JP2024541770A - 神経障害の治療方法 - Google Patents

Abstract

化合物１とフェソテロジンの組み合わせを投与することによる神経障害（レボドパ誘発ジスキネジアなど）の治療方法。

Description

関連出願に対する相互参照
[0001] 本出願は、２０２１年１１月２４日に出願された米国仮出願第６３／２８３，１４０号、及び２０２２年１０月１７日に出願された米国仮出願第６３／４１６，７４５号の利益を主張し、これらのそれぞれは、全ての目的のために参照により組み込まれる。

背景
[0002] 神経障害は、現在、世界中の障害の主な原因である。パーキンソン病（ＰＤ）は、運動に影響を及ぼす進行性神経変性障害である。パーキンソン病は、最も一般的な運動障害であり、最も急速に成長する神経障害である。２０１６年において、パーキンソン病の世界有病率は６，０６２，８９３人であり、障害調整生存年（ＤＡＬＹ）は３２０万人、死亡は２１１，２９６人であった。これは、世界のＰＤ集団が２５０万人であった１９９０年に報告された有病率よりも有意に高い。米国では２０１７年に、パーキンソン病と診断された個人が１００万人と推定された。人口が高齢化するにつれて、ＰＤ診断のさらなる実質的な増加が予測される。米国だけでも２０３７年のＰＤ有病率は、１６０万を超えると予測されている。

[0003] ＰＤにおける線条体ドーパミン（ＤＡ）の喪失から生じる運動症状は、レボドパ（Ｌ－ドーパ）治療で日常的に治療されている。長期レボドパ療法は、レボドパ誘発ジスキネジア（ＬＩＤ）と呼ばれる異常な不随意運動の発生をもたらす。ＬＩＤに対する現在の治療選択肢は限られており、多くの副作用を有する。パーキンソン病患者におけるＬＩＤを含むジスキネジアを治療する新しい方法が必要とされている。

[0004] 本開示は、ジスキネジア（ＬＩＤを含む）などの神経障害を治療する方法を提供する。

開示の概要
[0005] 実施形態において、本開示は、それを必要とする患者における神経障害の治療方法を提供し、この方法は：
（ａ）治療有効量の化合物１又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｂ）治療有効量のフェソテロジン又はその薬学的に許容される塩
を投与することを含む。

[0006] 実施形態において、神経障害は、ジスキネジアである。

[0007] 実施形態において、ジスキネジアは、レボドパ誘発ジスキネジアである。

[0008] 実施形態において、患者は、パーキンソン病と診断される。

[0009] 実施形態において、患者は、統合失調症の治療を受けている。

[0010] 実施形態において、神経障害は、アルツハイマー病精神病、パーキンソン病精神病、認知症関連精神病、レビー小体型認知症、統合失調症（急性及び維持）、短期精神病性障害又は急性せん妄である。

[0011] 実施形態において、約５ｍｇ～約８００ｍｇの化合物１又はその薬学的に許容される塩が患者に投与される。実施形態において、約２０ｍｇ～約８０ｍｇの化合物１又はその薬学的に許容される塩が患者に投与される。実施形態において、約６０ｍｇの化合物１又はその薬学的に許容される塩が患者に投与される。

[0012] 実施形態において、投与は、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿濃度を提供する。実施形態において、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿濃度は、約１００ｎｇ／ｍＬ～２５００ｎｇ／ｍＬである。実施形態において、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿濃度は、約６００ｎｇ／ｍＬである。

[0013] 実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、１日２回投与される。実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、１日３回投与される。

[0014] 実施形態において、約１ｍｇ～約５０ｍｇのフェソテロジン又はその薬学的に許容される塩が患者に投与される。実施形態において、約８ｍｇのフェソテロジン又はその薬学的に許容される塩が投与される。実施形態において、約２４ｍｇのフェソテロジン又はその薬学的に許容される塩が投与される。

[0015] 実施形態において、投与は、デスフェソテロジンの治療的に有効な定常状態血漿濃度（すなわち、化合物１の投与に関連する末梢副作用を低減するのに十分な量）を提供する。実施形態において、フェソテロジンの治療的に有効な定常状態血漿濃度は、約５ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬである。

[0016] 実施形態において、フェソテロジン又はその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。実施形態において、フェソテロジン又はその薬学的に許容される塩は、１日２回投与される。実施形態において、フェソテロジン又はその薬学的に許容される塩は、１日３回投与される。

[0017] 実施形態において、化合物１及びフェソテロジンは、別々の医薬組成で投与される。

[0018] 実施形態において、化合物１及びフェソテロジンは、経口投与される。

[0019] 実施形態において、患者は、患者がフェソテロジンを投与されてから少なくとも１時間後に化合物１を投与される。

[0020] 実施形態において、投与は、約１０：１～約１０００：１の化合物１対デスフェソテロジンの血漿濃度比を提供する。実施形態において、投与は、１００：１の化合物１対デスフェソテロジンの血漿濃度比を提供する。

[0021] 実施形態において、フェソテロジンの用量及び投与スケジュールは、化合物１を患者に投与することの末梢副作用を低減するように選択される。

図面の簡単な説明
[0022]実施例７に記載されるように、異なる用量の化合物１（１ｍｇ、３ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、及び４０ｍｇ）の投与後のベースライン唾液分泌からの変化（ｍＬ）を示す。 [0023]実施例７に記載されるように、化合物１単独（４０ｍｇ）の投与後、及びフマル酸フェソテロジン（８ｍｇ）と組み合わせた化合物１（４０ｍｇ）の投与後のベースライン唾液分泌からの変化（ｍＬ）を示す。

発明の詳細な説明
定義
[0024] 本開示を通して、様々な特許、特許出願及び刊行物（非特許刊行物を含む）が参照されている。これらの特許、特許出願、及び刊行物の開示は、その全体が、本開示の日付時点で当業者に公知の最新技術をより完全に説明するために、あらゆる目的のために、参照により本開示に組み込まれる。本開示は、引用された特許、特許出願、及び刊行物と本開示との間に何らかの矛盾がある場合に適用される。

[0025] 便宜上、明細書、実施例、及び特許請求の範囲で使用される特定の用語をここにまとめる。別途定義されない限り、本開示で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。

[0026] 「約」という用語は、数値の直前にある場合、範囲（例えば、その値の±１０％）を意味する。例えば、「約５０」は、本開示の文脈がそうでないことを示すか、又はそのような解釈と矛盾しない限り、４５～５５を意味することができ、「約２５，０００」は、２２，５００～２７，５００などを意味することができる。例えば、「約４９、約５０、約５５、・・・」などの数値の一覧において、「約５０」は、先行値と後続値との間の区間の半分未満、例えば、４９．５を超えて５２．５未満に及ぶ範囲を意味する。さらに、「約」値「未満」又は「約」値を「超える」という語句は、本明細書で提供される用語「約」の定義を考慮して理解されるべきである。同様に、一連の数値又は値の範囲に先行する場合の「約」（例えば、「約１０、２０、３０」又は「約１０～３０」）という用語は、それぞれ、一連の全ての値、又は範囲の終点を指す。

[0027] 本明細書で使用される場合、「化合物１」という用語は、以下の構造式：

を有する１－（３－メチル－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル）－（１Ｒ，５Ｒ）－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサンを指す。

[0028] 本明細書で使用される「薬学的に許容される」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わずに、妥当な利益／リスク比に相応して、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適した化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指す。

[0029] 「治療有効量」という用語は、以下に例示されるように、疾患治療を含むがこれに限定されない、意図される用途を達成するのに十分な、本明細書に記載される化合物又は医薬組成物の量を指す。例えば、化合物１の有効量は、患者におけるジスキネジアの少なくとも１つの症状を軽減するのに必要な量である。フェソテロジンの有効量は、例えば、唾液分泌、流涙、排尿、排便、胃腸の苦痛及び嘔吐、下痢、縮瞳、気管支漏、気管支痙攣、弛緩、並びに発汗を含む、化合物１の投与に関連する少なくとも１つの副作用を低減するのに必要とされる量である。治療有効量は、意図される用途（インビトロ又はインビボ）、又は治療される対象及び疾患状態、例えば、対象の体重及び年齢、疾患状態の重篤度、投与の様式などに応じて変動し得、これは当業者によって容易に決定され得る。具体的な用量は、例えば、従うべき投与計画、投与のタイミング、それが投与される組織、及びそれが運ばれる物理的送達システムに応じて変化するであろう。

[0030] 本明細書で使用される「治療効果」という用語は、方法及び／又は組成物によって提供される所望の又は有益な効果を指す。例えば、ジスキネジアを治療するための方法は、方法が患者におけるジスキネジアの少なくとも１つの症状を減少させる場合、治療効果を提供する。

[0031] 患者に関して本明細書で使用される「治療する」という用語は、患者の障害（例えば、ジスキネジア）の少なくとも１つの症状を改善することを指す。治療は、障害を改善するか、又は少なくとも部分的に寛解させることであり得る。

