである。冷感を提供する合成化合物の中でも、多くはメントールの誘導体であるか、またはメントールと構造的に関係があるもの、すなわち、シクロヘキサン部分を含有するものであって、カルボキサミド、ケタール、エステル、エーテル、およびアルコールを包含する官能基で誘導体化されている。
本出願人は、驚くべきことに、これまでに知られていたTRPM8モジュレーターとは構造上の点で有意に相違する新しいクラスの化学化合物を見出した。このクラスの化学化合物は、本明細書にさらに記載されるとおり、極めて低い濃度にてヒトの皮膚および/または粘膜上に長続きする冷却を提供し得ることが驚くべきことに見出された。
概要
第1の側面において、式(I)
式中
X1、X2、およびX3のうち1つは、＞N-C(O)Rであり、かつその他の2つは、独立して、C、N、およびOから選択されるが、ただしこれらのうち2つともはCではなく、ならびにここでRは、OおよびSから選択される1個のヘテロ原子を任意に含んでいてもよいC1～C15炭化水素残基から選択される;
かつ
ａ）R1は、Hである;かつBは、一価の残基(a)
を表すか、あるいは、
ｂ）R1は、次から選択される:
ハロゲン(Br、Cl、およびFを包含する)、
以下からなる群から独立して選択される最大4つ(例として、1、2、もしくは3つ)までの置換基で任意に置換されていてもよいC6～C10アリール(例として、フェニルまたはナフチル):
ハロゲン(F、Cl、Brを包含する);
OH(ヒドロキシル);
C≡N(シアノ);
NO2(ニトロ);
CH3、CF3、またはCHF2などの、最大5個までのハロゲン原子(例として、F)を任意に含んでいてもよいC1～C6アルキル;
CH2OHなどの、最大3つまでのOH基を含むC1～C3アルキル;
-CH=CH2などの、C2～C6アルケニル;
OCH3、OCH3、OCF3などの、最大3個までのハロゲン原子(例として、F)を任意に含んでいてもよいC1～C6アルコキシ;
2-メトキシ-エチルなどの、C1～C3アルコキシC1～C3アルキル;
シクロプロピル、シクロブチルなどの、C3～C7シクロアルキル;
-C(O)R10、ここでR10は、C1～C3アルキルから選択される;
-OC(O)R11、ここでR11は、H、およびC1～C3アルキルから選択される;
-C(O)O-R12、ここでR12は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;
-(CH2)mN(R13)R14、ここでmは、0または1であり、R13は、水素、C1～C3アルキル、および-SO2R15から選択され、ここでR15は、C1～C3アルキルであり、およびR14は、水素、C1～C3アルキル、および-SO2R16から選択され、ここでR16は、C1～C3アルキルであり、またはここでR13およびR14は、これらが付着されているN原子と一緒に、モルホリン、チオモルホリン、もしくは1,1-ジオキソチオモルホリンを形成する;
-SR17、ここでR17は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;および
-S(O)2R18、ここでR18は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;
ただしアリール環が、2以上の置換基で置換されているとき、2つの置換基は、これらが付着されている炭素原子と一緒に、環状の環(cyclic ring)を形成していてもよく、ならびに
C5～C10単環式または二環式のヘテロアリール、ここで最大2個までのC原子は、硫黄、窒素、および酸素から独立して選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、以下からなる群から選択される最大4つ(例として、1、2、もしくは3つ)までの置換基で任意に置換されていてもよい:
ハロゲン(F、Cl、Brを包含する); OH(ヒドロキシル);
C≡N(シアノ);
NO2(ニトロ);
CH3、CF3、またはCHF2などの、最大5個までのハロゲン原子(例として、F)を任意に含んでいてもよいC1～C6アルキル;
-CH=CH2などの、C2～C6アルケニル;
OCH3、OCH3、OCF3などの、最大3個までのハロゲン原子(例として、F)を任意に含んでいてもよいC1～C6アルコキシ;
2-メトキシ-エチルなどの、C1～C3アルコキシC1～C3アルキル;
シクロプロピル、シクロブチルなどの、C3～C7シクロアルキル;
-C(O)R20、ここでR20は、C1～C3アルキルから選択される;
-OC(O)R21、ここでR21は、H、およびC1～C3アルキルから選択される;
-C(O)O-R22、ここでR22は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;
-(CH2)mN(R23)R24、ここでmは、0または1であり、R23は、水素、C1～C3アルキル、および-SO2R25から選択され、ここでR25は、C1～C3アルキルであり、およびR24は、水素、C1～C3アルキル、および-SO2R26から選択され、ここでR26は、C1～C3アルキルであり、またはここでR23およびR24は、これらが付着されているN原子と一緒に、モルホリン、チオモルホリン、もしくは1,1-ジオキソチオモルホリンを形成する;
-SR27、ここでR27は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;および
-S(O)2R28、ここでR28は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;
かつBは、一価の残基(b)
を表し、式中
R4、R5、およびR6は、これらが付着されている炭素原子と一緒に、O、N、S、およびFから選択される最大5個(例として、1個、2個、3個、4個)までのヘテロ原子を任意に含んでいてもよい炭化水素基(好ましくは、炭化水素基は、2～15個のC原子(例として、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、または14個のC原子を含む)を形成する;および
Zは、C、S、またはS(O)のいずれかである、
で表される化合物、その塩または溶媒和物(とりわけ、冷感を提供することにおける使用のためのもの)が提供される。
第2の側面に従うと、一過性受容器電位チャネルメラスタチンメンバー8(TRPM8)のモジュレート(in-vitroおよびin-vivoでのモジュレーション)をする方法が提供されるが、前記方法は、前記受容器を、式(I)で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物との接触に至らせることを含む。
第3の側面において、ヒトまたは動物を、式(I)で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む、ヒトまたは動物において冷感を誘導する方法が提供される。
第4の側面において、式(I)によって定義されるとおりの化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を含む、消費者向製品、とりわけヒトの皮膚および/または粘膜と接触させられる消費者向製品が提供される。
第5の側面において、清涼感(cool sensation)を含む組成物が提供されるが、ここで組成物は、式(I)で表される少なくとも1の化合物、その塩または溶媒和物と、さらなる冷却化合物とを含む。
第6の側面において、式(I)によって定義されるとおりの1以上の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。
本発明の規定された側面のいずれか具体的な1以上に関して提供される詳細、例、および選好(preferences)は、本明細書にさらに記載され、本発明のすべての側面に対し等しく適用されるであろう。本明細書に記載の態様、例、および選好の、それらすべての実行可能なバリエーションにおけるいずれの組み合わせも、本明細書に別様に指し示されない限り、または別様に文脈によって明確に矛盾していない限り、本発明によって網羅される。
詳細な記載
本発明は、これまでに知られていたTRPM8モジュレーターとは構造上の点で有意に相違する新しいクラスの化学化合物が、TRPM8イオンチャネルを活性化することが可能であって、低温感受性ニューロン中へのCa2+流入に至るという驚くべき知見に、少なくとも一部基づく。結果として産生される電気シグナルは、結局は冷たさの感覚として感知される。本出願人は、驚くべきことに、このクラスの化学化合物が、本明細書にさらに記載されるとおり、極めて低い濃度にてヒトの皮膚および/または粘膜上に長続きする冷却を提供し得ることを見出した。
よって、第1の側面において、式(I)
式中X1、X2、およびX3のうち1つは、＞N-C(O)Rであり、かつその他の2つは、独立して、C、N、およびOから選択されるが、ただしこれらのうち2つともはCではなく、ならびにここでRは、OおよびSから選択される1個のヘテロ原子を任意に含んでいてもよいC1～C15炭化水素残基から選択される;
かつ
ａ）R1は、Hである;かつBは、一価の残基(a)
を表すか、あるいは、
ｂ）R1は、次から選択される:
ハロゲン(Br、Cl、およびFを包含する)、
以下からなる群から独立して選択される最大4つ(例として、1、2、もしくは3つ)までの置換基で任意に置換されていてもよいC6～C10アリール(例として、フェニルまたはナフチル):
ハロゲン(F、Cl、Brを包含する);
OH(ヒドロキシル);
C≡N(シアノ);
NO2(ニトロ);
CH3、CF3、またはCHF2などの、最大5個までのハロゲン原子(例として、F)を任意に含んでいてもよいC1～C6アルキル;
CH2OHなどの、最大3つまでのOH基を含むC1～C3アルキル;
-CH=CH2などの、C2～C6アルケニル;
OCH3、OCH3、OCF3などの、最大3個までのハロゲン原子(例として、F)を任意に含んでいてもよいC1～C6アルコキシ;
2-メトキシ-エチルなどの、C1～C3アルコキシC1～C3アルキル;
シクロプロピル、シクロブチルなどの、C3～C7シクロアルキル;
-C(O)R10、ここでR10は、C1～C3アルキルから選択される;
-OC(O)R11、ここでR11は、H、およびC1～C3アルキルから選択される;
-C(O)O-R12、ここでR12は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;
-(CH2)mN(R13)R14、ここでmは、0または1であり、R13は、水素、C1～C3アルキル、および-SO2R15から選択され、ここでR15は、C1～C3アルキルであり、およびR14は、水素、C1～C3アルキル、および-SO2R16から選択され、ここでR16は、C1～C3アルキルであり、またはここでR13およびR14は、これらが付着されているN原子と一緒に、モルホリン、チオモルホリン、もしくは1,1-ジオキソチオモルホリンを形成する;
-SR17、ここでR17は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;および
-S(O)2R18、ここでR18は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;
ただしアリール環が、2以上の置換基で置換されているとき、2つの置換基は、これらが付着されている炭素原子と一緒に、環状の環を形成していてもよく、ならびに
C5～C10単環式または二環式のヘテロアリール、ここで最大2個までのC原子は、硫黄、窒素、および酸素から独立して選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、以下からなる群から選択される最大4つ(例として、1、2、もしくは3つ)までの置換基で任意に置換されていてもよい:
ハロゲン(F、Cl、Brを包含する); OH(ヒドロキシル);
C≡N(シアノ);
NO2(ニトロ);
CH3、CF3、またはCHF2などの、最大5個までのハロゲン原子(例として、F)を任意に含んでいてもよいC1～C6アルキル;
-CH=CH2などの、C2～C6アルケニル;
OCH3、OCH3、OCF3などの、最大3個までのハロゲン原子(例として、F)を任意に含んでいてもよいC1～C6アルコキシ;
2-メトキシ-エチルなどの、C1～C3アルコキシC1～C3アルキル;
シクロプロピル、シクロブチルなどの、C3～C7シクロアルキル;
-C(O)R20、ここでR20は、C1～C3アルキルから選択される;
-OC(O)R21、ここでR21は、H、およびC1～C3アルキルから選択される;
-C(O)O-R22、ここでR22は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;
-(CH2)mN(R23)R24、ここでmは、0または1であり、R23は、水素、C1～C3アルキル、および-SO2R25から選択され、ここでR25は、C1～C3アルキルであり、およびR24は、水素、C1～C3アルキル、および-SO2R26から選択され、ここでR26は、C1～C3アルキルであり、またはここでR23およびR24は、これらが付着されているN原子と一緒に、モルホリン、チオモルホリン、もしくは1,1-ジオキソチオモルホリンを形成する;
-SR27、ここでR27は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;および
-S(O)2R28、ここでR28は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;
かつBは、一価の残基(b)
を表し、式中
R4、R5、およびR6は、これらが付着されている炭素原子と一緒に、O、N、S、およびFから選択される最大5個(例として、1個、2個、3個、4個)までのヘテロ原子を任意に含んでいてもよい炭化水素基(好ましくは、炭化水素基は、2～15個のC原子(例として、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、または14個のC原子を含む)を形成する;および
Zは、C、S、またはS(O)のいずれかである、
で表される化合物、その塩または溶媒和物(とりわけ、冷感を提供することにおける使用のためのもの)が提供される。
さらなる非限定例は、式(Ib)
で表される化合物、その塩または溶媒和物であり、式中
Rは、OおよびSから選択される1個のヘテロ原子を任意に含んでいてもよいC1～C15炭化水素残基から選択される;
R1は、次から選択される:
ハロゲン(Br、Cl、およびFを包含する)、
以下からなる群から独立して選択される最大4つ(例として、1、2、もしくは3つ)までの置換基で任意に置換されていてもよいC6～C10アリール(例として、フェニルまたはナフチル):
ハロゲン(F、Cl、Brを包含する); OH(ヒドロキシル); C≡N(シアノ); NO2(ニトロ);
CH3、CF3、またはCHF2などの、最大5個までのハロゲン原子(例として、F)を任意に含んでいてもよいC1～C6アルキル;
CH2OHなどの、最大3つまでのOH基を含むC1～C3アルキル;
-CH=CH2などの、C2～C6アルケニル;
OCH3、OCH3、OCF3などの、最大3個までのハロゲン原子(例として、F)を任意に含んでいてもよいC1～C6アルコキシ;
2-メトキシ-エチルなどの、C1～C3アルコキシC1～C3アルキル;
シクロプロピル、シクロブチルなどの、C3～C7シクロアルキル;
-C(O)R10、ここでR10は、C1～C3アルキルから選択される;
-OC(O)R11、ここでR11は、H、およびC1～C3アルキルから選択される;
-C(O)O-R12、ここでR12は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;
-(CH2)mN(R13)R14、ここでmは、0または1であり、R13は、水素、C1～C3アルキル、および-SO2R15から選択され、ここでR15は、C1～C3アルキルであり、およびR14は、水素、C1～C3アルキル、および-SO2R16から選択され、ここでR16は、C1～C3アルキルであり、またはここでR13およびR14は、これらが付着されているN原子と一緒に、モルホリン、チオモルホリン、もしくは1,1-ジオキソチオモルホリンを形成する;
-SR17、ここでR17は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;および
-S(O)2R18、ここでR18は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;
ただしアリール環が、2以上の置換基で置換されているとき、2つの置換基は、これらが付着されている炭素原子と一緒に、環状の環を形成していてもよく、ならびに
C5～C10単環式または二環式のヘテロアリール、ここで最大2個までのC原子は、硫黄、窒素、および酸素から独立して選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、以下からなる群から選択される最大4つ(例として、1、2、もしくは3つ)までの置換基で任意に置換されていてもよい:
ハロゲン(F、Cl、Brを包含する); OH(ヒドロキシル); C≡N(シアノ); NO2(ニトロ);
CH3、CF3、またはCHF2などの、最大5個までのハロゲン原子(例として、F)を任意に含んでいてもよいC1～C6アルキル;
-CH=CH2などの、C2～C6アルケニル;
OCH3、OCH3、OCF3などの、最大3個までのハロゲン原子(例として、F)を任意に含んでいてもよいC1～C6アルコキシ;
2-メトキシ-エチルなどの、C1～C3アルコキシC1～C3アルキル;
シクロプロピル、シクロブチルなどの、C3～C7シクロアルキル;
-C(O)R20、ここでR20は、C1～C3アルキルから選択される;
-OC(O)R21、ここでR21は、H、およびC1～C3アルキルから選択される;
-C(O)O-R22、ここでR22は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;
-(CH2)mN(R23)R24、ここでmは、0または1であり、R23は、水素、C1～C3アルキル、および-SO2R25から選択され、ここでR25は、C1～C3アルキルであり、およびR24は、水素、C1～C3アルキル、および-SO2R26から選択され、ここでR26は、C1～C3アルキルであり、またはここでR23およびR24は、これらが付着されているN原子と一緒に、モルホリン、チオモルホリン、もしくは1,1-ジオキソチオモルホリンを形成する;
-SR27、ここでR27は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;および
-S(O)2R28、ここでR28は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;
R4、R5、およびR6は、これらが付着されている炭素原子と一緒に、O、N、S、およびFから選択される最大5個(例として、1個、2個、3個、4個)までのヘテロ原子を任意に含んでいてもよい炭化水素基(好ましくは、炭化水素基は、2～15個のC原子(例として、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、または14個のC原子を含む)を形成する;ならびに
X2およびX3は、独立して、C、N、およびOから選択されるが、ただしX2またはX3のいずれもは、Cではない。
さらなる非限定例は、式(Ic)
の化合物、その塩または溶媒和物であり、式中R、R1、およびR4～R6は、式(Ib)のと同じ意味を有する。
さらなる非限定例は、式(Id)
の化合物、その塩または溶媒和物であり、式中RおよびR4～R6は、式(Ic)のと同じ意味を有する。
さらなる非限定例は、式(Ie)
の化合物、その塩または溶媒和物であり、
式中Rは、OおよびSから選択される1個のヘテロ原子を任意に含んでいてもよいC1～C15炭化水素残基から選択される。
さらなる非限定例は、式中Rが、C1～C15線状または分枝状のアルキル(エチル、イソ-プロピル、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、およびC14-アルキルなどの線状のC4～C15アルキルを包含する)、フェニル、2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキサン-1-イル((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキサン-1-イルを包含する)、2-チア-ブタ-3-イル、2-オキサ-プロパ-1-イル、ならびに3-フェニル-2-オキサ-プロパ-1-イルからなる群から選択される、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、および(Ie)で表される化合物である。
さらなる非限定例は、式中
R4が、水素およびメチルから選択される;
R5が、水素、C1～C2アルキル、およびC2～C3アルケニルから選択される;ならびに
R6が、C1～C4アルキル、1つもしくは2つの二重結合を含有するC2～C5アルケニル、C1～C3アルコキシ、C1～C4アルキル-C(O)-、C1～C4アルキル-S-、C1～C4アルキル-SCH2-、C1～C4アルケニル-S-、C1～C4アルキル-S(O)-、C1～C4アルキル-S(O)2-、C1～C4アルケニル-S(O)-、C1～C4アルケニル-S(O)2-、-SH、CF3S-、シクロプロピル、シクロブチル、メチルで任意に置換されていてもよいフリル(例として、2-フリルまたは3-フリル)、C1～C6フルオロ-アルキル(ペンタフルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、またはジフルオロエチルなど)、および-NR30R31(ここでR30およびR31は、独立して、水素およびC1～C3アルキルから選択される)から選択される;
あるいは
R6およびR5は、これらが付着されている炭素原子と一緒に、
ａ）カルボニル基(C=O)もしくはビニル基(C=CR32R33、ここでR32およびR33は、独立して、HもしくはC1～C3アルキルから選択される);または
ｂ）酸素、窒素、および硫黄から選択される最大3個までのヘテロ原子を含む、3～7員の飽和もしくは不飽和のシクル環(cycle ring)、ここで環状の環(cyclic ring)は、C1～C3アルキル(例として、メチル、エチル、イソプロピル)、C1～C3アルコキシから独立して選択される1つまたは2つの基で任意に置換されていてもよい;(例として、R5およびR6は、これらが付着されている炭素原子と一緒に、チオジアゾールもしくはフラニルを形成する)
を形成する、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、および(Id)で表される化合物である。
さらなる非限定例は、式中R4は、水素およびメチルから選択される;R5は、水素、C1～C2アルキル、C2～C3アルケニルから選択される;ならびにR6は、C1～C4アルキル、1つもしくは2つの二重結合を含有するC2～C5アルケニル、C1～C3アルコキシ、C1～C4アルキル-C(O)-、C1～C4アルキル-S-、C1～C4アルキル-SCH2-、C1～C4アルケニル-S-、C1～C4アルキル-S(O)-、C1～C4アルキル-S(O)2-、C1～C4アルケニル-S(O)-、C1～C4アルケニル-S(O)2-、-SH、CF3S-、シクロプロピル、シクロブチル、メチルで任意に置換されていてもよいフリル(例として、2-フリルもしくは3-フリル)、C1～C6フルオロ-アルキル(ペンタフルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、またはジフルオロエチルなど)、および-NR30R31(ここでR30およびR31は、独立して、水素およびC1～C3アルキルから選択される)から選択される、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、および(Id)で表される化合物である。
さらなる非限定例は、R4、R5およびR6が、これらが付着されている炭素原子と一緒に、3-チアブタ-2-イル、2-メチル-3-チアブタ-2-イル、3-チアペンタ-2-イル、4-チアペンタ-2-イル、2-チアプロパ-1-イル、2-メチル-3-チアペンタ-2-イル、3-オキソ-3-チアブタ-2-イル、3-オキソ-2-メチル-3-チアブタ-2-イル、3-オキソ-3-チアペンタ-2-イル、4-オキソ-4-チアペンタ-2-イル、2-オキソ-2-チアプロパ-1-イル、3-オキソ-2-メチル-3-チアペンタ-2-イル、ブタ-2-イル、ペンタ-2-イル、ブタ-3-エン-2-イル、ペンタ-3-エン-2-イル、ブタ-２-エン-2-イル、ペンタ-2-エン-2-イル、ブタ-1-エン-2-イル、ペンタ-1-エン-2-イル、2-メチルブタ-2-イル、2-メチルペンタ-2-イル、2-メチルブタ-3-エン-2-イル、3-メチルブタ-2-イル、3-メチルブタ-3-エン-2-イル、3-メチルブタ-２-エン-2-イル、2,3-ジメチルブタ-2-イル、2,3-ジメチルペンタ-2-イル、2,3-ジメチルブタ-3-エン-2-イル、2,3-ジメチルペンタ-3-エン-2-イル、2-メチルペンタ-3-エン-2-イル、プロパ-2-イル、プロパ-1-イル、エチル、シクロプロピル、1,1-ジメチルシクロプロパ-2-イル、1-メチルシクロプロパ-2-イル、1-メチルシクロプロパ-1-イル、3-チアヘキサ-5-エン-2-イル、2-メチル-3-チアヘキサ-5-エン-2-イル、1-メルカプトエタ-1-イル、2-メルカプトプロパ-2-イル、3,3,3-トリフルオロプロパ-2-イル、2-メチル-3,3,3-トリフルオロプロパ-2-イル、1-(2-フリル)エタ-1-イル、1-(5-メチルフラ-2-イル)エタ-1-イル、2-(2-フリル)プロパ-2-イル、1-(3-フリル)エタ-1-イル、1-(5-メチルフラ-3-イル)エタ-1-イル、2-(3-フリル)プロパ-2-イル、1-(2-テトラヒドロフリル)エタ-1-イル、2-(2-テトラヒドロフリル)プロパ-2-イル、1-(3-テトラヒドロフリル)エタ-1-イル、2-(3-テトラヒドロフリル)プロパ-2-イル、1-シクロプロピルエタ-1-イル、2-シクロプロピルプロパ-2-イル、1-シクロブチルエタ-1-イル、2-シクロブチルプロパ-2-イル、シクロブチル、シクロペンチル、ペンタ-2-エン-3-イル、1-メトキシプロパ-1-イル、1-メトキシエタ-1-イル、1,1,1-トリフルオロブタ-3-イル、および3-チアシクロブタ-1-イルから選択される炭化水素基を形成する、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、および(Id)で表される化合物である。
さらなる非限定例は、R4が、水素およびメチルから選択され、R5が、水素、C1～C2アルキル、C2～C3アルケニルから選択され、ならびにR6は、C1～C4アルキル、1つもしくは2つの二重結合を含有するC2～C5アルケニル、C1～C3アルコキシ、C1～C4アルキル-C(O)-、C1～C4アルキル-S-、C1～C4アルキル-SCH2-、C1～C4アルケニル-S-、C1～C4アルキル-S(O)-、C1～C4アルキル-S(O)2-、C1～C4アルケニル-S(O)-、C1～C4アルケニル-S(O)2-、および-SHから選択される、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、および(Id)で表される化合物である。
さらなる非限定例は、R1が、p-トリルであり、ならびにR4、R5およびR6が、これらが付着されている炭素原子と一緒に、2-メチル-3-チアブタ-2-イルまたはブタ-2-イルを形成する、式(Ic)で表される化合物である。
さらなる非限定例は、1-(2-(1-プロピオニル-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(2-(1-イソブチリル-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン;
2-(メチルチオ)-1-(2-(1-(2-(メチルチオ)プロパノイル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
1-(2-(1-アセチル-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルチオ)プロパン-1-オン;
1-(2-(1-イソブチリル-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルチオ)プロパン-1-オン;
1-(2-(1-ベンゾイル-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルチオ)プロパン-1-オン;
1-(2-(1-((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキサン-1-カルボニル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルチオ)プロパン-1-オン;
1-(2-(1-アセチル-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルブタン-1-オン;
1-(2-(1-イソブチリル-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルブタン-1-オン;
1-(2-(1-((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキサン-1-カルボニル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルブタン-1-オン;
1-(2-(1-(2-メトキシアセチル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルブタン-1-オン;
1-(2-(1-(2-(ベンジルオキシ)アセチル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルブタン-1-オン;
1-(2-(1-(2-(メチルチオ)プロパノイル)ピペリジン-2-イル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-1-イル)ドデカン-1-オン;
1-(2-(1-(2-メチルブタノイル)ピペリジン-2-イル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-1-イル)ドデカン-1-オン;
1-(2-(1-(2-(メチルチオ)プロパノイル)ピペリジン-2-イル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-1-イル)ヘキサン-1-オン; 1-(2-(1-(2-メチルブタノイル)ピペリジン-2-イル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-1-イル)ヘキサン-1-オン;
N-(1-ベンゾイル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)-2-(p-トリルオキシ)アセトアミド;
N-(1-イソブチリル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)-2-(p-トリルオキシ)アセトアミド;および
N-(1-アセチル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)-2-(p-トリルオキシ)アセトアミド
からなる群から選択される式(I)の化合物である。
式(I)によって定義されるとおりの化合物(これは、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、および(Ie)で表される化合物を網羅する)は、幾つかのキラル中心(これらのうち2つは、夫々の式において*によって指し示される)を含み、これ自体が立体異性体の混合物として存在していてもよく、またはこれらは異性体的に純粋な形態として分割されていてもよい。立体異性体を分割することは、これら化合物の製造および精製の複雑さを助長させることになるため、単に経済的理由から、化合物をそれら立体異性体の混合物として使用することが好ましい。しかしながら、個々の立体異性体を調製することが所望される場合、これは当該技術分野において知られている方法(例として、分取HPLCおよびGC、結晶化、または立体選択的な合成)に従って達成されてもよい。また、式(I)によって定義されるとおりの化合物(これは、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、および(Ie)で表される化合物を網羅する)は、1H-イミダゾール～3H-イミダゾールの形態を包含する様々な互変異性体の形態で存在していてもよい。結果的に、本明細書に描かれる化学構造は、説明される化合物のすべての実行可能な立体異性体および互変異性体の形態を網羅する。
また、式(I)によって定義されるとおりの化合物(これは、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、および(Ie)で表される化合物を網羅する)が、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態(水和形態を包含する)で、およびN-オキシドとして存在していてもよいことにも留意する。一般に、化合物は、水和であっても、溶媒和であっても、またはN-オキシドであってもよい。ある化合物は、複数の結晶形態またはアモルファス形態で存在していてもよい。一般に、すべての物理的な形態は、本発明の範囲内にあることが意図される。
「溶媒和物」は、溶媒和(溶媒分子の、溶質の分子もしくはイオンとの組み合わせ)によって形成された化合物、または溶質のイオンもしくは分子からなる凝集体、すなわち、1以上の溶媒分子をもつ式(I)によって定義されるとおりの化合物(これは、式(Ia)、(Ib)、および(Ic)で表される化合物を網羅する)を意味する。水が溶媒であるとき、対応する溶媒和物は「水和物」である。さらなる好適な溶媒は、これらに限定されないが、以下:アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、シクロヘキサン、ジヒドロレボグルコセノン、メチル-テトラヒドロフラン、ペンチレングリコール、エチレングリコール、石油エーテル、乳酸エチル、乳酸メチル、乳酸プロピル、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、トルエン、およびキシレンであり得る。
「塩」は、親化合物の所望される薬理学的活性を所有する、式(I)によって定義されるとおりの化合物(これは、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、および(Ie)で表される化合物を網羅する)の塩を指す。かかる塩は、以下:(1)無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等とともに形成された酸付加塩;または有機酸、たとえば、アミノ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等とともに形成された酸付加塩;あるいは(2)親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例として、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置き換えられたときに形成された塩;または前記酸性プロトンが、有機塩基、たとえば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン等と配位したときに形成された塩、を包含する。
式(I)によって定義されるとおりの化合物(これは、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、および(Ie)で表される化合物を網羅する)は「TRPM8アゴニスト」であり、これらがTRPM8チャネルの細胞Ca2+イオン透過性に対するアゴニスト作用を有することを意味する。結果的に、「TRPM8アゴニスト」とは、TRPM8受容器との接触に至ったとき、例として、Klein et al.,(Chem.Senses 36:649-658,2011)によって記載されるとおりのFLIPR方法(これはまた、実験パートにおいてもより詳細に記載される)を使用し背景に対して蛍光の増大をもたらす、いずれの化合物も意味する。
結果的に、第2の側面において、一過性受容器電位チャネルメラスタチンメンバー8(TRPM8)のモジュレート(in-vitroおよびin-vivoでのモジュレーション)をする方法が提供されるが、前記方法は、前記受容器を、式(I)で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物との接触に至らせることを含む。
本発明の第2の側面のある態様において、モジュレートする方法は、in-vitroでの方法である。