本開示の方法
[0032] パーキンソン病（ＰＤ）は、振戦、硬直、運動緩慢（ゆっくりとした動き）及び姿勢不安定（平衡問題）を含む主要な運動症状をもたらす。ＰＤにおける線条体ドーパミン（ＤＡ）の喪失から生じる運動症状は、レボドパ（Ｌ－ドーパ）治療で最も緩和され続ける。芳香族Ｌ－アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＤＣ）を介してドーパミンに生合成的に変換されるレボドパは、ＰＤ患者においてドーパミンレベルを増大させるために一般に付与される。

[0033] 長期レボドパ療法は、レボドパ誘発ジスキネジア（ＬＩＤ）と呼ばれる異常な不随意運動の発症をもたらし、これは治療の数ヶ月後に早くも発症する可能性があり、５～１０年のＬ－ドーパ療法後の大部分の患者に影響を及ぼし、レボドパ誘発ジスキネジアは、舞踏病、ジストニア、バリズム、ミオクローヌス、及びアカシジアを含む様々な運動障害を含む可能性があり、最終的に、治療コストの有意な増加に関連する機能不全になる。

[0034] ＬＩＤの治療選択肢は不十分である。現在まで、唯一承認された薬物療法であるＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型グルタミン酸受容体アンタゴニストアマンタジンは、様々な有効性を示し、その使用は、忍容性の問題と関連している。

[0035] 本開示は、治療有効量の化合物１（Ｍ１／Ｍ４受容体アゴニスト）を投与することによってレボドパ誘発ジスキネジア（ＬＩＤ）を治療する方法を提供する。本実施例に記載されるように（実施例４参照）、化合物１の投与は、標準的なＬＩＤ疾患モデルを用いて決定されるＬＩＤ症状の減少を提供する。したがって、化合物１は、ジスキネジア（ＬＩＤを含む）の治療に有用である。しかしながら、ムスカリン受容体アゴニスト（化合物１など）は、望ましくない末梢コリン作動性効果を示す。

[0036] フェソテロジンは、化合物１の投与の末梢コリン作動性効果を低減するために本開示の方法において使用される、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、及びＭ５ムスカリン受容体に対して親和性を有する５－ヒドロキシメチルトルテロジン（５－ＨＭＴ）の非選択的抗ムスカリン剤プロドラッグである。

[0037] 実施形態において、フェソテロジンは、化合物１の投与に伴う副作用を低減する。実施形態において、ジスキネジアの治療方法は、化合物１の投与に関連する副作用（唾液分泌、流涙、排尿、排便、胃腸の苦痛及び嘔吐、下痢、縮瞳、気管支漏血、気管支痙攣、弛緩、及び発汗が挙げられるが、これらに限定されない）を低減する。実施形態において、本開示の方法は、化合物１の投与に関連する末梢副作用を低減する。実施形態において、本開示の方法は、頭痛、錯乱、及び眠気などの、化合物１の投与に関連する中枢性副作用を低減する。

[0038] 本開示は、ムスカリン受容体アゴニスト（例えば、化合物１）を末梢作用性抗コリン薬（例えば、フェソテロジン）と組み合わせて投与して、低下した末梢コリン作動性効果を有するジスキネジアを効果的に治療する方法を提供する方法を提供する。

[0039] 実施形態において、本開示は、それを必要とする患者におけるジスキネジアの治療方法を提供し、この方法は：
（ａ）治療有効量の化合物１又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｂ）治療有効量のフェソテロジン又はその薬学的に許容される塩
を投与することを含む。

[0040] 実施形態において、ジスキネジアは、レボドパ誘発ジスキネジアである。

[0041] 実施形態において、患者は、パーキンソン病と診断されている。

[0042] 実施形態において、本開示は、それを必要とする患者におけるアルツハイマー病精神病、パーキンソン病精神病、認知症関連精神病、レビー小体型認知症、統合失調症（急性及び維持）、短期精神病性障害又は急性せん妄の治療方法を提供し、この方法は：
（ａ）治療有効量の化合物１又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｂ）治療有効量のフェソテロジン又はその薬学的に許容される塩
を投与することを含む。

[0043] 実施形態において、患者は、統合失調症の治療を受けている。実施形態において、患者は、急性統合失調症の治療を受けている。

[0044] 実施形態において、約５ｍｇ～約３００ｍｇの化合物１又はその薬学的に許容される塩が患者に投与される。実施形態において、約５ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２ｍｇ、約２４ｍｇ、約２６ｍｇ、約２８ｍｇ、約３０ｍｇ、約３２ｍｇ、約３４ｍｇ、約３６ｍｇ、約３８ｍｇ、約４０ｍｇ、約４２ｍｇ、約４４ｍｇ、約４６ｍｇ、約４８ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、又は約８００ｍｇ（その間の全ての値及び範囲を含む）の化合物１又はその薬学的に許容される塩が患者に投与される。実施形態において、約２０ｍｇ～約８０ｍｇの化合物１又はその薬学的に許容される塩が患者に投与される。実施形態において、約２０ｍｇ～約６０ｍｇの化合物１又はその薬学的に許容される塩が患者に投与される。

[0045] 実施形態において、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２ｍｇ、約２４ｍｇ、約２６ｍｇ、約２８ｍｇ、約３０ｍｇ、約３２ｍｇ、約３４ｍｇ、約３６ｍｇ、約３８ｍｇ、約４０ｍｇ、約４２ｍｇ、約４４ｍｇ、約４６ｍｇ、約４８ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、又は約８００ｍｇの化合物１又はその薬学的に許容される塩が患者に投与される。実施形態において、約４０ｍｇの化合物１又はその薬学的に許容される塩が患者に投与される。実施形態において、約６０ｍｇの化合物１又はその薬学的に許容される塩が患者に投与される。実施形態において、約８０ｍｇの化合物１又はその薬学的に許容される塩が患者に投与される。

[0046] 実施形態において、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．２０ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．３０ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．４０ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ、約０．５０ｍｇ／ｋｇ、約０．５５ｍｇ／ｋｇ、約０．６０ｍｇ／ｋｇ、約０．６５ｍｇ／ｋｇ、約０．７０ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．８０ｍｇ／ｋｇ、約０．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．９０ｍｇ／ｋｇ、約０．９５ｍｇ／ｋｇ、約１．００ｍｇ／ｋｇ、約１．２０ｍｇ／ｋｇ、約１．４０ｍｇ／ｋｇ、約１．６０ｍｇ／ｋｇ、約１．８０ｍｇ／ｋｇ、約２．００ｍｇ／ｋｇ、約２．２０ｍｇ／ｋｇ、約２．４０ｍｇ／ｋｇ、約２．６０ｍｇ／ｋｇ、約２．８０ｍｇ／ｋｇ、約３．００ｍｇ／ｋｇ、約３．２０ｍｇ／ｋｇ、約３．４０ｍｇ／ｋｇ、約３．６０ｍｇ／ｋｇ、約３．８０ｍｇ／ｋｇ、約４．００ｍｇ／ｋｇ、約４．２０ｍｇ／ｋｇ、約４．４０ｍｇ／ｋｇ、約４．６０ｍｇ／ｋｇ、約４．８０ｍｇ／ｋｇ、約５．００ｍｇ／ｋｇ、約５．２０ｍｇ／ｋｇ、約５．４０ｍｇ／ｋｇ、約５．６０ｍｇ／ｋｇ、約５．８０ｍｇ／ｋｇ、約６．００ｍｇ／ｋｇ、約６．２０ｍｇ／ｋｇ、約６．４０ｍｇ／ｋｇ、約６．６０ｍｇ／ｋｇ、約６．８０ｍｇ／ｋｇ、約７．００ｍｇ／ｋｇ、約７．２０ｍｇ／ｋｇ、約７．４０ｍｇ／ｋｇ、約７．６０ｍｇ／ｋｇ、約７．８０ｍｇ／ｋｇ、又は約８．００ｍｇ／ｋｇ（その間の全ての値及び範囲を含む）の化合物１又はその薬学的に許容される塩が患者に投与される。