第3の側面において、ヒトまたは動物において冷感を誘導する非医学的な方法が提供されるが、前記方法は、ヒトまたは動物を、式(I)で表される化合物(これは、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、および(Ie)で表される化合物を網羅する)、またはその塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む。
ある態様において、方法は、皮膚または粘膜を、式(I)で表される1以上の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を含む製品と接触させることを含む、皮膚または粘膜に対して冷却効果を発揮する方法である。
理論によって拘束されることは望まないが、本明細書に定義されるとおりの式(I)で表される化合物のアシル基(＞N-C(O)R)は、ある条件下で切断され得、よって式(I')
式中X1、X2、およびX3のうち1つは、＞NHであり、かつその他の2つは、独立して、C、N、およびOから選択されるが、ただしこれらのうち2つともはCではない;ならびにR1およびBは、式(I)のと同じ意味を有する、
で表される化合物がゆっくり放出されると考えられる。
アシル基の性質は、式(I')で表される化合物の放出速度論のモジュレーションを可能にさせることがある。式(I')で表される化合物(すなわち、加水分解された式(I)で表される化合物)は、例えば、特許出願PCT/EP2020/079009(WO 2021/074281)に開示されている。
よって、さらなる態様において、式(I)で表される化合物のアセチル基(＞N-C(O)R)を皮膚または粘膜と接触させる前に加水分解することを含む、皮膚または粘膜に対して冷却効果を発揮する方法が提供される。
式(I)で表される化合物(これは、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、および(Ie)で表される化合物を網羅する)は、直接的に、または有効量の式(I)で表される化合物を含む溶液もしくは懸濁液として、適用されてもよい。有効である量は、なかでも、身体の標的TRPM8エリアに依存するが、また化合物もしくは化合物の混合物の冷却効能にも依存する。
第4の側面において、式(I)によって定義されるとおりの化合物(これは、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、および(Ie)で表される化合物を網羅する)を含む消費者向製品、とりわけ、ヒトの皮膚および/または粘膜と接触させられる前記消費者向製品が提供される。
粘膜と接触させられる消費者向製品は、これらに限定されないが、食品製品(food products)、飲料、チューインガム、タバコ製品およびタバコ代替(replacement)製品、デンタルケア製品、パーソナルケア製品(リップケア製品、セクシャルヘルスとインティメート(intimate)ケア製品を包含する)を包含する。
ある態様において、デンタルケア製品は、オーラルケア製品、トゥースケア製品、歯科補綴物用クリーナー、歯科補綴物用接着剤等である。
ある態様において、食品製品は、アイスクリーム、ソルベなどの氷冷(iced)消費物品(consumable products);砂糖菓子(candies)およびチョコレートなどの菓子類;ミントまたはミントフレーバーを含有する食品製品、ソース、乳製品、たとえば、乳ベースの飲み物およびヨーグルト;ならびにスナックである。
ある態様において、タバコ代替製品は、電気的手段によって消費されるのが好適な液体または固体、例として、電子タバコの煙を吸うための液体(liquids to vape)である。
ある態様において、粘膜と接触させられるパーソナルケア製品は、リップバーム、鼻用スプレー、および点眼薬である。
ヒトの皮膚(skin)と接触させられる消費者向製品は、これらに限定されないが、化粧用製品(cosmetic products)を包含する。ある態様において、化粧用製品は、スキンケア(skincare)製品、とくに浴用製品、皮膚の洗浄(washing)および清浄(cleansing)用製品、スキンケア製品、アイメイク、ネイルケア製品、フットケア製品等である。ある態様において、化粧用製品は、特定の効果をもつ製品、とくに日焼け止め剤、虫よけ用製品、日焼け用製品、脱色用製品、デオドラント、発汗抑制剤、脱毛剤、およびシェービング用製品である。ある態様において、化粧用製品は、ヘアケア用製品、とくにヘアシャンプー、ヘアケア用製品、ヘアセット用製品、毛髪整形用(hair-shaping)製品、およびヘアカラー製品、ならびに頭皮(scalp)冷却用のシャンプーおよびクリームなどのスカルプケア用製品である。
ある態様において、消費者製品は、住居空間(部屋、冷蔵庫、戸棚、靴、もしくは車)において、および/または公共空間(ホール、ホテル、モール等々)において使用され得る、エアーフレッシュナーあるいは「すぐに使える」粉末状エアーフレッシュナーなどの、エアーケア用製品から選択される。
消費者向製品は、固体、半固体の、硬膏剤、溶液、懸濁液、ローション、クリーム、泡、ゲル、ペースト、またはそれらの組み合わせなどの、いずれの物理的な形態でもあり得る。好適な消費者製品の物理的な形態は主に、かかる消費者向製品が全うすべき特定の行為、たとえば、清掃(cleaning)、軟化、ケア(caring)、冷却等に依存する。
ある態様において、ヒトの皮膚と接触させられる消費者向製品は、布(fabric)ケア用製品(布用洗浄剤、柔軟剤(fabric conditioner)(回転式乾燥機用シートを包含する)、およびセントブースター(液体または固体)など)であり、これは第1のステップにおいて布へ適用され(例として、布を洗浄したとき)、該処置された布は次いでヒトの皮膚と接触させられる。
本発明の化合物(式(I)によって定義されるとおりの化合物、これは式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、および(Ie)で表される化合物を網羅する)の使用レベルは、なかでも、身体の標的TRPM8エリアに依存するが、また化合物もしくは化合物の混合物の冷却効能にも依存する。例えば、歯磨き剤、フロス、チューインガム、またはホワイトストリップ(white strip)などの、本発明の化合物の経口用途において、使用レベルは、組成物の重量で、約0.00001％(0.01ppm)から約0.1％(1000ppm)まで;約0.00005％(0.5ppm)から約0.1％(1000ppm)まで;約0.0001％(1ppm)から約0.05％(500ppm)まで;または約0.001％(10ppm)から約0.01％(100ppm)までであってもよい。本発明の化合物が洗口剤に使用されるとき、使用レベルは、組成物の重量で、約0.000001％(10ppb)から約0.01％(100ppm)まで、または約0.0001％(1ppm)から約0.001％(10ppm)までであってもよい。本発明の化合物が局所に送達されるとき、例えば、シャンプーおよびローションにおいて、そのレベルは、組成物の重量で約0.001％(10ppm)から約0.5％(5000ppm)まで、または組成物の重量で約0.01％(100ppm)から約0.4％(4000ppm)までであってもよい。
化合物の冷却効能(強度)は、そのEC50値によって定義される。EC50(半数効果濃度)は、特定曝露時間後のベースラインと最大との中間の応答を誘導する化合物の濃度を指す。これは一般的に、効能の度合いとして使用される。EC50は、μM(μモル濃度)単位で表現される濃度の度合いであるが、ここで1μMは1μmol/Lと等価である。
EC50が10μM以下の化合物は、冷却として、ヒトによって感知される。EC50値が低いほど、冷却効能は高くなる。例えば、約0.1μMのEC50値を有する化合物は、強い冷却化合物として感知される。
しかしながら、化合物の冷却特性は、その強度(効能;EC50)のみならず、その寿命(これは冷却効果が感知される期間(分単位)を指す)によっても定義される。寿命は、洗い流した(rinsing)後、数分間から数時間まで、または数日にも及び得る。オーラルケア製品という文脈において、好ましい「長期にわたる」効果は、典型的には、洗い流した後から20分間～3時間の間に及ぶ。
式(I)によって定義されるとおりの化合物(これは、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、および(Ie)で表される化合物を網羅する)は一般に、所望される濃度にて水への可溶性が十分ある。しかしながら、可溶性を増大させるために、特定の異性体が、異性体の混合物の代わりに使用されてもよい。当業者には周知であるとおり、cis/trans-異性体および/またはジアステレオマーは、種々の溶解特性を有していることがあり、よって異性体の混合物または個々の異性体のいずれかが、消費者向製品における使用に対し、どの冷却効果を発揮させるべきかに応じて選択されてもよい。
式(I)で表される化合物(これは、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、および(Ie)で表される化合物を網羅する)は、相対的に低い濃度にて、極めて強力である。よって、貯蔵溶液を調製するのが好ましく、これを消費者製品と混和する前にさらに希釈される。水の他、具体的な好適な溶媒はトリアセチンおよびプロピレングリコールである。また、アセトン、ベンジルアルコール、ジヒドロレボグルコセノン、メチル-テトラヒドロフラン、ペンチレングリコール、エチレングリコール、乳酸エチル、乳酸メチル、乳酸プロピル、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、およびトリアセチンにも言及してもよく、これらは、式(I)で表される化合物(これは、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、および(Ie)で表される化合物を網羅する)に好適な溶媒である。しかし、界面活性剤を含む他の溶媒系もまた、使用されてもよい。
本明細書中、式(I)によって定義されるとおりの化合物(これは、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、および(Ie)で表される化合物を網羅する)の冷却効果を修飾するため、前記化合物、その塩または溶媒和物は、カルシウムイオンおよび塩、マグネシウムイオンおよび塩、アルギニン、またはカルシウムもしくはマグネシウムに結合することができるいずれのキレート剤から選択される化合物と組み合わされてもよい。
これらの化合物は、細胞外空間におけるかかるイオンの濃度をモジュレートすることができることが知られており、したがってTRPM8イオンチャネルの応答に影響を及ぼし、感知される冷却効果の変化に繋がる。
Kizilbashら(WO2019/121193 A1)に従うと、冷却強度とフレーバー強度との両方とも、該効果を強化する特性を所有する剤と組み合わされたとき、増強されてもよい。よって、本明細書中、式(I)によって定義されるとおりの化合物は、具体的な一態様において、WO2019/121193(これは、とりわけ強化剤に関して、参照により組み込まれる)に開示される強化剤と組み合わされていてもよい。
さらなる増強剤(enhancement agent)として、例えば、PCT国際刊行物WO 2008/107137(これは、とりわけ式(I)によって定義されるとおりの冷却増強物質に関し、参照により組み込まれる)から、冷却剤の増強剤(enhancer)として知られているN-ラクトイルエタノールアミン(2-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)プロパンアミド;CAS 5422-34-4)を挙げてもよい。
式(I)で表される化合物(これは、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、および(Ie)で表される化合物を網羅する)は、当該技術分野において知られている他の冷却化合物と組み合わせて使用されてもよい。
よって、第5の側面において、清涼感を含む組成物が提供されるが、ここで組成物は、式(I)で表される少なくとも1の化合物、その塩または溶媒和物と、さらなる冷却化合物とを含む。
具体的な一態様において、式(I)で表される化合物(これは、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、および(Ie)で表される化合物を網羅する)は、メントール(例として、ペパーミント(peppermint)油および/またはスペアミント(spearmint)油の形態で)、メントン、p-メンタンカルボキサミド、N-2,3-トリメチル-2-イソプロピル-ブタンアミド(WS-23)、乳酸メンチル(Frescolat(登録商標)ML)、メントングリセロールアセタール(Frescolat(登録商標)MGA)、3-(1-メントキシ)-プロパン-1,2-ジオール(TK-10)、p-メンタン-3,8-ジオール(Coolact 38Dとして知られている)、イソプレゴール(Coolact Pとして知られている)、コハク酸モノメンチル(Physcool(登録商標))、グルタル酸モノメンチル、o-メンチルグリセロール、メンチルN,N-ジメチルスクシナマート、2-(sec-ブチル)シクロヘキサン-1-オン(Freskomenthe)、N-(ピラゾール-3-イル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)-2-(p-トリルオキシ)アセトアミド、2-(4-エチルフェノキシ)-N-(ピラゾール-3-イル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)アセトアミド、3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N,N-ジフェニルアクリルアミド、4-(2-(4-アリル-2,6-ジメトキシフェノキシ)-1-エトキシプロピル)-2-メトキシフェノール、4-(2-(4-アリル-2,6-ジメトキシフェノキシ)-1-((2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル)オキシ)プロピル)-2-メトキシフェノール（4-(2-(4-アリル-2,6-ジメトキシフェノキシ)-1-(((1S,2R,5S)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル)オキシ)プロピル)-2-メトキシフェノールと、4-(2-(4-アリル-2,6-ジメトキシフェノキシ)-1-(((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル)オキシ)プロピル)-2-メトキシフェノールとを包含する）、N-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-2-イソプロピル-5,5-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド、N-(4-(シアノメチル)フェニル)-2-イソプロピル-5,5-ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド、およびN-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-2-イソプロピル-5,5-ジメチルシクロヘキサンカルボキサミドと組み合わされていてもよい。
p-メタンカルボキサミドの例は、N-エチル-p-メンタン-3-カルボキサミド(商業上WS-3として知られている)、N-エトキシカルボニルメチル-p-メンタン-3-カルボキサミド(WS-5)、N-(4-メトキシフェニル)-p-メンタン-3-カルボキサミド(WS-12)、およびN-tert-ブチル-p-メンタン-3-カルボキサミド(WS-14)、N-(4-(シアノメチル)フェニル)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(商業上Evercool 180として知られている)、2-イソプロピル-5-メチル-N-(2-(ピリジン-2-イル)エチル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(商業上Evercool 190として知られている)、ならびに(1R,2S,5R)-N-((S)-2-((R)-2-アミノプロパンアミド)-2-フェニルエチル)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドなどの化合物を包含する。
ただの冷却効果ではない効果を発揮するために、式(I)で表される化合物(これは、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、および(Ie)で表される化合物を網羅する)、その塩または溶媒和物は、フレーバー、フレグランス、および甘味剤などの他の活性剤(actives)と組み合わされていてもよい。
フレーバー成分の例は、天然のフレーバー、人工のフレーバー、香辛料、調味料等を包含する。例示のフレーバー成分は、合成フレーバー油、ならびにフレーバーを付与する(flavoring)芳香族化合物および/または油、含油樹脂、エキス、および蒸留物、ならびに上記の少なくとも1種を含む組み合わせを包含する。
フレーバー油は、スペアミント油、桂皮油、冬緑油(サリチル酸メチル)、ペパーミント油、薄荷(Japanese mint)油、丁子油、ベイ油、アニス油、ユーカリ油、タイム油、ニオイヒバ油、ニクズク油、オールスパイス、セージ油、メース、苦扁桃油、およびカッシア油を包含する;有用な香味剤は、人工の、天然の、および合成の果実フレーバー(バニラなど)、ならびに柑橘類の油(レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ、ユズ、スダチを包含する)、ならびに果実エキス(リンゴ、セイヨウナシ、モモ、ブドウ、キイチゴ、ブラックベリー、ガチョウベリー、ブルーベリー、イチゴ、サクランボ、セイヨウスモモ、プルーン、レーズン、コーラ、ガラナ、ネロリ、パイナップル、アンズ、バナナ、メロン、アンズ、サクランボ、熱帯果樹、マンゴー、マンゴスチン、ザクロ、パパイヤを包含する)等々を包含する。
フレーバーを付与する組成物によって伝わる追加の例示フレーバーは、乳フレーバー、バターフレーバー、チーズフレーバー、クリームフレーバー、およびヨーグルトフレーバー;バニラフレーバー;緑茶フレーバー、ウーロン茶フレーバー、茶フレーバー、ココアフレーバー、チョコレートフレーバー、およびコーヒーフレーバーなどの、茶またはコーヒーのフレーバー;ペパーミントフレーバー、スペアミントフレーバー、および薄荷フレーバーなどの、ミントフレーバー;アギフレーバー、アジョワンフレーバー、アニスフレーバー、シシウドフレーバー、ウイキョウフレーバー、オールスパイスフレーバー、桂皮フレーバー、カモミールフレーバー、カラシフレーバー、カルダモンフレーバー、キャラウェーフレーバー、クミンフレーバー、丁子フレーバー、コショウフレーバー、コリアンダーフレーバー、サッサフラスフレーバー、セイボリーフレーバー、山椒(Zanthoxyli Fructus)フレーバー、エゴマフレーバー、ジュニパーベリーフレーバー、生姜フレーバー、八角フレーバー、セイヨウワサビフレーバー、タイムフレーバー、タラゴンフレーバー、イノンドフレーバー、唐辛子フレーバー、ニクズクフレーバー、バジルフレーバー、マジョラムフレーバー、ローズマリーフレーバー、ベイリーフフレーバー、およびわさび(wasabi)(ワサビ(Japanese horseradish))フレーバーなどの、スパイシーなフレーバー;アーモンドフレーバー、ハシバミの実フレーバー、マカダミアナッツフレーバー、落花生フレーバー、ペカンフレーバー、ピスタチオフレーバー、およびクルミフレーバーなどの、木の実フレーバー;ワインフレーバー、ウイスキーフレーバー、ブランデーフレーバー、ラム酒フレーバー、ジンフレーバー、およびリキュールフレーバーなどの、アルコール性フレーバー;フローラルのフレーバー;ならびにタマネギフレーバー、ニンニクフレーバー、キャベツフレーバー、ニンジンフレーバー、セロリフレーバー、キノコフレーバー、およびトマトフレーバーなどの、野菜フレーバーを包含する。
一般に、いずれのフレーバー付与剤または食品添加剤(flavoring or food additive)(食品着色料を包含する)(Leatherhead Food International Ltd.による“Essential guide to food additives”,Third edition 2008,page 101-321(ISBN:978-1-905224-50-0)に記載されるものなど)も、使用され得る。前記刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
具体的な一態様において、式(I)で表される化合物(これは、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、および(Ie)で表される化合物を網羅する)は、アネトール、左旋性の(laevo)メントール、左旋性のカルボン、エチルマルトール、バニリン、ユーカリプトール、オイゲノール、ラセミのメントール、cis-3-ヘキセノール、リナロール、ミント油(例として、ペパーミント・アルベンシス(peppermint arvensis)油、ペパーミント・ピペリタ(peppermint piperita)油、スペアミント・ネイティブ(spearmint native)油、スペアミント・スコッチ(spearmint scotch)油)、コリロン(corylone)、酪酸エチル、cis-3-ヘキセニルアセタート、シトラール、ユーカリ油、エチル-バニリン、サリチル酸メチル、2'-ヒドロキシプロピオフェノン、酢酸エチル、ジヒドロジャスモン酸メチル、ゲラニオール、レモン油、酢酸イソアミル、チモール、イオノン・ベータ、酢酸リナリル、デカナール、(±)-ジヒドロミントラクトン(3,6-ジメチル-3a,4,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾフラン-2-オン)、cisジャスモン、ヘキサン酸エチル、メロナール(2,6-ジメチルへプタ-5-エナール)、シトロネロール、アセト酢酸エチル、ニクズク油、および丁子油、またはそれらの混合物と組み合わされていてもよい。
特定の一態様において、式(I)で表される化合物は、R1が、p-トリルであり、かつR4、R5、およびR6が、これらが付着されている炭素原子と一緒に、2-メチル-3-チアブタ-2-イルまたはブタ-2-イルを形成する、式(Ic)で表される化合物である。
甘味剤の例は、これらに限定されないが、スクロース、フルクトース、グルコース、高果糖コーンシロップ、コーンシロップ、キシロース、アラビノース、ラムノース、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、ネオテーム、スクラロース、およびサッカリン、ならびにそれらの混合物;トリロバチン、ヘスペレチンジヒドロカルコングルコシド、ナリンギンジヒドロカルコン、モグロシドV、羅漢果抽出物、ルブソシド、キイチゴ属の抽出物、グリシフィリン、イソモグロシドV、モグロシドIV、シアメノシドI、ネオモグロシド、ムクロジオシドIIb、(+)-ヘルナンズルシン、4β-ヒドロキシヘルナンズルシン、バイユノシド、フロミソシド(phlomisoside)I、ブリオズルコシド(bryodulcoside)、ブリオシド、ブリオノシド、アブルソシドA～E、シクロカリオシド(cyclocarioside)A、シクロカリオシド(cyclocaryoside)I、アルビジアサポニンA～E、グリチルリチン、アラボグリチルリチン、ペリアンドリン(periandrins)I～V、プテロカリオシドAおよびB、オスラジン、ポリポドシドAおよびB、テレスモシドA8-18、フィロズルチン、ハンキオシド(huangqioside)E、ネオアスチルビン、モナチン、3-アセトキシ-5,7-ジヒドロキシ-4'-メトキシフラバノン、2R,3R-(+)-3-アセトキシ-5,7,4'-トリヒドロキシフラバノン、(2R,3R)-ジヒドロケルセチン3-O-アセタート、ジヒドロケルセチン3-O-アセタート4'-メチルエーテル、ブラゼイン、クルクリン、マビンリン、モネリン、ネオクリン、ペンタジン、タウマチン、およびそれらの組み合わせを包含する。上に列挙される化合物のいくつかは、甘味エンハンサーならびに甘味料として知られている。甘味エンハンサーとして使用されたとき、これらは通常、それらの甘味検出閾値を下回って使用される。
ある態様において、式(I)で表される化合物は、集合的に、経口的に許容し得る担体材料に言及される追加の成分と組み合わされていてもよい。
いくつかの側面において、経口的に許容し得る担体は、局所的な経口投与に好適な1以上の相溶性のある固体もしくは液体の賦形剤または希釈剤を含んでいてもよい。「相溶性のある」とは、本明細書に使用されるとき、組成物の構成要素が、安定性および/または効き目を実質的に低減するであろう様式での相互作用がなく混蔵されることが可能であることが意味される。担体は、歯磨き剤、摩耗させないゲル、歯肉下用ゲル(subgingival gels)、洗口剤またはリンス(rinses)、口用スプレー、チューインガム、トローチ、およびブレスミントの、通常のならびに従来の構成要素を包含し得る。使用されるべき担体の選択は、基本的に、組成物が口腔中へ導入される形によって決定される。歯磨き粉、歯用ゲルまたは同種のものへの担体材料は、例として、Benedictの米国特許第3,988,433に開示されるとおり、研磨材、泡立て剤(sudsing agents)、結合剤、保湿剤、フレーバー剤、および甘味剤等々を包含する。二相歯磨き製剤への担体材料は、すべてLukacovicらの米国特許第5,213,790号;第5,145,666号および第5,281,410号、ならびにSchaefferの米国特許第4,849,213号および第4,528,180号に開示されている。洗口剤、リンス、または口用スプレーの担体材料は典型的には、例として、Benedictの米国特許第3,988,433号に開示されるとおり、水、フレーバー剤、および甘味剤等々を包含する。トローチの担体材料は典型的には、砂糖菓子の基剤(candy base)を包含する;チューインガムの担体材料は、例として、Grabenstetterらの米国特許第4,083,955号にあるとおり、ガム基剤、フレーバー剤、および甘味剤を包含する。小袋(Sachet)の担体材料は典型的には、小袋バッグ(sachet bag)、フレーバー剤、および甘味剤を包含する。歯周ポケットまたは歯周ポケット周辺への活性剤の送達のために使用される歯肉下用ゲルについては、「歯肉下用ゲル担体」が、例として、両方ともDamaniの米国特許第5,198,220号および第5,242,910号に開示されるとおりに選ばれる。本開示の組成物の調製に好適な担体は、当該技術分野において周知である。それらの選択は、味、コスト、および貯蔵性等のような二次的考察事項に依存するであろう。
経口的に許容し得る担体材料または賦形剤のさらなる好適なタイプは、WO2010/059289中、とりわけ17～31頁(これは参照により組み込まれる)に列挙される。
科学文献は、TRPM8チャネルの活性化が、ほとんどのTRPM8媒介性病的状態の処置に有用であり得ることを指摘する(J.Med.Chem.2016,59(22),10006-10029)。よって、式(I)で表される化合物はまた、患者を本明細書に定義されるとおりの式(I)で表される1以上の化合物と接触させることを含む、前立腺癌、膀胱の虚弱、炎症、または疼痛を処置することに好適でもあり得ると推測できる。また、本明細書に定義されるとおりの式(I)で表される化合物は、咳および風邪(colds)、刺激状態、咽喉痛または嗄声の症状を緩和するのに、ならびに咽喉頭の嚥下障害の処置に好適であるとも推測できる(Int.J.Mol.Sci.2018,19,4113)。
よって第6の側面において、式(I)によって定義されるとおりの1以上の化合物(これは、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、および(Ie)で表される化合物を網羅する)、またはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。
企図される具体的な処置計画に依存するが、式(I)で表される1以上の化合物を含む医薬組成物は、非経口的に、局所的に、経口的に、または局部的に投与されてもよい。医薬組成物は、液体、懸濁液、または固体製剤であってもよい。
ある態様において、医薬組成物は、鼻腔用スプレー、局所クリーム、皮膚スプレー、咽喉スプレー、点眼薬、または咳シロップである。
上文に定義されるとおりの式(I)で表される化合物は、文献に記載されておらず、よってそれら自体新規である。
よって、本発明のさらなる側面において、式(I)
式中X1、X2、およびX3のうち1つは、＞N-C(O)Rであり、かつその他の2つは、独立して、C、N、およびOから選択されるが、ただしこれらのうち2つともは、Cではなく、ならびにここでRは、OおよびSから選択される1個のヘテロ原子を任意に含んでいてもよいC1～C15炭化水素残基から選択される;
かつ
ｃ）R1は、Hである;かつBは、一価の残基(a)
を表すか、あるいは、
ｄ）R1は、次から選択される:
ハロゲン(Br、Cl、およびFを包含する)、
以下からなる群から独立して選択される最大4つ(例として、1、2、もしくは3つ)までの置換基で任意に置換されていてもよいC6～C10アリール(例として、フェニルまたはナフチル):
ハロゲン(F、Cl、Brを包含する);
OH(ヒドロキシル);
C≡N(シアノ);
NO2(ニトロ);
CH3、CF3、またはCHF2などの、最大5個までのハロゲン原子(例として、F)を任意に含んでいてもよいC1～C6アルキル;
CH2OHなどの、最大3つまでのOH基を含むC1～C3アルキル;
-CH=CH2などの、C2～C6アルケニル;
OCH3、OCH3、OCF3などの、最大3個までのハロゲン原子(例として、F)を任意に含んでいてもよいC1～C6アルコキシ;
2-メトキシ-エチルなどの、C1～C3アルコキシC1～C3アルキル;
シクロプロピル、シクロブチルなどの、C3～C7シクロアルキル;
-C(O)R10、ここでR10は、C1～C3アルキルから選択される;
-OC(O)R11、ここでR11は、H、およびC1～C3アルキルから選択される;
-C(O)O-R12、ここでR12は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;
-(CH2)mN(R13)R14、ここでmは、0または1であり、R13は、水素、C1～C3アルキル、および-SO2R15から選択され、ここでR15は、C1～C3アルキルであり、およびR14は、水素、C1～C3アルキル、および-SO2R16から選択され、ここでR16は、C1～C3アルキルであり、またはここでR13およびR14は、これらが付着されているN原子と一緒に、モルホリン、チオモルホリン、もしくは1,1-ジオキソチオモルホリンを形成する;
-SR17、ここでR17は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;および
-S(O)2R18、ここでR18は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;
ただしアリール環が、2以上の置換基で置換されているとき、2つの置換基は、これらが付着されている炭素原子と一緒に、環状の環を形成していてもよく、ならびに
C5～C10単環式または二環式のヘテロアリール、ここで最大2個までのC原子は、硫黄、窒素、および酸素から独立して選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、以下からなる群から選択される最大4つ(例として、1、2、もしくは3つ)までの置換基で任意に置換されていてもよい:
ハロゲン(F、Cl、Brを包含する); OH(ヒドロキシル);
C≡N(シアノ);
NO2(ニトロ);
CH3、CF3、またはCHF2などの、最大5個までのハロゲン原子(例として、F)を任意に含んでいてもよいC1～C6アルキル;
-CH=CH2などの、C2～C6アルケニル;
OCH3、OCH3、OCF3などの、最大3個までのハロゲン原子(例として、F)を任意に含んでいてもよいC1～C6アルコキシ;
2-メトキシ-エチルなどの、C1～C3アルコキシC1～C3アルキル;
シクロプロピル、シクロブチルなどの、C3～C7シクロアルキル;
-C(O)R20、ここでR20は、C1～C3アルキルから選択される;
-OC(O)R21、ここでR21は、H、およびC1～C3アルキルから選択される;
-C(O)O-R22、ここでR22は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;
-(CH2)mN(R23)R24、ここでmは、0または1であり、R23は、水素、C1～C3アルキル、および-SO2R25から選択され、ここでR25は、C1～C3アルキルであり、およびR24は、水素、C1～C3アルキル、および-SO2R26から選択され、ここでR26は、C1～C3アルキルであり、またはここでR23およびR24は、これらが付着されているN原子と一緒に、モルホリン、チオモルホリン、もしくは1,1-ジオキソチオモルホリンを形成する;
-SR27、ここでR27は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;および
-S(O)2R28、ここでR28は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;
かつBは、一価の残基(b)
を表し、式中
R4、R5、およびR6は、これらが付着されている炭素原子と一緒に、O、N、S、およびFから選択される最大5個(例として、1個、2個、3個、4個)までのヘテロ原子を任意に含んでいてもよい炭化水素基(好ましくは、炭化水素基は、2～15個のC原子(例として、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、または14個のC原子を含む)を形成する;および
Zは、C、S、またはS(O)のいずれかである、
で表される化合物が提供される。
式(I)で表される化合物は一般に、本明細書の上に定義されるとおりの式(I')で表される化合物(これは、例として、国際特許出願PCT/EP2020/079009(WO 2021/074281)において記載されるとおりに調製され得る)から、これらをR-C(O)-Xタイプ(式中Rは本明細書中、式(I)について提供されるのと同じ意味を有し、式中Xは、塩化物、臭化物、またはフッ化物などのハロゲンである)で表される夫々の活性化カルボン酸誘導体と反応させることによって調製され得る。この反応は、有機塩基(例として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン)または無機塩基(例として、炭酸カリウム、リン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム)などの塩基の存在下、好適な溶媒(例として、ジクロロメタン、水、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン)中または無溶媒条件下で起こり得る。反応は、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(DMAP)などの求核性触媒の添加から利益を得ることもある。代替的に、活性化カルボン酸は、R-C(O)-O-C(O)-Rタイプ(式中Rは本明細書中、式(I)について提供されるのと同じ意味を有する)で表される無水物または同様のもの(例として、混合された無水物)であってもよい。式(I)で表される化合物の合成に係る他の試薬および条件もまた使用され得、これらは有機合成の当業者には周知である。
本発明はこれから、以下の非限定例を参照してさらに記載される。これらの例は説明のみを目的とし、当業者によってバリエーションおよび修飾がなされ得ることが理解される。
例
例A: 2-(メチルチオ)-1-(2-(5-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
例Aa: tert-ブチル-2-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート:
メタノール(100mL)中のtert-ブチル-2-ホルミルピペリジン-1-カルボキシラート(9.5g、35.6mmol)およびグリオキサール溶液(水中40％、25.9g、178mmol)の溶液へ、アンモニア溶液(水中25％、17.0g、249mmol)を0℃にて滴加した。溶液を最高rt.(室温)まで加温させて、rt.にて16h撹拌した。次いで溶液を減圧下で濃縮し、その結果得られた残基を酢酸エチル(100mL*3)で抽出した。いずれの沈殿物も濾過によって除去し、有機相を飽和NaHCO3水溶液(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。溶液を次いで減圧下で濃縮することで、tert-ブチル-2-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(5.2g、収率:58％)が白色固体として与えられた。GC/MS(EI):m/z(％):251(3)[M+],195(4),178(10),150(20),134(13),122(5),95(100),82(10),57(21).