[0047] 実施形態において、本開示の方法は、患者の化合物１の定常状態血漿濃度によって測定される、化合物１の治療的に有効な血漿濃度を提供する。実施形態において、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿濃度は、約２００ｎｇ／ｍＬ～約１５００ｎｇ／ｍＬである。実施形態において、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿濃度は、１００ｎｇ／ｍＬ～約２５００ｎｇ／ｍＬ、例えば、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ、約２８０ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約２１０ｎｇ／ｍＬ、約２２０ｎｇ／ｍＬ、約２３０ｎｇ／ｍＬ、約２４０ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ、約２６０ｎｇ／ｍＬ、約２７０ｎｇ／ｍＬ、約２８０ｎｇ／ｍＬ、約２９０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３１０ｎｇ／ｍＬ、約３２０ｎｇ／ｍＬ、約３３０ｎｇ／ｍＬ、約３４０ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３６０ｎｇ／ｍＬ、約３７０ｎｇ／ｍＬ、約３８０ｎｇ／ｍＬ、約３９０ｎｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ、約４１０ｎｇ／ｍＬ、約４２０ｎｇ／ｍＬ、約４３０ｎｇ／ｍＬ、約４４０ｎｇ／ｍＬ、約４５０ｎｇ／ｍＬ、約４６０ｎｇ／ｍＬ、約４７０ｎｇ／ｍＬ、約４８０ｎｇ／ｍＬ、約４９０ｎｇ／ｍＬ、約５００ｎｇ／ｍＬ、約５１０ｎｇ／ｍＬ、約５２０ｎｇ／ｍＬ、約５３０ｎｇ／ｍＬ、約５４０ｎｇ／ｍＬ、約５５０ｎｇ／ｍＬ、約５６０ｎｇ／ｍＬ、約５７０ｎｇ／ｍＬ、約５８０ｎｇ／ｍＬ、約５９０ｎｇ／ｍＬ、約６００ｎｇ／ｍＬ、約６１０ｎｇ／ｍＬ、約６２０ｎｇ／ｍＬ、約６３０ｎｇ／ｍＬ、約６４０ｎｇ／ｍＬ、約６５０ｎｇ／ｍＬ、約６６０ｎｇ／ｍＬ、約６７０ｎｇ／ｍＬ、約６８０ｎｇ／ｍＬ、約６９０ｎｇ／ｍＬ、約７００ｎｇ／ｍＬ、約７１０ｎｇ／ｍＬ、約７２０ｎｇ／ｍＬ、約７３０ｎｇ／ｍＬ、約７４０ｎｇ／ｍＬ、約７５０ｎｇ／ｍＬ、約７６０ｎｇ／ｍＬ、約７７０ｎｇ／ｍＬ、約７８０ｎｇ／ｍＬ、約７９０ｎｇ／ｍＬ、約８００ｎｇ／ｍＬ、約８１０ｎｇ／ｍＬ、約８２０ｎｇ／ｍＬ、約８３０ｎｇ／ｍＬ、約８４０ｎｇ／ｍＬ、約８５０ｎｇ／ｍＬ、約８６０ｎｇ／ｍＬ、約８７０ｎｇ／ｍＬ、約８８０ｎｇ／ｍＬ、約８９０ｎｇ／ｍＬ、約９００ｎｇ／ｍＬ、約９１０ｎｇ／ｍＬ、約９２０ｎｇ／ｍＬ、約９３０ｎｇ／ｍＬ、約９４０ｎｇ／ｍＬ、約９５０ｎｇ／ｍＬ、約９６０ｎｇ／ｍＬ、約９７０ｎｇ／ｍＬ、約９８０ｎｇ／ｍＬ、約９９０ｎｇ／ｍＬ、約１０００ｎｇ／ｍＬ、約１０５０ｎｇ／ｍＬ、約１１００ｎｇ／ｍＬ、約１１５０ｎｇ／ｍＬ、約１２００ｎｇ／ｍＬ、約１２５０ｎｇ／ｍＬ、約１３００ｎｇ／ｍＬ、約１３５０ｎｇ／ｍＬ、約１４００ｎｇ／ｍＬ、約１４５０ｎｇ／ｍＬ、約１５００ｎｇ／ｍＬ、約１５５０ｎｇ／ｍＬ、約１６００ｎｇ／ｍＬ、約１６５０ｎｇ／ｍＬ、約１７００ｎｇ／ｍＬ、約１７５０ｎｇ／ｍＬ、約１８００ｎｇ／ｍＬ、約１８５０ｎｇ／ｍＬ、約１９００ｎｇ／ｍＬ、約１９５０ｎｇ／ｍＬ、又は約２０００ｎｇ／ｍＬ、約２０５０ｎｇ／ｍＬ、約２１００ｎｇ／ｍＬ、約２１５０ｎｇ／ｍＬ、約２２００ｎｇ／ｍＬ、約２２５０ｎｇ／ｍＬ、約２３００ｎｇ／ｍＬ、約２３５０ｎｇ／ｍＬ、約２４００ｎｇ／ｍＬ、約２４５０ｎｇ／ｍＬ、又は約２５００ｎｇ／ｍＬ（その間の全ての値及び範囲を含む）である。実施形態において、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿濃度は、約５００ｎｇ／ｍＬ～１０００ｎｇ／ｍＬである。実施形態において、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿濃度は、約６００ｎｇ／ｍＬである。

[0048] 実施形態において、本開示の方法は、患者の化合物１の平均最大血中濃度（Ｃ_ｍａｘ）によって測定される、化合物１の治療的に有効な血漿濃度を提供する。実施形態において、本開示の方法は、約４００ｎｇ／ｍＬ～約２５００ｎｇ／ｍＬ、例えば、約４００ｎｇ／ｍＬ、約４１０ｎｇ／ｍＬ、約４２０ｎｇ／ｍＬ、約４３０ｎｇ／ｍＬ、約４４０ｎｇ／ｍＬ、約４５０ｎｇ／ｍＬ、約４６０ｎｇ／ｍＬ、約４７０ｎｇ／ｍＬ、約４８０ｎｇ／ｍＬ、約４９０ｎｇ／ｍＬ、約５００ｎｇ／ｍＬ、約５１０ｎｇ／ｍＬ、約５２０ｎｇ／ｍＬ、約５３０ｎｇ／ｍＬ、約５４０ｎｇ／ｍＬ、約５５０ｎｇ／ｍＬ、約５６０ｎｇ／ｍＬ、約５７０ｎｇ／ｍＬ、約５８０ｎｇ／ｍＬ、約５９０ｎｇ／ｍＬ、約６００ｎｇ／ｍＬ、約６１０ｎｇ／ｍＬ、約６２０ｎｇ／ｍＬ、約６３０ｎｇ／ｍＬ、約６４０ｎｇ／ｍＬ、約６５０ｎｇ／ｍＬ、約６６０ｎｇ／ｍＬ、約６７０ｎｇ／ｍＬ、約６８０ｎｇ／ｍＬ、約６９０ｎｇ／ｍＬ、約７００ｎｇ／ｍＬ、約７１０ｎｇ／ｍＬ、約７２０ｎｇ／ｍＬ、約７３０ｎｇ／ｍＬ、約７４０ｎｇ／ｍＬ、約７５０ｎｇ／ｍＬ、約７６０ｎｇ／ｍＬ、約７７０ｎｇ／ｍＬ、約７８０ｎｇ／ｍＬ、約７９０ｎｇ／ｍＬ、約８００ｎｇ／ｍＬ、約８１０ｎｇ／ｍＬ、約８２０ｎｇ／ｍＬ、約８３０ｎｇ／ｍＬ、約８４０ｎｇ／ｍＬ、約８５０ｎｇ／ｍＬ、約８６０ｎｇ／ｍＬ、約８７０ｎｇ／ｍＬ、約８８０ｎｇ／ｍＬ、約８９０ｎｇ／ｍＬ、約９００ｎｇ／ｍＬ、約９１０ｎｇ／ｍＬ、約９２０ｎｇ／ｍＬ、約９３０ｎｇ／ｍＬ、約９４０ｎｇ／ｍＬ、約９５０ｎｇ／ｍＬ、約９６０ｎｇ／ｍＬ、約９７０ｎｇ／ｍＬ、約９８０ｎｇ／ｍＬ、約９９０ｎｇ／ｍＬ、約１０００ｎｇ／ｍＬ、約１０５０ｎｇ／ｍＬ、約１１００ｎｇ／ｍＬ、約１１５０ｎｇ／ｍＬ、約１２００ｎｇ／ｍＬ、約１２５０ｎｇ／ｍＬ、約１３００ｎｇ／ｍＬ、約１３５０ｎｇ／ｍＬ、約１４００ｎｇ／ｍＬ、約１４５０ｎｇ／ｍＬ、約１５００ｎｇ／ｍＬ、約１５５０ｎｇ／ｍＬ、約１６００ｎｇ／ｍＬ、約１６５０ｎｇ／ｍＬ、約１７００ｎｇ／ｍＬ、約１７５０ｎｇ／ｍＬ、約１８００ｎｇ／ｍＬ、約１８５０ｎｇ／ｍＬ、約１９００ｎｇ／ｍＬ、約１９５０ｎｇ／ｍＬ、又は約２０００ｎｇ／ｍＬ、約２０５０ｎｇ／ｍＬ、約２１００ｎｇ／ｍＬ、約２１５０ｎｇ／ｍＬ、約２２００ｎｇ／ｍＬ、約２２５０ｎｇ／ｍＬ、約２３００ｎｇ／ｍＬ、約２３５０ｎｇ／ｍＬ、約２４００ｎｇ／ｍＬ、約２４５０ｎｇ／ｍＬ、又は約２５００ｎｇ／ｍＬ（その間の全ての値及び範囲を含む）の化合物１の平均最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）を提供する。実施形態において、本開示の方法は、約２５００ｎｇ／ｍＬの化合物１のＣ_ｍａｘを提供する。実施形態において、本開示の方法は、約１０００ｎｇ／ｍＬの化合物１のＣ_ｍａｘを提供する。実施形態において、本開示の方法は、約４００ｎｇ／ｍＬの化合物１のＣ_ｍａｘを提供する。