例Ab: tert-ブチル-2-(4,5-ジブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート:
N-ブロモスクシンイミド(7.4g、41.8mmol)を分割して(portionwise)、ジクロロメタン(100mL)中のtert-ブチル-2-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(5.0g、19.9mmol)の溶液へ10minにわたり0℃にて加えた。混合物を0℃にてもう2h撹拌し、次いで回転蒸発によって濃縮した。残基を酢酸エチル(250mL)に溶解し、水(100mL*2)およびブライン(100mL)で洗浄してMgSO4で乾燥させ、濃縮することで極めて褐色の残基が入手された。残基をジクロロメタン/ヘキサン(1:1)によって再結晶化させることで、tert-ブチル-2-(4,5-ジブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(6.0g、収率:74％)が白色固体として入手された。GC/MS(EI):m/z(％):411(2)[M+],409(4)[M+],407(2)[M+],355(6),353(12),351(6),311(11),309(22),307(11),294(11),292(22),290(11),255(50),253(100),251(50),242(12),240(24),238(12),148(9),57(50).
例Ac: tert-ブチル-2-(5-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート:
エタノール(300mL)および水(300mL)中のtert-ブチル-2-(4,5-ジブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(34.0g、90％、74.8mmol)およびNa2SO3(94g、748mmol)の懸濁液を終夜還流させた。次いで冷却して濃縮した。残基をCH2Cl2(200mL)とH2O(200mL)との間で分配した。水層を酢酸エチル(200mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残基をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製することで、tert-ブチル-2-(5-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(23.0g、収率:93％)が白色固体として与えられた。GC/MS(EI):m/z(％):329(3)[M+],331(3)[M+],275(10),273(10),258(9),256(9),230(20),228(20),214(26),212(26).175(100),173(100),162(9),160(9),93(8),57(44).
例Ad: tert-ブチル 2-(5-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート:
圧力槽に、tert-ブチル2-(5-ブロモイミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(400mg、1.211mmol)、p-トリルボロン酸(181mg、1.332mmol、1.1当量)、炭酸ナトリウム(257mg、2.42mmol、2当量)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン-パラジウム(II)二塩化物ジクロロメタン錯体(49mg、0.061mmol、0.05当量)、テトラヒドロフラン(5mL)、および水(1mL)を入れた。混合物を窒素でパージすることによって脱気し、槽を密封した。混合物を撹拌し、100℃まで終夜加熱した。その結果得られた混合物を0℃まで冷却し、槽を開け、内容物をaq.sat.NaHCO3溶液(50mL)中へ注ぎ、EtOAc(2x 50mL)で抽出し、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄してMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を、ヘプタン中EtOAcの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、tert-ブチル 2-(5-(p-トリル)イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(314mg、0.920mmol、76％収率)が白色固体として与えられた。MS(EI,70eV):341(4,[M]+・),285(11),268(3),240(30),185(100),172(16),91(6),57(99). 1H NMR(DMSO-d6,400MHz,回転異性体と互変異性体との混合物):δ11.66-12.09(m,1H),7.49-7.70(m,2H),7.20-7.48(m,1H),7.08-7.23(m,2H),5.34-5.23(m,1H),3.89(br d,J=12.1Hz,1H),3.05(br t,J=10.9Hz,1H),2.28(s,3H),2.18-2.25(m,1H),1.65-1.78(m,1H),1.22-1.63(m,13H)ppm. 13C NMR(75MHz,DMSO,互変異性体の混合物)δ155.1(q),147.5(q),140.2(q),135.3(q),132.7(q),129.4(t),124.6(t),112.5(t),79.3(q),63.3(d),49.7(t),41.2(d),28.5(s),28.4(d),26.8(d),25.3(d),21.2(s),19.9(d)ppm.
例Ae: 2-(5-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン:
ジクロロメタン(3mL)中のtert-ブチル 2-(5-(p-トリル)イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(304mg、0.890mmol)の溶液を、5℃でのトリフルオロ酢酸(0.549mL、7.12mmol、8当量)の液滴で処置し、その結果得られた混合物を室温にて、2時間または出発材料が完全に消費されるまで撹拌した。混合物を氷水(30mL)中へ注ぎ、pHを1M NaOH水溶液の添加によって塩基性にした。混合物を次いでジクロロメタン(3x 20mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させて減圧下で濃縮することで、2-(5-(p-トリル)イミダゾール-2-イル)ピペリジン(160mg、0.664mmol、74％収率)が淡黄色油として与えられたが、これをさらなる精製はせずに次のステップに使用した。MS(EI,70eV):241(6,[M]+・),185(100),172(13),158(8),91(3),84(4). 1H NMR(クロロホルム-d,400MHz):δ8.67-8.89(br s,1H),7.50(d,J=8.1Hz,2H),7.19(d,J=7.8Hz,2H),7.13(s,1H),4.14(dd,J=12.3,3.1Hz,1H),3.30(br d,J=12.7Hz,1H),2.71-2.84(m,1H),2.37(s,3H),2.15-2.27(m,1H),2.01(br dd,J=14.4,3.2Hz,1H),1.90(br d,J=13.4Hz,1H),1.67-1.77(m,2H),1.32-1.46ppm(m,1H).
例Af: 2-(メチルチオ)-1-(2-(5-(p-トリル)イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン:
ジクロロメタン(2mL)中の2-(5-(p-トリル)イミダゾール-2-イル)ピペリジン(0.88mmol)の溶液へ、HOBt(1.056mmol、1.2当量)および3-(((エチルイミノ)メチレン)アミノ)-N,N-ジメチルプロパン-1-アミン塩酸塩(1.056mmol、1.2当量)を0～5℃にて加え、混合物を室温にて0.5h撹拌した。混合物を次いで2-(メチルチオ)プロパン酸(0.968mmol、1.1当量)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.88mmol、1当量)で処置し、その結果得られた混合物をrt.にて16h撹拌した。混合物を濾過して溶媒を除去し、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中EtOAcの勾配)によって精製することで、2-(メチルチオ)-1-(2-(5-(p-トリル)イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オンが白色固体として与えられた。MS(EI,70eV):343(2,[M]+・),241(17),240(100),213(13),185(18),184(9),75(55),56(11),55(9),47(10),41(11). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,立体異性体と互変異性体との混合物)δ12.07,11.99,11.95,11.76(brs,1H),7.72-7.60(m,2H),7.59-7.42(m,1H),7.26-7.08(m,2H),5.75-5.39(m,1H),4.49-3.00(m,3H),2.71-2.15(m,1H),2.30(s,3H),2.07-1.96(m,3H),1.94-1.48(m,5H),1.43-1.34(m,3H)ppm. 13C NMR(101MHz,DMSO-d6,立体異性体と互変異性体との混合物)δ170.2(q),170.2(q),170.0(q),147.0(q),146.8(q),146.7(q),140.4(q),140.3(q),139.9(q),135.3(q),135.2(q),135.1(q),132.7(q),132.6(q),132.6(q),129.7(t),129.3(t),124.6(t),113.0(t),112.6(t),112.5(t),51.5(t),47.3(t),47.0(t),43.1(d),43.0(d),38.8(d),38.0(t),37.6(t),37.3(t),28.8(d),28.6(d),28.1(d),27.9(d),26.1(d),25.7(d),25.4(d),21.2(s),20.3(d),20.1(d),18.3(s),18.0(s),17.8(s),11.9(s),11.7(s),11.6(s)ppm.
例B: 2-メチル-1-(2-(5-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ブタン-1-オン
2-(メチルチオ)プロパン酸の代わりに2-メチルブタン酸を使用する例Afのと同じプロトコルを使用して調製することで、2-メチル-1-(2-(5-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ブタン-1-オンが白色固体として与えられた。GC/MS(EI):m/z(％):325(10)[M+],268(2),240(100),224(3),185(10),159(2),142(1),84(2),57(4). 1H NMR(300MHz,DMSO-d6,立体異性体と互変異性体との混合物)δ12.05-11.72(m,1H),7.73-7.53(m,2H),7.51-7.40(m,1H),7.27-7.03(m,2H),5.81-5.28(m,1H),4.61-3.16(m,2H),2.87-2.58(m,1H),2.38-2.19(m,4H),1.86-1.49(m,5H),1.46-1.23(m,2H),1.09-0.95(m,3H),0.94-0.80(m,3H). 13C NMR(75MHz,DMSO-d6,立体異性体と互変異性体との混合物)δ175.4(q),175.2(q),147.3(q),147.2(q),140.5(q),140.1(q),135.2(q),132.7(q),129.7(t),129.3(t),124.6(t),112.9(t),112.6(t),51.5(t),46.9(t),46.8(t),42.6(d),38.6(d),36.8(t),36.5(t),36.1(t),29.2(d),28.9(d),28.4(d),27.2(d),26.9(d),26.2(d),25.4(d),25.2(d),21.2(s),20.3(d),18.4(s),17.7(s),17.3(s),12.2(s),12.0(s),11.9(s)ppm.
例1: 1-(2-(1-イソブチリル-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルチオ)プロパン-1-オン:
ジクロロメタン(2mL)中の2-(メチルチオ)-1-(2-(5-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン(0.2g、0.58mmol、1.0当量)の溶液を、塩化イソブチリル(0.074g、0.70mmol、1.2当量)で処置した。反応混合物を周囲温度にて30min撹拌し、次いで氷水(50mL)上へ注ぎ、DCM(3x 50mL)で抽出して水およびブライン(各50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。その結果得られた粗製物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中7～50％EtoAc)によって精製することで、1-(2-(1-イソブチリル-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルチオ)プロパン-1-オン(0.21g、0.51mmol、87％収率)がオフホワイト色固体として得られた。
GC/MS(EI):m/z(％):413(3)[M+],398(4),367(6),343(4),338(5),268(37),240(100). 13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ=176.7,176.2,171.5,170.8,170.6,151.5,151.4,150.5,139.5,137.2,137.1,137.0,130.6,130.5,130.4,129.6,129.6,129.4,125.3,125.2,124.6,114.5,114.0,113.8,60.2,51.1,48.1,47.9,44.2,43.7,42.2,38.5,38.3,37.4,34.7,34.5,28.9,28.4,28.1,25.6,25.3,21.3,21.2,19.5,19.5,19.5,19.4,19.4,19.1,18.1,17.9,17.7,17.3,15.5,14.5,12.2,12.1,11.3.
例2: 1-(2-(1-アセチル-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルチオ)プロパン-1-オン:
例1と類似して、2-(メチルチオ)-1-(2-(5-(p-トリル)イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オンおよび塩化アセチルから調製することで、標題化合物がオフホワイト固体として与えられた。
GC/MS(EI):m/z(％):385(7)[M+],370(2),339(19),268(36),240(100). 13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ=171.5,170.8,170.6,170.0,169.5,151.3,139.2,137.1,137.0,130.5,130.5,129.7,129.6,125.2,125.1,115.4,114.9,114.7,60.2,51.0,48.1,47.9,44.3,43.8,38.5,38.2,37.4,31.7,28.8,28.3,28.0,25.6,25.3,25.2,25.1,22.6,21.3,21.2,19.4,18.1,17.9,17.7,14.6,14.4,12.2,12.1,11.3.
例3: 1-(2-(1-プロピオニル-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン:
ａ）ジクロロメタン(200mL)中のtert-ブチル 2-(5-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(7.6g、20.03mmol)の溶液へ、2,2,2-トリフルオロ酢酸(18.3g、160mmol)を5℃にて加え、混合物をrt.にて2h撹拌した。反応の完了をTLCによって監視した。反応溶液を室温まで冷却し、飽和NaHCO3溶液(200mL)を加え、EA(100mL *3)で抽出して有機相を濃縮することで、2-(5-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジンが黄色固体として与えられた(4.9g、収率:91％)。
ｂ）ジクロロメタン(30ml)中の2-(5-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン(300mg、1.243mmol)およびトリエチルアミン(189mg、1.865mmol)の溶液へ、塩化プロピオニル(138mg、1.492mmol)を0～5℃にて加え、混合物をrtにて6h撹拌した。混合物を濾過して溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EA=2:1)によって精製することで、1-(2-(3-プロピオニル-5-(p-トリル)イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン(165mg、収率38％)が白色固体として与えられた。
GC/MS(EI):m/z(％):353(2)[M+],296(3),280(20),240(100),224(16),185(26),130(4),117(6),84(4). 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29-8.06(m,1H),7.84-7.62(m,2H),7.32-7.13(m,2H),6.22-5.86(m,1H),4.55-3.59(m,2H),3.18-2.94(m,2H),2.46-2.21(m,5H),2.31(s,3H),2.10-1.25(m,6H),1.19-1.09(m,3H),1.01-0.89(m,3H). 13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.6(q),173.3(q),172.7(q),151.5(q),150.7(q),139.5(q),139.3(q),137.0(q),130.4(q),130.3(q),129.6(t),125.2(t),114.3(t),113.8(t),51.0(t),47.5(t),43.4(d),29.7(d),28.9(d),28.1(d),26.7(d),26.2(d),25.5(d),25.0(d),21.2(s),19.4(d),19.3(d),9.8(s),9.6(s),8.6(s),8.5(s)ppm.
例4: 1-(2-(1-イソブチリル-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン:
例3のと類似した手順に倣い、ジクロロメタン(30ml)中の2-(5-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン(300mg、1.243mmol)、塩化イソブチリル(159mg、1.492mmol)、およびトリエチルアミン(189mg、1.865mmol)を反応させることで、標題の産物(140mg、収率:29％)が白色固体として与えられた。
GC/MS(EI):m/z(％):381(2)[M+],310(13),294(19),240(100),224(18),185(26),159(4),130(3),117(5),71(9). 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.38-8.17(m,1H),7.73(d,J=7.5Hz,2H),7.21(d,J=7.5Hz,2H),6.16-5.95(m,1H),4.56-3.83(m,2H),3.08-2.58(m,1H),2.30(s,3H),2.12-1.28(m,7H),1.28-1.12(m,6H),1.08-0.67(m,6H). 13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ176.5(q),176.1(q),151.7(q),139.5(q),137.1(q),130.5(q),129.6(t),125.2(t),113.7(t),47.7(t),43.4(d),34.5(t),29.9(t),28.1(d),25.7(d),21.2(s),19.8(s),19.5(d),19.4(s),19.4(s),18.9(s)ppm.
例5: 2-(メチルチオ)-1-(2-(1-(2-(メチルチオ)プロパノイル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン:
0℃でのジクロロメタン(DCM)(15mL)中の2-(5-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン(2.1g、8.7mmol、1.0当量)の溶液を、トリエチルアミン(1.82mL、13.1mmol、1.5当量)で処置し、2-(メチルチオ)プロパノイルクロリド(1.33g、9.59mmol、1.1当量)の滴加を続けた。混合物を13h撹拌し、次いで氷冷1M aq.HCl(50mL)上へ注ぎ、EtOAc(3x 50mL)で抽出し、sat.aq.NaHCO3(50mL)、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。粗材料をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中7～80％EtOAc)によって精製することで、2-(メチルチオ)-1-(2-(1-(2-(メチルチオ)プロパノイル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン(1.96g、4.4mmol、50％収率)が黄色蝋として与えられた。
DIP/MS(EI):m/z(％):370(1)[M+-C3H7S],268(5),240(26),185(14),75(100)[C3H7S+]. 1H NMR(400MHz,クロロホルム-d,25℃):δ=7.63-7.76(m,2H),7.52-7.62(m,1H),7.15-7.25(m,2H),5.87-6.56(m,1H),4.22-4.76(m,1H),3.88-4.15(m,2H),3.65-3.81(m,1H),2.38(s,3H),2.07-2.18(m,4H),1.22-1.76(m,10H),0.84-0.98ppm(m,4H).
例6: 1-(2-(1-ベンゾイル-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルチオ)プロパン-1-オン:
周囲温度でのジクロロメタン(2mL)中の2-(メチルチオ)-1-(2-(5-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン(0.2g、0.582mmol)の溶液を、塩化ベンゾイル(0.098g、0.699mmol)で処置した。反応混合物を周囲温度にて2h撹拌し、次いで氷水中へ注ぎ、DCM(3x25mL)で抽出し、水(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。粗材料をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中7～60％EtOAc)によって精製することで、1-(2-(1-ベンゾイル-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルチオ)プロパン-1-オン(0.13g、0.290mmol、50％収率)が黄色い油状の蝋として与えられた。
DIP/MS(EI):m/z(％):447(1)[M+],432(1),401(1),372(2),344(4),240(35),105(100),75(32). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃):δ=7.69-8.11(m,6H),7.48-7.68(m,2H),7.11-7.27(m,2H),5.73-6.36(m,1H),3.73-4.09(m,3H),2.31(s,3H),1.94-2.13(m,4H),1.75-1.88(m,2H),1.62(br s,2H),1.13-1.41 ppm(m,4H).
例7: N-(1-ベンゾイル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)-2-(p-トリルオキシ)アセトアミド:
ジクロロメタン(3mL)中のN-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)-2-(p-トリルオキシ)アセトアミド(0.150g、0.458mmol)およびトリエチルアミン(0.056g、0.550mmol)の溶液を、5℃での塩化ベンゾイル(0.077g、0.550mmol)で処置した。冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度にて2h撹拌し、次いで氷水中へ注ぎ、DCM(3x 25mL)で抽出し、水(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。粗材料をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中7～30％EtOAc)によって精製することで、N-(1-ベンゾイル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)-2-(p-トリルオキシ)アセトアミド(0.17g、0.394mmol、86％収率)が白色固体として与えられた。
DIP/MS(EI):m/z(％):431(1)[M+],324(2),282(2),121(5),105(100),97(57),91(18),77(37). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃):δ=8.61(d,J=2.9Hz,1H),7.77-8.03(m,2H),7.65-7.73(m,1H),7.50-7.58(m,2H),7.39-7.47(m,1H),7.04(d,J=8.3Hz,3H),6.83-6.99(m,2H),6.61-6.77(m,2H),5.06-5.35(m,2H),4.49-5.05(m,2H),2.19-2.25ppm(m,3H)。
例8: N-(1-イソブチリル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)-2-(p-トリルオキシ)アセトアミド:
ジクロロメタン(3mL)中のN-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)-2-(p-トリルオキシ)アセトアミド(0.15g、0.458mmol)およびトリエチルアミン(0.056g、0.550mmol)の溶液を、5℃での塩化イソブチリル(0.059g、0.550mmol)で処置した。冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度にて2h撹拌し、次いで氷水中へ注ぎ、DCM(3x 25mL)で抽出し、水(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。粗材料をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中7～30％EtOAc)によって精製することで、N-(1-イソブチリル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)-2-(p-トリルオキシ)アセトアミド(0.175g、0.440mmol、96％収率)が無色液体として与えられた。
GC/MS(EI):m/z(％):397(7)[M+],327(1),290(2),220(29),178(21),121(8),97(100),71(15),43(33). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃):δ=8.41(d,J=2.9Hz,1H),7.44(dd,J=5.0,1.1Hz,1H),7.01-7.11(m,3H),6.95(br dd,J=4.9,3.7Hz,1H),6.77-6.90(m,1H),6.68-6.76(m,2H),5.10-5.32(m,2H),4.98(br s,2H),3.67(dt,J=13.3,6.5Hz,1H),2.22(s,3H),1.18 ppm(d,J=6.8Hz,6H)
例9: N-(1-アセチル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)-2-(p-トリルオキシ)アセトアミド:
ジクロロメタン(3mL)中のN-(1H-ピラゾール-3-イル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)-2-(p-トリルオキシ)アセトアミド(0.15g、0.458mmol)およびトリエチルアミン(0.056g、0.550mmol)の溶液を、5℃での塩化アセチル(0.043g、0.550mmol)で処置した。冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度にて2h撹拌し、次いで氷水中へ注ぎ、DCM(3x 25mL)で抽出し、水(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。粗材料をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中7～30％EtOAc)によって精製することで、N-(1-アセチル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)-2-(p-トリルオキシ)アセトアミド(0.140g、0.379mmol、83％収率)が白色固体として与えられた。GC/MS(EI):m/z(％):369(8)[M+],262(6),220(35),178(23),97(100),43(15). 1H NMR(400MHz,クロロホルム-d,25℃):δ=8.21(d,J=2.7Hz,1H),7.25(dd,J=5.1,1.2Hz,1H),7.07(d,J=8.3Hz,2H),7.01(br s,1H),6.95(dd,J=5.0,3.5Hz,1H),6.75(br d,J=8.1Hz,2H),6.14-6.56(m,1H),5.06-5.43(m,2H),4.87(s,2H),2.58-2.68(m,3H),2.29ppm(s,3H).
例10: 1-(2-(1-((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキサン-1-カルボニル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルチオ)プロパン-1-オン:
ジクロロメタン(5mL)中の2-(メチルチオ)-1-(2-(5-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン(1g、2.91mmol)およびエチルジ(イソプロピル)アミン(DIPEA)(0.508mL、2.91mmol)の溶液を、5℃でのジクロロメタン(5mL)中の(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキサン-1-カルボニル塩化物(0.590g、2.91mmol)の溶液で処置した。冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度にて終夜撹拌し、次いで氷冷1M aq.HCl(5mL)中へ注ぎ、DCM(3x 25mL)で抽出し、1M aq.NaOH(10mL)、水(25mL)、およびブライン(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。粗材料をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中7～30％EtOAc)によって精製することで、1-(2-(1-((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキサン-1-カルボニル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルチオ)プロパン-1-オン(1.1g、2.158mmol、74％収率)が黄色い粘性液体として与えられた。DIP/MS(EI):m/z(％):509(2)[M+],463(2),434(1),342(9),296(6),268(23),240(100),75(27). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃):δ=8.39-8.56(m,1H),7.64-7.89(m,2H),7.09-7.40(m,2H),5.90-6.37(m,1H),3.76-4.28(m,3H),3.21-3.49(m,3H),2.32(s,3H),2.13(td,J=11.6,3.4Hz,1H),1.83-2.07(m,4H),1.53-1.82(m,13H),1.22-1.42(m,7H),1.03-1.21(m,4H),0.84-0.93(m,13H),0.69-0.81ppm(m,5H).
例11: 1-(2-(1-アセチル-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルブタン-1-オン:
ジクロロメタン(5mL)中の2-メチル-1-(2-(5-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ブタン-1-オン(0.5g、1.536mmol)およびDIPEA(0.295mL、1.690mmol)の溶液を、5℃でのジクロロメタン(5mL)中の塩化アセチル(0.120mL、1.690mmol)の溶液で処置した。添加後、冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度にて終夜撹拌し、次いで氷冷1M aq.HCl(5mL)中へ注ぎ、DCM(3x 25mL)で抽出し、1M aq.NaOH(10mL)、水(25mL)、およびブライン(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。粗材料をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中7～30％EtOAc)によって精製することで、1-(2-(1-アセチル-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルブタン-1-オン(0.30g、0.816mmol、53％収率)が白色固体として与えられた。GC/MS(EI):m/z(％):367(5)[M+],324(1),282(2),240(100),43(42). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃):δ=8.09-8.22(m,1H),7.72(d,J=8.1Hz,2H),7.22(br d,J=7.8Hz,2H),5.86-6.24(m,1H),3.60-4.54(m,2H),2.73-2.92(m,1H),2.62-2.71(m,3H),2.26-2.43(m,3H),1.91-1.99(m,1H),1.66-1.89(m,2H),1.22-1.64(m,5H),0.92-1.05(m,3H),0.69-0.90(m,3H),0.43 ppm(t,J=7.3Hz,1H). 13C NMR(101MHz,DMSO-d6,25℃):δ=176.3,175.9,169.4,151.6,151.5,139.2,139.2,137.0,137.0,130.6,129.6,129.6,125.2,125.1,125.1,120.0,114.7,60.2,47.8,47.7,43.6,43.5,36.7,36.4,28.1,28.0,27.0,26.9,25.8,25.1,21.3,21.2,19.6,17.8,16.8,14.5,12.2,11.8ppm.
例12: 1-(2-(1-イソブチリル-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルブタン-1-オン:
ジクロロメタン(5mL)中の2-メチル-1-(2-(5-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ブタン-1-オン(0.5g、1.536mmol)およびDIPEA(0.295mL、1.690mmol)の溶液を、5℃でのジクロロメタン(5mL)中の塩化イソブチリル(0.180g、1.690mmol)の溶液で処置した。添加後、冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度にて2h撹拌し、次いで氷冷1M aq.HCl(5mL)中へ注ぎ、DCM(3x 25mL)で抽出し、1M aq.NaOH(10mL)、水(25mL)、およびブライン(25mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。粗材料をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中1～30％EtOAc)によって精製することで、1-(2-(1-イソブチリル-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルブタン-1-オン(0.13g、0.329mmol、21％収率)が白色固体として与えられた。DIP/MS(EI):m/z(％):395.3(10)[M+],352.3(1),324.2(4),240.2(100),185.2(38),71.2(16),57.1(44),43.1(96). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃):δ=8.23-8.38(m,1H),7.74(br d,J=7.8Hz,2H),7.17-7.25(m,2H),5.87-6.21(m,1H),3.92-4.51(m,2H),3.44-3.70(m,1H),2.73-2.90(m,1H),2.25-2.42(m,3H),1.66-1.98(m,3H),1.27-1.64(m,5H),1.23(t,J=6.7Hz,6H),0.91-1.08(m,3H),0.67-0.87(m,3H),0.43 ppm(br t,J=7.2Hz,1H).