[0049] 実施形態において、本開示の方法は、患者の化合物１の平均最小血漿濃度（Ｃ_ｍｉｎ）によって測定される、化合物１の治療的に有効な血漿濃度を提供する。実施形態において、本開示の方法は、２００ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬ、例えば、約２００ｎｇ／ｍＬ、約２１０ｎｇ／ｍＬ、約２２０ｎｇ／ｍＬ、約２３０ｎｇ／ｍＬ、約２４０ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ、約２６０ｎｇ／ｍＬ、約２７０ｎｇ／ｍＬ、約２８０ｎｇ／ｍＬ、約２９０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３１０ｎｇ／ｍＬ、約３２０ｎｇ／ｍＬ、約３３０ｎｇ／ｍＬ、約３４０ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３６０ｎｇ／ｍＬ、約３７０ｎｇ／ｍＬ、約３８０ｎｇ／ｍＬ、約３９０ｎｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ、約４１０ｎｇ／ｍＬ、約４２０ｎｇ／ｍＬ、約４３０ｎｇ／ｍＬ、約４４０ｎｇ／ｍＬ、約４５０ｎｇ／ｍＬ、約４６０ｎｇ／ｍＬ、約４７０ｎｇ／ｍＬ、約４８０ｎｇ／ｍＬ、約４９０ｎｇ／ｍＬ、約５００ｎｇ／ｍＬ、約５１０ｎｇ／ｍＬ、約５２０ｎｇ／ｍＬ、約５３０ｎｇ／ｍＬ、約５４０ｎｇ／ｍＬ、約５５０ｎｇ／ｍＬ、約５６０ｎｇ／ｍＬ、約５７０ｎｇ／ｍＬ、約５８０ｎｇ／ｍＬ、約５９０ｎｇ／ｍＬ、約６００ｎｇ／ｍＬ、約６１０ｎｇ／ｍＬ、約６２０ｎｇ／ｍＬ、約６３０ｎｇ／ｍＬ、約６４０ｎｇ／ｍＬ、約６５０ｎｇ／ｍＬ、約６６０ｎｇ／ｍＬ、約６７０ｎｇ／ｍＬ、約６８０ｎｇ／ｍＬ、約６９０ｎｇ／ｍＬ、約７００ｎｇ／ｍＬ、約７１０ｎｇ／ｍＬ、約７２０ｎｇ／ｍＬ、約７３０ｎｇ／ｍＬ、約７４０ｎｇ／ｍＬ、約７５０ｎｇ／ｍＬ、約７６０ｎｇ／ｍＬ、約７７０ｎｇ／ｍＬ、約７８０ｎｇ／ｍＬ、約７９０ｎｇ／ｍＬ、約８００ｎｇ／ｍＬ、約８１０ｎｇ／ｍＬ、約８２０ｎｇ／ｍＬ、約８３０ｎｇ／ｍＬ、約８４０ｎｇ／ｍＬ、約８５０ｎｇ／ｍＬ、約８６０ｎｇ／ｍＬ、約８７０ｎｇ／ｍＬ、約８８０ｎｇ／ｍＬ、約８９０ｎｇ／ｍＬ、約９００ｎｇ／ｍＬ、約９１０ｎｇ／ｍＬ、約９２０ｎｇ／ｍＬ、約９３０ｎｇ／ｍＬ、約９４０ｎｇ／ｍＬ、約９５０ｎｇ／ｍＬ、約９６０ｎｇ／ｍＬ、約９７０ｎｇ／ｍＬ、約９８０ｎｇ／ｍＬ、約９９０ｎｇ／ｍＬ、又は約１０００ｎｇ／ｍＬ（その間の全ての値及び範囲を含む）の化合物１の平均最小血漿濃度（Ｃ_ｍｉｎ）を提供する。

[0050] 実施形態において、フェソテロジンの用量及び投与スケジュールは、神経障害の治療を受けている患者に化合物１を投与することの末梢副作用を低減するように選択される。実施形態において、フェソテロジンの用量及び投与スケジュールは、ジスキネジア（例えば、ＬＩＤ）の治療を受けた患者に化合物１を投与することの末梢副作用を低減するように選択される。

[0051] 実施形態において、約１ｍｇ～約２０ｍｇのフェソテロジン又はその薬学的に許容される塩が患者に投与される。実施形態において、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、又は約５０ｍｇ（その間の全ての値及び範囲を含む）のフェソテロジン又はその薬学的に許容される塩が患者に投与される。実施形態において、約３ｍｇのフェソテロジン又はその薬学的に許容される塩が投与される。実施形態において、約４ｍｇのフェソテロジン又はその薬学的に許容される塩が投与される。実施形態において、約６ｍｇのフェソテロジン又はその薬学的に許容される塩が投与される。実施形態において、約８ｍｇのフェソテロジン又はその薬学的に許容される塩が投与される。実施形態において、約２４ｍｇのフェソテロジン又はその薬学的に許容される塩が投与される。

[0052] 実施形態において、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．６０２ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１２ｍｇ／ｋｇ、約０．０１３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６ｍｇ／ｋｇ、約０．０１８ｍｇ／ｋｇ、約０．０１９ｍｇ／ｋｇ、約０．０２１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２４ｍｇ／ｋｇ、約０．０２６ｍｇ／ｋｇ、約０．０２９ｍｇ／ｋｇ、約０．０３１ｍｇ／ｋｇ、約０．０３５ｍｇ／ｋｇ、約０．０３８ｍｇ／ｋｇ、約０．０４２ｍｇ／ｋｇ、約０．０４６ｍｇ／ｋｇ、約０．０５１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５６ｍｇ／ｋｇ、約０．０６１ｍｇ／ｋｇ、約０．０６７ｍｇ／ｋｇ、約０．０７４ｍｇ／ｋｇ、約０．０８１ｍｇ／ｋｇ、約０．０９０ｍｇ／ｋｇ、約０．０９８ｍｇ／ｋｇ、約０．１０８ｍｇ／ｋｇ、約０．１１９ｍｇ／ｋｇ、約０．１３１ｍｇ／ｋｇ、約０．１４４ｍｇ／ｋｇ、約０．１５９ｍｇ／ｋｇ、約０．１７４ｍｇ／ｋｇ、約０．１９２ｍｇ／ｋｇ、約０．２１１ｍｇ／ｋｇ、約０．２３２ｍｇ／ｋｇ、約０．２５５ｍｇ／ｋｇ、約０．２８１ｍｇ／ｋｇ、約０．３０９ｍｇ／ｋｇ、約０．３４０ｍｇ／ｋｇ、約０．３７４ｍｇ／ｋｇ、約０．４１１ｍｇ／ｋｇ、約０．４５３ｍｇ／ｋｇ、約０．４９８ｍｇ／ｋｇ、約０．５４８ｍｇ／ｋｇ、約０．６０２ｍｇ／ｋｇ（その間の全ての値及び範囲を含む）のフェソテロジン又はその薬学的に許容される塩が患者に投与される。

[0053] 実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩及びフェソテロジン又はその薬学的に許容される塩は、約２：１～５０：１、例えば、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１、約１１：１、約１２：１、約１３：１、約１４：１、約１５：１、約１６：１、約１７：１、約１８：１、約１９：１、約２０：１、約２１：１、約２２：１、約２３：１、約２４：１、約２５：１、約２６：１、約２７：１、約２８：１、約２９：１、約３０：１、約３１：１、約３２：１、約３３：１、約３４：１、約３５：１、約３６：１、約３７：１、約３８：１、約３９：１、約４０：１、約４１：１、約４２：１、約４３：１、約４４：１、約４５：１、約４６：１、約４７：１、約４８：１、約４９：１～約５０：１（その全ての値及び範囲を含む）の化合物１対フェソテロジンの重量比で患者に投与される。実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩、及びフェソテロジン又はその薬学的に許容される塩は、約２：１～３０：１の化合物１対フェソテロジンの重量比で患者に投与される。実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩、並びにフェソテロジン又はその薬学的に許容される塩は、約５：１～１５：１の化合物１対フェソテロジンの比で患者に投与される。

[0054] 実施形態において、フェソテロジンは、持続放出組成物で投与される。

[0055] 実施形態において、投与は、デスフェソテロジンの治療的に有効な定常状態血漿濃度（すなわち、化合物１の投与に関連する末梢副作用又はＣＮＳ副作用を低減するのに十分な量）を提供する。