例13: 1-(2-(1-((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキサン-1-カルボニル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルブタン-1-オン:
ジクロロメタン(15mL)中の2-メチル-1-(2-(5-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ブタン-1-オン(2g、6.15mmol)およびDIPEA(1.073mL、6.15mmol)の溶液を、5℃でのジクロロメタン(5mL)中の(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキサン-1-カルボニル塩化物(1.246g、6.15mmol)の溶液で処置した。冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度にて終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィー(TLC)分析によって、出発材料が残存していることが示された。N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(DMAP)(0.1g、0.81mmol)を加え、反応混合物を周囲温度にて3h撹拌し、次いで氷冷1M aq.HCl(15mL)中へ注ぎ、DCM(3x 75mL)で抽出し、1M aq.NaOH(30mL)、水(75mL)、およびブライン(75mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。粗材料をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中7～30％EtOAc)によって精製することで、1-(2-(1-((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキサン-1-カルボニル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルブタン-1-オン(2.8g、5.69mmol、93％収率)が白色固体として与えられた。DIP/MS(EI):m/z(％):491(2)[M+],448(1),406(1),324(10),240(100),185(93),43(12). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃):δ=8.41-8.55(m,1H),7.75(br d,J=7.8Hz,2H),7.18-7.27(m,2H),5.78-6.26(m,1H),3.94-4.50(m,2H),3.25-3.73(m,4H),2.73-2.90(m,1H),2.36(br dd,J=11.6,3.3Hz,1H),1.51-1.98(m,13H),1.22-1.50(m,6H),0.63-1.16ppm(m,25H).
例14: 1-(2-(1-(2-メトキシアセチル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルブタン-1-オン:
ジクロロメタン(10mL)中の2-メチル-1-(2-(5-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ブタン-1-オン(2g、6.15mmol)、DMAP(0.075g、0.615mmol)、およびトリエチルアミン(TEA)(0.942mL、6.76mmol)の溶液を、5℃でのジクロロメタン(10mL)中の2-メトキシアセチルクロリド(0.734g、6.76mmol)の溶液で処置した。添加後、冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度にて終夜撹拌した。TLC分析によって約50％変換したことが示された。反応混合物を2-メトキシアセチルクロリド(0,4g、3.69mmol)で処置して周囲温度にてさらに3h撹拌し、次いで氷冷1M aq.HCl(15mL)中へ注ぎ、DCM(3x 75mL)で抽出し、1M aq.NaOH(30mL)、水(75mL)、およびブライン(75mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。粗材料をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中1～30％EtOAc)によって精製することで、1-(2-(1-(2-メトキシアセチル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルブタン-1-オン(1.70g、4,28mmol、70％収率)が白色固体として与えられた。DIP/MS(EI):m/z(％):397(5)[M+],352(5),324(2),312(13),240(49),84(50),45(100). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃):δ=8.00-8.13(m,1H),7.67-7.76(m,2H),7.18-7.27(m,2H),5.90-6.25(m,1H),4.68-4.83(m,2H),3.63-4.53(m,2H),3.44(s,3H),2.75-2.92(m,1H),2.32(s,3H),1.93-2.05(m,1H),1.69-1.91(m,2H),1.23-1.64(m,5H),0.40-1.07 ppm(m,6H).
例15: 1-(2-(1-(2-(ベンジルオキシ)アセチル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルブタン-1-オン:
ジクロロメタン(10mL)中の2-メチル-1-(2-(5-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ブタン-1-オン(2g、6.15mmol)、DMAP(0.075g、0.615mmol)、およびTEA(0.942mL、6.76mmol)の溶液を、5℃でのジクロロメタン(10mL)中の2-(ベンジルオキシ)アセチルクロリド(1.248g、6.76mmol)の溶液で処置した。添加後、冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度にて終夜撹拌した。TLCによって出発材料が残存していることが示されたので、追加の2-(ベンジルオキシ)塩化アセチル(0.5g、2.71mmol)を加えて反応混合物を周囲温度にてさらに3h撹拌し、次いで氷冷1M aq.HCl(15mL)中へ注ぎ、DCM(3x 75mL)で抽出し、1M aq.NaOH(30mL)、水(75mL)、およびブライン(75mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。粗材料をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中1～30％EtOAc)によって精製することで、1-(2-(1-(2-(ベンジルオキシ)アセチル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルブタン-1-オン(2.70g、5.70mmol、93％収率)が白色固体として与えられた。
DIP/MS(EI):m/z(％):473(6)[M+],388(7),382(5),352(9),324(6),240(62),91(100),57(32). 1H NMR(400MHz,クロロホルム-d,25℃):δ=7.60-7.71(m,2H),7.32-7.47(m,6H),7.19(d,J=7.8Hz,2H),5.96-6.47(m,1H),4.49-4.81(m,4H),4.13-4.37(m,1H),3.87-4.13(m,1H),2.68-2.87(m,1H),2.38(s,3H),2.03-2.15(m,1H),1.81-2.02(m,2H),1.63-1.80(m,2H),1.35-1.59(m,2H),0.53-1.21ppm(m,6H).
例16: 1-(2-(1-(2-(メチルチオ)プロパノイル)ピペリジン-2-イル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-1-イル)ドデカン-1-オン:
ジクロロメタン(10mL)中の2-(メチルチオ)-1-(2-(5-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン(1.5g、4.37mmol)、DMAP(0.053g、0.437mmol)、およびDIPEA(1.068mL、6.11mmol)の溶液を、5℃でのジクロロメタン(10mL)中のドデカノイルクロリド(1.146g、5.24mmol)の溶液で処置した。冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度にて終夜撹拌し、次いで氷冷1M aq.HCl(25mL)中へ注ぎ、DCM(3x 75mL)で抽出し、1M aq.NaOH(50mL)、水(75mL)、およびブライン(75mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。粗材料をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中7～30％EtOAc)によって精製することで、1-(2-(1-(2-(メチルチオ)プロパノイル)ピペリジン-2-イル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-1-イル)ドデカン-1-オン(1.1g、2.09mmol、48％収率)がオフホワイト固体として与えられた。
DIP/MS(EI):m/z(％):525(3)[M+],510(1),479(3),450(2),422(1),240(93),185(100),75(28). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃):δ=8.14-8.28(m,1H),7.69-7.78(m,2H),7.16-7.25(m,2H),5.89-6.28(m,1H),4.11-4.52(m,1H),3.47-4.11(m,3H),2.93-3.12(m,2H),2.31(d,J=2.7Hz,3H),2.02-2.28(m,2H),1.89-1.98(m,1H),1.44-1.76(m,6H),1.21-1.40(m,25H),0.81-0.90ppm(m,4H).
例17: 1-(2-(1-(2-メチルブタノイル)ピペリジン-2-イル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-1-イル)ドデカン-1-オン:
ジクロロメタン(10mL)中の2-メチル-1-(2-(5-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ブタン-1-オン(1.5g、4.61mmol)、DMAP(0.056g、0.461mmol)、およびDIPEA(1.127mL、6.45mmol)の溶液を、5℃でのジクロロメタン(10mL)中の塩化ドデカノイル(1.210g、5.53mmol)の溶液で処置した。冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度にて終夜撹拌し、次いで氷冷1M aq.HCl(25mL)中へ注ぎ、DCM(3x 75mL)で抽出し、1M aq.NaOH(50mL)、水(75mL)、およびブライン(75mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。粗材料をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中7～30％EtOAc)によって精製することで、1-(2-(1-(2-メチルブタノイル)ピペリジン-2-イル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-1-イル)ドデカン-1-オン(1.75g、3.45mmol、75％収率)が白色固体として与えられた。
DIP/MS(EI):m/z(％):507(5)[M+],422(1),240(100),185(26),57(20). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃):δ=8.13-8.29(m,1H),7.69-7.77(m,2H),7.14-7.26(m,2H),5.88-6.25(m,1H),3.58-4.54(m,2H),2.93-3.13(m,2H),2.72-2.89(m,1H),2.31(s,3H),1.95(br d,J=13.0Hz,1H),1.60-1.84(m,4H),1.41-1.59(m,3H),1.21-1.40(m,19H),0.37-1.06ppm(m,10H).
例18: 1-(2-(1-(2-(メチルチオ)プロパノイル)ピペリジン-2-イル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-1-イル)ヘキサン-1-オン:
ジクロロメタン(10mL)中の2-(メチルチオ)-1-(2-(5-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン(2g、5.82mmol)、DMAP(0.071g、0.582mmol)、およびDIPEA(1.525mL、8.73mmol)の溶液を、5℃でのジクロロメタン(10mL)中の塩化ヘキサノイル(1.176g、8.73mmol)の溶液で処置した。冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度にて終夜撹拌し、次いで氷冷1M aq.HCl(25mL)中へ注ぎ、DCM(3x 75mL)で抽出し、1M aq.NaOH(50mL)、水(75mL)、およびブライン(75mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。粗材料をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中7～30％EtOAc)によって精製することで、1-(2-(1-(2-(メチルチオ)プロパノイル)ピペリジン-2-イル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-1-イル)ヘキサン-1-オン(2.2g、4.98mmol、86％収率)が白色固体として与えられた。
DIP/MS(EI):m/z(％):441(5)[M+],426(2),395(5),366(4),240(80),185(100),99(16),75(44),43(66). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃):δ=8.15-8.29(m,1H),7.69-7.79(m,2H),7.14-7.25(m,2H),5.90-6.32(m,1H),3.49-4.52(m,3H),2.93-3.14(m,2H),2.15-2.50(m,4H),1.86-2.06(m,3H),1.45-1.82(m,8H),1.20-1.42(m,11H),0.83-0.96ppm(m,5H).
例19: 1-(2-(1-(2-メチルブタノイル)ピペリジン-2-イル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-1-イル)ヘキサン-1-オン:
ジクロロメタン(10mL)中の2-メチル-1-(2-(5-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ブタン-1-オン(1.5g、4.61mmol)、DMAP(0.056g、0.461mmol)、およびDIPEA(1.127mL、6.45mmol)の溶液を、5℃でのジクロロメタン(10mL)中の塩化ヘキサノイル(0.869g、6.45mmol)の溶液で処置した。冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度にて終夜撹拌し、次いで氷冷1M aq.HCl(25mL)中へ注ぎ、DCM(3x 75mL)で抽出し、1M aq.NaOH(50mL)、水(75mL)、およびブライン(75mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。粗材料をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中7～30％EtOAc)によって精製することで、1-(2-(1-(2-メチルブタノイル)ピペリジン-2-イル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-1-イル)ヘキサン-1-オン(1.85g、4.37mmol、95％収率)が白色固体として与えられた。
DIP/MS(EI):m/z(％):423(5)[M+],338(2),240(100),185(52),99(6),57(10). 1H NMR(400MHz,DMSO-d6,25℃):δ=8.12-8.31(m,1H),7.67-7.78(m,2H),7.13-7.30(m,2H),5.87-6.26(m,1H),3.56-4.55(m,2H),2.73-3.14(m,3H),2.14-2.49(m,4H),1.62-2.01(m,5H),1.21-1.61(m,14H),0.38-1.06 ppm(m,12H).