[0056] 実施形態において、本開示の方法は、患者のデスフェソテロジンの定常状態血漿濃度によって測定される、デスフェソテロジン（すなわち、フェソテロジンの代謝物）の治療的に有効な血漿濃度を提供する。実施形態において、本開示の方法は、約５０ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬのデスフェソテロジンの治療的に有効な定常状態血漿濃度を提供する。実施形態において、本開示の方法は、約０．１ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬのデスフェソテロジンの治療的に有効な定常状態血漿濃度を提供する。実施形態において、本開示の方法は、約５０ｐｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬ、例えば約５０ｐｇ／ｍＬ、約６０ｐｇ／ｍＬ、７０ｐｇ／ｍＬ、約８０ｐｇ／ｍＬ、約９０ｐｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ、約０．２ｎｇ／ｍＬ、約０．３ｎｇ／ｍＬ、約０．４ｎｇ／ｍＬ、約０．５ｎｇ／ｍＬ、約０．６ｎｇ／ｍＬ、約０．７ｎｇ／ｍＬ、約０．８ｎｇ／ｍＬ、約０．９ｎｇ／ｍＬ、約１．０ｎｇ／ｍＬ、約１．５ｎｇ／ｍＬ、約２．０ｎｇ／ｍＬ、約２．５ｎｇ／ｍＬ、約３．０ｎｇ／ｍＬ、約３．５ｎｇ／ｍＬ、約４．０ｎｇ／ｍＬ、約４．５ｎｇ／ｍＬ、約５．０ｎｇ／ｍＬ、約５．５ｎｇ／ｍＬ、約６．０ｎｇ／ｍＬ、約６．５ｎｇ／ｍＬ、約７．０ｎｇ／ｍＬ、約７．５ｎｇ／ｍＬ、約８．０ｎｇ／ｍＬ、約８．５ｎｇ／ｍＬ、約９．０ｎｇ／ｍＬ、約９．５ｎｇ／ｍＬ、約１０．０ｎｇ／ｍＬ、約１０．５ｎｇ／ｍＬ、約１１．０ｎｇ／ｍＬ、約１１．５ｎｇ／ｍＬ、約１２．０ｎｇ／ｍＬ、約１２．５ｎｇ／ｍＬ、約１３．０ｎｇ／ｍＬ、約１３．５ｎｇ／ｍＬ、約１４．０ｎｇ／ｍＬ、約１４．５ｎｇ／ｍＬ、約１５．０ｎｇ／ｍＬ、約１５．５ｎｇ／ｍＬ、約１６．０ｎｇ／ｍＬ、約１６．５ｎｇ／ｍＬ、約１７．０ｎｇ／ｍＬ、約１７．５ｎｇ／ｍＬ、約１８．０ｎｇ／ｍＬ、約１８．５ｎｇ／ｍＬ、約１９．０ｎｇ／ｍＬ、約１９．５ｎｇ／ｍＬ、約２０．０ｎｇ／ｍＬ、約２０．５ｎｇ／ｍＬ、約２１．０ｎｇ／ｍＬ、約２１．５ｎｇ／ｍＬ、約２２．０ｎｇ／ｍＬ、約２２．５ｎｇ／ｍＬ、約２３．０ｎｇ／ｍＬ、約２３．５ｎｇ／ｍＬ、約２４．０ｎｇ／ｍＬ、約２４．５ｎｇ／ｍＬ、約２５．０ｎｇ／ｍＬ、約２５．５ｎｇ／ｍＬ、約２６．０ｎｇ／ｍＬ、約２６．５ｎｇ／ｍＬ、約２７．０ｎｇ／ｍＬ、約２７．５ｎｇ／ｍＬ、約２８．０ｎｇ／ｍＬ、約２８．５ｎｇ／ｍＬ、約２９．０ｎｇ／ｍＬ、約２９．５ｎｇ／ｍＬ、～約３０．０ｎｇ／ｍＬ（その間の全ての値及び範囲を含む）のデスフェソテロジンの治療的に有効な定常状態血漿濃度を提供する。実施形態において、投与は、約５ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬのデスフェソテロジンの治療的に有効な定常状態血漿濃度を提供する。

[0057] 実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、１日２回投与される。実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、１日３回投与される。

[0058] 実施形態において、フェソテロジン又はその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。実施形態において、フェソテロジン又はその薬学的に許容される塩は、１日２回投与される。実施形態において、フェソテロジン、又はその薬学的に許容される塩は、１日３回投与される。

[0059] 実施形態において、化合物１及びフェソテロジンは、経口投与される。実施形態において、化合物１は、経口投与される。実施形態において、フェソテロジンは、経口投与される。

[0060] 実施形態において、化合物１及びフェソテロジンは、静脈内投与される。実施形態において、化合物１は、静脈内投与される。実施形態において、フェソテロジンは、静脈内投与される。

[0061] 実施形態において、本特許は、化合物１に関連する副作用を最小限にする投与スケジュールに従って、フェソテロジン及び化合物１を投与される。実施形態において、患者は、患者がフェソテロジンを投与されてから約１時間～約１０時間後に化合物１を投与される。実施形態において、患者は、患者がフェソテロジンを投与されてから約５分～約１０時間、例えば、約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、又は約１０時間（その間の全ての値及び範囲を含む）後に化合物１を投与される。実施形態において、患者は、患者がフェソテロジンを投与されてから少なくとも１時間後に化合物１を投与される。実施形態において、患者は、患者がフェソテロジンを投与されてから約４時間後に化合物１を投与される。

[0062] 実施形態において、本開示の方法は、約１０：１～約１０００：１の化合物１対デスフェソテロジンの血漿濃度比を提供する。実施形態において、本開示の方法は、約１：１～約１０００：１、例えば、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、約９：１、約１０：１、約１１：１、約１２：１、約１３：１、約１４：１、約１５：１、約１６：１、約１７：１、約１８：１、約１９：１、約２０：１、約２１：１、約２２：１、約２３：１、約２４：１、約２５：１、約２６：１、約２７：１、約２８：１、約２９：１、約３０：１、約３１：１、約３２：１、約３３：１、約３４：１、約３５：１、約３６：１、約３７：１、約３８：１、約３９：１、約４０：１、約４１：１、約４２：１、約４３：１、約４４：１、約４５：１、約４６：１、約４７：１、約４８：１、約４９：１、約５０：１、約５１：１、約５２：１、約５３：１、約５４：１、約５５：１、約５６：１、約５７：１、約５８：１、約５９：１、約６０：１、約６１：１、約６２：１、約６３：１、約６４：１、約６５：１、約６６：１、約６７：１、約６８：１、約６９：１、約７０：１、約７１：１、約７２：１、約７３：１、約７４：１、約７５：１、約７６：１、約７７：１、約７８：１、約７９：１、約８０：１、約８１：１、約８２：１、約８３：１、約８４：１、約８５：１、約８６：１、約８７：１、約８８：１、約８９：１、約９０：１、約９１：１、約９２：１、約９３：１、約９４：１、約９５：１、約９６：１、約９７：１、約９８：１、約９９：１、約１００：１、約１１０：１、約１２０：１、約１３０：１、約１４０：１、約１５０：１、約１６０：１、約１７０：１、約１８０：１、約１９０：１、約２００：１、約２１０：１、約２２０：１、約２３０：１、約２４０：１、約２５０：１、約２６０：１、約２７０：１、約２８０：１、約２９０：１、約３００：１、約３１０：１、約３２０：１、約３３０：１、約３４０：１、約３５０：１、約３６０：１、約３７０：１、約３８０：１、約３９０：１、約４００：１、約４１０：１、約４２０：１、約４３０：１、約４４０：１、約４５０：１、約４６０：１、約４７０：１、約４８０：１、約４９０：１、約５００：１、約５５０：１、約６００：１、約６５０：１、約７００：１、約７５０：１、約８００：１、約８５０：１、約９００：１、約９５０：１、約１０００：１（その間の全ての値及び範囲を含む）の化合物１対デスフェソテロジンの血漿濃度比を提供する。実施形態において、投与は、約１００：１の化合物１対デスフェソテロジンの血漿濃度比を提供する。実施形態において、投与は、約４７０：１の化合物１対デスフェソテロジンの血漿濃度比を提供する。

[0063] 実施形態において、化合物１及びフェソテロジンは、同じ医薬組成物で投与される。実施形態において、化合物１及びフェソテロジンは、別々の医薬組成として投与される。

[0064] 実施形態において、フェソテロジン又はその薬学的に許容される塩は、フマル酸フェソテロジンを含む。

医薬製剤
[0065] 本開示の方法は、錠剤、カプセル、フィルム、口腔内崩壊錠、丸剤、散剤、顆粒、滅菌非経口溶液又は懸濁液（例えば、筋肉内（ＩＭ）、皮下（ＳＣ）及び静脈内（ＩＶ））、経皮パッチ、及び経口溶液又は懸濁液、並びに油－水エマルジョンなどの単位剤形で、患者、例えばヒトへの投与のための様々な製剤を用いることができる。

[0066] 経口医薬剤形は、固体又は液体のいずれかであり得る。固体剤形は、錠剤、カプセル、顆粒、フィルム（例えば、頬側フィルム）及びバルク粉末であり得る。経口錠剤のタイプには、腸溶コーティング、糖コーティング又はフィルムコーティングされ得る、圧縮チュアブルトローチ剤及び錠剤が含まれる。カプセルは、硬ゼラチンカプセル又は軟ゼラチンカプセルであり得、一方、顆粒及び粉末は、非発泡性又は発泡性の形態で、当業者に公知の他の成分との組み合わせで提供され得る。いくつかの実施形態において、本経口剤形は、口腔内崩壊錠を含んでもよい。いくつかの実施形態において、経口剤形は、１つ以上の経口徐放性錠剤である。

[0067] 実施形態において、医薬製剤は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤又は補助剤を含み得る。薬学的に許容される賦形剤及び補助剤は、様々な目的のために組成物又は製剤に添加される。実施形態において、医薬製剤は、薬学的に許容される担体を含み得る。実施形態において、薬学的に許容される担体は、薬学的に許容される賦形剤、結合剤、及び／又は希釈剤を含む。実施形態において、適切な薬学的に許容される賦形剤としては、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。

[0068] 実施形態において、本開示は、化合物１及び１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

[0069] 実施形態において、本開示は、フェソテロジン及び１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。

[0070] 実施形態において、本開示は、化合物１、フェソテロジン、及び１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

番号付き実施形態：
１． それを必要とする患者におけるジスキネジアの治療方法であって：
（ａ）治療有効量の化合物１又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｂ）治療有効量のフェソテロジン又はその薬学的に許容される塩
を投与することを含む、方法。
２． ジスキネジアが、レボドパ誘発ジスキネジアである、実施形態１に記載の方法。
３． 患者がパーキンソン病と診断される、実施形態１又は実施形態２に記載の方法。
４． それを必要とする患者におけるアルツハイマー病精神病、パーキンソン病精神病、認知症関連精神病、レビー小体型認知症、統合失調症（急性及び維持）、短期精神病性障害又は急性せん妄の治療方法であって：
（ａ）治療有効量の化合物１又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｂ）治療有効量のフェソテロジン又はその薬学的に許容される塩
を投与することを含む、方法。
５． 患者が統合失調症の治療を受けている、実施形態４に記載の方法。
６． 患者が、アルツハイマー病精神病、パーキンソン病精神病、認知症関連精神病、又はレビー小体型認知症の治療を受けている、実施形態４又は実施形態５に記載の方法。
７． 約５ｍｇ～約８００ｍｇの化合物１又はその薬学的に許容される塩が患者に投与される、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
７ａ． 約５ｍｇ～約３００ｍｇの化合物１又はその薬学的に許容される塩が患者に投与される、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
８． 約２０ｍｇ～約８０ｍｇの化合物１又はその薬学的に許容される塩が患者に投与される、実施形態７に記載の方法。
９． 約６０ｍｇの化合物１又はその薬学的に許容される塩が患者に投与される、実施形態７に記載の方法。
１０． 投与が、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿濃度を提供する、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。
１１． 化合物１の治療的に有効な定常状態血漿濃度が、約１００ｎｇ／ｍＬ～約２５００ｎｇ／ｍＬである、実施形態１０に記載の方法。
１１ａ． 化合物１の治療的に有効な定常状態血漿濃度が、約５００ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬである、実施形態１０に記載の方法。
１２． 化合物１の治療的に有効な定常状態血漿濃度が、約６００ｎｇ／ｍＬである、実施形態１０に記載の方法。
１３． 約１ｍｇ～約５０ｍｇのフェソテロジン又はその薬学的に許容される塩が患者に投与される、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。
１３ａ． 約１ｍｇ～約２０ｍｇのフェソテロジン又はその薬学的に許容される塩が患者に投与される、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。
１３ｂ． 約４ｍｇのフェソテロジン又はその薬学的に許容される塩が患者に投与される、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４． 約８ｍｇのフェソテロジン又はその薬学的に許容される塩が投与される、実施形態１３に記載の方法。
１５． 約２４ｍｇのフェソテロジン又はその薬学的に許容される塩が投与される、実施形態１３に記載の方法。
１６． 投与が、デスフェソテロジンの治療的に有効な定常状態血漿濃度（すなわち、化合物１の投与に関連する末梢副作用を低減するのに十分な量）を提供する、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の方法。
１７． 治療的に有効な定常状態血漿濃度が、約５ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬである、実施形態１６に記載の方法。
１７ａ． 治療的に有効な定常状態血漿濃度が、約５ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬである、実施形態１６に記載の方法。
１８． 化合物１又はその薬学的に許容される塩が、１日１回投与される、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。
１９． 化合物１又はその薬学的に許容される塩が、１日２回投与される、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。
２０． 化合物１又はその薬学的に許容される塩が、１日３回投与される、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。
２１． フェソテロジン又はその薬学的に許容される塩が、１日１回投与される、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
２２． フェソテロジン又はその薬学的に許容される塩が、１日２回投与される、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
２３． フェソテロジン又はその薬学的に許容される塩が、１日３回投与される、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
２４． 化合物１及びフェソテロジンが、別々の医薬組成物で投与される、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。
２５． 化合物１及びフェソテロジンが経口投与される、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。
２６． フェソテロジン又はその薬学的に許容される塩が、徐放性組成物で投与される、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の方法。
２７． 患者がフェソテロジンを投与されてから少なくとも１時間後に患者が化合物１を投与される、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の方法。
２８． 患者がフェソテロジンを投与されてから約４時間後に患者が化合物１を投与される、実施形態２７記載の方法。
２９． 投与が、約１０：１～約１０００：１の化合物１対デスフェソテロジンの血漿濃度比を提供する、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の方法。
３０． 投与が、約１００：１の化合物１対デスフェソテロジンの血漿濃度比を提供する、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の方法。
３１． 化合物１及びフェソテロジンが、同じ医薬組成物で投与される、実施形態１～２６又は２９～３０のいずれか１つに記載の方法。
３２． 化合物１が、式：

の塩酸塩を含む、実施形態１～３１のいずれか１つの方法。
３３． フェソテロジン又はその薬学的に許容される塩が、フマル酸フェソテロジンを含む、実施形態１～３２のいずれか一項に記載の方法。
３４． フェソテロジンの用量及び投与スケジュールが、化合物１を患者に投与することの末梢副作用を低減するように選択される、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。

[0071] 本発明は、以下の実施例を参照することによってさらに説明される。しかしながら、これらの実施例は例示的なものであり、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことに留意されたい。

実施例１：アンフェタミン誘発性運動亢進に対する化合物１の効果
[0072] ＬＩＤの基礎となる高ドーパミン作動性状態を、シナプスのドーパミンレベルを急速に上昇させる薬物であるｄ－アンフェタミンの投与によって、未処置の雄の野生型ｃ５７／Ｂｌ６マウスにおいてモデル化した。

[0073] ３ｍｇ／ｋｇの腹腔内（ＩＰ）ｄ－アンフェタミンの単回用量を、約８週齢の３２匹の雄の野生型ｃ５７／Ｂｌ６マウスに投与した。その後、動物を３群に分け、単回用量の腹腔内ビヒクルのみ、０．３ｍｇ／ｋｇの化合物１、又は１ｍｇ／ｋｇの化合物１のいずれかを同時投与した。オープンフィールドチャンバー（４４ｃｍ×４４ｃｍ×２０ｃｍの寸法）内の動物の運動行動を、ビデオトラッキングシステム（Noldus EthoVision v15）を用いてモニターした。３０分にわたって、同定した移動した平均（average）（平均（mean））センチメートル（±標準偏差）は：
・ ビヒクルコホートで７５００ｃｍ（±３１４．９）
・ 化合物１ ０．３ｍｇ／ｋｇコホートで５１４１ｃｍ（±８０５．６）（ｐ＜０．５ 一元配置ＡＮＯＶＡ、続いてＴｕｋｅｙの多重比較）
・ 化合物１ １．０ｍｇ／ｋｇコホートで２００８ｃｍ（±４０６．２）（ｐ＜０．００１）
であった。

[0074] 本研究は、化合物１が高ドーパミン作動性の運動行動を用量依存的に逆転させることを実証した。これらのデータは、化合物１が統合失調症、アルツハイマー病及びパーキンソン病などの精神病障害並びにレボドパ誘発ジスキネジアの治療において有用性を有し得ることを示唆する。

実施例２：唾液分泌に対する化合物１及びフェソテロジンの用量応答作用
[0075] 麻酔した雄Sprague Dawleyラットにおける化合物１誘導性唾液分泌に対するフマル酸フェソテロジンの用量応答拮抗作用を評価するインビボ一次薬理試験を実施した。化合物１を１ｍｇ／ｋｇで静脈内投与することによって唾液分泌を誘導した。静脈内フェソテロジン用量を、０．００７８ｍｇ／ｍＬ、０．０１５６ｍｇ／ｍＬ、０．０３１２ｍｇ／ｍＬ、０．０６２５ｍｇ／ｍＬ、０．１２５ｍｇ／ｍＬ、０．２５ｍｇ／ｍＬ、及び０．５ｍｇ／ｍＬで投与した。フェソテロジンは、化合物１の投与の１０分前に投与された。全ての動物は正常であり、臨床的徴候又は行動に異常は認められなかった。唾液分泌は、麻酔ラットにおける経口乾燥スワブを用いて測定し、乾燥スワブ重量と湿潤スワブ重量との間の計算された差は、産生された唾液の重量を示した。試料は投与後に１０分間隔で１時間収集した。

[0076] 化合物１は、０．９％生理食塩水ビヒクル対照と比較して、唾液分泌の増加において有意な効果を示した。化合物１によるフェソテロジン効果は、表１に要約されるように、一貫した用量応答様式で唾液分泌の有意な減少を示した。