例20: TRPM8モジュレーターに対するアッセイ
hTRPM8を安定的に発現するHEK293細胞株を、Klein et al.,(Chem.Senses 36:649-658,2011)に従って生成し、受容器活性化をFlexstationにおけるカルシウム画像化によって監視した。TRPM8チャネル活性化のCa画像化アッセイのため、第0日に細胞を、0.001％ポリエチレンイミン(分子量=60 000、Acros Organics)でコーティングされた黒色の透明底96ウェルプレートにおいて、9％ウシ胎仔血清を含有するダルベッコ改変Eagle培地(DMEM)中、ウェル当り12000細胞の密度にて播種した。第2日に、アゴニストを、Fluo-4を使用するカルシウム画像化を介して評価した。手短に言えば、成長培地を捨て、細胞を、DMEM(without 血清なし)中に2.7μM Fluo-4 AM(Invitrogen)と2.5μMプロベネシド(Sigma-Aldrich)とを含有する50μLローディング緩衝剤中37℃にて1h間、暗中でインキュベートした。インキュベーション後、プレートを、100μLのアッセイ緩衝剤(mM単位で:130 NaCl、5 KCl、10 HEPES、2 CaCl2、および10 グルコース、pH7.4)で5回洗浄し、さらに室温にて30min間、暗中でインキュベートした。次いで細胞を100μLアッセイ緩衝剤で5回洗浄し、次いで本発明化合物の段階希釈液へのカルシウム流入をFlexstation 3(Molecular Devices)において測定した。受容器活性化は、20μlの10倍濃縮されたリガンド貯蔵溶液(これもまた、アッセイ緩衝剤において調製した)の添加を受けて開始させた。蛍光を、リガンド添加に先立ち15秒間、およびリガンド添加後105秒間(合計120秒間)絶えず監視した。溶媒対照に関し、かつ31.6μMメントールと比べた最大限の受容器活性化を決定した。段階希釈液からのデータをKNIMEワークフローで処理することで、S字形の用量-応答曲線に適合させてEC50値を推定した。
35μMを下回るEC50値を呈するTRPM8アゴニストを、下の表1に提示する。
表1:
++++ 0.05μM以下の範囲にあるEC50値
+++ 0.05～0.3μMの範囲にあるEC50値
++ 0.3～1.00μMの範囲にあるEC50値
+ 1.00～35μMの範囲にあるEC50値

Claims (14)

  1. 一過性受容器電位チャネルメラスタチンメンバー8(TRPM8)をモジュレートする方法であって、前記受容器を、式(I)
    式中
    X1、X2、およびX3のうち1つは、＞N-C(O)Rであり、かつその他の2つは、独立して、C、N、およびOから選択されるが、ただしこれらのうち2つともはCではなく、ならびにここでRは、OおよびSから選択される1個のヘテロ原子を任意に含んでいてもよいC1～C15炭化水素残基から選択される;
    かつ
    ａ）R1は、Hである;かつBは、一価の残基(a)
    を表すか、あるいは、
    ｂ）R1は、次から選択される:
    ｉ）ハロゲン、
    ii）以下からなる群から独立して選択される最大4つまでの置換基で任意に置換されていてもよいC6～C10アリール:
    ハロゲン; OH(ヒドロキシル); C≡N(シアノ); NO2(ニトロ);
    最大5個までのハロゲン原子を任意に含んでいてもよいC1～C6アルキル;
    最大3つまでのOH基を含むC1～C3アルキル;
    C2～C6アルケニル;
    最大3個までのハロゲン原子を任意に含んでいてもよいC1～C6アルコキシ;
    C1～C3アルコキシC1～C3アルキル;
    C3～C7シクロアルキル;
    -C(O)R10、ここでR10は、C1～C3アルキルから選択される;
    -OC(O)R11、ここでR11は、H、およびC1～C3アルキルから選択される;
    -C(O)O-R12、ここでR12は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;
    -(CH2)mN(R13)R14、ここでmは、0または1であり、R13は、水素、C1～C3アルキル、および-SO2R15から選択され、ここでR15は、C1～C3アルキルであり、およびR14は、水素、C1～C3アルキル、および-SO2R16から選択され、ここでR16は、C1～C3アルキルであり、またはここでR13およびR14は、これらが付着されているN原子と一緒に、モルホリン、チオモルホリン、もしくは1,1-ジオキソチオモルホリンを形成する;
    -SR17、ここでR17は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;および
    -S(O)2R18、ここでR18は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;
    ただしアリール環が、2以上の置換基で置換されているとき、2つの置換基は、これらが付着されている炭素原子と一緒に、環状の環を形成していてもよく、ならびに
    iii）C5～C10単環式または二環式のヘテロアリール、ここで最大2個までのC原子は、硫黄、窒素、および酸素から独立して選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、以下からなる群から選択される最大4つまでの置換基で任意に置換されていてもよい:
    ハロゲン; OH; C≡N; NO2;
    最大5個までのハロゲン原子を任意に含んでいてもよいC1～C6アルキル;
    C2～C6アルケニル;
    最大3個までのハロゲン原子を任意に含んでいてもよいC1～C6アルコキシ;
    C1～C3アルコキシC1～C3アルキル;
    C3～C7シクロアルキル;
    -C(O)R20、ここでR20は、C1～C3アルキルから選択される;
    -OC(O)R21、ここでR21は、H、およびC1～C3アルキルから選択される;
    -C(O)O-R22、ここでR22は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;
    -(CH2)mN(R23)R24、ここでmは、0または1であり、R23は、水素、C1～C3アルキル、および-SO2R25から選択され、ここでR25は、C1～C3アルキルであり、およびR24は、水素、C1～C3アルキル、および-SO2R26から選択され、ここでR26は、C1～C3アルキルであり、またはここでR23およびR24は、これらが付着されているN原子と一緒に、モルホリン、チオモルホリン、もしくは1,1-ジオキソチオモルホリンを形成する;
    -SR27、ここでR27は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;および
    -S(O)2R28、ここでR28は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;
    かつBは、一価の残基(b)
    を表し、式中
    R4、R5、およびR6は、これらが付着されている炭素原子と一緒に、O、N、S、およびFから選択される最大5個までのヘテロ原子を任意に含んでいてもよい炭化水素基を形成する;および
    Zは、C、S、またはS(O)のいずれかである、
    で表される化合物、その塩または溶媒和物との接触に至らせることを含む、前記方法。
  2. 式(I)で表される化合物が、1-(2-(1-プロピオニル-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(2-(1-イソブチリル-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オン; 2-(メチルチオ)-1-(2-(1-(2-(メチルチオ)プロパノイル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン; 1-(2-(1-アセチル-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルチオ)プロパン-1-オン; 1-(2-(1-イソブチリル-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルチオ)プロパン-1-オン; 1-(2-(1-ベンゾイル-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルチオ)プロパン-1-オン; 1-(2-(1-((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキサン-1-カルボニル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-(メチルチオ)プロパン-1-オン; 1-(2-(1-アセチル-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルブタン-1-オン; 1-(2-(1-イソブチリル-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルブタン-1-オン; 1-(2-(1-((1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキサン-1-カルボニル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルブタン-1-オン; 1-(2-(1-(2-メトキシアセチル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルブタン-1-オン; 1-(2-(1-(2-(ベンジルオキシ)アセチル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)-2-メチルブタン-1-オン; 1-(2-(1-(2-(メチルチオ)プロパノイル)ピペリジン-2-イル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-1-イル)ドデカン-1-オン; 1-(2-(1-(2-メチルブタノイル)ピペリジン-2-イル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-1-イル)ドデカン-1-オン; 1-(2-(1-(2-(メチルチオ)プロパノイル)ピペリジン-2-イル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-1-イル)ヘキサン-1-オン; 1-(2-(1-(2-メチルブタノイル)ピペリジン-2-イル)-4-(p-トリル)-1H-イミダゾール-1-イル)ヘキサン-1-オン; N-(1-ベンゾイル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)-2-(p-トリルオキシ)アセトアミド; N-(1-イソブチリル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)-2-(p-トリルオキシ)アセトアミド;およびN-(1-アセチル-1H-ピラゾール-3-イル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)-2-(p-トリルオキシ)アセトアミドからなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
  3. ヒトまたは動物を、請求項1に定義されるとおりの式(I)で表される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む、ヒトまたは動物において冷感を誘導する非医学的な方法。
  4. 皮膚または粘膜を、請求項1に定義されるとおりの式(I)で表される1以上の化合物を含む製品と接触させることを含む、皮膚または粘膜に対して冷却効果を発揮する方法。
  5. 式(I)
    で表される化合物、その塩または溶媒和物であって、式中
    X1、X2、およびX3のうち1つは、＞N-C(O)Rであり、かつその他の2つは、独立して、C、N、およびOから選択されるが、ただしこれらのうち2つともはCではなく、ならびにここでRは、OおよびSから選択される1個のヘテロ原子を任意に含んでいてもよいC1～C15炭化水素残基から選択される;
    かつ
    ａ）R1は、Hである;かつBは、一価の残基(a)
    を表すか、あるいは、
    ｂ）R1は、次から選択される:
    ｉ）ハロゲン、
    ii）以下からなる群から独立して選択される最大4つまでの置換基で任意に置換されていてもよいC6～C10アリール:
    ハロゲン; OH(ヒドロキシル); C≡N(シアノ); NO2(ニトロ);
    最大5個までのハロゲン原子を任意に含んでいてもよいC1～C6アルキル;
    最大3つまでのOH基を含むC1～C3アルキル;
    C2～C6アルケニル;
    最大3個までのハロゲン原子を任意に含んでいてもよいC1～C6アルコキシ;
    C1～C3アルコキシC1～C3アルキル;
    C3～C7シクロアルキル;
    -C(O)R10、ここでR10は、C1～C3アルキルから選択される;
    -OC(O)R11、ここでR11は、H、およびC1～C3アルキルから選択される;
    -C(O)O-R12、ここでR12は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;
    -(CH2)mN(R13)R14、ここでmは、0または1であり、R13は、水素、C1～C3アルキル、および-SO2R15から選択され、ここでR15は、C1～C3アルキルであり、およびR14は、水素、C1～C3アルキル、および-SO2R16から選択され、ここでR16は、C1～C3アルキルであり、またはここでR13およびR14は、これらが付着されているN原子と一緒に、モルホリン、チオモルホリン、もしくは1,1-ジオキソチオモルホリンを形成する;
    -SR17、ここでR17は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;および
    -S(O)2R18、ここでR18は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;
    ただしアリール環が、2以上の置換基で置換されているとき、2つの置換基は、これらが付着されている炭素原子と一緒に、環状の環を形成していてもよく、ならびに
    iii）C5～C10単環式または二環式のヘテロアリール、ここで最大2個までのC原子は、硫黄、窒素、および酸素から独立して選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、以下からなる群から選択される最大4つまでの置換基で任意に置換されていてもよい:
    ハロゲン; OH; C≡N; NO2;
    最大5個までのハロゲン原子を任意に含んでいてもよいC1～C6アルキル;
    C2～C6アルケニル;
    最大3個までのハロゲン原子を任意に含んでいてもよいC1～C6アルコキシ;
    C1～C3アルコキシC1～C3アルキル;
    C3～C7シクロアルキル;
    -C(O)R20、ここでR20は、C1～C3アルキルから選択される;
    -OC(O)R21、ここでR21は、H、およびC1～C3アルキルから選択される;
    -C(O)O-R22、ここでR22は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;
    -(CH2)mN(R23)R24、ここでmは、0または1であり、R23は、水素、C1～C3アルキル、および-SO2R25から選択され、ここでR25は、C1～C3アルキルであり、およびR24は、水素、C1～C3アルキル、および-SO2R26から選択され、ここでR26は、C1～C3アルキルであり、またはここでR23およびR24は、これらが付着されているN原子と一緒に、モルホリン、チオモルホリン、もしくは1,1-ジオキソチオモルホリンを形成する;
    -SR27、ここでR27は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;および
    -S(O)2R28、ここでR28は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;
    かつBは、一価の残基(b)
    を表し、式中
    R4、R5、およびR6は、これらが付着されている炭素原子と一緒に、O、N、S、およびFから選択される最大5個までのヘテロ原子を任意に含んでいてもよい炭化水素基を形成する;および
    Zは、C、S、またはS(O)のいずれかである、
    前記式(I)で表される化合物。
  6. 請求項5に定義されるとおりの式(I)で表される1以上の化合物を含む、消費者向製品。
  7. 請求項5に定義されるとおりの式(I)で表される1以上の化合物を含む、医薬組成物。
  8. 冷感を提供することにおける使用のための、請求項5に定義されるとおりの式(I)で表される化合物。
  9. 医薬としての使用のための、請求項5に定義されるとおりの式(I)で表される化合物。
  10. 清涼感を含む組成物であって、組成物が、請求項5に定義されるとおりの式(I)で表される化合物を含む、前記組成物。
  11. 式(I)で表される少なくとも1つの化合物、その塩または溶媒和物と、さらなる冷却化合物とを含む、請求項10に記載の組成物。
  12. さらなる冷却化合物が、メントール、メントン、p-メンタンカルボキサミド、N-2,3-トリメチル-2-イソプロピル-ブタンアミド、乳酸メンチル、メントングリセロールアセタール、3-(1-メントキシ)-プロパン-1,2-ジオール、p-メンタン-3,8-ジオール、イソプレゴール、コハク酸モノメンチル、グルタル酸モノメンチル、o-メンチルグリセロール、メンチルN,N-ジメチルスクシナマート、2-(sec-ブチル)シクロヘキサン-1-オン、N-(ピラゾール-3-イル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)-2-(p-トリルオキシ)アセトアミド、2-(4-エチルフェノキシ)-N-(ピラゾール-3-イル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)アセトアミド、3-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-N,N-ジフェニルアクリルアミド、4-(2-(4-アリル-2,6-ジメトキシフェノキシ)-1-エトキシプロピル)-2-メトキシフェノール、4-(2-(4-アリル-2,6-ジメトキシフェノキシ)-1-((2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル)オキシ)プロピル)-2-メトキシフェノール、N-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-2-イソプロピル-5,5-ジメチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド、N-(4-(シアノメチル)フェニル)-2-イソプロピル-5,5-ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド、およびN-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-2-イソプロピル-5,5-ジメチルシクロヘキサンカルボキサミドから選択される、請求項11に記載の組成物。
  13. 請求項1に定義されるとおりの式(I)
    式中
    X1、X2、およびX3のうち1つは、＞NHであり、かつその他の2つは、独立して、C、N、およびOから選択されるが、ただしこれらのうち2つともはCではない;
    かつ
    ａ）R1は、Hである;かつBは、一価の残基(a)
    を表すか、あるいは、
    ｂ）R1は、次から選択される:
    ｉ）ハロゲン、
    ii）以下からなる群から独立して選択される最大4つまでの置換基で任意に置換されていてもよいC6～C10アリール:
    ハロゲン;OH(ヒドロキシル);C≡N(シアノ);NO2(ニトロ);
    最大5個までのハロゲン原子を任意に含んでいてもよいC1～C6アルキル;
    最大3つまでのOH基を含むC1～C3アルキル;
    C2～C6アルケニル;
    最大3個までのハロゲン原子を任意に含んでいてもよいC1～C6アルコキシ;
    C1～C3アルコキシC1～C3アルキル;
    C3～C7シクロアルキル;
    -C(O)R10、ここでR10は、C1～C3アルキルから選択される;
    -OC(O)R11、ここでR11は、H、およびC1～C3アルキルから選択される;
    -C(O)O-R12、ここでR12は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;
    -(CH2)mN(R13)R14、ここでmは、0または1であり、R13は、水素、C1～C3アルキル、および-SO2R15から選択され、ここでR15は、C1～C3アルキルであり、およびR14は、水素、C1～C3アルキル、および-SO2R16から選択され、ここでR16は、C1～C3アルキルであり、またはここでR13およびR14は、これらが付着されているN原子と一緒に、モルホリン、チオモルホリン、もしくは1,1-ジオキソチオモルホリンを形成する;
    -SR17、ここでR17は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;および
    -S(O)2R18、ここでR18は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;
    ただしアリール環が、2以上の置換基で置換されているとき、2つの置換基は、これらが付着されている炭素原子と一緒に、環状の環を形成していてもよく、ならびに
    iii）C5～C10単環式または二環式のヘテロアリール、ここで最大2個までのC原子は、硫黄、窒素、および酸素から独立して選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、以下からなる群から選択される最大4つまでの置換基で任意に置換されていてもよい:
    ハロゲン; OH; C≡N; NO2;
    最大5個までのハロゲン原子を任意に含んでいてもよいC1～C6アルキル;
    C2～C6アルケニル;
    最大3個までのハロゲン原子を任意に含んでいてもよいC1～C6アルコキシ;
    C1～C3アルコキシC1～C3アルキル;
    C3～C7シクロアルキル;
    -C(O)R20、ここでR20は、C1～C3アルキルから選択される;
    -OC(O)R21、ここでR21は、H、およびC1～C3アルキルから選択される;
    -C(O)O-R22、ここでR22は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;
    -(CH2)mN(R23)R24、ここでmは、0または1であり、R23は、水素、C1～C3アルキル、および-SO2R25から選択され、ここでR25は、C1～C3アルキルであり、およびR24は、水素、C1～C3アルキル、および-SO2R26から選択され、ここでR26は、C1～C3アルキルであり、またはここでR23およびR24は、これらが付着されているN原子と一緒に、モルホリン、チオモルホリン、もしくは1,1-ジオキソチオモルホリンを形成する;
    -SR27、ここでR27は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;および
    -S(O)2R28、ここでR28は、水素およびC1～C3アルキルから選択される;
    かつBは、一価の残基(b)
    を表し、式中
    R4、R5およびR6は、これらが付着されている炭素原子と一緒に、O、N、S、およびFから選択される最大5個までのヘテロ原子を任意に含んでいてもよい炭化水素基を形成する;および
    Zは、C、S、またはS(O)のいずれかである、
    で表される化合物のアセチル基(＞N-C(O)R)を加水分解することで、式(I')で表される化合物をもたらすことを含む、皮膚または粘膜に対して冷却効果を発揮する方法。
  14. 食品製品、飲料、チューインガム、タバコおよびタバコ代替製品、デンタルケア製品、パーソナルケア製品、ならびにインティメートケア製品からなる群から選択される一過性受容器電位チャネルメラスタチンメンバー8(TRPM8)のメディエーターとしての使用のための、請求項10～12のいずれか一項に記載の組成物。
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