[0077] 研究期間の終わりに、血漿試料を収集して、化合物１、フマル酸フェソテロジン、及びデスフェソテロジンとも呼ばれるフェソテロジン活性代謝物５－ヒドロキシメチルトルテロジン（５－ＨＭＴ）の曝露を測定した。これを表２に要約する。

[0078] 唾液分泌及び曝露データに基づいて、１００：１の化合物１：５－ＨＭＴの血漿濃度比は、化合物１によって誘導される唾液分泌の末梢コリン作動性活性を軽減する。

実施例３：ラットにおける薬物動態及び薬物代謝
[0079] 化合物１とフェソテロジンの併用による薬物動態を評価するためのインビトロ試験を実施した。

[0080] フェソテロジン（０．２５ｍｇ／ｋｇ）及び化合物１（０．５ｍｇ／ｋｇ及び１．５ｍｇ／ｋｇ）単独の単回用量静脈内投与並びに単回用量同時投与後の雄Sprague Dawleyラットにおけるフェソテロジン活性代謝物デスフェソテロジン及び化合物１について、血漿濃度－時間プロファイルを評価した。デスフェソテロジンの血漿曝露は、フェソテロジン単独及び化合物１との組み合わせの投与後と同様であった。化合物１のＰＫパラメータは、１．５ｍｇ／ｋｇ用量の単剤投与及びフェソテロジンとの同時投与で同等であった（表３）。

[0081] 群１（フェソテロジン０．２５ｍｇ／ｋｇ）の活性代謝物デスフェソテロジン量は、０．０３３時間～６時間まで定量可能であった。

[0082] 群２（化合物１ １．５ｍｇ／ｋｇ）の化合物１の薬物動態は、ラットにおける正常肝血流（５５ｍＬ／分／ｋｇ）の約５０％中程度の血漿クリアランス、総体水分量（０．７Ｌ／ｋｇ）の約２．４倍の中程度のＶｓｓ、及び０．８３時間の血漿終末消失半減期を示した。

[0083] 群３（フェソテロジン０．２５ｍｇ／ｋｇと同時投与された化合物１ ０．５ｍｇ／ｋｇ）活性代謝物デスフェソテロジン濃度は、０．０３３時間～６時間まで定量可能であった。化合物１は、ラットにおける正常肝血流（５５ｍＬ／分／ｋｇ）の約４０％の中程度の血漿クリアランス、総体水分量（０．７Ｌ／ｋｇ）の約３倍の中程度のＶｓｓ、及び２．１８時間の血漿終末消失半減期を示した。

[0084] 群４（フェソテロジン０．２５ｍｇ／ｋｇと同時投与された化合物１ １．５ｍｇ／ｋｇ）活性代謝物デスフェソテロジン濃度は、０．０３３時間～６時間まで定量可能であった。化合物１は、ラットにおける正常肝血流（５５ｍＬ／分／ｋｇ）の約４２％の中程度の血漿クリアランス、総体水分量（０．７Ｌ／ｋｇ）の約２．７倍の中程度のＶｓｓ、及び１．２４時間の血漿終末消失半減期を示した。

実施例４：ＭＰＴＰ誘発性運動障害に対する化合物１の効果
[0085] 神経毒１－メチル－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）は、ヘロイン中の汚染物質として発見された際に、黒質においてドーパミン作動性ニューロンの変性を選択的に誘導する化合物として同定され、使用者はＰＤと区別できない臨床症状を呈した。これは現在、非ヒト霊長類において主要なパーキンソン運動症状表現型をモデル化し、続いてジスキネジアを含むＬ－ドーパなどの治療に対する応答をモデル化するために使用され、したがってＬＩＤの基礎モデルとして使用することができる。Huat 2012を参照されたい。（Huot P, Johnston TH, Koprich JB, Fox SH, Brotchie JM. L-DOPA pharmacokinetics in the MPTP-lesioned macaque model of Parkinson’s disease. Neuropharmacology. 2012 Oct; 63(5): 829-36。）顔の妥当性と構成の妥当性の両方を有するＭＰＴＰ非ヒト霊長類モデルは、トランスレーショナル関連性が最も高いＰＤ運動症状の動物モデルと考えられている。

[0086] ７匹の雌ＭＰＴＰ病変カニクイザルにおいて研究を実施し、これらはＬ－ドーパによる長期反復治療を受け、それに応じて、本質的に舞踏病性及びジストニー性の安定した再現性のあるジスキネジアが現れた。カニクイザルの行動を、単回１ｍｇ／ｋｇ用量の化合物１又はビヒクルを、Madopar（商標）として送達される高用量のＬ－ドーパと併用して、それぞれの試験動物においてＬＩＤ症状について用量漸増した後に評価した。「オンタイム」治療効果及び異常なＬＩＤ運動を、Ｌ－ドーパの投与後６時間評価した。１ｍｇ／ｋｇの単回化合物１経口用量又はビヒクルを、行動観察の開始時にＬ－ドーパと同時に投与した。全ての動物は、各動物における反復治療の間に最低７２時間のクロスオーバーデザインで全ての治療を受けた。治療及びＬＩＤ行動を、高解像度ビデオ記録及び非ヒト霊長類ジスキネジア評価尺度を使用して、盲検様式で神経科医によって監督された訓練された評価者によってスコア化した。Fox 2012を参照されたい。（Fox SH, Johnston TH, Li Q, Brotchie J, Bezard E. A critique of available scales and presentation of the Non-Human Primate Dyskinesia Rating Scale. Mov Disord. 2012 Sep 15; 27(11): 1373-8。）

[0087] 化合物１（１ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）は、０～１時間の間のジスキネジアのメジアンレベルを９１％減少させる有意な抗ジスキネジア作用を提供した（メジアンレベル１１ ｃｆ．１；ビヒクルｃｆ．化合物１、Ｐ＜０．００１）。最終分析に含まれた７匹のうち６匹の動物においてＬＩＤの強力な減少が明らかであった。０～２時間の期間にわたって累積されたジスキネジアのレベルのメジアンは４２％減少し、その結果、レベルは非障害性であった（メジアンレベル３３ ｃｆ．１９；ビヒクルｃｆ．化合物１、Ｐ＝０．０１５６）。ピーク効果ジスキネジアのこの大幅な減少は、「不良」オンタイム（障害性ジスキネジアに関連するオンタイム）の持続時間の有益な減少（４１％減少）及び「良好」オンタイム（欠如又は非障害性ジスキネジアのみに関連するオンタイム）の持続時間の有意な増加（１４３％増加）としてさらに明らかであった。化合物１は、Ｌ－ドーパの抗パーキンソン病効果又はＬ－ドーパに関連するオンタイムの全体的な持続時間の減少をもたらさなかった。

[0088] ＭＰＴＰ誘発ジスキネジアカニクイザル研究のこれらの結果は、ＰＤ患者におけるＬＩＤに対する化合物１の治療可能性の強力な証拠を提供する。

実施例５：カニクイザルへの経口投与後の化合物１の薬物動態
[0089] 以下の実施例は、単回経口（ＰＯ）化合物１用量投与後のカニクイザルにおける化合物１の薬物動態（ＰＫ）を特徴付けた。生理食塩水中の溶液として製剤化した化合物を０．３ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇの強制経口投与により投与した。投与後、血漿を収集して化合物１のＰＫプロファイルを特徴付けた。研究中、有害作用は観察されなかった。結果を表４に要約する。

実施例６：化合物１及びフェソテロジンの臨床観察及び薬剤動態
[0090] 化合物１及びフマル酸フェソテロジンを、単独で及び組み合わせて雄のビーグル犬に経口投与し、臨床観察と化合物１及びデスフェソテロジンの血漿濃度を観察した。この研究は７日間にわたって実施し、化合物１及びデスフェソテロジン（活性フェソテロジン代謝物）のレベルを１日目及び７日目に２４時間にわたって測定した。
群１：化合物１（１．５ｍｇ／ｋｇ／日ＰＯ）
群２：フマル酸フェソテロジン（３ｍｇ／ｋｇ／日ＰＯ）
群３：化合物１（１．５ｍｇ／ｋｇ／日ＰＯ）及びフマル酸フェソテロジン（３ｍｇ／ｋｇ／日ＰＯ）

[0091] 表９に示すように、投与後に群１、群２及び群３の動物を観察した。化合物１のみで治療された群１は、末梢副作用を示した。しかしながら、化合物１及びフェソテロジンの両方で治療した場合（群３）、末梢副作用は観察されなかった。第３群は縮瞳のみを示した。これらのデータは、フマル酸フェソテロジンの投与が化合物１単独を投与された対象（群１）で観察された末梢作用を実質的に減少させたことを示す（群３）。

実施例７：健康な対象におけるフマル酸フェソテロジンの投与を伴う又は伴わない化合物１の経口投与（単回漸増用量）。
[0092] 化合物１の薬物動態、安全性、及び忍容性を調査するために、約５４人の健康な成人ボランティアにおいて行われた単回漸増用量（ＳＡＤ）研究において化合物１を投与した。研究は２群で実施した。

[0093] 群１は、表１０に記載の用量を用いて、最大耐用量（ＭＴＤ）を確立するために化合物１を単回漸増用量（ＳＡＤ）様式で投与した複数用量コホートを評価した。

[0094] ＭＴＤは、軽度から中等度のコリン作動性有害作用を生じる用量で確立された。瞳孔測定及び唾液分泌を含むコリン作動性効果を各用量についてモニターした。

[0095] 群２は、フマル酸フェソテロジン同時投与を伴う又は伴わない群１のＭＴＤにおける化合物１の認容性を評価した。対象は、４０ｍｇの化合物１の投与の４時間前に、８ｍｇのフマル酸フェソテロジン錠剤又は対応するプラセボ錠剤を受けた。

[0096] 結果：安全性 － 群１では、化合物１のいずれかの用量を受けた３６人の対象のうち２２人（６１．６％）が、合計９５件の治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を観察した。０ｍｇ（プラセボ）、１ｍｇ、３ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、及び６０ｍｇの治療群のそれぞれ約５０．０％、３３．３％、５０．０％、５０．０％、５０．０％、８３．３％、及び１００％の対象がＴＥＡＥを報告した。死亡又は重篤なＴＥＡＥは報告されず、ＴＥＡＥのために試験を中止した対象はいなかった。群２では、化合物１＋プラセボを投与された対象１００．０％が計９件のＴＥＡＥを報告し、化合物１＋フマル酸フェソテロジンを投与された対象６人の８３．３％が２０件のＴＥＡＥを報告した。死亡、重篤な又は重症のＴＥＡＥは報告されなかった。ＴＥＡＥのために中止した対象はいなかった。プラセボ治療群で最も高頻度に認められたＴＥＡＥは、唾液分泌過多及びめまいであった。フェソテロジン治療群では、めまい及び失神性めまいが認められた。

[0097] 群１のコホートにおいて積極的に治療された対象で観察されたものと同様に、全てのＴＥＡＥは、群２の化合物１＋プラセボ治療群において１日目（すなわち、投与日）に経験された。逆に、化合物１＋フマル酸フェソテロジン治療群では、対象におけるＴＥＡＥは、投与の少なくとも１日後（２日目～５日目）に発症した。この治療群におけるこれらのＴＥＡＥの発症の遅延は、化合物１の前のフマル酸フェソテロジンの徐放性製剤の投与に起因する（すなわち、ムスカリン遮断と一致する）。

[0098] 薬力学 － 群１では、図１に示すように、化合物１の用量の増加に伴って唾液分泌の増加が観察された。群２では、化合物１の投与後に観察された唾液分泌の増加は、プラセボで前治療された対象と比較して、フマル酸フェソテロジンを前投与された対象では観察されず（図２）、化合物１の末梢ムスカリン作用のフェソテロジンによる遮断の成功を示している。

[0099] 薬物動態 － 群１では、投与後１時間のＣＳＦ中の化合物１の濃度が用量の増加に伴って増加し、１９．１５ｎｇ／ｍＬ（コホート３～１０ｍｇ、Ｎ＝１）、３２．２７ｎｇ／ｍＬ平均（コホート４～２０ｍｇ、Ｎ＝２）、５０．３０ｎｇ／ｍＬ平均（コホート５～４０ｍｇ、Ｎ＝２）及び５９．１５ｎｇ／ｍＬ（コホート６～６０ｍｇ、Ｎ＝１）であった。群２では、投与後１時間のＣＳＦ中の化合物１の平均濃度は４３．２９ｎｇ／ｍＬであり、フマル酸フェソテロジン投与後に投与した場合、５６．９６ｎｇ／ｍＬであった。化合物１の投与後１時間のＣＳＦ中の平均デスフェソテロジン濃度は１２１．４４ｐｇ／ｍＬであり、ＣＳＦの化合物１対デスフェソテロジンの平均比は４６９：１であった。

[0100] 結論：１ｍｇ～４０ｍｇの範囲の単回経口投与後の化合物１の投与は一般に安全であり、健康な対象において十分に許容され、４０ｍｇは単独で投与された場合の化合物１のＭＴＤとして確立された。唾液分泌の客観的増加は、化合物１の用量の増加と共に観察された。全体として、群２において、徐放性フェソテロジンによる前治療は、化合物１の投与後にＴＥＡＥ発症の遅延をもたらした。さらに、フェソテロジンによる前治療は、化合物１で観察された過唾液分泌の主観的報告及び唾液量の客観的増加の両方をほとんどなくし、フェソテロジンが化合物１の末梢ムスカリン作用を遮断したことと一致する。この研究では、化合物１の吸収は一般に速く、メジアンｔｍａｘは０．６５～１．１７時間に観察された。フマル酸フェソテロジンの同時投与後、化合物１の曝露は、ＡＵＣ０－ｔ、ＡＵＣ０－ｉｎｆ、及びＣｍａｘについてそれぞれ３０．０％、２９．０％、及び５０．０％高かった。しかしながら、Ｃｍａｘの増加のみが統計的に有意であると考えられた（ｐ値：０．０３４７）。

参照による組み込み
[0101] 本明細書に引用される全ての参考文献、論文、刊行物、特許、特許公開、及び特許出願は、全ての目的のためにその全体が参照により組み込まれる。しかしながら、本明細書に引用される任意の参考文献、論文、刊行物、特許、特許公開、及び特許出願の言及は、それらが有効な先行技術を構成するか、又は世界の任意の国における共通の一般的知識の一部を形成することの承認又は任意の形態の示唆ではなく、またそれとして解釈されるべきではない。

Claims (31)

1. それを必要とする患者におけるジスキネジアの治療方法であって、
   （ａ）治療有効量の化合物１又はその薬学的に許容される塩、及び
   （ｂ）治療有効量のフェソテロジン又はその薬学的に許容される塩
   を投与することを含む、方法。
2. 前記ジスキネジアが、レボドパ誘発ジスキネジアである、請求項１に記載の方法。
3. 前記患者がパーキンソン病と診断される、請求項１又は請求項２に記載の方法。
4. 約５ｍｇ～約８００ｍｇの化合物１又はその薬学的に許容される塩が前記患者に投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. 約２０ｍｇ～約８０ｍｇの化合物１又はその薬学的に許容される塩が前記患者に投与される、請求項４に記載の方法。
6. 約６０ｍｇの化合物１又はその薬学的に許容される塩が前記患者に投与される、請求項４に記載の方法。
7. 前記投与が、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿濃度を提供する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記化合物１の治療的に有効な定常状態血漿濃度が、約１００ｎｇ／ｍＬ～約２５００ｎｇ／ｍＬである、請求項７に記載の方法。
9. 前記化合物１の治療的に有効な定常状態血漿濃度が、約６００ｎｇ／ｍＬである、請求項７に記載の方法。
10. 約１ｍｇ～約５０ｍｇのフェソテロジン又はその薬学的に許容される塩が前記患者に投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
11. 約８ｍｇのフェソテロジン又はその薬学的に許容される塩が投与される、請求項１０に記載の方法。
12. 約２４ｍｇのフェソテロジン又はその薬学的に許容される塩が投与される、請求項１０に記載の方法。
13. 前記投与が、デスフェソテロジンの治療的に有効な定常状態血漿濃度（すなわち、化合物１の投与に関連する末梢副作用を低減するのに十分な量）を提供する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記デスフェソテロジンの治療的に有効な定常状態血漿濃度が、約５ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬである、請求項１３に記載の方法。
15. 前記化合物１又はその薬学的に許容される塩が、１日１回投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記化合物１又はその薬学的に許容される塩が、１日２回投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記化合物１又はその薬学的に許容される塩が、１日３回投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記フェソテロジン又はその薬学的に許容される塩が、１日１回投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記フェソテロジン又はその薬学的に許容される塩が、１日２回投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記フェソテロジン又はその薬学的に許容される塩が、１日３回投与される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
21. 前記化合物１及びフェソテロジンが、別々の医薬組成物で投与される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記化合物１及びフェソテロジンが経口投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記フェソテロジン又はその薬学的に許容される塩が、徐放性組成物で投与される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
24. 前記患者が前記フェソテロジンを投与されてから少なくとも１時間後に前記患者が前記化合物１を投与される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記患者が前記フェソテロジンを投与されてから約４時間後に前記患者が前記化合物１を投与される、請求項２４に記載の方法。
26. 前記投与が、約１０：１～約１０００：１の化合物１対デスフェソテロジンの血漿濃度比を提供する、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
27. 前記投与が、約１００：１の化合物１対デスフェソテロジンの血漿濃度比を提供する、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記化合物１及びフェソテロジンが、同じ医薬組成物で投与される、請求項１～２３又は２６～２７のいずれか一項に記載の方法。
29. 前記化合物１が式：
    

    

    
    の塩酸塩を含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
30. 前記フェソテロジン又はその薬学的に許容される塩が、フマル酸フェソテロジンを含む、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
31. フェソテロジンの用量及び投与スケジュールが、化合物１を前記患者に投与することの末梢副作用を低減するように選択される、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
    

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